Область изобретения
Это изобретение относится к новым производным (тио)морфолина, имеющими сродство с рецепторами S1P, к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, а также к применению указанных соединений для получения лекарственного средства для лечения, облегчения или профилактики заболеваний и состояний, в которых участвует любой рецептор S1P или в котором участвует модуляция эндогенной системы трансдукции сигналов S1P через любой рецептор S1P.
Уровень техники
Сфингозин-1-фосфат (S1P) представляет собой биоактивный сфинголипид, который опосредует широкий спектр клеточных ответов, таких как пролиферация, организация цитоскелета и миграция, адгезивная и жесткая сборка и морфогенез. S1P может связываться членами семейства генов дифференцировки эндотелиальных клеток (рецепторы ED Г) локализованных в плазматической мембране, связанных с G-белком рецепторов. До настоящего времени пять членов этого семейства были идентифицированы как рецепторы S1P в различных типах клеток, S1P1 (EDG-1), S1P2 (EDG-5), S1P3 (EDG-3), S1P4 (EDG-6) и S1P5 (EDG-8). S1P может приводить к перегруппировкам цитоскелета во многих типах клеток, регулируя трафик иммунных клеток, сосудистый гомеостаз и коммуникацию клеток в центральной нервной системе (ЦНС) и в периферических органных системах.
Известно, что S1P секретируется сосудистым эндотелием, и присутствует в крови в концентрациях 200-900 наномоль, и связывается альбумином и другими белками плазмы. Это обеспечивает как стабильный резервуар во внеклеточных жидкостях, так и эффективную доставку на рецепторы поверхности клеток с высоким сродством. S1P связывается с низким наномолярным сродством с этими пятью рецепторами S1P1-5. Кроме того, тромбоциты также содержат S1P и могут быть локально высвобождены, вызывая, например, вазоконстрикцию. Подтипы рецепторов S1P1, S1P2 и S1P3 широко экспрессируются и представляют собой доминирующие рецепторы в сердечно-сосудистой системе. Далее, S1P1 также является рецептором на лимфоцитах. Рецепторы S1P4 почти исключительно встречаются в гематопоэтической и лимфоидной системах. S1P5 прежде всего (хотя не исключительно) экспрессируется в центральной нервной системе. Экспрессия S1P5 у мышей, по-видимому, ограничена олигодендроцитами, миелинизирующими клетками мозга, в то время как у крыс и людей была обнаружена экспрессия на уровне астроцитов и эндотелиальных клеток, но не олигодендроцитов.
Модуляторы рецептора S1P представляют собой соединения, которые сигнализируют как (ант)агонисты на одном или более рецепторов S1P. Настоящее изобретение относится к модуляторам рецептора S1P5, в частности агонистам, и предпочтительно к агонистам с селективностью по рецепторам S1P1 и/или S1P3 ввиду нежелательных сердечно-сосудистых и/или иммуномодулирующих эффектов. В настоящее время обнаружено, что агонисты S1P5 могут использоваться в лечении когнитивных нарушений, в частности возрастного снижения когнитивной функции.
Хотя продолжаются исследования с целью разработки терапии, которая может использоваться для лечения возрастного снижения когнитивной функции и деменции, они еще не привели к многим успешным результатам. Поэтому существует потребность в новой терапии с желательными свойствами.
Описание изобретения
В настоящее время обнаружено, что производные (тио)морфолина формулы (I)
в которой
R1 выбран из
циано,
(2-4C)алкинила,
(1-4C)алкила,
(3-6C)циклоалкила,
(4-6C)циклоалкенила,
(6-8C)бициклоалкила, (8-10C)бициклической группы, каждый из которых может быть замещен (1-4C)алкилом,
фенила, бифенила, нафтила, каждый из которых может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4C)алкила, в случае необходимости замещенного одним или более атомами фтора, (2-4C)алкинила, (1-4C)алкокси, в случае необходимости замещенного одним или более атомами фтора, амино, ди(1-4C)алкиламино, -SO2-(1-4C)алкила, -CO-(1-4C)алкила, -CO-O-(1-4C)алкила, -NH-CO-(1-4C)алкила и (3-6C)циклоалкила,
фенила, замещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом или моноциклическим гетероциклом, каждый из которых может быть замещен (1-4C)алкилом,
моноциклического гетероцикла, в случае необходимости замещенного галогеном, (1-4C)алкилом или фенилом, в случае необходимости замещенным (1-4C)алкилом,
и
бициклического гетероцикла, в случае необходимости замещенного (1-4C)алкилом;
A выбран из -CO-O-, -O-CO-, -NH-CO-, -CO-NH, -C=C-, -CCH3-O- и связующей группы -Y-(CH2)n-X-, в которой
Y присоединен к R1 и выбран из связи, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-O-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -C=C- и -C≡C-;
n означает целое число от 1 до 10; и
X присоединен к фениленовой/пиридильной группе и выбран из связи, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH, -CO-, -C=C- и -C≡C-;
кольцевая структура B может содержать один атом азота;
R2 обозначает Н, (1-4C)алкил, в случае необходимости замещенный одним или более атомами фтора, (1-4C)алкокси, в случае необходимости замещенный одним или более атомами фтора, или галоген; и
R3 обозначает (1-4C)алкилен-R5, в котором алкиленовая группа может быть замещена (CH2)2, образуя циклопропильную группу, или одним или двумя атомами галогена, или R3 обозначает (3-6C)циклоалкилен-R5 или -CO-CH2-R5, в которой R5 обозначает -OH, -PO3H2, -OPO3H2, -COOH, -COO(1-4C)алкил или тетразол-5-ил;
R4 обозначает Н или (1-4C)алкил;
R6 обозначает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, (1-4C)алкила или оксо;
W обозначает -O-, -S-, -SO- или -SO2-;
или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат; при условии, что производное формулы (I) не является 2-(4-этилфенил)-4-морфолиноэтанолом или 4-[4-(2-гидроксиэтил)-2-морфолинил]бензолацетонитрилом,
демонстрируют сродство к рецепторам S1P.
В частности, соединения по изобретению демонстрируют селективное сродство к рецептору S1P5 по сравнению с рецептором(ами) S1P1 и/или S1P3.
Применение соединения 2-(4-этилфенил)-4-морфолиноэтанол как реагента в получении 2-(2-арилморфолино)этиловых эфиров напроксена описано в Database CA [Online] Chemical Abstracts Service, Columbus, OHIO, US; 2008, Hu, Ai-Xi et al., XP002558960, восстановленном из базы данных STN Номер доступа 2008:1527686; и Huaxue Xuebao, 66 (22), 2553-2557 Coden: HHHPA4; ISSN: 0567-7351, 2008. Не сообщалось о какой бы то ни было фармакологической активности этого соединения.
Точно так же в Farmatsiya (Sofia), Vol.45, no.1, 1998, стр. 3-11, XP009126794 Yordanova, K. et al. описывают применение 4-[4-(2-гидроксиэтил)-2-морфолинил]-бензолацетонитрила как реагента в получении антидепрессантных производных фенилморфолина. Не сообщалось о какой бы то ни было фармакологической активности этого соединения.
Кроме того, только синтез и охарактеризовывание 3-метил-2-[4-(фенилметокси)фенил]-4-морфолиноэтанол гидрохлорида указаны в Database CA [Online] Chemical Abstracts Service, Columbus, OHIO, US; 2005, Hu, Ai-Xi et al.: “Synthesis and characterization of 2-arylmorpholine hydrochloride” Hunan Daxue Xuebao, Ziran Kexueban, vol.32, no. 4, 2005, стр. 72-76. Не сообщалось о какой бы то ни было фармакологической активности этого соединения.
Соединения по изобретению являются модуляторами рецептора S1P, в частности рецептора S1P5. Более конкретно, соединения по изобретению являются агонистами рецептора S1P5. Соединения по изобретению могут быть использованы для лечения, облегчения и профилактики заболеваний и состояний, в которых участвуют (любые) рецептор(ы) S1P - в особенности S1P5 - или в котором участвует модуляция эндогенной системы передачи сигналов S1P через любой рецептор S1P. В частности, соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения, облегчения или профилактики нарушений ЦНС (центральная нервная система), таких как нейродегенеративные нарушения, в особенности - но не ограничиваясь ими - когнитивные расстройства (в частности, возрастное снижение когнитивной функции) и родственные состояния, болезнь Альцгеймера, (сосудистая) деменция, болезнь Нимана-Пика и когнитивные дефициты при шизофрении, обсессивно-компульсивном поведении, большой депрессии, аутизме, рассеянном склерозе, боли и т.д. Предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения, облегчения или профилактики когнитивного расстройства (в частности, возрастного снижения когнитивной функции) и родственных состояний.
В вариантах осуществления изобретения кольцевая структура B представляет собой фенилен.
В варианте осуществления изобретения соединения имеют структуру (II)
В другом варианте осуществления изобретения соединения имеют формулу (I), в которой, R3 выбран из -(CH2)2-OH, -CH2-COOH, -(CH2)2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, 
-CH2-CF2-COOH, -CO-CH2-COOH, 1,3-циклобутилен-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3-PO3H2, -(CH2)2-OPO3H2, -(CH2)3-OPO3H2, -CH2-тетразол-5-ила, -(CH2)2-тетразол-5-ила и -(CH2)3-тетразол-5-ила. Предпочтенные группы R3 выбраны из -CH2-COOH, -(CH2)2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3-PO3H2 и -(CH2)2-OPO3H2 и, в частности, -(CH2)2-COOH и -(CH2)2-PO3H2. Наиболее предпочтительной является -(CH2)2-COOH.
В другом варианте осуществления W обозначает -O- или -S-. В предпочтительных вариантах осуществления W обозначает -O-.
В другом варианте осуществления изобретения R4 обозначает Н или метил и, в частности, R4 обозначает Н.
В другом варианте осуществления соединения имеют формулу (I), в которой R2 обозначает Н, метил, метокси, трифторметил, дифторметил, трифторметокси, дифторметокси, Cl или F. В других предпочтительных вариантах осуществления R2 обозначает Н или трифторметил.
Далее, в варианте осуществления изобретения A выбран из -CO-O-, -NH-CO-, -CO-NH, -C=C-, -CCH3-O- и связующей группы -Y-(CH2)n-X-, в которой
Y присоединен к R1 и выбран из связи, -O-, -SO2-, -CH2-O-, -CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -C=C- и -C≡C-; n означает целое число от 1 до 7; и X присоединен к фениленовой/пиридильной группе и выбран из связи, -O-, -S- и -NH. Предпочтительно А выбран из -CO-NH, -C=C-, -CCH3-O- и связующих групп -(CH2)n-X- и -O-(CH2)n-X-. В предпочтительных вариантах осуществления A обозначает CH2-O-.
В других вариантах осуществления изобретения R1 выбран из циано, этинила, (1-4C)алкила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, 6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ила, инданила, в случае необходимости замещенного метилом, бифенила, нафтила, фенила, в случае необходимости замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, (1-4C)алкила, (2-4C)алкинила, (1-4C)алкокси, диметиламино, трифторметила, трифторметокси и (3-6C)циклоалкила, и R1 далее выбран из фенила, монозамещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом, пиразолилом или триазолилом, и R1 далее выбран из пиразолила, тиазолила, оксадиазолила, тиенила, тетрагидрофуранила, пиридинила, тетрагидропиранил, каждый из которых может быть замещен хлором, (1-4C)алкилом или фенилом, замещенным (1-4C)алкилом, и R1 далее выбран из индолила, имидазопиридинила, дигидробензофуранила и бенздиоксанила, каждый из которых может быть замещен (1-4C)алкилом. В предпочтительных вариантах осуществления, R1 выбран из этинила, (1-4C)алкила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, бифенила, нафтила, фенила, в случае необходимости замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, диметиламино, трифторметила и трифторметокси, и далее выбран из фенила, монозамещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом, пиразолилом или триазолилом, и далее выбран из тиазолила, тиенила, тетрагидрофуранила, пиридинила, тетрагидропиранила, каждый из которых может быть замещен хлором или (1-4C)алкилом, и бенздиоксанила. В частности, R1 выбран из (1-4C)алкила, циклопентила, циклогексила, пиридинила и фенила, причем последние две группы могут быть замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси и трифторметила. В предпочтительных вариантах осуществления R1 обозначает (1-4C)алкил или дихлорфенил.
В чрезвычайно предпочтительном варианте осуществления изобретения R1 обозначает 2,6-дихлорфенил; A обозначает связующую группу -Y-(CH2)n-X-, в которой Y присоединен к R1 и обозначает связь, n=1, и X присоединен к фениленовой группе и обозначает -O-; R2 обозначает Н; R3 обозначает -(CH2)2-COOH; и R4 обозначает Н.
В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения R1 обозначает (1-4C)алкил; A обозначает связующую группу -Y-(CH2)n-X-, в которой Y присоединен к R1 и обозначает связь, n означает целое число, выбранное из чисел от 1 до 6, и X присоединен к фениленовой/пиридильной группе и обозначает -O- или связь; R2 обозначает Н; R3 выбран из -(CH2)2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3-PO3H2 и -(CH2)2-OPO3H2; и R4 обозначает Н. Предпочтительно R1 и -(CH2)n- вместе обозначают линейную октильную группу. Далее предпочтительно R3 обозначает -(CH2)2-PO3H2. В другом предпочтительном варианте осуществления X обозначает -O-.
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду. Предпочтительными галогенами являются фтор и хлор, и в частности хлор.
Термин (1-4C)алкил означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, например метил, этил, пропил, изопропил и бутил. Предпочтительной алкильной группой является метил.
Термин (1-4C)алкокси означает алкоксигруппу, имеющую 1-4 атома углерода, в которой алкильная группа является такой, как определено выше. Предпочтительной алкоксигруппой является метокси.
Термин (1-4C)алкилен означает разветвленную или неразветвленную алкиленовую группу, имеющую 1-4 атома углерода, например, метилен, -CCH3CH2- и т.п. В определении R3, который обозначает (1-4C)алкилен-R5, один или более атомов углерода в алкиленовой группе могут (среди прочего) независимо быть замещенными (CH2)2 с образовыванием циклопропильной группы, то есть образуя группу R3, такую как 
Термин (2-4C)алкинил означает разветвленную или неразветвленную алкинильную группу, имеющую 2-4 атома углерода, в которой тройная связь может присутствовать в группе в различных положениях, например, этинил, пропаргил, 1-бутинил, 2-бутинил и т.д.
Термин (3-6C)циклоалкил означает циклическую алкильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Предпочтительными являются циклопентил и циклогексил.
Термин (4-6C)циклоалкенил означает циклическую алкенильную группу, имеющую 4-6 атомов углерода и включающую одну или две двойных связи, например циклогексенил.
Термин (3-6C)циклоалкилен означает циклическую алкильную группу, имеющую две точки присоединения. Предпочтительным является 1,3-циклобутилен, имеющий структуру 
Термин (6-8C)бициклоалкил означает конденсированную кольцевую систему из двух циклоалкильных групп, имеющих вместе 6-8 атомов углерода, например бицикло[3.1.1]гепт-2-ил.
Термин (8-10C)бициклическая группа означает конденсированную кольцевую систему из ароматической и неароматической кольцевой структуры, имеющих вместе 8-10 атомов углерода, например индан.
Термин моноциклический гетероцикл охватывает моноциклические гетероарильные группы и неароматические гетеромоноциклические группы, например, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксанил, морфолинил и т.п.
Термин бициклический гетероцикл охватывает бициклические гетероарильные группы и неароматические гетеробициклические группы, например, индолил, индазолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, имидазотиазолил, имидазопиридинил, бензфуранил, дигидробензофуранил, бенздиоксанил, хинолинил, изохинолинил, хинолизинил, тетрагидроизохинолинил и т.п.
В отношении заместителей, термин "независимо" означает, что заместители могут быть одними и теми же или отличными друг от друга в одной и той же молекуле.
Соединения по изобретению могут соответственно быть получены способами, доступными в данной области техники, и как проиллюстрировано в экспериментальном разделе этого описания.
Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более центров асимметрии и могут, таким образом, представлять собой рацематы и рацемические смеси, отдельные энантиомеры, диастереомерные смеси и индивидуальные диастереомеры. Дополнительные центры асимметрии могут присутствовать в зависимости от природы различных заместителей на молекуле. Каждый такой центр асимметрии независимо производет два оптических изомера, и все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях как чистые или частично очищенные соединения включены в рамки этого изобретения. Настоящее изобретение включает все такие изомерные формы этих соединений. Независимые синтезы этих диастереомеров или их хроматографические разделения могут быть осуществлены, как это известно в данной области техники, методологией подходящей модификацией, раскрытой здесь. Их абсолютная стереохимия может быть определена рентгеновской кристаллографией кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые дериватизуют, в случае необходимости, реагентом, содержащим центр асимметрии известной абсолютной конфигурации. Если желательно, рацемические смеси соединений могут быть разделены так, чтобы были выделены индивидуальные энантиомеры. Разделение может быть осуществлено способами, известными в данной области техники, такими как реакция сочетания рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси с последующим разделением индивидуальных диастереомеров обычными методами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография.
Соединения могут существовать как полиморфы, которые также включены в настоящее изобретение. Кроме того, соединения могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты также находятся в рамках этого изобретения.
Изотопно меченное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, включая соединения формулы (I), изотопно меченные так, чтобы быть обнаруживаемым PET или SPECT, также находится в рамках изобретения. То же самое относится к соединениям формулы (I), меченным [13C]-, [14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]- или другими изотопно обогащенными атомами, подходящим для связывания с рецептором или исследований метаболизма.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые, в рамках нормального медицинского суждения, являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и соразмерны с приемлемым отношением выгоды/риска. Фармацевтически приемлемые соли известны в данной области техники. Они могут быть получены in situ выделением и очисткой соединений по изобретению или отдельно, путем введения их в реакцию с фармацевтически приемлемыми нетоксичными основаниями или кислотами, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты.
Соединения по изобретению могут вводиться энтерально или парентерально. Точная доза и режим введения этих соединений и их композиций зависят от биологической активности соединения per se, возраста, массы тела и пола пациента, потребности индивидуального пациента, которому вводят лекарственное средство, степень расстройства или потребности и суждения врача. В общем, парентеральное введение требует более низких дозировок, чем другие способы введения, которые больше зависят от адсорбции. Однако дозировки для человека предпочтительно составляют от 0,001 до 10 мг на кг массы тела. В общем, энтеральные и парэнтеральные дозировки составляют от 0,1 до 1000 мг в сутки полных активных ингредиентов.
Смешанные с фармацевтически подходящими вспомогательными средствами, например, как описано в стандартной ссылке “Remington, The Science and Practice of Pharmacy” (21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005, см. особенно Часть 5: Pharmaceutical Manufacturing), соединения могут быть прессованы в твердые лекарственные формы, такие как пилюли или таблетки, или обработаны в капсулы или суппозитории. Посредством фармацевтически подходящих жидкостей соединения могут также быть нанесены в форме раствора, суспензии или эмульсии.
Для того чтобы получить лекарственные формы, например таблетки, возможно использование обычных добавок, таких как наполнители, красители, полимерные связующие и т.п. В общем, может использоваться любая фармацевтически подходящая добавка, которая не противодействует функции активных соединений.
Подходящие носители, с которыми могут вводиться соединения по изобретению, включают, например, лактозу, крахмал, производные целлюлозы и т.п. или их смеси, используемые в подходящих количествах. Композиции для внутривенного введения могут, например, быть растворами соединений по изобретению в стерильном изотоническом водном буфере. Если необходимо, внутривенные композиции могут включать, например, солюбилизирующие агенты, стабилизаторы и/или местный анестетик для ослабления боли в месте инъекции.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть составлены для любого пути введения и могут включать по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемые соли с любым фармацевтически подходящим ингредиентом, эксципиентом, носителем, адъювантом или носителем.
"Фармацевтически подходящий" означает, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами состава и не быть вредными для реципиента.
В варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической упаковке или набору, включающим одну или более емкостей, наполненных одной или более фармацевтическими композициями по изобретению. К такой емкости(ям) могут быть приложены различные письменные материалы, такие как инструкции для использования или уведомления в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, использование или продажу органом, регулирующим производство, использование или продажу, для медицинского или ветеринарного введения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же самое значение, как обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится это изобретение. Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, могут использоваться в практике или испытании настоящего изобретения, подходящие способы и материалы описаны в этом документе.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1. Процент альтернации у молодых и старых самцов мышей C57BL/6J в T-лабиринте, получавших либо носитель (контрольные группы), либо соединение 34b (10 мг/кг; перорально).
Следующие примеры предназначены для дальнейшей более подробной иллюстрации изобретения.
ПРИМЕРЫ
§1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Спектры ядерного магнитного резонанса (1H ЯМР) определяли в обозначенном растворителе, используя Bruker Avance-I 400 с 9,4T магнитом (1H: 400 МГц, 13C: 100 МГц), оборудованный широкополосной инверсионной головкой BBI с Z-градиентом и АТМ, или Bruker Avance-DRX 600 с 14,1T магнитом, оборудованный обратной тройной резонансной криоголовкой TXI с Z-градиентом и АТМ, при 300 K, если не указано иное. Спектры определяли в дейтеризованном хлороформе (CDCl3) с 99,8% атома D; или в диметилсульфоксиде-d6 (ДМСО-d6), содержащем 0,03 об./об. % тетраметилсилана; оба получены от Aldrich Chemical; сдвиги (δ) даны в ppm слабопольного сдвига от тетраметилсилана. Константы связывания J даны в Гц. Формы пиков в спектрах ЯМР обозначены символами 'кв.' (квартет), 'дкв.' (дублет квартетов), 'т' (триплет), 'дт' (дублет триплетов), 'д' (дублет), 'дд' (дублет дублетов), 'с' (синглет), 'уш.с' (уширенный синглет) и 'м' (мультиплет). NH и ОН сигналы идентифицировали после смешивания образца с каплей D2O.
Температуру плавления регистрировали на приборе для измерения температуры плавления Büchi B-545.
Все реакции, включающие чувствительные к влажности соединения или условия, осуществляли в безводной атмосфере азота.
Реакции были проверены при использовании тонкослойной хроматографии (TLC) на покрытых пластмассовых планшетах с силикагелем (предварительно покрытые силикагелем Merck 60 F254) с обозначенным элюентом. Пятна визуализировали УФ-светом (254 нм) или I2.
Жидкостная хроматография - Масс-спектрометрия (LC-MS)
Система A: Колонка: Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, 50 Ч 2,1 мм с 1,7 мкм частицами. Колонку термостатировали в сушильном шкафу для колонок при 45°C.
Детекция: Диодная матрица от 210 до 260 нм
A=99,9% воды с 0,1% CH3COOH
B=99,9% CH3CN с 0,1% CH3COOH
Система B: Колонка: Waters Sunfire C18, 30 Ч 4,6 мм с 2,5 мкм частицами. Колонку термостатировали в сушильном шкафу для колонок при 23°C.
Детекция: UV/VIS-метр с длиной волны 254 нм + испарительный детектор рассеяния света, функционирующий при 70° Цельсия и давлении N2 1,7 бар.
A=99,9% воды с 0,1% HCOOH
B=99,9% CH3CN с 0,1% HCOOH
Обозначенное время удерживания (Rt) для Системы B дано для пика в хроматограмме полного ионного тока (TIC), которая показала массу для [M+H]+ в пределах 0,5 amu точности расчетного точного MW и имела ассоциированный пик на хроматограмме испарительного светорассеивания (ELS) с % относительной области (чистота) >85%.
§2. ОБЩИЕ АСПЕКТЫ СИНТЕЗОВ
Подходящие синтезы заявленных соединений и промежуточных соединений, содержащих 2-арилморфолиногруппы, соответствуют путям, как описано ниже; см. Схему 1.
Схема 1
Q1 обозначает группу, эквивалентную R1-A, или группу, которая может быть превращена в R1-A. Q2 обозначает группу, эквивалентную R3, или группу, которая может быть превращена в R3. В отношении деталей, см. полные детали, данные ниже.
Синтез начинается с соответствующим образом замещенного метилфенилкетона (II). Соответствующим образом замещенные метилфенилкетоны коммерчески доступны или могут быть получены из других коммерчески доступных метилфенилкетонов, например O-алкилированием (не)замещенных 4-гидроксиацетофенонов. Это O-алкилирование может быть осуществлено с подходящим алкилирующим агентом, таким как 1-бромоктан или бензил бромид, в растворителях, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), ацетон или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как гидроксид калия или карбонат калия, при температурах от 0°C до 60°C. Как другой пример, 1-(4-бензилокси-3-трифторметил-фенил)-этанон был получен из 4'-фтор-3'-(трифторметил)метилфенилкетона реакцией с бензиловым спиртом в присутствии сильного основания, такого как трет-бутоксид калия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре приблизительно 70°C.
Соответствующим образом замещенный метилфенилкетон (II) бромируют, получая 2'-бромацетофеноны (III). Бромирование может быть осуществлено с бромидом меди (II) в подходящем растворителе, таком как этилацетат, с нагреванием с обратным холодильником; через реакцию соответствующего силиленольного эфира, полученного с DIPEA и TMSOTf, при 0°C, с NBS в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре окружающей среды; или с тетра-N-бутиламмоний трибромидом, в растворителе, таком как метанол, при температуре окружающей среды.
Реакция 2'-бромацетофенонов (III) с бензил амином, в растворителе, таком как этанол и хлороформ, при температурах от 0°C до температуры окружающей среды дает аминокетоны (R4=H), которые непосредственно восстанавливали восстановителем, таким как боргидрид натрия, в растворителе, таком как этанол и хлороформ, при температурах от 0°C до температуры окружающей среды, получая аминоспирты (IV, R4=H). Альтернативно, 2'-бромацетофеноны (III) могут быть восстановлены подходящим восстановителем, таким как NaBH4, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре окружающей среды, с последующей обработкой основанием, таким как KOH, в смеси воды и подходящего растворителя, такого как Et2O, получая 2-арилоксираны, которые, при обработке бензиламином при температуре 80°C, дают аминоспирты (IV, R4=H). Другой способ для синтеза аминоспиртов (IV, R4=Me) осуществляют реакцией соответствующим образом замещенного метилфенилкетона с триметилсилил цианидом в присутствии кислоты Льюиса, такой как йодид цинка, при температуре окружающей среды, в чистом виде, с последующим восстановлением промежуточного соединения цианогидрина восстановителем, таким как литий-алюминийгидрид, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и последующим формирование имина с бензальдегидом в присутствии кислого катализатора, такого как п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как толуол, и наконец восстановлением промежуточного имина боргидридом натрия, в растворителе, таком как метанол, при температурах от -15°C до температуры окружающей среды.
