Данное изобретение относится к гетероциклическим производным карбоновых кислот, содержащим 2,5-замещенное оксазолопиримидиновое кольцо, и их физиологически приемлемым солям.
Структурно подобные соединения, которые являются подходящими для лечения рассеянного склероза, уже описаны в предшествующей литературе (смотри WO 2009/154775). Механизм действия указанных соединений заключается в том, что они вызывают десенсибилизацию сигнального пути EDG-1 путем активации рецептора EDG-1 (так называемый суперагонизм), что является затем эквивалентом функциональному антагонизму сигнального пути EDG-1. Системно это проявляется особенно на лимфоцитах, сигнальный путь EDG-1 перманентно подавляется, в результате чего указанные клетки не могут больше хемотаксически следовать за градиентом S1P между кровью и лимфатической жидкостью. Это означает, что пораженные лимфоциты не могут больше покидать вторичную лимфатическую ткань (повышенный возврат) и число свободно циркулирующих лимфоцитов в плазме сильно уменьшается. Этот дефицит лимфоцитов в плазме (лимфопения) вызывает иммунодепрессию, которая обязательно требуется для механизма действия модуляторов рецептора EDG-1, описанных в WO 2009/154775.
Целью данного изобретения было предоставить соединения, которые являются особенно подходящими для заживления ран, и в особенности, для лечения нарушений заживления ран у пациентов с диабетом. В дополнение было желательно предоставить соединения, которые являются подходящими для лечения синдрома диабетической стопы (DFS). Кроме того, было желательно достичь воспроизводимой активации сигнального пути рецептора EDG-1, которая тем самым дает возможность, в фармакологическом смысле, устойчивой активации сигнального пути EDG-1.
Данное изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы I.
где A, R1, R2, R3, X и Y имеют значения, указанные ниже. Механизм действия соединений формулы I, следовательно, не основан на десенсибилизации сигнального пути EDG-1 и соответственно диаметрально противоположен механизму действия, описанному в WO 2009/154775. Изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формулы I, их применению, в особенности, в качестве активных ингредиентов в фармацевтике и фармацевтических композициях, содержащих их.
По сравнению со здоровыми людьми пациенты с диабетом имеют замедленное заживление ран и повышенную степень инфекции, особенно в случае продолжительной гипергликемии, вызываемой, например, плохим регулированием сахара в крови. Причины включают нарушения кровообращения, особенно в области малых сосудов, что приводит к недостаточному поступлению кислорода и питательных веществ в ткань. Более того, скорость деления клеток и миграции кератиноцитов, фибробластов и кожных эндотелиальных клеток снижается. Дополнительно, активность различных защитных клеток (гранулоцитов) с пониженным фагоцитозом (поглощение и разрушение бактерий) является ограниченной. Функция антител (иммуноглобулинов) против бактерий также является ограниченной в случае высоких величин сахара в крови. Соответственно, раны и инфекции у пациентов с диабетом требуют особого ухода.
Рецептор Edg-1 является членом рецепторного семейства гена эндотелиальной дифференцировки (Edg) из восьми идентифицированных в настоящее время GPCR класса А (связанных с G-белком рецепторов). Это семейство может быть разделено на подсемейства сфингозин-1-фосфатных (S1P)-активируемых рецепторов (пять членов) и рецепторов, активируемых лизофосфатидиловой кислотой (LPA; три члена). Эндогенный лиганд S1P является плюрипотентным лизофосфолипидом, действующим на различные типы клеток путем активации GPCR из семейства рецептора Edg, а именно Edg-1 (= S1P1), Edg-3 (= S1P3), Edg-5 (= S1P2), Edg-6 (= S1P4) и Edg-8 (S1P5). Хотя S1P также описан как внутриклеточный мессенджер, многочисленные клеточные ответные реакции S1P опосредуются через активацию рецепторов Edg. S1P генерируется семейством ферментов сфингозин-киназ (SPHK), и разлагается различными фосфатазами или лиазами.
Предметом данного изобретения является соединение оксазолопиримидина формулы I в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении или его физиологически приемлемая соль, или физиологически приемлемый сольват любого из них.
где
A выбран из NH, O и S;
X выбран из (C1-C6)-алкандиила, (C2-C6)-алкендиила, (C2-C6)-алкиндиила, (C3-C7)-циклоалкандиила и (C1-C6)-алкандиил-окси, которые все являются необязательно замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из фтора и гидрокси, где атом кислорода (C1-C6)-алкандиил-оксигруппы связан с группой R2;
Y представляет 4-членный - 7-членный, насыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический или бициклический гетероцикл, который в дополнение к атому азота кольца, изображенному в формуле I, содержит 0, 1, 2 или 3 идентичные или различные гетероатома кольца, выбранные из N, O и S, где один или два дополнительных атома азота кольца могут нести атом водорода или (C1-C4)-алкильный заместитель и один из атомов серы кольца может нести одну или две оксогруппы, и где гетероцикл является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными (C1-C4)-алкильными заместителями;
R1 выбран из водорода, (C1-C4)-алкила и (C3-C7)-циклоалкил-CzH2z-, где z выбран из 0, 1 и 2;
R2 выбран из фенилена и двухвалентного остатка ароматического 5-членного - 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит 1, 2 или 3 идентичных или различных гетероатома кольца, выбранные из N, O и S, где один из атомов азота кольца может нести атом водорода или заместитель R21, и где фенилен и двухвалентный остаток ароматического гетероцикла являются необязательно замещенными на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R22;
R3 выбран из (C1-C6)-алкила, (C2-C6)-алкенила, (C2-C6)-алкинила, (C3-C7)-циклоалкил-CUH2U- и Het-CvH2V-, где u и v выбраны из 1 и 2, или R3 представляет остаток насыщенного или ненасыщенного, 3-членного - 10-членного, моноциклического или бициклического кольца, который содержит 0, 1, 2, 3 или 4 идентичных или различных гетероатома кольца, выбранных из N, O и S, где один или два атома азота кольца могут нести атом водорода или (C1-C4)-алкильный заместитель, и один или два атома серы кольца могут нести одну или две оксогруппы, и где остаток кольца является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31;
R21 выбран из (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкил-CwH2w- и окси, где w выбран из 0, 1 и 2;
R22 выбран из галогена, гидрокси, (C1-C4)-алкила-, (C1-C4)-алкилокси, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, амино, нитро, циано, гидроксикарбонила, (C1-C4)-алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила;
R31 выбран из галогена, (C1-C4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси, (С1-C4)-алкилокси, оксо, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, амино, (C1-C4)-алкиламино, ди((C1-C4)-алкил)амино, (C1-C4)-алкилкарбониламино, (C1-C4)-алкилсульфониламино, нитро, циано, (C1-C4)-алкилкарбонила, аминосульфонила, (C1-C4)-алкиламиносульфонила и ди((С1-C4)-алкил)аминосульфонила;
Het представляет остаток насыщенного 4-членного - 7-членного моноциклического гетероцикла, который содержит 1 или 2 идентичных или различных гетероатома кольца, выбранных из N, O и S, и который присоединен через атом углерода кольца, где остаток гетероцикла является необязательно замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из фтора и (C1-C4)-алкила;
m выбран из 0, 1 и 2, где все числа m являются независимыми друг от друга;
где все циклоалкильные и циклоалкандиильные группы, независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей, являются необязательно замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбраными из фтора и (C1-C4)-алкила;
где все группы алкил, алкандиил, CUH2U, CVH2V, CWH2W, CZH2Z, алкенил, алкендиил, алкинил и алкиндиил независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей являются необязательно замещенными одним или несколькими фторными заместителями.
Структурные элементы, такие как группы, заместители, гетерочлены кольца, числа или другие особенности, например, алкильные группы, группы типа R22 или R31, числа подобные m, u и v, которые могут повторяться несколько раз в соединениях формулы I, все могут независимо друг от друга иметь любые из указанных значений и могут в каждом случае быть идентичными друг другу или отличающимися друг от друга. Например, алкильные группы в диалкиламино группе могут быть идентичными или различными.
Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть линейными, то есть с прямой цепью, или разветвленными. Это также относится к ним, когда они являются частью других групп, например алкилоксигрупп (= алкоксигрупп, алкил-O-групп), алкилоксикарбонильных групп или алкил-замещенных аминогрупп, или когда они являются замещенными. В зависимости от соответствующего определения, число атомов углерода в алкильной группе может быть 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3. Примерами алкила являются метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, включая н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил и трет-пентил, и гексил, включая н-гексил, 3,3-диметилбутил и изогексил. Двойные связи и тройные связи в алкенильных группах и алкинильных группах могут находиться в любых положениях. В одном варианте осуществления изобретения, алкенильные группы содержат одну двойную связь и алкинильные группы содержат одну тройную связь. В одном варианте осуществления изобретения, алкенильная группа или алкинильная группа содержит по меньшей мере три атома углерода и связаны с остальной частью молекулы через атом углерода, который не является частью двойной связи или тройной связи. Примерами алкенила и алкинила являются этенил, проп-1-енил, проп-2-енил (=аллил), бут-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, 3-метилбут-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, проп-2-инил (= пропаргил), бут-2-инил, бут-3-инил, гекс-4-инил или гекс-5-инил. Замещенные алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы могут быть замещенными в любых положениях при условии, что соответствующее соединение является достаточно устойчивым и подходящим для желательной цели, такой как применение в качестве лекарственного вещества. Необходимое условие, что специфическая группа и соединение формулы I являются достаточно стабильными и подходящими для желательной цели, такой как применение, в качестве лекарственного вещества, применяется, как правило, по отношению к определениям всех групп в соединениях формулы I.
Настолько, как это применимо, предшествующие пояснения, касающиеся алкильных, алкенильных и алкинильных групп подходят соответственно для двухвалентных алкильных групп, таких как группы алкандиил, CuH2u, CvH2v, CwH2w, и CzH2z и двухвалентных алкенильных групп и алкинильных групп, таких как группы алкендиил и алкиндиил, которые соответственно подобным образом могут быть линейными и разветвленными. Двойные связи и тройные связи в алкендиильных и алкиндиильных группах могут находиться в любых положениях. В одном варианте осуществления изобретения, алкендиильные группы содержат одну двойную связь и алкиндиильные группы содержат одну тройную связь. Примерами двухвалентных алкильных групп являются -CH2- (= метилен), -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, примерами двухвалентных алкенильных групп являются -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -C(CH3)=C(CH3)-, и примерами двухвалентных алкинильных групп являются -C≡C-, -CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-, -C(CH3)2-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH2-C≡C-. Если число в двухвалентной группе, такое как число z в группе CzH2z, например, равно 0 (= нулю), две группы, которые присоединены к рассматриваемой группе, такой как CzH2z, непосредственно соединены одна с другой через одинарную связь.
Число атомов углерода кольца в циклоалкильной группе может быть 3, 4, 5, 6 или 7. В одном варианте осуществления изобретения, число атомов углерода кольца в циклоалкильной группе, независимо от числа атомов углерода кольца в какой-либо другой циклоалкильной группе, равно 3, 4, 5 или 6, в другом варианте осуществления 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления 3 или 4, в другом варианте осуществления 3, в другом варианте осуществления 5, 6 или 7, в другом варианте осуществления 5 или 6, в другом варианте осуществления 6 или 7, в другом варианте осуществления 6. Это применимо соответственно к двухвалентным циклоалкильным группам, то есть к циклоалкандиильным группам, которые могут быть связаны с соседними группами через какой-либо один или два атома углерода кольца. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примерами двухвалентных циклоалкильных групп являются циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, циклопентан-1,1-диил, циклопентан-1,2-диил, циклопентан-1,3-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,2-диил, циклогексан-1,3-диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,4-диил. Независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей циклоалкильные группы и циклоалкандиильные группы являются необязательно замещенными одним или несколькими идентичными или различными (C1-C4)-алкильными заместителями, которые могут находиться в любых положениях, то есть, циклоалкильные группы могут быть не замещенными алкильным заместителями или замещенными алкильными заместителями, например 1, 2, 3 или 4, или 1 или 2, (C1-C4)-алкильными заместителями, например, метильными группами. Примерами алкил-замещенных циклоалкильных групп и циклоалкандиильных групп являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил, 2,2-диметилциклопропан-1,1-диил, 2,2-диметилциклопропан-1,2-диил, 2,2-диметилциклопентан-1,3-диил, 6,6-диметилциклогептан-1,4-диил, Примерами циклоалкилалкильных групп, которые могут представлять группы, такие как (C3-C7)-циклоалкил-CzH2Z-, например, являются циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, 1-циклопропилэтил, 2-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил.
Независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей алкильные группы, двухвалентные алкильные группы, алкенильные группы, двухвалентные алкенильные группы, алкинильные группы, двухвалентные алкинильные группы, циклоалкильные группы и двухвалентные циклоалкильные группы являются необязательно замещенными одним или несколькими фторными заместителями, которые могут находиться в любых положениях, то есть, указанные группы могут быть не замещенными фторными заместителями или замещенными фторными заместителями, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13, или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, или 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, фторными заместителями. Примерами фтор-замещенных указанных групп являются трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 4,4,4-трифторбутил, гептафторизопропил, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, 1-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 3,3-дифторциклобутил, 1-фторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил, 2,2-дифторциклопропан-1,2-диил. Примерами алкилоксигрупп, в которых алкильная часть является фтор-замещенной, являются трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси и 3,3,3-трифторпропокси. В одном варианте осуществления изобретения, общее число фторных заместителей и (C1-C4)-алкильных заместителей, которые независимо от любых других заместителей необязательно присутствуют на циклоалкильных группах и циклоалкандиильных группах в соединениях формулы I, равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11, в другом варианте осуществления 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, в другом варианте осуществления 1, 2, 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления 1, 2, 3 или 4.
Группы, такие как фенил, нафтил (= нафталинил) и остатки ароматических гетероциклов, которые являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, могут быть незамещенными или замещенными, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, идентичными или различными заместителями, которые могут находиться в любых положениях. В одном варианте осуществления изобретения общее число нитро-заместителей в соединении формулы I не более чем два. Ароматические азотные гетероциклы, которые в родительской кольцевой системе несут атом водорода на атоме азота в 5-членном кольце, такие как пиррол, имидазол, индол или бензимидазол, например, могут быть замещенными на атомах углерода кольца и/или на таких атомах азота кольца. В одном варианте осуществления изобретения, заместители на таких атомах азота кольца выбраны из (C1-C4)-алкильных групп, то есть такие атомы азота кольца в ароматических гетероциклах несут атом водорода или (C1-C4)-алкильный заместитель. Когда установлено, что касается атомов азота кольца в ароматических гетероциклах и любых других гетероциклах, что они могут нести атом водорода или заместитель, такие атомы азота кольца или несут атом водорода или заместитель или они не несут атом водорода или заместитель. Атомы азота кольца, которые несут атом водорода или заместитель, бывают в содержащем азот ароматическом 5-членном кольце, которое присутствует в пирроле, имидазоле, индоле или бензоимидазоле, например, и в неароматическом кольце, включая насыщенное кольцо. Атомы азота кольца, которые не несут атом водорода или заместитель, если они не представлены в положительно заряженной форме, включая какие-либо дополнительные атомы азота кольца в дополнение к атомам азота кольца, которые несут атом водорода или заместитель, бывают в ароматическом кольце, как это представлено в тиазоле, имидазоле, пиридине или бензоимидазоле, например, и в неароматическом кольце, в котором они являются головными атомами мостика, или являются частью двойной связи, и они встречаются как атомы азота кольца, посредством которых кольцо связано. Соответствующие атомы азота кольца в ароматических гетероциклах в соединениях формулы I, такие как атом азота кольца в пиридиновом кольце, особенно атом азота кольца в ароматическом гетероцикле, представленном R2, могут также нести окси-заместитель -O- и могут быть представлены как N-оксид, и такие атомы азота кольца также могут быть представлены как четвертичная соль, например, как N-(C1-C4)-алкильная соль, такая как N-метильная соль, где в одном варианте осуществления изобретения противоанионом в такой четвертичной соли является физиологически приемлемый анион, который является производным кислоты, которая образует физиологически приемлемую соль. В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в положении 2, положении 3 или положении 4. В дизамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3-положениях, 2,4-положениях, 2,5-положениях, 2,6-положениях, 3,4-положениях или 3,5-положениях. В тризамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3,4-положениях, 2,3,5-положениях, 2,3,6-положениях, 2,4,5-положениях, 2,4,6-положениях или 3,4,5-положениях. Нафтил может быть 1-нафтилом (= нафталин-1-ил) или 2-нафтилом (= нафталин-2-ил). В монозамещенных 1-нафтильных группах заместитель может находиться в 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-положении. В монозамещенных 2-нафтильных группах заместитель может находиться в 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-положении. В диамещенных нафтильных группах заместители подобным образом могут быть размещены в любых двух положениях в кольце, через которое нафтильная группа связана, и/или в другом кольце. Это утверждение, относящееся к одновалентным остаткам, применимо, таким образом, к соответствующим двухвалентным остаткам, таким как фениленовые группы, представленные R2, например, которые соответственно могут быть подобным образом незамещенными или замещенными, например 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1, идентичными или различными заместителями, которые могут находиться в любых положениях.
В остатках ароматических гетероциклов, представленных R2 или R3, которые могут быть названы как гетероарильные и гетероариленовые группы, а также во всех других гетероциклических кольцах в соединениях формулы I, включающих группу Het и неароматические гетероциклические группы, представленные R3, гетероатомы кольца, как правило, выбраны из N, O и S, где N включает атомы азота кольца, которые несут атом водорода или заместитель, а также атомы азота кольца, которые не несут атом водорода или заместитель. Гетероатомы кольца могут находиться в любых положениях при условии, что гетероциклическая система известна в технической литературе и является стабильной и подходящей в качестве подгруппы для желательного назначения соединения формулы I, такого как применение в качестве лекарственного вещества. В одном варианте осуществления изобретения, два атома кислорода кольца не могут находиться в соседних положениях кольца какого-либо гетероцикла, в другом варианте осуществления два гетероатома кольца, выбранные из атомов кислорода и серы, не могут находиться в соседних положениях кольца какого-либо гетероцикла. Насыщенные кольца не содержат двойную связь в кольце. Ненасыщенные кольцевые системы могут быть ароматическими или частично ненасыщенными, включая частично ароматические, где в последнем случае одно кольцо бициклической кольцевой системы является ароматическим и кольцевая система связана через атом в неароматическомом кольце. В зависимости от соответствующей группы ненасыщенные кольца могут содержать одну, две, три, четыре или пять двойных связей в кольце. Ароматические группы содержат циклическую систему из шести или десяти делокализованных пи-электронов в кольце. В зависимости от соответствующей группы насыщенные и неароматические ненасыщенные гетероциклические кольца, включающие Het и неароматические группы, представленные R3, могут быть 3-членными, 4-членными, 5-членными, 6-членными, 7-членными, 8-членными, 9-членными или 10-членными. В одном варианте осуществления изобретения, ароматические гетероциклические кольца являются 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами или 8-членными, 9-членными или 10-членными бициклическими кольцами, в другом варианте осуществления 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами или 9-членными или 10-членными бициклическими кольцами, в другом варианте осуществления 5-членными или 6-членными моноциклическими кольцами, где 8-членные, 9-членные или 10-членные бициклические кольца составлены из двух слитых 5-членных колец, 5-членного кольца и 6-членного кольца, которые слиты друг с другом, и двух слитых 6-членных колец, соответственно. В бициклических ароматических гетероциклических группах одно или оба кольца могут содержать гетерочлены кольца, и одно или оба кольца могут быть ароматическими. Как правило, бициклические кольцевые системы, содержащие ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, рассматриваются как ароматические, когда они связаны через атом углерода в ароматическом кольце, и как неароматические, когда они связаны через атом углерода в неароматическом кольце. Если не установлено иное, гетероциклические группы, включающие ароматические гетероциклические группы, могут быть связаны через любой подходящий атом углерода кольца, и, в случае азотных гетероциклов, через любой подходящий атом азота кольца. В одном варианте осуществления изобретения, ароматическая гетероциклическая группа в соединении формулы I, независимо от любой другой ароматической гетероциклической группы, связана через атом углерода кольца, в другом варианте осуществления через атом азота кольца. В зависимости от определения соответствующей гетероциклической группы, в одном варианте осуществления изобретения число гетероатомов кольца, которые могут присутствовать в гетероциклической группе, независимо от числа гетероатомов кольца в любой другой гетероциклической группе, равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, где гетероатомы кольца могут быть идентичными или различными. Гетероциклические группы, которые необязательно являются замещенными, могут независимо от любой другой гетероциклической группы быть незамещенными или замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями, например, 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 заместителями, которые указаны в определении соответствующей группы. Заместители на гетероциклических группах могут находиться в любых положениях. Например, в пиридин-2-ильной группе заместители могут находиться в 3-положении и/или 4-положении и/или 5-положении и/или 6-положении, в пиридин-3-ильной группе заместители могут находиться в 2-положении и/или 4-положении и/или 5-положении и/или 6-положении, и в пиридин-4-ильной группе заместители могут находиться в 2-положении и/или 3-положении и/или 5-положении и/или 6-положении.
Примерами родительских гетероциклов, из которых могут быть образованы гетероциклические группы, включающие ароматические гетероциклические группы, насыщенные гетероциклические группы и неароматические ненасыщенные гетероциклические группы, являются азет, оксет, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, [1,3]диоксол, оксазол (= [1,3]оксазол), изоксазол (= [1,2]оксазол), тиазол (= [1,3]тиазол), изотиазол (= [1,2]тиазол), [1,2,3]триазол, [1,2,4]триазол, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, тетразол, пиридин, пиран, тиопиран, пиридазин, пиримидин, пиразин, [1,3]оксазин, [1,4]оксазин, [1,3]тиазин, [1,4]тиазин, [1,2,3]триазин, [1,3]дитиин, [1,4]дитиин, [1,2,4]триазин, [1,3,5]триазин, [1,2,4,5]тетразин, азепин, [1,3]диазепин, [1,4]диазепин, [1,3]оксазепин, [1,4]оксазепин, [1,3]тиазепин, [1,4]тиазепин, азоцин, азецин, циклопента[b]пиррол, 2-азабицикло[3,1,0]гексан, 3-азабицикло[3,1,0]гексан, 2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гептан, индол, изоиндол, бензотиофен, бензофуран, [1,3]бензодиоксол (= 1,2-метилендиоксибензол), [1,3]бензоксазол, [1,3]бензотиазол, бензоимидазол, тиено[3,2-c]пиридин, хромен, изохромен, [1,4]бензодиоксин, [1,4]бензоксазин, [1,4]бензотиазин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофен, [1,8]нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин и соответствующие насыщенные и частично насыщенные гетероциклы, в которых одна или несколько, например, одна, две, три, четыре или все двойные связи в кольцевой системе, включая двойные связи в ароматическом кольце, замещены одинарными связями, такими как азетидин, оксетан, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, имидазолидин, оксазолидин, тиазолидин, дигидропиридин, пиперидин, тетрагидропиран, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, хроман, изохроман, [1,4]бензодиоксан (= 1,2-этилендиоксибензол), 2,3-дигидробензофуран, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, например.
