ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ДЕЛЬТА-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Российский патент 2015 года по МПК C07D401/14 C07D403/12 C07D403/14 C07D413/14 C07D417/14 A61K31/506 A61P25/04 

Перекрестные ссылки на смежные изобретения

Настоящая заявка испрашивает приоритет, заявленный в предварительной заявке на патент США № 61/256405, поданной 30 октября 2009 года, содержание которой полностью включено в настоящий документ путем ссылки.

Область применения изобретения

Настоящее изобретение относится к созданию новых модуляторов опиоидных рецепторов формулы (I). Настоящее изобретение также относится к способам получения таких соединений, фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, а также к их применению для терапии расстройств, модулируемых опиоидными рецепторами.

Предпосылки создания изобретения

Термин «опиат» применяется для обозначения фармакологически активных алкалоидов, получаемых из опия, например, морфина, кодеина, и многих полусинтетических аналогов морфина. После выделения пептидных соединений с аналогичным морфину действием был введен термин «опиоид» для обобщенного обозначения любых препаратов с аналогичным морфину действием. В класс опиоидов входят различные пептиды с аналогичным морфину действием, такие как эндорфины, энкефалины и динорфины. Однако в ряде источников термин «опиат» используется в обобщенном смысле, и в таких контекстах термины «опиат» и «опиоид» являются взаимозаменяемыми. Кроме того, термин «опиоид» также применяется для обозначения антагонистов морфиноподобных препаратов, а также для охарактеризования рецепторов или сайтов связывания, которые могут взаимодействовать с такими агентами.

Опиоиды широко применяются как анальгетики, однако они также могут иметь и множество других фармакологических действий. Морфин и родственные опиоиды оказывают наиболее выраженное действие на центральную нервную и пищеварительную системы. Спектр действия достаточно широк и включает обезболивающее воздействие, сонливость, смену настроения, угнетение дыхательной функции, головокружение, помутнение рассудка, дисфорию, кожный зуд, повышение давления в желчных путях, угнетение моторики желудочно-кишечного тракта, тошноту, рвоту, а также изменения в эндокринной и вегетативной нервной системах.

При введении пациентам с болями морфина в терапевтических дозировках отмечается снижение интенсивности болей, снижение связанного с болями дискомфорта или полное исчезновение болей. Помимо облегчения патологического состояния ряд пациентов также испытывает чувство эйфории. Однако при введении морфина в рекомендованных для достижения обезболивающего эффекта дозировках пациентам, не страдающим от болей, эффект не всегда благоприятный, нередко отмечается тошнота и даже рвота. Возможны также сонливость, неспособность к концентрации, снижение умственной активности, апатия, снижение физической активности, снижение остроты зрения и заторможенность.

С опиоидными рецепторами могут связываться два класса опиоидных молекул: указанные выше опиоидные пептиды (например, энкефалины, динорфины и эндорфины) и алкалоидные опиаты (например, морфин, эторфин, дипренорфин и налоксон). После первой демонстрации сайтов связывания опиатов (Pert, C.B. и Snyder, S. H., Science (1973) 179:1011-1014) для классификации множества опиоидных рецепторов были использованы различия в фармакологических и физиологических действиях пептидных аналогов опиоидов и алкалоидных опиатов. Соответственно, были описаны три в молекулярном и фармакологическом отношении разных типа опиоидных рецепторов: дельта, каппа и мю. Более того, в каждом типе принято также выделять подтипы (Wollemann, M., J Neurochem (1990) 54:1095-1101; Lord, J. A., et al., Nature (1977) 267:495-499).

Опиоидные рецепторы трех указанных типов имеют общие функциональные механизмы на клеточном уровне. Например, опиоидные рецепторы вызывают ингибирование аденилатциклазы и секреции нейромедиатора путем как активации калиевых каналов, так и ингибирования Ca²⁺-каналов (Evans, C. J., In: Biological Basis of Substance Abuse, S. G. Korenman & J. D. Barchas, eds., Oxford University Press (in press); North, A. R., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Gross, R. A., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Sharma, S. K., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1975) 72:3092-96). Несмотря на то, что указанные функциональные механизмы одинаковы, поведенческие проявления селективных к типу рецептора препаратов значительно различаются (Gilbert, P. E. & Martin, W. R., J Pharmacol. Exp. Ther (1976) 198:66-82). Такие различия могут быть частично связаны с анатомической локализацией рецепторов различного типа.

Рецепторы типа дельта распределены в ЦНС млекопитающих более дискретно, чем рецепторы типа мю и каппа, их концентрации высоки в миндалевидном теле, полосатом теле, черной субстанции, обонятельной луковице, обонятельных бугорках, гиппокампальной формации и коре головного мозга (Mansour, A., et al., Trends in Neurosci (1988) 11:308-14). Примечательным является полное отсутствие опиоидных рецепторов, включая дельта-опиоидные рецепторы, в мозжечке крысы.

Есть постоянная потребность в разработке новых модуляторов дельта-опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков. Также есть потребность в разработке селективных агонистов дельта-опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков со сниженными побочными эффектами. Кроме того, есть потребность в антагонистах дельта-опиоидных рецепторов для использования их в качестве иммунодепрессантов, противовоспалительных агентов, агентов для терапии неврологических и психиатрических состояний, агентов для терапии урологических состояний и расстройств репродуктивной системы, препаратов для лечения алкогольной и наркотической зависимости, агентов для терапии гастрита и диареи, агентов для терапии сердечно-сосудистой системы и агентов для терапии респираторных заболеваний со сниженными побочными эффектами.

Есть постоянная потребность в разработке новых модуляторов опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков. Также есть потребность в разработке агонистов дельта- и мю-опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков со сниженными побочными эффектами. Также есть потребность в разработке агонистов мю-опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков со сниженными побочными эффектами при терапии болевого синдрома, модуляции иммунной функции, терапии желудочно-пищеводного рефлюкса и кашля. Кроме того, также есть потребность в агонистах дельта-опиоидных рецепторов для использования их в качестве обезболивающих агентов, агентов для терапии респираторных заболеваний, агентов для терапии сердечно-сосудистой системы, агентов для терапии урологических расстройств и агентов для терапии неврологических и психиатрических состояний. Также есть потребность в разработке агонистов двойного действия для дельта- и мю-опиоидных рецепторов.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I

где

R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, хлоро и фторо; или фенила, необязательно замещенного одним амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом, C_1-4алкиламинокарбонилом, гидрокси(C_1-4)алкилом, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино, уреидо, C_1-4алкилуреидо, ди(C_1-4алкил)уреидо, циано, трифторметокси, C_1-4алкилсульфонилом, нитро, трифторметилом, бромо, пиперазин-1-илом, необязательно замещенным 4-C_1-4алкилом, морфолин-4-илом, фенилом, формамидо или пиридинилом;

в котором заместители фенил и пиридинил в R₁-фениле необязательно замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, фторо, хлоро, циано, амино и гидрокси;

ii) пиримидинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио и гидрокси; или пиримидинила, необязательно замещенного одним амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом, C_1-4алкиламинокарбонилом, гидрокси(C_1-4)алкилом, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксикарбониламино, уреидо, C_1-4алкилуреидо, ди(C_1-4алкил)уреидо, циано, трифторметокси, C_1-4алкилсульфонилом, нитро, трифторметилом, бромо, пиперазин-1-илом, который необязательно замещен 4-C_1-4алкилом, морфолин-4-илом, формамидо, пиррол-1-илом, фенилом, пиридинилом или пиперидин-1-илом;

и в котором заместители фенил и пиридинил в R₁-пиримидиниле необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, фторо, хлоро, циано, амино и гидрокси;

iii) пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, фторо, хлоро и циано; и пиридинила, необязательно замещенного одним гидроксиметилом, амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, C_1-4алкилсульфонилом, аминокарбонилом, C_1-4алкиламинокарбонилом, ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкоксиаминокарбонилом, уреидо, C_1-4алкилуреидо, ди(C_1-4алкил)уреидо, пиперазин-1-илом, морфолин-4-илом, фенилом или пиридинилом;

и в котором заместители фенил и пиридинил в R₁-пиридиниле необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, фторо, хлоро, циано, амино и гидрокси;

и

iv) G-заместителя, выбранного из группы, состоящей из нафтила, пиразолила, тиенила, бензотиазолила, бензимидазолила, хинолинила, индолила, тиазолила, фуранила, дигидробензофуранила, пиразинила, изохинолинила, хиноксалинила, хиназолинила, изоксазолила, оксазолила, пирролопиридинила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, бензо[1,2,5]оксадиазолила, дибензотиофенила, 4H-[1,2,4]оксадиазол-5-онила, бензотиофенила, индазолила и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила;

в котором G необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, фторо, хлоро, бромо, циано, C_1-4алкилкарбонила, амино, C_1-4алкиламино и ди(C_1-4алкил)амино;

R₂ представляет собой:

(i) фенил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, фторо, хлоро и гидрокси; и фенил R₂, необязательно замещенный одним амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, формамидино, аминокарбонилом, C_1-4алкиламинокарбонилом, ди(C_1-4)алкиламинокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, 2,2,2-трифторэтокси, циано, C_3-7циклоалкилкарбониламино, гидрокси(C_1-4)алкилом, C_1-4алкокси(C_1-4)алкилом, C_1-4алкокси-(C_1-4)алкокси, C_1-4алкилкарбонилокси, C_1-4алкилсульфониламино, C_1-4алкилсульфонилом, пиридинил(C_1-4)алкилом, бензилоксикарбониламино, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилом, пирролидин-1-илкарбонилом, карбокси, пиперидин-1-илкарбонилом, морфолин-4-илкарбонилом, C_3-7циклоалкилом, C_3-7циклоалкил-(C_1-3)алкилом или C_3-7циклоалкил-(C_1-3)алкокси;

(ii) 1,2-дигидробензофуранил, связанный с атомом O соединения формулы (I) в бензольной части кольца; в котором бензольная часть 1,2-дигидробензофуранила необязательно независимо замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, фторо, хлоро, бромо, циано, C_1-4алкилкарбонила, амино, C_1-4алкиламина и ди(C_1-4алкил)амино;

или

(iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из бензотиазолила, бензооксазолила, пиридинила, пиримидинила, индазолила, хинолинила, хиназолинила, бензимидазолила, пиразинила, триазинила, бензотиофенила, бензофуранила и изохинолинила;

в котором гетероарил R₂ необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, фторо, хлоро, бромо, циано, C_1-4алкилкарбонила, амино, C_1-4алкиламина и ди(C_1-4алкиламина;

A-L- выбран из группы, состоящей из a₁-L₁-; a₂-L₂-; a₃-L₃-; a₄-L₄-; и a₅-L₅-; при этом L₁ отсутствует или представляет собой C_1-4алкил;

a₁ связан через атом углерода с L₁ и выбран из группы, состоящей из

i) пирролидинила, необязательно замещенного при атоме углерода C_1-4алкилом, амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, аминометилом, гидрокси, циано, C_1-4алкокси, C_1-4алкоксикарбонилом или одним или двумя фторо; в котором пирролидинил необязательно замещен при атоме азота C_1-4алкилом, фенил(C_1-4)алкилом, C_1-4алкилкарбонилом, C_1-4алкоксикарбонилом или фенил(C_1-4)алкоксикарбонилом;

ii) пиперидинила, необязательно замещенного C_1-4алкилом, фенилом, амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, аминометилом, гидрокси, циано, C_1-4алкокси, C_1-4алкоксикарбонилом, фенил(C_1-4)алкилом, C_1-4алкилкарбонилом или фенил(C_1-4)алкоксикарбонилом;

и

iii) азетидинила, необязательно замещенного 3-амино, 3-гидрокси, 3-C_1-4алкокси, C_1-4алкилом или аминометилом;

при условии, что L₁ отсутствует, a₁ присоединен к N(R_a) через атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно атома азота a₁;

и при условии, что a₁ замещен заместителем, содержащим кислородный или азотный радикал в качестве точки присоединения к a₁, замещение происходит при атоме углерода, отличном от атома, который является альфа-атомом относительно атома азота a₁;

L₂ представляет собой C_1-4алкил;

a₂ связан через атом углерода с L₂ и выбран из группы, состоящей из

i) пиперазинила, необязательно замещенного при атоме углерода C_1-4алкилом, аминометилом, циано или C_1-4алкоксикарбонилом; в котором пиперазинил необязательно замещен при атоме азота C_1-4алкилом, фенил(C_1-4)алкилом, C_1-4алкилкарбонилом, C_1-4алкоксикарбонилом или фенил(C_1-4)алкоксикарбонилом;

и

ii) морфолинила, необязательно независимо замещенного фенил(C_1-4)алкилом или одним или двумя C_1-4алкилами;

L₃ представляет собой метилен;

a₃ представляет собой имидазолил, необязательно независимо замещенный одним или двумя C_1-4алкилзаместителями;

L₄ представляет собой (C_2-6)алкил; и если L₄ представляет собой C_3-6алкил, L₄ необязательно замещен хлоро, гидрокси или C_1-4алкокси; при условии, что хлоро, гидрокси и C_1-4алкокси не находятся в альфа-положении относительно несущего азот атома углерода;

a₄ выбран из группы, состоящей из амино и C_1-4алкиламино;

при условии, что a₄ присоединен к атому углерода, отличному от атома, который является альфа-атомом относительно N(R_a);

L₅ отсутствует или представляет собой C_1-4алкил;

a₅ представляет собой C_3-7циклоалкил, замещенный R_B; в котором R_B выбран из группы, состоящей из амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, аминометила, C_1-4алкиламинометила и ди(C_1-4алкил)аминометила;

при условии, что R_B содержит азотный радикал в качестве точки присоединения к C_3-7циклоалкилу, присоединение осуществляется к атому углерода, отличному от альфа-атома относительно N(R_a);

или

A-L- берется с R_a и атомом азота, к которому они присоединены, для формирования азотсвязанного гетероциклила, выбранного из группы, состоящей из

i) пирролидинила, в котором пирролидинил необязательно замещен C_1-4алкилом, амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, аминометилом, циано, C_1-4алкокси, C_1-4алкоксикарбонилом или фенилом;

ii) пиперазинила, необязательно замещенного 4-C_1-4алкилом; в котором пиперазинил необязательно независимо замещен при атоме углерода одним или двумя C_1-4алкилами, 2-оксо, 3-оксо, трифторметилом, аминометилом или гидроксиметилом;

iii) пиперидинила, необязательно замещенного одним или двумя C_1-4алкилами, амино, C_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, аминометилом, гидрокси, циано, C_1-4алкокси, C_1-4алкоксикарбонилом, фенилом, фенил(C_1-4)алкилом или одним или двумя фторо;

в котором фенил и фенильная часть фенил(C_1-4)алкила необязательно замещена C_1-4алкилом, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, фторо, хлоро, циано, амино или гидрокси;

iv) азетидинила, необязательно замещенного 3-амино или 3-аминометилом;

v) [1,4]диазепан-1-ила, необязательно замещенного одним или двумя C_1-4алкилами;

и

vi) 3,6-диазобицикло[3.1.1]гепт-3-ила, необязательно независимо замещенного одним или двумя C_1-4алкилами;

R_a представляет собой водород или C_1-4алкилкарбонил;

при условии, что соединение формулы (I) отличается от соединения, выбранного из группы, состоящей из

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-фторфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₂-L₂, a₂ представляет собой (S)-морфолин-3-ил, L₂ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, R_B представляет собой 2-амино, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

и

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-диэтиламинокарбонилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

Также в настоящем изобретении предложены способы получения фармацевтической композиции, включающие смешивание соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя.

Настоящее изобретение также относится к способам терапии или облегчения симптомов расстройств, модулируемых опиоидными рецепторами. В частности, способы настоящего изобретения направлены на терапию или облегчение симптомов расстройств, модулируемых опиоидными рецепторами, включая, помимо прочего, воспалительные боли; боли, опосредуемые центральной нервной системой; боли, опосредуемые периферической системой; висцеральные боли; боли, связанные со структурными нарушениями; онкологические боли; боли, связанные с травмой мягких тканей; боли, связанные с прогрессирующим заболеванием; невропатические боли и острые боли, связанные с острым поражением; острые боли, связанные с травмой; острые боли, связанные с хирургическим вмешательством; хронические головные боли, хронические боли при невропатических состояниях, хронические боли при постинсультных состояниях и хронические боли при мигрени.

В настоящем изобретении также предложены способы получения указанных соединений и фармацевтических композиций, а также лекарственных препаратов, изготовленных на их основе.

Подробное описание изобретения

Для целей настоящего документа следующие термины имеют следующие определения:

«C_a-b» (где a и b являются целыми значениями) относится к радикалу, содержащему от a до b атомов углерода включительно. Например, C_1-3 обозначает радикал, содержащий 1, 2 или 3 атома углерода.

По отношению к заместителям термин «независимо» обозначает, что при возможности ввести более одного из таких заместителей вводимые заместители могут быть одинаковыми или разными. Таким образом, указанное число атомов углерода (например, C_1-8) независимо обозначает количество атомов углерода в алкильном или циклоалкильном фрагменте или алкильной части более крупного заместителя, в названии которого присутствует корень «алкил».

Если особо не указано иное, термин «алкил», используемый в настоящем документе, самостоятельно или в составе названия заместителя, относится к линейной или разветвленной углеродной цепи, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, либо любое число атомов углерода в пределах обозначенного диапазона. Используемый в настоящей заявке термин «алкокси» относится к заместителю типа -O-алкил, где «алкил» применяется в указанном выше смысле. Аналогичным образом, используемые в настоящей заявке термины «алкенил» и «алкинил» относятся к линейной или разветвленной углеродной цепи, содержащей от 2 до 8 атомов углерода или любое число атомов углерода в пределах обозначенного диапазона, при этом алкенильная цепь содержит по меньшей мере одну двойную связь в цепи, а алкинильная цепь содержит по меньшей мере одну тройную связь в цепи. Алкильная и алкоксильная цепи могут быть замещены по атому углерода. В заместителях, содержащих несколько алкильных групп, например, (C_1-6алкил)-2-амино-C_1-6, алкильные группы диалкиламиногрупп могут быть одинаковыми или различаться.

Термин «галогензамещенный алкил» относится к насыщенному алкильному радикалу с разветвленной или линейной цепью, полученному путем отрыва одного атома водорода от материнской молекулы алкана. Материнская алкильная цепь содержит от 1 до 8 атомов углерода, при этом 1 или несколько атомов водорода замещены на атомы галогена, вплоть до и включая замену всех атомов водорода на атомы галогена. Предпочтительные галогензамещенные алкильные группы включают трифторметил-замещенные алкилы, дифторметил-замещенные алкилы и перфторалкилы, более предпочтительные фторированные алкилы включают трифторметил и дифторметил.

Термин «галогензамещенный алкокси» относится к радикалу, полученному из галогензамещенного алкильного радикала путем его присоединения к атому кислорода, при этом атом кислорода имеет одну свободную валентность для присоединения к материнской структуре.

Используемый в настоящей заявке термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому углеводороду, содержащему от 3 до 20 атомов углерода (предпочтительно от 3 до 14 атомов углерода). Примеры таких групп, помимо прочего, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил. Термин «циклоалкил» также включает циклоалкильные кольца, конденсированные с бензольным кольцом (бензоконденсированный циклоалкил) или 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом (содержащим один из O, S или N и необязательно еще один атом азота) с образованием гетероарилконденсированного циклоалкила.

Термин «гетероциклил» относится к 5-10-членному неароматическому моноциклическому кольцу, в котором от 1 до 4 членов представляют собой атомы азота; либо к 5-10-членному неароматическому моноциклическому кольцу, в котором ни одного, один или два члена представляют собой атомы азота и до двух членов представляют собой атомы кислорода или серы, при этом кольцо необязательно содержит от нуля до двух ненасыщенных связей. Термин «гетероциклил» включает гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероциклил), 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо (содержащее один из O, S или N и необязательно еще один атом азота), 5-7-членное циклоалкильное или циклоалкенильное кольцо, 5-7-членное гетероциклильное кольцо (в определенном выше смысле, за исключением дополнительного конденсированного кольца) либо конденсированное по одному атому углерода циклоалкильного, циклоалкенильного или гетероциклильного кольца с образованием спирофрагмента. Для соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, кольцевые атомы углерода, образующие гетероциклильное кольцо, являются полностью насыщенными. Другие соединения в соответствии с настоящим изобретением могут иметь частично насыщенное гетероциклильное кольцо. Кроме того, термин «гетероциклил» также включает гетероциклические кольца с мостиком, образующим бициклические кольца. Предпочтительные частично насыщенные гетероциклильные кольца могут иметь от одной до двух двойных связей. Такие соединения не считаются полностью ароматическими и не входят в понятие гетероароматического соединения. Примеры гетероциклильных групп, помимо прочего, включают пирролинил (в том числе 2H-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил.

Используемый в настоящей заявке термин «арил» относится к ненасыщенному ароматическому моноциклическому кольцу из 6 атомов углерода или к ненасыщенному ароматическому полициклическому кольцу из 10-14 атомов углерода. Примеры таких арильных колец, помимо прочего, включают фенил, нафталенил и антраценил. Предпочтительными арильными группами для практического осуществления настоящего изобретения являются фенил и нафталенил.

Используемый в настоящей заявке термин «гетероарил» относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, при этом указанное кольцо состоит из атомов углерода и содержит по меньшей мере один гетероатом. Соответствующие гетероатомы включают азот, кислород или серу. В случае 5-членных колец гетероарильное кольцо содержит один атом азота, кислорода или серы, а также может содержать до трех дополнительных атомов азота. В случае 6-членных колец указанное гетероарильное кольцо может содержать от одного до трех атомов азота. В том случае, когда указанное 6-членное кольцо содержит три атома азота, не более двух атомов азота находятся в соседних положениях. Термин «гетероарил» включает гетероарильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероарил), 5- или 6-членным гетероарильным кольцом (содержащим один из O, S или N и необязательно еще один атом азота), 5-7-членным циклоалкильным кольцом или 5-7-членным гетероциклильным кольцом (в определенном выше смысле, за исключением дополнительного конденсированного кольца). Примеры гетероарильных групп, помимо прочего, включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил; конденсированные гетероарильные группы включают индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил или хиназолинил.

Термин «арилалкил» обозначает алкильную группу, замещенную арильной группой (например, бензил, фенэтил). Аналогичным образом, используемый в настоящей заявке термин «арилалкокси» обозначает алкоксильную группу, замещенную арильной группой (например, бензилокси).

Используемый в настоящей заявке термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду. Заместители, замещенные галогенами по нескольким положениям, замещаются таким образом, чтобы получить в итоге устойчивое соединение.

Термин «оксо», используемый самостоятельно или в названии заместителя, относится к фрагменту O=, связанному с атомом углерода или серы. Например, фталимид и сахарин представляют собой примеры соединений с оксозаместителями.

Если термин «алкил» или «арил» или любой из образованных от этих корней префиксов есть в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), то предполагается, что все описанные выше ограничения для терминов «алкил» и «арил» применимы также и к производным названиям. Указание количества атомов углерода (например, C₁-C₆) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильном фрагменте или алкильной части более крупного заместителя, в названии которого корень «алкил» используется в качестве префикса. Для алкильных и алкоксильных заместителей указанное количество атомов углерода включает все независимые члены приведенного диапазона по отдельности, а также любые сочетания диапазонов в указанных границах. Например, C_1-6 алкил включает по отдельности метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их подкомбинации (например, C_1-2, C_1-3, C_1-4, C_1-5, C_2-6, C_3-6, C_4-6, C_5-6, C_2-5 и т.д.).

Используемый в настоящей заявке термин «пациент» обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, являющееся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Используемый в настоящей заявке термин «терапевтически эффективное количество» обозначает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологически или медицински значимый ответ со стороны системы тканей, организма животного или человека, ожидаемый исследователем, ветеринаром, врачом или иным клиницистом, который включает облегчение симптоматики заболевания или патологического состояния, лечение которого проводится.

Используемый в настоящей заявке термин «композиция» относится к любому продукту, содержащему указанные компоненты в указанных количествах, а также к любым продуктам, которые могут быть получены, прямо или косвенно, из сочетаний указанных компонентов в указанных количествах.

Используемый в настоящей заявке термин «ацил» относится к алкилкарбонильным заместителям.

Используемый в настоящей заявке термин «атом углерода, находящийся в альфа-положении (α) относительно атома азота» обозначает атом углерода, соседствующий с атомом азота и ковалентно связанный с ним, как показано ниже.

В рамках настоящего документа первой указывают концевую часть описываемой боковой цепи, а затем перечисляют функциональные группы по направлению к точке присоединения заместителя. Например, заместитель «фенил(C_1-6)алкиламинокарбонил(C_1-6)алкил» обозначает группу следующей формулы:

Если не указано иное, предполагается, что определение какого-либо заместителя или переменной на определенной позиции в молекуле не зависит от соответствующих определений на других участках молекулы. Принимается, что заместители и схемы замещения соединений формулы (I) могут выбираться специалистом в данной области для обеспечения химически стабильных соединений, которые легко синтезировать по известным в данной области методикам, а также по методикам, изложенным в настоящем документе.

Для целей настоящего изобретения термин «модулируемый опиоидным рецептором» используется для обозначения состояния зависимости от модуляции опиоидного рецептора, включая, помимо прочего, опосредование опиоидным рецептором.

Подробное описание изобретения

Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), в которых

а) R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, гидрокси, хлоро и фтора; и фенила, необязательно замещенного одним амино, ди(C_1-4алкил)амино, ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом, гидрокси(C_1-4)алкилом, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, циано, трифторметокси, C_1-4алкилсульфонилом, нитро, трифторметилом или фенилом;

ii) пиримидинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио и гидрокси; и пиримидинила, необязательно замещенного одним циано, морфолин-4-илом, амино, ди(C_1-4алкил)амино или пиперазин-1-илом, необязательно замещенным заместителем 4-C_1-4алкил;

iii) пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, фторо, хлоро и циано; и пиридинила, необязательно замещенного одним гидроксиметилом, амино, аминокарбонилом, C_1-4алкилсульфонилом или пиридинилом;

в котором заместитель пиридинил в R₁-пиридиниле необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлоро и метила;

и

iv) G-заместителя, выбранного из группы, состоящей из нафтила, пиразолила, тиенила, бензотиазолила, хинолинила, индолила, тиазолила, фуранила, дигидробензофуранила, пиразинила, хиноксалинила, оксазолила, пирролопиридинила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, бензо[1,2,5]оксадиазолила, дибензотиофенила, 4H-[1,2,4]оксадиазол-5-онила и бензотиофенила;

где G необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, фторо и хлоро;

b) R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, гидрокси, хлоро и фтора; и фенила, необязательно замещенного одним амино, ди(C_1-4алкил)амино, ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом, гидрокси(C_1-4)алкилом, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, циано, трифторметокси, C_1-4алкилсульфонилом, нитро, трифторметилом или фенилом;

ii) пиримидинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио и гидрокси; и пиримидинила, необязательно замещенного одним циано, морфолин-4-илом, амино, ди(C_1-4алкил)амино или пиперазин-1-илом, необязательно замещенным заместителем 4-C_1-4алкил;

iii) пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, фторо, хлоро и циано; и пиридинила, необязательно замещенного одним гидроксиметилом, амино, C_1-4алкилсульфонилом или пиридинилом;

при этом заместитель пиридинил в R₁-пиридиниле необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из хлоро и метила;

и

iv) G-заместителя, выбранного из группы, состоящей из нафтила, пиразолила, тиенила, бензотиазолила, хинолинила, индолила, тиазолила, фуранила, дигидробензофуранила, пиразинила, хиноксалинила, оксазолила, пирролопиридинила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, бензо[1,2,5]оксадиазолила, дибензотиофенила, 4H-[1,2,4]оксадиазол-5-онила и бензотиофенила;

где G необязательно независимо замещен одним или двумя C_1-4алкилами;

c) R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-2алкокси, гидрокси, хлоро и фторо; и фенила, необязательно замещенного одним амино, ди(C_1-4алкил)амино, ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом, гидрокси(C_1-4)алкилом, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, циано, трифторметокси, C_1-4алкилсульфонилом, нитро, трифторметилом или фенилом;

ii) пиримидинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси и C_1-4алкилтио; и пиримидинила, необязательно замещенного одним циано, морфолин-4-илом, ди(C_1-4алкил)амино или пиперазин-1-илом, необязательно замещенным 4-C_1-4алкилом;

iii) пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, фторо, хлоро и циано; и пиридинила, необязательно замещенного одним гидроксиметилом, амино, C_1-4алкилсульфонилом или пиридинилом;

при этом заместитель пиридинил в R₁-пиридиниле необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из хлоро и метила;

и

iv) G-заместителя, выбранного из группы, состоящей из нафтила, пиразолила, тиенила, бензотиазолила, хинолинила, индолила, тиазолила, фуранила, дигидробензофуранила, пиразинила, хиноксалинила, пирролопиридинила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, бензо[1,2,5]оксадиазолила, дибензотиофенила, 4H-[1,2,4]оксадиазол-5-онила и бензотиофенила;

где G необязательно независимо замещен одним C_1-4алкилом;

d) R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-2алкокси, гидрокси и фторо; и фенила, необязательно замещенного одним амино, ди(C_1-4алкил)амино, ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом, гидрокси(C_1-4)алкилом, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, циано, трифторметокси, C_1-4алкилсульфонилом, нитро или трифторметилом;

ii) пиримидинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси и C_1-4алкилтио; и пиримидинила, необязательно замещенного одним циано, морфолин-4-илом, ди(C_1-4алкил)амино или пиперазин-1-илом, необязательно замещенным 4-C_1-4алкилом;

iii) пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, фторо, хлоро и циано; и пиридинила, необязательно замещенного одним гидроксиметилом или амино;

и

iv) G-заместителя, выбранного из группы, состоящей из пиразолила, тиенила, бензотиазолила, хинолинила, индолила, тиазолила, фуранила, дигидробензофуранила, бензо[1,3]диоксол-5-ила и бензо[1,2,5]оксадиазолила;

в котором G необязательно независимо замещен одним C_1-4алкилом;

e) R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-2алкила, C_1-2алкокси, гидрокси и фторо; и фенила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, ди(C_1-4алкил)амино, ди(C_1-4алкил)аминокарбонила, гидроксиметила, аминокарбонила, C_1-4алкилкарбониламино, циано, трифторметокси, C_1-2алкилсульфонила, нитро и трифторметила;

ii) пиримидинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси и C_1-4алкилтио; или пиримидинила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из морфолин-4-ила, ди(C_1-4алкил)амино и пиперазин-1-ила, необязательно замещенного 4-метилом;

iii) пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, фторо и хлоро; или пиридинила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из циано, гидроксиметила и амино;

и

iv) G-заместителя, выбранного из группы, состоящей из пиразолила, тиенила, бензотиазолила, хинолинила, индолила, тиазолила, фуранила, дигидробензофуранила, бензо[1,3]диоксол-5-ила и бензо[1,2,5]оксадиазолила;

в котором G необязательно независимо замещен одним C_1-4алкилом;

f) R₂ представляет собой

(i) фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, одного или двух фторо, хлоро и гидрокси; и фенил, необязательно замещенный одним амино, фторметилом, трифторметилом, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, формамидино, аминокарбонилом, ди(C_1-4)алкиламинокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, 2,2,2-трифторэтокси, циано, C_3-7циклоалкилкарбониламино, гидрокси(C_1-4)алкилом, C_1-4алкокси(C_1-4)алкилом, C_1-4алкокси-(C_1-4)алкокси, C_1-4алкилкарбонилокси, C_1-4алкилсульфониламино, C_1-4алкилсульфонилом, пиридинил(C_1-4)алкилом, бензилоксикарбониламино, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилом, пирролидин-1-илкарбонилом, карбокси, пиперидин-1-илкарбонилом или морфолин-4-илкарбонилом;

или

(ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из бензотиазолила, бензоксазолила и пиридинила; при этом гетероарил необязательно независимо замещен одним или двумя C_1-4алкилами;

g) R₂ представляет собой

(i) фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-2алкокси, C_1-4алкилтио, одного или двух фторо, хлоро и гидрокси; и фенил необязательно замещен одним амино, фторметилом, трифторметилом, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, формамидино, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкилкарбонилокси, 2,2,2-трифторэтокси, бензилоксикарбониламино, гидрокси(C_1-4)алкилом или C_1-4алкокси(C_1-4)алкилом;

