СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ СМЕНЫ РЕЖИМА ХИМИОТЕРАПИИ У ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ ПАЦИЕНТОВ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ Российский патент 2025 года по МПК A61B5/00 A61B5/05 A61B5/08 A61B5/117 

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии.

Выбор режима химиотерапии туберкулеза легких, согласно Федеральным клиническим рекомендациям [1], осуществляется на основании индивидуальных результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя (по данным молекулярно-генетических и культуральных методов). Несмотря на улучшение эпидемиологической ситуации по туберкулезу, отмечается рост числа пациентов с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), пред-широкой лекарственной устойчивостью (преШЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) [2]. У части впервые выявленных пациентов невозможно определить лекарственную устойчивость из-за отсутствия выделения микобактерий в мокроте, вследствие этого режим лечения данным пациентам назначается без учета лекарственных тестов. Ведение больных ТБ легких без доказанного бактериовыделения является сложным как в диагностическом, так и в лечебном аспектах [3]. При установлении диагноза туберкулёз легких с отсутствием бактериовыделения обследование пациентов более длительное. Особое внимание при формировании режима химиотерапии традиционно уделяется пациентам с впервые выявленным туберкулезом. В нашей стране, в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, на лечение берутся пациенты вне зависимости от наличия КУМ в мокроте при проведении бактериоскопии в случаях наличия клинико-рентгенологических данных и факторов риска туберкулеза, указывающих на активность туберкулезного процесса [4]. По данным литературы, во многих регионах среди впервые выявленных пациентов показатели установления диагноза туберкулез с отсутствием бактериовыделением достаточно высокий, в среднем достигает практически половины [5, 6] Возможность прогнозирования риска множественной лекарственной устойчивости МБТ у больных туберкулезом легких процесса мало изучена и освещена в медицинской литературе [7].

Назначение неэффективных схем не только увеличивает риск неблагоприятного исхода лечения, но и создает предпосылки для формирования вторичной лекарственной устойчивости.

Известен способ прогнозирования риска развития лекарственно-устойчивого туберкулеза [8], заключающийся в следующем. В первые 3-5 дней после поступления больного в стационар в качестве факторов риска при балльной оценке определяют: бактериовыделение, клиническую форму туберкулеза, распространенность туберкулезного процесса в легких, категорию, контакт с больным туберкулезом, злоупотребление алкоголем, социальный статус пациента, пол, возраст, табакокурение, давность флюорографического обследования, тип структуропостроения фракций сыворотки крови, совокупность патологических маркеров некробиоза во фракциях сыворотки крови. Подсчитывают сумму баллов, и при сумме баллов 1-7 вероятность развития лекарственно-устойчивого ТБ оценивается как низкая, 8-12 – умеренная, 13-19 – высокая. Недостатками способа являются использование как прогностических факторов, лишь опосредованно связанных с формированием лекарственной устойчивости МБТ, балльные градации вероятности являются эмпирическими, что обусловливает невысокую точность и информативность прогноза.

Известен способ прогнозирования [9], представляющий собой экспресс-диагностические таблицы, в которые включены основные взаимосвязанные клинического и социального характера, опосредовано указывающие на вероятность развития лекарственно-устойчивого туберкулеза легких, основанный на методе неоднородной последовательной статистической процедуры распознавания (последовательный анализ Вальда) и заключающийся в последовательном вычислении значений диагностического коэффициента и показателя информативности для категорий включенных прогностических признаков и последующем сравнении полученных значений с контрольными таблицами. Недостатком метода является необходимость сложных математических вычислений данных показателей, что делает его неудобным для применения в повседневной врачебной практике.

Основным свойством вышеописанных способов является то, что разработаны они по результатам статистической и математической обработки данных, полученных в исследованиях факторов риска лекарственной устойчивости МБТ к ПТП 1 ряда, и не имеют оснований быть использованными для прогнозирования лекарственной устойчивости МБТ к резервным ПТП в условиях лечения уже имеющейся МЛУ МБТ.

Известен способ прогнозирования [10], в котором для построения прогностической модели используют методы бинарной логистической регрессии и категориальной регрессии (регрессии с оптимальным шкалированием) Но данный способ не относится к области фтизиатрии. Кроме того, отбор предикторов в данную модель осуществлен по результатам анализа таблиц сопряженности и рангового критерия Kruskal-Wallis при сравнении двух выборок, различающихся по значению бинарной зависимой переменной.

