СПОСОБ ПОДБОРА ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫМ С ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ Российский патент 2015 года по МПК A61B5/205 

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии и пульмонологии, и может быть использовано при выборе тактики лечения у больных с идиопатической легочной гипертензией (ИЛГ).

Известен способ лечения больных с идиопатической легочной гипертензией путем назначения антагонистов кальция, антикоагулянтов, диуретиков, сердечных гликозидов (Диагностика и лечение легочной гипертензии. Российские рекомендации, 2007 г.).

Недостатки данного способа лечения заключаются в том, что он не всегда позволяет оказать эффективную помощь больным. Антагонисты кальция эффективны исключительно у 10-15% больных ИЛГ, имеющих сохранный резерв вазореактивности, который можно выявить при катетеризации правых отделов сердца. Диуретики, антикоагулянты и сердечные гликозиды рассматриваются в качестве симптоматической терапии.

Известен также способ лечения больных идиопатической легочной гипертензией путем назначения бозентана (Мартынюк Т.В., Чазова И.Е. Новые возможности в стратегии лечения больных с идиопатической легочной гипертензией: антагонист рецепторов эндотелина бозентан // Системные гипертензии. - 2008, №4, с. 25-29).

Недостатки данного способа связаны с тем, что препарат рекомендуется исключительно больным ИЛГ с отрицательной пробой на вазореактивность. Вместе с тем, у больных с "ускользанием" эффекта при длительном применении антагонистов кальция часто возникают трудности, связанные с отсутствием четких критериев, указывающих на необходимость инициации терапии бозентаном.

Задачей изобретения является создание эффективного способа подбора лекарственной терапии больным с идиопатической легочной гипертензией, позволяющего назначать лечение с учетом индивидуального относительного риска наступления неблагоприятного исхода и темпов прогрессирования заболевания, что даст возможность продлить жизнь больным и существенно улучшить ее качество.

Технический результат изобретения - повышение эффективности лечения и сокращение числа летальных исходов от ИЛГ.

Это достигается тем, что в заявляемом способе подбора лекарственной терапии больным с идиопатической легочной гипертензией, включающем назначение бозентана, согласно изобретению предварительно определяют риск наступления неблагоприятного исхода и темпы прогрессирования заболевания, при этом риск развития неблагоприятного исхода (Н) рассчитывают по формуле: Η=0,2×Exp(0,104×t+0,663хФК_исх-0,519×СВ_исх-0,849×(Х)ОФП), где t - период от дебюта симптомов заболевания до установления диагноза, ФК_исх - функциональный класс на момент установления диагноза, СВ - сердечный выброс на момент установления диагноза, (Х)ОФП - коэффициент острой фармакологической пробы с использованием двух вазодилататоров, который соответствует значению: (ОФП-)=0, (ОФП+)=1, (ОФП++)=2, и при значении ≤0,35 определяют низкий риск, 0,36-0,55 - умеренный риск, ≥0,56 - высокий риск развития неблагоприятного исхода; кроме того, темпы прогрессирования заболевания устанавливают по данным расчета функционального класса (ФК) к 6 месяцам наблюдения по формуле: ФК_{6 мес}=1,53+0,007×СДЛА_исх-0,002×D+0,05×ИБ-0,14×(Х)ОФП+0,02×SПП+0,16×ФК_исх, где ФК_исх - функциональный класс на момент установления диагноза, СДЛА_ИСХ - исходное систолическое давление в легочной артерии по данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС); D - дистанция в тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ); ИБ - индекс по Боргу; SПП - площадь правого предсердия по данным ЭхоКГ, и при показателе ФК_исх≥ФК_6мес течение заболевание считается стабильным, а при ФК_исх≥ФК_6мес - прогрессирующим, при этом, если в результате у больного устанавливают низкий риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания, назначают стандартное лечение с применением варфарина или ацетилсалициловой кислоты, диуретиков, сердечных гликозидов, антагонистов кальция, если у больного устанавливают низкий риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания, к стандартному лечению добавляют вазодилатирующее средство - iNO или ПГЕ1, если у больного устанавливают умеренный риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания, к стандартному лечению добавляют курсы вазодилатирующих средств iNO и ПГЕ1, если у больного устанавливают умеренный риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания, или высокий риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания, или высокий риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания, к стандартному лечению добавляют бозентан.