Аминоспирты (IV) могут быть введены в реакцию с активированной монохлоруксусной кислотой или бромуксусной кислотой в растворителе, таком как дихлорметан, с основанием, таким как триэтиламин, и затем циклизованы в растворителе, таком как 2-пропанол, с основанием, таким как гидроксид калия, с получением морфолин-3-онов. Эти морфолин-3-оны могут затем быть восстановлены восстановителем, таким как гидрид бора, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах от 0°C до температуры окружающей среды, с получением N-бензил морфолинов (V). Некоторые из N-бензил морфолинов (V) могут быть превращены в другие N-бензил морфолины (V), см. Схему 2. Например, N-бензил-2-(4-бромфенил)-морфолин (V-Br) использовался как исходный материал в следующих последовательностях:
Таким образом, обработка V-Br н-бутил литием при -75°C в растворителе, таком как тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир, с последующим гашением формамидом, таким как N,N-диметилформамид или N-формилморфолин, приводит к формированию V-CHO. Если промежуточные соединения лития гасят подходящим изоцианатом, тогда образуются соответствующие амиды V-CONHG.
Восстановление V-CHO восстановителем, таким как боргидрид натрия, в растворителе, таком как метанол, при температурах от 0°C до температуры окружающей среды, давало бензиловые спирты V-CH2OH.
Соединения типа V-CH2OH могут быть подвергнуты реакции сочетания в условиях реакции Mitsunobu с фенолами в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре окружающей среды.
Соединения типа V-CHO могут также быть подвергнуты реакции сочетания с подходящим фосфонийилидом, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре около 70°C, давая соединения типа V-CHCHG. Этот илид может быть получен из подходящей соли фосфония с сильным основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах около 0°C.
V-Br может также быть превращен в V-OH с подходящим катализатором палладия в растворителе, таком как 1,4-диоксан (Anderson K.W.; Ikawa T., Tundel R.E., Buchwald S.L. J. Am. Chem. Soc. 2006 128(33), 10694-10695). Соединения V-OH могут алкилироваться, например, в условиях переноса фаз в растворителе, таком как вода и 1,4-диоксан, с основанием, таким как гидроксид калия, и катализатором переноса фаз, таким как тетрабутиламмоний бромид, при температурах вокруг температуры кипения растворителя.
Схема 2
G обозначает группу, которая является частью R1-A в конечных соединениях I.
В условиях катализа палладием IV-Br может также быть превращен в V-CH2G с подходящим металлорганическим реагентом, таким как реагент бора (Suzuki-реакция) или цинковый реагент (Negishi-реакция), в растворителе, таком как толуол или тетрагидрофуран, при температурах около температуры кипения растворителя. Также V-Br может быть подвергнут реакции сочетания с подходящим донором амина, таким как бензофенон имин, в условиях катализа палладием в присутствии основания, такого как трет-бутоксид натрия, в растворителе, таком как толуол, при температурах около 100°C. Последующая обработка водным раствором кислоты, такой как соляная кислота, при температуре окружающей среды приводит к промежуточным соединениям V-NH2. V-NH2 могут быть введены в реакцию с подходящим алкилирующим агентом и основанием, таким как N-этилдиизопропиламин, в растворителе, таком как метанол, при температуре окружающей среды, с получением вторичных аминов V-NHCH2G. V-NH2 могут также быть введены в реакцию с подходящим реагентом ацилирования, таким как ацил хлорид, с подходящим основанием, таким как N-этилдиизопропиламин, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температурах от 0°C до температуры окружающей среды, с получением амидов V-NHCOG.
Удаление N-бензильной группы в N-бензил морфолинах (V) может быть осуществлено гидрированием в растворителе, таком как этанол, и с катализатором, таким как гидроксид палладия, или альтернативно реакцией с ACE-Cl в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, с последующей реакцией промежуточного карбамата с метанолом. Полученные морфолины (VI) могут быть превращены в другие морфолины (VI) последовательностью стадий. См. схему 3. Например, (VI-OH) может быть защищен по азоту подходящей защитной группой (P.G.M. Wuts, T.W. Greene Protective groups in organic synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons, 2006), такой как трет-бутилоксикарбонил (ВОС), реакцией с ди-трет-бутил бикарбонатом в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре окружающей среды. Затем фенольная группа может быть введена в реакцию с подходящим алкилирующим реагентом в растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при температуре окружающей среды. После этого трет-бутилоксикарбонильная (ВОС) группа может быть удалена обработкой кислотой, такой как хлорид водорода, в растворителе, таком как этанол, при температурах от температуры окружающей среды до 60°C, давая модифицированный морфолин (VI-OG).
Схема 3
Морфолины (VI) могут быть введены в реакцию с эфиром (мет)акриловой кислоты, в так называемой реакции Майкла, в растворителе, таком как ацетонитрил, метанол или N,N-диметилформамид, при температурах от температуры окружающей среды до 85°C, и в конечном счете с добавлением некоторого количества основания, такого как триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, с получением эфиров морфолин-4-ил-пропионовой кислоты (VIIa, Q2=CH2CH2COOR'). В случае если эти эфиры морфолин-4-ил-пропионовой кислоты (VIIa, Q2=CH2CH2COOR') содержат фенольную группу (VIIA-ОН), эти соединения могут быть модифицированы следующим образом: реакцией с подходящим алкилирующим реагентом, таким как алкил бромид или алкил хлорид, в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как ацетонитрил и/или тетрагидрофуран, при температуре окружающей среды, с получением соединения типа VIIa-OG. Альтернативно, VIIA-ОН может быть превращен в VIIa-OG реакцией с подходящим спиртом в присутствии трифенилфосфина и подходящего азо-реагента, такого как диизопропил азодикарбоксилат, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан. Кроме того, VII-ОН может быть превращен в соответствующий эфир трифторметансульфоновой кислоты реакцией с N-фенилбис(фтороформ-сульфонимидом) в присутствии основания, такого как Et3N, в растворителе, таком как CHCl3, при температуре от температуры окружающей среды до 60°C. Эфир трифторметансульфоновой кислоты может быть введн в реакцию с тиоацетатом под катализом палладием в растворителе, таком как толуол, при 110°C, давая тиоэфиры VIIA-SAc. Гидролиз в щелочной среде тиоэфира с основанием, таким как NaOH, в растворителе, таком как EtOH и вода, при 0°C, с последующим непосредственным алкилированием подходящим алкилирующим агентом при температуре окружающей среды дает тиоэфиры VIIa-SG.
Соединения типа VIIa-OG и VIIa-SG могут быть превращены в конечные соединения I основным или кислым гидролизом сложного эфира, в зависимости от природы группы E. Например, сложные трет-бутиловые эфиры (E=C(CH3)3) могут быть обработаны кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлорид водорода, в растворителе, таком как CH2Cl2 или 1,4-диоксан, при температуре окружающей среды. Как дальнейший пример, сложные этиловые эфиры (E=CH2CH3) могут быть обработаны основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид лития, в растворителях, таких как этанол, THF и/или вода, при температурах от температуры окружающей среды до 70°C.
Соединения типа VI могут также быть замещены на азоте реакцией с подходящим алкилирующим реагентом, таким как алкил бромид или алкил хлорид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, в случае необходимости в присутствии йодида натрия, в растворителе, таком как ацетонитрил или DMF, при температурах от температуры окружающей среды до 100°C. Кроме того, соединения типа VI могут также ацилироваться на азоте хлорангидридом кислоты или другим активированным ацилирующим реагентом, в присутствии основания, такого как N-этилдиизопропиламин, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре окружающей среды.
Соединения типа VI могут также быть модифицированы на азоте группой эфира 2,2-дифтор-пропионовой кислоты, в соответствии с последовательностью стадий (Cheguillaume A., Lacroix S., Marchand-Brynaert J. Tetrahedron Letters 2003, 44, 2375): Первая реакция с 1H-бензотриазол-1-метанолом в растворителе, таком как этанол, при температурах около 50°C; с последующей реакцией с цинковым реагентом, полученным из цинковой пыли, триметилсилилхлоридом и бромдифторацетатом, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах около 70°C.
Морфолины типа VI могут также быть модифицированы на азоте реакцией с винилфосфонатным диэфиром, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температурах около 85°C.
Соединения типа I, в которых R3=(CH2)2OPO3H2 могут синтезироваться, как показано на схеме 4.
Схема 4
Таким образом подходящий замещенный морфолин VI вводят в реакцию с 2-(2-хлорэтокси)тетрагидро-2H-пираном в присутствии основания, такого как карбонат калия, и йодида натрия, в растворителе, таком как DMF, при температуре около 100°C. Тетрагидро-2H-пирановую группу удаляют обработкой кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как метанол, при температуре окружающей среды. Сформированный спирт затем обрабатывают фосфорамидитным реагентом, таким как ди-трет-бутил-N,N-диизопропилфосфорамидит, в присутствии тетразола, в смеси растворителей, таких как THF, CH2Cl2 и CH3CN, при температуре окружающей среды и затем окисляют окисляющим реагентом, таким как пероксид водорода или трет-бутилгидропероксид, в тех же самых растворителях при температуре окружающей среды. Частичный гидролиз фосфатных сложных эфиров может быть осуществлен в условиях, зависящих от природы групп E. Например, сложные ди-трет-бутиловые эфиры могут быть гидролизованы обработкой кислотой, такой как TFA, в растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре окружающей среды. Как другой пример, сложные диэтиловые эфиры могут быть введены в реакцию с бромтриметилсиланом в растворителе, таком как CH2Cl2, при температуре окружающей среды, с последующей обработкой метанолом, чтобы воздействовать на гидролиз.
Соединения, в которых W обозначает -S-, -SO- или -SO2-, могут быть получены, как описано ниже и показано на схеме 5.
Схема 5
Q1 обозначает группу, эквивалентную R1-A, или группу, которая может быть превращена в R1-A. Q2 обозначает группу, эквивалентную R3, или группу, которая может быть превращена в R3. В отношении деталей, см. полные детали, данные ниже.
Синтез начинается с соответствующим образом замещенного эфира бромфенилуксусной кислоты. Соответствующим образом замещенные эфиры бромфенилуксусной кислоты коммерчески доступны или могут быть получены согласно способам, известным из литературы. Эфир бромфенилуксусной кислоты вводят в реакцию с 2-аминоэтантиолом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как этанол, при температуре окружающей среды, получая 2-арил-тиоморфолин-3-оны (VIII). Эти тиоморфолин-3-оны могут затем быть восстановлены восстановителем, таким как гидрид бора, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах от 0°C до температуры окружающей среды, с получением 2-арил-тиоморфолинов (IX). Тиоморфолины (IX) могут быть введены в реакцию с эфиром (мет)акриловой кислоты в так называемой реакции Майкла в растворителе, таком как ацетонитрил, метанол или N,N-диметилформамид, при температурах от температуры окружающей среды до 85°C и в конечном счете с добавлением некоторого количества основания, такого как триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, приводя к эфирам морфолин-4-ил-пропионовой кислоты (X, Q2=CH2CH2COOR'). В случае если эти эфиры тиоморфолин-4-ил-пропионовой кислоты (X, Q2=CH2CH2COOR') замещены бромом (X, Q1=бром), бром может быть заменен йодом (X, Q1=I) в реакции с йодидом натрия, катализируемой йодидом меди (I), в присутствии N,N-диметилэтилендиамина, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температурах около 130°C, в закрытом сосуде. Затем йод (X, Q1=I), может быть замещен подходящим спиртом в присутствии основания, такого как карбонат цезия, и катализироваться йодидом меди (I) и 1,10-фенантролином в растворителе, таком как толуол, при температуре около 110°C, с получением соединения, в которых Q1 является эквивалентным R1-A, и Q2=CH2CH2COOR'. В случае если R' является трет-бутилом, сложный эфир может быть гидролизован кислотой, такой как соляная кислота, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температурах от температуры окружающей среды до 80°C, давая соединения (I, W=S). Тиоморфолины (X, W=S, Q1=R1-A, Q2=CH2CH2COOR') могут быть окислены окисляющим реагентом, таким как пероксимоносульфат калия (Oxone®), в растворителе, таком как метанол/вода, при температурах от 0°C до температуры окружающей среды, с получением тиоморфолин-1-оксида (X, W=SO, Q1=R1-A, Q2=CH2CH2COOR'). В случае если R' является трет-бутилом, кислотный гидролиз, как описано для тиоморфолинов, дает соединения (I, W=SO).
Тиоморфолины (IX) могут быть защищены по азоту подходящей защитной группой (P.G.M. Wuts, T.W. Greene Protective groups in organic synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons, 2006), такой как трет-бутилоксикарбонил (ВОС), реакцией с ди-трет-бутил бикарбонатом в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре окружающей среды. Затем тиоморфолины могут быть окислены окисляющим реагентом, таким как 3-хлорпероксибензойная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан, при температурах от 0°C до температуры окружающей среды, с получением тиоморфолин-1,1-диоксида (XI). Затем эта трет-бутилоксикарбонильная (ВОС) группа может быть удалена обработкой кислотой, такой как хлорид водорода, в растворителе, таком как этанол, при температурах от температуры окружающей среды до 60°C, давая модифицированный тиоморфолин-1,1-диоксид (XII). Тиоморфолин-1,1-диоксид может затем быть введен в реакцию в так называемой реакции Майкла, как описано выше для тиоморфолинов, с получением соединения XIII (Q2=CH2CH2COOR'). В случае если соединения XIII замещены бромом (Q1=Br), они могут быть замещены подходящим спиртом в присутствии основания, такого как карбонат цезия, и катализироваться катализатором на основе палладия, таким как Pd(AcO)2, и подходящим фосфиновым лигандом, в растворителе, таком как толуол, при температуре около 100°C, с получением соединений XIII (W=SO2, Q1=R1-A, Q2=CH2CH2COOR'). В случае если R' является трет-бутилом, кислотный гидролиз, как описано для тиоморфолинов, дает соединения (I, W=SO2).
Аббревиатуры
§3. СИНТЕЗЫ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
АРИЛ(ТИО)МОРФОЛИНЫ
1-(4-Октилокси-фенил)-этанон: К раствору 4'-гидроксиацетофенона (25,0 г; 183,6 ммоль) в ДМСО (300 мл) добавляли KOH (11,3 г; 201,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Через 1 час реакционную смесь охлаждали (0°C) и добавляли 1-бромоктан (34,9 мл; 201,9 ммоль). Ванну со льдом удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь экстрагировали смесью EtOAc/5%-ный водный раствор NaHCO3. Органический слой высушивали Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:3), получая 1-(4-октилокси-фенил)-этанон (43,08 г)
1-(4-бензилокси-2-метилфенил)-этанон: смесь 4'-гидрокси-2'-метилацетофенона (24,88 г; 165,7 ммоль)), KI (5,50 г; 33,1 ммоль), K2CO3 (34,3 г; 248,5 ммоль) и бензил бромида (21,7 мл; 182,2 ммоль) в ацетоне (200 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем полученную смесь фильтровали и разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1-(4-бензилокси-2-метилфенил)-этанон, который использовали как таковой.
1-(4-бензилокси-3-метилфенил)-этанон: смесь 4'-гидрокси-3'-метилацетофенона (10,00 г; 66,6 ммоль) и K2CO3 (13,80 г; 99,9 ммоль) в ацетоне (100 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 минут. Затем добавляли бензил бромид (7,9 мл; 66,6 ммоль), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc, промывали 5%-ным водным раствором гидроксида аммония, водой и солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1-(4-бензилокси-3-метилфенил)-этанон (15,86 г).
Следующее соединение было получено подобным образом:
1-(4-Бензилокси-3-метокси-фенил)-этанон
1-(4-Бензилокси-3-трифторметил-фенил)-этанон: смесь бензилового спирта (10,9 мл; 104,98 ммоль) и KOtBu (12,96 г; 115,5 ммоль) в THF (500 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 10 минут. Затем добавляли 4'-фтор-3'-(трифторметил)метилфенилкетон (21,64 г; 105 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, смесь разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:2,5), получая 1-(4-Бензилокси-3-трифторметил-фенил)-этанон (22,37 г).
4-ацетил-3-трифторметил-фениловый эфир метансульфоновой кислоты: К раствору 1-(4-гидрокси-2-трифторметил-фенил)-этанона (29,74 г; 145,7 ммоль) в CH2Cl2 (300 мл) и THF (120 мл) при 0°C добавляли Et3N (24,4 мл; 174,8 ммоль). К полученной смеси при 0°C добавляли по каплям раствор метансульфонил хлорида (12,5 мл; 160,3 ммоль) в CH2Cl2 (60 мл). Затем смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, и вливали в воду со льдом. Слои разделяли, и органический слой промывали 1 М водным раствором HCl и водой; высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 4-ацетил-3-трифторметил-фениловый эфир метансульфоновой кислоты (40,47 г), который использовали как таковой.
Следующие соединения были получены аналогичным образом:
4-ацетил-2-хлор-фениловый эфир метансульфоновой кислоты
4-ацетил-3-фтор-фениловый эфир метансульфоновой кислоты
1-(2-хлор-4-метокси-фенил)-этанон
К смеси AlCl3 (42,08 г; 315,60 ммоль) в CH2Cl2 (300 мл) при -30°C добавляли по каплям 3-хлоранизол (22,50 г; 157,80 ммоль). К полученной смеси добавляли по каплям раствор AcCl (10,50 мл; 147,63 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже -15°C. Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при -10°C. Затем смесь лили на лед и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 1:9), получая 1-(2-хлор-4-метокси-фенил)-этанон (17,68 г).
2-Бром-1-(4-октилокси-фенил)-этанон: К раствору 1-(4-октилокси-фенил)-этанона (43,0 г; 173,1 ммоль) в EtOAc (200 мл) добавляли CuBr2 (77,3 г; 346,2 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через Кизельгур. Реакционную смесь промывали 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:7)), получая 2-бром-1-(4-октилокси-фенил)-этанон (36,3 г)
1-(4-Бензилокси-2-метил-фенил)-2-бром-этанон: К раствору 1-(4-бензилокси-2-метилфенил)-этанона (42,00 г; 174,8 ммоль) в MeOH (300 мл) добавляли тетра-N-бутиламмоний трибромид (84,28 г; 174,8 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем MeOH выпаривали в вакууме, и остаток разделяли между EtOAc (300 мл) и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая 1-(4-бензилокси-2-метил-фенил)-2-бром-этанон (49,93 г).
Следующее соединение было получено подобным образом:
1-(4-Бензилокси-3-трифторметил-фенил)-2-бром-этанон
1-(4-Бензилокси-3-метил-фенил)-2-бром-этанон: К раствору 1-(4-бензилокси-3-метил-фенил)-этанона (12,89 г; 53,1 ммоль) в CH2Cl2 добавляли по каплям при 0°C DIPEA (10,9 мл; 63,7 ммоль) и триметилсилил трифторметансульфонат (11,1 мл; 61,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем добавляли в одной части NBS (10,87 г; 61,1 ммоль). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение ночи. Затем смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в EtOAc, промывали дважды водой и солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1-(4-бензилокси-3-метил-фенил)-2-бром-этанон (11,90 г).
Следующее соединение было получено подобным образом:
1-(4-Бензилокси-3-метокси-фенил)-2-бром-этанон
4-(2-бромацетил)-3-трифторметил-фениловый эфир метансульфоновой кислоты
4-(2-бромацетил)-2-хлорфениловый эфир метансульфоновой кислоты
4-(2-бромацетил)-3-фторфениловый эфир метансульфоновой кислоты
1-(3-Бензилокси-фенил)-2-бром-этанон
2-Бром-1-(2-хлор-4-метокси-фенил)-этанон
2-Бром-1-(5-бром-пиридин-2-ил)-этанон
2-Азидо-1-(4-бензилокси-фенил)-этанон
К смеси 1-(4-бензилокси-фенил)-2-бром-этанона (28,55 г; 93,6 ммоль) в CH2Cl2 (300 мл) и вода (30 мл) добавляли в одной части nBu4NBr (1,51 г; 4,7 ммоль) и NaN3 (6,69 г; 102,9 ммоль). Через 4 ч при температуре окружающей среды слои разделяли. Органический слой промывали водой, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2-азидо-1-(4-бензилокси-фенил)-этанон (23,64 г).
4-оксиранил-3-трифторметил-фениловый эфир метансульфоновой кислоты: К раствору 4-(2-бромацетил)-3-трифторметил-фенилового эфира метансульфоновой кислоты (33,95 г; 89,3 ммоль) в 1,4-диоксане (150 мл) добавляли по каплям раствор NaBH4 (2,37 г; 62,5 ммоль) в воде (47 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 часов, затем гасили 0,5 M водным раствором HCl (125 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в Et2O (500 мл) и обрабатывали раствором KOH (4,19 г; 74,7 ммоль) в воде (100 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток разделяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали водой, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (CH2Cl2), получая 4-оксиранил-3-трифторметил-фениловый эфир метансульфоновой кислоты (23,54 г).
Следующие соединения были получены аналогичным образом:
4-оксиранил-3-фтор-фениловый эфир метансульфоновой кислоты
4-оксиранил-2-хлор-фениловый эфир метансульфоновой кислоты
2-(2-хлор-4-метокси-фенил)-оксиран
2-Амино-1-(4-бензилокси-фенил)-этанол: К суспензии LiAlH4 (8,18 г; 215,6 ммоль) в THF (100 мл) при 0°C добавляли по каплям раствор 2-азидо-1-(4-бензилокси-фенил)-этанона (23,05 г; 86,2 ммоль) в THF (200 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин и затем 2 часа при температуре окружающей среды. После этого последовательно добавляли воду (50 мл) и 2 M водный раствор NaOH (150 мл). Сформированный осадок удаляли фильтрацией через кизельгур и промывали MeOH. Фильтрат концентрировали в вакууме, и оставшийся водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2-амино-1-(4-бензилокси-фенил)-этанол (20,10 г)
2-Бензиламино-1-(4-октилокси-фенил)-этанол: К охлажденной (0°C) суспензии 2-Бром-1-(4-октилокси-фенил)-этанона (36,1 г; 110,3 ммоль) в EtOH (500 мл) и CHCl3 (100 мл) добавляли бензиламин (48,2 мл; 441,2 ммоль). Через 30 минут ванну со льдом удаляли, и смесь перемешивали в течение еще 2 часов при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь охлаждали снова до 0°C и добавляли небольшими частями NaBH4 (6,26 г; 165,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и после этого еще 4 часа при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гасили 1 M водным раствором HCl (750 мл) при 0°C и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток разделяли между EtOAc и 2 н. водным раствором NaOH. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (SiO2, EtOAc), получая 2-бензиламино-1-(4-октилокси-фенил)-этанол (22,58 г)
Следующие соединения были получены подобным образом:
2-Бензиламино-1-(4-бромфенил)-этанол
2-Бензиламино-1-(4-бензилокси-фенил)-этанол
2-Бензиламино-1-(4-бензилокси-2-метил-фенил)-этанол
2-Бензиламино-1-(4-бензилокси-3-метил-фенил)-этанол
2-Бензиламино-1-(4-бензилокси-3-трифторметил-фенил)-этанол
2-Бензиламино-1-(4-бензилокси-3-метокси-фенил)-этанол
2-Бензиламино-1-(3-бензилокси-фенил)-этанол
2-(Бензгидрил-амино)-1-(5-бром-пиридин-2-ил)-этанол
4-(2-бензиламино-1-гидрокси-этил)-3-трифторметил-фениловый эфир метансульфоновой кислоты: 4-оксиранил-3-трифторметил-фениловый эфир метансульфоновой кислоты (23,54 г; 79,2 ммоль) растворяли в бензиламине (26 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавляли Et2O и смесь охлаждали до 0°C. Сформированный осадок собирали фильтрацией, промывали Et2O и высушивали под вакуумом при 40°C, получая 4-(2-бензиламино-1-гидрокси-этил)-3-трифторметил-фениловый эфир метансульфоновой кислоты в форме твердого вещества белого цвета (26,87 г), который использовали как таковой.
Следующие соединения были получены подобным образом:
4-(2-бензиламино-1-гидрокси-этил)-3-фторфениловый эфир метансульфоновой кислоты
4-(2-бензиламино-1-гидрокси-этил)-2-хлорфениловый эфир метансульфоновой кислоты
2-Бензиламино-1-(2-хлор-4-метокси-фенил)-этанол
1-Амино-2-(4-бензилокси-фенил)-пропан-2-ол: смесь 1-(4-бензилокси-фенил)-этанона (18,50 г; 81,8 ммоль), йодида цинка (0,52 г; 1,6 ммоль) и триметилсилил цианида (33,8 мл; 269,8 ммоль), перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем избыток триметилсилил цианида удаляли в вакууме и остаток растворяли в THF (100 мл). Полученный раствор добавляли по каплям к смеси литий-алюминийгидрида (12,7 г; 335,2 ммоль) в THF (200 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до 0°C и обрабатывали последовательно водой (13 мл), 2 M водным раствором NaOH (26 мл) и водой (13 мл). После этого смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 минут, охлаждали снова до температуры окружающей среды, фильтровали через кизельгур и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, MeOH), получая 1-амино-2-(4-бензилокси-фенил)-пропан-2-ол (18,15 г).
1-Бензиламино-2-(4-бензилокси-фенил)-пропан-2-ол: Смесь 1-амино-2-(4-бензилокси-фенил)-пропан-2-ола (1,26 г; 4,9 ммоль), бензальдегида (0,55 мл; 5,4 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,04 г; 0,24 ммоль) в толуоле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение ночи. Затем смесь охлаждали до температуры окружающей среды и растворитель удаляли в вакууме. Остаток суспендировали в MeOH (30 мл), охлаждали до -15°C и обрабатывали NaBH4 (0,74 г; 19,6 ммоль), добавляя частями. После завершения добавления смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение одного часа. Затем MeOH удаляли в вакууме. Остаток разделяли между Et2O и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 2:1), получая 1-бензиламино-2-(4-бензилокси-фенил)-пропан-2-ол (1,07 г).
4-Бензил-6-(4-октилокси-фенил)-морфолин-3-он: К раствору 2-бензиламино-1-(4-октилокси-фенил)-этанола (22,50 г; 63,3 ммоль) и Et3N (9,7 мл; 69,6 ммоль) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°C добавляли по каплям раствор хлорацетил хлорида (5,5 мл; 69,6 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл). После 1 часа при 0°C реакционную смесь гасили 1 M водным раствором HCl (200 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали 5%-ным водным раствором NaHCO3, высушивали (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 2-пропаноле (250 мл) и добавляли KOH (4,26 г; 76 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем концентрировали в вакууме. Сырой продукт разделяли между EtOAc и 0,5 М водным раствором HCl. Слои разделяли, и органический слой промывали 5%-ным водным раствором NaHCO3, высушивали (Na2SO4) и упаривали в вакууме, получая 4-бензил-6-(4-октилокси-фенил)-морфолин-3-он (22,30 г), который использовали как таковой на следующей стадии.
