СПОСОБ ЭКСПРЕСС-ОЦЕНКИ РИСКА ЛЕТАЛЬНОГО ИСХОДА У БОЛЬНЫХ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, АССОЦИИРОВАННОЙ С СИСТЕМНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ Российский патент 2019 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к клинической медицине, в частности, к ревматологии, кардиологии и терапии и может быть использовано для оценки вероятности неблагоприятного исхода (смерти) у больных легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани (СтЗСТ): системной склеродермией, системной красной волчанкой, смешанным заболеванием соединительной ткани, в лечебно-профилактических учреждениях, в первую очередь поликлиниках, кабинетах врачей общей практики, а также при стационарном лечении.

ЛАГ является проявлением СтЗСТ, при этом характеризуется значительно худшим прогнозом по сравнению с СтЗСТ без ЛАГ и с другими типами ЛАГ (идиопатической, иными ассоциированными формами). Продолжительность жизни больного, в первую очередь зависит от тяжести ЛАГ на момент ее выявления, тяжесть состояния определяется комплексом патофизиологических нарушений, проявляющихся как клинически, так и изменениями гемодинамических параметров, биомаркеров. Имеющаяся дорогостоящая современная терапия (средняя стоимость препаратов около 2 млн. рублей в год) лишь при правильном использовании может существенно продлить жизнь больного.

В настоящее время известны несколько шкал оценки риска ЛАГ, которые могут рассматриваться как прототипы настоящего изобретения. Согласно современным рекомендациям по диагностике и лечению легочной гипертензии [ N, Humbert М, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2016; 37: 67-119] оценку риска необходимо осуществлять каждому пациенту с ЛАГ каждые три месяца и в случаях сохраняющегося высокого риска, усиливать терапию.

Первой из таких шкал был регистр Национального Института здоровья США, данные которого были использованы для изучения влияния гемодинамических, легочных и демографических факторов на показатели выживаемости пациентов [ GE, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343-349]. Следует отметить, что этот ранний регистр был создан в 1981 году, и включенные в него пациенты были прослежены в эпоху, когда современная ЛАГ-специфическая терапия не была доступна.

Двумя более поздними текущими регистрами ЛАГ являются американский REVEAL [McGoon MD, Krichman A, Farber HW, et al. Design of the REVEAL registry for US patients with pulmonary arterial hypertension. Mayo Clin Proc 2008; 83: 923-931; Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, et al. Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL registry. Chest 2010; 137: 376-387] и Французский (FPHN - French Pulmonary Hypertension Network) [Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023-1030] регистры.

Данные из регистра REVEAL были использованы для разработки прогностической модели выживаемости пациентов с ЛАГ. Упрощенная оценка риска REVEAL осуществляется с помощью набора переменных, при этом один балл присваивается факторам, ответственным за статистически значимое увеличение риска смертности в течение 1 года, и два балла - ответственным за более чем два раза увеличение риска смертности [Benza RL, Gomberg-Maitland М, Miller DP, et al. The REVEAL registry risk score calculator in patients newly diagnosed with pulmonary arterial hypertension. Chest 2012; 141: 354-362]. Изменения в функциональном классе (ФК), систолическом давлении в легочной артерии, уровнях мозгового натрий уретического пептида (NT-proBNP), дистанции теста 6-минутной ходьбы, частоте сердечных сокращений, скорости клубочковой фильтрации, диффузионной способности легких и наличие выпота в перикарде, приводили к изменению показателя риска в течение 1 года. Наличие СтЗСТ, более старший возраст пациента, а также высокое легочное сосудистое сопротивление более чем в два раза увеличивали летальность. [Benza RL, Miller DP, Foreman AJ, et al. Prognostic implications of serial risk score assessments in patients with pulmonary arterial hypertension: a Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL) analysis. J Heart Lung Transplant 2015; 34: 356-361]. Этот калькулятор невозможно использовать в амбулаторных условиях на приеме у врача, поскольку для измерения систолического давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления, согласно шкале, необходима госпитализация в экспертный центр для проведения инвазивной процедуры - катетеризации правых отделов сердца.

