СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА К ФТОРХИНОЛОНАМ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ С МНОЖЕСТВЕННОЙ УТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ Российский патент 2015 года по МПК A61B10/00 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития приобретенной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ) к фторхинолонам (ФХ) в ходе лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ).

Лечение МЛУ-ТБ является одной из основных проблем общественного здравоохранения в мире [1]. Ресурс этиотропной терапии МЛУ-ТБ ограничен 6-7 резервными противотуберкулезными препаратами (ПТП), которые необходимо применять комбинировано [2-4]. Среди них наибольшей клинической эффективностью обладают препараты группы фторхинолонов, благодаря высокой антимикобактериальной активности и относительно низкой токсичности [3; 5; 6]. Формирование приобретенной устойчивости микобактерий туберкулеза к фторхинолонам приводит к увеличению случаев неблагоприятных исходов лечения, в том числе летальных, формированию хронических форм МЛУ-ТБ, в том числе с бактериовыделением, дальнейшей амплификации лекарственной устойчивости МБТ, что приводит к распространению ТБ с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя [7; 8]. Прогнозирование риска формирования фторхинолон-устойчивости МБТ в ходе лечения больных МЛУ-ТБ или при отсутствии лабораторных данных может помочь врачу-фтизиатру в выборе тактики и организационных форм лечения для ее предупреждения.

Известен способ прогнозирования риска развития лекарственно-устойчивого туберкулеза [9], заключающийся в следующем. В первые 3-5 дней после поступления больного в стационар в качестве факторов риска при балльной оценке определяют: бактериовыделение, клиническую форму туберкулеза, распространенность туберкулезного процесса в легких, категорию, контакт с больным туберкулезом, злоупотребление алкоголем, социальный статус пациента, пол, возраст, табакокурение, давность флюорографического обследования, тип структуропостроения фракций сыворотки крови, совокупность патологических маркеров некробиоза во фракциях сыворотки крови. Подсчитывают сумму баллов, и при сумме баллов 1-7 вероятность развития лекарственно-устойчивого ТБ оценивается как низкая, 8-12 - умеренная, 13-19 - высокая. Недостатками способа являются использование как прогностических факторов, лишь опосредованно связанных с формированием лекарственной устойчивости МБТ, балльные градации вероятности являются эмпирическими, что обусловливает невысокую точность и информативность прогноза.

Известен способ прогнозирования [10], представляющий собой экспресс-диагностические таблицы, в которые включены основные взаимосвязанные клинического и социального характера, опосредовано указывающие на вероятность развития лекарственно-устойчивого туберкулеза легких, основанный на методе неоднородной последовательной статистической процедуры распознавания (последовательный анализ Вальда) и заключающийся в последовательном вычислении значений диагностического коэффициента и показателя информативности для категорий включенных прогностических признаков и последующем сравнении полученных значений с контрольными таблицами. Недостатком метода является необходимость сложных математических вычислений данных показателей, что делает его неудобным для применения в повседневной врачебной практике.

Основным свойством вышеописанных способов является то, что разработаны они по результатам статистической и математической обработки данных, полученных в исследованиях факторов риска лекарственной устойчивости МБТ к ПТП 1 ряда, и не имеют оснований быть использованными для прогнозирования лекарственной устойчивости МБТ к резервным ПТП в условиях лечения уже имеющейся МЛУ МБТ.

Наиболее близким аналогом предлагаемому способу является способ прогнозирования, описанный в работе Д.А. Чичеватова, в котором для построения прогностической модели используют методы бинарной логистической регрессии и категориальной регрессии (регрессии с оптимальным шкалированием) [11]. Но данный способ не относится к области фтизиатрии. Кроме того, отбор предикторов в данную модель осуществлен по результатам анализа таблиц сопряженности и рангового критерия Kruskal-Wallis при сравнении двух выборок, различающихся по значению бинарной зависимой переменной.

Нами предлагается отбор предикторов по результатам вероятностной оценки связи потенциальных предикторов с зависимой переменной (формирование приобретенной фторхинолон-резистентности МБТ) путем вычисления показателя отношения шансов в однофакторном анализе и по результатам многофакторного анализа методом бинарной логистической регрессии, что позволяет получить приемлемую точность прогноза и приемлемое качество предлагаемой прогностической модели в целом (коэффициент детерминации R²=0,325). Другим отличительным признаком предлагаемого способа прогнозирования является то, что для оценки риска имеется возможность как вычисления точного значения вероятности формирования приобретенной фторхинолон-устойчивости МБТ, так и ее интервальная оценка. Таким образом, разработка способа прогнозирования приобретенной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к препаратам группы фторхинолонов у больных МЛУ-ТБ представляет собой новое техническое решение. Предлагаемый способ прогнозирования может применяться в рутинной клинической практике врача-фтизиатра, отличается приемлемой долей корректно предсказанных значений - 83,4%, простотой в использовании, быстрым получением результата без использования вычислительной техники.