Следующие соединения были получены подобным образом:
4-Бензил-6-(4-бромфенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(4-бензилокси-2-метил-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(4-бензилокси-3-метил-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(4-бензилокси-3-метокси-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(4-бензилокси-3-трифторметил-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-6-метил-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(3-бензилокси-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(2-хлор-4-метокси-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензгидрил-6-(5-бром-пиридин-2-ил)-морфолин-3-он
Следующие соединения получали подобным образом из фениловых эфиров метансульфоновой кислоты, используя 2,5 эквивалента KOH вместо 1,25 эквивалента.
4-Бензил-6-(4-гидрокси-2-трифторметил-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(2-фтор-4-гидрокси-фенил)-морфолин-3-он
4-Бензил-6-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-морфолин-3-он
N-[2-(4-Бензилокси-фенил)-2-гидроксиэтил]-2-хлорацетамид: К смеси 2-амино-1-(4-бензилокси-фенил)-этанола (20,10 г; 82,6 ммоль), Et3N (13,82 мл; 99,1 ммоль), CH2Cl2 (200 мл) и MeOH (20 мл) добавляли по каплям при -10°C хлорацетил хлорид (7,24 мл; 90,9 ммоль). Полученной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, EtOAc), получая N-[2-(4-бензилокси-фенил)-2-гидроксиэтил]-2-хлорацетамид (17,45 г).
6-(4-Бензилокси-фенил)-морфолин-3-он: К раствору KOtBu (6,68 г; 59,5 ммоль) в 2-метил-2-бутаноле (100 мл) добавляли по каплям раствор N-[2-(4-бензилокси-фенил)-2-гидроксиэтил]-2-хлорацетамида (17,30 г; 54,1 ммоль) в THF (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в CH2Cl2 и обрабатывали 1 M водным раствором HCl при 0°C. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 6-(4-бензилокси-фенил)-морфолин-3-он (14,10 г).
4-Бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-2,2-диметил-морфолин-3-он и 4-Бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-2-метил-морфолин-3-он: К раствору 4-бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-морфолин-3-она (6,90 г; 18,5 ммоль) в THF (100 мл) при -78°C добавляли по каплям раствор LiHMDS в THF (18,5 мл; 1,00 моль/л; 18,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 15 минут, затем добавляли MeI (1,15 мл; 18,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°C. Последовательность добавления LiHMDS и MeI повторяли три раза. После последнего добавления MeI смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Затем 5%-ный водный раствор NaHCO3 добавляли в смесь и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 1:1), получая два соединения. Менее полярное соединение представляло собой 4-бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-2,2-диметил-морфолин-3-он (1,90 г), и более полярное соединение представляло собой 4-бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-2-метил-морфолин-3-он (3,81 г).
2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-3-он: К раствору 2-аминоэтантиол гидрохлорида (6,93 г; 61 ммоль) в EtOH (400 мл) при температуре окружающей среды добавляли K2CO3 (16,86 г; 122 ммоль), затем, через 15 минут, этиловый эфир бром-(4 бромзамещенными фенилами)-уксусной кислоты (12 мл; 61 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух дней, затем добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из EtOH, получая 2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-3-он (12,8 г).
4-Бензил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин: К раствору 4-бензил-6-(4-октилокси-фенил)-морфолин-3-она (22,22 г; 56,2 ммоль) в THF (400 мл) по каплям при 0°C добавляли комплекс гидрид бора-THF (1M, 140,4 мл; 140,4 ммоль). Через 1 час смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение еще 2 часов. К реакционной смеси при 0°C добавляли MeOH (30 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в MeOH (300 мл) и добавляли 1 М водный раствор NaOH (112 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и остаток разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 4-бензил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин (20,33 г), который использовали как таковой на следующей стадии.
Следующие соединения были получены подобным образом:
4-Бензил-6-(4-бромфенил)-морфолин
4-Бензил-2-(4-бензилокси-фенил)-морфолин
4-Бензил-2-(4-бензилокси-2-метил-фенил)-морфолин
4-Бензил-2-(4-бензилокси-3-метил-фенил)-морфолин
4-Бензил-2-(4-бензилокси-3-метокси-фенил)-морфолин
4-Бензил-2-(4-бензилокси-3-трифторметил-фенил)-морфолин
4-Бензил-2-(4-бензилокси-фенил)-2-метилморфолин
4-Бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-2,2-диметилморфолин
4-Бензгидрил-2-(5-бром-пиридин-2-ил)-морфолин
4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-3-трифторметил-фенол: К раствору 4-бензил-6-(4-гидрокси-2-трифторметил-фенил)-морфолин-3-она (26,18 г; 67,3 ммоль) в THF (600 мл) при 0°C добавляли по каплям BH3∙THF в THF (235,4 мл; 1,00 моль/л; 235,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и затем 18 часов при температуре окружающей среды. Затем добавляли 1 M водный раствор HCl (550 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Полученную смесь разделяли между EtOAc и 2 M водным раствором NaOH (350 мл), органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2), получая 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-3-трифторметил-фенол.
Следующие соединения были получены подобным образом:
4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-3-фторфенол
4-Бензил-2-(3-бензилокси-фенил)-морфолин
4-Бензил-2-(2-хлор-4-метокси-фенил)-морфолин
2-(4-бромфенил)-тиоморфолин
4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-2-хлорфенол: К раствору 4-бензил-6-(3-хлор-4-гидрокси-фенил)-морфолин-3-она (13,05 г; 39,0 ммоль) в THF (600 мл) при 0°C добавляли частями LiAlH4 (4,44 г; 117,04 ммоль). Полученным смесям давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 0°C и добавляли последовательно воду (4,5 мл), 2 M водный раствор NaOH (9,0 мл) и воду (9,0 мл). После этого смесь перемешивали в течение 1 ч. Сформированный осадок удаляли фильтрацией через кизельгур и промывали EtOAc. Органический раствор концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2), получая 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-2-хлорфенол (9,10 г).
4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-3-хлорфенол: К раствору 1 додекантиола (12,7 мл; 52,86 ммоль) в сухом DMF (50 мл) при 0°C добавляли KOtBu (5,93 г; 52,86 ммоль). После завершения добавления смеси давали медленно нагреться до температуры окружающей среды (~30 минут) и затем добавляли 4-бензил-2-(2-хлор-4-метокси-фенил)-морфолин (5,60 г; 17,62 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 6 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли EtOAc и полученную смесь промывали 5%-ным водным NaHCO3, водой и солевым раствором; высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2/MeOH 99:1), получая 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-3-хлорфенол (4,56 г).
4-Бензил-2-(4-бензилокси-фенил)-5,5-диметилморфолин
К раствору 4-бензил-6-(4-бензилокси-фенил)-морфолин-3-она (7,14 г; 19,1 ммоль) в THF (100 мл) при -10°C добавляли ZrCl4 (4,46 г; 19,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при -10°C, затем добавляли по каплям раствор MeMgBr в Et2O (38,2 мл; 3,00 моль/л; 114,6 ммоль), поддерживая температуру ниже 10°C. После полного добавления полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. После охлаждения смеси до 0°C добавляли по каплям 2 M водный раствор NaOH. Полученную суспензию фильтровали, и фильтрат экстрагировали три раза CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 1:3), получая 4-бензил-2-(4-бензилокси-фенил)-5,5-диметилморфолин (3,6 г).
4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенол: К суспензии 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолина (8,70 г; 26,19 ммоль) в воде (25 мл) и 1,4-диоксане (25 мл) добавляли KOH (3,23 г; 57,61 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (479,6 мг; 0,52 ммоль) и ди-трет-бутил-(2',4',6'-триизопропил-бифенил-2-ил)-фосфан (444,8 мг; 1,05 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение двух часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенол (3,67 г).
6-(4-Бензгидрил-морфолин-2-ил)-пиридин-3-ол получали подобным способом.
4-Бензил-2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин: К смеси 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенола (1,33 г; 4,94 ммоль) в воде (10 мл) и 1,4-диоксан (10 мл) добавляли KOH (0,55 г; 9,88 ммоль), 1-бромгексан (1,04 мл; 7,41 ммоль) и тетрабутиламмоний бромид (0,16 г; 0,49 ммоль), полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме и разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая 4-бензил-2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин (1,31 г).
4-Бензил-2-(4-гептилокси-фенил)-морфолин был получен подобным образом.
4-Бензил-2-[3-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин: смесь 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-2-хлорфенола (0,50 г; 1,56 ммоль), 2,6-дихлорбензил бромида (0,39 г; 1,64 ммоль) и Cs2CO3 (2,55 г; 7,82 ммоль) в CH3CN (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды полученную смесь разделяли между EtOAc и водой. Слои разделяли и органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2:MeOH 98:2), получая 4-бензил-2-[3-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин (0,74 г).
Следующие соединения были получены подобным образом:
4-Бензил-2-[3-хлор-4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-морфолин
4-Бензил-2-[3-хлор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин
4-Бензил-2-(4-октилфенил)-морфолин: К раствору 1-октена (2,12 мл, 13,5 ммоль) в THF (50 мл) при 0°C добавляли 9-BBN (4,3 г, 17,6 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Затем добавляли K3PO4 (7,6 г, 35,8 ммоль), потом, через 45 минут, 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолин (3,0 г, 9 ммоль), ацетат палладия (II) (80 мг; 4 мол. %) и дициклогексил-(2',6'-диметокси-бифенил-2-ил)-фосфан (296 мг; 8 мол. %). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в EtOAc и промывали 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны, 1:1), получая 4-бензил-2-(4-октилфенил)-морфолин (2,58 г).
4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-бензальдегид: К раствору 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолина (1,73 г; 5,21 ммоль) в THF (25 мл) добавляли по каплям при -78°C n-BuLi (2,08 мл; 2,50 моль/л; 5,21 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение одного часа, и затем добавляли по каплям при -78°C раствор N-формилморфолина (0,90 г; 7,81 ммоль) в THF (5 мл). Реакционную смесь гасили добавлением 5%-ного водного раствора NaHCO3 при -70°C. Полученную смесь экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-бензальдегид (1,21 г).
[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-метанол: К раствору 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-бензальдегида (1,19 г; 4,23 ммоль) в MeOH (25 мл) небольшими частями при 0°C добавляли NaBH4 (0,16 г; 4,23 ммоль). После завершения добавления смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая [4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-метанол (1,16 г), который использовали как таковой.
4-Бензил-2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-фенил]-морфолин: К раствору 2,6-дихлорфенола (0,68 г; 4,19 ммоль) в THF (20 мл) при температуре окружающей среды добавляли DIAD (1,13 мл; 5,72 ммоль) и трифенилфосфин (1,50 г; 5,72 ммоль), затем, через 30 минут, [4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-метанол (1,08 г; 3,81 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая 4-бензил-2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-фенил]-морфолин (2,35 г), который использовали как таковой на следующей стадии.
Следующее соединение было получено подобным образом:
4-Бензил-2-[2-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин
4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-N-(2,6-дихлорфенил)-бензамид: К раствору 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолина (1,01 г; 3,04 ммоль) в THF (25 мл) добавляли по каплям при -78°C n-BuLi (1,2 мл; 2,5 моль/л в гексанах; 3,04 ммоль). Через 1 час при -78°C добавляли по каплям раствор 2,6-дихлорфенил изоцианата (0,63 г; 3,34 ммоль) в THF (5 мл). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и затем добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3. Затем смесь экстрагировали Et2O. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (Et2O:гексаны 1:1), получая 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-N-(2,6-дихлорфенил)-бензамид (0,68 г).
4-Бензил-2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-винил]-фенил}-морфолин: К суспензии (2,6-дихлорбензил)-трифенил-фосфоний бромида (2,06 г; 4,1 ммоль) (см.: A. Schmidpeter, H. Noeth, G. Jochem, H.-P. Schroedel, K. Karaghiosoff; Chem. Ber., 1995, 128, 379) в THF (25 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) (215 мг; 4,5 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа добавляли, при 0°C, 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-бензальдегид (1,05 г; 3,7 ммоль). Затем полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли 5%-ный водный NaHCO3 и смесь экстрагировали Et2O. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая 4-бензил-2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-винил]-фенил}-морфолин (1,15 г).
4-Бензил-2-[4-(2,6-дихлорбензил)-фенил]-морфолин: К смеси хлорида 2,6-дихлорбензилцинка (7,95 мл; 0,50 моль/л в THF; 3,97 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (83,48 мг; 0,07 ммоль) в THF (25 мл) добавляли 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолин (1,20 г; 3,61 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между 5%-ным водным NaHCO3 и EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая 4-бензил-2-[4-(2,6-дихлорбензил)-фенил]-морфолин (1,40 г).
2-[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-1-фенил-этанон: К дегазированному раствору 4-бензил-2-(4-бромфенил)-морфолина (205 мг; 0,62 ммоль) и метилфенилкетона (87 мкл; 0,74 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли NaOtBu (148,3 мг; 1,54 ммоль), 2,2'-бис (дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (38,4 мг; 0,06 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (28,3 мг; 0,03 ммоль). Полученную смесь нагревали до 110°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 1:1), получая 2-[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-1-фенил-этанон (110,00 мг).
Бензгидрилиден-[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-амин: К дегазированному раствору 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолина (4,00 г; 12,04 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли имин бензофенона (2,42 мл; 14,45 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,60 г; 0,96 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)-дипалладий (0) (0,22 г; 0,24 ммоль) и NaOtBu (1,62 г; 16,86 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°C в течение 16 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3, и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая бензгидрилиден-[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-амин (3,30 г).
4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фениламин: К раствору бензгидрилиден-[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-амина (3,30 г; 7,63 ммоль) в THF (50 мл) добавляли соляную кислоту (30,5 мл; 1,00 моль/л в воде; 30,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разделяли между 1 M водным раствором HCl и EtOAc. Водный слой подщелачивали 1 M водным раствором NaOH (рН>10) и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фениламин (1,85 г).
[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-(2,6-дихлорбензил)-амин: смесь 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фениламина (0,82 г; 3,06 ммоль), DIPEA (1,57 мл; 9,17 ммоль) и 2,6-дихлорбензил бромида (0,88 г; 3,67 ммоль) в MeOH (25 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную смесь разделяли между 5%-ным водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая [4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-(2,6-дихлорбензил)-амин (1,25 г).
N-[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-2,6-дихлорбензамид: К смеси 4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фениламина (0,48 г; 1,8 ммоль) и N-этилдиизопропиламина (0,92 мл; 5,4 ммоль) в CH3CN (10 мл) при 0°C добавляли 2,6-дихлорбензоил хлорид (0,31 мл; 2,2 ммоль). Полученной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 1 часа и разделяли между Et2O и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O), получая N-[4-(4-бензил-морфолин-2-ил)-фенил]-2,6-дихлорбензамид (0,61 г).
4-Бензил-2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-этил]-фенил}-морфолин: К дегазированному раствору [2-(2,6-дихлорфенил)этил]трифторобората калия (0,28 г; 1 ммоль) и трехосновного фосфата калия (0,58 г; 2,7 ммоль) в толуоле (20 мл) и воде (4 мл) добавляли 4-бензил-6-(4-бромфенил)-морфолин (0,30 г; 0,90 ммоль), ацетат палладия (II) (6,1 мг; 0,03 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (25,3 мг; 0,05 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме и разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая 4-бензил-2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-этил]-фенил}-морфолин (0,21 г).
Требуемый [2-(2,6-дихлорфенил)этил]трифтороборат калия получали следующим образом: К раствору 2,6-дихлорстирола (1,58 мл; 11,6 ммоль) в THF (15 мл) добавляли димер хлор(1,5-циклооктадиен)иридия (I) (38,8 мг; 0,06 ммоль), 1,2-бис(дифенилфосфино)этан (46,1 мг; 0,12 ммоль) и пинаколборан (11,6 мл; 1M в THF; 11,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:3). Полученный продукт обрабатывали MeOH (56 мл), водой (14 мл) и бифторидом калия (3,43 г; 43,9 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем растворители удаляли в вакууме, и остаток обрабатывали толуолом и концентрировали в вакууме. Последние стадии повторяли три раза, чтобы удалить всю воду. Полученное твердое вещество обрабатывали CH3CN и нагревали при 50°C. Осадок удаляли фильтрацией и промывали CH3CN. Объединенные слои CH3CN концентрировали в вакууме, и остаток обрабатывали Et2O. Сформированный осадок собирали фильтрацией и высушивали в вакууме, получая [2-(2,6-дихлорфенил)этил]трифтороборат калия (1,12 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-бензилокси-фенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты: К смеси 6-(4-бензилокси-фенил)-морфолин-3-она (13,40 г; 47,3 ммоль) и измельченного в порошок NaOH (3,78 г; 94,6 ммоль) в THF (250 мл) добавляли трет-бутил акрилат (13,7 мл; 94,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O), получая трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-бензилокси-фенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (14,20 г).
2-(4-октилокси-фенил)-морфолин: К раствору 4-бензил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолина (20,22 г; 53 ммоль) в MeOH (400 мл) добавляли гидроксид палладия (0,74 г; 5,30 ммоль). Смесь обрабатывали H2 при нормальном давлении в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через кизельгур. Отжатый осадок промывали раствором аммиака в MeOH. Выпаривание растворителя давало 2-(4-октилокси-фенил)-морфолин (14,80 г), который использовали как таковой на следующей стадии.
Следующие соединения были получены подобным образом:
3-Метил-4-морфолин-2-ил-фенол
4-Морфолин-2-ил-фенол
2-(4-октилфенил)-морфолин
2-(4-Гексилокси-фенил)-морфолин
2-(4-Гептилокси-фенил)-морфолин
4-Морфолин-2-ил-2-трифторметил-фенол
4-(2-метил-морфолин-2-ил)-фенол
2-Метил-4-морфолин-2-ил-фенол
2-Метокси-4-морфолин-2-ил-фенол
4-(5,5-диметил-морфолин-2-ил)-фенол
4-Морфолин-2-ил-3-трифторметил-фенол
3-Фтор-4-морфолин-2-ил-фенол
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидроксифенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты:
4-(6,6-диметил-морфолин-2-ил)-фенол
3-Морфолин-2-ил-фенол
6-Морфолин-2-ил-пиридин-3-ол
2-(4-Фенетил-фенил)-морфолин: смесь 4-бензил-2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-винил]-фенил}-морфолина (0,54 г; 1,27 ммоль) и гидроксида палладия (0,04 г; 0,25 ммоль) в MeOH (25 мл) обрабатывали H2 при нормальном давлении в течение ночи. Полученную смесь фильтровали через кизельгур и растворитель выпаривали, получая 2-(4-фенетил-фенил)-морфолин (0,34 г).
(+)-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин и (-)-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин:
Рацемический 2-(4-октилокси-фенил)-морфолин разделяли на два оптических изомера препаративной хиральной ВЭЖХ при температуре окружающей среды на колонке CHIRALPAK® IA 20 мкм - 250 Ч 76 мм, используя в качестве мобильной фазы 99,9% CH3CN/0,1% диэтиламин (об./об.) при объемной скорости потока 270 мл/мин и с УФ-детекцией при 240 нм. Это давало, после выпаривания растворителей, (+)-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин (e.e. 98,3%; [α]D 25=+24 (c 1,0, MeOH)) и (-)-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин (e.e. 99,0%, [α]D 25=-28 (c 1,0, MeOH)).
2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-фенил]-морфолин: К раствору 4-бензил-2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-фенил]-морфолина (2,25 г; 3,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли по каплям при 0°C 1-хлорэтил хлорформиат (0,44 мл; 4,0 ммоль). Через 15 минут охлаждение удаляли, и затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли толуол, и смесь концентрировали в вакууме. Эту последнюю стадию повторяли дважды. К конечному остатку добавляли MeOH (10 мл), и эту смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь снова концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между EtOAc и 2 М водным раствором NaOH. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-фенил]-морфолин (0,98 г), который использовали как таковой на следующей стадии.
Следующие соединения были получены подобным образом:
N-(2,6-дихлорфенил)-4-морфолин-2-ил-бензамид
2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-винил]-фенил}-морфолин
(2,6-дихлорбензил)-(4-морфолин-2-ил-фенил)-амин
2,6-Дихлор-N-(4-морфолин-2-ил-фенил)-бензамид
2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-этил]-фенил}-морфолин
2-[4-(2,6-дихлорбензил)-фенил]-морфолин
2-[3-Хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин
2-[3-Хлор-4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-морфолин
2-[3-Хлор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин
2-[2-Хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин
2-(4-Морфолин-2-ил-фенил)-1-фенил-этанон
трет-бутиловый эфир 2-(4-гидроксифенил)-морфолин-4-карбоновой кислоты: смесь 4-морфолин-2-ил-фенола (0,99 г; 5,41 ммоль) и ди-трет-бутил бикарбоната (1,18 г; 5,41 ммоль) в CH3CN (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Затем полученную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2:CH3OH 97:3), получая трет-бутиловый эфир 2-(4-гидроксифенил)-морфолин-4-карбоновой кислоты (1,15 г).
Следующее соединение было получено подобным образом:
трет-бутиловый эфир 2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
трет-бутиловый эфир 2-(4-бромфенил)-1,1-диоксо-1λ 6 -тиоморфолин-4-карбоновой кислоты: К раствору трет-бутилового эфира 2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты (3,60 г; 10,05 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) при 0°C добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (5,20 г; 30,14 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные слои EtOAc промывали дважды водным раствором Na2CO3. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая трет-бутиловый эфир 2-(4-бромфенил)-1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты (4,06 г), который использовали как таковой на следующей стадии.
2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин гидрохлорид: Ацетил хлорид (1,35 мл, 8,9 ммоль) добавляли к этанолу (60 мл). Полученный раствор добавляли при температуре окружающей среды к трет-бутиловому эфиру 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-карбоновой кислоты (1,54 г; 3,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов и затем при температуре окружающей среды в течение трех дней. Полученную суспензию концентрировали в вакууме и обрабатывали iPr2O. Сформированный осадок собирали фильтрацией и высушивали в вакууме, получая 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин гидрохлорид (1,31 г).
Следующее соединение было получено подобным образом:
2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-1,1-диоксид
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидрокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты: смесь 3-метил-4-морфолин-2-ил-фенола (14,26 г; 73,8 ммоль) и трет-бутил акрилата (21,4 мл; 147,6 ммоль) в CH3CN (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2> Et2O/гексаны 1:1> Эфир), получая трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидрокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (22,62 г).
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидроксифенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
Изомер 1 трет-бутилового эфира 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты из (+)-2-(4-октилокси-фенил)-морфолина.
Изомер 2 трет-бутилового эфира 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты из (-)-2-(4-октилокси-фенил)-морфолина.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-октилфенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гептилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидрокси-3-трифторметил-фенил)- морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-фенилкарбамоил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-винил]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-фенетил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензиламино)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидроксифенил)-2-метил-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-этил]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидрокси-3-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидрокси-3-метокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлорбензил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидроксифенил)-5,5-диметил-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гидрокси-2-трифторметил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(2-фтор-4-гидрокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[6-(4-гидроксифенил)-2,2-диметил-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[3-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[3-хлор-4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[3-хлор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(3-гидроксифенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-бромфенил)-1,1-диоксо-1λ 6 -тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(5-гидрокси-пиридин-2-ил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-оксо-2-фенил-этил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионитрил с использованием акрилонитрила вместо трет-бутил акрилата.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: смесь трет-бутилового эфира 3-[2-(4-гидроксифенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (5,00 г; 16,3 ммоль) и K2CO3 (6,74 г; 48,8 ммоль) в CH3CN (100 мл) перемешивали в течение одного часа при температуре окружающей среды. Затем добавляли 2,6-дихлорбензил бромид (4,29 г; 17,9 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разделяли между EtOAc (250 мл) и 5%-ным водным раствором NaHCO3 (100 мл). Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 1:1), получая трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (7,40 г).
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-фторбензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дифтор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-метил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-карбоновой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[3-метокси-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[3-метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-5-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
3-{2-[4-(3-фенил-аллилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты трет-бутиловый эфир
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-5-оксо-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-октилокси-фенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-5,5-диметил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[5,5-диметил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{6-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-2,2-диметил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2,2-диметил-6-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-фтор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-октилокси-2-трифторметил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-3-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый 2-бромметил-1,3-дихлор-4-этил-бензол был получен следующим образом: К смеси 2',4'-дихлорацетофенона (4,85 г; 25,66 ммоль), суспендированного в диэтиленгликоле (20 мл), добавляли KOH (2,37 г; 35,92 ммоль) и гидрат гидразина (2,9 мл). Полученную смесь нагревали при 100°C (в течение 1 часа) и затем в течение ночи при 200°C. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разделяли между Et2O и водой. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, гексаны), получая продукт: 2,4-дихлор-1-этилбензол (2,24 г). К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (2,36 мл; 14 ммоль), растворенного в THF (40 мл), при -78°C добавляли раствор n-BuLi в гексанах (5,6 мл; 2,50 моль/л; 14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 минут, давая температуре достичь 0°C. Затем при -78°C добавляли раствор 2,4-дихлор-1-этилбензола (2,23 г; 12,74 ммоль), растворенного в THF (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2,5 часов. Затем добавляли по каплям DMF (1,48 мл; 19,11 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили добавлением при -50°C насыщенного водного раствора NH4Cl. Полученную смесь экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой 2,6-дихлор-3-этилбензальдегид, который повторно растворяли в MeOH (100 мл). Затем добавляли небольшими частями при 0°C NaBH4 (1,45 г; 38,22 ммоль). После завершения добавления, смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3 и Et2O. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:7, затем 1:1), получая (2,6-дихлор-3-этилфенил)метанол (2,11 г). К раствору (2,6-дихлор-3-этилфенил)метанола (0,79 г; 3,85 ммоль) в Et2O (25 мл) добавляли по каплям при 0°C PBr3 (0,47 мл; 5,01 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем при 0°C добавляли воду, затем EtOAc в 5%-ном водном растворе NaHCO3. Слои разделяли, и органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2-бромметил-1,3-дихлор-4-этил-бензол (0,57 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир (+)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты и трет-бутиловый эфир (-)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: Рацемический трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (7,1 граммов) разделяли на два оптических изомера препаративной хиральной ВЭЖХ при 24°C на колонке CHIRALPAK® T304 20 мкм 270 Ч 110 мм, используя в качестве мобильной фазы 60% н-гептана/40% изопропанола (об./об.) при объемной скорости потока 570 мл/мин. и с УФ-облучением при 225 нм. Это давало, после выпаривания растворителей, трет-бутиловый эфир (+)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (3,38 г; e.e. > 99,5%, [α]D 25=+13 (c 1,0, MeOH)) и трет-бутиловый эфир (-)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (3,38 г; e.e. 99,0%, [α]D 25=-12 (c 1,0, MeOH)).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-диметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: К раствору трет-бутилового эфира 3-[2-(4-гидроксифенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (0,45 г; 1,5 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 2,6-диметилбензиловый спирт (0,22 г; 1,6 ммоль), затем DIAD (0,43 мл; 2,2 ммоль) и трифенилфосфин (0,58 г; 2,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 2:1), получая трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-диметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (0,38 г).