Примерами остатков ароматических гетероциклов, которые могут встречаться в соединениях формулы I, являются тиофенил (= тиенил), включая тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, пиридинил (= пиридил), включая пиридин-2-ил (= 2-пиридил), пиридин-3-ил (= 3-пиридил) и пиридин-4-ил (= 4-пиридил), имидазолил, включая, например, 1H-имидазол-1-ил, 1H-имидазол-2-ил, 1H-имидазол-4-ил и 1H-имидазол-5-ил, [1,2,4]триазолил, включая 1H-[1,2,4]-триазол-1-ил и 4H-[1,2,4]-триазол-3-ил, тетразолил, включая 1H-тетразол-1-ил и 1H-тетразол-5-ил, хинолинил (= хинолил), включая хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил и хинолин-8-ил, которые все являются необязательно замещенными, как указано в определении соответствующей группы. Примерами остатков насыщенных и частично ненасыщенных гетероциклов, которые могут встречаться в соединениях формулы I, являются азетидинил, пирролидинил, включая пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил, 2,5-дигидро-1H-пирролил, пиперидинил, включая пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, азепанил, азоканил, азеканил, октагидроциклопента[b]пирролил, 2,3-дигидробензофуранил, включая 2,3-дигидробензофуран-7-ил, 2,3-дигидро-1H-индолил, октагидро-1H-индолил, 2,3-дигидро-1H-изоиндолил, октагидро-1H-изоиндолил, 1,2-дигидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридинил, пиразолидинил, имидазолидинил, гексагидропиримидинил, 1,2-дигидропиримидинил, пиперазинил, [1,3]диазепанил, [1,4]диазепанил, оксазолидинил, [1,3]оксазинанил, [1,3]оксазепанил, морфолинил, включая морфолин-2-ил, морфолин-3-ил и морфолин-4-ил, [1,4]оксазепанил, тиазолидинил, [1,3]тиазинанил, тиоморфолинил, включая тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил и тиоморфолин-4-ил, 3,4-дигидро-2H-[1,4]тиазинил, [1,3]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, [1,4]тиазепанил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, [1,2,4]- оксадиазолидинил, [1,2,4]-тиадиазолидинил, [1,2,4]триазолидинил, [1,3,4]оксадиазолидинил, [1,3,4]тиадиазолидинил, [1,3,4]триазолидинил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидротиенил, 2,5-дигидротиенил, 2,3-дигидропирролил, 2,3-дигидроизоксазолил, 4,5-дигидроизоксазолил, 2,5-дигидроизоксазолил, 2,3-дигидроизотиазолил, 4,5-дигидроизотиазолил, 2,5-дигидроизотиазолил, 2,3-дигидропиразолил, 4,5-дигидропиразолил, 2,5-дигидропиразолил, 2,3-дигидрооксазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 2,5-дигидрооксазолил, 2,3-дигидротиазолил, 4,5-дигидротиазолил, 2,5-дигидротиазолил, 2,3-дигидроимидазолил, 4,5-дигидроимидазолил, 2,5-дигидроимидазолил, тетрагидропиридазинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиразинил, тетрагидро[1,3,5]триазинил, [1,3]дитианил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, [1,3]диоксоланил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 4H-[1,3]тиазинил, 1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидротиенил, 2-азабицикло[3,1,0]гексил, включая 2-азабицикло[3,1,0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3,1,0]гексил, включая 3-азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил, 2-окса-5-азабицикло[2,2,1]-гептил, включая 2-окса-5-азабицикло[2,2,1]-гепт-5-ил, которые все связаны через любой подходящий атом углерода кольца или атом азота кольца и необязательно замещены, как указано в определении соответствующей группы.
Галогеном является фтор, хлор, бром или иод. В одном варианте осуществления изобретения, любой галоген в соединении формулы I независимо от любого другого галогена выбран из фтора, хлора и брома, в другом варианте осуществления из фтора и хлора.
Когда оксогруппа связана с атомом углерода, она замещает два атома водорода на атоме углерода родительской системы. Таким образом, если CH2 группа в цепи или кольце является замещенной оксо, то есть связанным двойной связью атомом кислорода, она становится группой C(O) (= C(=O)). Очевидно, что оксогруппа не может встречаться в качестве заместителя на атоме углерода в ароматическом кольце, таком как фенильная группа, например. Когда атом серы кольца в гетероциклической группе может нести одну или две оксогруппы, он является неокисленным атомом S, если он не несет какую-либо оксогруппу, или это S(O) группа (= сульфоксидная группа, S-оксидная группа), если он несет одну оксогруппу, или это S(O)2 группа (= сульфонная группа, S,S-диоксидная группа), если он несет две оксогруппы.
Данное изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I и их солей и сольватов. Что касается каждого хирального центра, независимо от любого другого хирального центра, соединения формулы I могут быть представлены в S конфигурации или по существу S конфигурации, или в R конфигурации или по существу R конфигурации, или как смесь S изомера и R изомера в любом соотношении. Изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех соотношениях. Так, соединения по изобретению, которые могут существовать как энантиомеры, могут быть представлены в энантиомерно чистой форме и как левовращающие, и как правовращающие антиподы и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях, включая рацематы. В случае E/Z изомерии или цис/транс изомерии, например, на двойной связи или на кольцах, таких как циклоалкильные кольца, изобретение включает и E форму и Z форму или цис форму и транс форму, а также смеси указанных форм во всех соотношениях. В одном варианте осуществления изобретения, соединение, которое может находиться в двух или более стереоизомерных формах, является чистым или по существу чистым отдельным стереоизомером. Получить отдельные стереоизомеры можно, например, разделением смеси изомеров традиционными способами, например, путем хроматографии или кристаллизации, путем использования в синтезе стереохимически исходных материалов одной формы, или путем стереоселективного синтеза. Необязательно, дериватизация может быть проведена до разделения стереоизомеров. Разделение смеси стереоизомеров может быть проведено на стадии соединения формулы I или на стадии исходного материала или промежуточного соединения во время синтеза. Данное изобретение также включает все таутомерные формы соединений формулы I и их солей и сольватов.
Если соединения формулы I содержат одну или несколько групп кислотного и/или основного характера, то есть солеобразующих групп, изобретение также включает их соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, то есть нетоксичные соли, в особенности их фармацевтически приемлемые соли, Так, соединения формулы I, которые содержат кислотную группу, такую как гидроксикарбонильная группа (= карбоксигруппа = C(O)-OH группа), могут быть представлены на таких группах, и могут быть использованы по изобретению, как соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов или как соли аммония, например. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния, соли четвертичного аммония, такие как соли тетраалкиламмония, или кислотные аддитивные соли с аммонием или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы I, которые содержат группу основного характера, то есть группу, которая может быть протонирована, такую как аминогруппа или азотный гетероцикл, могут быть представлены на таких группах и могут быть использованы по изобретению в форме их аддитивных солей с неорганическими и органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлористый водород, бромистый водород, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, виннокаменную кислоту, молочную кислоту, бензойную кислоту, малоновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту и другие кислоты, известные специалистам в этой области. Если соединение формулы I одновременно содержит кислотную группу и группу основного характера в молекуле, соединение также включает, в дополнение к указанным солевым формам, внутренние соли (= бетаины, цвиттерионы). Соли соединений формулы I могут быть получены традиционными способами, которые известны специалисту в этой области, например, контактированием соединения формулы I с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или разбавителе или путем анионообмена или катионообмена с другой солью. Изобретение также включает все соли соединений формулы I, которые из-за низкой физиологической совместимости солеобразующей кислоты или основания не подходят для непосредственного применения в Фармацевтических препаратах, но которые могут быть использованы, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей.
Данное изобретение, кроме того, включает все сольваты соединений формулы I, например гидраты или аддукты со спиртами, такими как (С1-С4)-алканолы, активные метаболиты соединений формулы I и также пролекарства и производные соединений формулы I, которые in vitro могут не проявлять необходимую фармакологическую активность, но которые in vivo превращаются в фармакологически активные соединения, например сложные эфиры или амиды карбоксильных кислотных групп.
В одном варианте осуществления изобретения, A выбран из NH и O, в другом варианте осуществления, A выбран из NH и S, в другом варианте осуществления A выбран из O и S, в другом варианте осуществления A представляет NH, в другом варианте осуществления A представляет O, в другом варианте осуществления A представляет S.
Алкандиильные, алкендиильные и алкиндиильные группы, встречающиеся в группе X, могут быть линейными или разветвленными, как уже было указано в отношении таких групп, как правило, и эти группы, а также циклоалкандиильные группы, представленные X, могут быть связаны с соседними группами, то есть, с гетероциклом Y и с группой R2, или, в случае группы алкандиил-окси, с атомом кислорода алкандиил-оксигруппы при любых положениях. Указанные соседние группы могут быть связаны с одним и тем же атомом углерода или с различными атомами углерода в группе X. В одном варианте осуществления, цепь атомов углерода в алкандиильных, алкендиильных и алкиндиильных группах, встречающихся в группе X, которая непосредственно соединяет гетероцикл Y с группой R2, или в случае группы алкандиил-окси, с атомом кислорода алкандиил-оксигруппы, состоит из 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, в другом варианте осуществления из 1, 2 или 3 атомов углерода, в другом варианте осуществления из 1 или 2 атомов углерода, в другом варианте осуществления из 1 атома углерода. В случае циклоалкандиильной группы, представленной X, в одном варианте осуществления гетероцикл Y и группа R2 связаны с двумя атомами углерода кольца, которые находятся в 1,2-положениях, 1,3-положениях или 1,4-положениях по отношению друг к другу, в другом варианте осуществления в 1,2-положениях или 1,3-положениях по отношению друг к другу, в другом варианте осуществления в 1,2-положениях по отношению друг к другу, в другом варианте осуществления в 1,4-положениях по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления, X выбран из (С1-С6)-алкандиила, (С2-С6)-алкендиила, (С3-С7)-циклоалкандиила и (С1-С6)-алкандиил-окси, в другом варианте осуществления из (С1-С6)-алкандиила, (С2-С6)-алкендиил и (С1-С6)-алкандиил-окси, в другом варианте осуществления из (С1-С6)-алкандиила, (C3-C7)-циклоалкандиила и (С1-С6)-алкандиил-окси, в одном варианте осуществления из (С1-С6)-алкандиила и (С1-С6)-алкандиил-окси, в другом варианте осуществления из (С1-С6)-алкандиила, (C2-C6)- алкендиила, (C2-C6)-алкиндиила и (С3-С7)-циклоалкандиила, в другом варианте осуществления из (С1-С6)-алкандиила, (С2-С6)-алкендиила и (C3-C7)-циклоалкандиила, в другом варианте осуществления из (С1-С6)-алкандиила и (С2-С6)-алкендиила, в другом варианте осуществления X представляет (С1-С6)-алкандиил, в другом варианте осуществления X представляет (С2-С6)-алкендиил, в другом варианте осуществления X представляет (C3-C7)-циклоалкандиил и в другом варианте осуществления X представляет (С1-С6)-алкандиил-окси, которые все являются необязательно замещенными, как указано. В одном варианте осуществления (С1-С6)-алкандиильная группа, встречающаяся на X, представляет (С1-С4)-алкандиильную группу, в другом варианте осуществления (С1-C3)-алкандиильную группу, в другом варианте осуществления (С1-С2)-алкандиильную группу. В одном варианте осуществления, (С2-С6)-алкендиильные и (С2-С6)-алкиндиильные группы, представленные Х, являются (С2-С4)-алкендиильными и (С2-С4)-алкиндиильными группами, в другом варианте осуществления (C2-C3)-алкендиильными и (C2-C3)-алкиндиильными группами. В одном варианте осуществления, (C3-C7)-циклоалкандиильная группа, представленная Х, является (C3-C6)-циклоалкандиильной группой, в другом варианте осуществления (C3-C4)-циклоалкандиильной группой, в другом варианте осуществления циклопропандиильной группой, в другом варианте осуществления циклогександиильной группой. Примеры групп X, из любой одной или нескольких соответствующих групп, представленых Х, могут быть выбраны в указанных выше вариантах осуществления, или из какой-либо одной или нескольких из которых X выбран в другом варианте осуществления изобретения, являются метилен, -CH(CH3)- (этан-1,1-диил), -CH2-CH2- (этан-1,2-диил, 1,2-этилен), -C(CH3)2- (1-метил-этан-1,1-диил), -CH2-CH2-CH2- (пропан-1,3-диил, 1,3-пропилен), -CH2-CH(CH3)- и -CH(CH3)-CH2- (пропан-1,2-диил, 1,2-пропилен), которые иллюстрируют группу (C1-C6)-алкандиил, -CH=CH- (этен-1,2-диил), -CH=CH-CH2- и -CH2-CH=CH- (проп-1-ен-1,3-диил и проп-2-ен-1,3-диил) и -CH=C(CH3)- и -C(CH3)=CH- (проп-1-ен-1,2-диил), которые являются примерами группы (C2-C6)-алкендиил, -C=C- (этиндиил) и -CH2-C≡C- и -C≡C-CH2- (проп-1-ин-1,3-диил и проп-2-ин-1,3-диил), которые являются примерами группы (C2-C6)-алкиндиил, циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил и циклогексан-1,4-диил, которые являются примерами группы (C3-C7)-циклоалкандиил, -CH2-O-(метилен-окси), -CH2-CH2-O- (этан-1,2-диил-окси), -CH(CH3)-O- (этан-1,1-диил-окси), -C(CH3)2-O- (1-метил-этан-1,1-диил-окси), -CH2-CH2-CH2-O- (пропан-1,3-диил-окси) и -CH2-CH2-CH2-CH2-O- (бутан-1,4-диил-окси), которые являются примерами группы (C1-C6)-алкандиил-окси, все они являются необязательно замещенными, как указано. Так, в одном варианте осуществления, X выбран из -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-O- и -C(CH3)2-O-, в другом варианте осуществления из -CH2-O-, -CH2-CH2-O- и -CH(CH3)-O-, в другом варианте осуществления из -CH2-O- и -CH(CH3)-O- и в другом варианте осуществления X представляет -CH2-O-, все они являются необязательно замещенными, как указано, и где атом кислорода связан с группой R2. В одном варианте осуществления, число заместителей, которые необязательно присутствуют в X, равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, и в другом варианте осуществления группа X не замещена заместителями, выбранными из фтора и гидрокси. В одном варианте осуществления, число гидрокси-заместителей в X не более чем 2, в другом варианте осуществления не более чем 1. В одном варианте осуществления, не более чем один гидрокси-заместитель присутствует на отдельном атоме углерода в X. В одном варианте осуществления, гидрокси-заместители не присутствуют на атомах углерода, которые являются частью двойной связи в группе (C2-C6)-алкендиил. В одном варианте осуществления, гидрокси-заместители не присутствуют на атоме углерода в группе (C1-C6)-алкандиил-окси, которая связана с атомом кислорода, в другом варианте осуществления никакие заместители не присутствуют на атоме углерода в группе (C1-C6)-алкандиил-окси, которая связана с атомом кислорода, то есть в этом последнем варианте осуществления все атомы углерода, которые не связаны с указанным атомом кислорода, являются необязательно замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из фтора и гидрокси. Двойная связь в группе (C2-C6)-алкендиил может иметь E конфигурацию или Z конфигурацию. В одном варианте осуществления она имеет E конфигурацию, в другом варианте осуществления она имеет Z конфигурацию.
