СПОСОБ ПРЕВЕНТИВНОЙ ТЕРАПИИ РИНАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ТРАВМЫ НОСА Российский патент 2015 года по МПК A61K38/20 A61M31/00 G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии. Основано на применении современных топических рекомбинантных интерлейкинов для купирования локального воспаления, в том числе посттравматического, и предназначено для превентивного лечения ринальных осложнений после травмы носа.

Удельный вес травмы носа среди ургентной патологии ЛОР-органов достигает 35% (Гончар Д. Г. Клиническая и судебно-медицинская оценка травмы носа: Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Санкт-Петербург, 2009. - 24 с.). Патогенез посттравматического ринита связан с индукцией локального воспаления с длительным посттравматическим нарушением баланса цитокиновой регуляции (Лопатин А.С. Ринит. Серия «Практическое руководство», Изд. «Литтера», 2010, 450 с.). Конституциональные особенности индукции цитокинов в совокупности с выраженностью повреждающего воздействия на костно-хрящевые структуры и слизистую носа могут определять характер посттравматических осложнений как стороны самой полости носа, так и со стороны всего организма в целом (Лебедева Е.А. Особенности изменений цитокинового статуса при сочетанной черепно-мозговой травме / Циокины и воспаление. - 2011. - №3. - с. 23-28). Одним из ведущих провоспалительных цитокинов, регулирующих течение всего воспалительного процесса, является интерлейкин 1 бэта (ИЛ-16), который также при повреждающем воздействии на макрофаги активно ими синтезируется и влияет на процесс остеосинтеза, через активацию остеобластов и остеокластов (Ярилин А.А. Иммунология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.). Недостаточность данного цитокина в острый период травмы будет замедлять не только процесс консолидации отломков, но и сохранять вялотекущее воспаление. Исходя из этого, увеличение локального уровня интерлейкина-1 бэта в слизистых полости носа в острый период травмы является патогенетически обоснованным лечебным подходом.

Показано, что травмы носа в 95% случаев сочетаются с черепно-мозговой травмой, которая также определяет течение раннего посттравматического периода и влияет на системную и локальную индукцию цитокинов. На основе изучения цитокинового статуса при травме предложено несколько способов прогнозирования течения травматической болезни.

Известен способ прогнозирования течения травматической болезни головного мозга (Белоусова М.Е., Лебедева Е.А., Трифанова О.Ю. Способ прогнозирования течения травматической болезни головного мозга. RU 2426992 C1, 27.05.2010), в котором исследуется уровень интерлейкина 6 и 10 в сыворотке крови до начала комплексного лечения, в которое входит эритропоэтин, и после его окончания. Повышение данных цитокинов в 20% и более раз от исходного указывает на неблагоприятное течение травматической болезни. К недостаткам данного метода следует отнести отсутствие прогноза для локального течения травматического процесса.

Известен способ диагностики прогредиентного течения травматической болезни головного мозга (ТБГМ) путем исследования сыворотки крови (патент №2196334, опубл. 10.01.2003), при котором у больного в конце восстановительного периода методом ИФА определяют уровень цитокинов ФНО- и ИЛ-4, и при уровне цитокина ФНО- выше 16,8 пкг/мл, а цитокина ИЛ-4 ниже 97,88 пкг/мл диагностируют прогредиентное течение ТБГМ. К недостаткам данного метода следует отнести следующее: исследуется только гуморальный ответ (цитокины); прогнозируется только один из вариантов течения ТБГМ - прогредиентное течение; отсутствие прогноза для локального течения травматического процесса.

Наиболее близкими к заявленному способу по технической сущности является работа Белоусова М.Е., Лебедева Е.А., Трифанова О. Ю. «Способ прогнозирования течения травматической болезни головного мозга», которая принята за прототип, а недостатки ее изложены выше.

