АНТИСЕПТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ПОЛОСТИ РТА, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МУКОЗИТА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА Российский патент 2017 года по МПК A61K31/45 A61K31/05 A61K31/125 A61K31/155 A61K31/325 A61K31/327 A61K33/40 A61K36/00 A61P31/02 A61P1/02 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, к применениям таких композиций и к способам их применения для лечения болезненных повреждений слизистой оболочки полости рта, язвенных повреждений, таких как афтозные язвы и тому подобное, воспалительных повреждений различного происхождения и, в частности, для лечения и/или предупреждения мукозита слизистой оболочки полости рта в противораковом курсе лечения. В частности, в изобретении предложено применение пероральной фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения мукозита слизистой оболочки полости рта и стоматита в противораковом курсе лечения. Кроме того, в изобретении предложен способ лечения мукозита слизистой оболочки полости рта и стоматита, ассоциированного с проведением противораковой терапии.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Афтозный стоматит представляет собой расстройство полости рта, включающее образование одной или более язв, которые могут сохраняться в течение нескольких недель, оставляя рубцы после заживления. Такие язвы могут снова возникать спустя несколько лет, постоянно возобновляясь вместе с новыми повреждениями, даже когда предшествующие повреждения еще не зажили. Последний случай называют рецидивирующим афтозным стоматитом, и могут встречаться крайние случаи, когда инфекция становится хронической. Афтозный стоматит поражает людей обоих полов, и недавно внимание было акцентировано на лечении и предупреждении данной патологии, как у здоровых пациентов, так и у пациентов с системными заболеваниями, такими как рак или диабет, при проведении соответствующей лечебной терапии; при наблюдении таких пациентов было замечено, что приблизительно у 95% из них проявляется

стоматит некоторой степени тяжести, что значительно ухудшает качество их жизни.

С другой стороны, мукозит слизистой оболочки полости рта является воспалительным заболеванием, которое ослабляет слизистую оболочку полости рта, обычно проявляясь в виде эритемы и болезненных язвенных повреждений в полости рта, и в случаях мукозита слизистой оболочки ротоглотки также поражая горло и пищевод. Мукозит является распространенным осложнением при проведении противораковой терапии, включающей лучевую терапию и/или химиотерапию, и которые могут встречаться в среднем у вплоть до 60% пациентов, получающих такие виды терапии.

Клинически прогрессирование данного заболевания проходит следующие стадии.

1. Атрофические изменения, ассоциированные с болезненной эритемой слизистой оболочки, реагирующей на местные анестетики.

2. Болезненное изъязвление с образованием псевдомембраны, и в случаях терапии, направленной на подавление функции костного мозга, может возникать генерализованный сепсис, требующий антибактериальной терапии. Как правило, интенсивность боли такова, что возникает необходимость в применении парентеральной аналгезии наркотическими препаратами.

3. Спонтанное заживление, обычно происходящее через 2-3 недели после завершения противораковой терапии.

Частота возникновения данного заболевания зависит от типа диагностированной опухоли и ее лечения, возраста пациента и состояния здоровья полости рта. Более высокая частота присутствует у молодых пациентов, что может быть следствием более быстрой регенерации эпителия, и, следовательно, чувствительности к цитотоксическим лекарственным средствам.

В случае химиотерапевтических методов лечения частота возникновения связана с выбором такого средства. Наблюдали, что следующие средства: кармустин (BICNU), хлорамбуцил (Лейкеран), цисплатин (Платинол), цитарабин, доксорубицин (Адриамицин), фторурацил (5-FU), метотрексат (Mexate) и пликамицин (Mithracin) обладают прямым цитотоксическим действием и, следовательно, вызывают более высокую частоту возникновения мукозита слизистой оболочки полости рта. Возрастающее применение агрессивных протоколов лечения также связано с повышенной частотой возникновения мукозита слизистой оболочки полости рта.

У пациентов, которых лечат лучевой терапией, таких как пациенты, у которых диагностирован рак головы и шеи, обычно получают ежесуточную дозу облучения 200 сГр в течение 5-7 последовательных недель. Проведенные исследования показали, что почти у всех пациентов развивается некоторая степень мукозита слизистой оболочки полости рта.

