СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ЭМУЛЬСИИ ЛАКТУЛОЗЫ Российский патент 2015 года по МПК A61J3/00 A61K9/107 A61K31/7016 A61K31/695 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения фармацевтической эмульсии лактулозы повышенного физиологического, лечебного и лечебно-профилактического назначения, и может быть использовано в фармацевтической промышленности для приготовления на ее основе различных лекарственных средств.

Известен способ получения сиропа лактулозы, предусматривающий приготовление водного щелочного раствора лактозы, изомеризацию лактозы при температуре 70-100°C, сгущение изомеризованного раствора, кристаллизацию лактозы и отделение щелочного раствора лактозы от сиропа лактулозы, при этом для приготовления щелочного раствора лактозы используют католит, полученный электролизом воды и имеющий pH 10,5-12,5, а концентрация лактозы в исходном растворе составляет 1,0-5,0% (RU 2092563, опубл. 10.10.1997 МПК C13K 13/00).

Недостаток данного способа заключается в длительности технологического процесса, связанной с многократной кристаллизацией сгущенного и охлажденного изомеризованного раствора, что приводит к снижению производительности и увеличению затрат на дополнительное оборудование.

Известна композиция, сочетающая в себе растворимый сахарид, который слабо поглощается организмом, и ветрогонное средство из группы силоксановых. Композиция согласно заявке предназначена для лечения запоров, не вызывая побочных эффектов, таких как пищеварительные метеоризм и метеоризм, связанный с плохим поглощением сахаридов. Соотношение компонентов может изменяться с целью получения различных композиций, которые предназначены для профилактики и лечения запоров. Композиция может содержать один или более наполнителей и/или один или несколько других активных компонентов и может изготавливаться в виде жидкости или твердого тела (WO 2004078182, опубл. 16.09.2004, МПК A61K 31/695).

Недостатками данной композиции является нестабильность готовой формы в виде эмульсии, поскольку не определен состав вспомогательных компонентов, позволяющих производить лекарственный препарат в форме эмульсии. Кроме того, не оптимизированы этапы технологического процесса промышленного производства, позволяющие производить эмульсию лактулозы, т.к. лактулоза способна к реакциям эпимеризации и гидролиза, а технология производства таблеток значительно отличается от технологии производства эмульсий.

Наиболее близким аналогом заявленного технического решения является способ получения бифидогенного концентрата лактулозы, предусматривающий подготовительный этап в виде приготовления водного раствора восстановителя, предотвращающего окисление лактулозы; введение в раствор восстановителя до введения в раствор сухой лактозы, катализатора реакции изомеризации и щелочи до pH 10,5-12,5; изомеризацию лактозы в лактулозу при температуре 80-105°C до прекращения уменьшения показателя удельного вращения раствора, его охлаждение, деминерализацию и сгущение (RU 2169775, опуб. 27.06.2001 МПК C13K 5/00, A23C 21/00).

Недостатками известного способа следует признать сложность технологического процесса, в ходе которого раствор лактулозы подвергается термическим перепадам, с применением дополнительных компонентов в виде катализатора и щелочи. Отсутствие в готовой форме пищевых добавок, обладающих различными видами лечебного действия на человека.

Поскольку лактулоза способна к реакциям эпимеризации и гидролиза и в технологическом процессе производства эмульсии может переходить в эпилактозу, а также подвергаться распаду до галактозы и продуктов окисления фруктозы, выбор технологических режимов при производстве эмульсии с содержанием сиропа лактулозы имеет важное значение при организации промышленного производства.

Технический результат заявленного изобретения заключается в повышении физиологической ценности готовой лекарственной формы в виде стабильной нетоксичной эмульсии для нормализации деятельности кишечника, лечения и профилактики дисбиозов различной этиологии, восстановления нормофлоры кишечника после антибиотикотерапии, обеспечении оптимальной вязкости эмульсии при оптимизации технологического процесса промышленного производства эмульсии лактулозы.