Описание способа

Предлагаемый способ прогнозирования представляет собой балльную шкалу оценки риска и разработан на основе выявления факторов риска формирования приобретенной фторхинолон-устойчивости МБТ в ходе лечения больных МЛУ-ТБ при ретроспективном анализе двух групп пациентов: 1 группа (основная, 115 человек) - пациенты, у которых в процессе лечения сформировалась устойчивость МБТ к фторхинолонам, 2 группа (сравнения, 348 человек) - пациенты, у которых формирование приобретенной фторхинолон-устойчивости МБТ не наступило. В качестве факторов риска рассматривали клинические, микробиологические, социально-демографические параметры пациентов и факторы, связанные с лечением. Для их количественной оценки проведены:

1) однофакторный анализ путем расчета статистического показателя отношения шансов (OR-odds ratio) и его 95% доверительного интервала соответственно по формулам:

OR=(a×d)/(b×c), где a - число лиц с наличием, b - отсутствием фактора риска среди пациентов с приобретенной фторхинолон-устойчивостью МБТ, c и d - число лиц соответственно с наличием и отсутствием фактора риска среди пациентов без приобретенной фторхинолон-резистентности МБТ;

- нижняя граница доверительного интервала;

- верхняя граница доверительного интервала.

При OR>1 каждый из рассмотренных факторов оценивался как фактор повышенного риска, при OR<1 - как фактор пониженного риска, при OR=1 - отсутствие связи между данным фактором и приобретенной фторхинолон-резистентностью МБТ.

2) многофакторный анализ методом бинарной логистической регрессии с использованием программного обеспечения IBM^® SPSS^® Statistics ver. 20.0.

В результате анализа были выявлены факторы со статистической значимостью, связанные с риском формирования приобретенной устойчивости МБТ к фторхинолонам, представленные в таблице 1.

Уравнение регрессии:

Параметры регрессионной модели: χ²=193,83, р<0,0001;

- Критерий Хосмера-Лемешова: χ²=5,66, р=0,685;

- общий процент корректно предсказанных - 85,1.

Далее для создания балльной шкалы были отобраны предикторы, связь которых с приобретенной фторхинолон-устойчивостью МБТ имела статистическую значимость p<0,05 и носила причинно-следственный характер. В их число вошли следующие (в скобках указаны возможные значения):

1) наличие инфильтративно-деструктивных изменений легких в сочетании с диссеминацией (да, нет);

2) наличие обильного бактериовыделения культуральным методом либо положительный результат прямой микроскопии мазка мокроты или другого диагностического материала на кислотоустойчивые микобактерии (да, нет);

3) первоначальная устойчивость МБТ к аминогликозидам/капреомицину (да, нет);

4) прерывания курса полихимиотерапии ТБ более чем на 2 недели (да, нет);

5) назначение фторхинолона в дозе ниже рекомендуемой (да, нет);

6) назначение индивидуализированного режима полихимиотерапии МЛУ-ТБ с включением менее 5 ПТП с сохраненной чувствительностью МБТ (да, нет);

7) применение резекционных методов хирургического лечения (да, нет);

8) сопутствующее нарушение функции почек (да, нет);

9) сопутствующая алкогольная или/и наркотическая зависимость (да, нет).

Затем с использованием модуля CATREG v. 3.0 статистического программного пакета SPSS v. 20.0 был проведен анализ отобранных предикторов методом категориальной регрессии, позволяющим оцифровать категориальные данные и вычислить коэффициенты важности для каждого из предикторов. Результаты его приведены в таблице 2.

Параметры регрессии: R²=0,325, F=24,2, p<0,0001

Далее для каждого из предикторов был определен его балл путем умножения соответствующего коэффициента важности на 100 и округления до целых, что позволило сформировать следующую шкалу суммарной балльной оценки риска приобретенной фторхинолон-устойчивости МБТ, предназначенную для непосредственного использования в практике врача-фтизиатра (таблица 3):

Для создания оценочной шкалы соответствия значений суммарного балла определенному уровню вероятности развития приобретенной фторхинолон-устойчивости МБТ и предварительной оценки модели сначала был подсчитан суммарный балл для каждого пациента групп сравнения. Затем был проведен регрессионный анализ, в котором зависимая переменная оставалась прежней, а в качестве предиктора выступал суммарный балл пациента. В результате анализа получено уравнение регрессии

y=0,055x-2,964, где x - абсолютное значение суммарного балла.