В двух недавних исследованиях показано, что по меньшей мере у 94%-96% пациентов в контрольной группе развивалась некоторая степень мукозита слизистой оболочки полости рта (шкала оценки ВОЗ). Так, у 66% пациентов из обоих исследований развивался тяжелый мукозит слизистой оболочки полости рта, эквивалентный степеням 3 и 4 согласно шкале ВОЗ.

В настоящее время не разработан общепринятый протокол лечения для предупреждения и/или лечения мукозита слизистой оболочки полости рта у пациентов, получающих химиотерапию или лучевую терапию, следовательно, стандартным методом является паллиативное лечение данного состояния, и оно может включать:

- Успокаивающие полоскания, например, физиологические солевые растворы 0,9%, растворы бикарбоната натрия или физиологические солевые растворы 0,9% в комбинации с бикарбонатом натрия;

- Местные анестетики, например, вязкие композиции, мази и спреи, содержащие лидокаин, спреи или гели, содержащие бензокаин, 0,5 или 1% диклонина хлорид или растворы дифенгидрамина;

- Агенты, обеспечивающие покрытие слизистой оболочки, например, суспензии гидроксида алюминия, суспензии висмута субсалицилата, препараты, содержащие пленкообразующие агенты, цианоакрилат;

- Анальгетики, такие как местные полоскания, представляющие собой бензинамида хлорид или опиоидные лекарственные средства, вводимые перорально или внутривенно (например, болюсная инъекция, непрерывная инфузия), трансдермально посредством пластыря или трансмукозально;

- Факторы роста, такие как фактор роста кератиноцитов (KGF; от англ. "keratinocyte growth factor"), также называемый палифермином.

Мукозит слизистой оболочки полости рта, особенно тяжелый (степень 3-4 согласно шкале ВОЗ), приводит в результате к значительному негативному воздействию на ежедневное и общее состояние полости рта пациента, включая как коммуникативные, так и пищевые аспекты. Для большинства пациентов, получающих лучевую терапию для лечения рака головы и шеи, мукозит слизистой оболочки полости рта вызывает невозможность принятия пищи через рот вследствие болезненности слизистой оболочки, и, следовательно, пациенту предписывают питание через гастростомические трубки или внутривенно. Таким образом, показано, что пациенты с мукозитом слизистой оболочки полости рта значительно более вероятно страдают тяжелой болью, которая может быть связана с лечением и сопровождается потерей массы тела.

С другой стороны, данное состояние может подвергать риску способность пациента к перенесению противоопухолевой терапии, что требует ограничения дозы лучевой и/или химиотерапии, что может влиять на неадекватность терапии при противораковом лечении.

В связи с этим желательно разработать новые стабильные композиции, полезные для лечения и предупреждения мукозита слизистой оболочки полости рта, и, в частности, мукозита слизистой оболочки полости рта, вызванного средствами для лечения рака. Кроме того, необходимо разработать новые применения и способы лечения и предупреждения мукозита слизистой оболочки полости рта, связанного с лечением рака.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В предшествующем уровне техники рассмотрен ряд соединений для профилактики и лечения мукозита слизистой оболочки полости рта. Современные методы терапии включают криотерапию для уменьшения боли и воспаления, анальгетики для контроля боли и антибиотики для контроля заболеваний, вызванных условно-патогенными бактериями. Анальгетики, такие как жидкости для полоскания рта на основе лидокаина, эффективны против боли на короткие периоды времени, но по прошествии времени дискомфорт возникает снова.

Известными на рынке препаратами для паллиативного лечения мукозита слизистой оболочки полости рта являются следующие препараты: Gelclair®, Mugard® и Caphosol® (Кафосол^®); применение других композиций на основе палифермина (фактора роста кератиноцитов человека, KGF); цитокины и другие модификаторы воспалительного ответа, такие как интерлейкин (IL)-1, IL-11, бета-трансформирующий фактор роста-3 (TGF-beta-3; от англ. "transforming growth factor-beta 3"), добавки с аминокислотами, витаминами, и лазерная терапия.

В документе US 6,509,028 описаны композиции, содержащие мукоадгезивное средство, местный анестетик и опиоид (такой как морфин или его фармацевтически приемлемая соль). Раскрыто, что эти композиции полезны при местном введении, например, в виде жидкого спрея для слизистой оболочки полости рта или полости носа, чтобы вызвать анестезию слизистой оболочки, например, в случаях мукозита слизистой оболочки полости рта.

