СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СМЕСИ ВЕТОМА 1.1 И СЕЛ-ПЛЕКСА, ОБЛАДАЮЩИХ СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫМИ СВОЙСТВАМИ Российский патент 2015 года по МПК A61K35/74 A61K33/04 A61K47/36 A61K9/62 A61J3/07 B01J13/02 

Изобретение относится к области инкапсуляции, в частности получения микрокапсул смеси ветома 1.1 (60%) и Сел-Плекса (40%). Микрокапсулы, содержащие эту смесь препаратов мы назвали «Ветсел».

Ранее были известны способы получения микрокапсул лекарственных препаратов. Так, в пат. 2092155, МПК A61K 047/02, A61K 009/16, опубликован 10.10.1997, Российская Федерация, предложен метод микрокапсулирования лекарственных средств, основанный на использовании облучения ультрафиолетовыми лучами.

Недостатками данного способа являются длительность процесса и применение ультрафиолетового излучения, что может оказывать влияние на процесс образования микрокапсул.

В пат. 2091071, МПК A61K 35/10, Российская Федерация, опубликован 27.09.1997, предложен способ получения препарата путем диспергирования в шаровой мельнице с получением микрокапсул.

Недостатками способа являются применение шаровой мельницы и длительность процесса.

В пат. 2101010, МПК A61K 9/52, A61K 9/50, A61K 9/22, A61K 9/20, A61K 31/19, Российская Федерация, опубликован 10.01.1998, предложена жевательная форма лекарственного препарата со вкусовой маскировкой, обладающая свойствами контролируемого высвобождения лекарственного препарата, содержит микрокапсулы размером 100-800 мкм в диаметре и состоит из фармацевтического ядра с кристаллическим ибупрофеном и полимерного покрытия, включающего пластификатор, достаточно эластичного, чтобы противостоять жеванию. Полимерное покрытие представляет собой сополимер на основе метакриловой кислоты.

Недостатки изобретения: использование сополимера на основе метакриловой кислоты, так как данные полимерные покрытия способны вызывать раковые опухоли; сложность исполнения; длительность процесса.

В пат. 2173140, МПК A61K 009/50, A61K 009/127, Российская Федерация, опубликован 10.09.2001, предложен способ получения кремнийорганолипидных микрокапсул с использованием роторно-кавитационной установки, обладающей высокими сдвиговыми усилиями и мощными гидроакустическими явлениями звукового и ультразвукового диапазона для диспергирования.

Недостатком данного способа является применение специального оборудования - роторно-кавитационной установки, которая обладает ультразвуковым действием, что оказывает влияние на образование микрокапсул и при этом может вызывать побочные реакции в связи с тем, что ультразвук разрушающе действует на полимеры белковой природы, поэтому предложенный способ применим при работе с полимерами синтетического происхождения.

В пат. 2359662, МПК A61K 009/56, A61J 003/07, B01J 013/02, A23L 001/00, опубликован 27.06.2009, Российская Федерация, предложен способ получения микрокапсул с использованием распылительного охлаждения в распылительной градирне Niro при следующих условиях: температура воздуха на входе 10°C, температура воздуха на выходе 28°C, скорость вращения распыляющего барабана 10000 оборотов/мин. Микрокапсулы по изобретению обладают улучшенной стабильностью и обеспечивают регулируемое и/или пролонгированное высвобождение активного ингредиента.

Недостатками предложенного способа являются длительность процесса и применение специального оборудования, комплекс определенных условий (температура воздуха на входе 10°C, температура воздуха на выходе 28°C, скорость вращения распыляющего барабана 10000 оборотов/мин).

Наиболее близким методом является способ, предложенный в пат. 2134967, МПК A01N 53/00, A01N 25/28, опубликован 27.08.1999, Российская Федерация (1999). В воде диспергируют раствор смеси природных липидов и пиретроидного инсектицида в весовом отношении 2-4:1 в органическом растворителе, что приводит к упрощению способа микрокапсулирования.

Недостатком метода является диспергирование в водной среде, что делает предложенный способ неприменимым для получения микрокапсул водорастворимых препаратов в водорастворимых полимерах.

Техническая задача - упрощение и ускорение процесса получения микрокапсул, уменьшение потерь при получении микрокапсул (увеличение выхода по массе).

Решение технической задачи достигается способом инкапсуляции смеси ветома 1.1 и Сел-Плекса, отличающимся тем, что в качестве оболочки микрокапсул используется каррагинан при их получении физико-химическим методом осаждения нерастворителем с использованием бутанола в качестве осадителя, процесс получения осуществляется без специального оборудования.

Отличительной особенностью предлагаемого метода является использование каррагинана в качестве оболочки микрокапсул и смеси ветома 1.1 и Сел-Плекса - в качестве их ядра, а также использование бутанола в качестве осадителя.

Результатом предлагаемого метода являются получение микрокапсул смеси ветома 1.1 и Сел-Плекса в каррагинане при 25°C в течение 20 минут. Выход микрокапсул составляет более 90%.