или (ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из бензотиазолила и бензоксазолила; при этом гетероарил необязательно независимо замещен одним или двумя C_1-4алкилами;

h) R₂ представляет собой

(i) фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-2алкокси, C_1-4алкилтио, одного или двух фторо, хлоро и гидрокси; и фенил необязательно замещен одним амино, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, формамидино, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкилкарбонилокси, 2,2,2-трифторэтокси или C_1-4алкокси(C_1-4)алкилом;

или

(ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из бензотиазолила и бензоксазолила; при этом гетероарил необязательно независимо замещен одним или двумя C_1-4алкилами;

i) R₂ представляет собой

(i) фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-2алкила, C_1-2алкокси, C_1-2алкилтио, фторо, 3-хлоро, 4-хлоро и гидрокси; и фенил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, дифторметокси, трифторметокси, аминокарбонила, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкилкарбонилокси и 2,2,2-трифторэтокси;

или

(ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из бензотиазолила и бензоксазолила; при этом гетероарил R₂ необязательно независимо замещен одним или двумя C_1-2алкилами;

j) R₂ представляет собой

(i) фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-2алкила, C_1-2алкокси, C_1-2алкилтио, одного или двух фторо, 3-хлоро, 4-хлоро и гидрокси; или фенил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, дифторметокси, трифторметокси, аминокарбонила, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкилкарбонилокси и 2,2,2-трифторэтокси;

или

(ii) R₂ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из бензотиазолила и бензоксазолила; при этом гетероарил R₂ необязательно независимо замещен одним или двумя C_1-2алкилами;

k) A-L- выбран из группы, состоящей из a₁-L₁-; a₂-L₂-; a₃-L₃-; a₄-L₄- и a₅-L₅-;

L₁ отсутствует или представляет собой C_1-4алкил;

a₁ связан через атом углерода с L₁ и выбран из группы, состоящей из

i) пирролидинила, необязательно замещенного при атоме углерода амино, гидрокси или одним или двумя фторо;

ii) пиперидинила;

и

iii) азетидинила;

при условии, что L₁ отсутствует, a₁ присоединен к N(R_a) через атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно атома азота a₁;

при условии, что a₁ замещен заместителем, содержащим кислородный или азотный радикал в качестве точки присоединения к a₁, замещение происходит при атоме углерода, отличном от альфа-атома относительно атома азота a₁;

L₂ представляет собой C_1-4алкил;

a₂ связан через атом углерода с L₂, а a₂ представляет собой морфолинил;

L₃ представляет собой метилен;

a₃ представляет собой имидазолил, необязательно независимо замещенный одним или двумя C_1-4алкилзаместителями;

L₄ представляет собой (C_2-6)алкил;

a₄ выбран из группы, состоящей из амино и C_1-4алкиламино;

при условии, что a₄ присоединен к атому углерода (C_2-6)алкила, отличному от атома, который является альфа-атомом относительно N(R_a);

L₅ отсутствует или представляет собой C_1-4алкил;

a₅ представляет собой C_3-7циклоалкил, замещенный R_B; при этом R_B представляет собой амино;

при условии, что R_B содержит азотный радикал в качестве точки присоединения к C_3-7циклоалкилу, место присоединения представляет собой атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно N(R_a);

или

A-L- берется с R_a и атомом азота, к которому они присоединены, для формирования азотсвязанного гетероциклила, выбранного из группы, состоящей из

i) пирролидин-1-ила, в котором пирролидин-1-ил необязательно замещен C_1-4алкилом, амино или аминометилом;

ii) пиперазин-1-ила, необязательно замещенного 4-C_1-4алкилом; в котором пиперазин-1-ил необязательно независимо замещен при атоме углерода одним или двумя C_1-4алкилами, 2-оксо или 3-оксо;

iii) пиперидин-1-ила, необязательно замещенного одним или двумя C_1-4алкилами или амино;

iv) азетидин-1-ила, необязательно замещенного 3-амино или 3-аминометилом;

v) [1,4]диазепан-1-ила;

и

vi) 3,6-диазобицикло[3.1.1]гепт-3-ила;

l) A-L- выбран из группы, состоящей из a₁-L₁-; a₂-L₂-; a₃-L₃-; a₄-L₄- и a₅-L₅-;

L₁ отсутствует или представляет собой C_1-2алкил;

a₁ связан через атом углерода с L₁ и выбран из группы, состоящей из

i) пирролидинила, необязательно замещенного при атоме углерода гидрокси или одним или двумя фторо;

ii) пиперидин-3-ила;

и

iii) азетидинила;

при условии, что L₁ отсутствует, a₁ присоединен к N(R_a) через атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно атома азота a₁;

при условии, что a₁ замещен заместителем, содержащим кислородный или азотный радикал в качестве точки присоединения к a₁, замещение происходит при атоме углерода, отличном от альфа-атома относительно атома азота a₁;

L₂ представляет собой C_1-2алкил;

a₂ связан через атом углерода с L₂, а a₂ представляет собой морфолинил;

L₃ представляет собой метилен;

a₃ представляет собой имидазолил, необязательно независимо замещенный одним или двумя C_1-2алкилами;

L₄ представляет собой (C_2-4)алкил;

a₄ выбран из группы, состоящей из амино и C_1-4алкиламино;

при условии, что a₄ присоединен к атому углерода, отличному от атома, который является альфа-атомом относительно N(R_a);

L₅ отсутствует или представляет собой C_1-4алкил;

a₅ представляет собой C_4-6циклоалкил, замещенный R_B; при этом R_B представляет собой амино;

при условии, что R_B содержит азотный радикал в качестве точки присоединения к C_5-6циклоалкилу, присоединение осуществляется к атому углерода, отличному от атома, который является альфа-атомом относительно N(R_a);

или

A-L- берется с R_a и атомом азота, к которому они присоединены, для формирования азотсвязанного гетероциклила, выбранного из группы, состоящей из

i) пирролидин-1-ила, необязательно замещенного амино или аминометилом;

ii) пиперазин-1-ила, необязательно замещенного 4-C_1-4алкилом; при этом пиперазин-1-ил необязательно независимо замещен при атоме углерода одним или двумя C_1-4алкилами;

iii) пиперидин-1-ила, необязательно замещенного амино;

iv) азетидин-1-ила, необязательно замещенного 3-аминометилом;

и

v) [1,4]диазепан-1-ила;

при условии, что положением заместителя, содержащего азотный радикал в качестве точки присоединения к азот-связанному гетероциклилу, является атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно атома азота гетероциклила;

m) A-L- выбран из группы, состоящей из a₁-L₁-; a₂-L₂-; a₃-L₃-; a₄-L₄- и a₅-L₅-;

L₁ отсутствует или представляет собой C_1-2алкил;

a₁ связан через атом углерода с L₁ и выбран из группы, состоящей из

i) пирролидинила, необязательно замещенного при атоме углерода гидрокси или одним или двумя фторо;

и

ii) пиперидин-3-ила;

при условии, что L₁ отсутствует, a₁ присоединен к N(R_a) через атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно атома азота a₁;

при условии, что a₁ замещен заместителем, содержащим кислородный или азотный радикал в качестве точки присоединения к a₁, замещение происходит при атоме углерода, отличном от альфа-атома относительно атома азота a₁;

L₂ представляет собой C_1-2алкил;

a₂ связан через атом углерода с L₂ , а a₂ представляет собой морфолинил;

L₃ представляет собой метилен;

a₃ представляет собой имидазолил, необязательно замещенный одним или двумя метилами;

L₄ представляет собой (C_2-3)алкил;

a₄ представляет собой амино, при условии, что a₄ присоединен к атому углерода, отличному от альфа-атома относительно N(R_a); L₂ представляет собой метилен;

L₅ отсутствует или представляет собой C_1-2алкил;

a₅ представляет собой C_4-6циклоалкил, замещенный R_B; при этом R_B представляет собой амино;

при условии, что R_B содержит азотный радикал в качестве точки присоединения к C_5-6циклоалкилу, присоединение осуществляется к атому углерода, отличному от атома, который является альфа-атомом относительно N(R_a);

или

A-L- берется с R_a и атомом азота, к которому они присоединены, для формирования азотсвязанного гетероциклила, выбранного из группы, состоящей из

i) пирролидин-1-ила, необязательно замещенного амино;

ii) пиперазин-1-ила, необязательно независимо замещенного при атоме углерода одним или двумя C_1-4алкилами;

iii) пиперидин-1-ила, необязательно замещенного амино;

и

iv) [1,4]диазепан-1-ила;

при условии, что положением заместителя, включающего азотный радикал в качестве точки присоединения к азот-связанному гетероциклилу, является атом азота, отличный от альфа-атома относительно атома азота гетероциклила

n) A-L- выбран из группы, состоящей из a₁-L₁-; a₂-L₂-; a₃-L₃-; a₄-L₄- и a₅-L₅-;

L₁ отсутствует или представляет собой C_1-2алкил;

a₁ связан через атом углерода с L₁ и выбран из группы, состоящей из

i) пирролидинила, необязательно замещенного при атоме углерода гидрокси или одним или двумя фторо;

и

ii) пиперидин-3-ила;

при условии, что L₁ отсутствует, a₁ присоединен к N(R_a) через атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно атома азота a₁;

при условии, что a₁ замещен заместителем, содержащим кислородный или азотный радикал в качестве точки присоединения к a₁, замещение происходит при атоме углерода, отличном от альфа-атома относительно атома азота a₁;

L₂ представляет собой метилен;

a₂ связан через атом углерода с L₂, а a₂ представляет собой морфолинил;

L₃ представляет собой метилен;

a₃ представляет собой имидазолил, необязательно замещенный одним или двумя метилами;

L₄ представляет собой (C_2-3)алкил;

a₄ представляет собой амино, при условии, что a₄ присоединен через атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно к N(R_a);

L₅ отсутствует или представляет собой C_1-2алкил;

a₅ представляет собой C_4-6циклоалкил, замещенный R_B; при этом R_B представляет собой амино;

при условии, что R_B содержит азотный радикал в качестве точки присоединения к C_5-6циклоалкилу, присоединение осуществляется к атому углерода, отличному от атома, который является альфа-атомом относительно N(R_a);

или

A-L- берется с R_a и атомом азота, к которому они присоединены, для формирования азотсвязанного гетероциклила, выбранного из группы, состоящей из

i) пирролидин-1-ила, необязательно замещенного амино;

ii) пиперазин-1-ила, необязательно независимо замещенного при атоме углерода одним или двумя C_1-2алкилами;

iii) пиперидин-1-ила, необязательно замещенного амино;

и

iv) [1,4]диазепан-1-ила;

при условии, что положением заместителя, включающего азотный радикал в качестве точки присоединения к азот-связанному гетероциклилу, является атом азота, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно атома азота гетероциклила;

o) R_a представляет собой водород;

при условии, что соединение формулы (I) отличается от соединения, выбранного из группы, состоящей из

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-фторфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₂-L₂, a₂ представляет собой (S)-морфолин-3-ил, L₂ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a_5-L₅, a₅ представляет собой циклогексил_, L₅ отсутствует, R_B представляет собой 2-амино, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

и

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-диэтиламинокарбонилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

и любого сочетания описанных выше вариантов осуществления а)-i), при условии, что предполагается, что те сочетания, в которых должны комбинироваться различные варианты осуществления одного и того же заместителя, должны быть исключены;

и их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)

где

R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранного из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, гидрокси, хлоро и фторо; и фенил необязательно замещен одним амино, ди(C_1-4алкил)амино, ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом, гидрокси(C_1-4)алкилом, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, циано, трифторметокси, C_1-4алкилсульфонилом, нитро, трифторметилом или фенилом;

ii) пиримидинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио и гидрокси; и пиримидинила, необязательно замещенного одним циано, морфолин-4-илом, амино, ди(C_1-4алкил)амино или пиперазин-1-илом, необязательно замещенным заместителем 4-C_1-4алкил;

iii) пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, фторо, хлоро и циано; и пиридинила, необязательно замещенного одним гидроксиметилом, амино, аминокарбонилом, C_1-4алкилсульфонилом или пиридинилом;

при этом заместитель пиридинил в R₁-пиридиниле необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из хлоро и метила;

и

iv) G-заместителя, выбранного из группы, состоящей из нафтила, пиразолила, тиенила, бензотиазолила, хинолинила, индолила, тиазолила, фуранила, дигидробензофуранила, пиразинила, хиноксалинила, оксазолила, пирролопиридинила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, бензо[1,2,5]оксадиазолила, дибензотиофенила, 4H-[1,2,4]оксадиазол-5-онила и бензотиофенила;

где G необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, фторо и хлоро;

R₂ представляет собой

(i) фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, одного или двух фторо, хлоро и гидрокси; и фенил необязательно замещен амино, фторметилом, трифторметилом, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, формамидино, аминокарбонилом, ди(C_1-4)алкиламинокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, 2,2,2-трифторэтокси, циано, C_3-7циклоалкилкарбониламино, гидрокси(C_1-4)алкилом, C_1-4алкокси(C_1-4)алкилом, C_1-4алкокси-(C_1-4)алкокси, C_1-4алкилкарбонилокси, C_1-4алкилсульфониламино, C_1-4алкилсульфонилом, пиридинил(C_1-4)алкилом, бензилоксикарбониламино, 4-метилпиперазин-1-илкарбонилом, пирролидин-1-илкарбонилом, карбокси, пиперидин-1-илкарбонилом или морфолин-4-илкарбонилом;

или

(ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из бензотиазолила, бензоксазолила и пиридинила; при этом гетероарил необязательно независимо замещен одним или двумя C_1-4алкилами;

A-L- выбран из группы, состоящей из a₁-L₁-; a₂-L₂-; a₃-L₃-; a₄-L₄- и a₅-L₅-;

L₁ отсутствует или представляет собой C_1-4алкил;

a₁ связан через атом углерода с L₁ и выбран из группы, состоящей из

i) пирролидинила, необязательно замещенного при атоме углерода амино, гидрокси или одним или двумя фторо;

ii) пиперидинила;

и

iii) азетидинила;

при условии, что L₁ отсутствует, a₁ присоединен к N(R_a) через атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно атома азота a₁;

и если a₁ замещен заместителем, содержащим кислородный или азотный радикал в качестве точки присоединения к a₁, замещение происходит при атоме углерода, отличном от альфа-атома относительно атома азота a₁;

L₂ представляет собой C_1-4алкил;

a₂ связан через атом углерода с L₂, а a₂ представляет собой морфолинил;

L₃ представляет собой метилен;

a₃ представляет собой имидазолил, необязательно независимо замещенный одним или двумя C_1-4алкилзаместителями;

L₄ представляет собой (C_2-6)алкил;

a₄ выбран из группы, состоящей из амино и C_1-4алкиламино;

при условии, что a₄ присоединен к атому углерода (C_2-6)алкила, отличному от атома, который является альфа-атомом относительно N(R_a);

L₅ отсутствует или представляет собой C_1-4алкил;

a₅ представляет собой C_3-7циклоалкил, замещенный R_B; при этом R_B представляет собой амино;

при условии, что R_B содержит азотный радикал в качестве точки присоединения к C_3-7циклоалкилу, место присоединения представляет собой атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно N(R_a);

или

A-L- берется с R_a и атомом азота, к которому они присоединены, для формирования азотсвязанного гетероциклила, выбранного из группы, состоящей из

i) пирролидин-1-ила, в котором пирролидин-1-ил необязательно замещен C_1-4алкилом, амино или аминометилом;

ii) пиперазин-1-ила, необязательно замещенного 4-C_1-4алкилом; в котором пиперазин-1-ил необязательно независимо замещен при атоме углерода одним или двумя C_1-4алкилами, 2-оксо или 3-оксо;

iii) пиперидин-1-ила, необязательно замещенного одним или двумя C_1-4алкилами или амино;

iv) азетидин-1-ила, необязательно замещенного 3-амино или 3-аминометилом;

v) [1,4]диазепан-1-ила;

и

vi) 3,6-диазобицикло[3.1.1]гепт-3-ила;

R_a представляет собой водород или метилкарбонил;

при условии, что соединение формулы (I) отличается от соединения, выбранного из группы, состоящей из

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-фторфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₂-L₂, a₂ представляет собой (S)-морфолин-3-ил, L₂ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

и

соединения, в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a_5-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, R_B представляет собой 2-амино, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)

где

R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, гидрокси, хлоро и фторо; и фенил необязательно замещен одним амино, ди(C_1-4алкил)амино, ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом, гидрокси(C_1-4)алкилом, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, циано, трифторметокси, C_1-4алкилсульфонилом, нитро, трифторметилом или фенилом;

ii) пиримидинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио и гидрокси; и пиримидинила, необязательно замещенного одним циано, морфолин-4-илом, амино, ди(C_1-4алкил)амино или пиперазин-1-илом, необязательно замещенным заместителем 4-C_1-4алкил;

iii) пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, фторо, хлоро и циано; и пиридинила, необязательно замещенного одним гидроксиметилом, амино, C_1-4алкилсульфонилом или пиридинилом;

при этом заместитель пиридинил в R₁-пиридиниле необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из хлоро и метила;

и

iv) G-заместителя, выбранного из группы, состоящей из нафтила, пиразолила, тиенила, бензотиазолила, хинолинила, индолила, тиазолила, фуранила, дигидробензофуранила, пиразинила, хиноксалинила, оксазолила, пирролопиридинила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, бензо[1,2,5]оксадиазолила, дибензотиофенила, 4H-[1,2,4]оксадиазол-5-онила и бензотиофенила; где G необязательно независимо замещен одним или двумя C_1-4алкилами;

R₂ представляет собой

(i) фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-2алкокси, C_1-4алкилтио, одного или двух фторо, хлоро и гидрокси; и фенил необязательно замещен амино, фторметилом, трифторметилом, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, формамидино, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкилкарбонилокси, 2,2,2-трифторэтокси, бензилоксикарбониламино, гидрокси(C_1-4)алкилом или C_1-4алкокси(C_1-4)алкилом;

или

(ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из бензотиазолила и бензоксазолила; при этом гетероарил необязательно независимо замещен одним или двумя C_1-4алкилами;

A-L- выбран из группы, состоящей из a₁-L₁-; a₂-L₂-; a₃-L₃-; a₄-L₄- и a₅-L₅-;

L₁ отсутствует или представляет собой C_1-2алкил;

a₁ связан через атом углерода с L₁ и выбран из группы, состоящей из

i) пирролидинила, необязательно замещенного при атоме углерода гидрокси или одним или двумя фторо;

ii) пиперидин-3-ила;

и

iii) азетидинила;

при условии, что L₁ отсутствует, a₁ присоединен к N(R_a) через атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно атома азота a₁;

при условии, что a₁ замещен заместителем, содержащим кислородный или азотный радикал в качестве точки присоединения к a₁, замещение происходит при атоме углерода, отличном от альфа-атома относительно атома азота a₁;

L₂ представляет собой C_1-2алкил;

a₂ связан через атом углерода с L₂, а a₂ представляет собой морфолинил;

L₃ представляет собой метилен;

a₃ представляет собой имидазолил, необязательно независимо замещенный одним или двумя C_1-2алкилами;

L₄ представляет собой (C_2-4)алкил;

a₄ выбран из группы, состоящей из амино и C_1-4алкиламина;

при условии, что a₄ присоединен к атому углерода, отличному от атома, который является альфа-атомом относительно N(R_a);

L₅ отсутствует или представляет собой C_1-4алкил;

a₅ представляет собой C_4-6циклоалкил, замещенный R_B; при этом R_B представляет собой амино;

при условии, что R_B содержит азотный радикал в качестве точки присоединения к C_5-6циклоалкилу, присоединение осуществляется к атому углерода, отличному от атома, который является альфа-атомом относительно N(R_a);

или

A-L- берется с R_a и атомом азота, к которому они присоединены, для формирования азотсвязанного гетероциклила, выбранного из группы, состоящей из

i) пирролидин-1-ила, необязательно замещенного амино или аминометилом;

ii) пиперазин-1-ила, необязательно замещенного 4-C_1-4алкилом; при этом пиперазин-1-ил необязательно независимо замещен при атоме углерода одним или двумя C_1-4алкилами;

iii) пиперидин-1-ила, необязательно замещенного амино;

iv) азетидин-1-ила, необязательно замещенного 3-аминометилом;

и

v) [1,4]диазепан-1-ила;

при условии, что положением заместителя, содержащего азотный радикал в качестве точки присоединения к азот-связанному гетероциклилу, является атом углерода, отличный от альфа-атома относительно атома азота гетероциклила;

R_a представляет собой водород;

при условии, что соединение формулы (I) отличается от соединения, выбранного из группы, состоящей из

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-фторфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₂-L₂, a₂ представляет собой (S)-морфолин-3-ил, L₂ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

и

соединения, в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a_5-L₅, a₅ представляет собой циклогексил_, L₅ отсутствует, R_B представляет собой 2-амино, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)

где

R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-2алкокси, гидрокси, хлоро и фтора; и фенила, необязательно замещенного одним амино, ди(C_1-4алкил)амино, ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом, гидрокси(C_1-4)алкилом, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, циано, трифторметокси, C_1-4алкилсульфонилом, нитро, трифторметилом или фенилом;

ii) пиримидинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси и C_1-4алкилтио; и пиримидинила, необязательно замещенного одним циано, морфолин-4-илом, ди(C_1-4алкил)амино или пиперазин-1-илом, необязательно замещенным 4-C_1-4алкилом;

iii) пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, фторо, хлоро и циано; и пиридинила, необязательно замещенного одним гидроксиметилом, амино, C_1-4алкилсульфонилом или пиридинилом;

при этом заместитель пиридинил в R₁-пиридиниле необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из хлоро и метила;

и

iv) G-заместителя, выбранного из группы, состоящей из нафтила, пиразолила, тиенила, бензотиазолила, хинолинила, индолила, тиазолила, фуранила, дигидробензофуранила, пиразинила, хиноксалинила, пирролопиридинила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, бензо[1,2,5]оксадиазолила, дибензотиофенила, 4H-[1,2,4]оксадиазол-5-онила и бензотиофенила;

где G необязательно независимо замещен одним C_1-4алкилом;

R₂ представляет собой

(i) фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-2алкокси, C_1-4алкилтио, одного или двух фторо, хлоро и гидрокси; и фенил необязательно замещен одним амино, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, формамидино, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкилкарбонилокси, 2,2,2-трифторэтокси или C_1-4алкокси(C_1-4)алкилом;

или

(ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из бензотиазолила и бензоксазолила; при этом гетероарил необязательно независимо замещен одним или двумя C_1-4алкилами;

A-L- выбран из группы, состоящей из a₁-L₁-; a₂-L₂-; a₃-L₃-; a₄-L₄- и a₅-L₅-;

L₁ отсутствует или представляет собой C_1-2алкил;

a₁ связан через атом углерода с L₁ и представляет собой

i) пирролидинил, необязательно замещенный при атоме углерода гидрокси или одним или двумя фторо;

ii) пиперидин-3-ил;

или

iii) азетидинил;

при условии, что L₁ отсутствует, a₁ присоединен к N(R_a) через атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно атома азота a₁;

при условии, что a₁ замещен заместителем, содержащим азотный радикал в качестве точки присоединения к a₁, замещение происходит при атоме углерода, отличном от альфа-атома относительно атома азота a₁;

L₂ представляет собой метилен;

a₂ связан через атом углерода с L₂, а a₂ представляет собой морфолинил;

L₃ представляет собой метилен;

a₃ представляет собой имидазолил, необязательно независимо замещенный одним или двумя C_1-4алкилзаместителями;

L₄ представляет собой (C_2-3)алкил;

a₄ представляет собой амино, при условии, что a₄ присоединен через атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно к N(R_a);

L₅ отсутствует или представляет собой C_1-2алкил;

a₅ представляет собой C_4-6циклоалкил, замещенный R_B; при этом R_B представляет собой амино;

при условии, что R_B содержит азотный радикал в качестве точки присоединения к C_5-6циклоалкилу, присоединение осуществляется к атому углерода, отличному от атома, который является альфа-атомом относительно N(R_a);

или

A-L- берется с R_a и атомом азота, к которому они присоединены, для формирования азотсвязанного гетероциклила, выбранного из группы, состоящей из

i) пирролидин-1-ила, необязательно замещенного амино или аминометилом;

ii) пиперазин-1-ила, необязательно независимо замещенного при атоме углерода одним или двумя C_1-4алкилами;

iii) пиперидин-1-ила, необязательно замещенного амино;

iv) азетидин-1-ила, необязательно замещенного 3-аминометилом;

и

v) [1,4]диазепан-1-ила;

при условии, что положением заместителя, включающего азотный радикал в качестве точки присоединения к азотсвязанному гетероциклилу, является атом азота, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно атома азота гетероциклила;

R_a представляет собой водород;

при условии, что соединение формулы (I) отличается от соединения, выбранного из группы, состоящей из

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-фторфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₂-L₂, a₂ представляет собой (S)-морфолин-3-ил, L₂ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

и

соединения, в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a_5-L₅, a₅ представляет собой циклогексил_, L₅ отсутствует, R_B представляет собой 2-амино, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)

где

R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-2алкокси, гидрокси и фторо; кроме того, фенил необязательно замещен одним амино, ди(C_1-4алкил)амино, ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом, гидрокси(C_1-4)алкилом, аминокарбонилом, C_1-4алкилкарбониламино, циано, трифторметокси, C_1-4алкилсульфонилом, нитро или трифторметилом;

ii) пиримидинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси и C_1-4алкилтио; и пиримидинила, необязательно замещенного одним циано, морфолин-4-илом, ди(C_1-4алкил)амино или пиперазин-1-илом, необязательно замещенным 4-C_1-4алкилом;

iii) пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, фторо, хлоро и циано; кроме того, пиридинил необязательно замещен гидроксиметилом или амино;

и

iv) G-заместителя, выбранного из группы, состоящей из пиразолила, тиенила, бензотиазолила, хинолинила, индолила, тиазолила, фуранила, дигидробензофуранила, бензо[1,3]диоксол-5-ила и бензо[1,2,5]оксадиазолила;

в котором G необязательно независимо замещен одним C_1-4алкилом;

R₂ представляет собой

(i) фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-2алкила, C_1-2алкокси, C_1-2алкилтио, фторо, 3-хлоро, 4-хлоро и гидрокси; или фенил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, дифторметокси, трифторметокси, аминокарбонила, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкилкарбонилокси и 2,2,2-трифторэтокси;

или

(ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из бензотиазолила и бензоксазолила; при этом гетероарил R₂ необязательно независимо замещен одним или двумя C_1-2алкилами;

A-L- выбран из группы, состоящей из a₁-L₁-; a₂-L₂-; a₃-L₃-, a₄-L₄- и a₅-L₅-;

L₁ отсутствует или представляет собой C_1-2алкил;

a₁ связан через атом углерода с L₁ и представляет собой

i) пирролидинил, необязательно замещенный при атоме углерода гидрокси или одним или двумя фторо;

или

ii) пиперидин-3-ил;

при условии, что L₁ отсутствует, a₁ присоединен к N(R_a) через атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно атома азота a₁;

при условии, что a₁ замещен заместителем, содержащим кислородный или азотный радикал в качестве точки присоединения к a₁, замещение происходит при атоме углерода, отличном от альфа-атома относительно атома азота a₁;

L₂ представляет собой метилен;

a₂ связан через атом углерода с L₂, а a₂ представляет собой морфолинил;

L₃ представляет собой метилен;

a₃ представляет собой имидазолил, необязательно замещенный одним или двумя метилами;

L₄ представляет собой (C_2-3)алкил;

a₄ представляет собой амино, при условии, что a₄ присоединен через атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно к N(R_a);

L₅ отсутствует или представляет собой C_1-2алкил;

a₅ представляет собой C_4-6циклоалкил, замещенный R_B; при этом R_B представляет собой амино;

при условии, что R_B содержит азотный радикал в качестве точки присоединения к C_5-6циклоалкилу, присоединение осуществляется к атому углерода, отличному от атома, который является альфа-атомом относительно N(R_a);

или

A-L- берется с R_a и атомом азота, к которому они присоединены, для формирования азотсвязанного гетероциклила, выбранного из группы, состоящей из

i) пирролидин-1-ила, необязательно замещенного амино;

ii) пиперазин-1-ила, необязательно независимо замещенного при атоме углерода одним или двумя C_1-4алкилами;

iii) пиперидин-1-ила, необязательно замещенного амино;

и

iv) [1,4]диазепан-1-ила;

при условии, что положением заместителя, включающего азотный радикал в качестве точки присоединения к азот-связанному гетероциклилу, является атом азота, отличный от альфа-атома относительно атома азота гетероциклила

R_a представляет собой водород;

при условии, что соединение формулы (I) отличается от соединения, выбранного из группы, состоящей из

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-фторфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₂-L₂, a₂ представляет собой (S)-морфолин-3-ил, L₂ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

и

соединения, в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a_5-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, R_B представляет собой 2-амино, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)

где

R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-2алкила, C_1-2алкокси, гидрокси и фторо; и фенила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, ди(C_1-4алкил)амино, ди(C_1-4алкил)аминокарбонила, гидроксиметила, аминокарбонила, C_1-4алкилкарбониламино, циано, трифторметокси, C_1-2алкилсульфонила, нитро и трифторметила;

ii) пиримидинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси и С_1-4алкилтио; или пиримидинил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из морфолин-4-ила, ди(C_1-4алкил)амино и пиперазин-1-ила, необязательно замещенного 4-метилом;

iii) пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, фторо и хлоро; или пиридинила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из циано, гидроксиметила и амино;

и

iv) G-заместителя, выбранного из группы, состоящей из пиразолила, тиенила, бензотиазолила, хинолинила, индолила, тиазолила, фуранила, дигидробензофуранила, бензо[1,3]диоксол-5-ила и бензо[1,2,5]оксадиазолила;

в котором G необязательно независимо замещен одним C_1-4алкилом;

R₂ представляет собой

(i) фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-2алкила, C_1-2алкокси, C_1-2алкилтио, одного или двух фторо, 3-хлоро, 4-хлоро и гидрокси; или фенил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, дифторметокси, трифторметокси, аминокарбонила, C_1-4алкилкарбониламино, C_1-4алкилкарбонилокси и 2,2,2-трифторэтокси;

или

(ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из бензотиазолила и бензоксазолила; при этом гетероарил R₂ необязательно независимо замещен одним или двумя C_1-2алкилами;

A-L- выбран из группы, состоящей из a₁-L₁-; a₂-L₂-; a₃-L₃-; a₄-L₄- и ₅-L₅-;

L₁ отсутствует или представляет собой C_1-2алкил;

a₁ связан через атом углерода с L₁ и представляет собой

i) пирролидинил, необязательно замещенный при атоме углерода гидрокси или одним или двумя фторо;

или

ii) пиперидин-3-ил;

при условии, что L₁ отсутствует, a₁ присоединен к N(R_a) через атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно атома азота a₁;

при условии, что a₁ замещен заместителем, содержащим кислородный или азотный радикал в качестве точки присоединения к a₁, замещение происходит при атоме углерода, отличном от альфа-атома относительно атома азота a₁;

L₂ представляет собой метилен;

a₂ связан через атом углерода с L₂, а a₂ представляет собой морфолинил;

L₃ представляет собой метилен;

a₃ представляет собой имидазолил, необязательно замещенный одним или двумя метилами;

L₄ представляет собой (C_2-3)алкил;

a₄ представляет собой амино, при условии, что a₄ присоединен через атом углерода, отличный от атома, который является альфа-атомом относительно к N(R_a);

L₅ отсутствует или представляет собой C_1-2алкил;

a₅ представляет собой C_4-6циклоалкил, замещенный R_B; при этом R_B представляет собой амино;

при условии, что R_B содержит азотный радикал в качестве точки присоединения к C_5-6циклоалкилу, присоединение осуществляется к атому углерода, отличному от атома, который является альфа-атомом относительно N(R_a);

или

A-L- берется с R_a и атомом азота, к которому они присоединены, для формирования азотсвязанного гетероциклила, выбранного из группы, состоящей из

i) пирролидин-1-ила, необязательно замещенного амино;

ii) пиперазин-1-ила, необязательно независимо замещенного при атоме углерода одним или двумя C_1-2алкилами;

iii) пиперидин-1-ила, необязательно замещенного амино;

и

iv) [1,4]диазепан-1-ила;

при условии, что положением заместителя, включающего азотный радикал в качестве точки присоединения к азот-связанному гетероциклилу, является атом азота, отличный от альфа-атома относительно атома азота гетероциклила

R_a представляет собой водород;

при условии, что соединение формулы (I) отличается от соединения, выбранного из группы, состоящей из

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-фторфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₂-L₂, a₂ представляет собой (S)-морфолин-3-ил, L₂ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой (S)-пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

и

соединения, в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, R_B представляет собой 2-амино, R_a представляет собой H, а X представляет собой O;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I),

выбранному из группы, состоящей из:

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 4-метоксифенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой фенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3-метоксифенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2-метоксифенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой нафт-1-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой нафт-2-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-4-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой тиен-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой фуран-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-трифторметоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-аминокарбонилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метилкарбониламинофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3-гидроксифенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой хинолин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой хинолин-8-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2-метилхинолин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 4-бифенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой хинолин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой дибензотиофен-2-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 6-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 6-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2,6-дигидроксипиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3-цианофенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3-нитрофенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3-аминокарбонилфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3-N,N-диэтиламинокарбонилфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3-метансульфонилфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 4-гидроксифенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой индол-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 4H-[1,2,4]оксодиазол-5-он-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-фторфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 6-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-фторфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3-фторфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 6-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3-диэтиламинофенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3-метилкарбониламинофенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 4-метилкарбониламинофенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 6-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-аминофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3-аминофенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-аминофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой бензотиазол-2-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой тиазол-2-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой бензотиофен-2-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3-трифторметилфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3-трифторметоксифенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2-метилтиопиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2-метоксипиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3,5-дифторфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3,4-дифторфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3,5-дифтор-4-гидроксиметилфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2,4-диметоксипиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 6-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-гидроксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2-этоксипиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиразол-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3,5-диметилизоксазол-4-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2,3-дигидробензофуран-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3-фтор-4-метоксифенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиразол-4-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2-метилтиопиримидин-4-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 1-метилпиразол-4-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3-фтор-5-метоксифенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3-фтор-5-метилфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 6-аминопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 6-гидроксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 6-гидроксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-гидроксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой хиноксалин-6-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой 4,4-дифторпирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой 4-фторпирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S, 4R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2-аминопиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2-диметиламинопиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2-(4-метилпиразин-1-ил)-пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой бензотиазол-6-ил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой бензотиазол-6-ил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 2-метилбензоксазол-6-ил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2-метилбензоксазол-6-ил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой 4-фторпирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S, 4S)

соединения формулы (I), в котором R1 представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2-метилбензотиазол-6-ил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 2-метилбензотиазол-6-ил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3,5-диметилфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой бензо[1,3]диоксол-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3,5-дихлорфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 6-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3,5-дифтор-4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 3,5-дифтор-4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 3-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2,3-дифтор-4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2,3-дифтор-4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 2,3-дифтор-4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-этоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-этоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-этоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метансульфонилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пиперидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H; (рацемический)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-дифторметоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-дифторметоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-дифторметоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-н-пропилоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-н-пропилоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-н-пропилоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой индол-4-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой индол-6-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой индол-7-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиразин-2-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2-цианопиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-н-бутоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-н-бутоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-н-бутоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-хлорфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-хлорфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-хлорфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-фтор-4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-фтор-4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 3-фтор-4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой 4-фторпирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S,4R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-цианофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-цианофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-фтор-4-цианофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-циклопропилкарбониламинофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-изопропилоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-изопропилоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-изопропилоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 3-циано-5-фторфенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-гидроксиметилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-гидроксиметилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-гидроксиметилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-фторфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метилтиофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метилтиофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метилтиофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксиметилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксиметилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксиметилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-гидроксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-диэтиламинокарбонилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-пирролидин-1-илкарбонилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-карбоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-пиперидин-1-илкарбонилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-карбоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-карбоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-карбоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой (3-пирролидин-1-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой (3-пиперидин-1-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-(морфолин-4-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-диэтиламинокарбонилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-(морфолин-4-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-диэтиламинокарбонилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-бензилоксикарбониламинофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-этилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-хлорпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-этилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой метилкарбонил; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-этилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-фтор-4-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-этилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-фтор-4-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-хлорпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-фтор-4-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-фтор-4-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-бензилоксикарбониламинофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2,3-дифтор-4-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-хлорпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2,3-дифтор-4-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2,3-дифтор-4-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2,3-дифтор-4-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой 4-фторпирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S,4R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-хлорпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой 4-фторпирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S,4R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-этилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой 4-фторпирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S,4R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой 4-фторпирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S,4R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-бензилоксикарбониламинофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-аминофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пиперидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H; (3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-хлорпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-метил-4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-метил-4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-фторметилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пиперидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H; (3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пиперидин-4-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(пиридин-3-илметил)-фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-хлорпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-метил-4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-метил-4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метилкарбониламинофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метансульфониламинофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метансульфониламинофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой азетидин-3-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-формамидофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-фторметилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-метил-4-фторфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-метил-4-фторфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-трифторметилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-трифторметилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метансульфонилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-формамидофенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H; (3R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пиперидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой азетидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-хлорпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2-метилфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-метилкарбонилоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-хлорпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2-хлорфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2-хлорфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-гидроксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2-хлорфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 2-хлорфенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой 4-фторпирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S,4R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой 4-фторпирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S,4R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пиперидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H; (3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H; (3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой 4-фторпирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S,4R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой 4-фторпирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S,4S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой 4-фторпирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S,4S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(2-метоксиэтокси)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(2-метоксиэтокси)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(2-метоксиэтокси)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-(2-метоксиэтокси)фенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пиперидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H; (3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пиперидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H; (3R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пиперидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H; (3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-метилкарбонилоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-гидроксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-метилкарбонилоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 3-метилкарбонилоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пиперидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H; (3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пиперидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H; (3R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H; (3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H; (3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H; (3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пиперидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H; (3R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пиперидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H;(3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-фторметоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пиперидин-3-ил, L₁ отсутствует, а R_a представляет собой H; (3R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 6-фтор-5-метилпиримидин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2,5-диметилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 6'-хлор-3,5'-диметил[2,3']бипиридинил-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 6-хлор-4-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 6-хлор-5-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пиперидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 2-хлор-5-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-гидроксиметилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой пирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой 4-гидроксипирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (транс 2S,4R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой гидроксипирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (цис 2R,4R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой 4-гидроксипирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (цис 2S,4S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой 4-гидроксипирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H, (транс 2S, 4R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₁-L₁, a₁ представляет собой 4-гидроксипирролидин-2-ил, L₁ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (цис 2R,4R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₂-L₂, a₂ представляет собой морфолин-2-ил, L₂ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (рацемический)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₂-L₂, a₂ представляет собой морфолин-2-ил, L₂ представляет собой метил, а R_a представляет собой H;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₂-L₂, a₂ представляет собой морфолин-2-ил, L₂ представляет собой метил, а R_a представляет собой H;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₂-L₂, a₂ представляет собой морфолин-3-ил, L₂ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (рацемический)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₂-L₂, a₂ представляет собой морфолин-3-ил, L₂ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (рацемический)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₂-L₂, a₂ представляет собой морфолин-3-ил, L₂ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₂-L₂, a₂ представляет собой морфолин-3-ил, L₂ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₂-L₂, a₂ представляет собой морфолин-3-ил, L₂ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₃-L₃, a₃ представляет собой имидазол-2-ил, L₃ представляет собой метил, а R_a представляет собой H;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₃-L₃, a₃ представляет собой 3H-имидазол-4-ил, L₃ представляет собой метил, а R_a представляет собой H;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₃-L₃, a₃ представляет собой 5-метил-3H-имидазол-4-ил, L₃ представляет собой метил, R и R_a представляет собой H;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₃-L₃, a₃ представляет собой 3-метил-3H-имидазол-4-ил, L₃ представляет собой метил, а R_a представляет собой H;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₃-L₃, a₃ представляет собой 2-этил-5-метил-3H-имидазол-4-ил, L₃ представляет собой метил, а R_a представляет собой H;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₃-L₃, a₃ представляет собой 3H-имидазол-4-ил, L₃ представляет собой метил, а R_a представляет собой H;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₃-L₃, a₃ представляет собой 3H-имидазол-4-ил, L₃ представляет собой метил, а R_a представляет собой H;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₃-L₃, a₃ представляет собой 3H-имидазол-4-ил, L₃ представляет собой метил, а R_a представляет собой H;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₃-L₃, a₃ представляет собой 3H-имидазол-4-ил, L₃ представляет собой метил, а R_a представляет собой H;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₄-L₄, a₄ представляет собой 2-амино, L₄ представляет собой пропил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₄-L₄, a₄ представляет собой 2-амино, L₄ представляет собой этил, а R_a представляет собой H;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₄-L₄, a₄ представляет собой 2-амино, L₄ представляет собой 4-метилпентил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₄-L₄, a₄ представляет собой 2-амино, L₄ представляет собой 4-метилпентил, а R_a представляет собой H; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₄-L₄, a₄ представляет собой 2-амино, L₄ представляет собой этил, а R_a представляет собой H;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₄-L₄, a₄ представляет собой 2-метиламино, L₄ представляет собой этил, а R_a представляет собой H;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (смесь цис/транс)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S,1R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (2S,1R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклобутил, L₅ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (транс)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклобутил, L₅ представляет собой метил, а R_a представляет собой H; (транс)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклобутил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (смесь цис/транс)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклобутил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (смесь цис/транс)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (цис)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (рацемический, смесь цис/транс)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (1RS,3SR рацемический цис)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (1RS, 2SR рацемический одиночный стереоизомер, не известный цис/транс)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; рацемический, смесь цис/транс)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (рацемический, смесь цис и транс)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (цис 1R,3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (цис 1S,3R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (транс, один энантиомер, абсолютно неизвестен)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (транс, один энантиомер, абсолютно неизвестен)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (рацемический, смесь цис и транс)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (цис 1S,3R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (цис 1R,3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (транс, один энантиомер, абсолютно неизвестен)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (транс, один энантиомер, абсолютно неизвестен)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-циклопропилфенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения пиперазин-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (цис 1S,3R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (цис 1R,3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, A-L- представляет собой a₅-L₅, a₅ представляет собой циклогексил, L₅ отсутствует, а R_a представляет собой H; (транс, один энантиомер, абсолютно неизвестен)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой фенил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения пиперазин-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения пиперазин-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 3-аминопирролидин-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения пиперазин-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a вместе образуют 3-аминопирролидин-1-ил; 3S

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 3-аминопиперидин-1-ила; (3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 3-аминопиперидин-1-ила; (3R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 3-аминометилазетидин-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 2-аминометилпирролидин-1-ила; (2R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 4-аминопиперидин-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 2-аминометилпирролидин-1-ила; (2R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 3-оксопиперазин-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения [1,4]диазепан-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 2-оксопиперазин-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-иламино;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, 3-аминопирролидин-1-ил; (3R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 3-аминоазетидин-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения пиперазин-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения пиперазин-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 3-метилпиперазин-1-ила; (рацемический)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 2-метилпиперазин-1-ила; (2R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 2-метилпиперазин-1-ила; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения [1,4]-диазепан-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения [1,4]диазепан-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 3-аминопирролидин-1-ила; (3R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 3-аминопирролидин-1-ила; (3R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 3,3-диметилпиперазин-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения пиперазин-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 3-аминопирролидин-1-ила; (3R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 4-метилпиперазин-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 2-метилпиперазин-1-ила; (2S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 3,3-диметилпиперазин-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 3-метилпиперазин-1-ила; (3S)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 3-метилпиперазин-1-ила; (3R)

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метилпиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения [1,4]диазепан-1-ила;

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 3,5-диметилпиперазин-1-ила; (цис)

соединения формулы (I),в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 2-этилпиперазин-1-ила; (2S)

и

соединения формулы (I), в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, а A-L- и R_a берутся вместе с атомами, к которым они присоединены, для получения 3-этилпиперазин-1-ила; (3R).

Для использования в медицинских целях соли соединений формулы (I) относятся к нетоксичным «фармацевтически приемлемым солям». Однако для получения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей могут использоваться и другие соли. Соответствующие целям настоящего изобретения фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли присоединения кислоты, которые, например, могут быть получены при смешивании раствора одного из соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например, соляной кислоты, серной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, углекислоты или фосфорной кислоты.

Кроме того, когда соединения формулы (I) имеют кислотный фрагмент, их допустимые фармацевтически приемлемые соли могут также включать соли щелочных металлов, например, натриевые или калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, например, кальциевые или магниевые соли, а также соли с соответствующими органическими лигандами, например, четвертичные аммонийные соли. Таким образом, типичные примеры фармацевтически приемлемых солей включают следующие соли: ацетаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бикарбонаты, бисульфаты, битартраты, бораты, бромиды, кальция эдетаты, камсилаты, карбонаты, хлориды, клавуланаты, цитраты, дигидрохлориды, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эсилаты, фумараты, глуцептаты, глюконаты, глутаматы, гликоллиларсанилаты, гексилрезорцинаты, гидрабамины, гидробромиды, гидрохлориды, гидроксинафтоаты, йодиды, изотионаты, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, манделаты, мезилаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфаты, мукаты, напсилаты, нитраты, N-метилглюкамина аммониевые соли, олеаты, памоаты (эмбонаты), пальмитаты, пантотенаты, фосфаты/дифосфаты, полигалактуронаты, салицилаты, стеараты, сульфаты, субацетаты, сукцинаты, таннаты, тартраты, теоклаты, тозилаты, триэтиодиды и валераты.

Типичные примеры кислот и оснований, которые могут применяться для получения фармацевтически приемлемых солей, включают следующее: кислоты, в том числе уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфокислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфокислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфокислоту, 2-гидроксиэтансульфокислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкороновую кислоту, L-глютаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-миндальную кислоту, метансульфокислоту, нафталин-2-сульфокислоту, нафталин-1,5-дисульфокислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, L-пироглютаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-L-виннокаменную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфокислоту и ундециленовую кислоту;

и основания, в том числе аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, кальция гидроксид, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, магния гидроксид, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, калия гидроксид, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, натрия гидроксид, триэтаноламин, трометамин и цинка гидроксид.

Варианты осуществления настоящего изобретения включают пролекарства соединений формулы (I). Как правило, такие пролекарства представляют собой функциональные производные соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, которые in vivo превращаются в требуемое соединение. Таким образом, в вариантах осуществления настоящего изобретения, относящихся к способам лечения, термин «введение» охватывает лечение различных заболеваний, указанных в описании соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, или соединения, не указанного в настоящем описании, но преобразующегося в указанное соединение in vivo после его введения пациенту. Общепринятые методики отбора и приготовления соответствующих производных пролекарственных форм описаны, например, в работе «Design of Prodrugs», Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Если соединения в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в форме энантиомеров. В тех случаях, когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они дополнительно могут существовать в форме диастереомеров. Необходимо понимать, что все такие изомеры и их смеси попадают в рамки настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений настоящего изобретения могут существовать в виде полиморфов, и в таком качестве они попадают под действие настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или с широко распространенными органическими растворителями, при этом такие сольваты также попадают в рамки настоящего изобретения. Специалисты в данной области понимают, что используемый в настоящей заявке термин «соединение» считается включающим сольватированные соединения формулы I.

В тех случаях, когда процессы получения соединений в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения приводят к образованию смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть изолированы при помощи стандартных способов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в форме рацематов, либо индивидуальные энантиомеры могут быть получены в результате энантиоспецифического синтеза либо посредством разделения. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие энантиомеры с помощью стандартных способов, таких как формирование диастереометрических пар путем образования солей с оптически активными кислотами, например, (-)-ди-п-толуоил-D-виннокаменная кислота и (или) (+)-ди-п-толуоил-L-виннокаменная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения могут также быть разделены с помощью образования диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального партнера. В другом варианте осуществления настоящего изобретения такие соединения могут быть разделены при помощи хиральной колонки для ВЭЖХ.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции, содержащей (+)-энантиомер соединения формулы (I), при этом указанная композиция по существу не содержит (-)-изомера указанного соединения. В данном контексте фраза «по существу не содержит» обозначает содержание (-)-изомера менее 25%, предпочтительно - менее 10%, более предпочтительно - менее 5%, еще более предпочтительно - менее 2% и еще более предпочтительно - менее 1%, рассчитанное следующим образом.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую (-)-энантиомер соединения формулы (I), при этом указанная композиция по существу не содержит (+)-изомера указанного соединения. В данном контексте фраза «по существу не содержит» обозначает содержание (+)-изомера менее 25%, предпочтительно - менее 10%, более предпочтительно - менее 5%, еще более предпочтительно - менее 2% и еще более предпочтительно - менее 1%, рассчитанное следующим образом.

.

Во время процессов получения соединений в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может возникнуть необходимость в защите чувствительных или реакционных групп на любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей могут использоваться стандартные защитные группы, например, описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Presc, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Введенные защитные группы могут быть впоследствии удалены на любой удобной для этого стадии с применением известных специалистам способов.

Хотя составляющие предмет настоящего изобретения соединения (включая их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты) могут вводиться пациенту отдельно, как правило, они будут вводиться в виде смеси с фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательным веществом или разбавителем, выбираемым с учетом предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической практики. Таким образом, конкретные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ или разбавителей.

В качестве примера в фармацевтических и ветеринарных композициях в соответствии с вариантами осуществлениями настоящего изобретения соединения формулы (I) могут присутствовать в виде смеси с любым(-и) соответствующим(-и) связующим(-и) веществом(-ами), смазывающим(-и) веществом(-ами), суспендирующим(-и) веществом(-ами), покрывающим(-и) веществом(-ами) и/или солюбилизирующим(-и) веществом(-ами).

Таблетки или капсулы с композициями могут вводиться по одной или по две и более за один прием, в зависимости от ситуации. Указанные соединения также можно применять в виде композиций с замедленным высвобождением.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) могут использоваться в виде ингаляций (интратрахеальных или интраназальных) либо в форме суппозиториев или пессариев, а также могут наноситься местно в виде лосьонов, растворов, кремов, мазей или присыпок. Например, описываемые соединения могут быть введены в состав крема, состоящего из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина. Их также можно вводить в концентрации от 1 до 10% вес. в состав мази, имеющей в качестве основы белый воск или белый мягкий парафин и содержащей также необходимые стабилизаторы и консерванты. Альтернативным способом трансдермального введения является использование пластыря.

Для ряда вариантов применения предпочтительно пероральное введение композиций в форме таблеток, содержащих такие наполнители, как крахмал или лактоза, либо в форме капсул или драже, в чистом виде или в смеси с наполнителями, либо в форме эликсиров, растворов или суспензий, содержащих ароматизаторы или красители.

Композиции (а также соединения в отдельности) также можно вводить парентерально в виде инъекций, например, путем внутрикавернозного, внутривенного, внутримышечного, подкожного, внутрикожного или спинального введения. В этом случае композиции будут содержать соответствующий носитель или разбавитель.

Наилучшей формой композиций для парентерального введения является стерильный водный раствор, в состав которого могут также входить и другие компоненты, например, достаточное количество солей или моносахаридов для получения изотоничного крови раствора.

Для трансбуккального или сублингвального способа введения композицию можно вводить пациенту в виде таблеток или пастилок, изготавливаемых стандартными способами.

В качестве дополнительного примера фармацевтические и ветеринарные композиции, содержащие в качестве активного компонента одно или несколько соединений формулы (I), могут быть получены путем смешивания соединения или соединений с фармацевтическим носителем в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками. Носитель может иметь разные формы, в зависимости от предполагаемого способа введения (например, пероральный, парентеральный и т.д.). Таким образом, для жидких пероральных лекарственных форм, таких как суспензии, эликсиры и растворы, приемлемые носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, стабилизаторы, красители и т.д.; для твердых пероральных лекарственных форм, таких как порошки, капсулы и таблетки, приемлемые носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулообразующие агенты, лубриканты, связующие вещества, добавки для улучшения распадаемости таблеток и т.д. Твердые пероральные лекарственные формы также могут быть покрыты оболочкой из таких веществ, как сахара, либо могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой для изменения основного места всасывания и растворения лекарства. Для парентерального введения носитель, как правило, состоит из стерильной воды, при этом для улучшения растворимости или консервации могут быть добавлены другие ингредиенты. Инъекционно вводимые суспензии или растворы также могут быть изготовлены с использованием водных носителей с соответствующими добавками.

Терапевтически эффективное количество соединений формулы (I) или включающей их фармацевтической композиции составляет дозировки в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 3000 мг, более конкретно - от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг, более конкретно - от приблизительно 10 до приблизительно 500 мг активного компонента при периодичности приема приблизительно от 1 до 4 раз в день для среднего (70 кг) человека. Однако специалисту в данной области будет понятно, что терапевтически эффективное количество для соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, будет варьироваться в зависимости от заболевания.

Для перорального введения фармацевтическая композиция предпочтительно используется в виде таблеток, содержащих 0,01, 10,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 мг активного компонента для симптоматической коррекции дозировки у пациента, получающего лечение.

Соединения формулы (I) преимущественно могут назначаться в виде однократной дневной дозы, или суммарная дневная доза может назначаться многократными дозами дважды, трижды или четырежды в день. Более того, соединения формулы (I) можно вводить интраназально при помощи местного использования соответствующих интраназальных средств доставки или с помощью трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области.

Специалисту в этой области также очевидно, что терапевтически эффективная доза активных соединений формулы (I) или содержащих их фармацевтических композиций будет варьироваться в зависимости от желаемого эффекта. Поэтому оптимальные назначаемые дозы могут быть легко определены специалистами и варьируются в зависимости от конкретно используемого соединения, способа введения, силы препарата и степени выраженности патологического состояния. Кроме того, факторы, связанные с индивидуальным проходящим курс лечения пациентом, такие как возраст, вес, диета, время введения, также должны учитываться при корректировке дозировки для достижения требуемого терапевтического уровня. Поэтому приведенные выше дозировки являются примерными для некоторого среднего случая. Разумеется, в некоторых отдельных случаях требуется использование более высокого или более низкого диапазона доз, и такие случаи входят в сферу действия настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) можно вводить пациенту в форме любой из описанных выше композиций и при любом описанном выше режиме приема или с использованием любых общепринятых в данной области композиций и режимов приема в любых случаях, когда нуждающемуся в этом пациенту требуется введение соединения формулы (I).

Примеры болей, входящих в сферу действия настоящего изобретения, помимо прочего, включают воспалительные боли, боли, опосредуемые центральной нервной системой; боли, опосредуемые периферической системой, висцеральные боли; боли, вызванные структурными нарушениями или травмой мягких тканей; боли, связанные с прогрессирующим заболеванием, невропатические боли и острые боли, такие как боли, связанные с острым поражением, травмой или хирургическим вмешательством, а также хронические боли, такие как хронические головные боли и хронические боли, вызванные невропатическими состояниями, постинсультными состояниями, раком и мигренью.

Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, также могут применяться в качестве иммунодепрессантов, противовоспалительных агентов, агентов для терапии и профилактики неврологических и психиатрических состояний, например, депрессии и болезни Паркинсона, агентов для терапии урологических состояний и расстройств репродуктивной системы, например, недержания мочи и преждевременного семяизвержения; препаратов для лечения алкогольной и наркотической зависимости, агентов для терапии гастрита и диареи, агентов для терапии сердечно-сосудистой системы и кардиозащитных агентов и агентов для терапии респираторных заболеваний.

Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, применимы при лечении боли, вызванной следующими причинами: остеоартрит, ревматоидный артрит, фибромиалгия, мигрень, головная боль, зубная боль, ожог, солнечный ожог, укус змеи (в частности, укус ядовитой змеи), укус паука, укус насекомого, нейрогенный мочевой пузырь, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, интерстициальный цистит, ринит, контактный дерматит/гиперчувствительность, зуд, экзема, фарингит, мукозит, энтерит, целлюлит, каузалгия, неврит седалищного нерва, невралгия в височно-нижнечелюстном суставе, периферический неврит, полиневрит, культевая боль, фантомная боль в конечностях, послеоперационная кишечная непроходимость, холецистит, болевой синдром после мастэктомии, нейропатическая боль в ротовой полости, синдром Шарко, рефлекторная симпатическая дистрофия, синдром Гийена-Барре, парестетическая мералгия, синдром жжения в полости рта, кластерная головная боль, двусторонняя периферическая нейропатия, диабетическая нейропатия, неврит зрительного нерва, постфебрильный неврит, мигрирующий неврит, сегментарный неврит, неврит Гомбо, нейронит, шейно-плечевая невралгия, черепная невралгия, невралгия коленчатого узла, невралгия языкоглоточного нерва, мигренозная невралгия, идиопатическая невралгия, межреберная невралгия, невралгия в области молочных желез, невралгия Мортона, синдром носоресничного нерва, затылочная невралгия, эритромелалгия, невралгия Слудера, невралгия крылонебного узла, невралгия надглазничного нерва, невралгия видиева нерва, воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника, синусовая головная боль, головная боль напряжения, схватки, роды, менструальные боли и рак.

В отношении применения настоящих соединений в терапии заболеваний и патологических состояний, подобных указанным выше, терапевтически эффективные дозировки могут быть определены специалистами в данной области путем использования стандартных моделей для животных. Терапевтически эффективная дозировка для соединений формулы (I) при использовании во время терапии находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 300 мг/кг/день. Более конкретно, указанный диапазон составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,0 мг/кг веса тела в день, более конкретно - от приблизительно 1,0 до приблизительно 3,0 мг/кг веса тела в день. Соединения могут назначаться с режимом приема от 1 до 4 раз в день.

Общие способы синтеза

Типичные примеры соединений настоящего изобретения могут быть синтезированы в соответствии с общими способами синтеза, описанными ниже и показанными на приведенных далее схемах и примерах. Поскольку схемы приведены в качестве иллюстрации, настоящее изобретение не следует интерпретировать как ограниченное химическими реакциями и условиями, описанными на схемах. Различные исходные вещества, указанные на схемах и используемые в примерах, имеются в продаже или могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области. Фрагменты соответствуют описанию, приведенному в настоящем документе.

В настоящем описании, в частности, в схемах и примерах, используются следующие сокращения:

AcCl ацетилхлорид AcOH ледяная уксусная кислота водн. водный Bn или Bzl бензил конц. концентрированный DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен DCM дихлорметан DMF N,N-диметилформамид

DMSO диметилсульфоксид dppf 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен ЭРИ электрораспылительная ионизация EtOAc этилацетат EtOH этанол ч час(-ы) HATU гексафторфосфат O-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография Me метил MeOH метанол МГц мегагерц мин минуты ЖХСД жидкостная хроматография среднего давления МС масс-спектроскопия ЯМР ядерный магнитный резонанс н/и не исследован Ph фенил Pd/C палладий на активированном углероде Ph₃P трифенилфосфин PPA полифосфорная кислота кт комнатная температура TBDMS тетрабутилдиметилсилан TEA/Et₃N триэтиламин TFA трифторуксусная кислота THF тетрагидрофуран

ТСХ тонкослойная хроматография TMS тетраметилсилан или тетраметилсилил

На схеме A показан способ получения соединений формулы (I)-A, где A-L представляет собой a₁-L₁- или a₂-L₂-.

Схема A

Соединение формулы A1 можно приобрести в готовом виде или получить известными способами, включая способы, описанные в научной литературе. Соединение формулы A1 можно обработать соединением формулы A2 при основных условиях с образованием соединения формулы A3. Нитрогруппа соединения формулы A3 может быть восстановлена до соответствующей первичной аминогруппы формулы A4 под воздействием восстанавливающего агента, такого как цинк, олово или железо, в уксусной кислоте или путем каталитической гидрогенизации. Полученная аминогруппа соединения формулы A4 может подвергнуться восстановительному алкилированию амино-защищенным альдегидом (R представляет собой H) или кетоном (R представляет собой метил) формулы A5 (в которой P представляет собой защитную аминогруппу) в присутствии источника водорода, такого как триацетоксиборгидрид натрия для создания A-L-части соединений, составляющих предмет настоящего изобретения. Соединение формулы A6 может быть соединено с R₁-замещенной бороновой кислотой формулы A7 в присутствии катализатора на основе переходного металлического катализатора, такого как Pd(dppf)Cl₂ и основания, такого как калия карбонат, для получения соединения формулы A8. Аналогичным образом, R₁-заместители могут быть введены в соединение в обычных условиях реакции соединения Стилле с использованием соответствующим образом замещенных оловосодержащих реактивов. С аминогруппы соединения формулы A8 может быть снята защита в соответствующих условиях, известных специалистам в данной области, для получения соединения формулы (I)-A, являющегося предметом настоящего изобретения. Например, защита с Boc-защищенных аминов может быть снята в кислотных условиях с использованием таких реактивов как HCl, TFA и т.д. Аналогичным образом, защита с Cbz-защищенных аминов может быть снята в кислотных условиях или путем каталитической гидрогенизации.

На схеме B показан способ получения соединений формулы (I)-B, где A-L представляет собой a₁-L₁- или a₃-L₃-, а L отсутствует.

Схема B

Соединения формулы B1 можно приобрести в готовом виде и получить известными способами, включая способы, описанные в научной литературе. Кетон формулы B1, в котором A-кольцо представляет собой a₁ или a₃, может вступить в реакцию с соединением формулы A4 способами, описанными на схеме A, для получения соединения формулы B2.

Схема C иллюстрирует путь синтеза конкретных A-L-промежуточных соединений, используемых в процессе получения соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, в которых A-L- представляет собой a₃-L₃-, а L₃ представляет собой C_1-2алкил.

Схема C

Соединения формулы C1 доступны в продаже или могут быть получены известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы C1 (P представляет собой защитную группу аминогруппы), в котором A-кольцо представляет собой C_3-7циклоалкил, может быть подвергнуто окислению с использованием окислителя, например, реактива Десс-Мартина, для получения соответствующего альдегида формулы C2. Соединения формулы C2 могут использоваться аналогичным образом в отношении соединения формулы A5 на схеме A.

Схема D иллюстрирует путь синтеза соединений формулы (I)-D, где R₁ представляет собой 4H-[1,2,4]оксадиазол-5-онил.

Схема D

Соединение формулы A6 может быть преобразовано в соответствующий цианид формулы D1 под действием цианида цинка (II) в присутствии палладиевого катализатора и DMF. Последующая обработка соединения формулы D1 гидроксиламином при воздействии микроволнового облучения позволяет получить соединение формулы D2. Соединение формулы D2 может быть преобразовано в соединение формулы D3 путем конденсации с CDI в присутствии соответствующего связующего вещества, такого как DBU и т.д. Снятие защиты с аминогруппы традиционными химическими способами позволяет получить соединения формулы (I)-D.

Схема E иллюстрирует путь синтеза соединений формулы (I)-E, где R_a представляет собой C_1-4алкилкарбонил.

Схема E

Соединение формулы A8 может быть ацилировано под действием подходящего ацилирующего агента, такого как хлорангидрид, ангидрат и т.д., для получения соединения формулы E1. Снятие защиты с аминогруппы стандартными способами, обсуждение которых приведено в настоящем документе, позволяет получить соединение формулы (I)-E.

Схема F иллюстрирует путь синтеза соединений формулы (I)-F, где R₂ представляет собой фенил, замещенный аминогруппой, или его производные.

Схема F

Соединения формулы F1 могут быть получены аналогично соединению формулы A4 с использованием способов, описанных в научной литературе. Соединение формулы F1 может быть преобразовано в соединение формулы F2 с помощью последовательности реакций, представленных на схеме A. Защитная группа Cbz-амино может быть удалена с помощью катализируемой палладиевым катализатором реакции гидрирования для получения соответствующего первичного амино-соединения формулы F3. На данном этапе аминогруппа может быть обработана различными электрофильными реактивами для получения желаемых R₂-замещенных соединений, являющихся предметом настоящего изобретения. Например, обработка C_1-4алкилсульфонилхлоридом позволяет получить соединение формулы (I)-F. Аналогичным образом, аминогруппа соединения формулы F3 может быть ацилирована с использованием традиционных ацилирующих агентов или путем обработки алкилирующим агентов для получения дополнительных производных аминосодержащих соединений.

На схеме G проиллюстрирован альтернативный способ синтеза промежуточных соединений формулы A8.

Схема G

Соединения формулы G1 доступны в продаже или могут быть получены известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы G1 можно сконденсировать с соединением формулы G2 в присутствии алкоксида с получением пиримидина формулы G3. Гидроксигруппа может быть преобразована в соответствующий хлорид формулы G4 под действием хлорирующего агента, такого как тионилхлорид, фосфора трихлорид и т.п. Реакция нуклеофильного присоединения с соединением формулы A2 позволяет получить соединение формулы G5, которое может быть подвергнуто омылению путем обработки гидроксидом для получения карбоновой кислоты формулы G6. Обработка дифенилфосфорилазидом в трет-бутаноле приводит к перегруппировке Курциуса для получения Boc-защищенного амина формулы G7. Удаление защитной Boc-группы позволяет получить амин формулы G8, который может после этого вступить в реакцию восстановительного алкилирования с соединением формулы A5 для получения соединения формулы A8.