В патенте Чили 44471 раскрыт препарат в форме жидкости для полоскания рта и в других подходящих формах для лечения заболеваний периодонта и галитоза. Этот препарат не содержит этанол, и дополнительно к предотвращению образования налета, уменьшения образования кариеса и ингибирования образования зубного камня заявлено лечение заболеваний периодонта.

Таким образом, существует необходимость в разработке композиций и, в частности, новых применений этих композиций при лечении мукозита слизистой оболочки полости рта и родственных симптомов, где данные композиции эффективны, стабильны и не обладают нежелательными побочными эффектами или непереносимостью.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Установлено, что оптимальным решением для успеха лечения мукозита является применение комбинации стратегий лечения, сосредоточенных на уменьшении воспаления, контроле бактерий и уменьшении боли.

В настоящем изобретении объединено применение этих трех терапевтических воздействий, в частности, противомикробного, противовоспалительного и анальгезирующего действия в единой фармацевтической форме.

Показано, что применение данной фармацевтической композиции, на начальном этапе в форме жидкости для полоскания рта, полезно для лечения и предупреждения воспалительных, язвенных и болезненных повреждений слизистой оболочки полости рта и, в частности, мукозита слизистой оболочки полости рта, вызванного химиотерапевтическими и/или радиотерапевтическими агентами. Данная композиция включает серию компонентов, придающих композициям улучшенный эффект, который, как известно в настоящее время в данной области техники, дает возможность эффективного предупреждения и улучшения состояния пациента, страдающего мукозитом слизистой оболочки полости рта, без нежелательных побочных эффектов.

Предпочтительно композиция по изобретению содержит один или более из следующих компонентов в комбинации с фармацевтически приемлемыми эксципиентами или адъювантами: по меньшей мере одно антисептическое и/или антибактериальное средство; по меньшей мере один анальгезирующий компонент; по меньшей мере одно противовоспалительное средство и необязательно по меньшей мере один растительный экстракт, по меньшей мере один подсластитель и один корригент.

В частности, изобретение относится к применению композиции, как определено в данном изобретении, при лечении и/или предупреждении мукозита слизистой оболочки полости рта, стоматита и/или афтозных повреждений, в частности, ассоциированных с противораковой терапией, а также к способу лечения или предупреждения мукозита слизистой оболочки полости рта, стоматита и или афтозных повреждений, включающий применение пациентом композиции, как раскрыто выше.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к применению композиции, содержащей указанные выше активные компоненты вместе с одним или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Композиция по изобретению может находиться в любой удобной физической форме, но предпочтительно находится в форме жидкости при введении, например, жидкости для полоскания рта.

Хотя жидкость для полоскания рта согласно изобретению содержит ряд компонентов, известных в данной области техники, в предшествующем уровне техники не раскрыто применение композиции, объединяющей ингредиенты, раскрытые в данном изобретении, в заявленных ниже количествах и в единой композиции, которая оказалась эффективной при предупреждении, лечении и излечении симптомов, связанных с мукозитом слизистой оболочки полости рта, вызванным противоопухолевыми терапиями, как продемонстрировано в прилагаемых примерах.

Предпочтительно композиция по изобретению содержит один или более из следующих компонентов в комбинации с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или адъювантами: по меньшей мере одно антисептическое средство и/или одно антибактериальное средство; по меньшей мере одно эфирное масло; по меньшей мере один фенольный антисептический агент, по меньшей мере одно противовоспалительное средство и возможно по меньшей мере один растительный экстракт, по меньшей мере один подсластитель и корригент.

Компоненты композиции и их соотношения по изобретению подробно описаны ниже.

Композиция по изобретению содержит по меньшей мере одно противомикробное или антисептическое вещество, где данное противомикробное или антисептическое вещество представляет собой нетоксичное вещество для перорального применения.

Как используется в данном описании, термин "пероральное нетоксичное и антисептическое вещество" относится к антисептическому средству, которое является безопасным (не приводящим к нежелательным побочным эффектам) при рекомендуемой дозе при введении по назначению. Например, при применении в жидкости для полоскания рта нетоксичное антисептическое средство должно быть нетоксичным при полоскании рта данной жидкостью для полоскания рта и даже при проглатывании некоторого количества средства.