Наиболее близким аналогом предлагаемому способу является способ прогнозирования, описанный в работе [11] заключающийся в отборе предикторов, по результатам вероятностной оценки связи потенциальных предикторов с зависимой переменной (формирование приобретенной фторхинолон-резистентности МБТ) путем вычисления показателя отношения шансов в однофакторном анализе и по результатам многофакторного анализа методом бинарной логистической регрессии. отличительным признаком предлагаемого способа прогнозирования является то, что для оценки риска имеется возможность как вычисления точного значения вероятности формирования приобретенной фторхинолон-устойчивости МБТ, так и ее интервальная оценка. Предложенный способ прогнозирования риска формирования приобретенной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к фторхинолонам у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя включает в себя подсчет суммарного балла для пациента в зависимости от наличия или отсутствия у него факторов риска и дальнейшего определения вероятности ее формирования по оценочной таблице, либо точного вычисления вероятности по приведенной формуле.

Данный способ выбран нами в качестве прототипа.

Сравнение заявляемого способа с другими, известными в современное время в медицине, показало его соответствие критериям и изобретения.

Нами предлагается вычисление вероятности смены режима химиотерапии у впервые выявленных больных с туберкулезом легких [12, 13]. Для вычисления вероятности используются коэффициенты, полученные при статистической обработке методом логистической регрессии. По результатам комплексного обследования всех пациентов были выделены 5 наиболее статистически значимых предикторов.

Описание способа

Предлагаемый способ прогнозирования вероятности смены режима химиотерапии разработан на основе выявления факторов-предикторов смены режима химиотерапии в ходе лечения больных при ретроспективном анализе группы пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких (111 человек), 2 группа (25 человек) – пациенты, которым в процессе лечения потребовалась смена режима химиотерапии из-за выявления лекарственной устойчивости МБТ.

Целью заявляемого изобретения является создание способа определения вероятности смены режима химиотерапии у впервые выявленных пациентов с туберкулезом легких.

Поставленная цель достигается тем, что учитывается способ выявления туберкулеза (выявление по обращению), производят рентгенологическое исследование легких с помощью рентгенографии и линейной томографии или компьютерной томографии и определяют наличие или отсутствие деструкции легочной ткани; определяют наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронический вирусный гепатит С (ХВГС), хронический вирусный гепатит B (ХВГВ);

вычисляют вероятность по формуле

Где Р – вероятность смены режима,

e – основание натурального логарифма, е ≈ 2,7182818284 (постоянное иррациональное число),

Х₁ – «1» при выявлении туберкулеза по обращению, иначе «0»,

Х₂ – «1» при наличии ХОБЛ, иначе «0»,

Х₃ – «1» при наличии ХВГС, иначе «0»,

Х₄ – «1» при наличии ХВГВ, иначе «0»,

Х₅ – «1» при наличии деструкции легочной ткани, иначе «0»,

-4,339 – константа,

1,373, 2,360, 4,596, 4,063, 2,081 – коэффициенты, полученные экспериментально;

при значении P>0,5 делают вывод о высокой вероятности смены режима химиотерапии, при значении P≤0,5 – об отсутствии вероятности смены режима.

Данные коэффициенты и константа получены нами при проведении математико-статистической обработки с применением метода логистической регрессии с последующим логит-преобразованием клинико-лабораторных данных обследования 111 пациентов с впервые выявленным туберкулёзом легких, из которых смена режима химиотерапии потребовалась 25 пациентам. На основании полученных данных выведена заявляемая формула. Для анализа взаимосвязи качественного бинарного признака (в нашем случае – наличие или отсутствие смены режима химиотерапии), выступающего в роли зависимой переменной, и подмножеством качественных признаков, выступающих в роли независимых переменных (предикторов), нами применен статистический метод логистической регрессии с пошаговым алгоритмом включения и исключения предикторов. Постепенное удаление не значимых предикторов, ведет к повышению достоверности логистической модели – увеличению значения критерия Вальда и уменьшению уровня значимости каждого предиктора в модели. Принят уровень значимости р<0,05. У впервые выявленных пациентов с туберкулезом легких отобраны 5 предикторов с наибольшим значением: выявление по обращению, ХОБЛ, ХВГС, ХВГВ, деструкция легочной ткани. Оценка диагностической эффективности качества прогностической модели проводилась с использованием ROC-анализа. При построении ROC-кривой за ось абсцисс принимается специфичность метода, ординат – специфичность. Кроме графика ROC-кривой, для оценки качества модели применена характеристика площади под кривой ROC AUC (Area under ROC). ROC AUC 0,875% модели указывает на очень хорошее качество полученного прогноза. Процент правильно классифицированных случаев составил 91,9%. Заявленное изобретение поясняется следующими клиническими примерами.