Технический результат достигается тем, что способ получения фармацевтической эмульсии лактулозы включает подготовительный этап и этап получения эмульсии. Подготовительный этап включает просеивание сыпучих компонентов через сито с размером ячеек 0,320 мм и 1,0 мм, фильтрацию сиропа лактулозы через сито с размером ячеек 0,320 мм. Этап получения эмульсии включает сухое перемешивание сыпучих компонентов эмульсии в течение 5-10 минут, гомогенизацию сиропа лактулозы, подготовленного на этапе подготовки сырья, с семитиконом в течение 10-15 минут при температуре 25-30°C и скорости вращения мешалки 400-600 об/мин с последующим добавлением подготовленной смеси сыпучих компонентов и дальнейшей гомогенизацией смеси в течение 30-45 минут. После чего полученную эмульсию дегазируют под вакуумом в течение 10 часов при температуре 15-25°C до образования однородной массы с последующей фильтрацией через сито с размером ячеек 0,320 мм. pH Готового продукта от 2,8 до 4,5. При следующем содержании компонентов на 100 мл, в г:

лактулоза сироп (в пересчете на активное вещество) 66,0 симетикон 0,8 кислота лимонная 0,16-0,198 повидон (поливинилпирролидон) 1,8-2,2 кремния диоксид коллоидный (аэросил) 0,405-0,495

Кислоту лимонную, повидон (поливинилпирролидон) просеивают - через сито с размером ячейки - 0,320 мм, а кремния диоксид коллоидный - через сито с размером ячейки - 1,0 мм.

Способ осуществляют следующим образом. Предварительно подготовленное сырье просеивают. Каждый компонент эмульсии просеивают отдельно: кислоту лимонную, повидон (поливинилпирролидон) - через сито с размером ячейки - 0,320 мм, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - через сито с размером ячейки - 1,0 мм. Лактулозу (сироп) фильтруют через сито с размером ячейки - 0,320 мм в производственную емкость. Профильтрованная лактулоза не должна содержать комков и механических включений.

В производственную емкость загружают предварительно подготовленное сырье: кислоту лимонную, повидон, кремний диоксид коллоидный и перемешивают в течение 5-10 минут до равномерного распределения компонентов. Гомогенизацию осуществляют следующим образом в реактор загружают предварительно профильтрованную лактулозу (сироп), включают мешалку со скоростью вращения 400-600 об/мин. В образовавшуюся воронку тонкой струйкой медленно вносят подготовленный симетикон и перемешивают в течение 10-15 минут до однородного распределения симетикона при температуре не более 30°C. После чего в реактор при включенной мешалке порционно добавляют предварительно подготовленную сухую смесь и гомогенизируют до получения однородной стабильной суспензии в течение 30-45 минут при температуре не более 30°C. Со скоростью вращения мешалки 400-600 об/мин. Гомогенизация смеси способствует равномерному распределению вязкого симетикона, загустителя повидона и стабилизатора суспензии коллоидного диоксида кремния в сиропе лактулозы. Далее готовую эмульсию дегазируют в реакторе под вакуумом 0,04-0,05 МПа и при температуре 15-25°C в течение 10 часов. Эмульсия получается однородной, без комков и механических включений.

В качестве корректора pH используется лимонная кислота. Использование лимонной кислоты позволяет скорректировать и поддержать значение pH готового продукта в установленных пределах. Величина pH эмульсии должна быть оптимизирована для минимизации растворимости и максимизации химической стабильности лактулозы, восприимчивой к гидролизу. В конкретных вариантах рН эмульсии должна быть в интервале от примерно 3,0 до примерно 7,0, например, от примерно 2,8 до примерно 4,5. Раствор может быть буферирован путем использования веществ корректировки pH для поддержания pH эмульсии в требуемом интервале. Соответствующие корректирующие pH вещества могут присутствовать в суспензии в количествах, достаточных для обеспечения требуемой степени буферирования pH.

Корректирующие pH вещества обычно присутствуют в интервале от примерно 0 до примерно 1 г на 100 мл сиропа. Корректирующее pH вещество для осуществления способа может быть выбрано из слабых органических кислот, таких как лимонная кислота, яблочная кислота, глютаминовая кислота и другие подобные кислоты с приемлемыми вкусовыми характеристиками для использования в пероральных сиропах со вкусом.