Технический результат изобретения заключается в улучшении эффективности лечения травм носа за счет патогенетически обоснованного применения локальной иммунотерапии рекомбинантным ИЛ-16. Известно, что недостаток интерлейкина-1 бэта стимуляции макрофагов приводит к нарушению процессинга и презентации антигена Т-лимфоцитам и, как следствие, к изменению прайминга Т-хелперов в сторону активации аллергического воспаления (Иммунология и аллергология. /Под ред. А.А. Воробьева, А.С. Быкова, А.В. Караулова. - М.: Практическая медицина, 2006, 287 с.). Именно локальные и системные аллергические реакции определяют развитие посттравматического ринита, в зависимости от конституции, либо аллергического, либо нейровегетативного (Лопатин А.С. Ринит. Серия «Практическое руководство», Изд. «Литтера», 2010, 450 с.). Эти данные послужили отправной точкой для нового способа превентивного лечения осложнений после травм носа.

Проведено обследование 71 пациента с сочетанными травмой носа (перелом костей носа) и сотрясением головного мозга. Все пациенты поступили с острой травмой в приемное отделение МБУЗ «Городской клинической больницы №3». Все пациенты были осмотрены врачами оториноларингологом и нейрохирургом. Далее был проведено промывание носоглотки 5 мл физиологического раствора, смыв собрался в лоток, далее шприцем переносился в пластиковую 5 мл пробирку с завинчивающейся крышкой. После этого проводилась процедура репозиции костей носа (рис. 1 и 2). После репозиции, по четным дням недели (рандамизация по четному дню недели), вводили в полость носа турунды с нанесенным гидрогелевым лечебным материалом «Колегель¹¹» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта (рис. 3). По нечетным дням недели на турунды наносили гидрокортизоновую мазь. За счет рандомизации было выделено 2 группы пациентов: группа сравнения (n=35) - турунды с гидрокортизоновой мазью и основная группа (n=36) - турунды с гидрогелевым лечебным материалом «Колегель^R» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта. Турунды в обеих группах находились в полости носа 48 ч. Всем пациентам после репозиции костей носа накладывали фиксирующую гипсовую повязку (рис. 4). Дизайн исследования одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава. Все пациенты подписывали информированное согласие.

Концентрацию интерлейкина 1 бэта, рецепторного антагониста интерлейкина 1, интерлейкина 4, фактора некроза опухоли альфа и интерферона альфа в назальном смыве исследовали методом иммуноферментного анализа на коммерческих наборах ООО «Цитокин» г. Санкт-Петербурга согласно прилагаемым инструкциям в основной группе и в группе сравнения. В литературе неоднократно вставал вопрос о трактовке концентраций того или иного аналита в секретах. Один из предлагаемых способов выравнивания концентраций связан с пересчетом количества анализируемого вещества на грамм белка, содержащегося в исследуемом секрете. Учитывая возможность различного разведения назального смыва, провели исследования в каждой пробе общего белка колориметрическим методом с использованием красителя пирогаллолового красного. Получили концентрацию общего белка 0,5 г/л в каждой пробе, величина была постоянная. Исходя из того, что соответствующий коэффициент пересчета концентраций цитокинов на грамм белка также получался постоянным, отказались от данного способа выравнивания и в дальнейшем концентрацию цитокинов, полученную в ИФА, анализировали в пг/мл.

Повторное исследование цитокинов у всех отобранных пациентов проводили через 10 дней после репозиции носа, в момент снятия фиксирующего гипса с носа. Смыв проводили по выше описанной методике. Через 6 месяцев все отобранные пациенты были вновь осмотрены и проанализированы клинические симптомы постравматического ринита. Проведено сравнение динамики цитокинов назального секрета (до и после репозиции) и у пациентов, получавших и не получавших гидрогелевый лечебный материал «Колегель^R» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта. Распределения показателей было нормальным, поэтому использовали параметрические статистические методы (метод Стьюдента), данные представлены в табл. 1. Также провели сопоставление наличия через 6 месяцев после травмы клинических симптомов постравматического ринита в основной и группе сравнения (табл. 2). Использовали параметрический метод Стьюдента. Достоверность изменения показателей считалась при ошибке менее 5%, что соответствует медико-биологическим исследованиям.