Оценка регрессии: χ²=134,9, р<0,001;

- Критерий Хосмера-Лемешова: χ²=8,9, р=0,351;

- общий процент корректно предсказанных - 83,4.

Вероятность приобретенной фторхинолон-устойчивости МБТ рассчитывают по формуле:

P=1/1+e^-y,

т.е

p=1/1+e^{-0,055x-2,964},

где

е - основание натурального логарифма, константа, равная 2,718…,

x - абсолютное значение суммарного балла.

Зависимость значений рассчитанной вероятности и суммарного балла для пациентов групп сравнения представлена на фиг. 1.

Высокий коэффициент корреляции между значениями суммарного балла и вероятности вторичной ФХ-резистентности МБТ позволяют использовать данную шкалу для оценки степени риска. В пользу этого также свидетельствует высокозначимое различие значения среднего суммарного балла в группах сравнения: в первой - 20,03(95% ДИ 18,04-22,0); во второй - 51,0 (95% ДИ 46,2-55,8), Mann-Whitney U-test=33155,5 p<0,0001. На основании полученных данных для практического использования предлагается интервальная оценка набранного суммарного балла и степени риска приобретенной фторхинолон-устойчивости МБТ, представленная в таблице 4.

Таким образом, предложенный способ прогнозирования риска формирования приобретенной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к фторхинолонам у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя включает в себя подсчет суммарного балла для пациента в зависимости от наличия или отсутствия у него вышеперечисленных факторов риска (таблица 3) и дальнейшего определения вероятности (степени риска) ее формирования по оценочной таблице 4 либо точного вычисления вероятности по приведенной выше формуле. Способ прост в применении, быстро осуществим и не требует использования вычислительных устройств. Данный способ распространяется на все препараты группы фторхинолонов, применяемые для лечения МЛУ-ТБ, поскольку имеет место перекрестная устойчивость микобактерий внутри данной группы ПТП.

Примеры использования

Пример 1. Больной Ш., 1959 года рождения. Впервые изменения в легких выявлены в апреле 2008 года при профилактическом осмотре. Дообследован, выявлены кислотоустойчивые микобактерий при прямой микроскопии мазка мокроты. Пациент поставлен на диспансерный учет с диагнозом: Инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого в фазе распада и обсеменения, МБТ(+). Начато лечение по режиму химиотерапии 1 (приказ Минздрава РФ №109 от 21.03.2003). С июня 2008 переведен на режим химиотерапии 4 (пиразинамид, капреомицин, офлоксацин, протионамид, циклосерин и ПАСК) в связи с выявленной множественной лекарственной устойчивостью к изониазиду, рифампицину, этамбутолу, стрептомицину, канамицину. Лечение получал стационарно и амбулаторно с перерывами.

Риск формирования приобретенной ФХ-устойчивости МБТ по шкале суммарной бальной оценки (таблица 3) составил для данного случая 77 баллов (сумма баллов: фаза ТБ - деструкция + обсеменение (15 баллов), массивное бактериовыделение по результатам прямой микроскопии мазка мокроты (17 баллов), начальная лекарственная устойчивость МБТ к аминогликозидам есть (7 баллов), перерывы курсов полихимиотерапии на 2 недели и более отмечены (38 баллов). Таким образом, вероятность развития вторичной ФХ-резистентности (таблица 4) у данного пациента очень высокая, p=0,78. С 13.01.2009 по 23.03.2009 - стационарное лечение в областной туберкулезной больнице, по окончании которого выполнена верхняя лобэктомия правого легкого, далее продолжил лечиться амбулаторно. Общий курс лечения составил 24 месяца, исход - излечен, в августе 2010 года переведен в III группу диспансерного учета. Таким образом, амплификацию лекарственной устойчивости (к фторхинолонам и другим резервным ПТП) удалось предотвратить выполнением лобэктомии и продолжением лечения по 4 режиму химиотерапии еще в течение 24 месяцев.