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3,5-дихлор-пиридин-4-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[1-(2,6-дихлорфенил)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,3-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,3,6-трихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,4-дихлор-пиридин-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2,4-дихлор-пиридин-3-ил)-метанол был получен следующим образом: К раствору 2,4-дихлорпиридина (3,00 мл; 27,8 ммоль) в THF (25 мл) добавляли по каплям при -78°C раствор LDA (15,3 мл; 2,00 моль/л в смеси THF/гептан/этилбензол; 30,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем добавляли по каплям при -78°C раствор этил хлорформиата (3,2 мл; 33,33 ммоль) в THF (5 мл), и смесь перемешивали в течение еще 1 часа при той же самой температуре. К полученной смеси по каплям при -78°C добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:3), получая этиловый эфир 2,4-дихлор-никотиновой кислоты (2,45 г). К раствору этилового эфира 2,4-дихлор-никотиновой кислоты (2,35 г; 10,68 ммоль) в THF (50 мл) добавляли по каплям при 4°C диизобутилалюминий гидрид (32,0 мл; 1,00 моль/л в THF, 32,0 ммоль). Через 15 минут удаляли ванну со льдом, и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем полученную смесь концентрировали в вакууме и разделяли между 5%-ным водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (Et2O:гексаны 1:1), получая (2,4-дихлор-пиридин-3-ил)-метанол (0,40 г).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-5-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2-хлор-5-метилфенил)метанол был получен следующим образом: К раствору 2-хлор-5-метилбензойной кислоты (2,05 г; 12,2 ммоль) в THF (20 мл) добавляли по каплям комплекс соединение BH3∙THF в THF (1 моль/л, 24,0 мл; 24,0 ммоль) и затем перемешивали в течение 2 часов при 60°C. К реакционной смеси добавляли при 0°C 1 М водный раствор HCl (30 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и остаток разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая продукт (1,8 г), который использовали как таковой на следующей стадии.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-5-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2-хлор-5-этилфенил)метанол был получен следующим образом: К очищенному азотом раствору 5-бром-2-хлорэтилбензоата (4,3 мл, 25,1 ммоль) в THF (100 мл) добавляли хлорид лития (2,12 г, 50,1 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (0,82 г, 1 ммоль). Затем смесь охлаждали до -78°C и добавляли по каплям раствор диэтилцинка в гептане (37,6 мл; 1,00 моль/л; 37,6 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до -10°C и разбавляли Et2O (300 мл). Затем аккуратно добавляли 1 М водный раствор HCl (150 мл). Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 5:95), получая этил-2-хлор-5-этилбензоат (4,61 г). К очищенному азотом раствору этил-2-хлор-5-этил-бензоата (1 г, 4,70 ммоль) в THF (25 мл) добавляли при -5°C диизобутилалюминийгидрид (14,11 мл; 14,11 ммоль) в толуоле. Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до -10°C и добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3 (10 мл). Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:3, затем Et2O:гексаны 1:1), получая (2-хлор-6-этилфенил)метанол (0,59 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-5-пропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2-хлор-5-пропилфенил)метанол получали способом, подобным использованному для (2-хлор-5-этилфенил)метанола, используя бромид N-пропилцинк вместо диэтилцинка.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-5-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2-хлор-5-изопропилфенил)метанол получали способом, подобным использованному для (2-хлор-5-этилфенил)метанола, используя диизопропил цинк вместо диэтилцинка.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,4,6-трихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый [2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]метанол был получен следующим образом: К раствору 1,3-дихлор-5-(трифторметил)бензола (4,73 г; 22 ммоль) в THF (40 мл) при -78°C добавляли n-BuLi в гексанах (8 мл; 2,50 моль/л; 20 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут и вливали на сухой лед в THF. Реакционную смесь подкисляли до рН 3 (5 М водным раствором HCl) и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:2), получая 2,6-дихлор-4-(трифторметил)бензойную кислоту (1,2 г). К раствору этой 2,6-дихлор-4-(трифторметил)бензойной кислоты (1,7 г; 6,6 ммоль) в THF (20 мл) добавляли по каплям раствор комплекса гидрид бора-THF в THF (1 моль/л, 13,3 мл; 13,3 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°C. К реакционной смеси при 0°C добавляли 1 М водный раствор HCl (30 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и остаток разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:3, затем Et2O:гексаны 1:1), получая [2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-метанол (1,3 г), который использовали как таковой на следующей стадии.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-йод-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2,6-дихлор-4-йодфенил)метанол получали следующим образом: К раствору 3,5-дихлорйодбензола (2,72 г; 10 ммоль) в THF (25 мл) при -78°C добавляли раствор литий диизопропиламида в смеси THF/гептан/этилбензол (5,5 мл; 2,00 моль/л; 11 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4,5 часов при -78°C и затем добавляли по каплям при -78°C раствор DMF (1,2 мл, 15 ммоль) в THF (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -40°C. Затем реакционную смесь гасили добавлением при -20°C 5%-ного водного раствора NH4Cl. Полученную смесь экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:3), получая 2,6-дихлор-4-бензальдегид (0,7 г, 23%). К раствору 2,6-дихлор-4-бензальдегида (450 мг, 1,3 ммоль) в MeOH (15 мл) небольшими частями при 0°C добавляли NaBH4 (72,14 мг; 1,9 ммоль). После завершения добавления смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду, и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (CH2Cl2/ацетон 95:5), получая (2,6-дихлор-4-йодфенил)метанол (0,42 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(2-фторфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(2-трифторметил-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(2-хлор-6-фтор-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(2,6-дихлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(2-хлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(2,3-дифтор-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-аллилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-фенил-проп-2-инилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-проп-2-инилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
3-{2-[4-(индан-1-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{2-[4-(7-метил-индан-1-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота. Необходимый 7-метил-индан-1-ол получали следующим образом: К раствору 7-метил-1-инданона (0,94 г; 6,43 ммоль) в EtOH (50 мл) при 0°C добавляли NaBH4 (0,78 г; 20,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем добавляли воду (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в EtOAc и промывали водой и солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 7-метил-индан-1-ол (0,85 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,3-дигидро-бензофуран-3-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый 2,3-дигидро-бензофуран-3-ол получали согласно: Ghosh, S. et al Tetrahedron, 1989, 45, 1441-1446.
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота. Необходимый (2,6-дихлор-4-метил-фенил)-метанол был получен следующим образом: К 1-бром-3,5-дихлорбензолу (2,50 г; 11,1 ммоль) добавляли раствор LiCl в THF (44,3 мл; 0,50 моль/л; 22,2 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (0,32 г; 0,44 ммоль). Полученную смесь охлаждали до -78°C и добавляли по каплям раствор хлорида метилцинка в THF (11,1 мл; 2 моль/л; 22,2 ммоль), затем смесь медленно нагревали до 50°C в течение 4 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавляли 1 M водный раствор HCl и Et2O, и слои разделяли. Органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, гексаны/CH2Cl2 95:5), получая 1,3-дихлор-5-метил-бензол.
К раствору 1,3-дихлор-5-метил-бензола (0,95 г; 5,90 ммоль) в THF (20 мл) добавляли по каплям при -78°C раствор n-BuLi в гексане (2,4 мл; 2,5 моль/л; 6 ммоль). После 15 минут при -78°C, полученную смесь лили на сухой лед в THF и давали нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь подкисляли 1 M водным раствором HCl и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2,6-дихлор-4-метил-бензойная кислоту (1,35 г), которую использовали как таковую.
К раствору 2,6-дихлор-4-метил-бензойной кислоты (1,35 г; 6,58 ммоль) в THF (13,5 мл) добавляли по каплям при 0°C раствор BH3∙THF в THF (19,8 мл; 1,00 моль/л; 19,8 ммоль). После полного добавления полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 0°C и добавляли 1 M водный раствор HCl (40 мл) затем, через 10 мин, Et2O (100 мл). Слои разделяли; водный слой экстрагировали Et2O, и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 1:2), получая 2,6-дихлор-4-метил-фенил)-метанол (0,80 г).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты; необходимый (2-хлор-6-этил-фенил)-метанол был получен следующим образом: К раствору 2-хлор-6-этилбензальдегида (1,8 г, 10,67 ммоль), полученного согласно US2007/197621, (см. также WO2007/85556 и US6380387) в MeOH (50 мл) небольшими частями при 0°C добавляли NaBH4 (1,21 г; 32,02 ммоль). После завершения добавления, смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду, и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5%-ный водный раствор NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:7, затем Et2O:гексаны 3:1), получая (2-хлор-6-этилфенил)метанол (1,2 г).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты; необходимый (2-хлор-6-изопропил-фенил)-метанол получали восстановлением с помощью NaBH4 2-хлор-6-изопропил-бензальдегида в MeOH, который получали подобно 2-хлор-6-этилбензальдегиду.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты; необходимый (2-хлор-6-циклопропил-фенил)-метанол получали восстановлением с помощью NaBH4 2-хлор-6-циклоопропил-бензальдегида в MeOH, который получали подобно 2-хлор-6-этилбензальдегиду.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-изобутил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты; необходимый (2-хлор-6-изобутил-фенил)-метанол получали восстановлением с помощью NaBH4 2-хлор-6-изобутил-бензальдегида в MeOH, который получали подобно 2-хлор-6-этилбензальдегиду.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(3-бензилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(3-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[3-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[3-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-проп-1-инил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2,6-дихлор-4-проп-1-инил-фенил)-метанол был получен следующим образом: К дегазированному раствору (2,6-дихлор-4-йодфенил)метанола (3,00 г; 9,90 ммоль) в Et3N (80 мл) в микроволновом реакторе под давлением добавляли CuI (0,19 г; 0,99 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (0,35 г; 0,50 ммоль). Реактор промывали газообразным азотом и загружали пропином до давления 5 бар. Затем сосуд нагревали в микроволновом реакторе при 50°C в течение 15 мин и после этого при 80°C в течение 10 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды давление выпускали, и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток растворяли в CH2Cl2 и промывали водой. Органический слой концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках, получая (2,6-дихлор-4-проп-1-инил-фенил)-метанол (1,79 г).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-пропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2,6-дихлор-4-пропил-фенил)-метанол был получен следующим образом: смесь (2,6-дихлор-4-проп-1-инил-фенил)-метанола (800 мг; 3,72 ммоль) и никеля Ренея (20 мг) в EtOH (15 мл) обрабатывали газообразным водородом (1 атм.) в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем катализатор удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая (2,6-дихлор-4-пропил-фенил)-метанол (790,0 мг).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2,6-дихлор-4-изопропил-фенил)-метанол получали из (2,6-дихлор-4-изопропенил-фенил)-метанола способом, подобным использованному для (2,6-дихлор-4-пропил-фенил)-метанола. (2,6-дихлор-4-изопропенил-фенил)-метанол получали следующим образом: К дегазированной смеси (2,6-дихлор-4-йодфенил)метанола (1,50 г; 4,95 ммоль), Cs2CO3 (9,68 г; 29,71 ммоль) и 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,85 мл; 9,90 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) и воде (5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,36 г; 0,50 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение трех дней и затем добавляли EtOAc и воду. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2/гексаны 2:1), получая (2,6-дихлор-4-изопропенил-фенил)-метанол (0,96 г)
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2-хлор-6-трифторметокси-фенил)-метанол был получен следующим образом: К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (2,35 мл; 14. ммоль) в THF (25 мл) при -78°C добавляли по каплям раствор n-BuLi в гексанах (5,60 мл; 2,50 моль/л; 14 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 60 мин. при -78°C и затем добавляли по каплям при -78°C раствор 3-(трифторметокси)хлорбензола (2,50 г; 12,72 ммоль) в THF (10 мл). Через 2,5 часа при -78°C добавляли по каплям DMF (1,48 мл, 19,11 ммоль), и перемешивание продолжали еще 30 мин., после чего добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl с последующим добавлением Et2O. После нагревания до температуры окружающей среды слои разделяли, и органический слой промывали водой, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в MeOH (25 мл) и добавляли частями NaBH4 (1,44 г; 38,16 ммоль). После полного добавления смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли воду (5 мл), и летучие компоненты удаляли в вакууме. Добавляли Et2O и 5%-ный водный раствор NaHCO3, и органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (2-хлор-6-трифторметокси-фенил)-метанол (2,10 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2-хлор-4-метил-фенил)-метанол был получен следующим образом: К раствору 2-хлор-4-метилбензойной кислоты (2,18 г; 12,8 ммоль) в THF (22 мл) добавляли по каплям при 0°C раствор BH3∙THF в THF (25,6 мл; 1,00 моль/л; 25,6 ммоль). После полного добавления полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли по каплям 1 M водный раствор HCl (30 мл), и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли Et2O (100 мл), и слои разделяли. Органический слой промывали 1 M водным раствором HCl (2Ч), 5%-ным водным раствором NaHCO3 (2Ч) и солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (2-хлор-4-метил-фенил)-метанол (1,80 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-3-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2-хлор-3-метил-фенил)-метанол был получен подобным образом, как описано для (2-хлор-4-метил-фенил)-метанола
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4,4-диметил-циклогексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-дифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-диэтил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2,6-диэтилфенил)-метанол был получен следующим образом: К смеси 2,6-дифторбензальдегида (25,00 г; 175,93 ммоль) и p-TsOH (0,67 г; 3,52 ммоль) в толуоле (150 мл) добавляли 1-аминобутан (16,5 мл; 167,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов, затем промывали 5%-ным водным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая бутил-(2,6-дифтор-бензилиден)-амин (35,36 г).
К раствору бутил-(2,6-дифтор-бензилиден)-амина (1,10 г; 5,58 ммоль) в THF (25 мл) при -10°C добавляли по каплям раствор этилмагний бромида в Et2O (4,1 мл; 3,00 моль/л; 12,3 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили добавлением по каплям 5%-ного водного раствора NaHCO3 и затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая бутил-(2,6-диэтил-бензилиден)-амин (1,10 г).
К раствору бутил-(2,6-диэтил-бензилиден)-амина (1,10 г; 5,06 ммоль) в воде (20 мл) добавляли H2SO4 (5,00 мл; 93,80 ммоль), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли EtOAc и промывали водой, 5%-ным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Органическую фазу высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2,6-диэтилбензальдегида (0,72 г).
К раствору 2,6-диэтилбензальдегида (0,68 г; 4,19 ммоль) в THF (15 мл) добавляли по каплям при 0°C раствор BH3∙THF в THF (8,38 мл; 1,00 моль/л; 8,38 ммоль). После полного добавления смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем полученную смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям 1 M водный раствор HCl (10 мл). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды (~10 мин.) и обрабатывали Et2O. Слои разделяли, органический слой промывали 1 M водным раствором HCl (2Ч), 5%-ным водным раствором NaHCO3 (2Ч) и солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (2,6-диэтилфенил)-метанол (0,67 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-этил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-изопропил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[5-(2,6-дихлор-бензилокси)-пиридин-2-ил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Необходимый (2-хлор-6-дифторметокси-фенил)-метанол был получен следующим образом: К раствору 2-хлор-6-гидрокси-бензальдегида (1,00 г; 6,39 ммоль) и KOH (7,17 г; 127,7 ммоль) в CH3CN (20 мл) и воде (20 мл) при -15°C добавляли бромдифторметил диэтилфосфонат (1,25 мл; 7,03 ммоль). Через 30 минут смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, перемешивали еще 30 мин и затем обрабатывали 1 M водным раствором HCl и экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 1:3), получая 2-хлор-6-дифторметокси-бензальдегид (0,68 г).
К раствору 2-хлор-6-дифторметокси-бензальдегида (0,65 г; 3,15 ммоль) в MeOH (10 мл) при -15°C добавляли NaBH4 (357,13 мг; 9,44 ммоль). После полного добавления смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли воду (5 мл), и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток разделяли между Et2O и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (2-хлор-6-дифторметокси-фенил)-метанол (0,52 г), который использовали как таковой.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
4-[4-(2-трет-бутоксикарбонил-этил)-морфолин-2-ил]-фениловый эфир 2,6-дихлорбензойной кислоты: К раствору трет-бутилового эфира 3-[2-(4-гидроксифенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (0,39 г; 1,27 ммоль) и N-этилдиизопропиламина (0,65 мл, 3,81 ммоль) в CH3CN (5 мл) при 0°C добавляли 2,6-дихлорбензоил хлорид (0,44 мл; 3,0 ммоль). Затем смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 дней при температуре окружающей среды. Полученную смесь разделяли между Et2O и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O), получая 4-[4-(2-трет-бутоксикарбонил-этил)-морфолин-2-ил]-фениловый эфир 2,6-дихлорбензойной кислоты (0,51 г).
трет-бутиловый эфир 4-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты: 2-(4-Октилокси-фенил)-морфолин (1,50 г; 5,2 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-броммасляной кислоты (1,38 г; 6,2 ммоль) (полученный согласно C. Morin, M. Vidal Tetrahedron, 1992, 48(42), 9277), йодид калия (1,03 г; 6,2 ммоль), K2CO3 (1,42 г; 10,29 ммоль) и CH3CN (15 мл) смешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в EtOAc, промывали 5%-ным водным раствором NaHCO3, высушивали (Na2SO4), концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая трет-бутиловый эфир 4-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]- масляной кислоты (1,90 г), TLC (SiO2 Rf. 0,20 EtOAc:гексаны 1:1).
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 4-[2-(4-октилфенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты
трет-бутиловый эфир 4-[2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты
трет-бутиловый эфир 4-[2-(4-гептилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты
диэтиловый эфир {3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропил}-фосфоновой кислоты
трет-бутиловый эфир 4-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-масляной кислоты
трет-бутиловый эфир 2,2-диметил-3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты. Необходимый трет-бутиловый эфир 3-хлор-2,2-диметил-пропионовой кислоты получали следующим образом. К раствору 3-хлор-2,2-диметилпропионовой кислоты (5,00 г; 36,6 ммоль) в DMF (25 мл) добавляли N,N'-карбонилдиимидазол (5,94 г; 36,6 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при 40°C. Затем добавляли трет-бутиловый спирт (7,1 мл; 73 ммоль) и DBU (5,5 мл; 36,6 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 40°C. После охлаждения до температуры окружающей среды, 5%-ный водный раствор NaHCO3 (50 мл) добавляли к смеси и перемешивали в течение еще 15 минут. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4), концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая трет-бутиловый эфир 3-хлор-2,2-диметил-пропионовой кислоты (3,34 г).
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-трифторметансульфонилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты: К раствору трет-бутилового эфира [2-(4-гидроксифенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (2,07 г; 6,73 ммоль) в CHCl3 (50 мл) добавляли Et3N (1,40 мл; 10,10 ммоль), DMAP (82,3 мг; 0,67 ммоль) и N-фенилбис(трифторметан-сульфонимид) (2,89 г; 8,08 ммоль). Полученную смесь нагревали при 60°C в течение 3 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь промывали 5%-ным водным Na2CO3 и водой. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O), получая трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-трифторметансульфонилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (2,30 г).
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-ацетилсульфанил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты: К дегазированному раствору трет-бутилового эфира 3-[2-(4-трифторметансульфонилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (2,55 г; 5,80 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли Pd2dba3 (0,27 г; 0,29 ммоль) и (2R)-1-[(1R)-1-[бис(1,1-диметилэтил)фосфино]-этил]-2-(дициклогексилфосфино)ферроцен (0,32 г; 0,58 ммоль), затем, через 5 мин, тиоацетат калия (1,33 г; 11,6 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли CH2Cl2, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2/ацетон 95:5), получая трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-ацетилсульфанил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (1,70 г).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: смесь трет-бутилового эфира 3-[2-(4-ацетилсульфанил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (0,31 г; 0,85 ммоль) и NaOH (37 мг, 0,93 ммоль) в EtOH (10 мл) и воде (1 мл) перемешивали в течение 30 минут при 0°C. Затем добавляли 2,6-дихлорбензил бромид (0,22 г; 0,93 ммоль), растворенный в EtOH (2,5 мл), и смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Через 90 мин смесь разделяли между EtOAc и 5%-ным водным раствором NaHCO3. Слои разделяли, и органический слой промывали 5%-ным водным NaHCO3 и солевым раствором, высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2/ацетон 95:5), получая трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (0,20 г).
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-октилсульфанил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-йодфенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты: К раствору трет-бутилового эфира 3-[2-(4-бромфенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (22,15 г; 57,33 ммоль), 1,4-диоксана (250 мл) добавляли N,N'-диметилэтилен-диамин (3,05 мл; 28,67 ммоль). Через полученную смесь барботировали газообразный азот в течение 1 часа и затем добавляли CuI (1,09 г; 5,73 ммоль) и NaI (21,48 г; 143,33 ммоль). Полученную смесь нагревали при 130°C в закрытом сосуде в течение 4 дней. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 2:3), получая трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-йодфенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (19,30 г).
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-бензилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты: (Все растворы были дегазированы.) К суспензии 1,10-фенантролина (183,0 мг; 1,02 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли CuI (96,7 мг; 0,51 ммоль), Cs2CO3 (3,31 г; 10,15 ммоль) и раствор трет-бутилового эфира 3-[2-(4-йодфенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (2,20 г; 5,08 ммоль) и бензилового спирта (1,05 мл; 10,15 ммоль) в толуоле (20 мл). Полученную смесь нагревали в течение трех дней при 100°C. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли EtOAc и воду. Слои разделяли, и органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, EtOAc/CH2Cl2 1:6), получая трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-бензилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (1,85 г).
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-тиоморфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-тиоморфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-октилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-бензилокси-фенил)-1-оксо-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты: К раствору трет-бутилового эфира 3-[2-(4-бензилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (0,85 г; 1,77 ммоль) в MeOH (25 мл) добавляли по каплям при 0°C раствор оксона® (0,54 г; 0,89 ммоль) в воде (25 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C и затем в течение ночи при температуре окружающей среды. Полученную смесь обрабатывали водой и 25%-ным водным раствором NH4OH и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, CH2Cl2/MeOH 97,5:2,5), получая трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-бензилокси-фенил)-1-оксо-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (0,65 г).
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-1-оксо-тиоморфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-1-оксо-тиоморфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-октилокси-фенил)-1-оксо-тиоморфолин-4-ил]-пропионовой кислоты.
этиловый эфир {2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-уксусной кислоты: смесь 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин гидрохлорида (0,65 г; 1,68 ммоль), Et3N (0,58 мл; 4,2 ммоль) и этил бромацетата (0,24 мл; 2,19 ммоль) в CH3CN (65 мл) перемешивали при 85°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме, и остаток разделяли между водой и CH2Cl2. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали еще раз CH2Cl2. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 2:1), получая этиловый эфир {2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-уксусной кислоты (0,62 г).
этиловый эфир 2,2-дифтор-3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
К раствору 2-(4-октилокси-фенил)-морфолина (0,75 г; 2,6 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли 1H-бензотриазол-1-метанол (0,38 г; 2,6 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 20 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды растворитель удаляли в вакууме, получая 1-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-илметил]-1Н-бензотриазол; который использовали как таковой.
К суспензии цинковой пыли (0,34 г; 5,2 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли хлортриметилсилан (0,33 мл; 2,6 ммоль) и этил бромдифторацетат (0,50 мл; 3,9 ммоль), эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин и затем охлаждали до температуры окружающей среды. К полученной смеси добавляли по каплям раствор 1-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-илметил]-1Н-бензотриазола в THF (5 мл). После завершения добавления полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь фильтровали через кизельгур, и отфильтрованный осадок промывали этанолом. Растворители удаляли в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая этиловый эфир 2,2-дифтор-3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты (0,58 г).
этиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-дифтор-пропионовой кислоты получали подобным образом.
этиловый эфир 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-3-оксо-пропионовой кислоты: К суспензии 2-(4-октилокси-фенил)-морфолина (0,97 г; 3,3 ммоль) и N-этилдиизопропиламина (1,14 мл; 6,7 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляли по каплям этил малонил хлорид (0,51 мл; 4,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение одного часа при температуре окружающей среды и затем разделяли между 5%-ным водным раствором NaHCO3 и Et2O. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O), получая этиловый эфир 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-3-оксо-пропионовой кислоты (0,50 г).
этиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-3-оксо-пропионовой кислоты получали подобным образом.
трет-бутиловый эфир 2-метил-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты. К суспензии 2-(4-октилокси-фенил)-морфолин гидрохлорида (0,17 г; 0,5 ммоль) в DMF (5,00 мл) добавляли трет-бутил метакрилат (0,17 мл; 1,0 ммоль) и DBU (0,23 мл; 1,5 ммоль), полученную смесь нагревали при 140°C в герметизированной колбе в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разделяли между 5%-ным водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O:гексаны 1:1), получая трет-бутиловый эфир 2-метил-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (0,11 г).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2-метилпропионовой кислоты получали подобным образом.
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты: смесь 2-(4-октилокси-фенил)-морфолина (0,24 грамма, 1,1 ммоль), трет-бутилового эфира 3-броммасляной кислоты (0,24 г; 1,1 ммоль), йодида натрия (27,4 мг; 0,2 ммоль) и DBU (0,4 мл; 2,7 ммоль) в CH3CN (10 мл) нагревали в закрытом сосуде при 120°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разделяли между 5%-ным водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O), получая трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты (0,15 г).
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-масляной кислоты получали подобным образом. Необходимый трет-бутиловый эфир 3-броммасляный кислоты получали следующим образом. К раствору 3-броммасляной кислоты (5,0 мл; 47,0 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли по каплям при -40°C трифторуксусный ангидрид (13,7 мл; 98,7 ммоль). Через 1 час при -40°C добавляли трет-бутиловый спирт (20 мл). Полученной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали 2 M водным раствором NaOH и экстрагировали Et2O. Органический слой высушивали (Na2SO4) и концентрировали в вакууме, получая трет-бутиловый эфир 3-броммасляной кислоты (6,05 г), который использовали как таковой.
метиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты: К раствору метилового эфира 2,2-диметил-3-оксо-пропионовой кислоты (WHSS0374-001) (0,90 г; 5,44 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляли 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин (0,91 г, 2,7 ммоль) и NaBH(OAc)3 (1,62 г; 7,62 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем обрабатывали 5%-ным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×30 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O/гексаны 1:1), получая метиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (1,12 г) в форме чистого бесцветного масла. Необходимый метиловый эфир 2,2-диметил-3-оксо-пропионовой кислоты получали следующим образом. К раствору метилового эфира 2,2-диметил-3-гидроксипропионовой кислоты (10,00 г; 75,7 ммоль) в CH2Cl2 (200 мл) небольшими частями при 0°C добавляли пиридиний хлорформиат (28,54 г; 132,4 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Затем смесь разбавляли CH2Cl2, фильтровали через кизельгур и концентрировали в вакууме. Оставшееся масло очищали хроматографией на колонках (SiO2, гексаны/Et2O 7:3), получая метиловый эфир 2,2-диметил-3-оксо-пропионовой кислоты (5,59 г).