Лимонная кислота добавляется в раствор для стабилизации pH эмульсии от примерно 2,5 и до примерно 6,5. Лимонную кислоту добавляют, так как этот интервал pH повышает стабильность продукта. Соответствующее pH для эмульсии в случае, когда применяемым фармацевтическим активным веществом является лактулоза, составляет примерно от 3,0 до 7,0, например от 2,8 до 4,5. Консерванты выбирают с точки зрения их активности именно внутри этого интервала pH.

Применение в композиции других вспомогательных веществ, способных выполнять в составе эмульсии регулятора pH, не позволяет их применить в заявленной эмульсии. Такие регуляторы, как сорбат калия и аскорбиновая кислота, обладают низкой стабильностью и окисляются под действием света. В экспериментальных образцах с использованием данных компонентов через 15 дней наблюдалось усиление помутнения. Молочная кислота - очень нестабильна и образует смесь производных, результат присутствия которых в готовой форме сложно спрогнозировать.

Зависимость pH эмульсии от содержания лимонной кислоты приведена в таблице №1.

Таблица №1 Содержание лимонной кислоты, % 0 0,15 0,18 0,2 рН 4,00 3,67 3,08 2,64

В качестве загустителя эмульсии (эмульгатора) используется повидон. Этот гидрофильный полимер формирует защитную коллоидную систему, создавая на границе раздела фаз защитную оболочку толщиной в один или несколько молекулярных слоев, понижая поверхностное натяжение на границе раздела фаз, стабилизируя и удерживая в сиропе лактулозы равномерно распределенные частицы симетикона. Помимо этого использование повидона способствует поддержанию определенной вязкости и скорости течения получаемой эмульсии, обеспечивая агрегативную устойчивость и достаточную степень дисперсности, понижая избыток свободной поверхностной энергии до минимального значения, поскольку заявленная эмульсия имеет жидкую дисперсную фазу и дисперсионную среду, склонную к быстрому слиянию капель раздробленных жидкостей (коалесценции).

Функции стабилизатора эмульсии выполняет кремния диоксид коллоидный. Его введение в состав эмульсии способствует изменению реологических свойств сиропа лактулозы и стабилизации в нем симетикона. Также аэросил способствует равномерному распределению повидона и лимонной кислоты при введении сухой смеси в эмульсию.

Скорость перемешивания эмульсии влияет не только на однородность перемешивания компонентов, но и на размер капелек несмешивающихся жидкостей. Проведенные наблюдения за состоянием препарата в течение четырех недель в условиях хранения подтвердили выбор правильного режима перемешивания эмульсии (таблица №2). Образцы №1, №2, №3, №4, №5 нарабатывались при различных скоростях перемешивания на стадии гомогенизации.

Таблица №2 Номер образца Время перемешивания до визуально однородной смеси Скорость перемешивания, об/мин Результат 1 3 часа 200 Длительный процесс. Эмульсия расслоилась через 2 дня 2 45 мин 400 Эмульсия стабильна 3 40 мин 600 Эмульсия стабильна 4 15 мин 800 Происходит разогрев смеси. Смесь имеет темно- желтый цвет. 5 - 1000 Эксперимент завершен по итогам работ с образцом №4.