Пример 2. Больная К., 1990 года рождения. С детства наблюдалась у пульмонолога по поводу гипоплазии нижней доли слева и средней доли справа с наличием бронзоэктазов, ХОБЛ, хронического обструктивного бронхита средней степени тяжести, отмечалось непрерывно рецидивирующее течение. Патология в легких выявлена в июне 2009 года при самостоятельном обращении к терапевту по месту жительства с жалобами на повышение температуры тела до 38 градусов, боль в левой половине грудной клетки. Госпитализирована в стационар с диагнозом: Внебольничная левосторонняя пневмония. Получала в течение 1 месяца неспецифическую антибактериальную терапию. Выписана с положительной ренгенологической динамикой. В ноябре 2009 года выполнена МСКТ органов грудной клетки и консультирована фтизиатром, выставлен диагноз Инфильтративный туберкулез верхней доли и шестого сегмента левого легкого, фаза распада. МБТ (+). МБТ выявлены методом посева, рост до 10 КОЕ. В декабре 2009 года выявлена МЛУ (изониазид, рифампицин, стрептомицин). Получала лечение в стационаре по следующей схеме: изониазид, пиразинамид, этамбутол, протионамид, канамицин. С 09.04.2010 в связи с плохой переносимостью отменен протионамид, в схему лечения включен амикацин. 10.03.2010 консультирована пульмонологом, выставлен уточненный диагноз сопутствующей патологии: Гипоплазия легких, бронхоэктазы врожденного характера (нижней доли слева и средней доли справа). Хронический обструктивный бронхит тяжелого течения, ассоциированный с P. aeruginosa. ДН 1 ст. Назначены бронхолитики, муколитики и неспецифические антибиотики.

По шкале суммарной бальной оценки пациентка не имела факторов риска формирования приобретенной ФХ-устойчивости МБТ, сумма баллов=0 (таблица 3). Однако имелась тяжелая сопутствующая патология и отмечалась плохая переносимость противотуберкулезной терапии. Вероятность формирования вторичной (приобретенной) ФХ-резистентности (таблица 4) у данной пациентки была низкой, что позволило назначить ей индивидуализированный режим химиотерапии (изониазид, этамбутол, пиразинамид, офлоксацин, протионамид) в интермиттирующем режиме 3 раза в неделю. Отмечена хорошая переносимость данного режима лечения, положительная клиническая, рентгенологическая, микробиологическая динамика туберкулезного процесса. Формирования приобретенной ФХ-резистентности не наступило. Общий курс химиотерапии составил 22 месяца, в октябре 2011 года переведена в III группу диспансерного учета. По данным противотуберкулезного диспансера пациентка в 2013 году снята с диспансерного учета.

Технический результат: предлагаемый способ прогнозирования приобретенной фторхинолон-резистентности МБТ в процессе лечения больных МЛУ-ТБ может быть использован при выборе режима химиотерапии, определения ее продолжительности и может влиять на принятие своевременного решения о проведении хирургического лечения. Метод может быть использован как до, так и после получения лабораторных сведений о лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза.

Список литературы

1. World Health Organization. Global Tuberculosis Control: WHO report 2013. Geneva: World Health Organization; 2013.

2. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2008.402. Geneva, 2008, p. 247.

3. Caminero JA, ed. Guidelines for Clinical and Operational Management of Drug-Resistant Tuberculosis. Paris, France: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 2013.

4. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. Издание второе / И.А. Васильева, А.Э. Эргешов, А.О. Марьяндышев и др. - М., 2014. - 47 с.

5. Mitnick C.D., McGee В., Peloquin C.A. Tuberculosis pharmacotherapy: strategies to optimize patient care. Expert Opin Pharmacother. 2009 February; 10(3):381-401. doi: 10.1517/14656560802694564.

6. Johnston J.C., Shahidi N.C., Sadatsafavi М., Fitzgerald J.M. et al. (2009) Treatment Outcomes of Multidrug-Resistant Tuberculosis: A Systematic Review and MetaAnalysis. PLoS ONE 4(9): e6914. doi:10.1371/joumal.pone.0006914.

7. Falzon D., Gandhi N., Migliori G.B., Sotgiu G., Cox H.S., Holtz Т.Н. et al. Resistance to fluoroquinolones and second-line injectable drugs: impact on multidrug-resistant ТВ outcomes. Eur Respir J. 2013 Jul; 42(1): 156-68. doi: 10.1183/09031936.00134712.

8. Chiang C.-Y. State of the Art series on drug-resistant tuberculosis: it's time to protect fluoroquinolones. INT J TUBERC LUNG DIS 2009; 13(11): 1319.

9. RU 2434582 C1 «Способ прогнозирования развития лекарственно-устойчивого туберкулеза легких». Е.Н. Стрельцова, Н.А. Степанова, С.А. Голубкина, опубликован 27.11.2011, Бюл. №33.

10. Сафарян М.Д., Минасян Г.Р., Хачатрян Д.Г., Стамболцян Е.П. Прогнозирование риска развития лекарственной устойчивости возбудителя у больных легочным туберкулезом // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - №9. - с. 40-43.