Существует ряд веществ, обладающих противомикробными или антисептическими свойствами, которые способны уничтожать или предотвращать рост патогенного организма. Примеры таких противомикробных или антисептических веществ или средств согласно изобретению включают производные спирта, такие как этанол, изопропанол, производные парабенов, такие как метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, производные перекиси, такие как перекись водорода, перекись карбамида, а также другие противомикробные или антисептические средства, такие как хлоргексидин, хлоргексидина глюконат, цетилпиридиния хлорид, триклозан, гипохлорит натрия и тому подобное.

Согласно изобретению противомикробное или антисептическое средство выбрано из этанола, включенного в композиции по изобретению, в количествах, находящихся в диапазоне от 0,001 до 0,08 масс. %, и предпочтительно в количестве 0,02 масс. %; изопропанол, который добавляют в количествах, находящихся в диапазоне от 0,001% до 0,5 масс. %, и предпочтительно в количестве 0,1 масс. %, метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен и пропилпарабен добавляют по отдельности в количествах, находящихся в диапазоне от 0,001% до 0,1 масс. %, и предпочтительно в количестве 0,06 масс. %; перекись водорода и/или ее эквивалент в перекиси карбамида, которую добавляют в количестве от 0,001 масс. % до 1 масс. %, предпочтительно в количестве от 0,01 до 0,1 масс. %, и более предпочтительно 0,05 масс. %; хлоргексидин, который добавляют в количестве от 0,1 до 0,3 масс. %, предпочтительно в количестве 0,11 масс. %; цетилпиридиния хлорид, который добавляют в количестве от 0,005% до 5 масс. %, предпочтительно в количестве от 0,02 до 2,5 масс. %, и триклозан, который добавляют в количестве от 0,05 масс. % до 1 масс. %, или их смеси.

Другие примеры антисептических веществ включают соединение металла, соединение четвертичного аммония, йод или фенольное соединение. Примеры соединений металла, которые можно использовать согласно настоящему изобретению, включают нитрат серебра и сульфадиазин серебра. Примеры соединений четвертичного аммония, которые можно использовать согласно настоящему изобретению, включают диэтилбензиламмония хлорид, дидодецилдиметиламмония хлорид и бензалкония хлорид. Примеры фенольных соединений, которые можно использовать согласно настоящему изобретению, включают фенол, пара-хлор-метаксиленол, пара-хлорфенол, крезол и гексилрезорцин.

Каждое из соединений, представляющих собой нитрат серебра и сульфадиазин серебра, добавляют по отдельности в количестве примерно от 0,5 масс. % до 2 масс. %, предпочтительно в количестве 1 масс. %. Каждое из соединений, представляющих собой диэтилбензиламмония хлорид, дидодецилдиметиламмония хлорид и бензалкония хлорид, добавляют по отдельности в количестве от 0,1 масс. % до 2 масс. %, предпочтительно в количестве 1 масс. %. Каждое из фенольных соединений, представляющих собой пара-хлор-метаксиленол, пара-хлорфенол, крезол и гексилрезорцин, добавляют по отдельности в количестве от 0,001 масс. % до 0,1 масс. %, предпочтительно в количестве от 0,003 масс. % до 0,08 масс. %, и более предпочтительно в количестве 0,004 масс. %.

Композиция по изобретению может также содержать другие средства, которые могут обеспечить пользу для пациента, такие как антибиотики, соли цинка и/или производные фторидов. Дополнительно композиция по изобретению содержит по меньшей мере одно эфирное масло, выбранное из тимола (также называемого эвкалиптолом), ментола, эвгенола и метилсалицилата, которое, помимо того, что обладает противомикробными свойствами, также обеспечивает пациенту анальгезию и ощущение свежести.

Тимол, или также эвкалиптол, добавляют в композиции по изобретению в количествах, находящихся в диапазоне от 0,001 до 0,08 масс. %, и предпочтительно в количестве 0,02 масс. %. Метилсалицилат добавляют в количествах, находящихся в диапазоне от 0,001 масс. % до 0,5 масс. %. и предпочтительно в количестве 0,1 масс. %. Ментол добавляют в количествах, находящихся в диапазоне от 0,001 масс. % до 0,1 масс. %, и предпочтительно в количестве 0,06 масс. %. Эвгенол добавляют в количестве от 0,005 масс. % до 0,04 масс. %, и предпочтительно в количестве от 0,008 масс. % до 0,03 масс. %, и более предпочтительно в количестве 0,01 масс. %.