Из табл. 1 видно, что до начала репозиции основная и контрольная группы не различались по уровню цитокинов в назальном секрете, но после проведенной локальной цитокинотерапии у пациентов основной группы достоверно увеличился по отношению к группе сравнения интерлейкин 1 бэта (p<0,05) и снизились рецепторный анатгонист интерлейкина 1 и интерлейкин 4 (p<0,05). Эти данные указывают на активацию врожденного и адаптивного иммунитета и на снижение вторичных аллергических реакций.

Отдаленные клинические испытания показали, что проявления постравматического ринита через 6 месяцев после репозиции были достоверно ниже у пациентов, получавших в острый период локальную цитокинотерапию рекомбинантным интерлейкином 1 бэта. Достоверно ниже в основной группе встречались такие симптомы как персистирующие затруднения носового дыхания, ринорея и кровоточивость (p<0,05). Проведенное топическое лечение гидрогелевым лечебным материалом «Колегель^R» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта изменило состав локальных интерлейкинов в сторону активации процессинга и презентации антигена (увеличение интерлейкина-1 бэта), в сторону подавления аллергических реакций (уменьшение интерлейкина-4) и в сторону завершения воспалительного процесса (рецепторного антагониста интерлейкина-1).

Ввиду того, что после дополнительной к основному хирургическому лечению локальной цитокинотерапии показатели интерлейкинов семейства интерлейикна 1 и 4 изменились в сторону нормализации, а клинические симптомы через 6 месяцев после травмы достоверно снизились по отношению к группе сравнения, то можно считать данный способ лечения постравматического ринита при переломах костей носа имеет 100% признаки патогенетической эффективности.

Тем самым в предпочтительном варианте выполнения способа применяется технически несложная процедура введения поддерживающей кости носа 15 см стерильной турунды, содержащий гидрогелевый лечебный материал «Колегель^R» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта, не затратный по времени метод превентивного лечения ринальных посттравматических осложнений.

Кроме того, проводится патогенетически обоснованное предварительным исследованием уровней провоспалительных и проаллергических интерлейкинов в назальном секрете лечебное воздействие на слизистую полости носа гидрогелевым лечебным материалом «Колегель^R» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта.

Кроме того, лечебный эффект от введения в слизистую полости носа гидрогелевого лечебного материала «Колегель^R» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта контролируется повторными исследованиями уровней провоспалительных и проаллергических интерлейкинов в назальных смывах.