Способ осуществляется следующим образом.

Пациенту проводят обследование с использованием клинико-инструментальных методов.

Подбор лекарственной терапии определяют в зависимости от величины индивидуального относительного риска наступления неблагоприятного исхода и темпов прогрессирования заболевания. На этапе верификации диагноза ИЛГ всем больным проводят оценку вазореактивности по данным катетеризации правых отделов сердца с использованием двух вазодилататоров, что позволяет оценить риск развития неблагоприятного события и темпы прогрессирования заболевания. Оценку функционального класса (ФК) дополняют проведением теста 6-минутной ходьбы (Т6МХ), который в соответствии с рекомендациями завершается оценкой выраженности одышки по Боргу по 10-балльной шкале.

Для определения риска развития неблагоприятного исхода идиопатической легочной гипертензии используют 4 параметра в качестве независимых прогностических факторов: t - период от дебюта симптомов до установления диагноза, ФК_исх - функциональный класс на момент установления диагноза, СВ - сердечный выброс на момент установления диагноза, коэффициент (X) острой фармакологической пробы (ОФП) соответствует значению: если острая фармакологическая проба отрицательная (ОФП-), устанавливают значение 0; если острая фармакологическая проба положительная с одним вазодилататором (ОФП+), устанавливают значение 1; если острая фармакологическая проба с двумя вазодилататорами (ОФП++), устанавливают значение 2.

Риск развития неблагоприятного исхода (Н) рассчитывают по формуле:

Η=0,2×Exp(0,104×t+0,663×ФК_исх-0,519×СВ_исх-0,849× (Х)ОФП.

Рассчитанная величина прогноза соответствует вероятности наступления неблагоприятного исхода у пациентов с ИЛГ. Риск развития неблагоприятного исхода оценивают у каждого больного в соответствии со значением: величина ≤0,35 соответствует низкому риску, 0,36-0,55 - умеренному риску, ≥0,56 - высокому риску наступления неблагоприятного исхода.

Темпы прогрессирования заболевания устанавливают по данным расчета функционального класса (ФК) к 6 месяцам наблюдения по формуле: ФК_6мес=1,53+0,007×СДЛА_исх-0,002×D+0,05×ИБ-0,14×(Х)ОФП+0,02×SПП+0,16×ФК_исх, где ФК_исх - функциональный класс на момент установления диагноза, СДЛА_ИСХ - исходное систолическое давление в легочной артерии по данным катетеризации правых отделов сердца; D - дистанция в тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ); ИБ - индекс по Боргу; SПП - площадь правого предсердия по данным ЭхоКГ, и при показателе ФК_исх≥ФК_6мес течение заболевания считается стабильным, а при ФК_исх<ФК_6мес - прогрессирующим.

При низком риске развития неблагоприятного исхода и стабильном течении ИЛГ, если ФК_исх≥ФК_6мес, больным назначают стандартное лечение ЛАГ.

В случае низкого риска развития неблагоприятного исхода и прогрессирующем течении заболевания (ФК_исх≤ФК_6мес) к стандартному лечению добавляют курс вазодилатирующего средства - iNO или внутривенно ПГЕ1.

При умеренном риске развития неблагоприятного исхода и стабильном течении ИЛГ больным назначают дополнительно к стандартному лечению курсовую комбинированную терапию iNO и внутривенно ПГЕ1.

При умеренном риске развития неблагоприятного исхода и прогрессирующем течении ИЛГ, а также при высоком риске независимо от характера клинического течения больным в дополнение к стандартному лечению назначают бозентан.