Композиция по изобретению дополнительно содержит по меньшей мере одно натуральное противовоспалительное средство, такое как камфора. Данное средство добавляют в количестве, находящееся в диапазоне от 0,006 до 0,05 масс. %, предпочтительно в количествах от 0,009 до 0,02 масс. %, и более предпочтительно в количестве 0,012 масс. %.

Композиция по изобретению возможно содержит по меньшей мере один растительный экстракт, который объединяют с другими активными ингредиентами с получением синергетического эффекта, состоящего в снижении или ингибировании бактериального роста на поверхности слизистой оболочки полости рта, а также в уменьшении воспаления слизистой оболочки, вызванного противораковым лечением.

Согласно предпочтительному воплощению изобретения растительный экстракт выбран из экстракта ромашки лекарственной, представляющей собой вид растений, обладающий спазмолитическим, смягчающим, противовоспалительным, вяжущим, антисептическим действием, и который также является стимулятором заживления ран, способствующим грануляции и эпителизации. Растительный экстракт добавляют в композиции по изобретению в количествах, находящихся в диапазоне от 0,05 до 0,5 масс. %, и предпочтительно в количестве 0,1 масс. %.

Композиция по изобретению дополнительно содержит корригенты, которые могут быть выбраны из соединений или их смесей, позволяющих усилить вкус и запах композиции. Подходящие корригенты согласно изобретению представляют собой ингредиенты, обеспечивающие ароматизирующий и/или другой органолептический эффект в полости рта, например, ощущение свежести или тепла. Такие ингредиенты включают среди прочего, но не ограничены ими, ментол, метилацетат, метиллактат, камфору, эвкалиптовое масло, эвкалиптол, оксанон, апельсиновое масло, вишневое масло, анис, папайю. Один или более корригентов присутствует в композиции по изобретению в количестве от 0,01 до 5 масс. %.

Композиция по изобретению дополнительно содержит фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества. Один или более фармацевтически приемлемых носителей предпочтительно содержит увлажняющий агент для улучшения ощущения препарата в полости рта и для предотвращения обезвоживания, а также для солюбилизации некоторых активных ингредиентов и для обеспечения формы и текстуры композиции. Примеры увлажняющих агентов согласно изобретению включают глицерин, сорбит и гликоли, такие как пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, и их смеси. Глицерин добавляют в композиции по изобретению в количествах, находящихся в диапазоне от 0,05 до 0,5 масс. %, и предпочтительно в количестве 0,1 масс. %.

Композиция по изобретению дополнительно содержит подсластители. Эти подсластители, применяемые в пероральных композициях, включают, например, сахарин, декстрозу, ксилит, сахарозу, сукралозу, стевию и тому подобное, и их добавляют в количествах от 0,01 до 15 масс. %.

Композицию согласно изобретению также можно использовать при получении лекарственного средства для лечения афтозных повреждений.

Композицию согласно изобретению также можно использовать при получении лекарственного средства для лечения мукозита слизистой оболочки полости рта.

pH пероральных композиций по изобретению находится в пределах диапазона от 6,0 до 7,2, предпочтительно от 6,5 до 7,2. Специалисты в данной области техники могут регулировать pH композиции в предпочтительных диапазонах путем добавления достаточного количества раствора гидроксида натрия, соляной кислоты, фосфатного буфера или буферов или другого агента, как целесообразно, способами, известными в данной области техники.

Композиции по изобретению можно получить путем смешивания каждого из ингредиентов и добавления их в соответствующее количество воды.

Специалистам в данной области техники понятно, что сумма всех ингредиентов (компонентов), используемых в композиции по изобретению, составляет 100 масс. % всей композиции. Кроме того, если не указано иное, все проценты, указанные в данном описании, представляют собой проценты по массе от всей композиции.

Дополнительно в изобретении предложено применение композиции при лечении и/или предупреждении мукозита слизистой оболочки полости рта или стоматита.

В изобретении предложено применение композиции для лечения и/или предупреждения мукозита слизистой оболочки полости рта или стоматита, в частности, ассоциированных с противораковой терапией, включающей лучевую терапию и/или химиотерапию.