Пример 1

Пациент А., 38 лет. Обратился к терапевту по месту жительства с жалобами на повышение температуры тела до 38,5-39°С, боли в грудной клетке на вдохе, общую слабость в течение недели. У пациента имеется сопутствующая патология – хронический вирусный гепатит С, умеренной степени активности. На рентгенограмме и линейной томограмме в верхней доле правого легкого определяется фокус инфильтрации до 2,5 см с признаками деструкции. По результатам бактериологического обследования мокроты методом люминисцентной микроскопии выявлены кислотоустойчивые микобактерии – КУМ (+). Методом ПЦР мокроты – ДНК Mycobacterium tuberculosis complex обнаружена. Установлена МЛУ по данным ПЦР. Основной диагноз: Инфильтративный туберкулёз верхних долей обоих легких в фазе распада. МБТ(+). МЛУ (Н, R). ГДН 1. Сопутствующий диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4 А. Хронический вирусный гепатит С. Регистрация на МЛУ ТБ режим лечения. В ходе нашего исследования данные пациента проанализированы с помощью программы, включающей в себя разработанную формулу.

= 0,99

Учитывая, что показатель при расчёте был близким к 1, то риск смены РХТ определен как «высокий» в соответствии с выделенными предикторами: выявление по обращению, хронический вирусный гепатит С, деструкция в легочной ткани. После определения роста МБТ на жидких средах с выявлением лекарственной устойчивости к препаратам первого ряда (изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин), также препаратам второго ряда (амикацин, канамицин, фторхинолоны,) потребовалась смена режима с МЛУ ТБ на преШЛУ ТБ, что подтвердило полученный с помощью программы прогноз высокого риска смены РХТ.

Пример 2

Пациентка В., 39 лет. Жалоб активно не предъявляет. У пациентки имеется сопутствующая патология – ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4 В, фаза прогрессирования без АРВТ, хронический вирусный гепатит С, хронический вирусный гепатит В, хроническая обструктивная болезнь легких. На компьютерной томографии по всем отделам легочной паренхимы на множественные очаги, формирующие слева в S2, S6 зону инфильтрации с полостью деструкции. По результатам фибробронхоскопическоого исследования с забором БАЛЖ методом люминисцентной микроскопии кислотоустойчивые микобактерии не выявлены – КУМ (-). Методом ПЦР мокроты – ДНК Mycobacterium tuberculosis complex не обнаружена. Основной диагноз: Диссеминированный туберкулёз легких в фазе инфильтрации и распада в верхней доле левого легкого. МБТ (-). ГДН 1. Сопутствующий диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4 В, фаза прогрессирования без АРВТ. Регистрация на лекарственно-чувствительный режим лечения. В ходе нашего исследования данные пациента проанализированы с помощью программы, включающей в себя разработанную формулу.

= 0,99

Учитывая, что показатель при расчёте был близким к 1, то риск смены РХТ определен как «высокий» в соответствии с выделенными предикторами: хронический вирусный гепатит С, хронический вирусный гепатит В, хроническая обструктивная болезнь легких, наличие деструкции в легких. После определения роста МБТ на жидких средах с выявлением лекарственной устойчивости к препаратам первого ряда (изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин), также препарату второго ряда (канамицин) потребовалась смена режима терапии с лекарственно-чувствительного, от старта которого прошло уже 2,5 месяца на режим МЛУ ТБ, что подтвердило полученный с помощью программы прогноз высокого риска смены РХТ.

Таким образом, способ позволяет оценить вероятность смены режима лечения туберкулеза легких у впервые выявленных пациентов с туберкулезом легких, и данная формула используется на этапе формирования режима химиотерапии.

Повышение эффективности лечения туберкулеза легких без дополнительных затрат ресурсов и времени является достоинством и преимуществом предлагаемого способа. Промышленная применимость способа подтверждается возможностью его воспроизведения в условиях любого учреждения общей лечебной сети.

Источники информации

1. Клинические рекомендации. Туберкулез у взрослых [Текст]. – Общероссийская общественная организация «Российское общество фтизиатров». – 2022. – 151 с.

2. WHO Consolidated Guidelines on Drug-resistant Tuberculosis Treatment.Guideline [Text]. – World Health Organization. – 2022. – 134 p.

3. Кутузова, Д.М. Результаты исследования операционного материала у больных туберкулезом легких без бактериовыделения [Текст] / Д.М. Кутузова // Вестник Центрального научно-исследовательского института туберкулеза. – 2023. – № S1. – С. 92-93.

4. Miller, A.C. Turning off the tap: using the fast approach to stop the spread of drug-resistant tuberculosis in the Russian federation [Text] / A.C. Miller, S. Keshavjee, S. Atwood [et al] // Journal of Infectious Diseases. – 2018. – Vol.218, № 4. – P. 654-658.