ПРИМЕР 1. Низкий риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания

У больной А., 25 лет, время от дебюта до установления ИЛГ составило 0,5 года, исходный ФК - 2, СВ_исх - 4, ОФП++ (=2). Для оценки риска развития неблагоприятного исхода использовали формулу: Н=0,104×t+0,663×ФК_исх-0,519×СВ-0,849×(Х)ОФП=0,104×0,5+2×0,663-4×0,519-2×0,849=0,052+1,326-2,076-1,698= -2,39.

Риск развития неблагоприятного исхода оценивается как низкий, т.к. -2,39≤0,35.

Пациентка имела исходно СДЛА 70, ФК - 2, ОФП++ (=2), D (дистанция в тесте 6-минутной ходьбы = 450 м), ИБ (индекс по Боргу)=1, площадь правого предсердия = 17 см². Для вычисления ФК через 6 мес использовали формулу согласно заявляемому способу: ФК_{6 мес}=1,53+0,007×СДЛА_исх-0,002×D+0,05×ИБ-0,14×(Х)ОФП+0,02×SПП+0,16×ФК_исх, получили значение 6 мес=1,53+0,007×70-0,002×450+0,05×1-0,14×2+0,02×17+0,16×2=1,53+0,49-0,9+0,05-0,28+0,034+0,32=1,24. Это показывает, что ФК_исх≥6 мес: 2>1,24 и течение заболевания считается стабильным.

Таким образом, у больной имеется низкий риск наступления неблагоприятного исхода при стабильном течении заболевания. Больной назначили стандартную терапию, включающую антагонист кальция амлодипин 7,5-10 мг с титрацией дозы под контролем АД, варфарин 5 мг (целевое MHO 1,5-2,5).

ПРИМЕР 2. Низкий риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания

У больной В., 32 лет, время от дебюта до установления ИЛГ составило 2 года, исходный ФК - 1, СВ_исх - 2,5, ОФП+ (=1). Для оценки риска развития неблагоприятного исхода использовали формулу: Н=0,104×t+0,663×ФК_исх-0,519×СВ-0,849×(Х)ОФП=0,104×2+0,663×1-0,519×2,5-0,849×1=0,208+0,663-1,297-0,849= -1,275.

Риск развития неблагоприятного исхода оценивается как низкий, т.к. -1,275≤0,35.

Пациентка имела исходно СДЛА 100, ФК - 1, ОФП+ (=1), D (дистанция в тесте 6-минутной ходьбы = 480 м), ИБ (индекс по Боргу)=4, площадь правого предсердия = 25 см². Рассчитали темпы прогрессирования заболевания больной через 6 мес от начала лечения по данным расчета ФК_{6 мес} с использованием формулы по заявляемому способу ФК_{6 мес}=1_,53+0,007×СДЛА_исх-0,002×D+0,05×ИБ-0,14×(Х)ОФП+0,02×SПП+0,16×ФК_исх, получили значение ФК_{6 мес}=1,53+0,007X100-0,002X480+0,05X4-0,14X1+0,02X25+0,16X1=1,53+0,7-0,96+0,1-0,14+0,5+0,16=1,89.

Это показывает, что ФК_исх<ФК_{6 мес}: 1<1,89 и течение заболевания считается прогрессирующим.

Таким образом, у больной имеется низкий риск наступления неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания. Больной назначили антагонист кальция амлодипин 7,5-10 мг с титрацией дозы под контролем АД, варфарин 5 мг (целевое MHO 1,5-2,5), курс ингаляционного оксида азота (40 ppm).

ПРИМЕР 3. Умеренный риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания

У больного Л., 25 лет, время от дебюта до установления ИЛГ составило 2 года, исходный ФК - 3, СВ_исх - 1,8, ОФП+ (=1). Для оценки риска развития неблагоприятного исхода использовали формулу: Н=0,104×t+0,663×ФК_исх.-0,519×СВ-0,849×(Х)ОФП=0,104×2+0,663×3-0,519×1,8-0,849×1=0,208+1,989-0,934-0,849=0,41.