В частности, изобретение относится к применению любой из композиций, раскрытой в данном изобретении, для получения лекарственного средства, полезного при лечении и/или предупреждении мукозита слизистой оболочки полости рта или стоматита, в частности, ассоциированного с противораковой терапией, включающей лучевую терапию и/или химиотерапию.

В частности, в изобретении предложено применение композиции, раскрытой в данном изобретении, для лечения стоматита.

В изобретении также предложен способ лечения и/или предупреждения мукозита слизистой оболочки полости рта или стоматита, в частности, ассоциированного с противораковой терапией, включающий следующие стадии:

a. обеспечение пероральной фармацевтической композиции, содержащей:

i. по меньшей мере одно антисептическое средство, выбранное из производного спирта, выбранного из этанола, изопропанола, производного парабена, выбранного из метилпарабена и этилпарабена, бутилпарабена, пропилпарабена, производного перекиси, выбранного из перекиси водорода, перекиси карбамида, а также выбранное из хлоргексидина, хлоргексидина глюконата, цетилпиридиния хлорида, триклозана и гипохлорита натрия;

ii. эфирное масло, выбранное из тимола, ментола, эвгенола и метилсалицилата;

iii. фенольное антисептическое средство, выбранное из фенола, пара-хлор-метаксиленола, пара-хлорфенола, крезола и гексилрезорцина;

iv. средство, обладающее противовоспалительными свойствами, выбранного из камфоры;

v. корригент, выбранный из ментола, метилацетата, метиллактата, камфоры, эвкалиптового масла, эвкалиптола, оксанона и

vi. фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества;

b. введение данного лекарственного средства в полости рта.

Способ согласно изобретению включает введение композиции по меньшей мере три раза в сутки, предпочтительно по меньшей мере 5 раз в сутки, в течение по меньшей мере от 2 до 3 суток, предпочтительно по меньшей мере 4 раза в неделю.

Приведенные ниже примеры являются иллюстративными, и ни при каких обстоятельствах их не следует рассматривать как ограничивающие изобретение. Специалистам в данной области техники понятно, что к изобретению можно применить ряд вариаций, находящихся в пределах сущности и объема прилагаемой формулы изобретения.

Пример 1: Получение водного раствора для полоскания рта

Композицию готовят, как описано ниже:

1. В химический стакан добавляют 800 мл деминерализованной воды.

2. Затем в количествах, описанных выше, добавляют следующие компоненты: сукралозу, камфору, перекись водорода, парахлорфенол, глицерин, эвгенол, экстракт ромашки лекарственной, ксилит, синий краситель и мятный корригент.

3. Затем добавляют деминерализованную воду до суммарного объема 950 мл.

4. Затем доводят pH до 7,00, используя 0,1 н. HCl или 0,1 н. NaOH, либо подходящий буфер, такой как бензоат/бензойная кислота, и дополняют до массы 1000 г деминерализованной водой.

Пример 2: Применение композиции для лечения мукозита слизистой оболочки полости рта у пациентов, проходящих химиотерапию

В течение второго цикла химиотерапии женщина 40 лет с диагнозом неходжкинская лимфома получала противораковое лечение, включающее метотрексат и мелфалан в высоких дозах. При клинической оценке диагностировано состояние мукозит слизистой оболочки полости рта 2 степени согласно шкале ВОЗ (таблица 1). Назначено полоскание ротовой полости композицией согласно Примеру 1 (III), 10 мл, 5 раз в сутки в течение 2-х минут.

Пациентку обследовали на третий день, и выявлена полная ремиссия повреждений и отсутствие характерных признаков воспаления или боли, что позволяет переквалифицировать исходный мукозит пациентки как 0 степень согласно шкале ВОЗ (таблица 1).

Данную терапию поддерживали на протяжении всего цикла, и новых повреждений полости рта не было выявлено.

В следующем цикле проводили химиотерапию адриамицином, винкристином и циклофосфамидом, с последующим полосканием ротовой полости жидкостью с предшествующего этапа, и повреждений полости рта не было выявлено до конца терапии.

Пример 3: Применение композиции для лечения мукозита слизистой оболочки полости рта у пациента, проходящего лечение параллельной лучевой и химиотерапией

Пациент-мужчина с диагнозом рак небной миндалины, которому назначена комбинация лучевой терапии и химиотерапии (цисплатином).