4-Членный - 7-членный насыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический или бициклический гетероцикл Y содержит в качестве гетероатома кольца атом азота кольца, изображенный в формуле I, который несет карбонильную группу, связанную с группой X, и в дополнение содержит 0, 1, 2 или 3, в одном варианте осуществления изобретения 0, 1 или 2, в другом варианте осуществления 0 или 1, в другом 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, в другом варианте осуществления 0, идентичных или различных дополнительных гетероатомов кольца, выбранных из N, O и S, где один или два дополнительных атома азота кольца могут нести атом водорода или (С1-С4)-алкильный заместитель и один из атомов серы кольца может нести одну или две оксогруппы, и где гетероцикл является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными (С1-С4)-алкильными заместителями. В одном варианте осуществления, дополнительные гетероатомы, которые могут быть в Y, выбраны из N и O, в другом варианте осуществления из N и S, в другом варианте осуществления из О и S, в другом варианте осуществления они являются атомами N, в другом варианте осуществления они являются атомами O и в другом варианте осуществления они являются атомами S. Что касается соединений формулы I, как правило, гетероатомы кольца в Y могут находиться в любых положениях при условии, что гетероциклическая система известна в технической литературе и является стабильной и подходящей в качестве подгруппы для желательного предназначения соединения формулы I, такого как применение в качестве лекарственного вещества. В одном варианте осуществления изобретения, два атома кислорода кольца в Y не могут находиться в соседних положениях кольца, в другом варианте осуществления два гетероатома кольца в Y, выбранные из кислорода и серы, не могут находиться в соседних положениях кольца и в другом варианте осуществления два гетероатома кольца в Y, включая атом азота кольца, который изображен в формуле I, не могут находиться в соседних положениях кольца. Если Y является насыщенным, гетероцикл Y не содержит двойные связи в кольце. Если Y является частично ненасыщенным, то есть гетероцикл Y содержит одну или несколько двойных связей в кольце, но является неароматическим, в одном варианте осуществления гетероцикл содержит одну или две, в другом варианте осуществления одну двойную связь в кольце, связи могут находиться в любых подходящих положениях. В одном варианте осуществления, Y является насыщенным, в другом варианте осуществления Y является частично ненасыщенным.
В одном варианте осуществления, Y представляет 4-членный - 6-членный, в другом варианте осуществления 4-членный - 5-членный, в другом варианте осуществления 5-членный - 6-членный, в другом варианте осуществления 4-членный, в другом варианте осуществления 5-членный, в другом варианте осуществления 6-членный гетероцикл, который является насыщенным или частично ненасыщенным и моноциклическим или бициклическим и, который в других отношениях определен, как указано относительно Y, в основном, насколько это применимо. В одном варианте осуществления, число членов кольца в моноциклическом гетероцикле, представленном Y, является таким, как указано в общем определении Y или в указанных выше вариантах осуществления, и бициклический гетероцикл, представленный Y, является 6-членным - 7-членным, в другом варианте осуществления 6-членным, в другом варианте осуществления 7-членным. В бициклических гетероциклах, представленных Y, головными атомами мостика могут быть атомы азота, которые являются любыми из атомов азота кольца, которые могут присутствовать в дополнение к атому азота кольца, изображенному в формуле I, и/или атомы углерода кольца. В одном варианте осуществления, один из головных атомов мостика в бициклическом гетероцикле, представленном Y, является атомом углерода, и другой является атомом углерода или атомом азота, в другом варианте осуществления оба головных атома мостика являются атомами углерода. Примерами бициклических кольцевых систем, из какой-либо одной или нескольких бициклических гетероциклов, определенных для Y, в одном варианте осуществления, являются бицикло[3,1,0], бицикло[3,2,0], бицикло[4,1,0], бицикло[2,2,1] и бицикло[2,1,1] кольцевые системы, которые содержат атом азота кольца, изображенный в формуле I, и какие-либо дополнительные гетероатомы кольца, которые необязательно представлены в Y, и которые являются насыщенными или частично ненасыщенными и в других отношениях определены, как указано относительно Y, как правило, насколько это применимо. В одном варианте осуществления, бициклический гетероцикл, представленный Y, является насыщенным. В одном варианте осуществления Y представляет моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления Y представляет бициклический гетероцикл. В одном варианте осуществления, число (С1-С4)-алкильных заместителей, которые необязательно присутствуют на атомах углерода кольца в Y, - один, два, три или четыре, в другом варианте осуществления один или два и в другом варианте осуществления Y является не замещенным на атомах углерода кольца (С1-С4)-алкильными заместителями.
В одном варианте осуществления, Y представляет 4-членный - 7-членный насыщенный моноциклический или бициклический гетероцикл, который в дополнение к атому азота кольца, изображенному в формуле I, содержит 0 или 1 гетероатом кольца, выбранный из N, O и S, где дополнительный атом азота кольца может нести атом водорода или (С1-С4)-алкильный заместитель и атом серы кольца может нести одну или две оксогруппы, и где гетероцикл является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными (С1-С4)-алкильными заместителями. В другом варианте осуществления, Y представляет 4-членный - 6-членный насыщенный моноциклический гетероцикл, который не содержит дополнительные гетероатомы кольца в дополнение к атому азота кольца, изображенному в формуле I, где кольцо является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными (С1-С4)-алкильными заместителями. В другом варианте осуществления, Y выбран из какого-либо одного или нескольких гетероциклов азетидина, пирролидина и пиперидина, атом азота кольца которых является атомом азота кольца Y, изображенным в формуле I, который несет карбонильную группу, связанную с группой X, где эти гетероциклы являются необязательно замещенными на атомах углерода кольца одним или несколькими идентичными или различными (С1-С4)-алкильными заместителями, и в другом варианте осуществления эти гетероциклы не несут алкильные заместители.
Группа R1-O-C(O)- может быть связана с гетероциклом Y в любом подходящем положении. В одном варианте осуществления, группа R1-O-C(O)- присоединена к атому углерода кольца Y в любом положении, в другом варианте осуществления она присоединена к атому углерода кольца в Y, который находится в положении кольца соседнем с атомом азота кольца в Y, изображенным в формуле I, в другом варианте осуществления она присоединена к атому углерода кольца в Y, который является соседним с указанным атомом азота кольца или отделен от указанного атома азота кольца одним или двумя членами кольца, в другом варианте осуществления она присоединена к атому углерода кольца, который является соседним с указанным атомом азота кольца или отделен от указанного атома азота кольца по меньшей мере одним членом кольца, в другом варианте осуществления она присоединена к атому углерода кольца в Y, который отделен от указанного атома азота кольца одним или двумя членами кольца, и в другом варианте осуществления она присоединена к атому углерода кольца, который отделен от указанного атома азота кольца по меньшей мере одним членом кольца. Например, в случае гетероцикла Y, который не содержит дополнительные гетероатомы кольца в дополнение к атому азота, изображенному в формуле I, и в котором указанный атом азота кольца, следовательно, находится в положении 1 гетероцикла, в одном варианте осуществления группа R1-O-C(O)- присоединена к атому углерода кольца в любом положении, в другом варианте осуществления она присоединена в положении 2, в другом варианте осуществления в положении 3, в другом варианте осуществления в положении 4, в другом варианте осуществления в положении 2 или 3, в другом варианте осуществления в положении 3 или 4, в другом варианте осуществления в положении 2, 3 или 4. В одном варианте осуществления, в частично ненасыщенном гетероцикле Y группа R1-O-C(O)- присоединена к атому кольца, который не является частью двойной связи. В одном варианте осуществления, в случае бициклического гетероцикла Y, группа R1-O-C(O)- присоединена к атому кольца, который не является головным атомом мостика. Группа Y может присутствовать на гетероцикле Y в любом стереохимическом положении, например в эндо-положении или экзо-положении в случае бициклического кольца Y, или в цис-положении или в транс-положении, по отношению к заместителю на Y, или на атоме углерода, имеющем S конфигурацию, или на атоме углерода, имеющем R конфигурацию. Например, в случае кольца Y, которое выбрано из азетидина, пирролидина, пиперидина и пергидроазепина, атом азота кольца которого является атомом азота кольца Y, изображенным в формуле I, и который несет группу R1-O-C(O)- в положении 2, в одном варианте осуществления атом углерода кольца, несущий группу R1-O-C(O)-, представлен в S конфигурации. Примерами части молекулы R1O-C(O)-Y-, из какой-либо одной или нескольких частей молекулы в соответствии с соединениями формулы I выбрана в одном варианте осуществления, являются 2-гидроксикарбонил-азетидин-1-ил, 2-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-азетидин-1-ил, (S)-2-гидроксикарбонил-азетидин-1-ил, (S)-2-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)азетидин-1-ил, 3-гидроксикарбонил-азетидин-1-ил, 3-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-азетидин-1-ил, 2-гидроксикарбонил-пирролидин-1-ил, 2-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-пирролидин-1-ил, (S)-2-гидроксикарбонил-пирролидин-1-ил, (S)-2-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-пирролидин-1-ил, 3-гидроксикарбонил-пирролидин-1-ил, 3-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-пирролидин-1-ил, 2-гидроксикарбонил-пиперидин-1-ил, 2-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)- пиперидин-1-ил, (S)-2-гидроксикарбонил-пиперидин-1-ил, (S)-2-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-пиперидин-1-ил, 3-гидроксикарбонил-пиперидин-1-ил, 3-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-пиперидин-1-ил, 4-гидроксикарбонил-пиперидин-1-ил, 4-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-пиперидин-1-ил, 2-гидроксикарбонил-пергидроазепин-1-ил, 2-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-пергидроазепин-1-ил, (S)-2-гидроксикарбонил-пергидроазепин-1-ил, (S)-2-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-пергидроазепин-1-ил, 3-гидроксикарбонил-пергидроазепин-1-ил, 3-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-пергидроазепин-1-ил, 4-гидроксикарбонил-пергидроазепин-1-ил, 4-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-пергидроазепин-1-ил, 2-гидроксикарбонил-морфолин-4-ил, 2-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)морфолин-4-ил, 3-гидроксикарбонил-морфолин-4-ил, 3-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-морфолин-4-ил, 2-гидроксикарбонил-тиоморфолин-4-ил, 2-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-тиоморфолин-4-ил, 3-гидроксикарбонил-тиоморфолин-4-ил, 3-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-тиоморфолин-4-ил, 2-гидроксикарбонил-1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, 2-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, 3-гидроксикарбонил-1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, 3-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, 2-гидроксикарбонил-4-метил-пиперазин-1-ил, 2-((C1-C4)-алкилоксикарбонил)-4-метил-пиперазин-1-ил, 3-гидроксикарбонил-4-метил-пиперазин-1-ил, 3-((С1-С4)-алкилоксикарбонил)-1-метил-пиперазин-1-ил.