Риск развития неблагоприятного исхода оценивается как умеренный, т.к. Н=0,41 и укладывается в диапазон от 0,36 до 0,55.

Пациент имел исходно СДЛА 110, ФК - 3, ОФП+ (=1), D (дистанция в тесте 6-минутной ходьбы = 400 м), ИБ (индекс по Боргу)=5, площадь правого предсердия = 35 см². Для вычисления ФК через 6 мес использовали формулу согласно заявляемому способу:

ФК_{6 мес}=1,53+0,007×СДЛА_исх-0,002×D+0,05×ИБ-0,14×(Х)ОФП+0,02×SПП+0,16×ФК_исх, получили значение: ФК_{6 мес}=1,53+0,007X110-0,002X400+0,05X5-0,14X1+0,02X35+0,16X3=1,53+0,77-0,8+0,25-0,14+0,7+0,48=2,79.

Это показывает, что ФК_исх>ФК_{6 мес}: 3>2,79 и течение заболевания считается стабильным.

При умеренном риске развития неблагоприятного исхода и стабильном течении заболевания больному назначили антагонист кальция амлодипин 7,5-10 мг с титрацией дозы под контролем АД, варфарин 5 мг (целевое MHO 1,5-2,5), курс ингаляционного оксида азота (40 ppm) и ПГЕ1 60 мкг внутривенно.

ПРИМЕР 4. Умеренный риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания

У больного А., 18 лет, время от дебюта до установления ИЛГ составило 3 года, исходный ФК - 2, СВ_исх - 2,2, ОФП- (=0). Для оценки риска развития неблагоприятного исхода использовали формулу: H=0,104×t+0,663×ФК_исх-0,519×СВ-0,849×(Х)ОФП=0,104×3+0,663×2-0,519×2,2-0,849×0=0,208+1,989-1,134-0=0,504.

Риск развития неблагоприятного исхода оценивается как умеренный, т.к. Н=0,504 и укладывается в диапазон от 0,36 до 0,55.

Пациент имел исходно СДЛА 130, ФК - 2, ОФП- (=0), D (дистанция в тесте 6-минутной ходьбы = 400 м), ИБ (индекс по Боргу)=5, площадь правого предсердия = 30 см². Для вычисления ФК через 6 мес использовали следующую формулу, согласно заявляемому способу: ФК_{6 мес}=1,53+0,007×СДЛА_исх-0,002×D+0,05×ИБ-0,14×(Х)ОФП+0,02×SПП+0,16×ФК_исх и получили значение: ФК_{6 мес}=1,53+0,007X130-0,002X400+0,05X5-0,14X0+0,02X30+0,16X2=1,53+0,91-0,8+0,25-0+0,6+0,32=2,81.

Это показывает, что ФК_исх<ФК_{6 мес}: 2<2,81 и течение заболевания считается прогрессирующим.

При умеренном риске наступления неблагоприятного исхода и прогрессирующем течении заболевания больному назначили амлодипин 7,5-10 мг с титрацией дозы под контролем АД и варфарин 5 мг (целевое MHO 1,5-2,5), бозентан 125 мг с последующей титрацией через 4 недели до 250 мг.

ПРИМЕР 5. Высокий риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания

Время от дебюта до установления ИЛГ у больной М., 30 лет, составило 3,25 года, исходный ФК - 3, СВ_исх - 2,0, ОФП- (=0). Риск развития неблагоприятного исхода рассчитали по формуле: Н=0,104×t+0,663×ФК_исх.-0,519×СВ-0,849×(Х)ОФП=0,104×3,25+0,663×3-0,519×2,0-0,849×0=0,338+1,989-1,038-0=1,289.

Риск развития неблагоприятного исхода оценивается как высокий, т.к. 1,289>0,56.