На четвертый день терапии у пациента развился мукозит слизистой оболочки полости рта 2 степени согласно шкале ВОЗ (таблица 1). Была назначена терапия композицией согласно Примеру 1 (III), 10 мл в течение 2-х минут, 5 раз в сутки. Состояние полости рта пациента исследовали на четвертые сутки, и выявлена полная ремиссия воспаления и отсутствие боли, мукозит переквалифицирован в 0 степень по шкале ВОЗ (таблица 1).

Пример 4: Применение композиции для лечения мукозита слизистой оболочки полости рта у пациентов, проходящих лучевую терапию Пациент-мужчина с диагнозом рак носоглотки. Начато лечение лучевой терапией, 5000 сГр на цикл.

После недели радиотерапии у пациента присутствовали болезненные язвы и повреждения полости рта, препятствующие приему пищи. Диагностирован мукозит слизистой оболочки полости рта 3 степени согласно шкале ВОЗ (таблица 1), и назначена поддерживающая терапия жидкостью для полоскания рта согласно Примеру I (III), 10 мл 5 раз в сутки в течение 2-х минут, показавшая ремиссию повреждений и боли через пять суток, и состояние полости рта пациента переквалифицировано как мукозит слизистой оболочки полости рта нулевой степени по шкале ВОЗ (таблица 1).

Пример 5: Применение композиции для лечения рецидивирующего афтозного стоматита

Пациент-мужчина, 40 лет. При обследовании полости рта наблюдали 4 болезненных и инвалидизирующих язвенных повреждения, 2 в подъязычной области и 2 других в вестибулярной слизистой оболочке щеки, размером приблизительно от 3 до 4 мм, и поставлен диагноз: рецидивирующий афтозный стоматит, поскольку пациент сообщил, что страдает этими повреждениями несколько раз в год.

Начата полномасштабная терапия и профилактика, и назначено ежесуточное применение композиции согласно Примеру 1 (III), 10 мл каждые 2 часа в течение 3 суток.

На первые сутки пациент сообщил о немедленном прекращении боли, а на четвертые сутки были представлены только следы первоначальных болезненных язвенных повреждений. Пациент полностью выздоровел на седьмые сутки.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к антисептическим фармацевтическим композициям и к способам их применения для лечения и/или предупреждения мукозита слизистой оболочки полости рта или стоматита, ассоциированных с противораковой терапией. В частности, в изобретении предложено применение антисептической композиции, которая находится в форме раствора для местного применения в полости рта, и композиция содержит одно антисептическое средство, выбранное из группы, состоящей из перекиси водорода и перекиси карбамида и их смеси, цетилпиридиния хлорида, или их смеси; эфирного масла, выбранного из эвгенола; фенольного антисептического средства, выбранного из пара-хлорфенола; средства, обладающего противовоспалительными свойствами, выбранного из камфоры; растительного экстракта, выбранного из ромашки лекарственной, а также вспомогательные вещества. Кроме того, в изобретении предложен способ лечения мукозита слизистой оболочки полости рта и стоматита, ассоциированного с проведением противораковой терапии, включающий получение антисептической композиции и введение композиции, предназначенной для применения в полости рта, в полость рта пациента, нуждающегося в этом. Группа изобретений обеспечивает эффективное предупреждение и улучшение состояния пациента, страдающего мукозитом слизистой оболочки полости рта или стоматитом, без проявления нежелательных побочных эффектов. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 пр., 1 табл.

1. Применение фармацевтической композиции, предназначенной для применения в полости рта, для лечения и/или предупреждения мукозита слизистой оболочки полости рта и стоматита, ассоциированных с проведением противораковых терапий, у пациента, нуждающегося в этом, по меньшей мере 3 раза в сутки, отличающееся тем, что композиция находится в форме раствора для местного применения в полости рта, и композиция содержит:

a. по меньшей мере одно антисептическое средство, выбранное из группы, состоящей из:

i. перекиси водорода и перекиси карбамида и их смеси, присутствующих в количестве от 0,001 масс. % до 1 масс. % композиции;

ii. цетилпиридиния хлорида, присутствующего в количестве от 0,005 масс. % до 5 масс. % относительно массы композиции; и

iii. их смеси;

b. эфирное масло, выбранное из эвгенола, присутствующее в количестве от 0,005 масс. % до 0,04 масс. % относительно массы композиции;