В одном варианте осуществления изобретения, число z выбрано из 0 и 1, в другом варианте осуществления оно равно 0, в другом варианте осуществления оно равно 1. В одном варианте осуществления изобретения, группа R1 выбрана из водорода и (С1-С4)-алкила, в другом варианте осуществления R1 выбран из водорода, метила, этила, н-пропила, н-бутила и изопропила, в другом варианте осуществления из водорода, метила и этила, в другом варианте осуществления R1 представляет водород, в другом варианте осуществления R1 представляет (С1-С4)-алкил, в другом варианте осуществления R1 представляет метил, и в другом варианте осуществления R1 представляет этил. В одном варианте осуществления, (С3-С7)-циклоалкильная группа, встречающаяся на R1, является (С3-С6)-циклоалкилом, в другом варианте осуществления она является циклопропилом.
В одном варианте осуществления изобретения, число гетероатомов кольца в ароматическом гетероцикле, представленном R2, равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1. В одном варианте осуществления изобретения, R2 выбран из фенилена и двухвалентного остатка ароматического 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит 1, 2 или 3 атома азота кольца, в другом варианте осуществления 1 или 2 атома азота кольца, в другом варианте осуществления 1 атом азота кольца, где один из атомов азота кольца может нести заместитель R21, который является окси, то есть, где один из атомов азота кольца может быть окисленным до N-оксида и где фенилен и двухвалентный остаток ароматического гетероцикла являются необязательно замещенными на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R22. В другом варианте осуществления, R2 означает фенилен, где фенилен является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах кольца идентичными или различными заместителями R22, и в другом варианте осуществления R2 означает пиридиндиил, где атом азота кольца может нести заместитель R21, который является окси, то есть, где атом азота кольца может быть окисленным до N-оксида, и где пиридиндиил является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R22. В другом варианте осуществления, R2 представляет двухвалентный остаток ароматического 5-членного гетероцикла, который содержит 1, 2 или 3 идентичных или различных гетероатома кольца, выбранных из N, O и S, где один из атомов азота кольца может нести атом водорода или заместитель R21, и где двухвалентный остаток ароматического гетероцикла является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R22. В одном варианте осуществления, двухвалентный остаток ароматической гетероциклической группы, представленной R2, выбран из фурандиила, тиофендиила, оксазолдиила, тиазолдиила, пиридиндиила, пиридазиндиила, пиримидиндиила и пиразиндиила, в другом варианте осуществления из фурандиила, тиофендиила, тиазолдиила, пиридиндиила, пиридазиндиила, пиримидиндиила и пиразиндиила, в другом варианте осуществления из фурандиила, тиофендиила, пиридиндиила, пиридазиндиила, пиримидиндиила и пиразиндиила, в другом варианте осуществления из фурандиила, тиофендиила, пиридиндиила и пиримидиндиила, в другом варианте осуществления из фурандиила, тиофендиила и пиридиндиила, все они являются необязательно замещенными как указано в отношении R2.
Атомы углерода кольца, посредством которых фениленовая группа и двухвалентный остаток ароматического гетероцикла, представленный R2, присоединены к оксазолопиримидиновому кольцу и к группе X, могут быть в любых положениях. Фениленовой группой, представленной R2, может быть 1,2-фенилен, то есть, оксазолопиримидиновое кольцо, и группа X может быть связана в 1,2-положениях или орто-положении по отношению друг к другу, это может быть 1,3-фенилен, то есть оксазолопиримидиновое кольцо, и группа X может быть связана в 1,3-положениях или мета-положении по отношению друг к другу, и это может быть 1,4-фенилен, то есть оксазолопиримидиновое кольцо, и группа X может быть связана в 1,4-положениях или пара-положении по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления, фениленовая группа, представленная R2, выбрана из 1,3-фенилена и 1,4-фенилена, в другом варианте осуществления это 1,3-фенилен, и в другом варианте осуществления это 1,4-фенилен, которые все являются необязательно замещенными, как указано в отношении R2. В одном варианте осуществления, R2 выбран из одной или нескольких групп, таких как фенилен, фуран-2,5-диил, тиофен-2,4-диил, тиофен-2,5-диил, пиридин-2,4-диил, пиридин-2,5-диил, пиридин-3,5-диил, пиридин-2,6-диил и пиримидин-2,5-диил, в другом варианте осуществления из таких групп, как фуран-2,5-диил, тиофен-2,4-диил, тиофен-2,5-диил, пиридин-2,4-диил, пиридин-2,5-диил, пиридин-3,5-диил, пиридин-2,6-диил и пиримидин-2,5-диил, в другом варианте осуществления из пиридин-2,4-диила, пиридин-2,5-диила, пиридин-3,5-диила и пиридин-2,6-диила, в другом варианте осуществления из фенилена, пиридин-2,4-диила, пиридин-2,5-диила, пиридин-3,5-диила и пиридин-2,6-диила, которые все являются необязательно замещенными, как указано в отношении R2. В одном варианте осуществления, число заместителей R22, которые необязательно присутствуют на атомах углерода кольца в R2, равно 1, 2, 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. Атомы углерода кольца в R2, которые не несут заместитель R22, несут атом водорода.
В одном варианте осуществления изобретения, R3 выбран из (C1-C6)-алкила, (C2-C6)-алкенила и (C2-C6)-алкинила, в другом варианте осуществления R3 представляет (C1-C6)-алкил, в другом варианте осуществления R3 представляет (C2-C5)-алкил, и в другом варианте осуществления R3 представляет (C1-C4)-алкил. В другом варианте осуществления R3 выбран из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкил-CuH2u- и Het-CvH2v-, в другом варианте осуществления из (C3-C7)-циклоалкил-CuH2u- и Het-CvH2v-, в другом варианте осуществления R3 представляет (C3-C7)-циклоалкил-CuH2u-, и в другом варианте осуществления R3 представляет Het-CvH2v-, где в этом варианте осуществления u и v независимо друг от друга выбраны из 1 и 2. В одном варианте осуществления u означает 1, в другом варианте осуществления u означает 2. В одном варианте осуществления v означает 1, в другом варианте осуществления v означает 2. В одном варианте осуществления, группа (C3-C7)-циклоалкил-CuH2u-, представленная R3, выбрана из циклопропил-CuH2u-, циклобутил-CuH2u- и циклопентил-CuH2u- и группа Het-CvH2v-, представленная R3, является группой тетрагидрофуранил-CvH2v-. В одном варианте осуществления, R3 выбран из групп циклопропил-CuH2u-, циклобутил-CuH2u- и циклопентил-CuH2u-.
В одном варианте осуществления, R3 выбран из (C3-C7)-циклоалкил-CuH2u- и Het-CvH2v-, или R3 представляет остаток насыщенного или ненасыщенного 3-членного - 10-членного моноциклического или бициклического кольца, который содержит 0, 1, 2, 3 или 4 идентичных или различных гетероатома кольца, выбранных из N, O и S, где один или два атома азота кольца могут нести атом водорода или (С1-С4)-алкильный заместитель и один или два атома серы кольца могут нести одну или две оксогруппы, и где остаток кольца является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31, и в другом варианте осуществления R3 представляет остаток насыщенного или ненасыщенного 3-членного - 10-членного моноциклического или бициклического кольца, который содержит 0, 1, 2, 3 или 4 идентичных или различных гетероатома кольца, выбранных из N, O и S, где один или два атома азота кольца могут нести атом водорода или (C1-C4)-алкильный заместитель и один или два атома серы кольца могут нести одну или две оксогруппы, и где остаток кольца является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31. В одном варианте осуществления, число гетероатомов кольца в кольце, представленном R3, равно 0, 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 0, 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 0 или 1, в другом варианте осуществления оно равно 0, в другом варианте осуществления оно равно 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно равно 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно равно 1 или 2, в другом варианте осуществления оно равно 1. Остаток кольца, представленный R3, таким образом, может быть карбоциклическим или гетероциклическим. В одном варианте осуществления, гетероатомы кольца в R3 выбраны из N и O, в другом варианте осуществления из N и S, в другом варианте осуществления из О и S, в другом варианте осуществления они являются атомами N, где атомы азота кольца могут нести атом водорода или (C1-C4)-алкильный заместитель, как случается в насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклах или в 5-членных ароматических кольцах в гетероциклах, таких как пиррол или бензимидазол, например, или не несут атом водорода или (С1-С4)-алкильный заместитель, как случается в ароматических гетероциклах, таких как имидазол или пиридин, например. В остатке гетероцикла, представленном R3, который содержит один или несколько атомов серы кольца, в одном варианте осуществления один из атомов серы кольца является неокисленным или несет одну или две оксогруппы, и остальные атомы серы кольца являются неокисленными. Остаток моноциклического или бициклического кольца, представленный R3, может быть присоединен к группе A посредством любого подходящего атома углерода кольца или атома азота кольца. В одном варианте осуществления он присоединен через атом углерода кольца, в другом варианте осуществления он присоединен через атом углерода кольца или, если A означает NH, через атом азота кольца, и в другом варианте осуществления он присоединен через атом азота кольца. Остаток моноциклического или бициклического кольца, представленный R3, может быть ненасыщенным и в этом случае может содержать 1, 2, 3, 4 или 5, или 1, 2, 3 или 4, или 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1 двойную связь в кольце и может в каком-либо одном или двух кольцах быть ароматическим или неароматическим, или он может быть насыщенным и в этом последнем случае не содержит двойные связи в кольце. В одном варианте осуществления, остаток кольца, представленный R3, является насыщенным или ароматическим, в другом варианте осуществления он является насыщенным, и в другом варианте осуществления он является ароматическим. В одном варианте осуществления, остаток 3-членного или 4-членного кольца, представленный R3, является насыщенным. Если R3 содержит атомы азота кольца, которые могут нести атом водорода или (С1-С4)-алкильный заместитель, один из этих атомов азота кольца или два таких атома азота кольца могут присутствовать. В одном варианте осуществления, число необязательных заместителей R31 на атомах углерода кольца в кольце, представленном R3, равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, в другом варианте осуществления 1, 2, 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1.