Пациентка имела исходно СДЛА 70, ФК - 3, ОФП- (=0), D (дистанция в тесте 6-минутной ходьбы = 420 м), ИБ (индекс по Боргу)=1, площадь правого предсердия = 20 см². Для вычисления ФК через 6 мес использовали следующую формулу: ФК_{6 мес}=1,53+0,007×СДЛА_исх-0,002×D+0,05×ИБ-0,14×(Х)ОФП+0,02×SПП+0,16×ФК_исх и получили значение ФК_{6 мес}=1,53+0,007×70-0,002×420+0,05×1-0,14×0+0,02×20+0,16×3=1,53+0,49-0,84+0,05-0+0,04+0,48=1,75.

Это показывает, что ФК_исх>ФК_{6 мес}: 3>1,75 и течение заболевания считается стабильным.

При высоком риске наступления неблагоприятного исхода и стабильном течении заболевания больной назначили амлодипин 7,5-10 мг с титрацией дозы под контролем АД и варфарин 5 мг (целевое MHO 1,5-2,5), бозентан 125 мг с последующей титрацией через 4 недели до 250 мг.

ПРИМЕР 6. Высокий риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение

У больного К., 40 лет, время от дебюта до установления ИЛГ составило 2,5 года, исходный ФК - 3, СВ_исх - 2,3, ОФП- (=0). Для оценки риска развития неблагоприятного исхода использовали формулу: Н=0,104×t+0,663×ФК_исх-0,519×СВ-0,849×(Х)ОФП=0,104×2,5+0,663×3-0,519×2,3-0,849×0=0,26+1,989-1,194-0=1,05.

Риск развития неблагоприятного исхода оценивается как высокий, т.к. 1,05>0,56.

Пациент имел исходно СДЛА 150, ФК - 3, ОФП- (=0), D (дистанция в тесте 6-минутной ходьбы 180 м), ИБ (индекс по Боргу)=8, площадь правого предсердия = 40 см². Для вычисления ФК через 6 мес использовали формулу согласно заявляемому способу: ФК_{6 мес}=1,53+0,007×СДЛА_исх-0,002×D+0,05×ИБ-0,14×(Х)ОФП+0,02×SПП+0,16×ФК_исх и получили значение:

ФК_{6 мес}=1,53+0,007×150-0,002×180+0,05×8-0,14×0+0,02×40+0,16×3=1,53+1,05-0,36+0,4-0+0,8+0,48=3,9.

Это показывает, что ФК_исх<ФК_{6 мес}: 3<3,9 и течение заболевания считается прогрессирующим.

При высоком риске наступления неблагоприятного исхода и прогрессирущем течении заболевания больному назначили амлодипин 7,5-10 мг с титрацией дозы под контролем АД и варфарин 5 мг (целевое MHO 1,5-2,5), добавить бозентан 125 мг с последующей титрацией через 4 недели до 250 мг.

По данному способу проводилось лечение 125 больным с идиопатической легочной гипертензией. Все пролеченные отметили значительное улучшение самочувствия.

Таким образом, заявляемый способ позволяет подобрать индивидуальное лечение с помощью комплексного подхода: во-первых, с учетом индивидуального риска развития неблагоприятного исхода; во-вторых, на основании установления темпов прогрессирования заболевания по данным расчета ФК к 6 мес наблюдения, что позволит продлить жизнь больным и существенно улучшить ее качество.