Пример. Пациентка Ф., 25 лет, 17.12.2012 г. избита неизвестными на улице, отметила кратковременную утрату сознания, однократно рвоту. Бригадой СМП доставлена в приемное отделение МБУЗ ГКБ№3 в кабинет нейрохирурга. При поступлении предъявляла жалобы на головную боль, боль в области носа, головокружение, тошноту. В результате обследований в приемном отделении (сбор анамнеза, осмотр, рентгенография костей носа, черепа в прямой и боковой проекциях, консультация ЛОР-врача) установлен диагноз: сотрясение головного мозга, ссадины головы, лица, закрытый перелом костей носа со смещением. Пациентка была госпитализирована в отделение нейрохирургии. Были выполнены обследования: ОАК, О AM, рентгенография костей носа, черепа в прямой и боковой проекциях, ЭЭГ, ЭХО-ЭС, проводилось следующее консервативное лечение: анальгин 50% 2 мл + димедрол 1% 1 мл + папаверин 2% 2 мл, феназепам на ночь, пирацетам 20% 10 мл внутривенно. Выполнен забор назального секрета на цитокины. За первые несколько суток наблюдения лечащим врачом состояние пациента оценивалось как стабильное, в неврологическом статусе отрицательной динамики не прослеживалось. На вторые сутки ЛОР-врачом пациентка была взята на репозицию костей носа. В предоперационном периоде была взята кровь на иммунограмму первого уровня, мазок из носа на микрофлору. Операция выполнялась под местной инфильтрационной анестезией раствором лидокаина 2% 2 мл под скат носа + аппликационной анестезией 10% в полости носа. В положении лежа произведена сначала пальцевая репозиция путем давления большим пальцем на скат носа (рис. 1, 2). Затем путем введения носового элеватора в полость носа костные отломки установлены в правильное положение, которые зафиксированы введением под скат носа стерильной носовой турунды длиной 15 см, на которую предварительно была нанесен гидрогелевый лечебный материал «Колегель^R» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта (рис. 3). Наружный нос был фиксирован гипсовой повязкой (рис. 4). Носового кровотечения не отмечалось. На первые сутки после операции пациентка предъявляла жалобы на боль в области носа. Фиксирующая турунда из-под ската носа была удалена на вторые сутки, после чего повторно взята кровь на иммунограмму первого уровня, мазок из носа на микрофлору. При осмотре спинка носа была по средней линии. В последующие сутки болевой синдром постепенно уменьшался, состояние сохранялось стабильным, ежедневно проводилась передняя риноскопия, анемизация полости носа раствором нафтизина 0,1%, носовое дыхание было сохранено, и на десятые сутки пациентка была выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендациями избегания травм на амбулаторное долечивание у невролога и ЛОР-врача по месту жительства. Была снята фиксирующая гипсовая повязка и взят повторно назальный смыв на цитокины. Было выявлено увеличение уровня интерлейкина 1 бэта с 4 нг/мл при поступлении до 12 нг/мл при выписке, а также снижение рецепторного анатгониста интерлейкина 1 с 821 нг/мл до 325 нг/мл и снижение интерлейкина 4 с 14 нг/мл (в острые период) до 7 нг/мл (в период ранней реконвалесценции). По прошествии 6 месяцев после выписки из стационара пациентка Ф. была повторно осмотрена нейрохирургом и оториноларингологом. Симптомов постравматического ринита (затрудненности носового дыхания, ринореи, синехий, кровотечений) не выявлено. Тем самым, проведенная локальная цитокинотерапия нормализовала уровень провоспалительных и проаллергических интерлейкинов, а также устранила развитие посттравматических осложнений со стороны носа, таких как затрудненности носового дыхания, ринореи, синехий, кровотечений.

Апробация способа проведена на базе МБУЗ «Городская клиническая больница №3» на 71 пациенте с сочетнанной травмой носа и сотрясением головного мозга. Всем пациентам проведена ранняя репозиция костей носа (на 1-3 сутки после травмы) и введены в момент репозиции костей носа 15 см стерильные марлевые турунды, содержащие 1 г гидрогелевого лечебного материала «Колегель^R» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта. Время экспозиции - 48 ч, далее турунды с гидрогелевым лечебным материалом «Колегель^R» с рекомбинантным интерлейкином 1 бэта извлекались и фиксация отломков осуществлялась за счет гипсовой повязки. Эффективность локальной иммуномодулирующей терапии, по данным локального цитокинового статуса и отдаленным клиническим симптомам отмечена у 65 детей, что составило 91,54%.

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для лечения пациентов с сочетанной травмой носа и черепно-мозговой травмой в первые сутки после травмы. Для этого в первые сутки после травмы носа и/или в момент репозиции костей носа вводят 15 см стерильной марлевой турунды, с нанесением не нее 1 г «Колегель^R», содержащего рекомбинантный интерлейкин 1 бэта. Время экспозиции - 48 ч, далее турунду извлекают, а отломки фиксируют за счет гипсовой повязки. Эффективность проведенной терапии оценивают на основании исследования уровней провоспалительных и проаллергических интерлейкинов в назальных смывах до репозиции костей носа и через 7 дней после ее проведения. Эффект считают положительным при снижении в 2-4 раза интерлейкина-4 и/или рецепторного антагониста интерлейкина-1. Изобретение позволяет проводить превентивное лечение осложнений после травм носа. 4 ил., 2 табл., 1 пр.

Способ превентивной терапии ринальных осложнений у пациентов с сочетанной травмой носа и черепно-мозговой травмой, включающий введение в первый сутки после травмы носа и/или в момент репозиции костей носа 15 см стерильной марлевой турунды c нанесением на нее 1 г «Колегеля^R», содержащего рекомбинантный интерлейкин 1 бэта, время экспозиции - 48 ч, далее турунда извлекается, фиксация отломков осуществляется за счет гипсовой повязки.