Лечебная эффективность заявленной эмульсии заключается в гиперосмотическом слабительном действии, стимулировании перистальтики кишечника, улучшении всасывания фосфатов и солей Ca⁺, выведению ионов аммония. Входящая в состав эмульсии лактулоза расщепляется кишечной флорой толстой кишки на низкомолекулярные органические кислоты, что приводит к понижению pH и повышению осмотического давления и, как следствие, увеличению объема кишечного содержимого. Указанные эффекты стимулируют перистальтику кишечника и оказывают влияние на консистенцию стула. Запор исчезает и восстанавливается физиологический ритм опорожнения толстого кишечника. При печеночной энцефалопатии или печеночной (пре)коме эффект приписывается подавлению протеолитических бактерий посредством увеличения количества ацидофильных бактерий (например, лактобактерий); переходу аммиака в ионную форму за счет подкисления содержимого толстой кишки; опорожнению кишечника вследствие снижения pH в толстой кишке и осмотического эффекта; а также уменьшению азотосодержащих токсических веществ путем стимуляции бактерий, утилизирующих аммиак для бактериального белкового синтеза. Ингибирует рост сальмонелл в кишечнике, сокращает период бактериовыделения. Симетикон гидрофобное полимерное вещество с низким поверхностным натяжением снижает газообразование в кишечнике и покрывает защитной пленкой стенки пищеварительного канала. Снижая поверхностное натяжение на границе раздела фаз, затрудняет образование и способствует разрушению газовых пузырьков в питательной взвеси и слизи ЖКТ. Высвобождаемые при этом газы могут поглощаться стенками кишечника или выводиться благодаря перистальтике.

Проведенные исследования эмульсии для приема внутрь, изготовленной по заявленному способу, показали что, эмульсия не оказывает общетоксического действия при эквитерапевтических и превышающих терапевтические дозах, не вызывает значимых нарушений биохимических показателей крови, не оказывает негативного воздействия на внутренние органы, не обладает местно-раздражающим действием на слизистые желудочно-кишечного тракта.

По параметрам острой токсичности эмульсия для приема внутрь является относительно безопасным веществом. ЛД₅₀ (доза вещества, вызывающая гибель животных в исследуемой группе) препарата для животных не было достигнуто и составило более 38462 мг/кг по ГЛФ (соответствует 25385 мг/кг по действующему веществу лактулоза и 308 мг/кг по действующему веществу симетикон).

Острая токсичность (погибло/выжило) композиций «лактулоза + симетикон», «лактулоза», «симетикон» при внутрижелудочном введении животным приведена в таблице №3.

Таблица №3 Доза, мг/кг Группы животных Контроль «лактулоза + симетикон» «лактулоза» симетикон» 31 0/6 0/6 0/6 0/6 62 0/6 0/6 0/6 0/6 123 0/6 0/6 0/6 0/6 185 0/6 0/6 0/6 0/6 246 0/6 0/6 0/6 0/6 308 0/6 0/6 0/6 0/6

В экспериментах по изучению острой и субхронической токсичности с помощью морфологических и гистологических методов было показано, что исследуемый препарат и препараты сравнения не оказывают раздражающего действия на ЖКТ. Проведенные исследования свидетельствуют об отсутствии различий по показателям местно-раздражающего действия между препаратом изготовленного согласно заявленному способу и препаратами сравнения, что свидетельствует о том, что они являются эквитоксичными. Влияние сравниваемых препаратов «лактулоза + симетикон» с лактулозой» и семитиконом на основные биохимические показатели периферической крови крысят (M±m) приведены в таблице №4, №5.

Таблица №4 Исследуемые показатели Контроль Препарат, мг/кг «Лактулоза + семитикон» «Лактулоза» 2 ЭТД 10 ЭТД 2 ЭТД 10 ЭТД Самцы, 30 дней Общий белок, г/л 66±3 75±3 75±4 77±4 77±4 ACT, Е/л 0.73±0.1 0.89±0.03 0.8±0.02 0.80±0.04 0.87±0.02 АЛТ, Е/л 0.35±0.02 0.40±0.03 0.41±0.02 0.42±0.02 0.39±0.01 Щелочная фосфатаза, Е/л 1.26±0.35 1.11±0.14 1.25±0.14 1.22±0.25 1.22±0.18 Мочевина, ммоль/л 3.70±0.33 3.89±0.37 3.81±0.34 3.68±0.58 3.48±0.51 Креатинин, ммоль/л 0.10±0.009 0.09±0.009 0.10±0.009 0.09±0.01 0.10±0.01 Глюкоза, ммоль/л 7.1±0.2 6.9±0.1 6.9±0.1 6.6±0.1 6.4±0.09 Общие липиды, г/л 2.25±0.40 2.24±0.17 2.31±0.26 2.20±0.29 2.10±0.15 Холестерин, ммоль/л 1.51±0.33 1.20±0.31 1.30±0.25 1.24±0.15 1.34±0.11 Билирубин общий, ммоль/л 8.7±0.2 8.4±0.1 8.1±0.1 8.4±0.1 8.3±0.09 К, моль/л 4.9±0.09 5.4±0.09 5.1±0.09 5.2±0.09 5.3±0.1 Самки, 30 дней Общий белок, г/л 75±1 71±2 75±0 71±2 73±1 ACT, Е/л 0.61±0.1 0.59±0.03 0.6±0.05 0.90±0.07 0.7±0.03 АЛТ, Е/л 0.45±0.04 0.52±0.03 0.47±0.04 0.51±0.04 0.6±0.03 1 2 3 4 5 6