Французское объединение исследователей легочной гипертензии - FPHN (French Pulmonary Hypertension Network) инициировало национальный французский регистр для изучения выживаемости пациентов с ЛАГ в течение 3-летнего периода наблюдения [Humbert М, Sitbon О, Chaouat A, et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation 2010; 122: 156-163.; Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023-1030]. На основании данных, собранных в этом регистре, такие факторы, как пол, дистанция теста 6-минутной ходьбы на момент диагностики и сердечный выброс, были определены как исходные прогностические маркеры [Humbert М, Sitbon О, Yaici A, et al. Survival in incident and prevalent cohorts of patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2010; 36: 549-555.] Эти маркеры были включены в уравнение риска: ехр(-0.02-0.28xt)^{А(x, y, z)}, оценивающее вероятность летального исхода. Прогнозируемая выживаемость рассчитывается по функции А^{(x, y, z)}, которая была определена с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, где х - дистанция в тесте 6-минутной ходьбы на момент диагноза, y - пол пациента (1 = женщина, 0 = мужчина) и z - сердечный выброс в л/мин [Humbert М, Sitbon О, Yaici A, et al. Survival in incident and prevalent cohorts of patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2010; 36: 549-555]. Важно отметить, что уравнение риска для французского реестра было разработано таким образом, чтобы оценивать прогноз на исходном уровне, но не предназначалось для динамической оценки.

Рекомендации Европейских кардиологического и респираторного обществ 2015 года рекомендуют стратифицировать риск на основании нескольких переменных с выделением низкого, промежуточного или высокого риска с оценкой смертности в течение 1 года менее 5%, 5-10% и более 10%, соответственно [ N, Humbert М, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2016; 37: 67-119]. К переменным относят разную степень выраженности следующих показателей: клинические признаки правожелудочковой недостаточности, быстрота их развития, наличие синкоп, ФК, дистанция теста 6-минутной ходьбы, кардиопульмональные тесты, уровень NT-proBNP, эхокардиографические признаки (площадь правого предсердия и наличие выпота в перикарде), показатели центральной гемодинамики (смешанная венозная сатурация, сердечный выброс).

Однако использование степеней выраженности одних и тех же переменных влечет за собой определенные сложности. Каждый конкретный пациент вряд ли будет одновременно иметь все переменные, указывающие на низкий, средний или высокий риск. Вероятнее, что у части пациентов будут одновременно иметься показатели, указывающие на низкий, средний, и на высокий риск.

Наиболее значимым биомаркером, определяющим тяжесть течения ЛАГ, является NT-proBNP. Это пептидный гормон, высвобождающийся из кардиомиоцитов обоих желудочков сердца в ответ на перегрузку давлением или объемом крови. Повышение растяжимости стенки желудочка ведет к активации транскрипции гена BNP, в результате которой высвобождается BNP [Leuchte, Н.Н. Et al. Clinical significance of brain natriuretic peptide in primary pulmonary hypertension. Journal of the American College of Cardiology, 2004, Vol. 43. No. 5, p. 764-770]. Повышенные уровни NT-proBNP наблюдаются при систолической или диастолической дисфункции левого желудочка или остром коронарном синдроме, в связи с чем NT-proBNP используется в качестве скринингового теста для диагностики ХСН и является значимым предиктором тяжести течения заболевания и смертности [Mukerjee, D. et al. Significance of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension. Respiratory medicine. 2003, Vol. 97, No. 11, p. 1230-1236. Nagaya, N. et al. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation. 2000, Vol. 102, No. 8, p. 865-870]. Как указывалось выше, этот биомаркер включен почти во все шкалы оценки риска ЛАГ.

Наряду с NT-proBNP еще одним наиболее значимым биомаркером является сывороточная мочевая кислота, являющаяся конечным продуктом пуринового обмена, которая расценивается отдельными авторами как маркер тяжести и возможный предиктор выживаемости пациентов с ЛАГ [Bendayan, D. et al. Hyperuricemia as a prognostic factor in pulmonary arterial hypertension. Respiratory medicine. 2003, Vol. 97, No. 2, p. 130-133], в том числе ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани [Dimitroulas, Т. et al. Significance of serum uric acid in pulmonary hypertension due to systemic sclerosis: a pilot study. Rheumatology international. 2011, Vol. 31, No. 2, p. 263-267].