Следующее соединение получали согласно подобному способу:
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-циклобутанкарбоновой кислоты. Необходимый трет-бутиловый эфир 3-оксо-циклобутанкарбоновой кислоты получали, как описано в R. P. Lemieux, G. B. Schuster, J. Org. Chem., 1993, 58, 100.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: смесь трет-бутилового эфира 3-[2-(4-гидроксифенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (76,8 мг; 0,25 ммоль), Cs2CO3 (241 мг; 0,74 ммоль) и NaI (3,7 мг, 25 мкмоль) в CH3CN/THF (6:4; 2,5 мл) перемешивали в течение трех часов при температуре окружающей среды. Затем добавляли бензил хлорид (35 мкл; 0,3 ммоль) в CH3CN (1 мл), и полученную смесь нагревали при 60°C в течение 20 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды растворители удаляли в вакууме. Остаток разделяли между CH2Cl2 и 1 M водным раствором K2CO3. Слои разделяли, и водный слой промывали CH2Cl2. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, и остаток высушивали под вакуумом при 40°C в течение ночи. Полученный продукт использовали как таковой на следующей стадии.
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(6-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(2-пропил-тиазол-5-илокси)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-бензилокси-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-фенокси-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-гекс-5-инилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-ацетокси-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(4-фторфенокси)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[2-(нафталин-2-илокси)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-фенилкарбамоилметокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-пиразол-1-ил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(1-метил-1H-пиразол-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(6-циано-гексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-фенетилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-фенил-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-бензилокси-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(7-метокси-гептилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[3-(4-трет-бутил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(5-оксо-гексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-фенил-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-циклогексилметокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-бензолсульфонил-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-фенокси-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,3-дигидро-бензофуран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-бифенил-4-ил-2-оксо-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-фенокси-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-оксо-2-фенил-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-(2-{4-[2-(1H-индол-3-ил)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: К раствору 3-метоксибензилового спирта (0,25M, 450 мкл) в THF добавляли раствор трет-бутилового эфира 3-[2-(4-гидрокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (0,25M, 360 мкл) в THF. К этой смеси добавляли раствор DIAD в THF (0,25M, 360 мкл). Наконец добавляли трифенилфосфин на полистирольной подложке (~190 мг, 1,2 ммоль/г), затем THF (1 мл). Реакционную смесь взбалтывали с интервалом в течение 20 часов при 30°C. Затем добавляли новое количество DIAD (360 мкл, 0,25M в THF) и трифенилфосфина на полистирольной подложке (95 мг, 1,2 ммоль/г). Смесь взбалтывали снова с интервалом в течение 20 часов при 30°C. К полученной смеси добавляли макропористую карбонатную смолу (~90 мг, 3,06 ммоль/г, Argonaut Technologies), и смесь взбалтывали снова с интервалом в течение 20 часов при 50°C.
Смесь переносили в кондиционированный метанолом и THF сильный катионообменный картридж (IST, 0,5 г, 0,6 ммоль/г), промывали последовательно THF (6 мл) и CH3CN (8 мл), после чего элюировали 1 н. NH4OH в CH3CN (6 мл). Концентрация в вакууме дала трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (~15 мг), который использовали как таковой.
Следующие соединения были получены подобным образом:
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(5-бром-2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,3-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-циклопентилметокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(пиридин-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(нафталин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(6-метил-пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,5-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(2-метил-бензилокси)- фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(бифенил-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-изопропил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(3-фенокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(2-фенетил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3,4-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3,5-диметил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(тиофен-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(бифенил-4-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-бутокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-циклогексилметокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(3-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,3-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(4-трифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-пиран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(4-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3,4-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(2,3,4-триметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(циклогекс-3-енилметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-диметиламино-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(пиридин-4-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2-йод-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3,5-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,4-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(2,4,5-триметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(4-трет-бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,5-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты
трет-бутиловый эфир 3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-фуран-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты.
трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-йод-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (0,34 г; 0,57 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (14,70 мг; 0,02 ммоль) добавляли к раствору хлорида лития (4,59 мл; 0,50 моль/л; 2,30 ммоль) в THF; 0,04 экв.). Полученную смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям раствор диэтилцинка в н-гептане (1,15 мл; 1,00 моль/л; 1,15 ммоль). Смесь нагревали до 60°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, EtOAc:гексаны 1:1), получая трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (115,00 мг).
2-(4-Октилокси-фенил)-4-[2-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-этил]-морфолин: смесь 2-(4-октилокси-фенил)-морфолина (1,99 г; 6,8 ммоль), 2-(2-хлорэтокси)тетрагидро-2H-пирана (1,21 мл; 8,2 ммоль), K2CO3 (1,89 г; 13,7 ммоль) и NaI (0,20 г; 1,4 ммоль) в DMF (15 мл) нагревали до 100°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разделяли между 5%-ным водным раствором NaHCO3 и Et2O. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, EtOAc), получая 2-(4-октилокси-фенил)-4-[2-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-этил]-морфолин (2,04 г).
2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-[2-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-этил]-морфолин получали подобным образом.
диэтиловый эфир {2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этил}-фосфоновой кислоты: смесь 2-(4-октилокси-фенил)-морфолина (0,83 г; 2,9 ммоль) и диэтил винилфосфоната (0,53 мл; 3,4 ммоль) в CH3CN (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, EtOAc:MeOH 90:10), получая диэтиловый эфир {2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этил}-фосфоновой кислоты (0,42 г).
Ди-трет-бутиловый эфир фосфорной кислоты 2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этиловый эфир: К раствору 2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этанола (1,33 г; 4,0 ммоль) в смеси THF (15 мл) и CH2Cl2 (15 мл) при температуре окружающей среды добавляли раствор тетразола в CH3CN (17,6 мл; 0,45 моль/л; 7,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем ди-трет-бутил N,N-диизопропилфосфорамидит (2,00 мл; 6,3 ммоль) добавляли и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем добавляли водный раствор пероксида водорода (1,80 мл; 300 г/л; 15,9 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды еще 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 5%-ного водного раствора NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, Et2O), получая ди-трет-бутиловый эфир фосфорной кислоты 2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этиловый эфир (0,71 г).
Ди-трет-бутиловый эфир фосфорной кислоты 2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-этиловый эфир: К раствору 2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-этанола (0,74 г; 1,94 ммоль) в смеси THF (10 мл) и CH2Cl2 (10 мл) при температуре окружающей среды добавляли раствор тетразола в CH3CN ((8,60 мл; 0,45 моль/л; 3,87 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем ди-трет-бутил N,N-диизопропилфосфорамидит (0,98 мл; 3,10 ммоль) добавляли и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем смесь охлаждали до 4°C и добавляли раствор трет-бутил гидропероксида в нонане (0,31 мл; ~5,5 моль/л, 2,90 ммоль). После этого смесь перемешивали при температуре окружающей среды еще 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 5%-ного водного раствора NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, EtOAc), получая ди-трет-бутиловый эфир фосфорной кислоты 2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-этиловый эфир (0,66 г).
Диэтиловый эфир {2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропил}-фосфоновой кислоты: смесь 2-(4-октилокси-фенил)-морфолина (1,04 г; 3,6 ммоль), диэтил(3-бромпропил)фосфоната (0,82 мл; 4,3 ммоль), NaI (0,11 г; 0,7 ммоль) и K2CO3 (0,99 г; 7,1 ммоль) в CH3CN (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разделяли между 5%-ным водным раствором NaHCO3 и Et2O. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, EtOAc:MeOH 90:10), получая диэтиловый эфир {2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропил}-фосфоновой кислоты (1,13 г).
Диэтиловый эфир (3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропил)-фосфоновой кислоты получали подобным образом.
§4. СИНТЕЗЫ КОНКРЕТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
(См. Таблицы)
Способ A:
Соединение 1 (3-{2-[4-(бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота): сырой трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (см. §3) обрабатывали смесью TFA, воды и CH2Cl2 (30:3:67; 3 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем летучие компоненты удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты; Rt=1,86 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 342,19; Рассчит: 342,17. Условия препаративной LC-MS: Инъекцию сырого продукта растворяли в 600 мл ДМСО/CH3CN 1:2; колонка Waters Sunfire 19Ч100 мм 5 мкм 45°C, мобильная фаза вода/CH3CN/TFA 0,1% 25 мл/мин, разгон 20 мин. 10%-90% CH3CN, детекция с УФ 210-260 нм.
Следующие соединения были получены аналогично.
Соединение 2; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(6-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=0,76 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 396,23; Рассчит.: 396,19.
Соединение 3; Соль трифторуксусной кислоты 3-(2-{4-[3-(2-пропил-тиазол-5-илокси)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты Rt=2,04 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 435,21; Рассчит.: 435,20.
Соединение 4; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2-бензилокси-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,89 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 386,22; Рассчит.: 386,20.
Соединение 5; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2-фенокси-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,91 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 372,21; Рассчит.: 372,18.
Соединение 6; Соль трифторуксусной кислоты 3-[2-(4-гекс-5-инилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты Rt=1,77 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 332,21; Рассчит.: 332,19.
Соединение 7; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(4-ацетокси-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,51 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 366,21; Рассчит.: 366,19.
Соединение 8; Соль трифторуксусной кислоты 3-(2-{4-[3-(4-фторфенокси)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты Rt=2,16 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 404,22; Рассчит.: 404,19.
Соединение 9; Соль трифторуксусной кислоты 3-(2-{4-[2-(нафталин-2-илокси)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты Rt=2,35 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 422,24; Рассчит.: 422,20.
Соединение 10; Соль трифторуксусной кислоты 3-[2-(4-фенилкарбамоилметокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты Rt=1,48 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 385,20; Рассчит.: 385,18.
Соединение 11; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(4-пиразол-1-ил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,83 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 408,22; Рассчит.: 408,19.
Соединение 12; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(1-метил-1H-пиразол-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,14 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 346,20; Рассчит.: 346,18.
Соединение 13; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=2,14 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 376,13; Рассчит.: 376,13.
Соединение 14; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(6-циано-гексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,68 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 361,24; Рассчит.: 361,21.
Соединение 15; Соль трифторуксусной кислоты 3-[2-(4-фенетилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты Rt=1,93 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 356,23; Рассчит.: 356,19.
Соединение 16; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(3-фенил-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=2,11 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 370,24; Рассчит.: 370,20.
Соединение 17; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(3-бензилокси-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,97 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 400,26; Рассчит.: 400,21.
Соединение 18; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(7-метокси-гептилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=2,04 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 380,27; Рассчит.: 380,24.
Соединение 19; Соль трифторуксусной кислоты 3-(2-{4-[3-(4-трет-бутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-5-илметокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты Rt=2,67 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 466,27; Рассчит.: 466,23.
Соединение 20; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(5-оксо-гексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,35 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 350,22; Рассчит.: 350,20.
Соединение 21; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(4-фенил-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=2,38 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 384,25; Рассчит.: 384,22.
Соединение 22; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,75 мин. (Система A).
Соединение 23; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,99 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 376,18; Рассчит.: 376,13.
Соединение 24; Соль трифторуксусной кислоты 3-[2-(4-циклогексилметокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты Rt=2,26 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 348,27; Рассчит.: 348,22.
Соединение 25; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2-бензолсульфонил-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,45 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 420,18; Рассчит.: 420,15.
Соединение 26; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(3-фенокси-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=2,12 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 386,21; Рассчит.: 386,20.
Соединение 27; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,46 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 409,22; Рассчит.: 409,19.
Соединение 28; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2,3-дигидро-бензофуран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,94 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 384,21; Рассчит.: 384,18.
Соединение 29; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2-бифенил-4-ил-2-оксо-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=2,30 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 446,23; Рассчит.: 446,20.
Соединение 30; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(4-фенокси-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=2,25 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 400,24; Рассчит.: 400,21.
Соединение 31; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2-оксо-2-фенил-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=1,60 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 370,18; Рассчит.: 370,17.
Соединение 32; Соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Rt=2,09 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 376,16; Рассчит.: 376,13.
Соединение 33; Соль трифторуксусной кислоты 3-(2-{4-[2-(1H-индол-3-ил)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты Rt=1,99 мин. (Система A), [M+H]+ Найдено: 395,22; Рассчит.: 395,20.
Способ B:
Соединение 34; 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота. Трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (0,59 г; 1,27 ммоль) растворяли в 4 M растворе HCl в 1,4-диоксане (6,33 мл, 25,30 ммоль) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем растворитель удаляли в вакууме, и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрацией и высушивали в течение ночи при пониженном давлении, получая гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]- морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (0,50 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,88-2,97 (2H, м) 3,11 (1H, т, J=11,7 Гц) 3,15-3,23 (1H, м) 3,30-3,43 (2H, м) 3,49 (1H, д, J=12,0 Гц) 3,55-3,64 (1H, м) 4,01-4,20 (2H, м) 4,88 (1H, д, J=12,0 Гц) 5,24 (2H, с) 7,04-7,12 (2H, м) 7,35 (2H, д, J=8,7 Гц) 7,40-7,49 (1H, м) 7,49-7,56 (2H, м).
Следующие соединения были получены подобным образом:
Соединение 34a; Гидрохлорид (+)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты ([α]D 25=+7 (c 1,0, MeOH)). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,82-2,96 (м, 2H) 3,09 (д, J=0,37 Гц, 2H) 3,34 (уш. с., 2H) 3,43-3,52 (м, 1H) 3,95-4,07 (м, 1H) 4,09-4,20 (м, 1H) 4,78-4,88 (м, 1H) 5,24 (с, 2H) 7,06-7,14 (м, 2H) 7,30-7,39 (м, 2H) 7,43-7,51 (м, 1H) 7,54-7,62 (м, 2H)
Соединение 34b; Гидрохлорид (-)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты ([α]D 25=-7 (c 1,0, MeOH)). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,84-2,96 (м, 2H) 3,09 (с, 2H) 3,34 (уш. с., 2H) 3,43-3,52 (м, 1H) 3,97-4,08 (м, 1H) 4,09-4,18 (м, 1H) 4,79-4,89 (м, 1H) 5,24 (с, 2H) 7,07-7,15 (м, 2H) 7,31-7,38 (м, 2H) 7,43-7,51 (м, 1H) 7,54-7,60 (м, 2H).
Соединение 35; Гидрохлорид 3-(2-(4-октилфенил)-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,55-0,71 (м, 3H) 1,04 (уш., 10H) 1,25-1,43 (м, 2H) 2,23-2,44 (м, 2H) 2,55-2,73 (м, 2H) 2,78-3,04 (м, 2H) 3,08-3,53 (м, 4H) 3,67-4,07 (м, 2H) 4,48-4,69 (м, 1H) 6,90-7,25 (м, 4H).
Соединение 36; Гидрохлорид 4-[2-(4-октилфенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,86 (т, J=6,8 Гц, 3H) 1,19-1,33 (м, 10H) 1,52-1,60 (м, 2H) 1,94-2,02 (м, 2H) 2,36 (т, J=7,2 Гц, 2H) 2,57 (т, J=7,7 Гц, 2H) 3,03-3,18 (м, 4H) 3,58-3,68 (м, 2H) 4,10-4,19 (м, 2H) 4,84-4,89 (м, 1H) 7,22 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,30 (д, J=8,6 Гц, 2H).
Соединение 37; Гидрохлорид 3-[2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,84-0,91 (м, 3H) 1,27-1,34 (м, 4H) 1,36-1,46 (м, 2H) 1,66-1,74 (м, 2H) 2,84-2,91 (м, 2H) 3,02-3,18 (м, 2H) 3,30-3,40 (м, 2H) 3,44-3,51 (м, 1H) 3,52-3,61 (м, 1H) 3,91-4,02 (м, 3H) 4,09-4,17 (м, 1H) 4,74-4,81 (м, 1H) 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H) 11,10-12,90 (м, 2H).
Соединение 38; Гидрохлорид 4-[2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,63-0,71 (м, 3H) 1,05-1,15 (м, 4H) 1,15-1,25 (м, 2H) 1,44-1,53 (м, 2H) 1,70-1,81 (м, 2H) 2,14 (т, J=7,1 Гц, 2H) 2,78-2,95 (м, 2H) 3,11-3,39 (м, 4H) 3,75 (т, J=6,4 Гц, 2H) 3,78-3,84 (м, 1H) 3,87-3,96 (м, 1H) 4,56-4,64 (м, 1H) 6,75 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,09 (д, J=8,7 Гц, 2H) 10,70-11,00 (уш.с., 1H).
Соединение 39; Гидрохлорид 3-[2-(4-гептилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,59-0,68 (м, 3H) 0,96-1,22 (м, 8H) 1,40-1,52 (м, 2H) 2,61-2,72 (м, 2H) 2,78-2,96 (м, 2H) 3,02-3,39 (м, 4H) 3,67-3,81 (м, 3H) 3,84-3,94 (м, 1H) 4,57 (д, J=10,8 Гц, 1H) 6,71 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,05 (д, J=8,7 Гц, 2H) 10,67-12,94 (м, 2H).
Соединение 40; Гидрохлорид 4-[2-(4-гептилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,87 (т, J=7,0 Гц, 3H) 1,22-1,35 (м, 6H) 1,36-1,44 (м, 2H) 1,66-1,74 (м, 2H) 1,94-2,05 (м, 2H) 2,34 (т, J=7,4 Гц, 2H) 2,99-3,17 (м, 4H) 3,43-3,57 (м, 2H) 3,95 (т, J=6,4 Гц, 2H) 4,03-4,14 (м, 2H) 4,87 (д, J=10,2 Гц, 1H) 6,94 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H) 10,80-11,20 (уш.с., 1H) 12,00-12,40 (уш.с., 1H).
Соединение 41; Гидрохлорид 3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,22-1,36 (8H, м) 1,37-1,46 (2H, м) 1,66-1,77 (2H, м) 2,85-2,92 (2H, м) 3,08 (1H, т, J=11,7 Гц) 3,13-3,21 (1H, м) 3,29-3,41 (2H, м) 3,48 (1H, д)3,56 (1H, д, J=12,3 Гц) 3,95 (2H, т, J=6,5 Гц) 4,01 (1H, т, J=12,2 Гц) 4,07-4,17 (1H, м) 4,80 (1H, д, J=10,8 Гц) 6,92 (2H, дт, J=8,5, 0,7 Гц) 7,28 (2H, д, J=9,0 Гц).
Соединение 41a; Гидрохлорид (+)-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты из изомера 2 трет-бутилового эфира 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты, [α]D 25=+5 (c 1,0, MeOH); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,81-0,92 (м, 3H) 1,19-1,47 (м, 10H) 1,64-1,77 (м, 2H) 2,83-2,96 (м, 2H) 3,03-3,21 (м, 2H) 3,29-3,40 (м, 2H) 3,48 (д, J=12,34 Гц, 1H) 3,56 (д, J=12,34 Гц, 1H) 3,95 (т, J=6,47 Гц, 2H) 3,98-4,08 (м, 1H) 4,08-4,18 (м, 1H) 4,75-4,87 (м, 1H) 6,88-6,97 (м, 2H) 7,28 (д, J=8,73 Гц, 2H).
Соединение 41b; Гидрохлорид (-)-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты из изомера 1 трет-бутилового эфира 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты, [α]D 25=-5 (c 1,0, MeOH); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,57-0,76 (м, 3H) 0,93-1,31 (м, 10H) 1,40-1,58 (м, 2H) 2,61-2,80 (м, 2H) 2,80-3,01 (м, 2H) 3,13 (т, J=7,83 Гц, 2H) 3,20-3,45 (м, 2H) 3,65-4,01 (м, 4H) 4,63 (м, 1H) 6,65-6,87 (м, 2H) 7,09 (д, J=8,73 Гц, 2H)
Соединение 42; Гидрохлорид 4-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,86 (т, J=6,8 Гц, 3H) 1,21-1,34 (м, 8H) 1,36-1,44 (м, 2H) 1,66-1,74 (м, 2H) 1,95-2,05 (м, 2H) 2,36 (т, J=7,2 Гц, 2H) 3,03-3,19 (м, 4H) 3,47-3,59 (м, 2H) 3,95 (т, J=6,4 Гц, 2H) 4,02-4,20 (м, 2H) 4,86 (д, J=10,2 Гц, 1H) 6,93 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2H) 11,23-11,40 (уш.с., 1H).
Соединение 43; Гидрохлорид 2,2-диметил-3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,64 (т, J=6,32 Гц, 3H) 0,86-1,25 (м, 17H) 1,42-1,53 (м, J=6,96, 6,96, 6,85, 6,62 Гц, 2H) 3,68-3,99 (м, 4H) 4,73 (д, J=10,53 Гц, 1H) 6,72 (д, 2H) 7,06 (д, J=7,83 Гц, 2H).
Соединение 44; гидрохлорид 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,79-0,86 (м, 4H) 1,17-1,42 (м, 16H) 1,63-1,72 (м, 2H) 3,93 (т, J=6,47 Гц, 3H) 4,11-4,19 (м, 1H) 4,65-4,73 (м, 1H) 6,91 (д, J=8,73 Гц, 2H) 7,31 (д, J=8,43 Гц, 2H).
Соединение 45; Гидрохлорид 2-метил-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,67 (т, J=6,47 Гц, 2H) 1,05 (дд, J=7,22, 3,91 Гц, 4H) 1,03 (уш. с., 2H) 1,09 (уш. с., 3H) 1,19 (д, J=7,52 Гц, 2H) 1,50 (кв.д, J=6,92, 6,62 Гц, 1H) 2,31 (уш. с., 3H) 2,85-2,93 (м, 2H) 2,95 (уш. с., 1H) 3,18 (уш. с., 7H) 3,26 (уш. с., 2H) 3,29 (уш. с., 1H) 3,37 (с, 1H) 3,76 (т, J=6,47 Гц, 1H) 3,90 (уш. с., 1H) 6,75 (д, J=8,43 Гц, 1H) 7,08 (дд, J=8,43, 6,32 Гц, 1H).
Соединение 46; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фторбензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,42 (с, 1H) 2,82-2,98 (м, 2H) 3,02-3,20 (м, 2H) 3,26-3,40 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,04 Гц, 1H) 3,93-4,07 (м, 1H) 4,08-4,21 (м, 1H) 4,75-4,91 (м, 1H) 5,16 (дд, J=1,35, 0,75 Гц, 2H) 7,02-7,17 (м, 1H) 7,28-7,39 (м, 2H) 7,40-7,46 (м, 1H) 7,48-7,57 (м, 1H).
Соединение 47; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,41 (с, 1H) 2,81-2,96 (м, 2H) 3,01-3,20 (м, 2H) 3,24-3,39 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,64 Гц, 1H) 3,53-3,64 (м, 1H) 3,92-4,06 (м, 1H) 4,08-4,19 (м, 1H) 4,80 (д, J=11,14 Гц, 1H) 5,24 (с, 2H) 7,00-7,09 (м, 2H) 7,28-7,38 (м, 2H) 7,54-7,64 (м, 1H) 7,68-7,84 (м, 2H).
Соединение 48; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дифтор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,41 (с, 1H) 2,85-2,99 (м, 2H) 3,03-3,22 (м, 2H) 3,25-3,40 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,04 Гц, 1H) 3,95-4,08 (м, 1H) 4,10-4,19 (м, 1H) 4,78-4,91 (м, 1H) 5,13 (с, 2H) 7,08 (д, J=8,73 Гц, 2H) 7,15-7,25 (м, 2H) 7,34 (д, J=8,73 Гц, 2H) 7,48-7,60 (м, 1H).
Соединение 49; Гидрохлорид 3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,83-2,94 (1H, м) 3,02-3,19 (1H, м) 3,26-3,37 (1H, м) 3,47 (1H, д, J=12,4 Гц) 3,57 (1H, дд, J=12,4, 0,8 Гц) 3,93-4,05 (1H, м, J=12,3, 12,3, 1,3, 1,0 Гц) 4,07-4,18 (1H, м) 4,80 (1H, д) 5,23 (1H, с) 7,07 (1H, д) 7,33 (1H, д) 7,64 (1H, т) 7,68-7,74 (1H, м) 7,77 (1H, д, J=7,6 Гц) 7,82 (1H, с).
Соединение 50; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-диметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,32 (с, 6H) 2,83-2,94 (м, 2H) 3,02-3,21 (м, 2H) 3,26-3,40 (м, 3H) 3,41-3,51 (м, 1H) 3,51-3,61 (м, 1H) 3,91-4,06 (м, 1H) 4,06-4,19 (м, 1H) 4,82 (дд, J=9,85, 1,01 Гц, 1H) 5,05 (с, 2H) 6,74-6,81 (м, 0H) 7,04-7,11 (м, 2H) 7,17 (дд, J=8,34, 6,06 Гц, 2H) 7,29-7,37 (м, 2H).
Соединение 51; Гидрохлорид 3-{2-[4-(3,5-дихлор-пиридин-4-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,81-2,98 (м, 2H) 3,01-3,22 (м, 2H) 3,24-3,42 (м, 2H) 3,42-3,70 (м, 2H) 3,92-4,19 (м, 2H) 4,85 (дд, J=11,17, 1,13 Гц, 1H) 5,25 (с, 2H) 7,03-7,14 (м, 2H) 7,26-7,41 (м, 2H) 8,61-8,79 (м, 2H)
Соединение 52; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,4-дихлор-пиридин-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,83-2,98 (2H, м) 3,01-3,22 (2H, м) 3,23-3,53 (3H, м) 3,52-3,65 (1H, м) 3,94-4,07 (1H, м) 4,08-4,21 (1H, м) 4,84 (1H, дт, J=11,1, 0,7 Гц) 5,21-5,31 (2H, м) 7,04-7,18 (2H, м) 7,29-7,44 (2H, м) 7,74 (1H, д, J=5,3 Гц) 8,45 (1H, д, J=5,3 Гц).
Соединение 53; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-фенилкарбамоил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,85-2,98 (1H, м) 3,02-3,25 (1H, м) 3,35 (1H, т, J=8,1 Гц) 3,51 (1H, д, J=12,6 Гц) 3,67-3,77 (1H, м) 4,07 (1H, т, J=12,4 Гц) 4,15-4,26 (1H, м) 4,96-5,07 (1H, м) 7,41 (1H, т, J=8,1 Гц) 7,51-7,64 (2H, м) 8,06 (1H, д, J=8,3 Гц).
Соединение 54; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,86-2,99 (2H, м) 3,00-3,25 (2H, м) 3,24-3,42 (2H, м) 3,50 (1H, д, J=12,1 Гц) 3,65 (1H, д, J=12,6 Гц) 4,00-4,12 (1H, м) 4,12-4,24 (1H, м) 4,89-4,99 (1H, м) 5,03 (2H, с) 7,22 (1H, т, J=8,1 Гц) 7,36-7,49 (2H, м) 7,49-7,63 (3H, м).