Патент иллюстрирован рисунками.

Фиг. 1. Конфокальное изображение самоорганизации «ветсела» в каррагинане в соотношении 1:1 концентрация 0,5%: а) при увеличении в 505 раз, б) при увеличении в 620 раз, в) при увеличении в 930 раз, г) при увеличении в 1200 раз, д) при увеличении в 1770 раз, е) при увеличении в 2830 раз.

Фиг. 2. Конфокальное изображение самоорганизации «ветсела» в каррагинане в соотношении 1:1 концентрация 0,25%: а) при увеличении в 930 раз, б) при увеличении в 1200 раз, в) при увеличении в 1770 раз, г) при увеличении в 2830 раз.

Фиг. 3. Конфокальное изображение самоорганизации «ветсела» в каррагинане в соотношении 1:2 концентрация 0,5%: а) при увеличении в 620 раз, б) при увеличении в 930 раз, в) при увеличении в 1200 раз, г) при увеличении в 1770 раз, д) при увеличении в 2830 раз.

Фиг. 4. Конфокальное изображение самоорганизации «ветсела» в каррагинане в соотношении 1:2 концентрация 0,25%: а) при увеличении в 620 раз, б) при увеличении в 930 раз, в) при увеличении в 1200 раз, г) при увеличении в 1770 раз, д) при увеличении в 2830 раз.

Фиг. 5. Конфокальное изображение самоорганизации «ветсела» в каррагинане в соотношении 1:3 концентрация 0,5%: а) при увеличении в 505 раз, б) при увеличении в 620 раз, в) при увеличении в 930 раз, г) при увеличении в 1200 раз, д) при увеличении в 1770 раз, е) при увеличении в 2830 раз.

Фиг. 6. Конфокальное изображение самоорганизации «ветсела» в каррагинане в соотношении 1:3 концентрация 0,25%: а) при увеличении в 505 раз, б) при увеличении в 620 раз, в) при увеличении в 930 раз, г) при увеличении в 1200 раз, д) при увеличении в 1770 раз, е) при увеличении в 2830 раз.

Фиг. 7. Конфокальное изображение самоорганизации «ветсела» в каррагинане в соотношении 1:4 концентрация 0,5%: а) при увеличении в 505 раз, б) при увеличении в 620 раз, в) при увеличении в 930 раз, г) при увеличении в 1200 раз, д) при увеличении в 1770 раз, е) при увеличении в 2830 раз.

Фиг. 8. Конфокальное изображение самоорганизации «ветсела» в каррагинане в соотношении 1:4 концентрация 0,25%: а) при увеличении в 1200 раз, б) при увеличении в 1770 раз, в) при увеличении в 2830 раз.

Фиг. 9. Конфокальное изображение самоорганизации «ветсела» в каррагинане в соотношении 1:5 концентрация 0,5%: а) при увеличении в 1770 раз, б) при увеличении в 2830 раз.

Фиг. 10. Конфокальное изображение самоорганизации «ветсела» в каррагинане в соотношении 1:5 концентрация 0,25%: а) при увеличении в 505 раз, б) при увеличении в 620 раз, в) при увеличении в 930 раз, г) при увеличении в 1200 раз, д) при увеличении в 1770 раз, е) при увеличении в 2830 раз.

ПРИМЕР 1. Получение микрокапсул смеси ветома 1.1 и Сел-Плекса с растворением препарата в диметилсульфоксиде (ДМСО), соотношение ядро/полимер 1:1

60 мг ветома 1.1 и 40 мг Сел-Плекса растворяют в 1 мл ДМСО и диспергируют полученную смесь в раствор каррагинана в 5 мл бензола, содержащий 100 мг указанного полимера в присутствии 0,01 г препарата Е472 с (сложный эфир глицерина с одной-двумя молекулами пищевых жирных кислот и одной-двумя молекулами лимонной кислоты, причем лимонная кислота как трехосновная может быть этерифицирована другими глицеридами и как оксокислота - другими жирными кислотами. Свободные кислотные группы могут быть нейтрализованы натрием при перемешивании 1000 об/сек. Далее приливают 5 мл бутанола и 1 мл дистиллированной воды. Полученную суспензию отфильтровывают и сушат при комнатной температуре.

Получено 0,178 г белого порошка. Выход составил 89%.

ПРИМЕР 2. Получение микрокапсул смеси ветома 1.1 и Сел-Плекса с растворением препарата в диметилсульфоксиде (ДМСО), соотношение ядро/полимер 1:2

60 мг ветома 1.1 и 40 мг Сел-Плекса растворяют в 1 мл ДМСО и диспергируют полученную смесь в раствор каррагинана в 5 мл бензола, содержащий 200 мг указанного полимера в присутствии 0,01 г препарата Е472 с при перемешивании 1000 об/сек. Далее приливают 5 мл бутанола и 1 мл дистиллированной воды. Полученную суспензию отфильтровывают и сушат при комнатной температуре.