Щелочная фосфатаза, Е/л 1.21±0.15 1.28±0.18 1.16±0.18 1.19±0.12 1.24±0.13 Мочевина, ммоль/л 4.15±0.36 3.95±0.25 4.18±0.21 4.02±0.30 4.16±0.24 Креатинин, ммоль/л 0.09±0.01 0.09±0.009 0.1±0.01 0.1±0.009 0.09±0.01 Глюкоза, ммоль/л 7.6±0.2 7.0±0.09 6.9±0.1 6.8±0.2 7.0±0.09 Общие липиды, г/л 2.22±0.11 2.13±0.17 2.14±0.23 2.18±0.22 2.16±0.26 Холестерин, ммоль/л 1.16±0.29 1.29±0.15 1.19±0.35 1.20±0.12 1.20±0.14 Билирубин общий, ммоль/л 9.1±0.3 9.2±0.1 9.0±0.4 9.2±0.4 9.1±0.4 К, моль/л 5.0±0.2 5.0±0.2 5.1±0.09 5.1±0.09 5.2±0.1

Таблица №5 Исследуемые показатели Контроль Препарат, мг/кг «Лактулоза + семитикон» «Семитикон» 2 ЭТД 10 ЭТД 2 ЭТД 10 ЭТД Самцы, 30 дней Общий белок, г/л 66±3 75±3 75±4 72±4 73±4 ACT, Е/л 0.73±0.1 0.89±0.03 0.8±0.02 0.82±0.03 0.80±0.01 АЛТ, Е/л 0.35±0.02 0.40±0.03 0.41±0.02 0.37±0.01 0.39±0.02 Щелочная фосфатаза, Е/л 1.26±0.35 1.11±0.14 1.25±0.14 1.21±0.20 1.20±0.12 Мочевина, ммоль/л 3.70±0.33 3.89±0.37 3.81±0.34 3.62±0.5 3.41±0.50 Креатинин, ммоль/л 0.10±0.009 0.09±0.009 0.10±0.009 0.09±0.009 0.10±0.01

Глюкоза, ммоль/л 7.1±0.2 6.9±0.1 6.9±0.1 6.2±0.09 6.0±0.09 Общие липиды, г/л 2.25±0.40 2.24±0.17 2.31±0.26 2.0±0.23 2.32±0.14 Холестерин, ммоль/л 1.51±0.33 1.20±0.31 1.30±0.25 1.22±0.16 1.31±0.10 Билирубин общий, ммоль/л 8.7±0.2 8.4±0.1 8.1±0.1 8.0±0.1 8.7±0.1 К, моль/л 4.9±0.09 5.4±0.09 5.1±0.09 5.6±0.1 5.4±0.1 Самки, 30 дней Общий белок, г/л 75±1 71±2 75±0 74±2 70±1 ACT, Е/л 0.61±0.1 0.59±0.03 0.6±0.05 0.95±0.08 0.6±0.02 АЛТ, Е/л 0.45±0.04 0.52±0.03 0.47±0.04 0.49±0.03 0.6±0.02 Щелочная фосфатаза, Е/л 1.21±0.15 1.28±0.18 1.16±0.18 1.15±0.11 1.22±0.12 Мочевина, ммоль/л 4.15±0.36 3.95±0.25 4.18±0.21 4.11±0.32 4.26±0.20 Креатинин, ммоль/л 0.09±0.01 0.09±0.009 0.1±0.01 0.1±0.009 0.09±0.009 Глюкоза, ммоль/л 7.6±0.2 7.0±0.09 6.9±0.1 6.3±0.1 7.2±0.08 Общие липиды, г/л 2.22±0.11 2.13±0.17 2.14±0.23 2.11±0.21 2.14±0.20 Холестерин, ммоль/л 1.16±0.29 1.29±0.15 1.19±0.35 1.23±0.11 1.22±0.17 Билирубин общий, ммоль/л 9.1±0.3 9.2±0.1 9.0±0.4 9.6±0.3 9.8±0.2 К, моль/л 5.0±0.2 5.0±0.2 5.1±0.09 5.1±0.08 5.2±0.1