Общепринятым считается факт, что СРБ является фактором риска кардиоваскулярных осложнений. Тем не менее этот показатель не нашел широкого применения в прогнозировании исходов ЛАГ. Имеются лишь отдельные оригинальные публикации о влиянии уровня СРБ на прогноз, в частности при хронической тромбоэмболической легочной гипертензии [Rozenn Quarck, Tim Nawrot, MarionDelcroix. C-Reactive Protein: A New Predictor of Adverse Outcome in Pulmonary Arterial Hypertension. Journal of the American College of Cardiology. 2009, V. 53(14), 1211-1218] и ЛАГ на фоне врожденных пороках сердца [Giancarlo Scognamiglio, Aleksander Kempny, Laura С Price, et al. C-reactive protein in adults with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease and its prognostic value. Heart 2014; 100 1303-1304]

Особая роль в качестве потенциального маркера развития ЛАГ при системных заболеваниях соединительной ткани отводится антицентромерным антителам. Однако имеются данные об отсутствии их прогностического значения [Hinchcliff M, Khanna S, Hsu VM, et al. Survival in systemic sclerosis-pulmonary arterial hypertension by serum autoantibody status in the Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma (PHAROS) Registry. Semin Arthritis Rheum. 2015 Dec; 45(3): 309-14].

Таким образом, несмотря на имеющиеся разрозненные и противоречивые данные о связи биомаркеров - мочевой кислоты, С-реактивного белка и антицентромерных антител с прогнозом ЛАГ, до настоящего времени не было осуществлено попыток включения их в шкалы оценки риска у пациентов с ЛАГ на фоне системных заболеваний соединительной ткани.

Оценка риска имеет огромное значение, поскольку применение одних и тех же ЛАГ-специфических препаратов по отдельности или в стартовой комбинации оказывают различное влияние на прогноз.

Использование выше изложенных шкал возможно только в экспертных центрах, а практикующие врачи в поликлиниках и стационарах будут испытывать сложности с оценкой риска, так как не в любом медицинском учреждении возможно в экспресс-режиме определить полный набор указанных диагностических показателей.

Решаемой в настоящем изобретении технической проблемой являлось создание доступного и быстрого способа оценки риска неблагоприятного (летального) исхода ЛАГ, на любом этапе болезни, учитывающего показатели, доступные врачам, в первую очередь ревматологам.

Техническим результатом предлагаемого способа является экспресс-оценка риска неблагоприятного исхода ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, на любом этапе наблюдения пациента. Исследование уровней мочевой кислоты, С-реактивного белка, и наличия антицентромерных антител входит в рутинную практику врача ревматолога вне зависимости имеется у пациента легочная гипертензия или нет. Легочная артериальная гипертензия - редкое, «орфанное» заболевание, полноценное обследование с инвазивной оценкой гемодинамики возможно лишь в крупных экспертных центрах, предлагаемый способ поможет врачам практического здравоохранения на амбулаторном приеме принять решение о незамедлительном направлении в экспертный центр или продолжении наблюдения пациента в своем учреждении.

Указанный технический результат достигается благодаря использования способа экспресс-оценки риска летального исхода у больных легочной артериальной гипертензией (ЛАГ), ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани (СтЗСТ), включающего определение биомаркеров, при этом, в качестве биомаркера определяют: уровень мочевой кислоты (X₁), концентрация С-реактивного белка (Х₂) и наличие антицентромерных антител (Х₃); причем X₁ и Х₂ оценивают в баллах, а именно: при значении X₁≥435 мкмоль/л, присваивают «1 балл», при значении <435 мкмоль/л, присваивают «0 баллов», при отсутствии Х₃ присваивают «0 баллов», при наличии Х₃ - «1 балл»; Х₂ - в абсолютных значениях, г/л; на основании полученных данных определяют вероятность неблагоприятного исхода ЛАГ СтЗСТ (р) по формуле:

при значении р<0,5, определяют низкий риск неблагоприятного исхода, если 0,5≤р<0,7, определяют средний риск неблагоприятного исхода, в случаях р≥0,7, определяют высокий риск неблагоприятного исхода ЛАГ, ассоциированной с СтЗСТ.

Способ осуществляют следующим образом.

При установлении диагноза легочной артериальной гипертензии пациенту с системным заболеванием соединительной ткани (системной склеродермии, системной красной волчанки или смешанного заболевания соединительной ткани), а также при динамическом его наблюдении, проводят исследование крови на три биомаркера: уровень мочевой кислоты, концентрация С-реактивного белка и наличие антицентромерных антител.