На схеме H проиллюстрирован способ синтеза промежуточных соединений формулы H5, которые можно использовать для получения соединений формулы (I), в которой R₂ представляет собой ди(C_1-4алкил)аминокарбонил-замещенный фенил.

Схема H

Соединения формулы H1 представлены в продаже или могут быть получены известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы I1 можно соединить с соответствующим образом замещенным амином в присутствии подходящего связывающего агента, такого как HATU, для получения амида формулы H2. При традиционном снятии защиты с фенольной группы соединение формулы H3 может вступить в реакцию с соединением формулы G4 для получения соединения формулы H4, в котором R₂ представляет собой аминокарбонил-замещенное фенильное кольцо. Способом, аналогичным способу, описанному для промежуточного соединения G5, соединение формулы H4 может быть преобразовано в желательное соединение формулы H5 способами, изображенными на схеме G.

На схеме I проиллюстрирован способ получения соединений формул I2, I3 и I4, где R₂ представляет собой фенил, замещенный гидрокси(C_1-4)алкилом, фтор(C_1-4)алкилом или пиридинил(C_1-4)алкилом соответственно.

Схема I

Соединение формулы I1 можно получить в соответствии со способами, изложенными в настоящем документе, с использованием традиционных реактивов. Соединение формулы I1 можно связать с соединением формулы A7, как описано в настоящем документе, с образованием R₁-замещенного соединения формулы I2. Соединение формулы I2 можно обработать соответствующими реактивами для получения соединений формулы (I) без защитной аминогруппы, где R₂ представляет собой фенил, замещенный гидрокси(C_1-4)алкилом. Соединение формулы I2 можно преобразовать во фторалкил-замещенное соединение формулы I3 под действием DAST. Последующее удаление защитной группы P позволяет получить необходимые соединения формулы (I), где R₂ представляет собой фенил, замещенный фтор-C_1-4алкилом.

Кроме того, с соединением формулы I3 может быть проведена катализируемая палладиевым катализатором реакция перекрестного соединения с пиридинбороновой кислотой для получения соединений формулы I4, которые после удаления защитной группы P дают соединения формулы (I), где R₂ представляет собой фенил, замещенный пиридинил(C_1-4)алкилом.

На схеме J проиллюстрирован способ получения соединений формулы (I)-J, где A-L- берется с R_a и атомом азота, к которому присоединены обе группы, для получения азот-связанного гетероциклила, описанного в настоящем документе.

Схема J

Доступный в продаже 2,4-дихлор-5-бромпиримидин можно обработать раствором HBr в кислотной среде для получения 2,4,5-трибромпиримидина, который затем может вступить в реакцию с соединением формулы A2 для получения соединения формулы J1. Соединение формулы J1 можно заменить соединением формулы A7, как описано в настоящей заявке, с помощью катализированного палладия, с получением соединения формулы J2. Соединение формулы J2 может вступать во вторую катализируемую палладиевым катализатором реакцию замещения с аминосодержащим гетероциклом (Het), как описано в настоящем документе, для получения соединения формулы (I)-J.

На схеме K проиллюстрирован способ получения соединений формулы (I)-K, где A-L- представляет собой a₃L₃, а L₃ отсутствует.

Схема K

Смесь соединения формулы K1 можно приобрести в готовом виде или получить известными способами, описанными в научной литературе. Свободный амин соединения формулы K1 можно защитить Cbz-группой традиционными способами синтеза, а затем разделить на диастереометрические пары формул K2-a и K2-b с помощью нормально-фазовой колоночной хроматографии. Диастереометрическая пара формулы K2-a дополнительно может быть разделена на отдельные энантиомеры K2-a1 и K2-a2 с помощью хиральной колоночной хроматографии. На данном этапе с каждого энантиомера (показано соединение формулы K2-a1) можно снять защитную Cbz-группу с помощью стандартной реакции гидрирования с палладиевым катализатором для получения соединения формулы K3. Соединение формулы K3 может быть соединено с соединением формулы J2, как описано в настоящем документе, для получения соединения формулы K4, которое при удалении защитной аминогруппы позволяет получить соединение формулы (I)-K.

Конкретные примеры

Все реактивы были приобретены из доступных на рынке источников. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для атомов водорода были сняты в указанном растворителе с использованием тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта на спектрометре Bruker Avance или Varian (300 или 400 МГц). Полученные значения приведены в миллионных долях в сторону низкого поля от сигнала TMS. Масс-спектры (МС) были получены на спектрометре Micromass Platform LC или Agilent 1100 LCMS в виде ЭРИ m/z (M+H⁺) с использованием электрораспылительной ионизации. Ускоряемые СВЧ-нагревом реакции проводили с использованием микроволновых приборов CEM Discover или Biotage, при этом, если не указано иное, реакционную смесь помещали в герметически закрытый сосуд. Стереоизомерные соединения можно охарактеризовать как рацемические смеси или как отдельные диастереомеры и энантиомеры с использованием рентгеновской кристаллографии и других известных специалистам способов. Если не указано иное, все использованные в приведенных ниже примерах материалы были получены от стандартных коммерческих поставщиков реактивов или были синтезированы стандартными способами, известными специалистам в области химического синтеза. Если не указано иное, заместители, которые варьируются между примерами, представляют собой атомы водорода.

Пример 1

A. 2-Хлор-4-(4-метоксифенокси)-5-нитропиримидин (1b). К раствору 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (соединение 1a) (5,82 г, 30,0 ммоль) в ацетоне (480 мл), охлажденному до 0°C, добавили раствор 4-метоксифенола (3,75 г, 30,0 ммоль) в смеси из 1н NaHCO_{3 (водн.)} (30 мл) и H₂O (120 мл) по каплям через капельную воронку. После добавления реакционную смесь нагрели до температуры окружающей среды, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную смесь выпарили in vacuo, остаток последовательно промыли EtOAc, 1н NaOH _(водн.) и H₂O. Органическую фазу последовательно промыли H₂O и соляным раствором, а затем высушили над Na₂SO₄.

Затем смесь отфильтровали, растворитель упарили при пониженном давлении и получили исходный материал. Исходный материал перекристаллизовали из Et₂O-гексанов и получили соединение 1b (7,70 г, выход 91%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,17 (с, 1H), 7,13-7,15 (м, 2H), 6,98-7,01 (м, 2H), 3,87 (с, 3H); МС: m/z 282,0 (M+H)⁺.

B. 2-Хлор-4-(4-метоксифенокси)пиримидин-5-иламин (1c). К перемешанному раствору соединения 1b (7,72 г, 27,4 ммоль) в смеси ледяной уксусной кислоты (60 мл) и MeOH (120 мл) порциями добавляли цинковую пыль (5,38 г, 82,2 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали 20 часов при комнатной температуре. Полученную смесь профильтровали через стеклянный фильтр, фильтрат нейтрализовали до pH 7 с помощью 2н KOH _(водн.).

Смесь распределили между CH₂Cl₂ и H₂O. Органическую фазу последовательно промыли H₂O и соляным раствором, а затем высушили над Na₂SO₄.

Затем смесь отфильтровали, растворитель удалили при пониженном давлении и получили исходный материал. Полученный исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент гептан-EtOAc, и получили соединение 1c (5,52 г, выход 80%) в виде твердого вещества красно-оранжевого цвета. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,94 (с, 1H), 7,12-7,14 (м, 2H), 6,95-6,97 (м, 2H), 3,85 (с, 3H); МС: m/z 252,0 (M+H)⁺.

C. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[2-хлор-4-(4-метоксифенокси)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (1e). К раствору соединения 1c (4,45 г, 17,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (80 мл) при нормальной температуре добавили Boc-L-пролиналь (соединение 1d) (5,0 г, 24,4 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (4,5 мл), а затем смесь перемешивали в течение 3 часов в атмосфере азота. После этого ее обработали NaB(OAc)₃H (9,37 г, 44,2 ммоль) и непрерывно перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Полученную смесь разбавили CH₂Cl₂, промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃ и H₂O. Органическую фазу последовательно промыли H₂O и насыщенным солевым раствором, а затем высушили над Na₂SO_4.

После этого смесь отфильтровали, фильтрат выпарили при пониженном давлении и получили исходный материал. Полученный исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент Et₂O-CH₂Cl₂, и получили соединение 1e (6,54 г, выход 85%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,73-7,79 (м, 1H), 7,07-7,14 (м, 2H), 6,91-6,98 (м, 2H), 5,73 (ушир.с, 0,6H), 4,77 (ушир.с, 0,4H), 4,20-4,30 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,21-3,58 (м, 4H), 1,81-2,11 (м, 4H), 1,46-1,49 (м, 9H); МС: m/z 435,1 (M+H)⁺.

D. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(4-метоксифенокси)-2-(5-метилсульфанилпиридин-3-ил)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (1g).

В пробирку Шленка, закрытую септой с тефлоновым покрытием, добавили смесь соединения 1e (4,0 г, 9,20 ммоль), 5-(метилтио)пиридин-3-илбороновой кислоты (соединение 1f) (2,32 г, 13,7 ммоль), K₂CO₃ (2,50 г, 18,1 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,45 г, 0,55 ммоль) в смеси этанола (18 мл) и H₂O (4,5 мл), которую подвергли облучению в микроволновом реакторе при 130°C в течение 30 минут. Полученную смесь разбавили EtOAc и промыли насыщенным водным раствором NH₄Cl и H₂O. Органическую фазу промыли H₂O, а затем высушили над Na₂SO_4.

После этого смесь отфильтровали, фильтрат выпарили при пониженном давлении и получили исходный материал. Полученный исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент гептан-EtOAc, и получили соединение 1g (3,45 г, выход 72%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,00 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,99 (ушир.с, 1H), 7,12-7,18 (м, 2H), 6,93-6,96 (м, 2H), 5,77 (ушир.с, 0,6H), 4,90 (ушир.с, 0,4H), 4,22-4,32 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,18-3,56 (м, 4H), 2,47 (с, 3H), 1,80-2,15 (м, 4H), 1,46-1,52 (м, 9H); МС: m/z 524,2 (M+H)⁺.

E. Соединение 107: [4-(4-метоксифенокси)-2-(5-метилсульфанилпиридин-3-ил)пиримидин-5-ил]пирролидин-2-(S)-илметиламин. К раствору соединения 1g (3,45 г, 6,59 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) при температуре окружающей среды добавили трифторуксусную кислоту (4,9 мл, 66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 20 часов при комнатной температуре. Полученную смесь довели до pH 12, используя 1н водного раствора NaOH. Полученную смесь экстрагировали CH₂Cl₂ и H₂O. Органическую фазу промыли H₂O и высушили над Na₂SO₄. После этого смесь отфильтровали, а фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в CH₂Cl₂ (35 мл) и обработали 1,0 М раствором HCl в Et₂O (6,6 мл, 6,6 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали 20 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали in vacuo, затем взяли небольшую порцию остатка MeOH/CH₂Cl₂ и растерли его с Et₂O. Твердое вещество собрали путем фильтрования, высушили и получили соединение 107 (2,33 г, выход 77%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Соль HCl: ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,06 (ушир.с, 1H), 8,83 (д, 1H), 8,66 (ушир.с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,05 (т, 1H), 7,25-7,29 (м, 2H), 7,04-7,09 (м, 2H), 6,36 (т, 1H), 3,83-3,87 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,56 (т, 2H), 3,35 (с, 3H), 3,17-3,26 (м, 2H), 2,12-2,18 (м, 1H), 1,87-2,01 (м, 2H), 1,70-1,76 (м, 1H); МС: m/z 424,2 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соединение МС (M+H) ⁺ Соединение МС (M+H) ⁺ 1 407,2 2 377,0 4 407,0 3 407,0 6 427,0 5 427,0 8 378,2 7 378,2 10 367,2 9 383,0 12 391,0 11 432,0 14 348,0 13 405,0 16 428,2 15 393,0 18 442,2 17 428,2 20 428,1 19 453,2 22 408,1 21 483,2 24 396,2 23 379,1 26 408,2 25 396,1 28 402,1 27 411,1 30 420,1 29 422,2 32 455,1 31 476,2

34 416,2 33 393,1 37 396,2 36 366,2 39 408,2 38 395,1 41 420,1 40 378,2 43 434,1 42 434,1 49 433,0 45 392,1 51 461,1 50 445,0 53 409,1 52 425,1 55 413,1 54 396,1 57 443,1 56 413,1 59 394,2 58 439,0 62 396,1 61 367,2 64 425,1 63 419,1 67 381,1 65 367,2 69 403,1 68 408,1 71 409,2 70 425,1 73 426,1 72 393,1 75 380,2 74 394,2 77 417,1 76 429,1 81 394,2 78 419,1 83 464,2 82 422,1 85 406,2 84 477,1 87 404,2 86 430,0 90 444,0 88 428,0 96 439,0 91 420,2 98 403,0 97 415,0 100 378,2 99 379,2 102 432,0 101 439,2 104 417,2 103 415,0 106 410,2 105 393,2 110 439,0 108 455,0 112 432,0 111 415,0

114 407,2 113 431,2 117 416,2 115 424,2 119 416,2 118 416,2 123 447,2 122 471,2 125 445,2 124 464,0 127 438,2 126 421,2 129 407,0 128 400,0 131 414,2 130 383,0 133 397,2 132 421,2 140 407,2 139 431,2 142 419,1 141 406,2 144 379,2 143 403,2 146 391,2 145 378,2 148 363,2 147 387,2 150 419,1 149 362,2 152 394,2 151 395,2 154 393,2 153 417,2 178 380,2 155 392,2 180 410,2 179 401,2 183 405,2 182 394,2 185 398,2 184 376,2 187 380,2 186 414,0 190 432,0 189 423,2 192 398,2 191 416,0 201 396,2 200 387,2 203 362,2 202 380,2 205 410,2 204 417,2 211 392,2 210 426,2 219 398,2 218 405,2 221 434,2 220 441,2 227 396,0 222 444,1 229 416,0 230 407,0

231 389,0 232 412,0 233 428,0 241 468,0 242 436,0 243 452,0 244 422,0 249 394,2 253 392,0 262 410,0 263 406,0 265 426,0 266 426,0 268 426,0

Соединение 44:

Указанное соединение получили аналогично соединению 107 из примера 1, заменив 4-метоксифенол на трет-бутиловый эфир (4-гидроксифенил)карбаминовой кислоты на стадии A и заменив 5-(метилтио)пиридин-3-илбороновую кислоту на 4-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту на стадии D. МС: m/z 393,2 (M+H)⁺.

Соединение 46:

Указанное соединение получили аналогично соединению 107 из примера 1, заменив 4-метоксифенол на трет-бутиловый эфир (4-гидроксифенил)карбаминовой кислоты на стадии A и заменив 5-(метилтио)пиридин-3-илбороновую кислоту на пиридин-3-илбороновую кислоту на стадии D. МС: m/z 363,2 (M+H)⁺.

Соединение 60:

Указанное соединение получили аналогично соединению 107 из примера 1 с заменой 5-(метилтио)пиридин-3-илбороновой кислоты на 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил на стадии D. Соль TFA-¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,95 (с, 2H), 8,53 (ушир.с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,23-7,26 (м, 2H), 7,04-7,07 (м, 2H), 6,23 (т, 1H), 4,36 (кв, 2H), 3,81-3,86 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,48-3,53 (м, 2H), 3,15-3,26 (м, 2H), 2,10-2,17 (м, 1H), 1,87-2,00 (м, 2H), 1,65-1,74 (м, 1H), 1,32 (т, 3H); МС: m/z 423,1 (M+H)⁺.

Соединение 92: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,92 (1H, с), 7,60 (2H, с), 7,16-7,14 (2H, м), 6,94 (1H, с), 6,90-6,87 (2H, м), 3,86-3,80 (4H, м), 3,61-3,50 (2H, м), 3,29-3,23 (2H, м), 3,20-2,95 (1H, ушир.с), 2,27 (6H, с), 2,14-2,09 (1H, м), 2,03-2,00 (1H, м), 1,95-1,90 (1H, м), 1,79-1,74 (1H, м); МС: m/z 405,2 (M+H)⁺.

Соединение 93: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,90 (1H, с), 7,62-7,60 (1H, м), 7,52-7,51 (1H, м), 7,15-7,13 (2H, м), 6,94-6,91 (2H, м), 6,76-6,74 (1H, м), 5,94 (2H, с), 4,86-4,83 (1H, м), 3,84 (3H, с), 3,68-3,62 (1H, м), 3,42-3,26 (2H, м), 3,12-3,08 (2H, м), 2,10-2,02 (1H, м), 1,97-1,91 (1H, м), 1,89-1,80 (1H, м), 1,69-1,60 (1H, м); МС: m/z 421,2 (M+H)⁺.

Соединение 94: ¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,12 (1H, с), 7,90-7,89 (2H, м), 7,37-7,36 (1H, м), 7,19-7,17 (2H, м), 7,05-7,03 (2H, м), 4,03-3,94 (1H, м), 3,68-3,56 (2H, м), 3,42-3,32 (2H, м), 3,31-3,29 (1H, м), 2,36-2,28 (1H, м), 2,19-2,05 (2H, м), 1,93-1,81 (1H, м); МС: m/z 445,0 & 447,0 (M+H)⁺.

Соединение 95: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,33 (1H, с), 8,42-8,40 (1H, м), 8,00 (1H, м), 7,64-7,62 (1H, м), 7,16-7,12 (2H, м), 6,98-6,95 (2H, м), 5,94 (2H, с), 5,03-5,01 (1H, м), 3,87 (3H, с), 3,59-3,55 (1H, м), 3,35-3,29 (1H, м), 3,18-3,10 (1H, м), 3,05-2,94 (2H, м), 2,07-1,99 (1H, м), 1,92-1,79 (2H, м), 1,60-1,54 (1H, м); МС: m/z 403,2 (M+H)⁺.

Соединение 121: Указанное соединение получили аналогично соединению 107 из примера 1, заменив 5-(метилтио)пиридин-3-илбороновую кислоту на 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-карбонитрил и заменив этанол на CH₃CN на стадии D. Соль TFA: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,33 (с, 2H), 7,98 (с, 1H), 7,09-7,13 (м, 2H), 6,91-6,96 (м, 2H), 5,59 (т, 1H), 3,85-3,88 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,60-3,62 (м, 2H), 3,21-3,26 (м, 2H), 2,18-2,24 (м, 1H), 1,95-2,09 (м, 2H), 1,75-1,85 (м, 1H); МС: m/z 404,2 (M+H)⁺.

Соединение 260: Указанное соединение получили аналогично соединению 107 из примера 1, заменив 4-метоксифенол на 4-фторметоксифенол¹ на стадии A и 5-(метилтио)пиридин-3-илбороновую кислоту на 5-метилпиридин-3-илбороновую кислоту на стадии D. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,36 (ушир.с, 1H), 9,02 (ушир.с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,42-8,43 (м, 1H), 8,24-8,28 (м, 1H), 8,16-8,19 (м, 1H), 6,86-7,38 (м, 4H), 6,34-6,43 (м, 1H), 5,85-5,98 (м, 1H), 5,76 (с, 2H), 3,81-4,14 (м, 1H), 3,52-3,61 (м, 2H), 3,15-3,27 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,11-2,19 (м, 1H), 1,84-2,03 (м, 2H), 1,63-1,77 (м, 1H); МС: m/z 410,0 (M+H)⁺.

¹4-Фторметоксифенол получили в соответствии со следующей схемой синтеза и методикой.

A. 4-Фторметоксифенол. К раствору 1-(4-фторметоксифенил)этанона (1,5 г, 8,9 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавили соединение mCPBA (4,0 г, 17,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем промыли насыщенным раствором NaHCO₃ (3X). Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали при пониженном давлении для получения исходного материала (3,77 г). Исходный материал (3,77 г) растворили в THF/MeOH/H₂O (5/5/5 мл), а затем обрабатывали LiOH (4,0 г, 108 ммоль) при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь подкислили 2н раствора HCl до pH 5. Смесь экстрагировали EtOAc (3 раза). Органические фазы соединили, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали при пониженном давлении для получения указанного соединения (1,3 г). Данное соединение использовали непосредственно без дополнительной очистки.

Соединение 264:

Указанное соединение получили аналогично соединению 107 из примера 1, заменив 5-(метилтио)пиридин-3-илбороновую кислоту на 4-хлор-5-метилпиридин-3-илбороновую кислоту на стадии D. Указанное соединение получили в качестве побочного продукта при получении соединения 266. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,44 (ушир.с, 1H), 9,05 (ушир.с, 1H), 8,96 (д, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,27-7,31 (м, 2H), 7,04-7,08 (м, 2H), 6,41 (ушир.с, 1H), 3,83-3,90 (м, 1H), 3,57-3,94 (м, 2H), 3,15-3,27 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,11-2,19 (м, 1H), 1,85-2,03 (м, 2H), 1,67-1,77 (м, 1H); МС: m/z 517,2 (M+H)⁺.

Пример 2

A. Трет-бутиловый эфир 4,4-дифтор-2-(S)-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (2b).

К раствору 1-трет-бутилового эфира 4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (соединение 2a) (1,5 г, 6,0 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавили боран-диметилсульфидный комплекс (3,79 мл, 7,58 ммоль) по каплям при температуре окружающей среды. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Полученную смесь остудили до комнатной температуры. Смесь распределили между EtOAc и H₂O. Органическую фазу промыли H₂O, а затем высушили над Na₂SO_4.

После этого смесь отфильтровали, фильтрат выпарили при пониженном давлении и получили исходный материал. Полученный исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент гептан-EtOAc, и получили соединение 2b (1,2 г, выход 84%) в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 4,08-4,23 (м, 2H), 3,61-3,87 (м, 4H), 2,45-2,57 (м, 1H), 2,15 (ушир.с, 1H), 1,49 (с, 9H).

B. Трет-бутиловый эфир 4,4-дифтор-2-(S)-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты (2c).

К раствору соединения 2b (1,33 г, 5,61 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) при температуре окружающей среды добавили 3,3,3-триацетокси-3-йодофталид (3,56 г, 8,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Полученную смесь разбавили EtOAc и последовательно промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃ и H₂O. Органическую фазу промыли H₂O, а затем высушили над Na₂SO_4.

После этого смесь отфильтровали, фильтрат выпарили при пониженном давлении и получили исходный материал. Полученный исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент гептан-EtOAc, и получили соединение 2c (0,58 г, выход 44%) в виде бесцветного масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,59 (д, 1H), 4,28-4,45 (м, 1H), 3,77-3,89 (м, 2H), 2,43-2,63 (м, 2H), 1,46-1,51 (м, 9H).

Следуя процедуре, описанной выше в примере 2, и заменив соответствующие реактивы и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие альдегиды:

Пример 3

A. Трет-бутиловый эфир 3-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (3b). К раствору трет-бутилового эфира 3-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение 3a) (0,25 г, 1,24 ммоль) в безводном дихлорметане (9,0 мл) при 0°C добавили 1,1,1-трис(актилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензодиоксол-3-(1H)-он (1,58 г, 3,72 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 часов. Затем к ней добавили дополнительную порцию 1,1,1-трис(актилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензодиоксол-3-(1H)-она (0,5 г, 1,18 ммоль). После перемешивания в течение 20 часов при комнатной температуре реакционную смесь разделили между дихлорметаном и солевым раствором. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и профильтровали. Затем растворитель выпарили in vacuo для получения неочищенного масла. Неочищенное масло очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии при элюировании 40% этилацетата в гексанах с получением соединения 3b в виде масла (0,24 г, выход 97%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 4,0 (2H, ушир.с.), 3,60-3,57 (2H, м), 2,49-2,45 (2H, м), 2,01-1,95 (1H, м), 1,46 (9H, с).

Пример 4

A. Трет-бутиловый эфир транс-(3-формилциклобутил)карбаминовой кислоты (4b). К раствору трет-бутилового эфира транс-(3-гидроксиметилциклобутил)карбаминовой кислоты (соединение 4a) (0,2 г, 1,0 ммоль) в безводном дихлорметане (8,0 мл) при 0°C добавили 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензодиоксол-3-(1H)-он (0,84 г, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 часов перед разделением реакционной смеси между дихлорметаном и солевым раствором. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и профильтровали. Затем растворитель выпарили in vacuo для получения неочищенного масла. Неочищенное масло очистили колоночной флэш-хроматографией при элюировании 30% этилацетата в гексанах с получением соединения 4b в виде пены (0,2 г, выход 88%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,82 (1H, д), 4,77 (1H, ушир.с.), 4,16-4,11 (1H, ушир.с.), 3,04-3,03 (1H, м), 2,69-2,64 (2H, м), 2,21-2,13 (2H, м), 1,44 (9H, с).

Следуя процедуре, описанной выше в примере 4, и заменив соответствующие реактивы и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие альдегиды:

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,58 (1H, д), 4,53 (1H, ушир.с.), 3,75 (1H, ушир.с.), 2,12-2,0 (2H, м), 1,84-1,73 (2H, м), 1,54-1,15 (13H, м).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,59 (1H, ушир.с.), 4,9 (1H, ушир.с), 4,26-4,24 (1H, м), 1,79-1,62 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,44-1,36 (1H, м), 0,98-0,96 (6H, м).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1, и заменив соответствующие реактивы, исходные материалы (включая альдегиды или кетоны, полученные в примерах 2, 3 и 4) и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соединение МС (M+H)⁺ Соединение МС (M+H)⁺ 79 415,2 80 397,1 89 397,2 277 419,2 278 412,2 279 395,2 280 395,2 281 419,2 282 419,1 134 421,0 283 412,2 193 414,2 284 394,2 195 419,2 194 430,0 235 426,0 234 442,0 239 410,0 238 410,0 240 426,0

Дополнительные соединения с данными ЯМР (таблица ниже):

Соединение 109: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,30 (1H, с), 9,12 (2H, с), 8,07 (1H, с), 7,16-7,13 (2H, м), 6,97-6,95 (2H, м), 4,74-4,72 (1H, м), 3,87 (3H, с), 3,63-3,55 (1H, м), 3,30-3,26 (1Н, м), 2,95-2,91 (1H, м), 2,81-2,71 (2H, м), 2,05-1,99 (1H, м), 1,84-1,77 (1H, м), 1,68-1,57 (2H, м); МС: m/z 379,2 (M+H)⁺.

Соединение 196: соль HCl: ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,90 (ушир.с, 1H), 9,79 (ушир.с, 1H), 9,06 (д, 1H), 8,59 (дд, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,53 (дд, 1H), 7,27-7,32 (м, 2H), 7,04-7,08 (м, 2H), 6,45 (т, 1H), 5,48 (дт, 1H), 4,04-4,11 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,42-3,80 (м, 5H), 1,91-2,09 (м, 1H); МС: m/z 396,2 (M+H)⁺.

Соединение 292: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,42 (1H, д), 8,76 (1H, д), 8,57 (1H, т), 7,99 (1H, с), 7,15-7,13 (2H, м), 6,98-6,96 (2H, м), 4,98 (1H, т), 3,87 (3H, с), 3,33-3,26 (2H, м), 3,09-3,04 (1H, м), 1,26 (3H, д); МС m/z 377,0 (M+H)⁺.

Соединение 293: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,42 (1H, д), 8,76 (1H, д), 8,57 (1H, т), 8,0 (1H, с), 7,15-7,13 (2H, м), 6,98-6,96 (2H, м), 4,93 (1H, т), 3,88 (3H, с), 3,37-3,33 (2H, м), 3,12-3,09 (2H, м); МС: m/z 363,0 (M+H)⁺.

Соединение 294: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,42 (1H, д), 8,76 (1H, д), 8,58-8,57 (1H, м), 7,98 (1H, с), 7,16-7,14 (2H, м), 6,98-6,96 (2H, м), 5,0 (1H, ушир.с), 3,87 (3H, с), 3,35-3,30 (1H, м), 3,19-3,14 (1H, м), 3,03-2,97 (1H, м), 1,84-1,77 (1H, м), 1,39-1,36 (2H, м), 1,0-0,95 (6H, дд); МС: m/z 419,2 (M+H)⁺.

Соединение 295: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,31 (2H, с), 9,12 (1H, с), 7,99 (1H, с), 7,16-7,14 (2H, м), 6,97-6,94 (2H, м), 5,0 (1H, ушир.с), 3,87 (3H, с), 3,35-3,31 (1H, м), 3,2-3,14 (1H, м), 3,02-2,97 (1H, м), 1,84-1,77 (1H, м), 1,4-1,35 (2H, м), 1,0-0,95 (6H, дд); МС: m/z 395,2 (M+H)⁺.

Соединение 298: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,41-9,40 (2H, м), 8,76-8,75 (2H, м), 8,56-8,55 (2H, м), 7,98-7,96 (2H, д), 7,15-7,12 (4H, м), 6,99-6,96 (4H, м), 4,61-4,56 (1H, м), 4,35-4,33 (1H, м), 3,88-3,87 (6H, д), 3,70-3,65 (1H, м), 3,42-3,37 (2H, м), 3,02-2,98 (1H, м), 2,84-2,77 (2H, м), 2,25-2,22 (2H, м), 2,02-1,90 (4H, м), 1,86-1,75 (4H, м), 1,42-1,25 (8H, м); МС: m/z 417,2 (M+H)⁺.

Соединение 299: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,41 (1H, д), 8,75 (1H, д), 8,57 (1H, т), 7,99 (1H, с), 7,15-7,13 (2H, м), 6,98-6,96 (2H, м), 6,11 (1H, ушир.с), 3,87 (3H, с), 3,37-3,34 (1H, м), 3,29-3,26 (1H, м), 2,54-2,48 (1H, м), 1,92-1,87 (2H, м), 1,77-1,74 (2H, м), 1,55-1,19 (5H, м); МС: m/z 431,0 (M+H)⁺.

Соединение 300: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,31 (2H, с), 9,11 (1H, с), 8,0 (1H, с), 7,15-7,13 (2H, м), 6,96-6,94 (2H, м), 5,98 (1H, ушир.с), 3,86 (3H, с), 3,39-3,34 (1H, м), 3,29-3,25 (1H, м), 2,54-2,48 (1H, м), 1,91-1,88 (2H, м), 1,76-1,74 (2H, м), 1,55-1,19 (5H, м); МС: m/z 407,0 (M+H)⁺.

Соединение 301: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,41 (1H, с), 8,76 (1H, с), 8,57 (1H, с), 7,97 (1H, с), 7,14-7,12 (2H, м), 6,98-6,96 (2H, м), 4,43-4,40 (1H, м), 3,87 (3H, с), 3,73-3,69 (1H, ушир.с), 3,36-3,33 (2H, м), 2,61-2,57 (1H, м), 2,30-2,22 (2H, м), 2,01-1,94 (2H, м); МС: m/z 403,2 (M+H)⁺.

Соединение 302: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,31 (2H, с), 9,12 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,14-7,12 (2H, м), 6,97-6,94 (2H, м), 4,40-4,37 (1H, м), 3,86 (3H, с), 3,71-3,65 (1H, ушир.с), 3,36-3,32 (2H, м), 2,61-2,57 (1H, м), 2,30-2,22 (2H, м), 2,01-1,93 (2H, м); МС: m/z 379,2 (M+H)⁺.

Соединение 303: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,42 (4H, д), 8,76 (2H, д), 8,57-8,56 (2H, м), 7,88 (1H, с), 7,81 (1H, с), 7,15-7,12 (4H, м), 6,99-6,96 (4H, м), 4,63-4,59 (1H, м), 4,19-4,13 (1H, м), 3,88-3,81 (7H, м), 3,69-3,64 (1H, м), 3,38-3,34 (1H, м), 3,00-2,94 (1H, м), 2,39-2,33 (4H, м), 2,30-2,24 (4H, м); МС: m/z 389,2 (M+H)⁺.

Соединение 304: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,31 (4H, с), 9,12 (2H, с), 7,88 (1H, с), 7,81 (1H, с), 7,15-7,12 (4H, м), 6,98-6,95 (4H, м), 4,59-4,55 (1H, м), 4,17-4,13 (1H, м), 3,88-3,81 (7H, м), 3,68-3,66 (1H, м), 3,38-3,34 (1H, м), 3,00-2,94 (1H, м), 2,39-2,33 (4H, м), 2,29-2,23 (4H, м); МС: m/z 365,2 (M+H)⁺.

Пример 5

A. 5-[5-Амино-4-(4-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]никотинонитрил (5b). Используя адаптацию способа, описанного для стадии D примера 1, и заменив соединение 1f на соединение 5a, получили соединение 5b. МС: m/z 320,1 (M+H)⁺.