Соединение 55; Гидрохлорид 3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-винил]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,85-2,95 (1H, м) 3,07 (1H, т, J=1 1,5 Гц) 3,12-3,21 (1H, м) 3,35 (1H, т, J=7,8 Гц) 3,43-3,55 (1H, м) 3,60-3,70 (1H, м) 3,97-4,07 (1H, м) 4,14-4,22 (1H, м) 4,90 (1H, дд, J=11,0, 0,6 Гц) 7,07-7,14 (1H, м) 7,16-7,24 (1H, м) 7,34 (1H, т, J=8,1 Гц) 7,43 (1H, д, J=8,3 Гц) 7,55 (1H, д, J=8,1 Гц) 7,68 (1H, д, J=8,3 Гц).
Соединение 56; Гидрохлорид 3-[2-(4-фенетил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm: 2,80-3,23 (7H, м), 3,24-3,80 (4H, м), 3,96-4,29 (2H, м), 4,80-5,04 (1H, м), 7,10-7,52 (9H, м).
Соединение 57; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензиламино)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,86-2,98 (2H, м) 3,01-3,18 (2H, м) 3,26-3,36 (2H, м) 3,40-3,53 (2H, м) 3,94-4,05 (1H, м) 4,05-4,14 (1H, м) 4,35-4,43 (2H, м) 4,72 (1H, дт, J=10,9, 1,1 Гц) 6,72 (2H, д, J=8,6 Гц) 7,07-7,20 (2H, м) 7,12 (1H, д, J=8,8 Гц) 7,35-7,45 (1H, м) 7,51 (1H, д, J=7,8 Гц).
Соединение 58; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,87-2,97 (2H, м) 2,99-3,22 (2H, м) 3,27-3,42 (3H, м)3,49 (1H, д, J=11,9 Гц) 3,60 (1H, дд, J=11,9, 1,0 Гц) 3,98-4,10 (1H, м) 4,10-4,23 (1H, м) 4,88 (1H, дд, J=11,0, 0,6 Гц) 7,38 (2H, д, J=8,6 Гц) 7,46-7,55 (1H, м) 7,55-7,63 (1H, м) 7,72 (1H, д, J=8,6 Гц).
Соединение 59; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,21-1,84 (м, 3H) 2,95 (м, 2H) 3,02-3,42 (м, 6H) 3,70-4,20 (м, 2H) 5,24 (с, 2H) 7,10 (д, J=7,6 Гц, 2H) 7,43-7,52 (м, 3H) 7,56-7,60 (м, 2H) 11,41 (уш. с., 1H) 12,85 (уш. с., 1H).
Соединение 60; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,21-1,93 (м, 3H) 2,86-3,01 (м, 2H) 3,02-3,44 (м, 6H) 3,60-4,20 (м, 2H) 5,16 (с, 2H) 7,09 (д, J=7,8 Гц, 2H) 7,34 (т, J=8,8 Гц, 1H) 7,41-7,49 (м, 3H) 7,49-7,56 (м, 1H) 11,36 (уш. с., 1H) 12,72 (уш. с., 1H).
Соединение 61; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,21-1,90 (м, 3H) 2,86-3,00 (м, 2H) 3,02-3,46 (м, 6H) 3,52-4,22 (м, 2H) 7,04 (д, J=7,3 Гц, 2H) 7,44 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,60 (т, J=7,3 Гц, 1H) 7,69-7,85 (м, 3H) 11,33 (м, 1H) 12,71 (уш. с., 1H).
Соединение 62; Гидрохлорид 3-[2-метил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,80-0,92 (м, 3H) 1,20-1,89 (м, 13H) 1,71 (квин., J=6,9 Гц, 2H) 2,85-2,99 (м, 2H) 3,00-3,43 (м, 6H) 3,53-4,16 (м, 2H) 3,95 (т, J=6,4 Гц, 2H) 6,94 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H) 11,23 (уш. с., 1H) 12,72 (уш. с., 1H).
Соединение 63; Гидрохлорид 4-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-масляной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,92-2,04 (м, 2H) 2,35 (т, J=7,20 Гц, 2H) 3,02-3,18 (м, 4H) 3,45-3,64 (м, 2H) 4,00-4,18 (м, 2H) 4,83-4,91 (м, 1H) 5,23 (с, 2H) 7,07-7,13 (м, 2H) 7,32-7,38 (м, 2H) 7,45-7,51 (м, 1H) 7,58 (д, J=7 Гц, 2H) 11,3 (уш. с., 1H) 12,3 (уш. с., 1H).
Соединение 64; Гидрохлорид 3-(2-{4-[1-(2,6-дихлорфенил)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,71 (д, J=6,6 Гц, 3H) 2,82-2,91 (м, 2H) 2,96-3,13 (м, 2H) 3,21-3,35 (м, 2H) 3,39-3,56 (м, 2H) 3,96 (т, J=12,0 Гц, 1H) 4,08 (д, J=11,1 Гц, 1H) 4,74 (д, J=10,6 Гц, 1H) 6,04 (кв., J=6,6 Гц, 1H) 6,84 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,24 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,31 (т, J=8,1 Гц, 1H) 7,44 (д, J=8,1 Гц, 2H) 11,51 (уш. с., 1H) 12,69 (уш. с., 1H).
Соединение 65; Гидрохлорид 3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-этил]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,76-2,83 (м, 2H) 2,85-2,93 (м, 2H) 3,01-3,20 (м, 4H) 3,34 (т, J=8,0 2H) 3,45-3,66 (м, 2H) 3,95-4,05 (м, 1H) 4,16 (д, J=11,6 Гц 1H) 4,84 (д, J=10,1 Гц 1H) 7,27-7,36 (м, 5H) 7,48 (д, J=8,1 Гц, 2H) 11,31 (уш. с., 1H) 12,67 (уш. с., 1H).
Соединение 66; Гидрохлорид 3-{2-[3-метокси-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 170-172°C.
Соединение 67; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 169-171°C.
Соединение 68; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 214-216°C.
Соединение 139: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2-метилпропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,20-1,26 (м, 3H) 3,01-3,22 (м, 4H) 3,41-3,63 (м, 3H) 3,97-4,08 (м, 1H) 4,09-4,16 (м, 1H) 4,81-4,90 (м, 1H) 5,24 (с, 2H) 7,10 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,31-7,37 (м, 2H) 7,45-7,51 (м, 1H) 7,57 (д, J=8,3 Гц, 2H) 10,2-10,9 (уш.с., 1H) 12,5-13,1 (уш.с., 1H).
Соединение 140: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-масляной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,34 (д, J=6,6 Гц, 3H) 2,54-2,64 (м, 1H) 3,03-3,24 (м, 2H) 3,33-3,76 (м, 4H) 4,01-4,22 (м, 2H) 4,86-4,94 (м, 1H) 5,23 (с, 2H) 7,10 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,38 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,45-7,51 (м, 1H) 7,57 (д, J=8,3 Гц, 2H) 10,9-11,4 (уш.с., 1H) 12,5-13,0 (уш.с., 1H).
Соединение 142: Гидрохлорид моно-(2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-этилового) эфира фосфорной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 3,03-3,19 (м, 2H) 3,30-3,41 (м, 2H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,52-3,65 (м, 1H) 3,94-4,05 (м, 1H) 4,09-4,24 (м, 3H) 4,82 (д, J=10,6 Гц, 1H) 5,23 (с, 2H) 7,10 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,44-7,51 (м, 1H) 7,57 (д, J=8,3 Гц, 2H) 10,1-11,5 (уш.с., 1H).
Соединение 143: Гидрохлорид 3-{2-[3-метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 191-194°C.
Соединение 144: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 194-196°C.
Соединение 145: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 198-200°C.
Соединение 147: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,3-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 222-227°C.
Соединение 148: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-5-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 218,5-222°C.
Соединение 152: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 223-228°C.
Соединение 153: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 185,5-190,5°C.
Соединение 154: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,3,6-трихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 213-216°C.
Соединение 155: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 215-218°C.
Соединение 156: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-5-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 209-213°C.
Соединение 157: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-5-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 198-202°C.
Соединение 158: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-5-пропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 199-203°C.
Соединение 159: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-5-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 203-207°C.
Соединение 160: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,4,6-трихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 215-218°C.
Соединение 161: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 221-226°C.
Соединение 162: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-йод-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 210-215°C.
Соединение 163: Гидрохлорид 3-(2-{4-[3-(2-фторфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,96-2,05 (м, 2H) 2,76-2,81 (м, 2H) 2,83-2,96 (м, 2H) 3,04-3,17 (м, 2H) 3,28-3,37 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,2 Гц, 1H) 3,56 (д, J=12,2 Гц, 1H) 3,94-4,04 (м, 3H) 4,08-4,16 (м, 1H) 4,78 (д, J=10,6 Гц 1H) 6,95 (J=8,6 Гц, 2H) 7,10-7,17 (м, 2H) 7,22-7,34 (м, 4H) 11,0-11,6 (уш.с., 1H) 12,1-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 164: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 198-202°C.
Соединение 165: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 197-204°C.
Соединение 166: 3-[2-(4-Бензилокси-фенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,71-2,79 (м, 2H) 3,41-3,49 (м, 1H) 3,56-3,72 (м, 3H) 4,28-4,45 (м, 2H) 4,70-4,76 (м, 1H) 5,07 (с, 2H) 6,98 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,27-7,45 (м, 7H).
Соединение 167: 3-{2-[4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-фенил]-5-оксо-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,67-2,83 (м, 2H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,57-3,66 (м, 1H) 3,67-3,75 (м, 2H) 4,29-4,47 (м, 2H) 4,72-4,79 (м, 1H) 5,27 (с, 2H) 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,22-7,29 (м, 1H) 7,30-7,40 (м, 4H).
Соединение 168: 3-[2-(4-Октилокси-фенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0,85-0,93 (м, 3H) 1,22-1,39 (м, 8H) 1,39-1,50 (м, 2H) 1,72-1,82 (м, 2H) 2,67-2,81 (м, 2H) 3,41-3,48 (м, 1H) 3,61 (т, J=12,3 Гц, 1H) 3,69 (т, J=6,6 Гц, 2H) 3,94 (т, J=6,6 Гц, 2H) 4,27-4,45 (м, 2H) 4,69-4,74 (м, 1H) 6,89 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,28 (д, J=8,8 Гц, 2H).
Соединение 169: Гидрохлорид 3-(2-{4-[3-(2-трифторметил-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,97-2,07 (м, 2H) 2,84-2,95 (м, 4H) 3,04-3,19 (м, 2H) 3,29-3,38 (м, 2H) 3,47 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,53-3,60 (м, 1H) 3,94-4,08 (м, 3H) 4,09-4,17 (м, 1H) 4,80 (д, J=9,3 Гц, 1H) 6,96 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,30 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,39-7,46 (м, 1H) 7,52 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,58-7,65 (м, 1H) 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1H) 11,2 (уш.с., 1H) 12,8 (уш.с., 1H).
Соединение 170: Гидрохлорид 3-(2-{4-[3-(2-хлор-6-фтор-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,90-2,02 (м, 2H) 2,83-2,95 (м, 4H) 3,04-3,18 (м, 2H) 3,33 (т, J=7,9 Гц, 2H) 3,47 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,57 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,95-4,05 (м, 3H) 4,13 (д, J=11,9 Гц, 1H) 4,78 (д, J=10,0 Гц, 1H) 6,96 (J=8,6 Гц, 2H) 7,16-7,23 (м, 1H) 7,27-7,35 (м, 4H) 10,9-11,4 (уш.с., 1H) 12,1-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 171: Гидрохлорид 3-(2-{4-[3-(2,6-дихлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,92-2,01 (м, 2H) 2,84-2,91 (м, 2H) 3,01-3,16 (м, 3H) 3,28-3,38 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,2 Гц, 2H) 3,58 (д, J=12,2 Гц, 1H) 3,93-4,01 (м, 1H) 4,03-4,08 (м, 2H) 4,13 (д, J=12,1 Гц, 1H) 4,77 (д, J=10,4 Гц, 1H) 6,95 (д, J=8,9 Гц, 2H) 7,25-7,33 (м, 3H) 7,46 (д, J=8,1 Гц, 2H) 10,8-11,4 (уш.с., 1H) 12,2-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 172: Гидрохлорид 3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,95-2,05 (м, 2H) 2,69-2,76 (м, 2H) 2,84-2,94 (м, 2H) 3,04-3,16 (м, 2H) 3,28-3,37 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,3 Гц, 1H) 3,56 (д, J=12,3, 1H) 3,92-4,04 (м, 3H) 4,15 (д, J=12,3 Гц, 1H) 4,80 (д, J=9,6 Гц, 1H) 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,24-7,36 (м, 6H) 10,9-11,9 (уш.с., 1H) 12,2-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 173: Гидрохлорид 3-(2-{4-[3-(2-хлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,97-2,09 (м, 2H) 2,83-2,95 (м, 4H) 3,04-3,17 (м, 2H) 3,33 (т, J=7,9 Гц, 2H) 3,47 (д, J=12,1 Гц, 1H) 3,56 (д, J=12,1 Гц, 1H) 3,96-4,05 (м, 3H) 4,13 (д, J=12,1 Гц, 1H) 4,79 (д, J=10,0 Гц, 1H) 6,96 (J=8,6 Гц, 2H) 7,20-7,31 (м, 4H) 7,33-7,37 (м, 1H) 7,40-7,45 (м, 1H) 11,0-11,4 (уш.с., 1H) 12,1-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 174: Гидрохлорид 3-(2-{4-[3-(2,3-дифтор-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,98-2,08 (м, 2H) 2,82-2,88 (м, 2H) 2,88-2,94 (м, 2H) 3,01-3,16 (м, 2H) 3,28-3,38 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,2 Гц, 1H) 3,58 (д, J=12,2 Гц, 1H) 3,93-4,08 (м, 3H) 4,13 (д, J=12,1 Гц, 1H) 4,82 (д, J=10,4 Гц, 1H) 6,95 (д, J=8,9 Гц, 2H) 7,11-7,18 (м, 2H) 7,22-7,32 (м, 3H) 11,2-11,9 (уш.с., 1H) 12,2-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 175: Гидрохлорид 3-{2-[3-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 179-181°C.
Соединение 176: гидрохлорид 3-{2-[3-Хлор-4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 178-180°C.
Соединение 177; Гидрохлорид 3-{2-[3-хлор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 199-201°C.
Соединение 178; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 189-190°C.
Соединение 179; 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты гидрохлорид Т.пл. 174,5-178°C.
Соединение 180; Гидрохлорид 3-{2-[2-фтор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 201-201,5°C.
Соединение 181; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-3-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3H) 2,75 (кв., J=7,5 Гц, 2H) 2,83-2,95 (м, 2H) 2,99-3,18 (м, 2H) 3,30-3,38 (м, 2H) 3,48 (д, J=12,7 Гц, 1H) 3,57-3,65 (м, 1H) 3,95-4,04 (м, 1H) 4,10-4,17 (м, 1H) 4,81 (д, J=11,9 Гц, 1H) 5,26 (с, 2H) 7,11 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,34 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,46 (д, J=8,4 Гц, 1H) 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H) 10,9-11,9 (уш.с., 1H) 12,2-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 182; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H) 2,72 (кв., J=7,5 Гц, 2H) 2,83-2,95 (м, 2H) 3,05-3,18 (м, 2H) 3,29-3,38 (м, 2H) 3,48 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,55-3,65 (м, 1H) 3,96-4,04 (м, 1H) 4,11-4,18 (м, 1H) 4,82 (д, J=11,9 Гц, 1H) 5,17 (с, 2H) 7,10 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,27-7,39 (м, 5H) 11,1-11,9 (уш.с., 1H) 12,2-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 183; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,21 (д, J=6,8 Гц, 6H) 2,84-2,96 (м, 2H) 3,08-3,22 (м, 3H) 3,29-3,38 (м, 2H) 3,48 (д, J=12,8 Гц, 1H) 3,58 (д, J=12,8 Гц, 1H) 3,95-4,02 (м, 1H) 4,10-4,18 (м, 1H) 4,82 (д, J=10,1 Гц, 1H) 5,21 (с, 2H) 7,10 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,31-7,44 (м, 5H) 11,0-11,8 (уш.с., 1H) 12,2-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 184; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,64-0,76 (м, 2H) 0,87-0,96 (м, 2H) 2,02-2,11 (м, 1H) 2,85-2,97 (м, 2H) 3,06-3,18 (м, 2H) 3,32-3,41 (м, 2H) 3,48 (д, J=12,4 Гц, 1H) 3,55-3,61 (м, 1H) 3,97-4,03 (м, 1H) 4,10-4,14 (м, 1H) 4,83 (д, J=10,6 Гц, 1H) 5,33 (с, 2H) 7,10 дд, J=6,9, 1,6 Гц, 1H) 7,12 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,30-7,37 (м, 4H) 11,1-11,8 (уш.с., 1H) 12,4-13,0 (уш.с., 1H).
Соединение 185; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-изобутил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,85 (д, J=6,6 Гц, 6H) 1,78-1,90 (м, 1H) 2,58 (д, J=7,2 Гц, 2H) 2,84-2,92 (м, 2H) 3,06-3,18 (м, 2H) 3,32-3,41 (м, 2H) 3,41-3,53 (м, 2H) 3,97-4,07 (м, 1H) 4,10-4,18 (м, 1H) 4,83 (д, J=10,5 Гц, 1H) 5,13 (с, 2H) 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,23 (дд, J=7,1, 1,8 Гц, 1H) 7,30-7,41 (м, 4H) 11,1-11,8 (уш.с., 1H) 12,4-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 186; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-5,5-диметил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,37-1,47 (м, 6H) 2,91-3,03 (м, 3H) 3,12-3,23 (м, 1H) 3,51-3,64 (м, 2H) 3,79-3,88 (м, 1H) 3,92-4,01 (м, 1H) 4,93 (д, J=11,9 Гц, 1H) 5,24 (с, 2H) 7,11 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,38 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,45-7,52 (м, 1H) 7,58 (д, J=7,8 Гц, 2H) 10,9-11,3 (уш.с., 1H) 12,6-13,1 (уш.с., 1H).
Соединение 187; Гидрохлорид 3-[5,5-диметил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,81-0,89 (м, 3H) 1,17-1,47 (м, 16H) 1,63-1,75 (м, 2H) 2,91-3,04 (м, 3H) 3,12-3,23 (м, 1H) 3,47-3,64 (м, 2H) 3,74-3,84 (м, 1H) 3,91-4,03 (м, 3H) 4,93 (д, J=11,9 Гц, 1H) 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H) 11,1 (уш.с., 1H) 12,8 (уш.с., 1H).
Соединение 188; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 195-197°C.
Соединение 189; Гидрохлорид 3-[2-(4-октилокси-2-трифторметил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты Т.пл. 178,5-180,5°C.
Соединение 190; Гидрохлорид 3-{6-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-2,2-диметил-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,27 (с, 3H) 1,53 (с, 3H) 2,85-2,97 (м, 4H) 3,29-3,35 (м, 2H) 3,46-3,53 (м, 2H) 4,93 (д, J=11,9 Гц, 1H) 5,24 (с, 2H) 7,10 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,44-7,52 (м, 1H) 7,57 (д, J=7,8 Гц, 2H) 10,5-10,9 (уш.с., 1H) 12,5-13,0 (уш.с., 1H).
Соединение 191; Гидрохлорид 3-[2,2-диметил-6-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,86 (т, J=6,8 Гц, 3H) 1,19-1,45 (м, 13H) 1,54 (с, 3H) 1,64-1,75 (м, 2H) 2,84-3,02 (м, 4H) 3,24-3,36 (м, 2H) 3,39-3,51 (м, 2H) 3,95 (т, J=6,5 Гц, 2H) 4,92 (д, J=10,6 Гц, 1H) 6,94 (д, J=8,5 Гц, 2H) 7,27 (д, J=8,5 Гц, 2H) 10,9-11,4 (уш.с., 1H) 12,5-13,0 (уш.с., 1H).
Соединение 192; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-пропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 101-103°C.
Соединение 193; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 108-110°C.
Соединение 194; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-проп-1-инил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. Т.пл. 220-224°C.
Соединение 195; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,85-2,97 (м, 2H) 3,06-3,18 (м, 2H) 3,29-3,38 (м, 1H) 3,48 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,59 (д, J=11,9, 1H) 3,95-4,07 (м, 1H) 4,09-4,18 (м, 1H) 4,83 (д, J=10,6 Гц, 1H) 5,16 (с, 2H) 7,09 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,35 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,48-7,52 (м, 2H) 7,58-7,68 (м, 2H) 11,2-11,9 (уш.с., 1H) 12,4-13,0 (уш.с., 1H).
Соединение 196; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,32 (с, 3H) 2,83-2,92 (м, 2H) 3,04-3,17 (м, 2H) 3,28-3,40 (м, 2H) 3,47 (д, J=10,6 Гц, 1H) 3,57 (д, J=10,6 Гц, 1H) 3,94-4,05 (м, 1H) 4,08-4,16 (м, 1H) 4,83 (д, J=10,2 Гц, 1H) 5,12 (с, 2H) 7,04 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,27-7,39 (м, 3H) 7,46 (д, J=7,8 Гц, 1H) 11,2-12,0 (уш.с., 1H) 12,3-13,0 (уш.с., 1H).
Соединение 197; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-3-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,38 (с, 3H) 2,81-2,89 (м, 2H) 3,04-3,18 (м, 2H) 3,30-3,52 (м, 3H) 3,55-3,61 (м, 1H) 3,92-4,02 (м, 1H) 4,13 (д, J=12,6 Гц, 1H) 4,78 (д, J=10,2 Гц, 1H) 5,17 (с, 2H) 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,27-7,43 (м, 5H) 10,8-11,5 (уш.с., 1H) 12,3-13,0 (уш.с., 1H).
Соединение 198; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,85-2,97 (м, 2H) 3,04-3,17 (м, 2H) 3,28-3,38 (м, 2H) 3,42-3,51 (м, 1H) 3,52-3,62 (м, 1H) 3,96-4,06 (м, 1H) 4,09-4,17 (м, 1H) 4,83 (д, J=10,4 Гц, 1H) 5,16 (с, 2H) 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,32 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,49 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H) 7,61 (д, J=8,3 Гц, 1H) 7,70 (д, J=2,1 Гц, 1H) 11,2-12,0 (уш.с., 1H) 12,3-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 199; Гидрохлорид 4-[4-(2-карбокси-этил)-морфолин-2-ил]-фенилового эфира 2,6-дихлорбензойной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,89-2,96 (м, 2H) 3,09-3,22 (м, 2H) 3,30-3,41 (м, 2H) 3,51 (д, J=12,0 Гц, 1H) 3,70 (д, J=12,0 Гц, 1H) 4,01-4,11 (м, 1H) 4,15-4,23 (м, 1H) 4,96 (д, J=10,5 Гц, 1H) 7,36 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,55 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,61-7,73 (м, 3H) 11,2-11,9 (уш.с., 1H) 12,1-12,7 (уш.с., 1H).
Соединение 200; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-циклобутанкарбоновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,40-2,53 (м, 2H) 2,81-3,00 (м,H) 3,32-3,50 (м, 4H) 3,54-3,66 (м, 1H) 3,89-4,01 (м, 1H) 4,10-4,20 (м, 1H) 4,75 (д, J=10,8 Гц, 1H) 5,20 (с, 2H) 7,10 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,45-7,50 (м, 1H) 7,55-7,59 (м, 2H) 11,1 (уш.с., 1H) 12,6 (уш.с., 1H).
Соединение 201; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,84-2,96 (м, 2H) 3,05-3,09 (м, 1H) 3,11-3,18 (м, 1H) 3,33 (т, J=7,9 Гц, 1H) 3,49 (д, J=11,0 Гц, 1H) 3,64 (д, J=11,0 Гц, 1H) 3,97-4,06 (м, 1H) 4,12-4,20 (м, 1H) 4,41 (с, 2H) 4,87 (1H) 4,86 (д, J=10,4 Гц, 1H) 7,31-7,39 (м, 3H) 7,42-7,52 (м, 4H) 11,0-12,0 (уш.с., 1H) 12,3-13,0 (уш.с., 1H).
Соединение 202; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,84-2,96 (м, 2H) 3,00-3,18 (м, 2H) 3,28-3,37 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,0 Гц, 1H) 3,61 (д, J=12,0 Гц, 1H) 3,96-4,07 (м, 1H) 4,10-4,18 (м, 1H) 4,32 (с, 2H) 4,86 (д, J=11,4 Гц, 1H) 7,23-7,35 (м, 4H) 7,37-7,43 (м, 3H) 7,43-7,48 (м, 1H) 11,2-11,9 (уш.с., 1H) 12,3-12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 203; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,84-2,91 (м, 2H) 3,01-3,18 (м, 2H) 3,30-3,38 (м, 2H) 3,48 (д, J=12,0 Гц, 1H) 3,63 (д, J=12,0 Гц, 1H) 3,93-4,05 (м, 1H) 4,12-4,19 (м, 1H) 4,29 (с, 2H) 4,80-4,88 (м, 1H) 7,17-7,24 (м, 1H) 7,32-7,45 (м, 6H) 11,0-11,6 (уш.с., 1H) 12,1-12,7 (уш.с., 1H).
Соединение 204; Гидрохлорид 3-[2-(4-октилсульфанил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,81-0,89 (м, 3H) 1,19-1,31 (м, 8H) 1,32-1,43 (м, 2H) 1,51-1,61 (м, 2H) 2,86-2,92 (м, 2H) 2,94-2,99 (м, 2H) 3,01-3,18 (м, 2H) 3,27-3,37 (м, 2H) 3,46 (д, J=12,1 Гц, 1H) 3,60 (д, J=12,1 Гц, 1H) 3,96-4,06 (м, 1H) 4,10-4,18 (м, 1H) 4,84 (д, J=10,4 Гц, 1H) 7,28-7,36 (м, 4H) 11,0-12,9 (уш.с., 2H).
Соединение 205; Гидрохлорид 3-{2-[4-(4,4-диметил-циклогексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,93 (д, J=3,3 Гц, 6H) 1,22-1,32 (м, 2H) 1,39-1,47 (м, 2H) 1,50-1,61 (м, 2H) 1,75-1,84 (м, 2H) 2,82-2,90 (м, 2H) 3,02-3,16 (м, 2H) 3,26-3,59 (м, 4H) 3,94 (т, J=11,4, 1H) 4,12 (д, J=11,4 Гц, 1H) 4,30-4,39 (м, 1H) 4,73 (д, J=11,4 Гц, 1H) 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,27 (д, J=8,7 Гц, 2H) 10,9 (уш.с., 1H) 12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 206; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-дифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,84-2,92 (м, 2H) 3,04-3,16 (м, 2H) 3,28-3,38 (м, 2H) 3,43-3,51 (м, 1H) 3,53-3,61 (м, 1H) 3,97 (т, J=11,4, 1H) 4,13 (дд, J=11,4, 2,4 Гц, 1H) 4,78 (д, J=11,4 Гц, 1H) 5,12 (с, 2H) 7,02-7,09 (м, 2H) 7,25 (т, J=75 Гц, 1H) 7,24-7,35 (м, 4H) 7,42-7,48 (м, 1H) 7,57 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1H) 11,1 (уш.с., 1H) 12,9 (уш.с., 1H).