Кольцо, которое может представлять R3, может быть 3-членным, 4-членным, 5-членным, 6-членным, 7-членным, 8-членным, 9-членным или 10-членным. В одном варианте осуществления, R3 является 4-членным - 10-членным, в другом варианте осуществления 4-членным - 9-членным, в другом варианте осуществления 4-членным - 8-членным, в другом варианте осуществления 4-членным - 7-членным, в другом варианте осуществления 5-членным - 7-членным, в другом варианте осуществления 5-членным или 6-членным, в другом варианте осуществления 6-членным, в другом варианте осуществления 8-членным - 10-членным, в другом варианте осуществления 9-членным - 10-членным. В одном варианте осуществления, 3-членное кольцо, представленное R3, не содержит никаких гетероатомов кольца. В одном варианте осуществления, R3 является моноциклическим, в другом варианте осуществления бициклическим. В одном варианте осуществления, бициклическая группа, представленная R3, является по меньшей мере 7-членной. Наряду с прочим, остаток кольца, представленного R3, может быть циклоалкильной группой, фенильной группой, нафтильной группой, остатком ненасыщенной ароматической или неароматической гетероциклической группы или остатком насыщенной гетероциклической группы, которые все являются необязательно замещенными на атомах углерода кольца и атомах азота кольца, как установлено в отношении R3. Насколько это применимо, все пояснения, данные выше в отношении групп, применимы соответственно к R3. Другими примерами групп, которые могут представлять R3, являются циклоалкенильные группы, такие как (C5-C7)-циклоалкенильные группы, которые могут быть присоединены через какой-либо атом углерода кольца, и являются необязательно замещенными, как установлено в отношении R3. В одном варианте осуществления, необязательные заместители R31 на циклоалкенильной группе, представленной R3, выбраны из фтора и (С1-С4)-алкила. В одном варианте осуществления, циклоалкенильные группы содержат одну двойную связь в кольце, которая может быть в любом положении. Примерами циклоалкенила являются циклопентенил, включая циклопент-1-енил, циклопент-2-енил и циклопент-3-енил, циклогексенил, включая циклогекс-1-енил, циклогекс-2-енил и циклогекс-3-енил, и циклогептенил, включая циклогепт-1-енил, циклогепт-2-енил, циклопент-3-енил и циклогепт-4-енил. Примерами остатков колец, выбранных их любого одного или нескольких R3 в одном варианте осуществления изобретения, являются циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, оксетанил, включая оксетан-3-ил, тетрагидрофуранил, включая тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофенил, включая тетрагидротиофен-3-ил, тетрагидропиранил, включая тетрагидропиран-4-ил, азетидинил, включая азетидин-1-ил, пирролидинил, пиперидинил, имидазолидинил, пиперазинил, морфолинил, включая морфолин-1-ил, тиоморфолинил, фуранил, включая фуран-3-ил, тиофенил, включая тиофен-3-ил, пиразолил, включая пиразол-3-ил, имидазолил, тиазолил, включая тиазол-2-ил, пиридинил, включая пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил, пиридазинил, включая пиридазин-3-ил, где во всех из них, если применимо, один или два атома азота кольца могут нести атом водорода или (С1-С4)-алкил, и где все они являются необязательно замещенными на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31, где во всех из них, если применимо, атом серы кольца может быть неокисленным, то есть может быть представлен как атом серы, или может нести одну или две оксогруппы, то есть может быть представлен в форме сульфоксида или сульфона.
В одном варианте осуществления, R3 выбран из фенила и остатка насыщенного или ненасыщенного 3-членного - 7-членного моноциклического кольца, в другом варианте осуществления из фенила и остатка насыщенного или ненасыщенного 5-членного - 7-членного моноциклического кольца, в другом варианте осуществления из фенила, пиридинила и остатка насыщенного 3-членного - 7-членного моноциклического кольца, в другом варианте осуществления из фенила, пиридинила и остатка насыщенного 5-членного - 7-членного моноциклического кольца, в другом варианте осуществления из фенила и пиридинила, в другом варианте осуществления из фенила и остатка насыщенного 3-членного - 7-членного моноциклического кольца, в другом варианте осуществления из фенила и остатка насыщенного 5-членного - 7-членного моноциклического кольца, в другом варианте осуществления из какой-либо одной или нескольких групп, таких как фенил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и пиридинил, в другом варианте осуществления из какой-либо одной или нескольких групп, таких как фенил, циклопентил и циклогексил, в другом варианте осуществления из какой-либо одной или обеих групп, таких как фенил и циклогексил, где во всех этих вариантах осуществления моноциклическое кольцо содержит 1 или 2 идентичных или различных гетероатома кольца, выбранных из N, O и S, где один или два атома азота кольца могут нести атом водорода или (С1-С4)-алкильный заместитель и один или два атома серы кольца могут нести одну или две оксогруппы, и где фенил, пиридинил, остаток кольца, циклобутил, циклопентил и циклогексил являются необязательно замещенными на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31, и где пиридинил включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил. В другом варианте осуществления, R3 представляет фенил, который является необязательно замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R31.
В одном варианте осуществления изобретения, число w выбрано из 0 и 1, в другом варианте осуществления оно равно 0, в другом варианте осуществления оно равно 1. В одном варианте осуществления, (С3-С7)-циклоалкильная группа, присутствующая в R21, является (C3-C6)-циклоалкилом, в другом варианте осуществления (C3-C5)-циклоалкилом, в другом варианте осуществления циклопропилом. В одном варианте осуществления, R21 выбран из (С1-С4)-алкила и окси, в другом варианте осуществления R21 является (С1-С4)-алкил, в другом варианте осуществления это (С1-С3)-алкил, в другом варианте осуществления это метил, и в другом варианте осуществления это окси.
В одном варианте осуществления изобретения, заместители R22, которые необязательно присутствуют на группе R2, выбраны из галогена, гидрокси, (C1-C4)-алкила-, (C1-C4)-алкилокси-, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, амино, нитро и циано, в другом варианте осуществления из галогена, гидрокси, (C1-C4)-алкила-, (C1-C4)-алкилокси-, амино и циано-, в другом варианте осуществления из галогена, гидрокси, (C1-C4)-алкила- и (C1-C4)-алкилокси-, в другом варианте осуществления из фтора, хлора, гидрокси, (C1-C4)-алкила- и (C1-C4)-алкилокси-, в другом варианте осуществления из фтора, хлора и ((C1-C4)-алкила-, и в другом варианте осуществления они являются (C1-C4)-алкильными заместителями.
В одном варианте осуществления 1, 2 или 3 заместителя R22, в другом варианте осуществления 1 или 2 заместителя R22 и в другом варианте осуществления 1 из заместителей R22, которые необязательно присутствуют на группе R2, имеют значения, указанные в главном определении R22 и, следовательно, выбраны из таких как галоген, гидрокси, (С1-С4)-алкил-, (С1-С4)-алкилокси-, (С1-С4)-алкил-S(O)m-, амино, нитро, циано, гидроксикарбонил, (С1-С4)-алкилоксикарбонил, аминокарбонил и аминосульфонил-, и какие-либо дополнительные заместители R22, которые необязательно присутствуют на группе R2, например 1, 2 или 3 дополнительных заместителя R22, или 1 или 2 дополнительных заместителя R22, или 1 дополнительный заместитель R22, выбраны из галогена, гидрокси, (С1-С4)-алкила-, (С1-С4)-алкилокси-, (С1-С4)-алкил-S(O)m-, амино, нитро и циано, где все алкильные группы независимо друг от друга являются необязательно замещенными одним или несколькими фторными заместителями, как обычно применимо к алкильным группам. В одном варианте осуществления, указанные заместители R22, которые необязательно присутствуют на группе R2 и которые в вышеупомянутом варианте осуществления имеют значения, указанные в главном определении R22, например 1 или 2 таких заместителя R22 или 1 из таких заместителей R22, выбраны из галогена, гидрокси, (С1-С4)-алкила-, (С1-С4)-алкилокси-, (С1-С4)-алкил-S(O)m-, амино и циано. В одном варианте осуществления, указанные заместители R22, которые необязательно присутствуют на группе R2, и которые в вышеупомянутом варианте осуществления имеют значения, указанные в главном определении R22, например 1 или 2 таких заместителя R22 или 1 такой заместитель R22, не находятся на атомах углерода кольца в группе R2, которые являются соседними с атомом, через который группа R2 присоединена к оксазолопиримидиновому кольцу, изображенному в формуле I. В одном варианте осуществления, указанные дополнительные заместители R22, которые необязательно присутствуют на группе R2, например, 1, 2 или 3 дополнительных заместителя R22, или 1 или 2 дополнительных заместителя R22, или 1 дополнительный заместитель R22, выбраны из галогена, гидрокси, (С1-С4)-алкила- и (С1-С4)-алкилокси-, амино и циано, в другом варианте осуществления из галогена, гидрокси, (С1-С4)-алкил- и (С1-С4)-алкилокси-, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила- и (С1-С4)-алкилокси-, в другом варианте осуществления из галогена и (С1-С4)-алкила-, где во всех этих вариантах осуществления все алкильные группы независимо друг от друга являются необязательно замещенными одним или несколькими фторными заместителями.
В одном варианте осуществления изобретения, R31 выбран из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси, (С1-С4)-алкилокси, оксо, (С1-С4)-алкил-S(O)m-, амино, (С1-С4)-алкиламино, ди((С1-С4)-алкил)амино, (С1-С4)-алкилкарбониламино, (С1-С4)-алкилсульфониламино, циано, (С1-С4)-алкилкарбонила, аминосульфонила, (С1-С4)-алкиламиносульфонила и ди((С1-С4)-алкил)аминосульфонила, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси, (С1-С4)-алкилокси, оксо, (С1-С4)-алкил-S(O)m-, амино, (С1-С4)-алкиламино, ди((С1-С4)-алкил)амино, циано, аминосульфонила, (С1-С4)-алкиламиносульфонила и ди((С1-С4)-алкил)аминосульфонила, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси, (С1-С4)-алкилокси, оксо, (С1-С4)-алкил-S(O)m-, амино, ((С1-С4)-алкиламино, ди((С1-С4)-алкил)амино, циано и аминосульфонила, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси, (С1-С4)-алкилокси, оксо, амино, (С1-С4)-алкиламино, ди((С1-С4)-алкил)амино, циано и аминосульфонила, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси, (С1-С4)-алкилокси, оксо, амино, (С1-С4)-алкиламино и ди((С1-С4)-алкил)амино, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, (С1-С4)-алкилокси и ди((С1-С4)-алкил)амино, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси и (С1-С4)-алкилокси, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкилокси, в другом варианте осуществления из фтора, хлора, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси и (С1-С4)-алкилокси, где во всех этих вариантах осуществления все алкильные группы независимо друг от друга являются необязательно замещенными одним или несколькими фторными заместителями.
В одном варианте осуществления необязательные заместители R31 на остатке ароматического кольца, представленного R3, например, на фенильной группе или пиридинильной группе, представленной R3, выбраны из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси, (С1-С4)-алкилокси, (С1-С4)-алкил-S(O)m-, амино, (С1-С4)-алкиламино, ди((С1-С4)-алкил)амино, (С1-С4)-алкилкарбониламино, (С1-С4)-алкилсульфониламино, циано, (С1-С4)-алкилкарбонила, аминосульфонила, (С1-С4)-алкиламиносульфонила и ди((С1-С4)-алкил)аминосульфонила, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси, (С1-С4)-алкилокси, (С1-С4)-алкил-S(O)m-, амино, (С1-С4)-алкиламино, ди((С1-С4)-алкил)амино, циано, аминосульфонила, (С1-С4)- алкиламиносульфонила и ди((С1-С4)-алкил)аминосульфонила, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси, (С1-С4)-алкилокси, (С1-С4)-алкил-S(O)m-, амино, (С1-С4)-алкиламино, ди((С1-С4)-алкил)амино, циано и аминосульфонила, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси, (С1-С4)-алкилокси, амино, (С1-С4)-алкиламино, ди((С1-С4)-алкил)амино, циано и аминосульфонила, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси, (С1-С4)-алкилокси, амино, (С1-С4)-алкиламино и ди((С1-С4)-алкил)амино, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, (С1-С4)-алкилокси и ди((С1-С4)-алкил)амино, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси и (С1-С4)-алкилокси, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкилокси, в другом варианте осуществления из фтора, хлора, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси и (С1-С4)-алкилокси, где во всех этих вариантах осуществления все алкильные группы независимо друг от друга являются необязательно замещенными одним или несколькими фторными заместителями.
В одном варианте осуществления необязательные заместители R31 на остатке насыщенного или неароматического ненасыщенного кольца, представленного R3, выбраны из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси, (С1-С4)-алкилокси, оксо, (С1-С4)-алкил-S(O)m-, амино, (С1-С4)-алкиламино, ди((С1-С4)-алкил)амино, (С1-С4)-алкилкарбониламино, (С1-С4)-алкилсульфониламино и циано, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси, (С1-С4)-алкилокси, оксо, амино, (С1-С4)-алкиламино, ди((С1-С4)-алкил)амино и циано, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси, (С1-С4)-алкилокси и оксо, в другом варианте осуществления из галогена, (С1-С4)-алкила, гидрокси, (С1-С4)-алкилокси и оксо, в другом варианте осуществления из фтора, хлора, (С1-С4)-алкила, гидрокси, (С1-С4)-алкилокси и оксо, в другом варианте осуществления из (С1-С4)-алкила, гидрокси и оксо, в другом варианте осуществления из алкила и гидрокси, и в другом варианте осуществления они являются (С1-С4)-алкилами, где во всех этих вариантах осуществления все алкильные группы независимо друг от друга являются необязательно замещенными одним или несколькими фторными заместителями. Если остаток кольца, представленного R3, содержит какие-либо оксогруппы в качестве заместителей R31, в одном варианте осуществления присутствуют не более чем два таких оксо-заместителя, и в другом варианте осуществления присутствует не более чем один такой оксо-заместитель.