11. Чичеватов Д.А. Модель шкалы прогнозирования бинарных переменных в медицинских исследованиях. Вестник Санкт-Петербургского Университета. Сер. 11. 2007, выпуск 4, стр. 110-116.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для прогнозирования риска формирования приобретенной устойчивости микобактерий туберкулеза к препаратам группы фторхинолонов в ходе лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя. Для этого выявляют у пациента признаки-предикторы формирования устойчивости микобактерий туберкулёза к фторхинолонам и при наличии их у него присваивают выявленным признакам-предикторам соответствующие значения баллов. Наличие инфильтративно-деструктивных изменений в легких в сочетании с диссеминацией оценивают как +15 баллов. Рост более 100 колоний M. tuberculosis при посеве на плотные питательные среды либо положительный результат прямой микроскопии мазка диагностического материала с окраской по Цилю-Нельсену соответствует +17 баллам. Наличие начальной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ) к аминогликозидам или/и капреомицину расценивают как +7 баллов. Наличие у пациента сопутствующего нарушения функции почек соответствует +3 баллам, сопутствующей алкогольной или/и наркотической зависимости соответствует +6 баллам. В случае прерывания курса полихимиотерапии МЛУ-ТБ на 2 недели и более присваивают +38 баллов. Назначение фторхинолона в суточной дозе ниже рекомендуемой оценивают как +5 баллов. В случае назначения индивидуализированных режимов полихимиотерапии МЛУ-ТБ с включением менее 5 противотуберкулезных препаратов с сохраненной чувствительностью МБТ присваивают +8 баллов. Применение резекционных методов хирургического лечения оценивают как -3 балла. После этого осуществляют подсчёт суммарного балла риска. Далее определяют вероятность или степень риска формирования устойчивости микобактерий туберкулёза к фторхинолонам. При этом степень риска прогнозируют либо по интервальной шкале, либо путём вычисления точного значения вероятности по формуле: p=1/1+e^{-0,055x-2,964}, где е - основание натурального логарифма, константа, равная 2,718….., х - абсолютное значение суммарного балла. В случае использования интервальной шкалы при суммарном балле < 30 степень риска оценивают как низкую с вероятностью (р), равной 0,0-0,2. При суммарном балле, соответствующем 30-50 баллам, степень риска оценивают как среднюю с р>0,2-0,5. При суммарном балле, соответствующем 50-70 баллам, степень риска расценивают как высокую с р>0,5-0,7. При суммарном балле >70 баллов степень риска расценивают как очень высокую с р>0,7-0,9. Простой в применении способ, не требующий использования вычислительных устройств, обеспечивает возможность прогнозирования риска формирования приобретенной устойчивости микобактерий туберкулеза ко всем препаратам группы фторхинолонов и может быть использован при выборе режима химиотерапии, определении ее продолжительности и может влиять на принятие своевременного решения о проведении хирургического лечения. 1 ил., 4 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования риска формирования лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к фторхинолонам у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ) путем подсчета суммарного балла риска при наличии у больного следующих признаков-предикторов риска с соответствующим значением балла: наличие инфильтративно-деструктивных изменений в легких в сочетании с диссеминацией (+15 баллов), рост более 100 колоний M. tuberculosis при посеве на плотные питательные среды либо положительный результат прямой микроскопии мазка диагностического материала с окраской по Цилю-Нельсену (+17 баллов), начальная устойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ) к аминогликозидам или/и капреомицину (+7 баллов), сопутствующее нарушение функции почек (+3 балла), сопутствующая алкогольная или/и наркотическая зависимость (+6 баллов), прерывания курса полихимиотерапии МЛУ-ТБ на 2 недели и более (+38 баллов), назначение фторхинолона в суточной дозе, ниже рекомендуемой (+5 баллов), назначение индивидуализированных режимов полихимиотерапии МЛУ-ТБ с включением менее 5 противотуберкулезных препаратов с сохраненной чувствительностью МБТ (+8 баллов), применение резекционных методов хирургического лечения (-3 балла); степень риска прогнозируют либо по интервальной шкале, по которой при суммарном балле < 30 степень риска оценивается как низкая с вероятностью (р), равной 0,0-0,2, при 30-50 баллах - как средняя (р>0,2-0,5), при 50-70 баллах - высокая (р>0,5-0,7), при >70 баллов - очень высокая (р>0,7-0,9), либо путем вычисления точного значения вероятности по формуле:
p=1/1+e^{-0,055x-2,964}, где
е - основание натурального логарифма, константа, равная 2,718…,
х - абсолютное значение суммарного балла.