Получено 0,267 г белого порошка. Выход составил 89%.

ПРИМЕР 3. Получение микрокапсул смеси ветома 1.1 и Сел-Плекса с растворением препарата в диметилформамиде (ДМФА), соотношение ядро/полимер 1:3

60 мг ветома 1.1 и 40 мг Сел-Плекса растворяют в 1 мл ДМФА и диспергируют полученную смесь в раствор каррагинана в 5 мл бензола, содержащий 300 мг указанного полимера в присутствии 0,01 г препарата Е472 с при перемешивании 1000 об/сек. Далее приливают 5 мл бутанола и 1 мл дистиллированной воды. Полученную суспензию отфильтровывают и сушат при комнатной температуре.

Получено 0,356 г белого порошка. Выход составил 89%.

ПРИМЕР 4. Получение микрокапсул смеси ветома 1.1 и Сел-Плекса с растворением препарата в диметилсульфоксиде (ДМСО), соотношение ядро/полимер 1:4

60 мг ветома 1.1 и 40 мг Сел-Плекса растворяют в 1 мл ДМСО и диспергируют полученную смесь в раствор каррагинана в 5 мл бензола, содержащий 400 мг указанного полимера в присутствии 0,01 г препарата Е472 с при перемешивании 1000 об/сек. Далее приливают 5 мл бутанола и 1 мл дистиллированной воды. Полученную суспензию отфильтровывают и сушат при комнатной температуре.

Получено 0,475 г белого порошка. Выход составил 95%.

ПРИМЕР 5. Получение микрокапсул смеси ветома 1.1 и Сел-Плекса с растворением препарата в диметилсульфоксиде (ДМСО), соотношение ядро/полимер 1:5

60 мг ветома 1.1 и 40 мг Сел-Плекса растворяют в 1 мл ДМФА и диспергируют полученную смесь в раствор каррагинана в 5 мл бензола, содержащий 500 мг указанного полимера в присутствии 0,01 г препарата Е472 с при перемешивании 1000 об/сек. Далее приливают 5 мл бутанола и 1 мл дистиллированной воды. Полученную суспензию отфильтровывают и сушат при комнатной температуре.

Получено 0,576 г белого порошка. Выход составил 96%.

ПРИМЕР 6. Исследование самоорганизации микрокапсул из растворов

Из порошка микрокапсул, полученных по методикам, описанным в примерах 1-5, были приготовлены водные растворы концентрациями 1%, 0,5%, 0,25%, 0,125% и т.д. путем разбавления раствора в два раза. Капля каждого из приготовленных растворов помещалась на предметное стекло до полного высушивания, и по высушенной поверхности проводилась конфокальная сканирующая микроскопия.

Получены микрокапсулы смеси ветома 1.1 и Сел-Плекса физико-химическим методом осаждения нерастворителем с использованием бутанола в качестве осадителя, что способствует увеличению выхода и ускоряет процесс микрокапсулирования. Процесс прост в исполнении и длится в течение 20 минут, не требует специального оборудования.

Предложенная методика пригодна для ветеринарной промышленности вследствие минимальных потерь, быстроты, простоты получения и выделения микрокапсул.

Изобретение относится к области инкапсуляции, в частности способу получения микрокапсул смеси препаратов Ветома 1.1 и Сел-Плекса в оболочке из каррагинана. Согласно способу по изобретению препараты Ветом 1.1 и Сел-Плекс, взятые в массовом соотношении 60:40, растворяют в диметилсульфоксиде, или диметилформамиде, диспергируют полученную смесь в раствор каррагинана в бензоле в присутствии препарата Е472с при перемешивании 1000 об/с. Смесь препаратов и каррагинан берут в массовом соотношении от 1:1 до 1:5. Затем добавляют бутанол и дистиллированную воду, взятые в соотношении 5:1 об./об. Полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают и сушат. Процесс получения микрокапсул осуществляется при 25°C в течение 20 мин. Изобретение обеспечивает упрощение и ускорение процесса получения микрокапсул, уменьшение потерь при их получении (увеличение выхода по массе). 6 пр., 10 ил.

Способ инкапсуляции смеси препаратов Ветома 1.1 и Сел-Плекса в оболочку из каррагинана, заключающийся в том, что препараты Ветом 1.1 и Сел-Плекс, взятые в массовом соотношении 60:40, растворяют в диметилсульфоксиде, или диметилформамиде, диспергируют полученную смесь в раствор каррагинана в бензоле в присутствии препарата Е472с при перемешивании 1000 об/с, при массовом соотношении ядро: указанный полимер от 1:1 до 1:5, затем добавляют бутанол и дистиллированную воду, взятые в соотношении 5:1 об./об. соответственно, полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают и сушат, при этом процесс получения микрокапсул осуществляется при 25°C в течение 20 мин.