B. Соединение 285: 5-{4-(4-метоксифенокси)-5-[(5-метил-3H-имидазол-4-илметил)амино]пиримидин-2-ил}никотинонитрил.

Используя адаптацию способа, описанного для стадии C примера 1, и заменив соединение 1c на соединение 5b, а также заменив соединение 1d на 5-метил-3H-имидазол-4-карбальдегид, получили соединение 285 в виде свободного основания. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,79 (ушир.с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,44 (ушир.с, 1H), 4,03 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,23 (с, 3H); МС: m/z 414,0 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 5, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соединение МС (M+H) ⁺ Соединение МС (M+H) ⁺ 283 400,0 284 400,2 286 414,0 287 442,0 288 375,0 289 421,0 290 405,0 291 389,0

Пример 6

A. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[2-циано-4-(4-метоксифенокси)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (6a).

Смесь соединения 1e (0,4 г, 0,92 ммоль), Zn(CN)₂ (0,11 г, 0,92 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0,106 г, 0,092 ммоль) в DMF (2,4 мл) подвергли облучению при 160°C в микроволновом реакторе CEM в течение 16 минут. После очистки путем препаративной ТСХ с элюированием смеси 1/1 EtOAc/ гексаны получили продукт 6a (0,059 г, выход 15%). МС: m/z 426,2 (M+H)⁺.

B. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[2-N-гидроксикарбамимидоил)-4-(4-метоксифенокси)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (6b).

В сосуд для микроволновой обработки добавили NaHCO₃ (0,03 г, 0,354 ммоль), гидроксиламина гидрохлорид (0,016 г, 0,236 ммоль) и H₂O (0,2 мл).

В сосуд добавили суспензию соединения 6a (0,05 г, 0,118 ммоль) в EtOH (0,5 мл), затем реакционную смесь подвергли облучению при 130°C в микроволновом реакторе CEM в течение 32 минут. После очистки путем препаративной ТСХ с элюированием смеси 1/1 EtOAc/гексаны получили продукт 6b (0,053 г, выход 98%). МС: m/z 456,2 (M+H)⁺.

C. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(4-метоксифенокси)-2-(5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (6c).

К раствору соединения 6b (0,038 г, 0,0828 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (0,015 г, 0,091 ммоль) в CH₃CN (1 мл) добавили 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,05 мл, 0,33 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, профильтровали, затем растворитель выпарили in vacuo для получения соединения 6c. МС: m/z 485,3 (M+H)⁺.

D. Соединение 35: 3-{4-(4-метоксифенокси)-5-[(пирролидин-2-(S)-илметил)амино]пиримидин-2-ил}-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он.

К раствору соединения 6c (150 мг, 0,31 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) добавили TFA (1 мл) и перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали, полученный остаток очистили путем обращенно-фазовой ВЭЖХ для получения соединения 35 в виде соли TFA. ¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 8,16 (с, 1H), 7,18 (д, 2H), 7,00 (д, 2H), 3,97 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,61-3,66 (м, 2H), 3,34-3,40 (м, 2H), 2,27-2,35 (м, 1H), 2,04-2,19 (м, 2H), 1,82-1,92 (м, 1H); МС: m/z 385,2 (M+H)⁺.

Пример 7

A. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(4-метоксифенокси)-2'-метилсульфанил-[2,4']-бипиримидинил-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (7b).

В пробирку Шленка, закрытую септой с тефлоновым покрытием, добавили смесь соединения 1e (213 мг, 0,49 ммоль), 2-метилсульфанил-4-трибутилстаннанилпиримидина (соединение 7a) (305 мг, 0,735 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (57 мг, 0,049 ммоль) в диоксане (1,0 мл), затем смесь облучили в микроволновом реакторе при 150°C в течение 30 минут. Полученную смесь разбавили EtOAc и промыли насыщенным водным раствором NH₄Cl и H₂O. Органическую фазу промыли H₂O, а затем высушили над Na₂SO_4.

После этого смесь отфильтровали, фильтрат выпарили при пониженном давлении и получили исходный материал. Полученный исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент смеси гептан-EtOAc, и получили соединение 7b (129 мг, выход 50%). ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,48-8,50 (м, 1H), 8,08-8,12 (м, 1H), 7,54-7,57 (м, 1H), 7,16-7,23 (м, 2H), 6,96-7,01 (м, 2H), 6,27 (ушир.с, 0,7H), 5,18 (ушир, 0,3H), 4,25-4,36 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,24-3,59 (м, 4H), 2,68 (с, 3H), 1,79-2,16 (м, 4H), 1,44-1,54 (м, 9H); МС: m/z 525,2 (M+H)⁺.

B. Соединение 66: [4-(4-метоксифенокси)-2'-метилсульфанил-[2,4']бипиримидинил-5-ил]пирролидин-2-(S)-илметиламин.

Используя адаптацию способа, описанного для стадии E примера 1, и заменив соединение 1g на соединение 7b, получили соединение 66 в виде гидрохлорида. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): δ 8,89 (ушир.с, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,29-7,31 (м, 2H), 7,02-7,04 (м, 2H), 6,66 (т, 1H), 3,83 (т, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,57-3,60 (м, 2H), 3,11-3,25 (м, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,08-2,15 (м, 1H), 1,84-1,99 (м, 2H), 1,66-1,74 (м, 1H); МС: m/z 425,1 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 8, и заменив соответствующие реактивы, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соединение МС (M+H) ⁺ Соединение МС (M+H) ⁺ 47 434,1 48 384,1 120 379,2    

Пример 8

A. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(4-метоксифенокси)-[2,5']бипиримидинил-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (8b).

Используя адаптацию способа, описанного для стадии D примера 1, и заменив соединение 1f на пиримидин-5-бороновую кислоту (соединение 8a), получили соединение 8b в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,31 (с, 2H), 9,11 (с, 1H), 8,00-8,03 (м, 1H), 7,10-7,15 (м, 2H), 6,93-6,96 (м, 2H), 5,89 (ушир.с, 0,7H), 4,98 (ушир.с, 0,3H), 4,21-4,35 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,19-3,56 (м, 4H), 1,80-2,14 (м, 4H), 1,43-1,46 (м, 9H); МС: m/z 479,2 (M+H)⁺.

B. Соединение 156: 4-{5-[(пирролидин-2-(S)-илметил)амино]-[2,5']бипиримидинил-4-илокси}фенол.

К раствору соединения 8b (100 мг, 0,21 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл), охлажденному до 0°C, добавили BBr₃-S(CH₃)₂ в CH₂Cl₂ (1,0 M, 1,5 мл) по каплям. Смесь нагрели до температуры окружающей среды, а затем подвергли нагреванию с обратным холодильником при 70°C в течение 5 часов. Затем, после достижения комнатной температуры, к реакционной смеси добавили дополнительную порцию BBr₃-S(CH₃)₂ в CH₂Cl₂ (1,0 M, 1,5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при температуре 70°C в течение 20 часов. pH реакционной смеси установили на уровне 6 с помощью 1н NaOH _(водн.), а затем органическую фазу сконцентрировали. Полученный остаток очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя в качестве элюента градиент CH₃CN-H₂O, и получили соединение 156 (29,7 мг, выход 27%) в виде соли HBr. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): δ 9,54 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,97 (ушир.с, 1H), 8,55 (ушир.с, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,12-7,15 (м, 2H), 6,86-6,89 (м, 2H), 6,42 (т, 1H), 3,85 (ушир.с, 1H), 3,53-3,57 (м, 2H), 3,18-3,26 (м, 2H), 2,11-2,18 (м, 1H), 1,88-1,98 (м, 2H), 1,67-1,72 (м, 1H); МС: m/z 365,1 (M+H)⁺.

Пример 9

A. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-({ацетил-[4-(4-метоксифенокси)-[2,5']-бипиримидинил-5-ил)амино}метил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (9a).

К раствору соединения 8b (89 мг, 0,19 ммоль) при температуре окружающей среды в CH₂Cl₂ (7 мл) добавили ацетилхлорид (0,1 мл) и пиридин (0,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную смесь разбавили CH₂Cl₂. Органическую фазу последовательно промыли H₂O и насыщенным солевым раствором, а затем высушили над Na₂SO_4.

Смесь отфильтровали, фильтрат упарили при пониженном давлении и получили соединение 9a. Неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС: m/z 521,3 (M+H)⁺.

B. Соединение 181: N-[4-(4-метоксифенокси)-[2,5']бипиримидинил-5-ил]-N-пирролидин-2-(S)-илметилацетамид.

К раствору соединения 9a в CH₂Cl₂ (3 мл) при температуре окружающей среды добавили трифторуксусную кислоту (0,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель выпарили при пониженном давлении. Исходный материал очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя в качестве элюента градиент CH₃CN-H₂O, и получили соединение 181 (71,1 мг, выход 71%) в качестве соли TFA. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): δ 9,34 (с, 1H), 9,32 (с, 2H), 9,09 (ушир.с, 0,6H), 9,00 (с, 0,4H), 8,99 (с, 1H), 8,42 (ушир.с, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 4,25-4,31 (м, 0,6H), 4,10-4,13 (м, 0,4H), 3,82 (с, 3H), 3,64-3,79 (м, 2H), 3,17-3,31 (м, 2H), 1,85-2,14 (м, 6H), 1,61-1,68 (м, 1H); МС: m/z 421,2 (M+H)⁺.

Пример 10

A. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(3-гидроксифенокси)-2-(5-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (10a).

Указанное соединение приготовили аналогично соединению 1g в примере 1. Используя адаптацию способа, описанного для стадий A-D, и заменив 4-метоксифенол на 3-гидроксифенол на стадии A и заменив соединение 1f на 5-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту на стадии D, получили указанное соединение 10a. МС: m/z 494,2 (M+H)⁺.

B. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(3-ацетоксифенокси)-2-(5-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (10b).

К раствору соединения 10a (50 мг, 0,1 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), охлажденному до -78°C, добавили ацетилхлорид (0,009 мл, 0,12 ммоль) и триэтиламин (0,035 мл, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1 часа. Полученную смесь разбавили EtOAc и H₂O. Органическую фазу последовательно промыли H₂O, а затем высушили над Na₂SO_4.

После этого смесь отфильтровали, фильтрат выпарили при пониженном давлении и получили исходный материал. Полученный исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент гептан-EtOAc, и получили соединение 10b (43 мг, выход 80%). МС: m/z 536,0 (M+H)⁺.

C. Соединение 250: 3-{2-(5-метоксипиридин-3-ил)-5-[(пирролидин-2-(S)-илметил)амино]пиримидин-4-илокси}фениловый эфир уксусной кислоты.

Используя адаптацию способа, описанного для стадии E примера 1, и заменив соединение 1g на соединение 10b, получили соединение 250 в виде гидрохлорида. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,67 (ушир.с, 1H), 9,37 (ушир.с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 6,63 (ушир.с, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,84 (м, 1H), 3,62-3,68 (м, 2H), 3,13-3,25 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,10-2,18 (м, 1H), 1,85-2,02 (м, 2H), 1,68-1,76 (м, 1H); МС: m/z 436,0 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 10, и заменив соответствующие реактивы, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соединение МС (M+H) ⁺ Соединение МС (M+H) ⁺ 228 431,0 248 452,0 251 420,0    

Пример 11

A. Бензиловый эфир [4-(5-Амино-2-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]карбаминовой кислоты (11a). Указанное соединение приготовили аналогично соединению 1c в примере 1. Используя адаптацию способа, описанного на стадиях A и B, и заменив 4-метоксифенол на бензиловый эфир (4-гидроксифенил)карбаминовой кислоты (полученный в соответствии с методикой, описанной в патенте США № US3933470) на стадии A, получили указанное соединение 11a. МС: m/z 371,2 (M+H)⁺.

B. Бензиловый эфир [4-(5-амино-2-пиридин-3-илпиримидин-4-илокси)фенил]карбаминовой кислоты (11b).

В пробирку Шленка, закрытую септой с тефлоновым покрытием, добавили смесь соединения 11a (1,0 г, 2,7 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (0,83 г, 6,75 ммоль), Cs₂CO₃ (2,60 г, 8,1 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,49 г, 0,6 ммоль) в смеси диоксана (15 мл) и EtOH (1 мл), смесь подвергли облучению в микроволновом реакторе при 150°C в течение 55 минут. Реакционную смесь вылили в воду, разбавленную EtOAc, твердую фазу отделили путем фильтрации. Органическую фазу изолировали и высушили над MgSO₄, после чего реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием в качестве элюента градиента CH₃CN-H₂O (0,5% TFA) для получения соединения 11b (0,72 г, выход 42% в расчете на ди-TFA). ¹H-ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄): δ 9,2 (с, 1H), 8,9 (д, 1H), 8,7 (д, 1H), 8,2 (с, 1H), 8,0 (м, 1H), 7,5 (д, 2H), 7,5-7,3 (м, 6H), 7,2 (м, 2H), 5,2 (с, 2H); МС: m/z 414,2 (M+H)⁺.

C. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(4-бензилоксикарбониламинофенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (11c).

К раствору соединения 11b (0,55 г, 1,3 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (25 мл) добавили Boc-L-пролиналь (0,37 мл, 1,9 ммоль). Затем к реакционной смеси порционно добавляли NaBH(OAc)₃ (0,4 г, 1,9 ммоль). Смесь непрерывно перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Полученную смесь разбавили водой. После перемешивания в течение 10 минут органическую фазу изолировали, промыли солевым раствором и высушили над MgSO₄. Растворитель выпарили in vacuo для получения соединения 11c. Соединение использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

D. Соединение 177: бензиловый эфир (4-{2-пиридин-3-ил-5-[(пирролидин-2-(S)-илметил)амино]пиримидин-4-илокси}фенил)карбаминовой кислоты (11d).

К раствору соединения 11c (80 мг, 0,13 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем растворитель выпарили in vacuo для получения неочищенного остатка. Исходный материал очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя в качестве элюента градиент CH₃CN-H₂O, и получили соединение 177 (31,6 мг, выход 46%). ¹H-ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄): δ 8,7 (д, 1H), 8,6 (д, 1H), 8,2 (с, 1H), 7,7 (м, 1H), 7,6 (м, 2H), 7,5-7,25 (м, 7H), 7,2 (м, 2H), 5,2 (с, 2H), 4,0 (м, 1H), 3,7 (м, 2H), 3,5-3,3 (м, 4H), 2,4 (м, 1H), 2,2 (м, 2H) 1,9 (м, 1H); МС: m/z 497,2 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 11, и заменив соответствующие реактивы, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соединение МС (M+H) ⁺ Соединение МС (M+H) ⁺ 188 497,2 197 515,2

Пример 12

A. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(4-бензилоксикарбониламинофенокси)-2-(5-фторпиридин-3-ил)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (12a).

Указанное соединение приготовили в соответствии со способом, описанным для соединения 11c в примере 11. Используя адаптацию способа, описанного на стадиях A-C, и заменив пиридин-3-илбороновую кислоту на 5-фторпиридин-3-илбороновую кислоту на стадии B, получили указанное соединение 12a. МС: m/z 615,2 (M+H)⁺.

B. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(4-аминофенокси)-2-(5-фторпиридин-3-ил)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (12b).

В колбу Парра поместили 10% Pd/C (100 мг), соединение 12a (1,2 г, 1,9 ммоль) и EtOH (35 мл). Реакционную смесь поместили под давление 0,34 мПа (50 фунтов на дюйм) в атмосфере H₂ и встряхивали в течение 20 часов. Катализатор отделили путем вакуумной фильтрации, фильтрат выпарили in vacuo для получения соединения 12b. Соединение использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС: m/z 481,0 (M+H)⁺.

C. Соединение 198: [4-(4-аминофенокси)-2-(5-фторпиридин-3-ил)пиримидин-5-ил]пирролидин-2-(S)-илметиламин.

Используя адаптацию способа, описанного для стадии D примера 11, и заменив соединение 11c на соединение 12b, получили соединение 198 (выход 100% в расчете на соль TFA). ¹H-ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄): δ 8,8 (с, 1H), 8,3 (с, 1H), 8,2 (с, 1H), 8,0 (м, 1H), 7,6-7,4 (м, 4H), 4,0 (ушир.м, 1H), 3,6 (м, 2H), 3,5-3,2 (м, 4H), 2,2 (м, 1H), 2,0 (м, 2H), 1,8 (м, 1H); МС: m/z 381,2 (M+H)⁺.

Пример 13

A. Соединение 213: N-(4-{2-(5-фторпиридин-3-ил)-5-[(пирролидин-2-(S)-илметил)амино]пиримидин-4-илокси}фенил)метансульфонамид.

К раствору соединения 12b (30 мг, 0,062 ммоль) и i-Pr₂EtN (0,044 мл, 0,25 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл), охлажденному до 0°C, добавили раствор мезилхлорида (0,0044 мл, 0,062 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) в течение 2 часов. Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем добавили воду, органическую фазу изолировали, высушили над MgSO₄ и профильтровали, а к фильтрату добавили TFA (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель упарили in vacuo. Остаток очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя в качестве элюента градиент CH₃CN-H₂O, и получили соединение 213 (3,4 мг, выход 7%). ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,9 (м, 1H), 8,6 (д, 1H), 8,45 (м, 1H), 8,3 (м, 2H), 7,7 (д, 2H), 7,5 (м, 1H), 7,25 (д, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,5 (м, 2H), 3,2 (м, 2H), 3,1-2,7 (м, 2H), 2,6 (с, 3H), 2,1 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 1H); МС: m/z 459,1 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 13, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соединение МС (M+H) ⁺ Соединение МС (M+H) ⁺ 212 423,3 214 441,2 216 391,2 223 409,2

Пример 14

A. Этиловый эфир 4-гидрокси-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (14c). Суспензию соединения 14a (6,1 г, 38,64 ммоль) в растворе натрия этоксида (21% по массе в денатурированном этаноле) (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К смеси добавили соединение 14b (7,81 мл, 38,65 ммоль) при 0°C.

Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавили воду (100 мл), pH установили на уровне 5 с помощью 2н HCl. Водную фазу подвергли экстракции с помощью CH₂Cl₂ (3×150 мл). Комбинированные органические фазы высушили в присутствии MgSO₄ и сконцентрировали. К остатку добавили Et₂O (100 мл). Твердое вещество (соединение 14c) собрали фильтрованием и высушили. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 9,80 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 7,75-8,90 (м, 2H), 7,50 (дд, 1H), 4,50 (кв, 2H), 1,50 (т, 3H); МС: m/z 246,1 (M+H)⁺.

B. Этиловый эфир 4-хлор-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (14d).

К суспензии соединения 14c (5,05 г, 20,59 ммоль) в DMF (70 мл) добавили SOCl₂ (3 мл, 41,23 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем прилили к суспензии K₂CO₃ (3,41 г) в ледяной воде. Полученное вещество (соединение 14d) собрали фильтрованием и высушили. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 9,70 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 7,70-8,85 (м, 2H), 7,50 (дд, 1H), 4,50 (кв., 2H), 1,45 (т, 3H); МС: m/z 264,1 (M+H)⁺.

C. Этиловый эфир 4-(3-цианофенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (14e).

Смесь соединения 14d (1,0 г, 3,79 ммоль), 3-цианофенола (0,587 г, 4,93 ммоль) и Cs₂CO₃ (4,93 г, 15,13 ммоль) в CH₃CN (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Суспензию вылили в ледяную воду и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (3×50 мл). Объединенную органическую фазу высушили над MgSO₄ и сконцентрировали для получения соединения 14e. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 9,40 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,45 (м, 1H), 7,45-7,65 (м, 4H), 7,35 (м, 1H), 4,50 (кв, 2H), 1,45 (т, 3H); МС: m/z 347,2 (M+H)⁺.

D. Этиловый эфир 4-(3-цианофенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (14f).

К суспензии соединения 14e (1,06 г, 3,06 ммоль) в EtOH (50 мл) добавили 0,5н NaOH (9 мл, 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. pH реакционной смеси был установлен на уровне 2 с использованием 1н HCl. Полученный белый нерастворимый остаток отфильтровали для получения соединения 14f. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО d ₆): δ 9,21 (с, 1H), 9,18 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,75 (м, 2H), 7,50 (дд, 1H); МС: m/z 319,2 (M+H)⁺.

E. Трет-бутиловый эфир [4-(3-цианофенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин-5-ил]карбаминовой кислоты (14g).

К раствору Et₃N (0,058 мл, 0,42 ммоль) в ^tBuOH (9,35 мл) добавили молекулярные сита 4Å (3 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут в атмосфере N₂. К смеси добавили соединение 14f (0,1 г, 0,31 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,085 мл, 0,39 ммоль), после чего смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов в атмосфере N₂ . Реакционную смесь остудили до комнатной температуры, профильтровали и сконцентрировали. Полученный остаток суспендировали в EtOAc (10 мл), промыли водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), высушили над MgSO₄ и сконцентрировали. Исходный продукт очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ для получения соединения 14g. ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 9,30 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,80 (д, 1H), 8,65 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,65 (м, 3H), 1,50 (с, 9H); МС: m/z 390,3 (M+H)⁺.

F. 3-(5-Амино-2-пиридин-3-илпиримидин-4-илокси)бензонитрил (15h).

К раствору соединения 14g (0,78 г, 2,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) добавили TFA (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель выпарили при пониженном давлении для получения соединения 14h. Неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС: m/z 290,3 (M+H)⁺.

G. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(3-цианофенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (14i).

К суспензии соединения 14h (0,52 г, 1,8 ммоль) и соединения 1d (0,505 мл, 2,69 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавили уксусную кислоту (0,103 мл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавили натрия триацетоксиборгидрид (0,46 г, 2,17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К смеси добавили дополнительную порцию натрия триацетоксиборгидрида (0,92 г, 4,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, затем разбавили EtOAc (50 мл) и промыли H₂O (2×20 мл). Органический слой высушили над MgSO₄ и сконцентрировали. Исходный продукт очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ для получения соединения 14i. ¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄): δ 9,20 (с, 1H), 8,95 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,00 (дд, 1H), 7,65-7,8 (м, 4H), 4,20 (м, 1H), 3,3-3,6 (м, 4H), 1,9-2,1 (м, 4H), 1,5 (с, 9H); МС: m/z 473,4 (M+H)⁺.

H. Соединение 135: 3-{2-пиридин-3-ил-5-[(пирролидин-2-(S)-илметил)амино]пиримидин-4-илокси}бензонитрил.

К раствору соединения 14i (0,05 г, 0,106 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) добавили TFA (0,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель выпарили при пониженном давлении. Исходный продукт очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ для получения соединения 135 в виде соли TFA. ¹H ЯМР (300МГц, MeOH-d₄): δ 9,20 (с, 1H), 8,95 (д, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,00 (дд, 1H), 7,60-7,80 (м, 4H), 4,00 (м, 1H), 3,70 (м, 2H), 3,40 (м, 2H), 2,4 (м, 1H), 2,15 (м, 2H), 1,9 (м, 1H); МС: m/z 373,2 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 14, и заменив соответствующие реактивы, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соединение МС (M+H) ⁺ Соединение МС (M+H) ⁺ 136 373,3 137 391,3

Пример 15

A. N,N-Диэтил-3-метоксибензамид (15a).

К раствору m-анисовой кислоты (0,5 г, 3,29 ммоль) и HATU (1,4 г, 3,68 ммоль) в DMF (5 мл) добавили N,N-диизопропилэтиламин (2 мл, 11,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавили диэтиламин (0,377 мл, 3,62 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 дней, затем разбавили H₂O (5 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×5 мл). Органический слой высушили над MgSO₄, сконцентрировали и получили соединение 15a. Исходный продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС: m/z 208,2 (M+H)⁺.

B. N,N-Диэтил-3-гидроксибензамид (15b).

К раствору соединения 15a (0,68 г, 3,28 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) по каплям добавили BBr₃ (1,0 М в CH₂Cl₂ (16 мл; 16 ммоль) при температуре 0°С.

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь погасили насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушили над MgSO₄, сконцентрировали и получили соединение 15b. Исходный продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z 194,2 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 15, и заменив диэтиламин на пирролидин на стадии A, получили соединение 15c:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 14, и заменив соединение 14c на соединение 15c, а также используя соответствующие реактивы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соединение МС (M+H) ⁺ Соединение МС (M+H) ⁺ 157 447,3 158 445,4

Пример 16

A. Этиловый эфир 4-(2-хлор-5-нитропиримидин-4-илокси)бензойной кислоты (16a).

К суспензии соединения 1a (2,0 г, 10,31 ммоль) и 0,5 Н NaHCO₃ (20 мл, 10 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавили раствор 4-гидроксибензойной кислоты этилового эфира (1,71 г, 10,29 ммоль) в ацетоне (20 мл) по каплям при 0°C.

Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали с использованием EtOAc (2×20 мл). Органический слой промыли солевым раствором, высушили над MgSO₄ и сконцентрировали. Исходный продукт очистили нормально-фазовой хроматографией (SiO₂) для получения соединения 16a. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 9,20 (с, 1H), 8,20 (д, 2H), 7,25 (д, 2H), 4,45 (кв, 2H), 1,4 (т, 3H); МС: m/z 324,1 (M+H)⁺.

B. Этиловый эфир 4-(5-амино-2-хлорпиримидин-4-илокси)-бензойной кислоты (16b).

К раствору соединения 16a (2,12 г, 6,55 ммоль) в AcOH (15 мл) и CH₃OH (20 мл) добавили Zn (2,57 г, 39,31 ммоль) порциями при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Твердое вещество отделили путем фильтрации и промыли CH₃OH. Полученный фильтрат сконцентрировали. Остаток погасили с помощью водного раствора NaOH (<1Н), pH установили на уровне ~7, а затем экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Органический слой высушили над MgSO₄ и сконцентрировали. Исходный продукт очистили нормально-фазовой хроматографией (SiO₂) для получения соединения 16b. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,15 (д, 2H), 7,95 (с, 1H), 7,25 (д, 2H), 4,45 (кв, 2H), 1,4 (т, 3H); МС: m/z 294,1 (M+H)⁺.

C. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[2-хлор-4-(4-этоксикарбонилфенокси)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (16c) и этиловый эфир 4-(2-хлор-5-этиламинопиримидин-4-илокси)бензойной кислоты (16d).

К суспензии соединения 16b (0,82 г, 2,79 ммоль) и Boc-L-пролиналя (соединение 1d) (0,67 г, 3,36 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавили уксусную кислоту (0,16 мл, 2,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавили натрия триацетоксиборгидрид (0,89 г, 4,20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К смеси добавили дополнительную порцию натрия триацетоксиборгидрида (0,89 г, 4,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, затем разбавили EtOAc (50 мл) и промыли H₂O (2×20 мл). Органический слой высушили над MgSO₄ и сконцентрировали. Исходный продукт очистили нормально-фазовой хроматографией (SiO₂) для получения соединений 16c и 16d. Соединение 16c- МС: m/z 477,3 (M+H)⁺. Соединение 16d- МС: m/z 322,2 (M+H)⁺.

D. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(4-этоксикарбонилфенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (16e).

К суспензии соединения 16c (0,76 г, 1,59 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (0,235 г, 1,91 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,30 г, 3,99 ммоль) в смеси диоксан (10 мл)/EtOH (2 мл) добавили комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) хлорид с дихлорметаном (0,116 г, 0,159 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 4 часов, а затем охладили до комнатной температуры. Твердое вещество отделили путем фильтрации и промыли CH₃OH. Полученный фильтрат сконцентрировали. Исходный продукт очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ для получения соединения 16e. МС: m/z 520,3 (M+H)⁺.

E. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(4-карбоксифенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (16f).

К суспензии соединения 16e (0,4 г, 0,77 ммоль) в EtOH (10 мл) добавили 0,5н NaOH (2,3 мл, 1,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавили дополнительную порцию 0,5н NaOH (6 мл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. pH установили на уровне 2 с помощью 1н HCl. Белый нерастворимый остаток отфильтровали для получения соединения 16f. МС: m/z 492,3 (M+H)⁺.

F. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(4-пиперидин-1-карбонил)-фенокси]-2-пиридин-3-илпиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (16g).

К раствору соединения 16f (0,08 г, 0,16 ммоль) и HATU (0,065 г, 0,17 ммоль) в DMF (3 мл) добавили N,N-диизопропилэтиламин (0,115 мл, 0,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили пиперидин (0,017 мл, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, добавили в H₂O (3 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×5 мл). Органический слой высушили над MgSO₄, сконцентрировали и получили соединение 16g. Исходный продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС: m/z 559,3 (M+H)⁺.

G. Соединение 160: пиперидин-1-ил-(4-{2-пиридин-3-ил-5-[(пирролидин-2-(S)-илметил)амино]пиримидин-4-илокси}фенил)метанон.

К раствору соединения 16g (0,089 г, 0,16 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) добавили TFA (0,8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель выпарили при пониженном давлении. Исходный продукт очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ для получения соединения 160 в виде соли TFA. ¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄): δ 9,21 (с, 1H), 8,95 (д, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,40 (д, 2H), 4,05 (м, 1H), 3,6-3,85 (м, 4H), 3,3-3,55 (м, 4H), 2,35 (м, 1H), 2,20 (м, 2H), 1,9 (м, 1H), 1,55-1,85 (м, 6H); МС: m/z 459,3 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 16, и заменив соответствующие реактивы, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соединение МС (M+H) ⁺ Соединение МС (M+H) ⁺ 161 461,2 162 474,3 166 445,4 167 459,3 168 461,4 169 474,3 170 465,3 171 463,4 172 477,3 173 479,3 174 492,3 175 447,3     176 463,4

Соединение 159:

Провели снятие защиты с соединения 16f с помощью TFA/CH₂Cl₂, как описано на стадии G примера 16, для получения соединения 159 в виде соли TFA. МС: m/z 392,3 (M+H)⁺.

Соединение 163:

Указанное соединение получили аналогично соединению 159, заменив этиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты на этиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты на стадии A примера 16. МС: m/z 392,3 (M+H)⁺.

Соединение 164:

Указанное соединение получили аналогично соединению 159, заменив этиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты на этиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты на стадии A и заменив пиридин-3-илбороновую кислоту на 5-фторпиридин-3-илбороновую кислоту на стадии D примера 16. МС: m/z 410,2 (M+H)⁺.

Соединение 165: Указанное соединение получили аналогично соединению 159, заменив пиридин-3-илбороновую кислоту на 5-фторпиридин-3-илбороновую кислоту на стадии D примера 16. МС: m/z 410,2 (M+H)⁺.

Пример 17

A. Этиловый эфир 4-(4-трет-бутоксикарбониламинофенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты (17a).

Используя адаптацию способа, описанного для стадии C примера 14, и заменив 3-цианофенол на (4-гидроксифенил)карбаминовую кислоту, получили указанное соединение 17a. МС: m/z 437,3 (M+H)⁺.

B. 4-(4-Трет-бутоксикарбониламинофенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновая кислота (17b).

Используя адаптацию способа, описанного для стадии D примера 14, и заменив соединение 14e на соединение 17a, получили указанное соединение 17b. МС: m/z 409,2 (M+H)⁺.

C. 4-(4-Аминофенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновая кислота (17c).

К раствору соединения 17b (1,5 г, 3,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (30 мл) добавили TFA (10 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, а затем выпарили in vacuo. Остаток измельчили в порошок с Et₂O, твердую фазу отделили и высушили для получения указанного соединения 17c (2,25 г, выход 96% в расчете на соль три-TFA). МС: m/z 309,2 (M+H)⁺.

D. 4-[4-(Циклопропанкарбониламино)фенокси]-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновая кислота (17d). К раствору соединения 17c (0,5 г, 1,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (6 мл) добавили Et₃N (0,72 г, 6,4 ммоль) и хлорид циклопропилкарбонила (0,19 мл, 2,1 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем реакционную смесь вылили в воду. Смесь профильтровали для отделения твердой фазы и высушили для получения соединения 17d (410 мг, выход 68%). МС: m/z 376,1 (M+H)⁺.

E. Трет-бутиловый эфир {4-[4-(циклопропанкарбониламино)фенокси]-2-пиридин-3-илпиримидин-5-ил}карбаминовой кислоты (17e).

Используя адаптацию способа, описанного для стадии E примера 14, и заменив соединение 14f на соединение 17d, получили соединение 17e (выход 16%). МС: m/z 448,2 (M+H)⁺.

F. [4-(5-Амино-2-пиридин-3-илпиримидин-4-илокси)фенил]амид циклопропанкарбоновой кислоты (17f).

Используя адаптацию способа, описанного для стадии F примера 14, и заменив соединение 14g на соединение 17e, получили соединение 17f (выход 78%). Неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС: m/z 347,3 (M+H)⁺.

G. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-({4-[4-(циклопропанкарбониламино)фенокси]-2-пиридин-3-илпиримидин-5-иламино}метил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (17g).

Используя адаптацию способа, описанного для стадии G примера 14, и заменив соединение 14h на соединение 17f, получили соединение 17g. МС: m/z 531,3 (M+H)⁺.