Полученные значения оценивают в баллах:

уровень мочевой кислоты (X₁): при значении X₁≥435 мкмоль/л, присваивают «1 балл», при значении <435 мкмоль/л, присваивают «0 баллов», антицентромерные антитела (Х₃), при отсутствии Х₃ присваивают «0 баллов», при наличии - «1 балл».

Биомаркер концентрация С-реактивного белка (Х₂), оценивают в виде абсолютного значения.

На основании полученных данных определяют вероятность неблагоприятного исхода ЛАГ по формуле:

В том случае, если значение р<0,5, определяют низкий риск неблагоприятного исхода,

0,5≤р<0,7, определяют средний риск неблагоприятного исхода,

при р≥0,7, определяют высокий риск неблагоприятного исхода ЛАГ.

Предлагаемый способ прогнозирования летального исхода легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани применен у 97 пациентов, средний возраст 50 (39, 58) лет, с длительностью применения ЛАГ-специфических препаратов 44 месяца.

В процессе наблюдения 41 пациент умер, что позволило провести статистический анализ влияния биомаркеров на исход ЛАГ-СтЗСТ.

При построении модели Кокса было выявлено влияние биомаркеров на момент начала терапии на выживаемость: уровня мочевой кислоты более 435 ммоль/л (ОР 4,09 [1,82, 9,23]), уровня СРБ (ОР 1,04 [1,02; 1,06]) и наличия антицентромерных антител (ОР 2,89 [1,35; 6,21]). При проведении ROC анализа с использованием пропорциональных рисков на момент исхода заболевания (жив/умер), площадь под кривой составила 0,757 (95% ДИ 0,656; 0,857), р<0,0001. Для значения риска 0,5, чувствительность - 88%, специфичность - 56%. Для значения риска 0,7, чувствительность - 68%, специфичность - 67%.

Пример №1

У больной С., страдающей системной склеродермией, диагностирована легочная артериальная гипертензия IV ФК ФК (среднее давление в легочной артерии 46 мм рт. ст.).

При лабораторном обследовании выявлены антицентромерные антитела, сывороточный уровень мочевой кислоты составил 637,6 мкмоль/л, С-реактивного белка 19,6 г/л.

Таким образом, выявленные факторы риска летального исхода имеют следующую балльную оценку:

1. Х₁=1,

2. Х₂=19,6,

3. Х₃=1.

На основании полученных данных определяют вероятность неблагоприятного исхода ЛАГ у больного системной склеродермией по формуле:

Результат 3,94 следует расценить как высокую вероятность летального исхода, пациентке было назначено лечение комбинацией силденафила, амбризентана и ингаляционного илопроста в максимальной суточной дозе. Через 6 месяцев от начала терапии у пациентки с положительными антицентромерными антителами сывороточный уровень мочевой кислоты составил 406 мкмоль/л, С-реактивного белка 8,5 г/л.

Таким образом, выявленные факторы риска летального исхода имеют следующую балльную оценку:

1. Х₁=0,

2. Х₂=8,5,

3. Х₃=1.

На основании полученных данных определяют вероятность неблагоприятного исхода ЛАГ у больного системной склеродермией по формуле:

Результат 0,64 следует расценить как средний уровень вероятности летального исхода, пациентке была продолжена проводимая терапия. Изменение риска летального исхода с 3,94 до 0,64 можно расценивать как существенное улучшение, что подтверждается дальнейшим течением заболевания. С момента постановки диагноза прошло 52 месяца, пациентка жива, функциональный класс II.

Пример №2

У больной системной склеродермией С. диагностирована ЛАГ IV ФК ФК (среднее давление в легочной артерии 49 мм рт. ст.). При лабораторном обследовании выявлены: антицентромерные антитела, сывороточный уровень мочевой кислоты составил 648 мкмоль/л, С-реактивного белка 13,9 г/л.

Таким образом, выявленные факторы риска летального исхода имеют следующую балльную оценку:

1. Х₁=1,

2. Х₂=13,9,

3. Х₃=1,

На основании полученных данных определяют вероятность неблагоприятного исхода ЛАГ у больного системной склеродермией по формуле:

Результат 3,2 следует рассматривать как высокую вероятность летального исхода.