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии и пульмонологии, и может быть использовано при выборе тактики лечения у больных с идиопатической легочной гипертензией (ИЛГ). Предварительно проводят обследование больного, определяют риск наступления неблагоприятного исхода и темпы прогрессирования заболевания. При этом риск развития неблагоприятного исхода рассчитывают по определенной формуле. Учитывают показатели продолжительности периода от дебюта симптомов заболевания до установления диагноза, функционального класса на момент установления диагноза, сердечного выброса на момент установления диагноза, острой фармакологической пробы. Темпы прогрессирования заболевания устанавливают по данным расчета функционального класса (ФК) к 6 месяцам наблюдения также по определенной формуле. При этом учитывают функциональный класс на момент установления диагноза, исходное систолическое давление в легочной артерии по данным катетеризации правых отделов сердца, дистанцию в тесте 6-минутной ходьбы , индекс по Боргу; площадь правого предсердия по данным ЭхоКГ. Если в результате у больного устанавливают низкий риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания, проводят стандартное лечение, включающее введение варфарина или ацетилсалициловой кислоты, диуретиков, сердечных гликозидов, антагонистов кальция. Если у больного устанавливают низкий риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания, к стандартному лечению добавляют вазодилатирующее средство - ингаляционный оксид азота (iNO) или простагландин Е1 (ПГЕ1). Если у больного устанавливают умеренный риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания, дополнительно к стандартному лечению добавляют курсы лечения путем введения вазодилатирующих средств iNO и ПГЕ1. Если у больного устанавливают умеренный риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания, или высокий риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания, или высокий риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания, к стандартному лечению добавляют бозентан. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения и сокращение числа летальных исходов у больных с ИЛГ. 5 пр.

Способ подбора лекарственной терапии больным с идиопатической легочной гипертензией, отличающийся тем, что проводят предварительное обследование больного, определяют риск наступления неблагоприятного исхода и темпы прогрессирования заболевания, при этом риск развития неблагоприятного исхода Н, в баллах, рассчитывают по формуле: Н=0,2×Exp(0,104×t+0,663×ФК_исх-0,519×СВ_исх-0,849х×(Х)ОФП), где t - период от дебюта симптомов заболевания до установления диагноза в годах, ФК_исх - функциональный класс на момент установления диагноза, СВ_исх - сердечный выброс на момент установления диагноза (л/мин), коэффициент (X) острой фармакологической пробы (ОФП) соответствует значению: если острая фармакологическая проба отрицательная (ОФП-), устанавливают значение 0; если острая фармакологическая проба положительная с одним вазодилататором (ОФП+), устанавливают значение 1; если острая фармакологическая проба с двумя вазодилататорами (ОФП++), устанавливают значение 2, и при значении Н≤0,35 определяют низкий риск, при значении Н в диапазоне от 0,36 до 0,55 - умеренный риск, при Н≥0,56 - высокий риск развития неблагоприятного исхода; кроме того, темпы прогрессирования заболевания устанавливают по данным расчета функционального класса (ФК) к 6 месяцам наблюдения по формуле: ФК_{6 мес}=1,53+0,007×СДЛА_исх-0,002×D+0,05×ИБ-0,14×(Х)ОФП+0,02×SПП+0,16×ФК_исх, где ФК_исх - функциональный класс на момент установления диагноза, СДЛА_исх - исходное систолическое давление в легочной артерии по данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС), мм рт.ст.; D - дистанция в тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ), в метрах; ИБ - индекс по Боргу; SПП - площадь правого предсердия по данным ЭхоКГ, см²; и при показателе ФК_исх>ФК_{6 мес} течение заболевание считается стабильным, а при ФК_исх<ФК_{6 мес} - прогрессирующим, при этом если в результате у больного устанавливают низкий риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания, проводят стандартное лечение, включающее введение варфарина или ацетилсалициловой кислоты, диуретиков, сердечных гликозидов, антагонистов кальция, если у больного устанавливают низкий риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания, к стандартному лечению добавляют вазодилатирующее средство - ингаляционный оксид азота (iNO) или простагландин Е1 (ПГЕ1), если у больного устанавливают умеренный риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания, дополнительно к стандартному лечению проводят курсы лечения путем введения вазодилатирующих средств iNO и ПГЕ1, если у больного устанавливают умеренный риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания, или высокий риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания, или высокий риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания, к стандартному лечению добавляют бозентан.