Заявленный способ позволяет производить фармацевтическую эмульсию лактулозы с добавлением симетика с повышенной биологической ценностью, обогащенную необходимыми для здоровья человека элементами и не оказывающую негативного влияния на биохимические параметры крови и основные физиологические функции организма, не вызывающую патоморфологических изменений, на стандартном фармацевтическом оборудовании в промышленных масштабах.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой способ получения фармацевтической эмульсии лактулозы, состоящий из подготовительного этапа, включающего просеивание сыпучих компонентов через сито с размером ячеек 0,320 мм и 1,0 мм, фильтрацию сиропа лактулозы через сито с размером ячеек 0,320 мм, и этапа получения эмульсии, включающего сухое перемешивание сыпучих компонентов эмульсии в течение 5-10 минут, гомогенизацию сиропа лактулозы после подготовительного этапа с семитиконом в течение 10-15 минут при температуре 25-30°C и скорости вращения мешалки 400-600 об/мин с последующим добавлением подготовленной смеси сыпучих компонентов и дальнейшей гомогенизацией смеси в течение 30-45 минут, далее полученную эмульсию дегазируют под вакуумом в течение 10 часов при температуре 15-25°C до образования однородной массы при определенном содержании компонентов с последующей фильтрацией через сито с размером ячеек 0,320 мм. Изобретение обеспечивает повышение физиологической ценности готовой лекарственной формы в виде стабильной нетоксичной эмульсии для нормализации деятельности кишечника, лечения и профилактики дисбиозов различной этиологии, восстановления нормофлоры кишечника после антибиотикотерапии. 1 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Способ получения фармацевтической эмульсии лактулозы включает подготовительный этап и этап получения эмульсии, при этом подготовительный этап включает просеивание сыпучих компонентов через сито с размером ячеек 0,320 мм и 1,0 мм, фильтрацию сиропа лактулозы через сито с размером ячеек 0,320 мм, этап получения эмульсии включает сухое перемешивание сыпучих компонентов эмульсии в течение 5-10 минут, гомогенизацию сиропа лактулозы, подготовленного на этапе подготовки сырья, с семитиконом в течение 10-15 минут при температуре 25-30°C и скорости вращения мешалки 400-600 об/мин с последующим добавлением подготовленной смеси сыпучих компонентов и дальнейшей гомогенизацией смеси в течение 30-45 минут, после чего полученную эмульсию дегазируют под вакуумом в течение 10 часов при температуре 15-25°C до образования однородной массы, с последующей фильтрацией через сито с размером ячеек 0,320 мм, при следующем содержании компонентов на 100 мл, в г:
лактулоза сироп (в пересчете на активное вещество) 66,0 симетикон 0,8 кислота лимонная 0,16-0,198 повидон (поливинилпирролидон) 1,8-2,2 кремния диоксид коллоидный (аэросил) 0,405-0,495

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что кислоту лимонную, поливинилпирролидон просеивают через сито с размером ячейки - 0,320 мм, а кремния диоксид коллоидный - через сито с размером ячейки - 1,0 мм.