H. Соединение 138: (4-{2-пиридин-3-ил-5-[(пирролидин-2-(S)-илметил)амино]пиримидин-4-илокси}фенил)амид циклопропанкарбоновой кислоты.

Используя адаптацию способа, описанного для стадии H примера 15, и заменив соединение 14i на соединение 17g, получили соединение 138 (выход 15% на основе соли ди-TFA). ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,6 (д, 2H), 8,5 (м, 1H), 8,3 (м, 2H), 7,7 (м, 2H), 7,5 (м, 1H), 7,25 (м, 2H), 6,3 (м, 1H), 3,9 (м, 1H), 3,5 (м, 2H), 3,2 (м, 2H) 3,1-2,8 (м, 2H), 2,15 (м, 1H), 1,9 (м, 2H), 1,8-1,6 (м, 3H), 0,9 (д, 2H); МС: m/z 431,3 (M+H)⁺.

Пример 18

A. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[2-хлор-4-(4-гидроксиметилфенокси)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (18a).

Указанное соединение приготовили аналогично соединению 1e в примере 1. Используя адаптацию способа, описанного для стадий A-C, и заменив 4-метоксифенол на 4-гидроксиметилфенол на стадии A, получили указанное соединение 18a. МС: m/z 435,2 (M+H)⁺.

B. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(4-гидроксиметилфенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (18b).

Используя адаптацию способа, описанного для стадии D примера 1, и заменив соединение 1e на соединение 18a и соединение 1f на пиридин-3-илбороновую кислоту, получили указанное соединение 18b (выход 73%). МС: m/z 478,2 (M+H)⁺.

C. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(4-фторметилфенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (18c).

К раствору трифторида (диэтиламино)серы (0,036 мл, 0,28 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл), охлажденному до -78°C, добавили раствор соединения 18b (100 мг, 0,21 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 20 минут. Полученную смесь разделили между EtOAc и H₂O. Органическую фазу промыли водой и высушили над Na₂SO₄.

Затем смесь отфильтровали, растворитель удалили при пониженном давлении и получили исходный материал. Исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент гептан-EtOAc, и получили соединение 18c (50 мг, выход 50%). МС: m/z 480,2 (M+H)⁺.

D. Соединение 217: [4-(4-фторметилфенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин-5-ил]пирролидин-2-(S)-илметиламин.

Используя адаптацию способа, описанного для стадии E примера 1, и заменив соединение 1g на соединение 18c, получили соединение 217 в виде гидрохлорида. ¹H-ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄): δ 9,21 (ушир.с, 1H), 8,73-8,74 (м, 1H), 8,63 (ушир.с, 1H), 8,27-8,29 (м, 1H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,45-7,58 (м, 2H), 7,30-7,39 (м, 2H), 5,36-5,51 (м, 2H), 4,02-4,05 (м, 1H), 3,67-3,73 (м, 2H), 3,41-3,48 (м, 2H), 2,32-2,38 (м, 1H), 2,09-2,21 (м, 2H), 1,86-1,95 (м, 1H); МС: m/z 380,2 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 18, и заменив соответствующие реактивы, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соединение МС (M+H) ⁺ 348 405,2

Пример 19

A. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[2-хлор-4-(4-фторметилфенокси)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (19a).

Используя адаптацию способа, описанного для стадии C примера 18, и заменив соединение 18b на соединение 18a, получили соединение 19a (выход 23%). МС: m/z 437,2 (M+H)⁺.

B. Трет-бутиловый эфир 2(S)-{[2-пиридин-3-ил-4-(4-пиридин-3-илметилфенокси)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (19b).

Используя адаптацию способа, описанного для стадии D примера 1, и заменив соединение 1e на соединение 19a и соединение 1f на пиридин-3-илбороновую кислоту, получили указанное соединение 19b (выход 22%). ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,26 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,51 (дд, 2H), 8,32 (д, 1H), 8,01-8,06 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,18-7,27 (м, 6H), 5,78 (ушир.с, 0,7H), 4,85 (ушир.с, 0,3 H), 4,21-4,32 (м, 1H), 4,04 (с, 2H), 3,21-3,54 (м, 4H), 1,84-2,14 (м, 4H); МС: m/z 539,3 (M+H)⁺.

C. Соединение 209: [2-пиридин-3-ил-4-(4-пиридин-3-илметилфенокси)пиримидин-5-ил]пирролидин-2-(S)-илметиламин.

Используя адаптацию способа, описанного для стадии E примера 1, и заменив соединение 1g на соединение 19b, получили соединение 209 в виде гидрохлорида. ¹H-ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄): δ 9,12 (ушир.с, 1H), 8,44-8,57 (м, 4H), 8,23 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,47-7,57 (м, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,29 (д, 2H), 4,17 (с, 2H), 4,01-4,04 (м, 1H), 3,67-3,70 (м, 2H), 3,45-3,54 (м, 2H), 2,31-2,39 (м, 1H), 2,08-2,21 (м, 2H), 1,85-1,95 (м, 1H); МС: m/z 439,2 (M+H)⁺.

Пример 20

A. 2,4,5-Трибромпиримидин (20b). В сосуде высокого давления нагревали суспензию 2,4-дихлор-5-бромпиримидина (соединение 20a) (3,0 г, 13,2 ммоль) в растворе HBr (33% по массе в AcOH) (35 мл) до 50°C в течение 4 часов с последующим охлаждением на ледяной бане. Реакционную смесь вылили в воду со льдом (двукратный объем) и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу последовательно промыли H₂O и соляным раствором, а затем высушили над Na₂SO₄.

Смесь отфильтровали, растворитель упарили при пониженном давлении и получили исходный материал. Исходный материал перекристаллизовали из EtOAc-гексанов и получили соединение 20b (3,75 г, выход 90%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,58 (с, 1H); МС: m/z 314,8 (M+H)⁺.

B. 2,5-Дибром-4-(4-метоксифенокси)пиримидин (26c). Смесь соединения 20b (0,39 г, 1,23 ммоль), K₂CO₃ (0,25 г, 1,85 ммоль) и 4-метоксифенола (0,15 г, 1,23 ммоль) в диоксане (4 мл) нагревали при температуре 65°C в течение 20 часов. Реакционную смесь профильтровали, а фильтрат разбавили EtOAc и H₂O. Органическую фазу последовательно промыли H₂O и соляным раствором, а затем высушили над Na₂SO₄.

Смесь отфильтровали, растворитель упарили при пониженном давлении и получили исходный материал. Исходный материал перекристаллизовали из смеси EtOAc-гексан для получения соединения 20c (0,42 г, выход 95%) в виде белого нерастворимого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,49 (с, 1H), 7,10 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 3,84 (с, 3H); МС: m/z 359,0 (M+H)⁺.

C. 5-Бром-4-(4-метокси-фенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин (20d).

Под давлением в атмосфере аргона смесь соединения 20c (2,27 г, 6,31 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты (853 мг, 6,94 ммоль), Na₂CO₃ (1,34 г, 12,6 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (258 мг, 0,32 ммоль) в диоксане (32 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, а затем добавили деионизированную воду (8 мл). Всю смесь нагревали при температуре 55°C под давлением в атмосфере аргона в течение 20 часов. Полученную смесь разбавили EtOAc и промыли насыщенным водным раствором NH₄Cl и H₂O. Органическую фазу последовательно промыли H₂O, а затем высушили над Na₂SO_4.

После этого смесь отфильтровали, фильтрат выпарили при пониженном давлении и получили исходный материал. Исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент гептан-EtOAc, и получили соединение 20d (1,44 г, выход 64%) в виде твердого вещества беловатого цвета. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,33 (дд, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,64 (дд, 1H), 8,41 (дт, 1H), 7,32 (тд, 1H), 7,16 (дд, 2H), 6,97 (дд, 2H), 3,87 (с, 3H); МС: m/z 358,0 (M+H)⁺.

D. Трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-метоксифенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин-5-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (20e).

В сухую пробирку Шленка добавили смесь соединения 20d (100 мг, 0,28 ммоль), трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (52 мг, 0,56 ммоль), Cs₂CO₃ (227 мг, 0,70 ммоль), (дифенилфосфино)ферроцена (54 мг, 0,10 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (25,6 мг, 0,028 ммоль). Колбы закрыли септой с тефлоновым покрытием, откачали и заполнили аргоном. К смеси с помощью шприца добавили диоксан (0,3 мл, реакционная концентрация >0,75 M). Полученную смесь выдерживали при температуре 95°C в течение 3 часов. Полученную смесь разбавили EtOAc и промыли насыщенным водным раствором NH₄Cl и H₂O. Органическую фазу последовательно промыли H₂O, а затем высушили над Na₂SO_4.

После этого смесь отфильтровали, фильтрат выпарили при пониженном давлении и получили исходный материал. Исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент гептан-EtOAc, и получили соединение 20e (104 мг, выход 80%). ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,28 (д, 1H), 8,58 (дд, 1H), 8,35 (дт, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,29 (тд, 1H), 7,14 (дд, 2H), 6,98 (дд, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,66 (т, 4H), 3,25 (т, 4H), 1,56 (с, 9H); МС: m/z 464,2 (M+H)⁺.

E. Соединение 327: 4-(4-метоксифенокси)-5-пиперазин-1-ил-2-пиридин-3-илпиримидин.

Используя адаптацию способа, описанного для стадии E примера 1, и заменив соединение 1g на соединение 20e, получили соединение 327 в виде гидрохлорида. Свободное основание: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,28 (д, 1H), 8,57 (дд, 1H), 8,34 (дт, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,28 (тд, 1H), 7,15 (дд, 2H), 6,97 (дд, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,28 (т, 4H), 3,11 (т, 4H); МС: m/z 364,2 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 20, и заменив соответствующие реактивы, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соединение МС (M+H) ⁺ Соединение МС (M+H) ⁺ 324 363,2 325 389,2 326 389,2 199 403,2 328 389,2 329 403,2 207 403,2 208 403,2 329 403,2 331 389, 2 215 389,2 332 403,2 333 403,2 334 403,2 336 378,0 224 364,0 225 392,0 226 350,0 305 392,0 236 378,0 338 401,0 237 364,0 339 364,0 341 410,0 340 350,0 342 394,0 245 408,0 344 403,0

343 403,0 246 408,0 345 403,0 252 424,2 346 408,0 347 424,0 254 424,0 255 410,0 348 410,0 256 394,0 349 394,0 257 378,0 258 392,2 259 392,0 350 438,0 351 378,0 352 378,0 261 378,0 354 378,0 355 392,2 356 378,0 358 392,2 296 352,0 267 392,2

Следуя процедуре, описанной выше для примера 20, и заменив соответствующие реактивы, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, в качестве смесей, содержащих 4 изомера.

Соединение МС (M+H) ⁺ Соединение МС (M+H) ⁺ 306 392,0 312 438,0 309 422,2 315 406,2

С использованием способов очистки, известных специалистам в данной области, указанные выше смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, подвергли дальнейшему разделению на соответствующие диастереоизомеры и/или одиночный стереоизомер.

Соединение Стационарная фаза/порядок элюирования из колонки МС (M+H) ⁺ 307 C-18 (CH₃CN-H₂O)/первый пик, элюирующий из колонки 392,0 308 C-18 (CH₃CN-H₂O)/первый пик, элюирующий из колонки 392,0

311 CHIRALPAK® AD^TM (50% метанол с 0,5% изопропиламина/50% этанол с 0,5% изопропиламина, скорость потока 1,0 мл/мин)/первый пик, элюирующий из колонки 422,0 312 CHIRALPAK® AD^TM (50% метанол с 0,5% изопропиламина/50% этанол с 0,5% изопропиламина, скорость потока 1,0 мл/мин)/второй пик, элюирующий из колонки 422,0 313 CHIRALPAK® AD^TM (50% метанол с 0,5% изопропиламина/50% этанол с 0,5% изопропиламина, скорость потока 1,0 мл/мин)/третий пик, элюирующий из колонки 422,0 314 CHIRALPAK® AD^TM (50% метанол с 0,5% изопропиламина/50% этанол с 0,5% изопропиламина, скорость потока 1,0 мл/мин)/четвертый пик, элюирующий из колонки 422,0 316 CHIRALCEL® OJ^TM (85% гептан/7,5% этанол/7,5% аммониевая соль в метаноле 7н, скорость потока 2,0 мл/мин)/третий пик, элюирующий из колонки 438,2 317 CHIRALCEL® OJ^TM (85% гептан/7,5% этанол/7,5% аммониевая соль в метаноле 7н, скорость потока 2,0 мл/мин)/четвертый пик, элюирующий из колонки 438,2 318 CHIRALCEL® OJ^TM (85% гептан/7,5% этанол/7,5% аммониевая соль в метаноле 7н, скорость потока 2,0 мл/мин)/первый пик, элюирующий из колонки 438,2

319 CHIRALCEL® OJ^TM (85% гептан/7,5% этанол/7,5% аммониевая соль в метаноле 7н, скорость потока 2,0 мл/мин)/второй пик, элюирующий из колонки 438,2 321 CHIRALPAK® AD^TM (20% IPA в гексане при 15 мл/мин)/третий пик, элюирующий из колонки 392,2 322 CHIRALPAK® AD^TM (20% IPA в гексане при 15 мл/мин)/четвертый пик, элюирующий из колонки 392,2 323 CHIRALPAK® AD^TM (20% IPA в гексане при 15 мл/мин)/первый пик, элюирующий из колонки 392,2

²С использованием Boc-защищенных смесей провели хиральное разделение для получения Boc-защищенных одиночных изомеров, с которых затем удалили защиту для получения примеров соединений.

Пример 21

(альтернативный способ получения соединений, описанных в примере 20)

A. 2,5-Дихлор-4-(4-метоксифенокси)пиримидин (21b).

К раствору соединения 21a (5 г, 27,26 ммоль) в ацетоне (480 мл), охлажденному до 0°C, добавили раствор 4-метоксифенола (3,38 г, 27,26 ммоль) в смеси 1н NaHCO₃ (водн.) (27,3 мл) и H₂O (120 мл) по каплям с помощью капельной воронки. После добавления реакционную смесь нагрели до температуры окружающей среды, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную смесь сконцентрировали in vacuo, остаток разбавили EtOAc, затем последовательно промыли 1н NaOH (водн.) и H₂O. Органическую фазу последовательно промыли H₂O и соляным раствором, а затем высушили над Na₂SO₄.

Смесь отфильтровали, фильтрат упарили при пониженном давлении и получили исходный материал. Исходный материал перекристаллизовали из EtOAc-гексанов и получили соединение 21b (7,0 г, выход 94%). ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,46 (с, 1H), 7,09-7,27 (м, 2H), 6,94-6,98 (м, 2H), 3,85 (с, 3H); МС: m/z 271,0 (M+H)⁺.

B. 5-Хлор-4-(4-метоксифенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин (21c).

Под давлением в атмосфере аргона смесь соединения 21b (2,43 г, 8,98 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (1,43 г, 11,67 ммоль), Na₂CO₃ (1,90 г, 17,96 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (370 мг, 0,45 ммоль) в диоксане (35 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавили деионизированную воду (7 мл). Смесь нагревали при 75°C в атмосфере аргона в течение 20 часов. Полученную смесь разбавили EtOAc и промыли насыщенным водным раствором NH₄Cl и H₂O. Органическую фазу последовательно промыли H₂O, а затем высушили над Na₂SO_4.

После этого смесь отфильтровали, фильтрат выпарили при пониженном давлении и получили исходный материал. Исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент гептан-EtOAc, и получили соединение 23c (2,10 г, выход 75%). ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,34 (дд, 1H), 8,6 (с, 1H), 8,65 (дд, 1H), 8,42 (дт, 1H), 7,31-7,34 (м, 1H), 7,15-7,19 (м, 2H), 6,97-7,01 (м, 2H), 3,88 (с, 3H); МС: m/z 314,0 (M+H)⁺.

C. Трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-метоксифенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин-5-ил]-2-(R)-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (21d).

Используя адаптацию способа, описанного для стадии D примера 22, и заменив трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты на трет-бутиловый эфир 2-(R)-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты, получили указанное соединение 23d. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,30 (ушир.с, 1H), 8,58 (ушир.с, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,25-7,32 (м, 1H), 7,13-7,18 (м, 2H), 6,96-7,00 (м, 2H), 4,40 (ушир.с, 1H), 4,02-4,05 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,59-3,62 (м, 1H), 3,30-3,51 (м, 1H), 2,89-2,96 (м, 2H), 1,50 (с, 9H), 1,40 (д, 3H); МС: m/z 478,0 (M+H)⁺.

D. Соединение 357: 4-(4-метоксифенокси)-5-[3-(R)-метилпиперазин-1-ил]-2-пиридин-3-илпиримидин.

Используя адаптацию способа, описанного для стадии E примера 1, и заменив соединение 1g на соединение 21d, получили соединение 357 в виде гидрохлорида. Свободное основание: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,29 (д, 1H), 8,58 (дд, 1H), 8,36 (дт, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,25-7,30 (м, 1H), 7,14-7,18 (м, 2H), 6,96-7,00 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,60-3,67 (м, 2H), 3,12-3,18 (м, 3H), 2,85-2,92 (м, 1H), 2,53-2,58 (м, 1H), 1,18 (д, 3H); МС: m/z 378,0 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 21, и заменив соответствующие реактивы, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соединение МС (M+H) ⁺ Соединение МС (M+H) ⁺ 320 374,2 360 422,2 361 422,0    

Соединение 320:

Указанное соединение получили аналогично соединению 21e из примера 21, заменив 4-метоксифенол на 4-циклопропилфенол⁴ на стадии A и заменив трет-бутиловый эфир 2-(R)-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты на трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты на стадии C. ¹H-ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄): δ 9,11 (д, 1H), 8,49 (дд, 1H), 8,40 (дт, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,15-7,20 (м, 2H), 7,10-7,12 (м, 2H), 3,29-3,32 (м, 4H), 3,04-3,06 (м, 4H), 1,94-2,01 (м, 1H), 0,98-1,03 (м, 2H), 0,70-0,74 (м, 2H); МС: m/z 374,2 (M+H)⁺.

⁴4-Циклопропилфенол получили в соответствии с приведенной ниже схемой синтеза и методикой.

A. 4-Циклопропилфенол. К раствору диэтилцинка (59 мл, 65,9 ммоль) в толуоле (80 мл) добавили 4-винилфенилэфир уксусной кислоты (5 мл, 32,7 ммоль) и дийодметан (6,86 мл, 85 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь погасили 2н раствором HCl, органический слой отделили, промыли солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и концентрировали для получения коричневого масла (4,5 г). Коричневое масло (4,5 г) растворили в MeOH/THF (20/20 мл), затем обрабатывали Na₂CO₃ (5,41 г, 51,1 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавили EtOAc, последовательно промыли насыщенным раствором NH₄Cl (водн.) и H₂O и экстрагировали с помощью EtOAc (3X). Органические экстракты объединили, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали при пониженном давлении для получения указанного соединения (3,2 г, выход 94%), которое использовали без дополнительной очистки.

Пример 22

A. Трет-бутиловый эфир (3-бензилоксикарбониламиноциклогексил)карбаминовой кислоты (22b, 22c). К смеси трет-бутилового эфира (3-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты (22a) (1,5 г, 7 ммоль) и бензилоксикарбонилхлорида (1,1 мл, 7,7 ммоль) в CH₂Cl₂ (30 мл) при -20°C добавили диизопропилметиламин (2,4 мл, 14 ммоль) по каплям в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при этой же температуре, затем дали ей нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавили CH₂Cl₂ и промыли солевым раствором. Органическую фазу высушили и сконцентрировали для получения исходного материала. Исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂) с элюированием градиента гептан-EtOAc для получения соединения 22b (вторая фракция, 1,3-цис рацемическая смесь) (1,8 г, выход 74%) и соединения 22c (первая фракция, 1,3-транс рацемическая смесь). Соединение 22b: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,30-7,40 (м, 5H), 5,09 (с, 2H), 4,59 (ушир.с, 1H), 4,37 (ушир.с, 1H), 3,54 (ушир.с, 2H), 2,29-2,31 (м, 1H), 1,99 (ушир.с, 2H), 1,76-1,81 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,34-1,44 (м, 1H), 0,90-1,05 (м, 3H); МС: m/z 249,0 (M+H-Boc)⁺. Соединение 22c: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,30-7,40 (м, 5H), 5,09 (с, 2H), 4,78 (ушир.с, 1H), 4,56 (ушир.с, 1H), 3,77-3,85 (м, 2H), 1,68-1,79 (м, 4H), 1,53-1,62 (м, 2H), 1,38-1,49 (м, 2H), 1,45 (с, 9H); МС: m/z 249,0 (M+H-Boc)⁺.

B. Трет-бутиловый эфир [3-(S)-бензилоксикарбониламино-циклогексил]-1-(R)-карбаминовой кислоты (27d) и трет-бутиловый эфир [3-(R)-бензилоксикарбониламино-циклогексил]-1-(S)-карбаминовой кислоты (22e). Соединение 22b (850 мг) разделили на два энантиомерно чистых соединения - соединение 22d (340 мг, первая фракция) и соединение 22e (365 мг, вторая фракция) - с помощью колонки CHIRALPAK® AD^TM (подвижная фаза: 9% изопропанол в гексанах, скорость потока 60 мл/мин). Соединение 22d: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,30-7,39 (м, 5H), 5,09 (с, 2H), 4,60 (ушир.с, 1H), 4,38 (ушир.с, 1H), 3,54 (ушир.с, 2H), 2,28-2,31 (м, 1H), 1,99 (ушир.с, 2H), 1,75-1,81 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,34-1,44 (м, 1H), 0,89-1,05 (м, 3H); МС: m/z 249,0 (M+H-Boc)⁺. Соединение 22e: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,30-7,39 (м, 5H), 5,09 (с, 2H), 4,60 (ушир.с, 1H), 4,39 (ушир.с, 1H), 3,54 (ушир.с, 2H), 2,28-2,32 (м, 1H), 1,99 (ушир.с, 2H), 1,75-1,81 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,34-1,44 (м, 1H), 0,91-1,05 (м, 3H); МС: m/z 249,0 (M+H-Boc)⁺; [α]_D=-9,0 (c=1,2 в CHCl₃). Абсолютные стереохимические характеристики соединения 22e определили путем сравнения оптического вращения синтетического трет-бутилового эфира (3R-аминоциклогексил)-1S-карбаминовой кислоты³ с веществом, полученным во время хиральной ВЭЖХ-сепарации.

³ Альтернативный подход к синтезу энантиомерно чистого трет-бутилового эфира [3-(R)-аминоциклогексил]-1-(S)-карбаминовой кислоты описан в следующей схеме и методике.

.

B1. Трет-бутиловый эфир [3-(R)-аминоциклогексил]-1-(S)-карбаминовой кислоты (22k).

К раствору соединения 22j (полученному в соответствии с методикой, описанной в литературе, в «Bioorganic & Medicinal Chemistry» 2005, 13, 2509) (294 мг, 1,21 ммоль) и Et₃N (0,185 мл, 1,33 ммоль) в толуоле (7 мл) добавили (PhO)₂P(O)N₃ (0,29 мл, 1,34 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа с последующим добавлением BnOH (0,5 мл, 4,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение 7 часов. Смесь сконцентрировали и очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 30% EtOAc/гептан) для получения соединения 22k (0,1 г; выход 24%). ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,35 (м, 5H), 5,08 (с, 2H), 4,67 (д, 1H), 4,42 (с, 1H), 3,53 (м, 2H), 2,29 (д, 1H), 1,97 (с, 2H), 1,75 (м, 1H), 1,43 (с, 9H), 1,39 (м, 1H), 0,98 (м, 3H); МС: m/z 371 (M+Na)⁺; [α]_D=-6,3 (c=1,1 в CHCl₃).

C. Трет-бутиловый эфир [3-(S)-аминоциклогексил]-1-(R)-карбаминовой кислоты (22f).

Во флакон Парра добавили порцию 10% Pd/C (42 мг), соединение 22d (214 мг, 0,61 ммоль) и MeOH (35 мл). Реакционную смесь встряхивали под давлением 0,28 мПа (40 фунт/дюйм) в атмосфере H₂ в течение 2 часов. Полученную смесь пропустили через слой диатомовой земли, фильтрат выпарили in vacuo для получения соединения 22f (90 мг) в виде белого твердого вещества. Соединение использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 4,55-4,66 (м, 1H), 3,48-3,50 (м, 1H), 2,75-2,81 (м, 1H), 2,08-2,14 (м, 1H), 1,91-1,94 (м, 1H), 1,74-1,82 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,26-1,45 (м, 1H), 0,89-1,05 (м, 3H); МС: m/z 215,2 (M+H)⁺.

D. 5-Хлор-4-(4-метоксифенокси)-2-(5-метоксипиридин-3-ил)пиримидин (22g).

Соединение 22g получили аналогично соединению 21c в примере 21 с заменой пиридин-3-илбороновую кислоту на 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин на стадии B примера 23.

E. Трет-бутиловый эфир {3-(S)-[4-(4-метоксифенокси)-2-пиридин-3-илпиримидин-5-иламино]циклогексил}-1-(R)-карбаминовой кислоты (22h).

В сухую пробирку Шленка добавили смесь соединения 22g (116 мг, 0,34 ммоль), соединения 22f (60 мг, 0,28 ммоль), Cs₂CO₃ (182 мг, 0,56 ммоль), (дифенилфосфино)ферроцена (54 мг, 0,10 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (26 мг, 0,028 ммоль). Колбу закрыли септой с тефлоновым покрытием, откачали и заполнили аргоном. К смеси с помощью шприца добавили диоксан (0,35 мл, реакционная концентрация >0,75M), после чего смесь нагревали при 95°C в течение 3 часов. Полученную смесь разбавили EtOAc и промыли насыщенным водным раствором NH₄Cl и H₂O. Органическую фазу последовательно промыли H₂O, а затем высушили над Na₂SO_4.

Смесь отфильтровали, фильтрат выпарили при пониженном давлении и получили исходный материал. Исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент гептан-EtOAc, и получили соединение 22h (110 мг, выход 93%). ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,84 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,89-7,90 (м, 1H), 7,14-7,18 (м, 1H), 6,94-6,98 (м, 2H), 4,48-4,50 (м, 1H), 4,23-4,25 (м, 1H), 3,86 (с, 6H), 3,62 (ушир.с, 1H), 3,43-3,51 (м, 1H), 2,52-2,55 (м, 1H), 2,20-2,23 (м, 1H), 2,04-2,07 (м, 1H), 1,89-1,94 (м, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,41-1,46 (м, 1H), 1,08-1,21 (м, 3H); МС: m/z 522,2 (M+H)⁺.

E. Соединение 312: N-[4-(4-метоксифенокси)-2-(5-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-5-ил]циклогексан-(1R,3S)-1,3-диамин.

Используя адаптацию способа, описанного для стадии E примера 1, и заменив соединение 1g на соединение 22h, получили соединение 312 в виде гидрохлорида (92 мг). Свободное основание: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,86 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,88-7,89 (м, 1H), 7,16-7,19 (м, 2H), 6,95-6,98 (м, 2H), 4,44-4,46 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,43-3,51 (м, 1H), 2,89-2,95 (м, 1H), 2,34-2,37 (м, 1H), 2,15-2,19 (м, 1H), 1,88-1,95 (м, 2H), 1,41-1,51 (м, 3H), 1,10-1,26 (м, 3H); МС: m/z 422,0 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 22, и заменив соответствующие реактивы, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соединение 311:

Указанное соединение получили аналогично соединению 312 из примера 22, заменив соединение 22d на соединение 22e на стадии C. Свободное основание: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,86 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,88-7,89 (м, 1H), 7,15-7,20 (м, 2H), 6,94-6,98 (м, 2H), 4,44-4,46 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,42-3,51 (м, 1H), 2,89-2,96 (м, 1H), 2,34-2,37 (м, 1H), 2,15-2,18 (м, 1H), 1,88-1,95 (м, 2H), 1,40-1,51 (м, 3H), 1,10-1,25 (м, 3H); МС: m/z 422,0 (M+H)⁺.

Соединение 316:

Указанное соединение получили аналогично соединению 312 из примера 22, заменив 5-хлор-4-(4-метоксифенокси)-2-(5-метилсульфанилпиридин-3-ил)пиримидина (полученного аналогично соединению 21c из примера 21, и заменив пиридин-3-илбороновую кислоту на 5-(метилтио)пиридин-3-бороновую кислоту на стадии B) на соединение 22g на стадии D. Свободное основание: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,99 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,20-8,21 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,14-7,18 (м, 2H), 6,94-6,98 (м, 2H), 4,47-4,49 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,41-3,51 (м, 1H), 2,87-2,94 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,32-2,35 (м, 1H), 2,14-2,17 (м, 1H), 1,87-1,92 (м, 2H), 1,37-1,50 (м, 3H), 1,08-1,27 (м, 3H); МС: m/z 438,2 (M+H)⁺.

Пример 23

A. Соединение 355: 4-(4-метоксифенокси)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-пиридин-3-илпиримидин.

Используя адаптацию способа, описанного для стадии D примера 22, проверить, есть ли данный способ в примерах, и заменив трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты на 1-метилпиперазин, получили указанное соединение 355 в виде свободного основания. Соль HCl: ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,24 (ушир.с, 1H), 9,12 (д, 1H), 8,81 (дд, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,26-7,30 (м, 2H), 7,03-7,08 (м, 2H), 3,86-3,91 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,52-3,55 (м, 2H), 3,22-3,40 (м, 4H), 2,83 (д, 3H); МС: m/z 378,0 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 23, и заменив соответствующие реактивы, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соединение МС (M+H) ⁺ 297 352,0 359 392,3

Пример 24

A. 5-Бром-2-(5-цианопиридин-3-ил)-4-(4-метоксифенокси)пиримидин (24a).

Используя адаптацию способа, описанного для стадии C примера 22, и заменив пиридин-3-илбороновую кислоту на 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)никотинонитрил, получили указанное соединение 24a в виде белого порошка. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,50 (д, 1H), 8,91 (д, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,69 (т, 1H), 7,14 (д, 2H), 6,99 (д, 2H), 3,88 (с, 3H); МС: m/z 383,0 (M+H)⁺.

B. Соединение 335: 5-[4-(4-метоксифенокси)-5-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]никотинонитрил.

Используя адаптацию способа, описанного для стадии D примера 22, заменив соединение 22d на соединение 24a и заменив трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты на пиперазин-2-он, получили указанное соединение 335 (выход 10%) в виде свободного основания после очистки путем препаративной ТСХ. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,44 (д, 1H), 8,84 (д, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,12 (д, 2H), 6,98 (д, 2H), 6,03 (ушир.с, 1H), 4,04 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,61-3,64 (м, 4H); МС: m/z 403,0 (M+H)⁺.

Пример 25

A. Трет-бутиловый эфир 4-[2-(5-цианопиридин-3-ил)-4-(4-метоксифенокси)пиримидин-5-ил]-3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты (25a).

Используя адаптацию способа, описанного для стадии D примера 22, заменив соединение 22d на соединение 24a, заменив трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты на трет-бутиловый эфир 3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты и заменив (дифенилфосфино)ферроцен на ксантфос, получили указанное соединение 25a (выход 85%) . ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,51 (д, 1H), 8,90 (д, 1H), 8,71 (т, 1H), 8,65 (с, 1H), 7,11 (д, 2H), 6,97 (д, 2H), 4,34 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,87-3,90 (м, 2H), 3,82-3,85 (м, 2H); МС: m/z 503,0 (M+H)⁺.

B. Соединение 337: 5-[4-(4-метоксифенокси)-5-(2-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]никотинонитрил.

К раствору соединения 24a в CH₂Cl₂ (3 мл) добавили TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, растворитель выпарили in vacuo для получения исходного материала. Исходный материал очистили препаративной ТСХ для получения соединения 337 в виде соли TFA. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,52 (д, 1H), 8,93 (д, 1H), 8,74 (т, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,09 (д, 2H), 6,98 (д, 2H), 4,11 (ушир.с, 4H), 3,87 (с, 3H), 3,72 (ушир.с, 2H); МС: m/z 403,0 (M+H)⁺.

Пример 26

A. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[2-(5-формилпиридин-3-ил)-4-(4-метоксифенокси)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (26a).

Указанное соединение получили аналогично соединению 1g из примера 1 с заменой соединения 1f на 5-формилпиридин-3-илбороновую кислоту на стадии D.

B. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-{[2-(5-гидроксиметилпиридин-3-ил)-4-(4-метоксифенокси)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (26b).