Соединение 207; Гидрохлорид 3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 209-211°C.
Соединение 208; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-этил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 214-215°C.
Соединение 209; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 179-182°C.
Соединение 210; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-изопропил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 206-210°C.
Соединение 211; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 171,5-172,5°C.
Соединение 212; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 200-201°C.
Соединение 213; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 203-204°C.
Соединение 214; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-диэтил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,15 (т, J=7,5 Гц, 6H) 1,88 (д, J=11,3 Гц, 1H) 2,01-2,10 (м, 3H) 2,45-2,55 (м, 2H) 2,66 (кв., J=7,4 Гц, 4H) 2,71-2,75 (м, 1H) 2,80-2,85 (м, 1H) 3,58-3,67 (м, 1H) 3,87-3,92 (м, 1H) 4,37-4,42 (м, 1H) 5,01 (с, 2H) 7,01 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,11 (д, J=7,8 Гц, 2H) 7,23-7,31 (м, 3H).
Соединение 215; Гидрохлорид 3-{2-[2-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,87-2,93 (м, 2H) 3,04-3,20 (м, 2H) 3,30-3,38 (м, 2H) 3,46-3,55 (м, 2H) 4,02-4,11 (м, 1H) 4,12-4,20 (м, 1H) 5,19-5,25 (м, 1H) 5,27 (с, 2H) 7,15 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H) 7,28 (д, J=2,6 Гц, 1H) 7,46-7,53 (м, 2H) 7,59 (д, J=8,8 Гц, 2H) 11,8-12,9 (уш.с., 2H).
Соединение 216: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлорбензил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,83-2,93 (м, 2H) 2,97-3,20 (м, 2H) 3,22-3,39 (м, 2H) 3,47 (д, J=12,38 Гц, 1H) 3,55-3,66 (м, 1H) 3,94-4,06 (м, 1H) 4,08-4,19 (м, 1H) 4,28 (с, 2H) 4,78-4,89 (м, 1H) 7,15 (д, J=8,34 Гц, 2H) 7,26-7,40 (м, 3H) 7,53 (д, J=8,08 Гц, 2H).
Соединение 217: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,88-2,95 (м, 2H) 3,05-3,18 (м, 2H) 3,28-3,39 (м, 2H) 3,42-3,51 (м, 1H) 3,53-3,62 (м, 1H) 3,97 (т, J=11,4, 1H) 4,13 (д, J=11,4 Гц, 1H) 4,84 (д, J=11,4 Гц, 1H) 5,13 (с, 2H) 7,08 (д, J=8,7 Гц 2H) 7,33 (т, J=85 Гц, 1H) 7,26-7,37 (м, 3H) 7,47 (д, J=7,6 Гц, 1H) 7,56 (д, J=7,6, 1,9 Гц, 1H) 1 1,8 (уш.с., 1H) 12,8 (уш.с., 1H).
Соединение 218: Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: Т.пл. 192-193°C.
Соединение 230; Гидрохлорид 3-[2-(3-бензилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты Т.пл. 222-225°C.
Соединение 231; Гидрохлорид 3-[2-(3-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты Т.пл. 218-220°C.
Соединение 232; Гидрохлорид 3-{2-[3-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 229-230°C.
Соединение 233; Гидрохлорид 3-{2-[3-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 233-234°C.
Соединение 234; 3-[2-(4-Бензилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовая кислота 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,91-1,99 (м, 2H) 2,11-2,19 (м, 1H) 2,25-2,33 (м, 1H) 2,47-2,54 (м, 3H) 2,72-2,83 (м, 1H) 2,91-3,04 (м, 2H) 3,81-3,88 (м, 1H) 5,01 (с, 2H) 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,18-7,39 (м, 7H).
Соединение 235; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-тиоморфолин-4-ил}-пропионовой кислоты Т.пл. 178-182°C
Соединение 236; Гидрохлорид 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-тиоморфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,89-2,99 (м, 3H) 3,10-3,20 (м, 1H) 3,33-3,54 (м, 4H) 3,71-3,83 (м, 2H) 4,54-4,60 (м, 1H) 5,23 (с, 2H) 7,11 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,32 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,46-7,52 (м, 1H) 7,55-7,59 (м, 2H) 11,4 (уш.с., 1H) 12,8 (уш.с., 1H).
Соединение 237; 3-[2-(4-Октилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовая кислота 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,84-0,90 (м, 3H) 1,23-1,34 (м, 8H) 1,35-1,42 (м, 2H) 1,64-1,73 (м, 2H) 2,26-2,34 (м, 1H) 2,35-2,41 (м, 2H) 2,41-2,48 (м, 1H) 2,57-2,63 (м, 1H) 2,64-2,70 (м, 2H) 2,81-2,89 (м, 1H) 3,02-3,14 (м, 2H) 3,89-3,96 (м, 3H) 6,86 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,26 (д, J=8,8 Гц, 2H).
Соединение 238; гидрохлорид 3-{2-[5-(2,6-дихлор-бензилокси)-пиридин-2-ил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,88-2,97 (м, 2H) 3,11-3,26 (м, 2H) 3,32-3,44 (м, 2H) 3,52 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,74 (д, J=11,9 Гц, 1H) 4,06-4,21 (м, 2H) 5,01 (д, J=11,9 Гц, 1H) 5,34 (с, 2H) 7,38 (уш.с., 1H) 7,47-7,55 (м, 2H) 7,56-7,61 (м, 2H) 7,69 (дд, J=8,7, 3,0 Гц, 1H) 8,40 (д, J=3,0 Гц, 1H) 11,8 (уш.с., 1H).
Соединение 239; гидрохлорид 3-{2-[4-(2-оксо-2-фенил-этил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,84-2,92 (м, 2H) 3,00-3,18 (м, 2H) 3,28-3,38 (м, 2H) 3,42-3,51 (м, 1H) 3,58-3,66 (м, 1H) 3,94-4,04 (м, 1H) 4,11-4,19 (м, 1H) 4,42 (с, 2H) 4,79-4,87 (м, 1H) 7,28-7,37 (м,, 4H) 7,54 (т, J=7,6 Гц, 2H) 7,65 (т, J=7,0 Гц, 1H) 8,05 (т, J=7,6 Гц, 2H) 11,2 (уш.с., 1H) 12,8 (уш.с., 1H)
Способ C:
Соединение 69; 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота: трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты растворяли в 4 M растворе HCl в 1,4-диоксане (1 мл, 4 ммоль) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая 3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовую кислоту Rt=1,00 мин (Система B). Условия препаративной LC-MS: Инъекцию сырого продукта растворяли в 2700 мкл смеси ДМСО/CH3CN 1:2; колонка Waters SunFire Prep OBD C18 5 мкм 30×100 мм, мобильная фаза вода/CH3CN/HCOOH 0,1% 40 мл/мин, разгон 8,5 мин. 5%-100% CH3CN, детекция с УФ 225 нм.
Следующие соединения были получены подобным образом:
Соединение 70; 3-{2-[4-(5-бром-2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,26 мин. (Система B).
Соединение 71; 3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,61 мин. (Система B).
Соединение 72; 3-{2-[4-(2,3-Диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,99 мин. (Система B).
Соединение 73; 3-[2-(4-Циклопентилметокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота Rt=1,05 мин. (Система B).
Соединение 74; 3-{2-[4-(2,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,10 мин. (Система B).
Соединение 75; 3-{2-[2-Метил-4-(пиридин-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,68 мин. (Система B).
Соединение 76; 3-{2-[2-Метил-4-(нафталин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,10 мин. (Система B).
Соединение 77; 3-{2-[4-(Бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,01 мин. (Система B).
Соединение 78; 3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,92 мин. (Система B).
Соединение 79; 3-{2-[2-Метил-4-(6-метил-пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,71 мин. (Система B).
Соединение 80; 3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,04 мин. (Система B).
Соединение 81; 3-{2-[4-(2,5-Диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,93 мин. (Система B).
Соединение 82; 3-{2-[4-(2-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,05 мин. (Система B).
Соединение 83; 3-{2-[2-Метил-4-(2-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,04 мин. (Система B).
Соединение 84; 3-{2-[4-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,21 мин. (Система B).
Соединение 85; 3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,03 мин. (Система B).
Соединение 86; 3-{2-[4-(бифенил-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,13 мин. (Система B).
Соединение 87; 3-{2-[2-Метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,06 мин. (Система B).
Соединение 88; 3-{2-[4-(3,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,13 мин. (Система B).
Соединение 89; 3-{2-[2-Метил-4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,09 мин. (Система B).
Соединение 90; 3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,06 мин. (Система B).
Соединение 91; 3-{2-[4-(4-изопропил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,14 мин. (Система B).
Соединение 92; 3-{2-[2-Метил-4-(3-фенокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,15 мин. (Система B).
Соединение 93; 3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,92 мин. (Система B).
Соединение 94; 3-{2-[2-Метил-4-(2-фенетил-бензилокси)- фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,19 мин. (Система B).
Соединение 95; 3-{2-[4-(3,4-Диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,86 мин. (Система B).
Соединение 96; 3-{2-[4-(3,5-диметил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,08 мин. (Система B).
Соединение 97; 3-{2-[4-(4-Бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,05 мин. (Система B).
Соединение 98; 3-{2-[2-Метил-4-(тиофен-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,90 мин. (Система B).
Соединение 99; 3-{2-[4-(3-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,03 мин. (Система B).
Соединение 100; 3-{2-[4-(3-Бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,15 мин. (Система B).
Соединение 101; 3-{2-[4-(4-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,01 мин. (Система B).
Соединение 102; 3-{2-[4-(бифенил-4-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,14 мин. (Система B).
Соединение 103; 3-{2-[4-(2,3-Дигидро-бензо [1,4] диоксин-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,03 мин. (Система B).
Соединение 104; 3-{2-[2-Метил-4-(пиридин-2-илметокси)- фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,75 мин. (Система B).
Соединение 105; 3-{2-[4-(4-Бутокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,05 мин. (Система B).
Соединение 106; 3-[2-(4-Циклогексилметокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота Rt=1,10 мин. (Система B).
Соединение 107; 3-{2-[2-Метил-4-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,83 мин. (Система B).
Соединение 108; 3-{2-[2-Метил-4-(3-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,05 мин. (Система B).
Соединение 109; 3-{2-[4-(2,3-Дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,03 мин. (Система B).
Соединение 110; 3-{2-[2-Метил-4-(4-трифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,12 мин. (Система B).
Соединение 111; 3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,05 мин. (Система B).
Соединение 112; 3-{2-[2-Метил-4-(тетрагидро-пиран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,91 мин. (Система B).
Соединение 113; 3-{2-[2-Метил-4-(4-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,08 мин. (Система B).
Соединение 114; 3-{2-[4-(3,4-Дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,05 мин. (Система B).
Соединение 115; 3-{2-[2-Метил-4-(2,3,4-триметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,91 мин. (Система B).
Соединение 116; 3-{2-[4-(Циклогекс-3-енилметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,07 мин. (Система B).
Соединение 117; 3-{2-[4-(4-бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,22 мин. (Система B).
Соединение 118; 3-{2-[2-Метил-4-(4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,05 мин. (Система B).
Соединение 119; 3-{2-[4-(3-Диметиламино-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,86 мин. (Система B).
Соединение 120; 3-{2-[2-Метил-4-(пиридин-4-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,66 мин. (Система B).
Соединение 121; 3-{2-[4-(2-йод-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,07 мин. (Система B).
Соединение 122; 3-{2-[4-(3,5-Диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,00 мин. (Система B).
Соединение 123; 3-{2-[4-(2,4-Дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,03 мин. (Система B).
Соединение 124; 3-{2-[2-Метил-4-(2,4,5-триметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,88 мин. (Система B).
Соединение 125; 3-{2-[4-(3-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,08 мин. (Система B).
Соединение 126; 3-{2-[4-(4-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,07 мин. (Система B).
Соединение 127; 3-{2-[4-(4-трет-Бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,18 мин. (Система B).
Соединение 128; 3-{2-[4-(2,5-Дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=1,02 мин. (Система B).
Соединение 129; 3-{2-[2-Метил-4-(тетрагидро-фуран-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Rt=0,83 мин. (Система B).
Способ D:
Соединение 130; соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты: трет-бутиловый эфир 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты (1,23 г; 2,6 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (15 мл). Добавляли TFA (5 мл), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток обрабатывали iPr2O. Осадок собирали фильтрацией, получая соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,27-2,38 (2H, м), 2,83 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,07 (1H, т, J=11,7 Гц), 3,13-3,28 (1H, м), 3,39 (2H, т, J=7,7 Гц), 3,48-3,69 (2H, м), 3,83-3,98 (1H, м), 4,18 (1H, д), 4,90 (1H, д, J=10,6 Гц), 5,22 (2H, д), 6,88-7,01 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,43-7,52 (1H, м), 7,58 (2H, д).
Следующее соединение было получено подобным образом:
Соединение 131; соль трифторуксусной кислоты 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,73-2,90 (м, 2H) 3,07-3,26 (м, 2H) 3,28-3,45 (м, 2H) 3,51 (д, J=12,1 Гц, 1H) 3,71 (д, J=12,1 Гц, 1H) 3,90 (т, J=12,1 Гц, 1H) 4,20 (д, J=10,7 Гц, 1H) 4,81 (д, J=10,7 Гц, 1H) 5,38 (с, 2H) 7,47-7,53 (м, 1H) 7,56-7,63 (м, 3H) 7,65-7,75 (м, 2H) 10,84 (уш. с., 1H) 12,42 (уш. с., 1H).
Способ E:
Соединение 132; {2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-уксусная кислота: смесь этилового эфира {2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-уксусной кислоты (0,62 г; 1,5 ммоль), 2 M водного раствора NaOH (5 мл) и этанола (25 мл) перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Затем добавляли 1 M водный раствор HCl (9,8 мл), и смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным раствором NH4Cl и CH2Cl2. Сформированный осадок собирали фильтрацией, промывали небольшими количествами воды и этанола и высушивали в вакууме, получая {2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-уксусную кислоту (0,41 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,23 (т, J=10 Гц, 1H) 2,40 (дт, J=10 Гц, J=3 Гц, 1H) 2,76-2,83 (м, 1H) 2,86-2,93 (м, 1H) 3,13-3,25 (м, 2H) 3,67 (дт, J=11 Гц, J=2 Гц, 1H) 3,87-3,95 (м, 1H) 4,46 (дд, J=10 Гц, J=2 Гц, 1H) 5,21 (с, 2H) 6,99-7,06 (м, 2H) 7,26-7,32 (м, 2H) 7,44-7,50 (м, 1H) 7,57 (д, J=7 Гц, 2H) 12,3 (уш. с., 1H).
Следующие соединения были получены подобным образом:
Соединение 219; 3-{2-[4-(индан-1-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Т.пл. 124 - 129,5°C.
Соединение 220; 3-{2-[4-(7-метил-индан-1-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота Т.пл. 134 - 139°C.
Соединение 221; 3-{2-[4-(2,3-Дигидро-бензофуран-3-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота. Т.пл. 141,5-144,5°C.
Соединение 222; 3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-аллилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,33 (т, J=11,7 Гц, 1H) 2,47-2,59 (м, 3H) 2,74-2,86 (м, 2H) 2,98-3,10 (м, 2H) 3,87 (тд, J=11,9, 2,4 Гц, 1H) 4,13 (дд, J=11,9, 2,4 Гц, 1H) 4,55 (дд, J=10,5, 2,5 Гц, 1H) 4,69 (дд, J=5,7, 1,6 Гц, 2H) 6,32-6,42 (м, 1H) 6,68 (д, J=16,0 1H) 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,23-7,36 (м, 6H).
Соединение 223; 3-{2-[4-(3-фенил-проп-2-инилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,33 (т, J=11,7 Гц, 1H) 2,47-2,60 (м, 3H) 2,74-2,86 (м, 2H) 2,98-3,11 (м, 2H) 3,87 (тд, J=11,9, 2,5 Гц, 1H) 4,13 (дд, J=11,9, 2,4 Гц, 1H) 4,55 (дд, J=10,5, 2,5 Гц, 1H) 4,91 (с, 2H) 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,25-7,36 (м, 5H) 7,40-7,46 (м, 2H).
Соединение 224; 3-(2-{4-[3-фенил-аллилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,32 (т, J=11,7 Гц, 1H) 2,47-2,59 (м, 3H) 2,75-2,87 (м, 2H) 2,98-3,11 (м, 2H) 3,87 (тд, J=11,9, 2,5 Гц, 1H) 4,14 (дд, J=10,5, 2,4 Гц, 1H) 4,55 (дд, J=10,5, 2,4 Гц, 1H) 4,70 (дд, J=5,7, 1,6 Гц, 2H) 6,36-6,44 (м, 1H) 6,69 (д, J=15,9, 1H) 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,22-7,43 (м, 7H).
Соединение 225; 3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-проп-2-инилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,28-2,36 (м, 1H) 2,47-2,59 (м, 3H) 2,73-2,86 (м, 2H) 3,01 (д, J=11,5 Гц, 1H) 3,08 (д, J=11,5 Гц, 1H) 3,86-3,91 (м, 1H) 4,11-4,16 (м, 1H) 4,53-4,58 (м, 1H) 4,89 (с, 2H) 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,25-7,37 (м, 6H).
Соединение 226; 3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,03-2,12 (м, 1H) 2,20-2,28 (м, 1H) 2,41-2,48 (м, 2H) 2,63-2,71 (м, 2H) 2,82-2,87 (м, 1H) 2,88-2,96 (м, 1H) 3,58-3,71 (м, 1H) 3,75 (с, 3H) 3,89-3,96 (м, 1H) 4,35-4,44 (м, 1H) 5,00 (с, 2H) 6,88-6,99 (м, 4H) 7,25 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,37 (д, J=8,7 Гц, 2H) 12,3 (уш.с., 1H).
Соединение 227; 3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,90-1,98 (м, 1H) 2,08-2,17 (м, 1H) 2,36-2,44 (м, 2H) 2,54-2,61 (м, 2H) 2,73-2,79 (м, 1H) 2,82-2,88 (м, 1H) 3,55-3,65 (м, 1H) 3,82 (с, 3H) 3,87-3,93 (м, 1H) 4,35-4,40 (м, 1H) 5,03 (с, 2H) 6,91-6,99 (м, 3H) 7,05 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,27 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,30-7,40 (м, 2H) 12,1-12,6 (уш.с., 1H).
Способ F:
Соединение 133; 3-[2-(4-Октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-3-оксо-пропионовая кислота: К раствору этилового эфира 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-3-оксо-пропионовой кислоты (0,46 г; 1,1 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и воде (1 мл) добавляли гидроксид лития (54,3 мг; 2,3 ммоль), и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды полученную смесь загружали на колонку РЕ-АХ [ISOLUTE (Biotage AB); 0,58 ммоль/г, 10 г]. Колонку промывали CH3CN и затем требуемое соединение элюировали с 20 об./об. % TFA в CH3CN. Фракции, содержащие соединение, концентрировали в вакууме, получая 3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-3-оксо-пропионовую кислоту (0,40 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,83-0,89 (м, 3H) 1,22-1,34 (м, 8H) 1,39 (д, J=7,52 Гц, 2H) 1,65-1,73 (м, 2H) 3,75 (д, J=1,20 Гц, 1H) 3,91-3,99 (м, 3H) 4,27 (уш. с., 1H) 6,89 (дд, J=8,58, 3,16 Гц, 2H) 7,28 (дд, J=8,43, 3,91 Гц, 2H).
Соединение 151: 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-3-оксо-пропионовую кислоту получали подобным образом. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 2,71-2,79 (м, 2H) 3,41-3,49 (м, 1H) 3,56-3,72 (м, 3H) 4,28-4,45 (м, 2H) 4,70-4,76 (м, 1H) 5,07 (с, 2H) 6,98 (д, J=8,8 Гц, 2H) 7,27-7,45 (м, 7H).
Способ G:
Соединение 134; Триэтиламмониевая соль 2,2-дифтор-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты: К раствору этилового эфира 2,2-дифтор-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовой кислоты (0,55 г; 1,3 ммоль) в THF (5 мл) и воде (1 мл) добавляли гидроксид лития (0,06 г; 2,6 ммоль) и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь загружали на колонку SCX-3 [ISOLUTE (Biotage AB); 0,61 ммоль/г, 15 г]. Колонку промывали CH3CN (4×15 мл), и затем требуемое соединение элюировали с CH3CN+10% Et3N (2×15 мл). Фракции, содержащие соединение, концентрировали в вакууме, получая 2,2-дифтор-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовую кислоту в форме триэтиламмониевой соли (0,45 г). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ ppm 0,85-0,92 (м, 1H) 0,88 (с, 1H) 1,13 (д, J=6,32 Гц, 5H) 1,30 (т, J=7,37 Гц, 10H) 1,43 (кв.д, J=7,22, 6,92 Гц, 1H) 1,72-1,79 (м, J=7,30, 7,30, 7,07, 6,62 Гц, 1H) 2,99-3,04 (м, 1H) 3,06 (с, 1H) 3,09 (уш. с., 1H) 3,09-3,15 (м, 2H) 3,11 (д, J=7,52 Гц, 2H) 3,77-3,85 (м, 1H) 3,92 (т, J=6,62 Гц, 2H) 6,84 (д, J=8,73 Гц, 1H) 7,24 (д, J=8,73 Гц, 1H).
Соединение 150; Триэтиламмониевую соль 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-дифтор-пропионовой кислоты: получали подобным образом. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 2,18 (т, J=10,8 Гц, 1H) 2,32-2,42 (м, 1H) 2,77-2,94 (м, 4H) 3,56-3,65 (м, 1H) 3,82-3,90 (м, 1H) 4,34-4,41 (м, 1H) 5,21 (с, 2H) 7,02 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,27 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,44-7,50 (м, 1H) 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2H) 10,4 (уш.с., 1H).
Способ Н:
Соединение 135; 2-[2-(4-Октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этанол: К раствору 2-(4-октилокси-фенил)-4-[2-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-этил]-морфолина (1,85 г; 4,4 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,84 г; 4,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь разделяли между 5%-ным водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этанол (1,44 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0,85-0,92 (м, 3H) 1,23-1,37 (м, 7H) 1,39-1,48 (м, 2H) 1,71-1,81 (м, 2H) 2,05 (с, 1H) 2,15-2,24 (м, 1H) 2,36 (тд, J=11,44, 3,31 Гц, 1H) 2,53-2,62 (м, 2H) 2,79 (дд, J=11,44, 1,50 Гц, 1H) 3,32 (д, J=1,50 Гц, 1H) 3,61-3,68 (м, 2H) 3,76-3,88 (м, 1H) 3,94 (т, J=6,62 Гц, 2H) 4,03 (дд, J=11,44, 1,81 Гц, 1H) 4,48 (дд, J=10,23, 2,11 Гц, 1H) 6,84-6,89 (м, 2H) 7,24-7,30 (м, 2H).
Соединение 141; 2-{2-[4-(2,6-Дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-этанол получали подобным образом. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 3,06-3,28 (м, 4H) 3,48-3,66 (м, 2H) 3,81 (т, J=4,6 Гц, 2H) 3,98-4,09 (м, 1H) 4,10-4,19 (м, 1H) 4,86 (д, J=10,6 Гц, 1H) 5,24 (с, 2H) 5,42 (уш.с., 1H) 7,11 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,45-7,51 (м, 1H) 7,57 (д, J=8,3 Гц, 2H) 10,9 (с, 1H).
Способ I:
Соединение 136; {3-[2-(4-Октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропил}-фосфоновая кислота: К раствору диэтилового эфира {3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропил}-фосфоновой кислоты (1,06 г; 2,26 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли бромтриметилсилан (2,38 мл; 18,06 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем смесь концентрировали в вакууме, повторно растворяли в MeOH (10 мл) и перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Полученную смесь концентрировали в вакууме и обрабатывали iPr2O. Осадок собирали фильтрацией и высушивали под вакуумом, получая {3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропил}-фосфоновую кислоту (0,82 г; 69,8%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,75 (т, 3H) 1,06-1,25 (м, 8H) 1,24-1,35 (м, 2H) 1,42-1,68 (м, 4H) 1,73-1,94 (м, 2H) 2,83-3,04 (м, 2H) 3,10 (т, 2H) 3,37 (д, J=12,04 Гц, 1H) 3,43 (д, J=12,04 Гц, 1H) 3,72-3,91 (м, 3H) 4,04 (д, J=12,34 Гц, 1H) 4,64 (д, J=10,83 Гц, 1H) 6,83 (д, J=8,43 Гц, 2H) 7,20 (д, J=8,43 Гц, 2H).
Следующие соединения были получены подобным образом:
Соединение 137; {2-[2-(4-Октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этил}-фосфоновая кислота 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,79-0,90 (м, 3H) 1,15-1,45 (м, 9H) 1,62-1,74 (м, 2H) 2,04-2,20 (м, 2H) 3,03-3,23 (м, 2H) 3,25-3,39 (м, 2H) 3,57 (д, J=11,74 Гц, 1H) 3,67 (д, J=12,04 Гц, 1H) 3,84-3,99 (м, 3H) 4,09-4,22 (м, 1H) 4,72 (д, J=10,53 Гц, 1H) 6,94 (д, J=8,43 Гц, 2H) 7,29 (д, J=8,73 Гц, 2H).
Соединение 146; (3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропил)-фосфоновая кислота; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,57-1,69 (м, 2H) 1,86-2,00 (м, 2H) 3,05-3,27 (м, 4H) 3,47-3,65 (м, 2H) 3,90 (д, J=12,8 Гц, 1H) 4,18 (д, J=12,8 Гц, 1H) 4,72 (д, J=10,9 Гц, 1H) 5,24 (с, 2H) 7,11 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,37 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,45-7,52 (м, 1H) 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2H) 9,80-10,20 (уш.с., 1H).
Способ J:
Соединение 138; Моно-{2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этиловый}эфир фосфорной кислоты: раствор 2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этилового эфира ди-трет-бутилового эфира фосфорной кислоты (0,69 г; 1,31 ммоль) в TFA (3 мл) и CH2Cl2 (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток обрабатывали iPr2O. Осадок собирали фильтрацией и высушивали в вакууме в течение ночи, получая соль трифторуксусной кислоты моно-{2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этилового}эфира фосфорной кислоты (0,42 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 0,63-0,79 (м, 3H) 0,98-1,32 (м, 9H) 1,45-1,58 (м, 2H) 2,86-3,07 (м, 2H) 3,13-3,28 (м, 2H) 3,29-3,47 (м, 2H) 3,68-3,83 (м, 3H) 3,89-4,06 (м, 3H) 4,57 (д, J=10,53 Гц, 1H) 6,77 (д, J=8,43 Гц, 2H) 7,10 (д, J=8,43 Гц, 2H).