В одном варианте осуществления изобретения гетероатомы кольца в Het выбраны из N и O, в другом варианте осуществления из О и S, в другом варианте осуществления они являются атомами O. В другом варианте осуществления, число гетероатомов кольца в Het равно 1. В одном варианте осуществления, два атома кислорода кольца в Het не находятся в соседних положениях кольца, в другом варианте осуществления два гетероатома кольца, выбранные из O и S не находятся в соседних положениях кольца, в другом варианте осуществления два гетероатома кольца не находятся в соседних положениях кольца. Атомы азота кольца в Het несут атом водорода или заместитель, как определено. В одном варианте осуществления, необязательные заместители на атомах азота кольца в Het являются (С1-С4)-алкильными заместителями. В одном варианте осуществления, необязательные заместители на атомах азота кольца и атомах углерода кольца в Het являются (С1-С4)-алкильными заместителями. В одном варианте осуществления, число необязательных заместителей на Het равно 1, 2, 3, 4 или 5, в другом варианте осуществления 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. Het могут быть связаны посредством любого подходящего атома углерода кольца. В одном варианте осуществления, Het связан посредством атома углерода кольца, который не является соседним с гетероатомом кольца. Het может быть 4-членным, 5-членным, 6-членным или 7-членным. В одном варианте осуществления Het является 4-членным или 5-членным, в другом варианте осуществления 5-членным - 7-членным, в другом варианте осуществления 5-членным или 6-членным, в другом варианте осуществления 4-членным. Примерами Het, выбранными из любого одного или нескольких Het в одном варианте осуществления, являются оксетанил, включая оксетан-2-ил и оксетан-3-ил, тетрагидрофуранил, включая тетрагидрофуран-2-ил и тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиранил, включая тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил и тетрагидропиран-4-ил, оксепанил, включая оксепан-2-ил, оксепан-3-ил и оксепан-4-ил, [1,3]диоксоланил, включая [1,3]диоксолан-2-ил и [1,3]диоксолан-4-ил, [1,4]диоксанил, включая [1,4]диоксан-2-ил, тиетанил, включая тиетан-2-ил и тиетан-3-ил, тетрагидротиофенил, включая тетрагидротиофен-2-ил и тетрагидротиофен-3-ил, тетрагидротиопиранил, включая тетрагидротиопиран-2-ил, тетрагидротиопиран-3-ил и тетрагидротиопиран-4-ил, [1,4]дитианил, включая [1,4]дитиан-2-ил, азетидинил, включая азетидин-2-ил и азетидин-3-ил, пирролидинил, включая пирролидинил-2-ил и пирролидинил-3-ил, пиперидинил, включая пиперидинил-2-ил, пиперидинил-3-ил и пиперидинил-4-ил, азепанил, включая азепан-2-ил, азепан-3-ил и азепан-4-ил, оксазолидинил, включая оксазолидин-2-ил, оксазолидин-4-ил и оксазолидин-5-ил, тиазолидинил, включая тиазолидин-2-ил, тиазолидин-4-ил и тиазолидин-5-ил, морфолинил, включая морфолин-2-ил и морфолин-3-ил, тиоморфолинил, включая тиоморфолин-2-ил и тиоморфолин-3-ил, которые все являются необязательно замещенными как определено для Het.
Предметом изобретения являются все соединения формулы I, где какой-либо один или несколько структурных элементов, таких как группы, заместители и числа имеют значения, указанные в каких-либо специфических вариантах осуществления или определениях элементов, или имеют одно или несколько конкретных значений, которые упоминаются в данном описании в качестве примеров элементов, где все сочетания одного или нескольких конкретных вариантов осуществления и/или определений, и/или конкретных значений элементов являются предметом данного изобретения. Также, что касается всех таких соединений формулы I, все их стереоизомерные формы и смеси стереоизомерных форм в любом соотношении и их физиологически приемлемые соли, и физиологически приемлемые сольваты любого из них являются предметом данного изобретения.
Примером соединений по изобретению, структурные элементы которых определены в подробных вариантах осуществления изобретения или определениях таких элементов, и которые являются предметом изобретения, являются соединения формулы I, в любых их стереоизомерных формах или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении и их физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты любых из них, где
R3 выбран из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкил-CuH2u- и Het-CvH2v-, где u и v выбраны из 1 и 2, или R3 означает остаток насыщенного или ненасыщенного 3-членного - 10-членного моноциклического или бициклического кольца, который содержит 0, 1 или 2 идентичных или различных гетероатома кольца, выбранных из N, O и S, где один или два атома азота кольца могут нести атом водорода или (С1-С4)-алкильный заместитель и один из атомов серы кольца может нести одну или две оксогруппы, и где остаток кольца является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31;
Het представляет остаток насыщенного 4-членного - 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит 1 гетероатом кольца, выбранный из N, O и S и который связан через атом углерода кольца, где остаток гетероцикла является необязательно замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из фтора и (С1-С4)-алкила; и все другие группы и числа имеют значения как в общем определении соединений формулы I или в каких-либо конкретных вариантах осуществления изобретения или определениях структурных элементов.
Другим таким примером являются соединения формулы I в любых их стереоизомерных формах или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении и их физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты любых из них,
где
A выбран из O и S;
X выбран из (C1-C6)-алкандиила, (C2-C6)-алкендиила и (C1-C6)-алкандиил-окси;
Y представляет 4-членный - 7-членный насыщенный моноциклический или бициклический гетероцикл, который в дополнение к атому азота кольца, изображенному в формуле I, содержит 0 или 1 гетероатом кольца, выбранный из N, O и S, где дополнительный атом азота кольца может нести атом водорода или (C1-C4)-алкильный заместитель и атом серы кольца может нести одну или две оксогруппы, и где гетероцикл является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах азота кольца идентичными или различными (С1-С4)-алкильными заместителями; R2 выбран из фенилена и пиридиндиила, где фенилен и пиридиндиил являются необязательно замещенными на одном или нескольких атомах азота кольца идентичными или различными заместителями R22;
R3 выбран из (C1-C6)-алкила, (C3-C7)-циклоалкил-CuH2U- и Het-CvH2v-, где u и v выбраны из 1 и 2, или R3 представляет остаток насыщенного или ненасыщенного 3-членного - 10-членного моноциклического или бициклического кольца, который содержит 0, 1 или 2 идентичных или различных гетероатома кольца, выбранных из N, O и S, где один или два атома азота кольца могут нести атом водорода или (C1-C4)-алкильный заместитель и один из атомов серы кольца может нести одну или две оксогруппы, и где остаток кольца является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31;
Het означает остаток насыщенного 4-членного - 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит 1 гетероатом кольца, выбранный из N, O и S и который связан через атом углерода кольца, где остаток гетероцикла является необязательно замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из фтора и (C1-C4)-алкила; и все другие группы и числа имеют значения как в общем определении соединений формулы I или в каких-либо конкретных вариантах осуществления изобретения или определениях структурных элементов.
Другим таким примером являются соединения формулы I, в любых их стереоизомерных формах или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении и их физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты любых из них,
где
A означает O;
X выбран из (C1-C6)-алкандиила и (C1-6)-алкандиил-окси;
Y представляет 4-членный - 6-членный насыщенный моноциклический гетероцикл, который не содержит дополнительные гетероатомы кольца в дополнение к атому азота кольца, изображенному в формуле I, где кольцо является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными (С1-С4)-алкильными заместителями;
R1 выбран из водорода и (С1-С4)-алкила;
R2 означает фенилен, который является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R22;
R3 выбран из (C3-C7)-циклоалкил-CuH2u- и Het-CvH2v-, где u и v выбраны из 1 и 2, или R3 означает остаток насыщенного или ненасыщенного 3-членного - 7-членного моноциклического или бициклического кольца, который содержит 0, 1 или 2 идентичных или различных гетероатома кольца, выбранных из N, O и S, где один или два атома азота кольца могут нести атом водорода или (С1-С4)-алкильный заместитель и один из атомов серы кольца может нести одну или две оксогруппы, и где остаток кольца является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31;
R22 выбран из галогена, гидрокси, (С1-С4)-алкила- и (С1-С4)-алкилокси;
R31 выбран из галогена, (С1-С4)-алкила, (C3-C7)-циклоалкила, гидрокси и (С1-С4)-алкилокси;
Het означает остаток насыщенного 4-членного - 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит 1 гетероатом кольца, выбранный из O и S, и который связан через атом углерода кольца, где остаток гетероцикла является необязательно замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из фтора и (С1-С4)-алкила; где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей, являются необязательно замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из фтора и (С1-С4)-алкила;
где все алкильные, алкандиильные, CuH2u и CvH2v группы независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей являются необязательно замещенными одним или несколькими фторными заместителями.
Другим таким примером являются соединения формулы I в любых их стереоизомерных формах или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении и их физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты любых из них, где
A означает О;
X выбран из (С1-С6)-алкандиила и (С1-С6)-алкандиил-окси;
Y представляет 4-членный - 6-членный насыщенный моноциклический гетероцикл, который не содержит дополнительные гетероатомы кольца в дополнение к атому азота кольца, изображенному в формуле I, где кольцо является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными (С1-С4)-алкильными заместителями;
R1 выбран из водорода и (С1-С4)-алкила;
R2 означает фенилен, который является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R22;
R3 означает остаток насыщенного или ненасыщенного 3-членного - 7-членного моноциклического кольца, который содержит 0 или 1 гетероатом кольца, выбранный из N, O и S, где атом азота кольца может нести атом водорода или (С1-С4)-алкильный заместитель и атом серы кольца может нести одну или две оксогруппы, и где остаток кольца является необязательно замещенным на одном или нескольких атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31;
R22 выбран из галогена, гидрокси, (С1-С4)-алкила- и ((С1-С4)-алкилокси;
R31 выбран из галогена, (С1-С4)-алкила, (С3-С7)-циклоалкила, гидрокси и (С1-С4)-алкилокси;
где все циклоалкильные группы независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей являются необязательно замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из фтора и (С1-С4)-алкила;
где все алкильные, алкандиильные, CuH2u м CvH2v группы независимо друг от друга и независимо от любых других заместителей являются необязательно замещенными одним или несколькими фторными заместителями.
Подобным образом, также, что касается всех специфических соединений, раскрытых в данном описании, таких как типичные соединения, которые представляют варианты осуществления изобретения, где различные группы и числа в главном определении соединений формулы I имеют специфические значения, представленные в соответствующем конкретном соединении, это предполагает, что они являются предметом данного изобретения в любых их стереоизомерных формах или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, и в форме их физиологически приемлемых солей, и в форме физиологически приемлемых сольватов любых из них. Независимо от того, раскрыто ли конкретное соединение в данном описании как свободное соединение и/или как специфическая соль, оно является предметом изобретения, как в форме свободного соединения, так и в форме всех его физиологически приемлемых солей, и, если раскрыта специфическая соль, дополнительно в форме этой специфической соли, и в форме физиологически приемлемых сольватов любых из них. Так, предметом изобретения также является соединение формулы I, которое выбрано из какого-либо одного или нескольких специфических соединений формулы I, раскрытых в данном описании, включая типичные соединения, указанные ниже, и их физиологически приемлемые соли и физиологически приемлемые сольваты любых из них, где соединение формулы I является предметом изобретения в любых его стереоизомерных формах или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, если применимо. Указанным примером является соединение формулы I или его физиологически приемлемая соль, или физиологически приемлемый сольват любого из них, выбранные из таких соединений, как
(S)-1-(2-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметил-фенокси}ацетил)-пирролидин-2-карбоновая кислота,
(S)-1-(2-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметил-фенокси}пропионил)-пирролидин-2-карбоновая кислота,
(S)-1-((E)-3-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенил}акрилоил)-пирролидин-2-карбоновая кислота, и
(S)-1-(3-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенил}пропионил)-пирролидин-2-карбоновая кислота,
(S)-1-(2-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2-метил-фенокси}ацетил)-пирролидин-2-карбоновая кислота,
(S)-1-(2-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}ацетил)-пирролидин-2-карбоновая кислота,
1-(2-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-фенокси}ацетил)-пиперидин-4-карбоновая кислота, и
(S)-1-(2-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}пропионил)-пирролидин-2-карбоновая кислота,
где соединения (S)-1-(2-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметил-фенокси}пропионил)-пирролидин-2-карбоновая кислота и (S)-1-(2-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло [5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}пропионил)-пирролидин-2-карбоновая кислота могут быть представлены в 1-замещенной пропионильной части молекулы в S конфигурации или R конфигурации или в смеси этих двух форм указанной части молекулы в любом соотношении.