Пациентке была назначена монотерапия бозентаном, поскольку до 2015 года отсутствовали рекомендации о стартовой терапии двумя или тремя препаратами. Несмотря на стабилизацию состояния, летальный исход наступил через 3 месяца с момента начала терапии.

Пример №3

У больной системной склеродермией С. диагностирована ЛАГ I ФК ФК (среднее давление в легочной артерии 26 мм рт. ст.). При лабораторном обследовании выявлены антицентромерные антитела, сывороточный уровень мочевой кислоты составил 367 мкмоль/л, С-реактивного белка 0,5 г/л.

Таким образом, выявленные факторы риска летального исхода имеют следующую балльную оценку:

1. Х₁=0,

2. Х₂=0,5,

3. Х₃=1,

На основании полученных данных определяют вероятность неблагоприятного исхода ЛАГ у больного системной склеродермией по формуле:

Результат 0,4 следует рассматривать как низкую вероятность летального исхода. Пациентке был назначена монотерапия силденафилом, на фоне которой отмечено улучшение состояния и снижение давления в легочной артерии до нормальных цифр. С момента начала терапии прошло 57 месяцев, пациентка жива.

Пример №4

У больной системной красной волчанкой К. диагностирована ЛАГ III ФК (среднее давление в легочной артерии 63 мм рт. ст.). При лабораторном обследовании антицентромерные антитела отсутствовали, сывороточный уровень мочевой кислоты составил 236 мкмоль/л, С-реактивного белка 3,1 г/л.

Таким образом, выявленные факторы риска летального исхода имеют следующую балльную оценку:

1. Х₁=0,

2. Х₂=3,1,

3. Х₃=0,

На основании полученных данных определяют вероятность неблагоприятного исхода ЛАГ у больного системной склеродермией по формуле:

Результат 0,18 следует рассматривать как низкую вероятность летального исхода. Пациентке был назначена монотерапия силденафилом, на фоне которой отмечено улучшение состояния и снижение давления в легочной артерии до 42 мм рт. ст. С момента начала терапии прошло 118 месяцев, пациентка жива.

Изобретение относится к медицине, и предназначено для оценки вероятности неблагоприятного исхода у больных легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани (СтЗСТ). Определяют уровень мочевой кислоты (X₁), концентрацию С-реактивного белка (Х₂) и наличие антицентромерных антител (Х₃); причем X₁ и Х₃ оценивают в баллах, а именно: при значении X₁≥435 мкмоль/л, присваивают «1 балл», при значении <435 мкмоль/л, присваивают «0 баллов», при отсутствии Х₃ присваивают «0 баллов», при наличии Х₃ - «1 балл»; Х₂ - в абсолютных значениях, г/л; на основании полученных данных определяют вероятность неблагоприятного исхода ЛАГ СтЗСТ (р) по формуле:

при значении р<0,5, определяют низкий риск неблагоприятного исхода, если 0,5≤р<0,7, определяют средний риск неблагоприятного исхода, в случаях р≥0,7, определяют высокий риск неблагоприятного исхода ЛАГ, ассоциированной с СтЗСТ. Способ позволяет повысить точность диагностики. 2 пр.

Способ экспресс-оценки риска летального исхода у больных легочной артериальной гипертензией (ЛАГ), ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани (СтЗСТ), включающий определение биомаркеров, отличающийся тем, что в качестве биомаркера определяют: уровень мочевой кислоты (X₁), концентрацию С-реактивного белка (Х₂) и наличие антицентромерных антител (Х₃); причем X₁ и Х₃ оценивают в баллах, а именно: при значении X₁≥435 мкмоль/л присваивают «1 балл», при значении <435 мкмоль/л присваивают «0 баллов», при отсутствии Х₃ присваивают «0 баллов», при наличии Х₃ - «1 балл»; Х₂ - в абсолютных значениях, г/л; на основании полученных данных определяют вероятность неблагоприятного исхода ЛАГ СтЗСТ (р) по формуле:

при значении р<0,5 определяют низкий риск неблагоприятного исхода, если 0,5≤р<0,7, определяют средний риск неблагоприятного исхода, в случаях р≥0,7 определяют высокий риск неблагоприятного исхода ЛАГ, ассоциированной с СтЗСТ.