К раствору соединения 26a (200 мг, 0,40 ммоль) в THF (5 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор LiBH₄ (2,0 M в THF) (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 0,5 часа, а затем довели до комнатной температуры в течение более 2 часов. Полученную смесь разбавили водой. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3X), органические фазы соединили, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали при пониженном давлении для получения исходного материала. Исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент гептан-EtOAc, и получили соединение 26b (71,5 мг, выход 35%). ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,00 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,80-7,94 (м, 1H), 7,13-7,16 (м, 2H), 6,91-6,94 (м, 2H), 5,83 (ушир.с, 0,6H), 5,06 (ушир.с, 0,4H), 4,71 (с, 2H), 4,18-4,26 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,86 (ушир.с, 0,6H), 3,50 (ушир.с, 0,4H), 3,37-3,40 (м, 2H), 3,15-3,20 (м, 2H), 2,06-2,15 (м, 1H), 1,90-1,98 (м, 2H), 1,77-1,86 (м, 1H), 1,43-1,49 (м, 9H); МС: m/z 508,2 (M+H)⁺.

C. Соединение 269: (5-{4-(4-метоксифенокси)-5-[(пирролидин-2-(S)-илметил)амино]пиримидин-2-ил}пиридин-3-ил)метанол.

Раствор соединения 26b (71,5 мг) в дихлорметане (2 мл) обрабатывали TFA (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем pH среды довели до pH 12, используя 1Н водного раствора NaOH. Полученную смесь экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (3X). Органические экстракты объединили, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали при пониженном давлении для получения свободного основания (52 мг). Свободное основание растворили в CH₂Cl₂ (2 мл) и обработали 1,0 М раствора HCl в Et₂O (0,25 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Твердое вещество собрали и высушили вакуумным фильтрованием, получив соединение 269 в виде гидрохлорида. Свободное основание: ¹H-ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄): δ 8,95-9,05 (м, 1H), 8,55-8,70 (м, 1H), 8,36-8,42 (м, 1H), 8,06-8,11 (м, 1H), 7,15-7,21 (м, 2H), 6,98-7,02 (м, 2H), 4,72 (с, 1H), 4,63 (с, 1H), 3,83 (д, 3H), 3,74-3,83 (м, 1H), 3,45-3,58 (м, 2H), 3,13-3,28 (м, 2H), 2,15-2,25 (м, 1H), 1,93-2,08 (м, 2H), 1,68-1,79 (м, 1H); МС: m/z 408,2 (M+H)⁺.

Пример 27

A. 4-(R)-(Трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-2-(S)-1,2 дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира 2-метиловый эфир (27b).

Раствор соединения 27a (2,64 г, 10,8 ммоль) в DMF (12 мл) обрабатывали трет-бутилдиметилсилилхлоридом (1,78 г, 11,84 ммоль) и имидазолом (1,2 г, 17,64 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь сконцентрировали в вакууме и разделили между EtOAc и H₂O. Органическую фазу последовательно промыли 0,1н раствора HCl (водн.)_, насыщенным раствором NaHCO₃ (водн.) и солевым раствором, после чего высушили над Na₂SO_4.

После этого смесь отфильтровали, фильтрат выпарили при пониженном давлении и получили исходный материал. Исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент гептан-EtOAc, и получили соединение 27b. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 4,32-4,45 (м, 2H), 3,74-3,75 (д, 3H), 3,58-3,64 (м, 1H), 3,32-3,43 (м, 1H), 2,16-2,19 (м, 1H), 2,00-2,06 (м, 1H), 1,42-1,47 (д, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,07 (с, 6H). МС: m/z 360,2 (M+H)⁺.

B. Трет-бутиловый эфир 4-(R)-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(S)-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (27c).

К раствору соединения 27b (392 мг, 1,09 ммоль) в THF/MeOH (3/3 мл) при 0°C добавили NaBH₄ (148 мг, 3,92 ммоль) и LiCl (166 мг, 3,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 0,5 часа, а затем довели до комнатной температуры в течение более 2 часов. Полученную смесь разбавили 0,5н раствора HCl (водн.)_.

Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3X), органические экстракты объединили, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали при пониженном давлении для получения исходного материала. Исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент гептан-EtOAc, и получили соединение 27c (345 мг, выход 95%). ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 4,90 (ушир.с, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,10-4,16 (м, 1H), 3,69-3,72 (м, 1H), 3,53-3,57 (м, 1H), 3,43-3,46 (м, 1H), 3,33-3,37 (м, 1H), 1,94-1,98 (м, 1H), 1,53-1,63 (м, 1H), 1,48 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,07 (с, 6H); МС: m/z 332,2 (M+H)⁺.

C. Трет-бутиловый эфир 4-(R)-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(S)-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты (27d).

К раствору оксалилхлорида (0,16 мл, 1,785 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) при -78°C добавили ДМСО (0,25 мл; 3,55 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали в течение 10 минут. Смесь обработали раствором соединения 27c (395 мг, 1,19 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл), добавленного по каплям, с последующим перемешиванием в течение 20 минут. К полученной смеси добавили Et₃N (0,5 мл, 3,55 ммоль) по каплям; смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Смесь нагрели до температуры окружающей среды при постоянном перемешивании в течение 20 минут. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором NH₄Cl (водн.), экстрагировали с помощью EtOAc, промыли водой и солевым раствором. Объединенные органические экстракты высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали при пониженном давлении для получения исходного материала. Исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент гептан-EtOAc, и получили соединение 27d (250 мг, выход 64%). ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,44-9,57 (м, 1H), 4,20-4,39 (м, 1H), 3,35-3,57 (м, 1H), 1,89-2,09 (м, 1H), 1,44-1,49 (м, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,08 (с, 6H); МС: m/z 330,2 (M+H)⁺.

D. Трет-бутиловый эфир 4-(R)-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(S)-{[2-хлор-4-(4-метоксифенокси)пиримидин-5-иламино)метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (27e).

К раствору соединения 1c (191 мг, 0,759 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) при температуре окружающей среды добавили соединение 27d (250 г, 0,759 ммоль) и уксусную кислоту (0,2 мл) и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Затем смесь обработали NaB(OAc)₃H (240 мг, 1,14 ммоль) и непрерывно перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Полученную смесь разбавили CH₂Cl₂, промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃ и водой. Органическую фазу последовательно промыли водой и насыщенным солевым раствором, а затем высушили над Na₂SO₄.

После этого смесь отфильтровали, фильтрат выпарили при пониженном давлении и получили исходный материал. Исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент гептан-EtOAc, и получили соединение 27e. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,70-7,75 (м, 1H), 7,10-7,13 (м, 2H), 6,94-7,01 (м, 2H), 5,79 (ушир.с, 0,6H), 4,73 (ушир.с, 0,4H), 4,30-4,39 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,12-3,69 (м, 4H), 2,06-2,16 (м, 1H), 1,80-1,87 (м, 1H), 1,45-1,48 (м, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,08 (с, 6H); МС: m/z 565,2 (M+H)⁺.

E. Трет-бутиловый эфир 4-(R)-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-{[4-(4-метоксифенокси)-2-(S)-(пиридин-3-ил)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (27f).

В закрытую септой с тефлоновым покрытием колбу Шленка поместили смесь соединения 27e (130 мг, 0,23 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (56,5 мг, 0,46 ммоль), K₂CO₃ (64 мг, 0,46 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (11,3 мг, 0,014 ммоль) в смеси этанола (0,5 мл) и H₂O (0,1 мл). Реакционную смесь обрабатывали в микроволновом приборе при 130°C в течение 30 минут. Полученную смесь разбавили EtOAc, а затем промыли насыщенным водным раствором NH₄Cl и водой. Органическую фазу промыли H₂O, а затем высушили над Na₂SO₄.

После этого смесь отфильтровали, фильтрат выпарили при пониженном давлении и получили исходный материал. Исходный материал очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент гептан-EtOAc, и получили соединение 27f (100 мг, выход 71%). ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,27 (с, 1H), 8,52-8,53 (м, 1H), 8,33-8,35 (м, 1H), 7,99-8,02 (м, 1H), 7,26-7,28 (м, 1H), 7,13-7,19 (м, 2H), 6,95-6,97 (м, 2H), 5,77 (ушир.с, 0,6H), 4,84 (ушир.с, 0,4H), 4,35-4,42 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,28-3,69 (м, 4H), 2,12-2,18 (м, 1H), 1,86-1,91 (м, 1H), 1,47-1,51 (м, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,08 (с, 6H); МС: m/z 608,1 (M+H)⁺.

F. Соединение 270:

5-(S)-{[4-(4-метоксифенокси)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-3-(R)-ол.

Соединение 27f (100 мг, 0,165 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. pH реакционной смеси установили на уровне 12 путем добавления 1н раствора NaOH (водн.). Полученную смесь экстрагировали CH₂Cl₂ и H₂O. Органическую фазу промыли H₂O и высушили над Na₂SO₄. После этого смесь отфильтровали, а фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в CH₂Cl₂ (3 мл), обработали 1,0 M HCl в Et₂O (0,33 мл, 0,33 ммоль) при комнатной температуре, после чего реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов. Смесь выпарили in vacuo, остаток измельчили в порошок с Et₂O. Твердое вещество собрали и высушили вакуумным фильтрованием, получив соединение 270 (63 мг, выход 81%) в виде гидрохлорида. Соединение 270 (свободное основание ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,26 (д, 1H), 8,53 (дд, 1H), 8,32 (дт, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,24-7,27 (м, 1H), 7,15-7,19 (м, 2H), 6,95-6,99 (м, 2H), 4,85-4,88 (м, 1H), 4,54-4,55 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,82-3,88 (м, 2H), 3,28-3,34 (м, 1H), 3,06-3,13 (м, 1H), 3,03-3,04 (м, 2H), 2,04-2,09 (м, 1H), 1,73-1,80 (м, 1H), 1,6 (ушир.с, 1H); МС: m/z 394,0 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 27, и заменив соответствующие реактивы, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соединение МС (M+H) ⁺ Соединение МС (M+H) ⁺ 271 394,0 272 394,0

Пример 28

A. Трет-бутиловый эфир 4-(R)-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-{[2-хлор-4-(4-метоксифенокси)пиримидин-5-иламино)метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (28b).

Используя адаптацию способа, описанного для стадии D примера 27, и заменив соединение 27d на (доступное в продаже) соединение 28a, получили соединение 28b. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,70-7,75 (м, 1H), 7,06-7,13 (м, 2H), 6,91-6,95 (м, 2H), 5,74-5,79 (м, 0,6H), 4,73-4,82 (м, 0,4H), 4,38-4,44 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,12-3,69 (м, 4H), 2,10-2,24 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 1H), 1,44-1,48 (м, 9H), 0,88-0,92 (м, 9H), 0,08-0,10 (м, 6H); МС: m/z 565,0 (M+H)⁺.

B. Трет-бутиловый эфир 4-(R)-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-{[4-(4-метоксифенокси)-2-(S)-(5-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (34c) и трет-бутиловый эфир 4-(R)-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-{[4-(4-метоксифенокси)-2-(R)-(5-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (28d).

Используя адаптацию способа, описанного для стадии E примера 27, заменив соединение 27e на соединение 28b и заменив пиридин-3-илбороновую кислоту на 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин, отдельно получили указанное соединение 28c и соединение 28d после колоночной флэш-хроматографии (SiO₂). Соединение 28c: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,87 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,13-7,20 (м, 2H), 6,94-6,96 (м, 2H), 5,78 (ушир.с, 0,6H), 4,86 (ушир.с, 0,4H), 4,34-4,42 (м, 2H), 3,86 (с, 6H), 3,29-3,51 (м, 4H), 2,12-2,18 (м, 1H), 1,86-1,94 (м, 1H), 1,47-1,51 (м, 9H), 0,87-0,89 (м, 9H), 0,08 (с, 6H); МС: m/z 638,2 (M+H)⁺. Соединение 28d: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,86 (ушир.с, 1H), 8,23 (ушир.с, 1H), 7,98-7,99 (м, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,12-7,20 (м, 2H), 6,92-6,96 (м, 2H), 5,84 (ушир.с, 0,6H), 4,97 (ушир.с, 0,4H), 4,27-4,43 (м, 2H), 3,85 (с, 6H), 3,57-3,81 (м, 2H), 3,29-3,39 (м, 2H), 2,18-2,25 (м, 1H), 1,82-1,91 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 9H), 0,91-0,92 (м, 9H), 0,10-0,11 (м, 6H); МС: m/z 638,2 (M+H)⁺.

C. Соединение 273:

5-(S)-{[4-(4-метоксифенокси)-2-(5-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-3-(R)-ол.

Используя адаптацию способа, описанного для стадии F примера 27, и заменив соединение 27f на соединение 28c, получили соединение 273 в виде гидрохлорида. Соединение 273, свободное основание: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,87 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,16-7,20 (м, 2H), 6,94-6,98 (м, 2H), 4,83-4,86 (м, 1H), 4,53-4,55 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,79-3,87 (м, 1H), 3,26-3,32 (м, 1H), 3,04-3,11 (м, 1H), 3,01-3,02 (м, 2H), 2,02-2,08 (м, 1H), 1,72-1,79 (м, 1H), 1,25-1,27 (м, 1H); МС: m/z 424,0 (M+H)⁺.

D. Соединение 274:

5-(R)-{[4-(4-метоксифенокси)-2-(5-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-5-иламино]метил}пирролидин-3-(R)-ол.

Используя адаптацию способа, описанного для стадии F примера 27, и заменив соединение 27f на соединение 28d, получили соединение 274 в виде гидрохлорида. Свободное основание: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,85 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,16-7,20 (м, 2H), 6,93-6,97 (м, 2H), 5,08-5,10 (м, 1H), 4,46-4,50 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,62-3,69 (м, 1H), 3,42-3,49 (м, 1H), 3,31-3,38 (м, 1H), 3,01-3,14 (м, 2H), 2,28-2,37 (м, 1H), 1,66-1,73 (м, 1H), 1,25-1,27 (м, 1H); МС: m/z 424,0 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 28, и заменив соответствующие реактивы, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Используя описанные выше методики, синтезировали приведенные ниже в таблице соединения 1-319 и 321-323 формулы (I).

Таблица 1 Соед.№ R ₁ R ₂ A-L- а L R _a Стереохим. 1 4-метоксифенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 2 фенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 3 3-метоксифенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 4 2-метоксифенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 5 нафт-1-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 6 нафт-2-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 7 пиридин-4-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 8 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 9 тиен-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 10 фуран-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 11 пиридин-3-ил 4-трифторметок-сифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 12 пиридин-3-ил 4-аминокарбонил-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 13 пиридин-3-ил 4-метилкарбонил-аминофенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 14 пиридин-3-ил фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

15 3-гидроксифенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 16 хинолин-5-ил 4-метоксифенил a_1-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 17 хинолин-8-ил 4-метоксифенил a_1-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 18 2-метилхинолин-5-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 19 4-бифенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 20 хинолин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 21 дибензотиофен-2-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 22 6-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 23 пиримидин-5-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 24 2-фторпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 25 6-фторпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 26 2-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 27 2,6-дигидрокси-пиримидин-5-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

28 3-цианофенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 29 3-нитрофенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 30 3-аминокарбо-нилфенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 31 3-N,N-диэтиламинокар-бонилфенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 32 3-метансульфо-нилфенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 33 4-гидроксифенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 34 индол-5-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 35 4H-[1,2,4]оксадиа-зол-5-он-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 36 пиридин-3-ил 4-фторфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 37 6-метоксипири-дин-3-ил 4-фторфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 38 3-фторфенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 39 6-метоксипири-дин-3-ил 2-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 40 пиридин-3-ил 2-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

41 3-диэтиламино-фенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 42 3-метилкарбо-ниламинофенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 43 4-метилкарбо-ниламинофенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 44 6-метоксипири-дин-3-ил 4-аминофенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 45 3-аминофенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 46 пиридин-3-ил 4-аминофенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 47 бензотиазол-2-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 48 тиазол-2-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 49 бензотиофен-2-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 50 3-трифторметил-фенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 51 3-трифторметок-сифенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 52 2-метилтиопири-мидин-5-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

53 2-метоксипири-мидин-5-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 54 5-фторпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 55 3,5-дифторфенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 56 3,4-дифторфенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 57 3,5-дифтор-4-гидроксиметил-фенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 58 2,4-диметокси-пиримидин-5-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 59 6-метоксипири-дин-3-ил 4-гидроксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 60 2-этоксипирими-дин-5-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 61 пиразол-5-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 62 3,5-диметилизо-
ксазол-4-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 63 2,3-дигидробен-зофуран-5-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

64 3-фтор-4-метоксифенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 65 пиразол-4-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 66 2-метилтиопири-мидин-4-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 67 1-метилпиразол-4-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 68 5-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 69 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 70 3-фтор-5-метоксифенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 71 3-фтор-5-метилфенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 72 6-аминопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 73 5-фтор-6-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H   74 6-гидроксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

75 6-гидроксипири-дин-3-ил 4-гидроксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H   76 хиноксалин-6-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 77 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 78 бензо[1,2,5]ок-садиазол-5-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

91 пиримидин-5-ил 2-метилбензотиа-зол-6-ил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 92 3,5-диметил-фенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 93 бензо[1,3]диок-сол-5-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 94 3,5-дихлорфенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 95 6-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

96 5-цианопиридин-3-ил 3,5-дифтор-4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 97 пиримидин-5-ил 3,5-дифтор-4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 98 5-цианопиридин-3-ил 3-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 99 пиримидин-5-ил 3-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 100 пиридин-3-ил 3-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 101 5-цианопиридин-3-ил 2,3-дифтор-4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 102 5-фторпиридин-3-ил 2,3-дифтор-4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 103 пиримидин-5-ил 2,3-дифтор-4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 104 5-цианопиридин-3-ил 4-этоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 105 пиримидин-5-ил 4-этоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 106 5-фторпиридин-3-ил 4-этоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 107 5-метилтиопири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

108 5-метансульфо-нилпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 109 пиримидин-5-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пиперидин-3-ил отсутствует H рацемич. 110 5-цианопиридин-3-ил 4-дифторметокси-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 111 пиримидин-5-ил 4-дифторметокси-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 112 5-фторпиридин-3-ил 4-дифторметокси-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 113 5-цианопиридин-3-ил 4-н-пропилоксифе-нил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 114 пиримидин-5-ил 4-н-пропилоксифе-нил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 115 5-фторпиридин-3-ил 4-н-пропилоксифе-нил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 117 индол-4-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 118 индол-6-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 119 индол-7-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 120 пиразин-2-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

121 2-цианопирими-дин-5-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 122 5-цианопиридин-3-ил 4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 123 пиримидин-5-ил 4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 124 5-фторпиридин-3-ил 4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 125 5-цианопиридин-3-ил 4-н-бутоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 126 пиримидин-5-ил 4-н-бутоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 127 5-фторпиридин-3-ил 4-н-бутоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 128 5-фторпиридин-3-ил 4-хлорфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 129 5-цианопиридин-3-ил 4-хлорфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 130 пиримидин-5-ил 4-хлорфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

131 5-фторпиридин-3-ил 3-фтор-4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 132 5-цианопиридин-3-ил 3-фтор-4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 133 пиримидин-5-ил 3-фтор-4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 134 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ 4-фторпирролидин-2-ил метил H 2S,4R 135 пиридин-3-ил 3-цианофенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 136 пиридин-3-ил 4-цианофенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 137 пиридин-3-ил 3-фтор-4-цианофенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 138 пиридин-3-ил 4-циклопропилкар-бониламинофенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 139 5-цианопиридин-3-ил 4-изопропилокси-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 140 пиримидин-5-ил 4-изопропилокси-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 141 пиридин-3-ил 4-изопропилокси-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

142 3-циано-5-фторфенил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 143 5-цианопиридин-3-ил 4-гидроксиметил-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 144 пиримидин-5-ил 4-гидроксиметил-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 145 пиридин-3-ил 4-гидроксиметил-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 146 5-цианопиридин-3-ил 4-фторфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

159 пиридин-3-ил 4-карбоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 160 пиридин-3-ил 4-пиперидин-1-илкарбонилфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 161 пиридин-3-ил 4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 162 пиридин-3-ил 4-(4-метилпипера-зин-1-илкарбо-нил)фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 163 пиридин-3-ил 3-карбоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

164 5-фторпиридин-3-ил 3-карбоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 165 5-фторпиридин-3-ил 4-карбоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 166 пиридин-3-ил 3-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 167 пиридин-3-ил 3-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 168 пиридин-3-ил 3-(морфолин-4-илкарбонил)фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 169 пиридин-3-ил 3-(4-метилпипера-зин-1-илкарбо-нил)фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 170 5-фторпиридин-3-ил 3-диэтиламинокар-бониленил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

184 пиридин-3-ил 4-этилфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

185 5-фторпиридин-3-ил 3-фтор-4-метилфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 186 5-хлорпиридин-3-ил 3-фтор-4-метилфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 187 пиридин-3-ил 3-фтор-4-метил-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 188 пиридин-3-ил 3-бензилоксикар-бониламинофенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 189 5-цианопиридин-3-ил 2,3-дифтор-4-метилфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 190 5-хлорпиридин-3-ил 2,3-дифтор-4-метилфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 191 5-фторпиридин-3-ил 2,3-дифтор-4-метилфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 192 пиридин-3-ил 2,3-дифтор-4-метилфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 193 5-фторпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ 4-фторпирролидин-2-ил метил H 2S,4R 194 5-хлорпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ 4-фторпирролидин-2-ил метил H 2S,4R

195 5-цианопиридин-3-ил 4-этилфенил a₁-L₁ 4-фторпирролидин-2-ил метил H 2S,4R 196 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ 4-фторпирролидин-2-ил метил H 2S,4R 197 5-фторпиридин-3-ил 4-бензилоксикар-бониламинофенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 198 5-фторпиридин-3-ил 4-аминофенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 199 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пиперидин-3-ил отсутствует H 3S 200 5-цианопиридин-3-ил 3-метилфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 201 5-хлорпиридин-3-ил 3-метилфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 202 5-фторпиридин-3-ил 3-метилфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 203 пиридин-3-ил 3-метилфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 204 5-цианопиридин-3-ил 3-метил-4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 205 5-фторпиридин-3-ил 3-метил-4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

206 5-цианопиридин-3-ил 4-фторметилфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 207 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пиперидин-3-ил отсутствует H 3S 208 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пиперидин-4-ил отсутствует H   209 пиридин-3-ил 4-(пиридин-3-илметил)фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 210 5-хлорпиридин-3-ил 3-метил-4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 211 пиридин-3-ил 3-метил-4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 212 5-фторпиридин-3-ил 4-(метилкарбонил-амино)фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 213 5-фторпиридин-3-ил 4-метансульфонил-аминофенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 214 пиридин-3-ил 4-метансульфонил-аминофенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 215 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ азетидин-3-ил метил H   216 пиридин-3-ил 4-формамидофенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

217 пиридин-3-ил 4-фторметилфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 218 5-цианопиридин-3-ил 3-метил-4-фторфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 219 5-фторпиридин-3-ил 3-метил-4-фторфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 220 5-цианопиридин-3-ил 4-трифторметил-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 221 5-фторпиридин-3-ил 4-трифторметил-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 222 5-фторпиридин-3-ил 4-метансульфонил-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 223 5-фторпиридин-3-ил 4-формамидофенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 224 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-3-ил отсутствует H 3R 225 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пиперидин-2-ил метил H 2S 226 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ азетидин-3-ил отсутствует H   227 5-хлорпиридин-3-ил 2-метилфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S

228 5-цианопиридин-3-ил 3-метилкарбонил-оксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 229 5-хлорпиридин-3-ил 2-хлорфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 230 5-цианопиридин-3-ил 2-хлорфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 231 5-цианопиридин-3-ил 3-гидроксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 232 5-метоксипири-дин-3-ил 2-хлорфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 233 5-метилтиопири-дин-3-ил 2-хлорфенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 234 5-метилтиопири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ 4-фторпирролидин-2-ил метил H 2S,4R 235 5-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ 4-фторпирролидин-2-ил метил H 2S,4R 236 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пиперидин-3-ил отсутствует H 3S 237 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-3-ил отсутствует H 3S

238 5-метилпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ 4-фторпирролидин-2-ил метил H 2S,4R 239 5-метилпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ 4-фторпирролидин-2-ил метил H 2S,4S 240 5-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ 4-фторпирролидин-2-ил метил H 2S,4S 241 5-метилтиопири-дин-3-ил 4-(2-метокси-этокси)фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 242 5-метилпиридин-3-ил 4-(2-метокси-этокси)фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 243 5-метоксипири-дин-3-ил 4-(2-метоксиэтокси)-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 244 пиридин-3-ил 4-(2-метоксиэтокси)-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 245 5-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пиперидин-3-ил отсутствует H 3S 246 5-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пиперидин-3-ил отсутствует H 3R 247 5-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пиперидин-3-ил отсутствует H 3S

248 5-метилтиопири-дин-3-ил 3-метилкарбонил-оксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 249 5-метоксипири-дин-3-ил 3-гидроксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 250 5-метоксипири-дин-3-ил 3-метилкарбонил-оксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 251 5-метилпиридин-3-ил 3-метилкарбонил-оксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 252 5-метилтиопири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пиперидин-3-ил отсутствует H 3S 253 5-метилпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 254 5-метилтиопири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пиперидин-3-ил отсутствует H 3R 255 5-метилтиопири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-3-ил отсутствует H 3S 256 5-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-3-ил отсутствует H 3S 257 5-метилпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-3-ил отсутствует H 3S 258 5-метилпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пиперидин-3-ил отсутствует H 3R

259 5-метилпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пиперидин-3-ил отсутствует H 3S 260 5-метилпиридин-3-ил 4-фторметокси-фенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 261 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пиперидин-3-ил отсутствует H 3R 262 6-фтор-5-метилпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 263 2,5-диметилпи-ридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 264 6'-хлор-3,5'-диметил-[2,3']бипиридинил-5-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 265 6-хлор-4-метилпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 266 6-хлор-5-метилпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 267 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пиперидин-2-ил метил H 2R

268 2-хлор-5-метилпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 269 5-гидроксиме-тилпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ пирролидин-2-ил метил H 2S 270 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ 4-гидроксипирро-лидин-2-ил метил H транс 2S,4R 271 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ 4-гидроксипирро-лидин-2-ил метил H цис 2R,4R 272 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ 4-гидроксипирро-лидин-2-ил метил H цис 2S,4S 273 5-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ 4-гидроксипирро-лидин-2-ил метил H транс 2S,4R 274 5-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₁-L₁ 4-гидроксипирро-лидин-2-ил метил H цис 2R,4R 275 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₂-L₂ морфолин-2-ил метил H рацемич. 276 5-фторпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₂-L₂ морфолин-2-ил метил H   277 пиримидин-5-ил 4-метоксифенил a₂-L₂ морфолин-2-ил метил H   278 пиримидин-5-ил 4-метоксифенил a₂-L₂ морфолин-3-ил метил H рацемич.

279 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₂-L₂ морфолин-3-ил метил H рацемич. 280 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₂-L₂ морфолин-3-ил метил H 3S 281 5-фторпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₂-L₂ морфолин-3-ил метил H 3S 282 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₂-L₂ морфолин-3-ил метил H 3S 283 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₃-L₃ имидазол-2-ил метилен H   284 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₃-L₃ 3H-имидазол-4-ил метилен H   285 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₃-L₃ 5-метил-3H-имидазол-4-ил метил H 0 286 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₃-L₃ 3-метил-3H-имидазол-4-ил метил H 0 287 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₃-L₃ 2-этил-5-метил-3H-имидазол-4-ил метил H   288 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₃-L₃ 3H-имидазол-4-ил метил H  

289 5-метилтиопири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₃-L₃ 3H-имидазол-4-ил метил H   290 5-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₃-L₃ 3H-имидазол-4-ил метил H   291 5-метилпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₃-L₃ 3H-имидазол-4-ил метил H   292 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₄-L₄ 2-амино пропил H 2S 293 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₄-L₄ 2-амино этил H   294 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₄-L₄ 2-амино 4-метил-пентил H 2S 295 пиримидин-5-ил 4-метоксифенил a₄-L₄ 2-амино 4-метил-пентил H 2S 296 5-метилпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₄-L₄ 2-амино этил H   297 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₄-L₄ 2-метиламино этил H   298 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 4-аминоцикло-гексил отсутствует H цис/транс-смесь

299 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 2-аминоцикло-гексил метил H 2S,1R 300 пиримидин-5-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 2-аминоцикло-гексил метил H 2S,1R 301 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклобутил метил H транс 302 пиримидин-5-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклобутил метил H транс 303 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклобутил отсутствует H цис/транс-смесь 304 пиримидин-5-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклобутил отсутствует H цис/транс-смесь 305 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 4-аминоциклогек-сил отсутствует H Цис 306 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклогек-сил отсутствует H рацемическая смесь из цис/транс 307 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклогек-сил отсутствует H 1RS, 3SR (рацемический цис)

308 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 2-аминоциклогек-сил отсутствует H 1RS, 2SR (рацемический одиночный стереоизомер, неизвестный цис/транс) 309 5-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклогек-сил отсутствует H рацемическая смесь из цис/транс 310 5-метилтиопири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклогек-сил отсутствует H рацемическая смесь из цис/транс 311 5-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклогек-сил отсутствует H цис 1R,3S 312 5-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклогек-сил отсутствует H цис 1S,3R 313 5-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклогек-сил отсутствует H транс, один энантиомер, абсолютно неизвестен

314 5-метоксипири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклогек-сил отсутствует H транс, один энантиомер, абсолютно неизвестен 315 5-метилпиридин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклогек-сил отсутствует H рацемическая смесь из цис/транс 316 5-метилтиопири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклогек-сил отсутствует H цис 1S,3R 317 5-метилтиопири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклогек-сил отсутствует H цис 1R,3S 318 5-метилтиопири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклогек-сил отсутствует H транс, один энантиомер, абсолютно неизвестен 319 5-метилтиопири-дин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклогек-сил отсутствует H транс, один энантиомер, абсолютно неизвестен 321 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклогек-сил отсутствует H цис 1S,3R

322 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклогек-сил отсутствует H цис 1R,3S 323 пиридин-3-ил 4-метоксифенил a₅-L₅ 3-аминоциклогек-сил отсутствует H транс, один энантиомер, абсолютно неизвестен

Используя описанные выше методики, были синтезированы приведенные в таблице ниже соединения 320 и 324-361 формулы (I).

Соед. № R₁ R₂ A-L- и R_a образуют Стереохим. 320 пиридин-3-ил 4-циклопропил-фенил пиперазин-1-ил   324 фенил 4-метоксифенил пиперазин-1-ил   325 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил пиперазин-1-ил   326 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил 3-аминопирролидин-1-ил 3R 327 пиридин-3-ил 4-метоксифенил пиперазин-1-ил   328 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил 3-аминопирролидин-1-ил 3S 329 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил 3-аминопиперидин-1-ил 3S 330 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил 3-аминопиперидин-1-ил 3R 331 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил 3-аминометилазетидин-1-ил   332 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил 2-аминометилпирролидин-1-ил 2R 333 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил 4-аминопиперидин-1-ил   334 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил 2-аминометилпирролидин-1-ил 2R 335 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил 3-оксопиперазин-1-ил   336 пиридин-3-ил 4-метоксифенил [1,4]диазепан-1-ил   337 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил 2-оксопиперазин-1-ил   338 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил 3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-иламино   339 пиридин-3-ил 4-метоксифенил 3-аминопирролидин-1-ил 3R 340 пиридин-3-ил 4-метоксифенил 3-аминоазетидин-1-ил   341 5-метилтиопиридин-3-ил 4-метоксифенил пиперазин-1-ил   342 5-метоксипиридин-3-ил 4-метоксифенил пиперазин-1-ил   343 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил 3-метилпиперазин-1-ил рацемич.