c. фенольное антисептическое средство, выбранное из пара-хлорфенола, присутствующее в количестве от 0,001 масс. % до 0,01 масс. % относительно массы композиции;

d. средство, обладающее противовоспалительными свойствами, выбранное из камфоры, присутствующее в количестве от 0,006 масс. % до 0,05 масс. % относительно массы композиции;

e. корригент, выбранный из группы, состоящей из ментола, метилацетата, метиллактата, камфоры, эвкалиптового масла и оксанона и их смеси, присутствующий в количестве от 0,01 масс. % до 5 масс. % относительно массы композиции;

f. растительный экстракт, выбранный из ромашки лекарственной, в количестве от 0,05 масс. % до 0,5 масс. % относительно массы композиции;

g. подсластитель, выбранный из сукралозы, в количестве от 0,01 масс. % до 15 масс. % относительно массы композиции; и

фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, выбранное из глицерина, сорбита и гликолей, присутствующее в количестве от 0,05 масс. % до 0,5 масс. % относительно массы композиции;

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что противораковая терапия выбрана из химиотерапии и/или лучевой терапии.

3. Применение по п. 2, отличающееся тем, что при химиотерапии используют химиотерапевтический агент, выбранный из мелфалана, метотрексата, цисплатина, 5-фторурацила, циклофосфамида, флударабина, адриамицина, винкристина, ифосфамида, этопозида, кармустина, цитарабина и гемцитабина, и их смеси.

4. Применение по любому из пп. 1-3 для получения лекарственного средства для лечения афтозных повреждений.

5. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что введение композиции осуществляют по меньшей мере 5 раз в сутки.

6. Способ лечения и/или предупреждения мукозита слизистой оболочки полости рта или стоматита, ассоциированных с противораковой терапией, включающий следующие стадии:

а. обеспечение фармацевтической композиции, предназначенной для применения в полости рта, в форме раствора для местного применения в полости рта, содержащей:

i. по меньшей мере одно антисептическое средство, выбранное из группы, состоящей из:

ii. А. перекиси водорода и перекиси карбамида и их смеси, присутствующих в количестве от 0,001 масс. % до 1 масс. % относительно массы композиции;

iii. В. цетилпиридиния хлорида, присутствующего в количестве от 0,005 масс. % до 5 масс. % относительно массы композиции, и

iv. С. их смеси;

v. эфирное масло, выбранное из эвгенола, присутствующее в количестве от 0,005 масс. % до 0,04 масс. % относительно массы композиции;

vi. фенольное антисептическое средство, выбранное из пара-хлорфенола, присутствующее в количестве от 0,001 масс. % до 0,01 масс. % относительно массы композиции;

vii. средство, обладающее противовоспалительными свойствами, выбранное из камфоры, присутствующее в количестве от 0,006 масс. % до 0,05 масс. % относительно массы композиции;

viii. корригент, выбранный из группы, состоящей из ментола, метилацетата, метиллактата, камфоры, эвкалиптового масла, эвкалиптола и оксанона, и их смеси, присутствующий в количестве от 0,01 масс. % до 5 масс. % относительно массы композиции;

ix. растительный экстракт, выбранный из ромашки лечебной, в количестве от 0,05 масс. % до 0,5 масс. % относительно массы композиции;

x. подсластитель, выбранный из сукралозы, в количестве от 0,01 масс. % до 15 масс. % относительно массы композиции; и

xi. фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, выбранное из глицерина, сорбита и гликолей, присутствующее в количестве от 0,05 масс. % до 0,5 масс. % относительно массы композиции;

b. введение фармацевтической композиции, предназначенной для применения в полости рта, в полость рта пациента, нуждающегося в этом, по меньшей мере три раза в сутки.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что мукозит слизистой оболочки полости рта вызван противоопухолевым лечением, причем противораковая терапия выбрана из группы, состоящей из химиотерапии и лучевой терапии.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что при химиотерапии используют химиотерапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из мелфалана, метотрексата, цисплатина, 5-фторурацила, циклофосфамида, флударабина, адриамицина, винкристина сульфата, ифосфамида, этопозида, кармустина, цитарабина и гемцитабина, и их смеси.

9. Способ по любому из пп. 6-8, отличающийся тем, что введение композиции осуществляют по меньшей мере 5 раз в сутки.