5. Королькова, А.В. Особенности лабораторной диагностики у больных туберкулезом легких [Текст] / А.В. Королькова, Х.У Магомадов., А.Ф. Усманова // Бюллетень медицинских интернет-конференций. – 2020. – Т. 10, № 5. – С. 177.

6. Красносельских, И.В. Особенности микробиологической диагностики у больных туберкулезом легких со скудным бактериовыделением [Текст] / И.В. Красносельских, Е.В. Гарасько // Врач-аспирант. – 2014. – Т. 65, № 4.3. – С. 382-388.

7. Великая, О.В. Клинико-рентгенологические особенности инфильтративного тубекрулеза легких без бактериовыделения [Текст] / О.В. Великая, В.В. Савельев // Современные проблемы науки и образования. – 2018. – № 5. – С. 82.

8. RU 2434582 C1 «Способ прогнозирования развития лекарственно-устойчивого туберкулеза легких». Е.Н. Стрельцова, Н.А. Степанова, С.А. Голубкина, опубл. 27.11.2011, бюл. № 33.

9. Сафарян М.Д., Минасян Г.Р., Хачатрян Д.Г., Стамболцян Е.П. Прогнозирование риска развития лекарственной устойчивости возбудителя у больных легочным туберкулезом // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2008. – № 9. – с. 40-43.

10. Чичеватов Д.А. Модель шкалы прогнозирования бинарных переменных в медицинских исследованиях. Вестник Санкт-Петербургского Университета. Сер. 11. 2007, выпуск 4, стр. 110-116.

11. Патент № 2558992 C1 Российская Федерация, МПК A61B 10/00, G01N 33/48. Способ прогнозирования риска формирования лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к фторхинолонам у больных туберкулезом с множественной утойчивостью возбудителя : № 2014127473/14 : заявл. 04.07.2014 : опубл. 10.08.2015 / Я. Р. Батыршина, Т. И. Петренко ; заявитель Федеральное государственное бюджетное учреждение "Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулеза" Министерства здравоохранения.

12. Голованова, М.Н. Результаты IT-мониторинга распространенности лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза на территории Ярославской области в 2011-2018 годах [Текст] / М.Н. Голованова, О.Г. Челнокова, И.А. Ефремов [и др.] // Туберкулез и социально-значимые заболевания. – 2019. – № 2. – С. 24-28.

13. Жданова, С.Н. Опыт использования мобильного приложения для повышения приверженности к лечению больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией [Текст] / С.Н. Жданова, О.Б. Огарков, О.Г. Кошкина [и др.] // Туберкулез и болезни легких. – 2021. – Т. 99, № 11– С. 17-24.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к фтизиатрии. Может применяться для определения вероятности смены режима химиотерапии у впервые выявленных пациентов с туберкулезом легких. В ходе осуществления способа для определения деструкции легочной ткани проводят рентгенологическое исследование легких с помощью рентгенографии и линейной томографии или компьютерной томографии. Кроме того, учитывают наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний: хроническая обструктивная болезнь легких, хронический вирусный гепатит С, хронический вирусный гепатит В. Указанным показателям присваивают числовые значения и вероятность смены режима проводят по представленной математической формуле. При полученном значении более 0,5 делают вывод о высокой вероятности смены режима химиотерапии. Способ доступен, позволяет эффективно прогнозировать вероятность смены режима химиотерапии у впервые выявленных пациентов с туберкулезом легких. 2 пр.

Способ определения вероятности смены режима химиотерапии у впервые выявленных пациентов с туберкулезом легких, заключающийся в том, что

производят рентгенологическое исследование легких с помощью рентгенографии и линейной томографии или компьютерной томографии и определяют наличие или отсутствие деструкции легочной ткани;

определяют наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронический вирусный гепатит С (ХВГС), хронический вирусный гепатит B (ХВГВ);

вычисляют вероятность смены режима химиотерапии по формуле:

где Р – вероятность смены режима,

e – 2,7182818284,

Х₁ – «1» при выявлении туберкулеза по обращению, иначе «0»,

Х₂ – «1» при наличии ХОБЛ, иначе «0»,

Х₃ – «1» при наличии ХВГС, иначе «0»,

Х₄ – «1» при наличии ХВГВ, иначе «0»,

Х₅ – «1» при наличии деструкции легочной ткани, иначе «0»,

-4,339 – константа,

1,373, 2,360, 4,596, 4,063, 2,081 – коэффициенты, полученные экспериментально;

и при значении P более 0,5 делают вывод о высокой вероятности смены режима химиотерапии, при значении P 0,5 и менее – об отсутствии вероятности смены режима.