344 5-циано-пиридин-3-ил 4-метоксифенил 2-метилпиперазин-1-ил 2R 345 5-цианопиридин-3-ил 4-метоксифенил 2-метилпиперазин-1-ил 2S 346 5-метоксипиридин-3-ил 4-метоксифенил [1,4]-диазепан-1-ил   347 5-метилтиопиридин-3-ил 4-метоксифенил [1,4]-диазепан-1-ил   348 5-метилтиопиридин-3-ил 4-метоксифенил 3-аминопирролидин-1-ил 3R 349 5-метоксипиридин-3-ил 4-метоксифенил 3-аминопирролидин-1-ил 3R 350 5-метилтиопиридин-3-ил 4-метоксифенил 3,3-диметилпиперазин-1-ил   351 5-метилпиридин-3-ил 4-метоксифенил пиперазин-1-ил   352 5-метилпиридин-3-ил 4-метоксифенил 3-аминопирролидин-1-ил 3R 353 пиридин-3-ил 4-метоксифенил 4-метилпиперазин-1-ил   354 пиридин-3-ил 4-метоксифенил 2-метилпиперазин-1-ил 2S 355 пиридин-3-ил 4-метоксифенил 3,3-диметилпиперазин-1-ил   356 пиридин-3-ил 4-метоксифенил 3-метилпиперазин-1-ил 3S 357 пиридин-3-ил 4-метоксифенил 3-метилпиперазин-1-ил 3R 358 5-метилпиридин-3-ил 4-метоксифенил [1,4]диазепан-1-ил   359 пиридин-3-ил 4-метоксифенил 3,5-диметилпиперазин-1-ил цис 360 5-метоксипиридин-3-ил 4-метоксифенил 2-этилпиперазин-1-ил 2S 361 5-метоксипиридин-3-ил 4-метоксифенил 3-этилпиперазин-1-ил 3R

Биологические исследования

Исследования in vitro

Пример 1

24-луночный анализ связывания с дельта-опиоидными рецепторами на клетках линии NG108-15

Способ: клеточные мембраны NG108-15 приобрели в компании Applied Cell Sciences (г.Роквилль, штат Мэриленд). 5 мг/мл мембранных белков суспендировали в 10 мМ буферного раствора TRIS-HCl c pH 7,2, 2 мМ ЭДТК, 10% сахарозы. Содержимое каждого флакона гомогенизировали в 5 мл 50 мМ буферного раствора Tris при pH 7,4 с помощью нескольких коротких импульсов на гомогенизаторе Polytron. Полученный гомогенат разбавили в 50 мМ буферном растворе Tris, содержащем 5 мМ MgCl₂ до концентрации 330 мкг/мл в рабочем растворе с получением итоговой концентрации белка 133 мкг/лунка. Полученный препарат использовали для проведения 24-луночного анализа связывания с дельта-опиоидными рецепторами.

После инкубирования с дельта-селективным лигандом пептида ~0,2 нМ [³H]налтриндола при температуре 25°C в течение 2,5 часов на 24-луночном планшете с суммарным объемом 1 мл содержимое планшета профильтровали через фильтр UniFilter24, GF/B. Планшет предварительно замочили в 0,3% PEI и профильтровали через 24-луночную систему сбора клеток. Указанный фильтр UniFilter24 трижды промыли 2 мл 10 мМ буферного раствора HEPES (pH 7,4) и высушили в печи при температуре 37°C в течение 1,5 часов. В каждую лунку добавили по 150 мкл Scint0 (компания PerkinElmer, № по кат. 6013611). Затем планшеты анализировали на сканере TopCount.

Анализ: данные со сцинтилляционного счетчика использовали для расчета процентной степени ингибирования по сравнению с контрольным связыванием (когда определяли эффект только для одной концентрации тестируемого соединения) или значения K_i (когда тестировали диапазон концентраций). В качестве отрицательного контроля использовали неспецифическое связывание (н.с. - 1 мМ налоксона), в качестве положительного контроля использовали суммарное связывание (с.с. - только мембрана и лиганд). При анализе одной концентрации процентную степень ингибирования рассчитывали как (количество отсчетов в мин для суммарного связывания минус количество отсчетов в мин для тестируемого соединения), разделенное на (количество отсчетов в мин для суммарного связывания минус количество отсчетов в мин для неспецифичного связывания). Каждую приведенную процентную степень ингибирования получали усреднением результатов трех измерений. При работе с несколькими концентрациями полученные значения анализировали с помощью программы нелинейной регрессии для связывания по одному сайту из программного пакета Prism для получения значений Ki. Максимальные и минимальные величины использовали как глобально доступные. Каждое приведенное значение Ki получали путем усреднения по результатам трех измерений.

Полученные данные приведены в таблице 2 ниже.

Пример 2

Анализ связывания с дельта-опиоидными рецепторами на мозге крысы

Методика: самцов крыс линии Wistar (150-250 г, VAF, компания Charles River, г. Кингстон, штат Нью-Йорк) умерщвляли CO₂, мозг извлекали и немедленно помещали в ледяной буферный раствор Tris HCl (50 мМ, pH 7,4). Передние отделы отделяли от остального мозга с использованием коронального сечения, начиная сверху у холмиков и проводя разрез вниз через соединение среднего мозга с мостом. После вскрытия передний мозг гомогенизировали в буферном растворе Tris в тефлон^®-стеклянном гомогенизаторе. Полученный гомогенат разбавляли до концентрации 1 г ткани переднего мозга на 80 мл буферного раствора и центрифугировали на скорости 39000×g в течение 10 минут. Полученный осадок ресуспендировали в таком же объеме буферного раствора Tris с добавлением 5 мМ MgCl₂ с помощью нескольких небольших импульсов на гомогенизаторе Polytron. Полученный препарат использовали для проведения анализа связывания с дельта-опиоидными рецепторами. После инкубирования с дельта-селективным пептидным лигандом, ~4 нМ [³H]DPDPE или 0,25 нМ [³H]налтриндола, при температуре 25°C в течение 2,5 часов на 96-луночном планшете с суммарным объемом 1 мл содержимое планшета профильтровали через плоские фильтры Wallac B на 96-луночной системе сбора клеток Tomtec. Указанные фильтры трижды промыли 2 мл 10 мМ буферного раствора HEPES (pH 7,4) и дважды просушили в микроволновой печи мощностью 650 Вт в течение 1,75 минут. На каждую зону с образцом поместили 2×50 мкл сцинтилляционной жидкости Betaplate Scint (компания LKB) и количественно определили радиоактивность с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика компании LKB (Wallac) 1205 BetaPlate.

Анализ: данные со сцинтилляционного счетчика использовали для расчета процентной степени ингибирования по сравнению с контрольным связыванием (когда определяли эффект только для одной концентрации тестируемого соединения) или значения K_i (когда тестировали диапазон концентраций). Процентную степень ингибирования рассчитывали как [(количество распадов в минуту для суммарного связывания - количество распадов в минуту для тестируемого соединения)/(количество распадов в минуту для суммарного связывания - количество распадов в минуту для неспецифического связывания)]*100. Величины Kd и Ki рассчитывали с помощью программы для анализа данных GraphPad PRISM. Полученные данные приведены в таблице 2 ниже.

Пример 3

Анализ связывания с мю-опиоидными рецепторами на мозге крысы

Методика: самцов крыс линии Wistar (150-250 г, VAF, компания Charles River, г.Кингстон, штат Нью-Йорк) умерщвляли CO₂, мозг извлекали и немедленно помещали в ледяной буферный раствор Tris HCl (50 мМ, pH 7,4). Передние отделы отделяли от остального мозга с использованием коронального сечения, начиная сверху у холмиков и проводя разрез вниз через соединение среднего мозга с мостом. После вскрытия передний мозг гомогенизировали в буферном растворе Tris в тефлон^®-стеклянном гомогенизаторе. Полученный гомогенат разбавляли до концентрации 1 г ткани переднего мозга на 80 мл буферного раствора и центрифугировали на скорости 39000×g в течение 10 минут. Полученный осадок ресуспендировали в таком же объеме буферного раствора Tris с добавлением 5 мМ MgCl₂ с помощью нескольких небольших импульсов на гомогенизаторе Polytron. Полученный препарат использовали для проведения анализа связывания с мю-опиоидными рецепторами. После инкубирования с мю-селективным пептидным лигандом, ~0,8 нМ [³H]DAMGO, при температуре 25°C в течение 2,5 часов на 96-луночном планшете с суммарным объемом 1 мл содержимое планшета профильтровали через плоские фильтры Wallac B на 96-луночной системе сбора клеток Tomtec. Указанные фильтры трижды промыли 2 мл 10 мМ буферного раствора HEPES (pH 7,4) и дважды просушили в микроволновой печи мощностью 650 Вт в течение 1,75 минут. На каждую зону с образцом поместили 2×40 мкл сцинтилляционной жидкости Betaplate Scint (компания LKB) и количественно определили радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика компании LKB (Wallac) 1205 BetaPlate.

Анализ: данные со сцинтилляционного счетчика использовали для расчета процентной степени ингибирования по сравнению с контрольным связыванием (когда определяли эффект только для одной концентрации тестируемого соединения) или значения K_i (когда тестировали диапазон концентраций). Процентную степень ингибирования рассчитывали как [(количество распадов в минуту для суммарного связывания - количество распадов в минуту для тестируемого соединения)/(количество распадов в минуту для суммарного связывания - количество распадов в минуту для неспецифического связывания)]*100. Значения Kd и Ki рассчитывали с помощью программы для анализа данных GraphPad PRISM. Полученные данные приведены в таблице 2 ниже.

Таблица 2
Данные по связыванию с дельта- и мю-опиоидными рецепторами Соед. № δ-связывание на клеточной мембране NG108 K _i (мкмоль) δ-связывание (лиганд DPDPE) K _i (мкмоль) δ-связывание (лиганд налтриндол) K _i (мкмоль) µ-связывание K _i (мкмоль) 1   0,363   3,228 2   0,020 0,033 3,387
3,139 3   0,142   2,345 4   2,217   >10 5     0,157 >10 6     0,116 9,007 7     0,013 2,169 8     0,00619 0,0428 9     0,001 2,968

10     0,034 2,000 11     0,005 3,083 12     0,018 4,516 13     0,002 5,568 14     0,001 1,731 15     0,0001 0,416 16     0,014 1,317 17     0,030 3,081 18     0,172 2,237 19     0,201 8,084 20     0,00493 0,146 21     0,201 2,387 22     0,000909 1,100 23     0,00125 0,214 24     0,001 1,064 25     0,000308 0,616 26     0,008 4,049 27     2,569 15,549 28     0,00610 0,295 29     0,086 2,663 30     0,003 1,087 31     0,031 0,837 32     0,0126 0,0641 33     0,029 0,029 34     0,015 0,015 35     0,184 0,184 36     0,003 4,769 37     0,010 >10 38     0,001 4,906 39     0,067 8,991 40     0,093 7,642 41     0,041 1,529 42     0,016 1,230 43     0,004 0,523

44     0,004 2,693 45     0,011 0,812 46     0,027 3,550 47     0,006 1,126 48     0,024 0,862 49     0,103 3,563 50     0,055 0,597 51     0,022 1,026 52     0,0004 0,539 53     0,0002 0,591 54 0,000188   0,00033 0,2172 55     0,021 2,046 56     0,015 1,944 57     0,011 0,113 58     0,004 0,640 59 0,00154   0,000954 1,610 60     0,014 1,523 61     0,259 3,988 62     0,544 1,915 63     0,037 0,633 64     0,008 0,466 65     0,003 0,555 66     0,010 0,390 67     0,001 1,561 68     0,002 0,465 69 0,000139   0,0041 0,196 70     0,047 2,253 72     0,002 0,732 73     0,003 1,102 74     0,026 1,062 75     0,036 5,117 76     0,111 0,333 77     0,154 0,313 78     0,075 1,878

79     0,095 >10 80     0,002 0,106 81     0,355 0,569 82     0,028 1,050 83     0,014 0,673 84     0,016 0,338 85     0,002 >10 86     0,002 1,176 87     0,072   88     0,014   89     0,010   90     0,009   91     0,022   92     0,035   93     0,008 0,554 94     0,143   95     0,011   96     0,035   97     0,039   98     0,003 0,102 99     0,059   100     0,033   101     0,007 0,058 102     0,003   103     0,011   104     0,008 0,190 105     0,003 0,421 106     0,006 0,042 107     0,001 0,039 108     0,107   109     0,001 0,522 110     0,033 1,071 111     0,009   112     0,006  

113     0,045 1,433 114     0,008   115     0,052   117     0,157   118     0,155   119     4,018   120     0,104   121     0,020 0,379 122     0,122   123 0,0004       124 0,0003   0,126   125     0,078   126     0,565   127     0,224   128 0,0004       129 0,0003       130 0,002       131 0,0002       132 0,0004     0,061 133 0,0004       134 4,8084 e-005     0,027 135 0,002       136 0,007       137 0,009       138 0,004       139 0,002       140 0,008       141 0,003       142 0,0002       143 0,001       144 0,007       145 0,005       146 0,0004       147 0,0004     0,438

148 0,001       149 0,001       150 0,0003       151 0,001       152 0,0004       153 0,001       154 0,009       155 0,005       156 0,001       157 0,040       158 1,604       159 4,452       160 0,338       161 0,795       162 0,852       163 6,386       164 2,283       165 3,765       166 0,027       167 0,021       168 0,050       169 0,033       275     0,046   276     0,227   277     0,032   278 0,00164   0,999   279     0,005   280     0,006   281 0,001       282 0,001       292     0,002   293     0,008   294 0,006       295 0,064      

298     0,004   299     0,023 0,222 300     0,021   301 0,0005     0,658 302 0,001       304 0,002       *Если соединения проверяли более одного раза, приведенные значения представляли собой средние значения, полученные на основе данных отдельных экспериментов.

Пример 4

[ ³⁵ S]GTPγS-анализ связывания на мембранах клеток линии NG108-15 (функциональный тест на дельта-опиоидные рецепторы) - скрининг при концентрации 200 нМ

Способ: клеточные мембраны NG108-15 приобрели в компании Applied Cell Sciences (г.Роквилль, штат Мэриленд). 5 мг/мл мембранных белков суспендировали в 10 мМ буферного раствора TRIS-HCl c pH 7,2, 2 мМ ЭДТК, 10% сахарозы. Мембраны хранили при температуре 4-8°C. 1 мл препарата мембран добавили в 10 мл холодного буферного раствора для проведения теста. Буферный раствор для проведения теста включал 50 мМ буферного раствора Tris, pH 7,6, 5 мМ MgCl₂, 100 мМ NaCl, 1 мМ DTT и 1 мМ EGTA. Суспензию мембран дважды гомогенизировали на гомогенизаторе Polytron и центрифугировали на скорости 3000 об/мин в течение 10 минут. Затем собранный супернатант центрифугировали на скорости 18000 об/мин в течение 20 минут. В пробирку с осадком добавили десять мл буферного раствора для проведения теста. Осадок и буфер перемешали с помощью гомогенизатора Polytron.

Методика инкубирования: осажденные мембраны (75 мкг/мл) предварительно инкубировали с частицами для сцинтилляционного анализа сближения (SPA) (10 мг/мл) при температуре 25°C в течение 45 минут в буферном растворе для теста. Затем связавшиеся с мембранами (37,5 мкг/мл) SPA-частицы (5 мг/мл) инкубировали с 0,1 нМ [³⁵S] GTPγS в том же буферном растворе Tris, содержащем 100 мкМ GDP, в общем объеме 200 мкл.

Для стимулирования связывания [³⁵S]-GTPγS добавляли 200 нМ агонистов рецептора. Базовый уровень связывания тестировали в отсутствие агонистов, а уровень неспецифического связывания тестировали в присутствии 10 мкМ немеченого GTPγS. Данные анализировали на счетчике Packard Top Count, результаты приведены в таблице 3 ниже.

Данные

% от базового = (стимулированный - неспецифичный)*100/(базовый - неспецифичный).

Относительная эффективность соединения при концентрации 200 нМ = (% от базового для тестируемого соединения при 200 нМ)/(рассчитанный максимум кривой зависимости эффекта от дозы для SNC80; кривая в пакете prism).

Пример 5

[ ³⁵ S]GTPγS-анализ связывания на мембранах клеток линии CHO-hMOR (функциональный тест на мю-опиоидные рецепторы)

Способы: мембраны клеток линии CHO-hMOR можно приобрести в компании Receptor Biology, Inc. (г.Балтимор, штат Мэриленд). Мембранный белок можно суспендировать в концентрации приблизительно 10 мг/мл в 10 мМ буферном растворе TRIS-HCl при pH 7,2 с добавкой 2 мМ EDTA, 10% сахарозы, суспензию хранили на льду. 1 мл препарата мембран можно добавить в 15 мл холодного буферного раствора для проведения теста, который содержал 50 мМ буферного раствора HEPES, pH 7,6, 5 мМ MgCl₂, 100 мМ NaCl, 1 мМ DTT и 1 мМ EDTA. Суспензию мембран можно гомогенизировать на гомогенизаторе Polytron и центрифугировать при скорости 3000 об/мин в течение 10 минут. Затем супернатант можно центрифугировать при скорости 18000 об/мин в течение 20 минут. Полученный осадок можно ресуспендировать в 10 мл буферного раствора для проведения теста на гомогенизаторе Polytron. Мембраны можно предварительно инкубировать с покрытыми агглютинином из проростков пшеницы SPA-частицами (компания Amersham) при температуре 25°C в течение 45 минут в буферном растворе для теста. Связавшиеся с мембранами (10 мкг/мл) SPA-частицы (5 мг/мл) затем можно инкубировать с 0,5 нМ [³⁵S]GTPγS в буферном растворе для теста. Базовое связывание, которое может происходить в отсутствие добавленного тестируемого соединения, принимали за 100%, при этом стимулированное агонистом связывание может достигать уровня, значительно превышающего данное значение. Для стимулирования связывания [³⁵S]GTPγS можно использовать диапазон концентраций агонистов рецептора. Как базовое, так и неспецифическое связывание можно тестировать в отсутствие агониста. Для определения уровня неспецифичного связывания использовали 10 мкМ немеченого GTPγS.

Соединения можно тестировать на активность как антагониста путем оценки их потенциала по ингибированию стимулированного агонистом связывания GTPγS. Радиоактивность можно определять количественно на счетчике Packard TopCount. Можно рассчитать следующие параметры:

% ингибирования = (% стимуляции 1 мкМ DAMGO - % стимуляции тестируемым соединением)×100

(% стимуляции 1 мкМ DAMGO - 100)

Значения EC₅₀ можно рассчитать в программе GraphPad Prism. Они приведены в таблице 3 ниже.

Таблица 3 Соед. № GTPγS δ-отн. эффект. при 200 нМ GTPγS δ-опиоидный рецептор, EC ₅₀ (мкМ) GTPγS δ-опиоидный рецептор, отн. эффективность GTPγS δ-опиоидный рецептор, % ингиб. при 10 мкМ GTPγS µ-опиоидный рецептор, EC ₅₀ (мкМ) GTPγS µ-опиоидный рецептор, % ингиб. при 10 мкМ 2   0,430
0,069 0,733 5,790     5   0,164 0,803 18,100     7   0,436 0,912 17,066     8   0,0681 0,848 23,626   2,480 9   1,262 0,873 27,407     10   1,164 0,769 24,400     11   0,419 0,818 11,561     12   >10   45,032     13   0,319 0,563 31,369     14   0,313 0,782 15,795     15   0,128 0,503 55,234     16   0,030 0,928 25,532     17   1,734 0,704 16,178    

20   0,0162 0,912 33,681     22   0,0393 0,977 20,485     23   0,0416 1,0000 17,675 >10 13,505 24   0,048 0,733 46,235     25   0,0821 0,946 23,384     26   0,069 0,681 5,443     28   0,00810 0,989 4,3964     30   0,025 0,842 20,615     31   0,189 0,996 8,195     32   0,0336 1,0345 12,011     33   0,074 0,828 11,792     34   0,216 0,911 24,781     36   1,489 0,565 12,801     37   3,072 0,882 18,665     38   0,154 0,795 9,115     39   0,370 0,882 1,000     40   0,023 0,521 1,000     41   0,350 0,821 8,514     42   0,182 0,771 20,416     43   0,138 0,831 16,944     44   0,539 0,780 9,315     45   0,128 0,883 1,000     46   0,097 0,708 1,000     47   0,055 0,987 1,000     48   0,076 0,659 4,336     50   0,198 0,961 9,284     51   0,159 0,899 1,000     52   0,008 1,037 1,000     53   0,074 0,870 14,421     54   0,046 0,976 1,444 >10 15,716 55   0,151 0,855 18,315     56   0,536 0,909 26,261     57   0,032 0,828 9,212     58   1,514 0,823 12,772    

59   0,433 1,0063 1,478     60   0,089 0,926 3,735     63   0,693 0,993       64   0,088 0,830 12,034     65   0,339 0,824       66   0,568 0,760 5,771     67   0,194 0,944       68   0,031 0,912     11,460 69   0,0085 1,004   >10 22,837 72   0,105 0,905 15,204     73   0,059 0,956       74   0,856 0,868 2,367     80   0,113 1,049       85   >10         86   0,386 0,633       88   0,478 0,538       89   1,315 0,963       90   0,923 1,045       91   >10         92   0,470 1,183       93   0,072 1,115       95   0,708 1,025       96   0,749 0,942       97   7,119 1,128       98   0,106 1,060       99   0,939 1,007       100   1,625 1,019       101   0,103 1,096   >10 16,560 102   0,255 0,989       103   0,311 1,066       104   0,018 0,921       105   0,146 1,099       106   0,027 1,019   >10 16,954 107 1,046 0,0213 0,957   5,100 4,050

109   0,057 1,102       110   0,081 0,986       111   0,491 1,031       112   0,330 1,082       113   0,075 1,104       114   0,306 1,088       115   2,710 1,039       120             121   0,019 1,010       122             123 0,653 0,057 1,124       128   0,453 1,144       129 0,633 0,0551 0,976       130 0,245           131 0,819 0,076 1,063       132   0,015 1,042   9,277 9,396 133 0,755 0,028 1,041       134   0,004 1,087   2,785 1,000 135   1,383 1,023       136   9,005 0,789       137   >10         138   1,340 0,882       139   2,266 1,118       140 0,137           141 0,149           142 0,931 0,029 1,006       143   0,690 1,066       144 0,191           145   4,024 1,180       146   0,387 1,197       147   0,051 1,077       148 0,411 0,158 1,052       149 0,403 0,236 1,026       150 0,801 0,033 1,093      

151 0,704 0,119 1,121       152 0,607 0,070 1,083       153 0,454 0,193 1,120       154 0,164           155 0,170           156   0,177 0,967       157 0,213           166 0,169           167 0,328           168 0,300           170 0,176           171 0,257           172 0,246           173 0,249           174 0,205           175 0,005           176 0,112           177 0,511 0,255 1,389       178 0,578 0,300 1,239       179 0,601 0,119 1,182       180 0,250           181 0,139           182 0,470 0,377 1,065       183 0,723 0,091 1,091       184 0,497 0,418 1,271       185 0,447 0,101 1,014       186 0,466 0,331 1,113       187 0,497 0,160 1,104       188 0,779 0,219 1,950       189 0,375           190 0,222           191 0,410           192 0,135           193 0,801 0,032 1,090      

194 0,665 0,022 1,034       195 0,477 0,194 1,119       196 0,800 0,0693 1,146       197 0,411 0,145 1,289       198 0,513 0,118 1,050       199 0,615 0,033 1,140       200 0,289           201 0,148           202 0,122           203 0,096           204 0,911 0,026 0,982       205 0,609 0,044 1,178       206 0,292           207 0,963 0,002 1,047       208 0,398           209 0,002           210 0,730 0,044 1,150       211 0,814 0,106 1,050       212 0,161           212 0,658 0,029 0,994       213 0,079           214 0,115           215 0,674 0,128 1,002       216 0,406 0,494 0,969       217 0,480 0,612 0,882       218 0,642 0,353 0,960       219 0,475 >1         220 0,457 0,454 0,890       221 0,324           222 0,284           223 0,802 0,152 0,986       224 0,460 0,214 1,104       225 0,260 0,483 0,718       226 0,320          

227 0,480 0,246 1,093       228 1,039 0,006 1,082       229 0,715 0,061 0,890       230 0,847           231 1,159 0,005 1,113       232 0,679 0,143 1,021       233 0,549           234 0,847 0,034 0,987     7,287 235 0,962 0,00733 0,953       236 1,026 0,0170 1,042     6,203 237           3,524 238   0,008 0,966       239 0,348           240 0,376           241 0,381           242 0,413           243 0,433           244 0,354           245   0,0127 1,095     4,259 246   0,078 1,043       248 0,754 0,047 1,084       249 1,000 0,011 0,940       250 0,912 0,026 1,022       251 0,955 0,015 1,145       252   0,025 1,007     2,480 253   0,0168 0,997       254   0,151 0,928       255   0,0464 0,997     17,090 256   0,034 1,004     6,203 257   0,095 0,830       258   0,075 0,835       259   0,0749 1,030       260   0,300 0,937       261   0,241 0,979      

262   0,037 0,957       263   0,027 0,869       264   0,120 1,036       265   0,053 1,024       266   0,018 1,041       267   0,121 0,920       268   0,081 1,023       269   0,053 0,984       270   0,197 0,820       271   0,185 0,745       272   >1         273   0,026 1,001       274   0,286 0,863       275   0,922 1,024       276             277   1,092 1,012       278 0,263           279   0,170 1,004       280   0,181 0,998       281 0,221           282 0,349           284 0,600 0,055 0,609       285 0,730 0,027 0,782       286 0,1           287 0,640           288 0,428           289 0,402           290 0,398           291 0,303           292   0,363 0,958       293   0,317 0,975       294   >10         296   0,429 0,938       297   0,424 0,820      

298   0,087 1,012       299   0,129 0,840       300   1,052 0,968       301   0,087 1,085       302 0,393           303 0,622 0,114 1,047       304 0,228           305 0,780 0,090 1,081       306 0,910 0,031 1,127       307 0,880 0,011 1,191       308 0,140           309   0,035 1,162       310   0,031 1,042       311   0,0987 0,936       312   0,00435 1,007       313   0,131 1,033       314   0,206 0,840       315   0,042 1,019       316   0,00338 0,977       317   >1         318     0,539       319   0,112 0,871       320   0,191 0,918       321   0,005 1,022       322   0,196 0,960       323   0,060 0,988       324 0,519 0,428 1,045       325 0,866 0,011 1,042       326 0,744 0,032 1,104       327 0,471 0,0527 1,037     4,259 328 0,377           329 0,475 0,138 1,006       330 0,547 0,051 0,894       331 0,764 0,108 0,928      

332 0,393           333 0,664 0,118 1,116       334 0,423           335 0,050           336 0,830 0,0502 1,009     17,090 338 0,723 0,197 0,956       339 0,641           341   0,041 0,788     0,000 342   0,0439 1,020       343 0,985 0,001 1,105   1,977 7,287 344 0,808 0,047 1,089       345 0,989 0,001 1,089   1,934 0,000 346   0,0470 1,031       347   0,069 0,898     -0,404 348   0,101 0,689       349   0,082 0,929     0,000 350   0,083 1,079       351   0,0249 1,036       351   0,034 1,056       352   0,079 0,967       353   0,270 0,651       354   0,026 1,050       355   0,022 1,002   0,243 0,000 356   0,031 1,030       357   0,005 0,929   1,831 11,460 358   0,0242 0,978       359   0,034 0,709       360   0,013 1,015       361   0,070 0,962       *Если соединения проверяли более одного раза, приведенные значения представляли собой средние значения, полученные на основе данных отдельных экспериментов.

Исследования в vivo

Пример 6

Измерение вызванной реактивом CFA гиперчувствительности крыс к тепловому воздействию

Каждую крысу помещали в испытательную камеру на теплую стеклянную поверхность и акклиматизировали в течение приблизительно 10 минут. Затем через стекло подавали лучевой тепловой стимул (луч света), фокусируемый на подошвенной поверхности каждой из задних конечностей по очереди. Тепловое воздействие автоматически прекращалось фотоэлектрическим реле, если лапка начинала двигаться или если завершался период воздействия (20 с теплового облучения при ~5 амп.). Для каждой из крыс зафиксировали начальный (естественный) период ответа на тепловой раздражитель, после чего животным ввели полный адъювант Фрейнда (CFA). По прошествии двадцати четырех часов после введения CFA период ответа животных на тепловой раздражитель снова измерили и сравнили с начальным. Анализ продолжали только для крыс, у которых произошло по меньшей мере 25% сокращение латентного периода реакции (то есть гипералгезия). Непосредственно после оценки латентного периода после введения CFA крысам вводили испытываемое соединение или носитель (как правило, Солютол, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPβCD) или ПЭГ-400) интраперитонеально или перорально. Затем, по прошествии определенных периодов времени (обычно 30, 60, 100, 120, 180 и 300 мин) оценивали латентный период реакции (отдергивание лапы) после прекращения введения указанного вещества. После этого вычисляли процент обратного развития (%R) гиперчувствительности по следующей формуле:

% обратного развития = [(ответ после введения испытываемого вещества - ответ после введения CFA)]/[(базовый ответ - ответ после введения CFA)]×100.

Результаты выражали в виде среднего значения в % обратного развития для индивидуальных животных, +/- СКВ (среднеквадратическое отклонение).

Значения ED₅₀ и соответствующие статистические данные рассчитывали с помощью программного обеспечения PharmTools Pro (The McCary Group Inc., г.Шнексвилль, штат Пенсильвания).

Таблица 4
Исследование динамики: термином «Алгос» обозначены фрагменты исследования, проведенные во внешней лаборатории в таких же условиях, что и внутренние исследования Соед. № Доза (мг/кг) Носитель Способ применения Кол-во животных Последняя временная точка (мин) Макс. % обращения при заданном времени (мин) +/- СКВ 8 30 0,5% HPMC перорально 6 100 49,0 16,4 8 100 0,5% HPMC перорально 6 100 64,8 10,0 8 100 0,5% HPMC перорально 7 180 12,5 при 30' 46,5 при 60' 54,6 34,0 8 100 0,5% HPMC перорально 9 180 27,7 при 30' 17,6 8 Алгос 100 0,5% HPMC перорально 10 180 75,1 при 180' 17,2 23 100 0,5% HPMC перорально 8 240 75,8 при 120' 17,6 23 100 0,5% HPMC перорально 8 120 23,1 при 120' 19,1 23 100 0,5% HPMC перорально 10 180 76,8 при 120' 21,3 54 100 0,5% HPMC перорально 8 120 17,8 при 60' 14,1 54 100 0,5% HPMC перорально 8 180 32,7 при 180' 8,9 69 100 0,5% HPMC перорально 8 60 10,1 при 60' 6,7

69 Алгос 100 0,5% HPMC перорально 8 180 55,7 при 60' 16,7 69 Алгос 100 0,5% HPMC перорально 8 180 65,4 при 180' 15,8 107 100 0,5% HPMC перорально 9 240 52,8 при 120' 17,3 235 30 0,5% HPMC перорально 9 240 43,7 при 60' 20,1 238 30 0,5% HPMC перорально 9 240 39,5 при 60' 18,4 253 30 0,5% HPMC перорально 9 240 75,9 при 60' 11,9 327 30 0,5% HPMC перорально 9 240 101,8 при 60' 28,2 336 30 0,5% HPMC перорально 9 120 23,4 при 30' 12,6 346 30 0,5% HPMC перорально 8 120 37,0 при 30' 27,1 351 30 0,5% HPMC перорально 8 120 9,8 при 30' 10,3 354 30 0,5% HPMC перорально 9 120 24,7 при 60' 5,4

Таблица 5
Исследования зависимости между дозой и реакцией Соед. № Дозы (мг/кг) Носитель Способ применения Кол-во животных Временная точка (мин) ED₅₀ (мг/кг) СКВ 23 10, 30, 100, 300 0,5% HPMC перорально 8 120 35,35 18,2 107 10, 30, 100, 300 0,5% HPMC перорально 8 120 32,0 8,0 327 3, 10, 30 20% HPβCD перорально 8 60 14,3 3,1

Пример 7

Градационный абдоминальный тест раздражителя на мышах (GrAIT)

Мышам вводили исследуемое соединение или носитель подкожно. По окончании времени предварительной обработки проводили интраперитонеальную инъекцию 0,6% уксусной кислоты в 0,5 мл. Через 5 минут после введения уксусной кислоты мышей помещали в прозрачные камеры, далее наблюдения фиксировали каждые 5 минут. Проводили учет поведенческих реакций, включая вращение и вытягивание тела и задних конечностей, данные усредняли по группам животных за период наблюдений.

Таблица 6 Соед. Доза (мг/кг) Носитель Способ применения Кол-во животных Предварительная обработка (мин) Количество абдоминальных растягиваний (носитель) Количество абдоминальных растягиваний (соединение) 8 30 10% солютол подкожно 10 30 20,8 18,9 20 30 10% солютол подкожно 10 30 14,1 19,8 22 30 10% солютол подкожно 10 30 19,8 16,0 22 30 10% солютол подкожно 10 30 13,0 18,6 22 100 10% солютол подкожно 10 30 19,8 17,4 22 300 10% солютол подкожно 10 30 19,8 20,3 23 30 10% солютол подкожно 10 30 13,6 16,7 24 30 10% солютол подкожно 10 30 15,5 16,9 25 30 10% солютол подкожно 10 30 15,5 12,3 26 30 10% солютол подкожно 10 30 13,6 16,7