Способ K:
Соединение 149; 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-(1(2)H-тетразол-5-илметил)-морфолин гидрохлорид: К 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин гидрохлориду (0,30 г; 0,80 ммоль) добавляли 2 М водный раствор NaOH и EtOAc. Слои разделяли, и органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин смешивали с NaI (24,0 мг; 0,16 ммоль), 5-хлорметил-1(2)Н-тетразолом (0,11 г; 0,96 ммоль), K2CO3 (0,33 г; 2,40 ммоль) и CH3CN (10 мл) в закрытом баллоне Пирекса. Полученную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (SiO2, EtOAc:MeOH 1:1), получая 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-(1(2)H-тетразол-5-илметил)-морфолин. Это свободное основание растворяли в 4 M растворе HCl в 1,4-диоксане (4 мл, 16 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение одного часа. Затем смесь концентрировали в вакууме, и остаток обрабатывали iPr2O. Осадок собирали фильтрацией и высушивали под вакуумом, получая 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-(1(2)H-тетразол-5-илметил)-морфолин гидрохлорид (0,13 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 1,96 (т, J=10,9 Гц, 1H) 2,13-2,21 (м, 1H) 2,73-2,79 (м, 1H) 2,84-2,90 (м, 1H) 3,55-3,64 (м, 3H) 3,84-3,91 (м, 1H) 4,34-4,39 (м, 1H) 5,21 (с, 2H) 7,00 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,24 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,44-7,50 (м, 1H) 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2H).
Способ L:
Соединение 228; 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-[2-(2H-тетразол-5-ил)-этил]-морфолин гидрохлорид: К раствору 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионитрила (0,30 г; 0,77 ммоль) в ксилоле (10 мл) добавляли хлорид трибутилолова (0,46 мл; 1,7 ммоль) и NaN3 (110 мг; 1,7 ммоль). Полученную смесь нагревали при 120°C в течение двух дней. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь обрабатывали метанолом (10 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (EtOAc:метанол от 90:10 до 50:50), получая 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-[2-(2H-тетразол-5-ил)-этил]-морфолин в форме свободного основания (0,30 г), свободное основание обрабатывали раствором HCl в 1,4-диоксане, после перемешивания при температуре окружающей среды в течение 4 часов осаждалась соль. Соль собирали фильтрацией, промывали Et2O и высушивали в вакууме, получая 2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-[2-(2H-тетразол-5-ил)-этил]-морфолин гидрохлорид (0,30 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ ppm 3,15-3,29 (м, 2H) 3,53-3,75 (м, 6H) 4,06-4,22 (м, 2H) 4,94 (д, J=11,0 Гц, 1H) 5,24 (с, 2H) 7,11 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,36 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,45-7,52 (м, 1H) 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2H) 12,31 (уш.с., 1H).
Способ М:
Соединение 229; 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-диметилпропионовая кислота : К суспензии метилового эфира 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (1,05 г; 2,32 ммоль) в THF (21 мл) и воде (5,25 мл) добавляли LiOH (111,2 мг; 4,64 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение двух дней при 50°C. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь нейтрализовали (рН 7) 1 M водным раствором HCl (4,64 мл), разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3×50 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердый остаток растирали с iPr2O (10 мл) и собирали фильтрацией, получая 3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-диметилпропионовую кислоту (0,72 г) в форме белого порошка.
§5. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ
Подходящий пример фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению представлен ниже.
Таблетку получали прямым прессованием следующей композиции:
§6. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ И ДАННЫЕ
Функциональная активность (агонизм) in vitro на рецепторах человека S1P5
Тест CHO-human-S1P5-Aeqorin был приобретен у Euroscreen, Брюссель (Евросито, Техническое досье, рецептор человеческого лизофосфолида S1P5 (Edg8), клон ДНК и рекомбинантная линия клеток CHO AequoScreenTM, Номер по каталогу ES-593-A, сентябрь 2006). Клетки Human-S1P5-Aequorin экспрессируют митохондриально нацеленный apo-Aequorin. Клетки загружали коэлентерацином, чтобы воссоздать активный Aequorin. После связывания агонистов на рецептор человека S1P5 внутриклеточные концентрации кальция увеличиваются, и связывание кальция с комплексом apo-Aequorin/коэлентерацин приводит к реакции окисления коэлентерацина, что приводит к продукции apo-Aequorin, коэлентерамида, CO2 и света (λmax 469 нм). Эта люминесцентная реакция зависит от концентрации агониста. Люминесценцию измеряют, используя MicroBeta Jet (Perkin Elmer). Агонистические эффекты соединений выражают как pEC50. Соединения тестировали в 10 точках диапазона полулогарифма концентраций, и три независимых эксперимента осуществляли в каждой точке измерения.
Функциональная активность (агонизм) in vitro на рецепторах человека S1P3
Тест CHO-human-S1P3-Aeqorin (CHO/Gα16/AEQ/h-S1P3) был осуществлен в Solvay Pharmaceuticals. Плазмидная ДНК, кодирующая рецептор S1P3 (номер доступа в GenBank NM_005226), была приобретена у Ресурсного Центра кДНК UMR (Rolla, МО). Конструкцию pcDNA3.1/hS1P3, несущую митохондриально нацеленный apo-Aeqorin и белок Gα16, трансфицировали в линию клеток CHO K1.
Клетки Human-S1P3-Aequorin экспрессируют митохондриально нацеленный apo-Aequorin. Клетки загружали коэлентерацином, чтобы воссоздать активный Aequorin. После связывания агонистов на рецептор человека S1P3 внутриклеточные концентрации кальция увеличиваются, и связывание кальция с комплексом apo-Aequorin/коэлентерацин приводит к реакции окисления коэлентерацина, что приводит к продукции apo-Aequorin, коэлентерамида, CO2 и света (λmax 469 нм). Эта люминесцентная реакция зависит от концентрации агониста. Люминесценцию измеряют, используя MicroBeta Jet (Perkin Elmer). Агонистические эффекты соединений выражают как pEC50. Соединения тестировали в 10 точках диапазона полулогарифма концентраций, и три независимых эксперимента осуществляли в каждой точке измерения.
Функциональная активность (агонизм) in vitro на рецепторах человека S1P1
Тест CHO-K1-Human S1P1-c-AMP осуществляли в Euroscreenfast, Брюссель (Euroscreen, связывающийся с S1P1 человека Gi/0, (Edg1) рецептор, номер по каталогу FAST-0197C, декабрь 2009).
Рекомбинантные клетки CHO-K1, экспрессирующие человеческий S1P1, выращенные в средней логарифмической фазе в питательных средах без антибиотиков, отсоединяли, центрифугировали и повторно суспендировали. Для тестирования агонистической активности клетки смешивали с соединением и форсколином и инкубировали при температуре окружающей среды. Клетки лизировали, и концентрацию цАМФ оценивали, согласно спецификации изготовителя, с использованием набора HTRF от CIS-BIO International (cat no62AM2PEB).
Агонистические эффекты соединений выражали как процент активности референсного соединения в его концентрации EC100, вычисляли EC50 и результаты указывали как pEC50. Соединения тестировали в 10 точках диапазона полулогарифма концентраций, дублируя в 1 эксперименте.
Фармакологические данные (агонизм к рецептору) для выбранных соединений:
Терапевтическая модель in vivo; T-лабиринт {T-путаница}
Возрастные дефициты памяти встречаются у людей и грызунов. Спонтанная альтернация представляет собой врожденную тенденцию у грызунов чередовать свободные выборы в T-лабиринте в ряду последовательных проходов. Эта последовательная процедура основана на оперативной памяти и чувствительна к различным фармакологическим манипуляциям, воздействующим на процессы памяти (Aging and the physiology of spatial memory. Barnes C.A. Neurobiol. Aging 1988: 563-8; Dember WN, Fowler H. Spontaneous alternation behavior. Psychol. Bull. 1958, 55(6):412-427; Gerlai R. A new continuous alternation task in T-maze detects hippocampal dysfunction in mice. A strain comparison and lesion study. Behav Brain Res 1998 95(1):91-101).
Для этого исследования самцы мышей C57BL/6J в возрасте 2 месяцев или 12 месяцев использовались в тесте спонтанной альтернации в T-лабиринте. Коротко говоря, мыши были подвергнуты 1 процедуре, включающей 15 испытаний, состоящей из 1 испытания "принудительного выбора", сопровождаемого 14 испытаниями "свободного выбора". Животных рассматривали как прошедших в один из рукавов лабиринта, когда все четыре лапы находились в пределах этого рукава. Процедуру завершали, и животное удаляли из лабиринта, как только 14 испытаний свободного выбора были осуществлены, или 15 минут протекли, независимо от того, что наступало раньше. Процент альтернации от 14 испытаний свободного выбора определяли для каждой мыши и использовали как индекс силы оперативной памяти. Соединение 34b вводили перорально в течение 21 дня, предшествующих тесту T-лабиринта и в день T-лабиринта в t=-30 мин. Было показано, что соединение 34b в дозе 10 мг/кг/сутки обращало возрастное снижение когнитивной функции у мышей C57BL6J 12-месячного возраста с эффективностью 100%. Таким образом, обработанные мыши 12-месячного возраста были идентичны по показателям, обработанным носителем мышам в возрасте 2 месяцев.
Заключение: соединения согласно настоящему изобретению имеют положительный эффект на возрастное снижение когнитивной функции.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПИРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ S1P | 2011 |
|
RU2602800C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ | 2001 |
|
RU2286343C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ МОРФОЛИНЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ПРОТИВОДЕЙСТВИЯ ВЕЩЕСТВУ Р ИЛИ БЛОКИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРОВ НЕЙРОКИНИНА-1 | 1995 |
|
RU2170233C2 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРАЗОЛОВ | 2001 |
|
RU2277909C2 |
| АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПОВЫШЕНИИ ЭНДОГЕННОГО ЭРИТРОПОЭТИНА | 2004 |
|
RU2379291C2 |
| АРОМАТИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 6,7-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 3-ХИНОЛИНКАРБОКСАМИДОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВА | 2002 |
|
RU2281940C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ | 1996 |
|
RU2170734C2 |
| АРИЛКАРБОНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ | 2003 |
|
RU2340605C2 |
| АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОАРИЛА | 2004 |
|
RU2375350C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛМЕТОКСИ ИЗОИНДОЛИНА И КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИХ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2011 |
|
RU2567753C2 |
Изобретение относится к производным (тио)морфолина формулы (I), обладающим свойством модулятора сфингозин-1-фосфата (S1P), фармацевтической композиции на их основе и их применению. В общей формуле (I) R1 выбран из циано, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (4-6С)циклоалкенила, (6-8С)бициклоалкила, (8-10С)бициклической группы, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом, фенила, бифенила, нафтила, каждый из которых может быть замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкила, в случае необходимости замещенного одним или более атомами фтора, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкокси, в случае необходимости замещенного одним или более атомами фтора, амино, ди(1-4С)алкиламино и (3-6С)циклоалкила, фенила, замещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом или моноциклическим гетероциклом, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом, 5-6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, в случае необходимости замещенного галогеном, (1-4С)алкилом или фенилом, в случае необходимости замещенным (1-4С)алкилом, и 9-10-членного бициклического гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, в случае необходимости замещенного (1-4С)алкилом; А выбран из -СО-O-, -NH-CO-, -CO-NH, -С=С-, -ССН3-O- и связующей группы -Y-(СН2)n-Х-, в которой Y присоединен к R1 и выбран из связи, -О-, -SO2-, -СН2-O-, -СО-, -СО-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -С=С- и -С≡С-; n означает целое число от 1 до 7; и X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -О-, -S-, и -NH; кольцевая структура В представляет собой фенилен; R2 обозначает Н, (1-4С)алкил, в случае необходимости замещенный одним или более атомами фтора, (1-4С)алкокси или галоген; и R3 обозначает (1-4С)алкилен-R5, в котором алкиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами галогена, или R3 обозначает (3-6С)циклоалкилен-R5 или -CO-CH2-R5, в которой R5 обозначает -ОН, -PO3H2, -OPO3H2, -СООН или тетразол-5-ил; R4 обозначает Н или (1-4С)алкил; R6 обозначает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, (1-4С)алкила или оксо; W обозначает -О- или -S-. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 237 пр.
1. Соединение, являющееся производным (тио)морфолина, формулы (I)
в которой
R1 выбран из
циано,
(2-4С)алкинила,
(1-4С)алкила,
(3-6С)циклоалкила,
(4-6С)циклоалкенила,
(6-8С)бициклоалкила, (8-10С)бициклической группы, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом,
фенила, бифенила, нафтила, каждый из которых может быть замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкила, в случае необходимости замещенного одним или более атомами фтора, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкокси, в случае необходимости замещенного одним или более атомами фтора, амино, ди(1-4С)алкиламино и (3-6С)циклоалкила,
фенила, замещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом или моноциклическим гетероциклом, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом,
5-6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, в случае необходимости замещенного галогеном, (1-4С)алкилом или фенилом, в случае необходимости замещенным (1-4С)алкилом,
и
9-10-членного бициклического гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, в случае необходимости замещенного (1-4С)алкилом;
А выбран из -СО-O-, -NH-CO-, -CO-NH, -С=С-, -ССН3-O- и связующей группы -Y-(СН2)n-Х-, в которой
Y присоединен к R1 и выбран из связи, -О-, -SO2-, -СН2-O-, -СО-, -СО-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -С=С- и -С≡С-;
n означает целое число от 1 до 7; и
X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -О-, -S-, и -NH;
кольцевая структура В представляет собой фенилен;
R2 обозначает Н, (1-4С)алкил, в случае необходимости замещенный одним или более атомами фтора, (1-4С)алкокси или галоген; и
R3 обозначает (1-4С)алкилен-R5, в котором алкиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами галогена, или R3 обозначает (3-6С)циклоалкилен-R5 или -CO-CH2-R5, в которой R5 обозначает -ОН, -PO3H2, -OPO3H2, -СООН или тетразол-5-ил;
R4 обозначает Н или (1-4С)алкил;
R6 обозначает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, (1-4С)алкила или оксо;
W обозначает -О- или -S-;
или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что производное формулы (I) не является 2-(4-этилфенил)-4-морфолиноэтанолом, 4-[4-(2-гидроксиэтил)-2-морфолинил]бензолацетонитрилом или 3-метил-2-[4-(фенилметокси)фенил]-4-морфолиноэтанол гидрохлоридом.
2. Соединение по п. 1, имеющее структуру (II)
3. Соединение по п. 1, в котором R3 выбран из -(СН2)2-ОН, -СН2-СООН, -(СН2)2-СООН, -(СН2)3-СООН, -СН2-СНСН3-СООН, -СН2-С(СН3)2-СООН, -СНСН3-СН2-СООН, -CH2-CF2-COOH, -СО-СН2-СООН, 1,3-циклобутилен-СООН, -(СН2)2-PO3H2, -(СН2)3-PO3H2, -(СН2)2-ОРО3Н2, -(СН2)3-OPO3H2, -СН2-тетразол-5-ила, -(СН2)2-тетразол-5-ила и (СН2)3-тетразол-5-ила.
4. Соединение по п. 1, в котором R2 обозначает Н, метил, метокси, трифторметил, дифторметил, Cl или F; и R4 обозначает Н или метил.
5. Соединение по п. 1, в котором А выбран из -CO-O-, -NH-CO-, -CO-NH, -С=С-, -ССН3-О- и связующей группы -Y-(СН2)n-Х-, причем Y присоединен к R1 и выбран из связи, -O-, -SO2-, -СН2-O-, -СО-, -CO-O-, -NH-CO-, -С=С- и -С≡С-; n означает целое число от 1 до 7; и X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -O-, -S- и -NH.
6. Соединение по п. 1, в котором R1 выбран из циано, этинила, (1-4С)алкила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, 6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ила, инданила, в случае необходимости замещенного метилом, бифенила, нафтила, фенила, в случае необходимости замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, (1-4С)алкила, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкокси, диметиламино, трифторметила, трифторметокси и (3-6С)циклоалкила,
фенила, монозамещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом, пиразолилом или триазолилом,
пиразолила, тиазолила, оксадиазолила, тиенила, тетрагидрофуранила, пиридинила, тетрагидропиранила, каждый из которых может быть замещен хлором, (1-4С)алкилом или фенилом, замещенным (1-4С)алкилом, и
индолила, имидазопиридинила, дигидробензофуранила и бенздиоксанила, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом.
7. Соединение по п. 6, в котором R1 выбран из (1-4С)алкила, циклопентила, циклогексила, пиридинила и фенила, причем пиридинил может быть замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома и (1-4С)алкила, и фенил может быть замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси и трифторметила.
8. Соединение по п. 7, в котором R1 выбран из (1-4С)алкила и дихлорфенила.
9. Соединение по п. 1, имеющее структуру (II), в которой R1 обозначает 2,6-дихлорфенил; А обозначает связующую группу -Y-(СН2)n-Х-, причем Y присоединен к R1 и обозначает связь, n=1, и X присоединен к фениленовой группе и обозначает -O-; R2 обозначает Н; R3 обозначает -(СН2)2-СООН, и R4 обозначает Н.
10. Соединение по п. 1, имеющее структуру (II), в котором R1 обозначает (1-4С)алкил; А обозначает связующую группу -Y-(CH2)n-Х-, причем Y присоединен к R1 и обозначает связь, n означает целое число, выбранное из чисел от 1 до 6, и X присоединен к фениленовой группе и обозначает -О- или связь; R2 обозначает Н; R3 выбран из -(СН2)2-СООН, -(СН2)3-СООН, -СН2-СНСН3-СООН, -СН2-С(СН3)2-СООН, -СНСН3-СН2-СООН, -(СН2)2-PO3H2, -(СН2)3-PO3H2 и -(СН2)2-OPO3H2; и R4 обозначает Н.
11. Соединение по п. 1, имеющее структуру (II)
в котором
R3 выбран из -(СН2)2-ОН, -СН2-СООН, -(СН2)2-СООН, -(СН2)3-СООН, -СН2-СНСН3-СООН, -СН2-С(СН3)2-СООН, -СНСН3-СН2-СООН, -СН2-CF2-COOH, -СО-СН2-COOH, 1,3-циклобутилен-СООН, -(СН2)2-PO3H2, -(СН2)3-PO3H2, -(СН2)2-OPO3H2, -(СН2)3-OPO3H2, -СН2-тетразол-5-ила, -(СН2)2-тетразол-5-ила и -(СН2)3-тетразол-5-ила;
R2 обозначает Н, метил, метокси, трифторметил, дифторметил, Cl или F;
R4 обозначает Н или метил;
А выбран из -СО-O-, -NH-CO-, -CO-NH, -С=С-, -ССН3-O- и связующей группы -Y-(СН2)n-Х-, причем Y присоединен к R1 и выбран из связи, -О-, -SO2-, -СН2-О-, -СО-, -CO-O-, -NH-CO-, -С=С- и -С≡С-; n означает целое число от 1 до 7; и X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -О-, -S- и -NH;
и в котором R1 выбран из циано, этинила, (1-4С)алкила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, 6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ила, инданила, в случае необходимости замещенного метилом, бифенила, нафтила,
фенила, в случае необходимости замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из хлора, фтора, брома, (1-4С)алкила, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкокси, диметиламино, трифторметила, трифторметокси и (3-6С)циклоалкила,
фенила, монозамещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом, пиразолилом или триазолилом,
пиразолила, тиазолила, оксадиазолила, тиенила, тетрагидрофуранила, пиридинила, тетрагидропиранила, каждый из которых может быть замещен хлором, (1-4С)алкилом или фенилом, замещенным (1-4С)алкилом, и
индолила, имидазопиридинила, дигидробензофуранила и бенздиоксанила, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом.
12. Соединение по п. 11, в котором R1 и -(СН2)n- вместе обозначают линейную октильную группу, X обозначает -O-, и R3 обозначает - (СН2)2-PO3H2.
13. Соединение по п. 1, выбранное из следующих соединений:
3-{2-[4-(бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(6-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота
3-(2-{4-[3-(2-пропил-тиазол-5-илокси)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-бензилокси-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-фенокси-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-гекс-5-инилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-ацетокси-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(4-фторфенокси)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[2-(нафталин-2-илокси)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-[2-(4-фенилкарбамоилметокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-пиразол-1-ил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(6-циано-гексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-фенетилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-фенил-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-бензилокси-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(7-метокси-гептилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(4-трет-бутил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(5-оксо-гексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-фенил-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-циклогексилметокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-бензолсульфонил-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-фенокси-пропокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-дигидро-бензофуран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-бифенил-4-ил-2-оксо-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-фенокси-бутокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-оксо-2-фенил-этокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[2-(1H-индол-3-ил)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
(+)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
(-)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-(4-октилфенил)-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
4-[2-(4-октилфенил)-морфолин-4-ил]-масляная кислота,
3-[2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
4-[2-(4-гексилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляная кислота,
3-[2-(4-гептилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
4-[2-(4-гептилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляная кислота,
3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
(+)-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
(-)-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
4-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляная кислота,
2,2-диметил-3-(2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-масляная кислота,
2-метил-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фторбензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дифтор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-диметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,5-дихлор-пиридин-4-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,4-дихлор-пиридин-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-фенилкарбамоил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-феноксиметил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-винил]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-[2-(4-фенетил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензиламино)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензоиламино)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2- [4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-2-метил-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-метил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
4-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-масляная кислота,
3-(2-{4-[1-(2,6-дихлорфенил)-этокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[2-(2,6-дихлорфенил)-этил]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[3-метокси-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метоксифенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(5-бром-2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-циклопентилметокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(пиридин-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(нафталин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(6-метил-пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,5-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(бифенил-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,5-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-изопропил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(3-фенокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2-фенетил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,4-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,5-диметил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(тиофен-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-бензилокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-фтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(бифенил-4-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-2-илметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-бутокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-циклогексилметокси-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-фуран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(3-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(4-трифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-хлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-пиран-2-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(4-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,4-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2,3,4-триметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(циклогекс-3-енилметокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{2-[2-метил-4-(4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-диметиламино-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(пиридин-4-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-йод-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3,5-диметокси-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,4-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(2,4,5-триметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-бром-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-трет-бутил-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,5-дифтор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-метил-4-(тетрагидро-фуран-3-илметокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-уксусная кислота,
3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-3-оксо-пропионовая кислота,
2,2-дифтор-3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этанол,
2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-этанол,
{3-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропил}-фосфоновая кислота,
{2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этил}-фосфоновая кислота,
моно-{2-[2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-этиловый}эфир фосфорной кислоты,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2-метилпропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-масляная кислота,
моно-(2-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-этиловый)эфир фосфорной кислоты,
3-{2-[3-метил-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-3-метилфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-5-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3,6-трихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-5-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-5-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-5-пропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота.
3-{2-[4-(2-хлор-5-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,4,6-трихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-йод-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2-фторфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-бензилокси-фенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-5-оксо-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-октилокси-фенил)-5-оксо-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2-трифторметил-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2-хлор-6-фтор-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2,6-дихлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2-хлорфенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(2,3-дифтор-фенил)-пропокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[3-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[3-хлор-4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[3-хлор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-фторфенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-фтор-4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-3-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-этил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-изобутил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-5,5-диметил-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[5,5-диметил-2-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-октилокси-2-трифторметил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{6-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-2,2-диметил-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2,2-диметил-6-(4-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-пропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-изопропил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-4-проп-1-инил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-4-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-3-метил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
4-[4-(2-карбокси-этил)-морфолин-2-ил]-фениловый эфир 2,6-дихлорбензойной кислоты,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-циклобутанкарбоновая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилсульфанил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-октилсульфанил-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4,4-диметил-циклогексилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-дифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-этил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-изопропил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-трифторметил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-циклопропил-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-диэтил-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[2-хлор-4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлорбензил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-6-дифторметокси-бензилокси)-2-трифторметил-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(3-бензилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-[2-(3-октилокси-фенил)-морфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[3-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[3-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-бензилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-тиоморфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-тиоморфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-[2-(4-октилокси-фенил)-тиоморфолин-4-ил]-пропионовая кислота,
3-{2-[5-(2,6-дихлор-бензилокси)-пиридин-2-ил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(индан-1-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(7-метил-индан-1-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,3-дигидро-бензофуран-3-илокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-аллилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(3-фенил-проп-2-инилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-фенил-аллилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-(2-{4-[3-(4-хлорфенил)-проп-2-инилокси]-фенил}-морфолин-4-ил)-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(4-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2-метокси-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-3-оксо-пропионовая кислота,
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-дифтор-пропионовая кислота,
(3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропил)-фосфоновая кислота,
2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-(1(2)Н-тетразол-5-илметил)-морфолин,
3-{2-[4-(2-оксо-2-фенил-этил)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовая кислота
2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-4-[2-(2Н-тетразол-5-ил)-этил]-морфолин и
3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-2,2-диметилпропионовая кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 1, представляющее собой (-)-3-{2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-морфолин-4-ил}-пропионовую кислоту.
15. Соединение по любому из пп. 1-14 для применения в терапии в качестве модулятора сфингозин-1-фосфата (S1P).
16. Фармацевтическая композиция, имеющая свойства модулятора сфингозин-1-фосфата (S1P), включающая соединение по любому из пп. 1-14 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
17. Применение соединения по любому из пп. 1-14 для получения лекарственного средства для лечения, облегчения или профилактики заболеваний и состояний, в которых участвует рецептор S1P1, S1P3 и/или S1P5 или в которых участвует модуляция эндогенной системы трансдукции сигналов S1P1, S1P3 и/или S1P5 через рецептор S1P1, S1P3 и/или S1P5.
18. Применение по п. 17, в котором заболевание представляет собой нарушение ЦНС, такое как нейродегенеративное нарушение, в особенности выбранное из когнитивного расстройства, болезни Альцгеймера, (сосудистой) деменции, болезни Нимана-Пика и когнитивных дефицитов при шизофрении, обсессивно-компульсивном поведении, большой депрессии, аутизме, рассеянном склерозе и боли, и, в частности, заболевание представляет собой когнитивное расстройство, такое как возрастное снижение когнитивной функции.
| WO 2006047195 A3, 04.05.2006 | |||
| Узел заземления | 1989 |
|
SU1661881A1 |
| WO 2008076356 A1, 26.06.2008 | |||
| СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБНОЕ К СВЯЗЫВАНИЮ С РЕЦЕПТОРОМ S1P, И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2004 |
|
RU2390519C2 |