Другим предметом данного изобретения являются способы получения соединений формулы I и их солей и сольватов, посредством которых соединения являются доступными, и которые раскрыты в общих чертах далее. В одном способе соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы III, чтобы получить соединение формулы I,
где группы A, X, Y, R1, R2 и R3 в соединениях формулы II и III имеют значения как в соединениях формулы I, и дополнительно функциональные группы могут быть представлены в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которую позднее превращают в конечную группу. Группа L1 в соединениях формулы II является уходящей группой, которая может быть замещена путем реакции нуклеофильного ароматического замещения, такой как атом галогена, например хлор или бром, или сульфоксидная группа или сульфоновая группа, например группа формулы -S(O)-Alk или -S(O)2-Alk, где Alk означает (С1-С4)-алкильную группу, например, метил или этил.
Реакция соединений формулы II и III является реакцией нуклеофильного ароматического замещения при атоме углерода кольца в положении 5 оксазоло[5,4-d]пиримидинового кольца, то есть в пиримидиновой части молекулы, и может быть проведена в стандартных условиях для таких реакций, которые хорошо известны специалистам в этой области. Как правило, реакцию проводят в инертном растворителе, например, в углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, простом эфире, таком как тетрагидрофуран (THF), диоксан, дибутиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир или 1,2-диметоксиэтан (DME), в кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, в сложном эфире, таком как этилацетат или бутилацетат, в нитриле, таком как ацетонитрил, амиде, таком как N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) или N-метилпирролидин-2-он (NMP), или в смеси растворителей при температурах от около 20°C до около 160°C, например, при температурах от около 40°C до около 100°C, в зависимости от особенностей конкретного случая. Как правило, благоприятно для улучшения нуклеофильности соединения формулы III добавить основание, например третичный амин, такой как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганическое основание, такое как гидрид, гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидрокарбонат натрия, или алкоксид или амид, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, трет-бутоксид калия, натрий амид или литий диизопропиламид. Соединение формулы III может быть также обработано основанием, и превращено в соль отдельно до реакции с соединением формулы II.
Исходные соединения формул II и III могут быть получены процедурами, описанными в литературе, или аналогично процедурам, описанным в литературе, и во многих случаях являются коммерчески доступными. Например, соединения формулы II могут быть получены путем взаимодействия 5-амино-пиримидинового производного формулы IV с производным активированной карбоновой кислоты формулы V до образования соединения формулы VI, циклизации последнего соединения с образованием кольцевой системы оксазоло[5,4-d]пиримидина, чтобы получить соединение формулы VII, введением группы R"O-C(O)-X- в соединение формулы VII путем реакции с соединением формулы VIII, удалением защиты полученного соединения формулы IX, чтобы получить карбоновую кислоту формулы X, введением группы R1O-C(O)-Y- путем реакции с соединением формулы XI, чтобы получить соединение формулы XII, которое уже может быть соединением формулы II в зависимости от значения R' и L1, и необязательно модифицированием группы R' в соединении формулы XII, чтобы получить соединение формулы II.
Последовательность, в которой структурные группы водят во время синтеза соединения формулы I, также может быть разная и, например, в соединение формулы IX или соединение формулы XIII, которое было получено из соединения формулы IX путем модификации группы R1, вначале вводили группу -A-R3 при взаимодействии с соединением формулы III, полученное соединение формулы XIV лишали защиты, чтобы получить карбоновую кислоту формулы XV, и затем группу R1O-C(O)-Y- вводили при взаимодействии с соединением формулы XI.
В дополнительном пути синтеза соединений формулы I группу -A-R3 вводят в соединение формулы VII или соединение формулы XVI, которое предварительно было получено из соединения формулы VII путем модификации группы R' при взаимодействии с соединением формулы III, полученное соединение формулы XVII подвергают реакции с соединением формулы VIII и полученное соединение формулы XIV дополнительно подвергают реакции, как указано выше.
Группы A, X, Y, R1, R2 и R3 в соединениях формул V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI и XVII имеют значения как в соединениях формулы I, и дополнительно функциональные группы могут быть представлены в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которую позднее превращают в конечную группу. Группа Xa в соединениях формулы VIII имеет значения как группа X в соединениях формулы I или содержит часть группы X в желательном соединении формулы II, так что после взаимодействия соединений формул VII и VIII или соединений формул VIII и XVII группа Xa и какие-либо части групп FG1 и FG2, остающиеся в соединении формулы IX и XIV вместе образуют желательную группу X. Например, если группа X является алкандиил-оксигруппой, группа Xa в соединении формулы VIII может быть желательной алкандиил-оксигруппой и группа FG2 может быть атомом водорода, присоединенным к атому кислорода, или группа Xa может быть алкандиильной частью, группа FG2 является уходящей группой, и группа FG1 в соединениях формул VII и XVII является гидроксигруппой, атом кислорода которой вместе с алкандиильной частью образует затем желательную алкандиил-оксигруппу после взаимодействия соединения формулы VII или формул XVII и соединения формулы VIII.
Группы FG1 и FG2 в соединениях формул V, VI, VII, VIII, XVI и XVII являются функциональными группами, подходящими для типа соединения, используемого для формирования желательной группы X из группы Xa и какой-либо части групп FG1 и FG2, остающейся в соединениях формул IX и XIV. Например, если группу Xa присоединяют к группе R2 или к атому в группе FG1, такому как атом кислорода в гидроксигруппе, представленной FG1, как упоминалось ранее, посредством реакции нуклеофильного замещения, FG2 может быть уходящей группой, такой как атом галогена, такого как хлор, бром или иод, или сульфонилоксигруппа, такая как метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или толуолсульфонилокси. Если группу Xa присоединяют к группе R2 посредством катализируемой переходным металлом реакции, FG2 может быть уходящей группой, такой как группа бороновой кислоты, сложного эфира бороновой кислоты, диалкилборана или станнана, и в этом случае FG1 может быть галогеном. FG2 также может быть атомом водорода или атомом углерода, являющимся частью двойной связи в алкендиильной группе, представленной Xa, если применяют реакцию Хека для присоединения Xa к R2, и в этом случае FG1 может быть галогеном. Если применяют реакцию Виттига или реакцию Виттига-Хорнера для присоединения Xa к R2, FG2 может быть фосфониевой группой, такой как трифенилфосфонио, или фосфонильной группой, такой как диэтил фосфонил, и соединение формулы VIII может быть солью фосфония или сложным эфиром фосфоновой кислоты, и в этом случае FG1 может быть альдегидной группой -C(O)-H или кетогруппой -C(O)-алкил, и наоборот. Как правило, группа FG1 присутствует на атоме углерода в фениленовой группе или гетероциклической группе, представленной R2, который в соединениях формул II и I несет группу X. Группа FG1 в соединениях формул V, VI, VII и XVI может быть также представлена в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которую позднее превращают в группу, которая в соединении формулы VII или формулы XVII, соответственно, взаимодействует с соединением формулы VIII. Например, гидроксигруппа, представленная FG1, в соединении формулы VII и XVII может быть представлена в соединениях формул V, VI, VII и XVI в защищенной форме, например в форме этерифицированной гидроксигруппы, такой как бензиловый простой эфир или алкиловый простой эфир, такой как метиловый простой эфир. Такие простые эфиры могут быть, затем отщеплены перед взаимодействием с соединением формулы VIII с использованием способов, хорошо известных специалисту в этой области. Краткое изложение способов удаления защитных групп можно найти в литературе, например в P. J. Kocienski, Protecting Groups (Thieme Verlag, 1994) или T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups в Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1999).
Группа L1 в соединениях формул XIII и XVI определена, как указано выше. Группа L2 в соединениях формулы V является нуклеофильно замещаемой уходящей группой и, в частности, может быть атомом галогена, такого как хлор или бром, и соединение формулы V, таким образом, может быть галогенидом карбоновой кислоты. L2 также может быть группой формулы FG1-R2-C(O)-O и соединение формулы V, следовательно, может быть ангидридом карбоновой кислоты, например. Группы R' в соединениях формул IV, VI, VII, IX, X и XII могут быть гидроксигруппами или атомами галогена, такого как хлор или бром.
Группа R" в соединениях формул VIII, IX, XIII и XIV является группой, подходящей для защиты функциональной группы карбоновой кислоты как сложного эфира, например, (C1-C4)-алкильной группой, такой как метил, этил или трет-бутил, или бензильной группой. Соединения, встречающиеся в синтезе соединений формулы I, такие как соединения формулы IV, также могут быть представлены в другой таутомерной форме, например в кето-форме, если группы R' в соединении формулы IV являются гидроксигруппами. Соединения, встречающиеся в синтезе соединений формулы I, включая исходные соединения, промежуточные соединения и продукты, могут быть также использованы или получены в форме соли. Например, соединения формулы XI могут быть использованы в форме аддитивной соли с кислотой, такой как гидрохлорид.
Взаимодействие соединений формул IV и V может быть осуществлено в стандартных условиях ацилирования амина активированным производным карбоновой кислоты, таким как галогенид кислоты или ангидрид. Как правило, реакцию проводят в инертном растворителе, например, в углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, в простом эфире, таком как THF, диоксан, дибутиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир или DME, кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, сложном эфире, таком как этилацетат или бутилацетат, или в воде или смеси растворителей, при температурах от около -10°C до около 40°C, например, при температурах от около 0°C до около 30°C. Как правило, реакцию проводят с добавлением основания, например третичного амина, такого как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганического основания, такого как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия или гидрокарбонат натрия. Если группа R' в соединении формулы VI является гидроксигруппой, циклизация соединения формулы VI до соединения формулы VII благоприятно может быть проведена в присутствии агента галогенирования, такого как галогенид фосфора, такой как пентахлорид фосфора или оксихлорид фосфора или их смесь, в инертном растворителе, например, в углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, при температурах от около 20°C до около 100°C, например температурах от около 50°C до около 80°C. Если группа R' в соединении формулы VI является галогеном, таким как хлор, циклизация соединения формулы VI до соединения формулы VII может быть проведена термически, например, нагреванием соединения формулы VI в инертном растворителе, таком как углеводород или хлорированный углеводород, например толуол, ксилол или хлорбензол, или амид, например, DMF, DMA или NMP, или нитрил, например ацетонитрил, до температур от около 100°C до около 200°C, например, до температур от около 120°C до около 180°C, необязательно под давлением и необязательно в присутствии основания, такого как третичный амин, например, триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганического основания, например, гидроксида, карбоната или гидрокарбоната щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия или гидрокарбонат натрия. Термическая циклизация может быть благоприятно осуществлена в микроволновом реакторе.
Сочетание соединений формулы VIII с соединениями формул VII и XVII может быть проведено посредством реакций различных типов, как уже упоминалось выше, например, путем реакции алкилирования. Например, если группа R2 несет гидроксигруппу, представленную FG1, она может быть алкилирована с использованием соединения формулы VIII, в котором FG2 является уходящей группой, подходящей для реакций нуклеофильного замещения, такой как атом галогена, такого как хлор, бром или иод, или сульфонилоксигруппа, такая как метансульфонилокси или толуолсульфонилокси. Реакция нуклеофильного замещения при атоме углерода в соединении формулы VIII, несущем группу FG2, может быть проведена при стандартных условиях для таких реакций, которые хорошо известны специалисту в этой области. Как правило, реакцию проводят в инертном растворителе, например, в углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, в простом эфире, таком как THF, диоксан, дибутиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир или DME, в спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, сложном эфире, таком как этилацетат или бутилацетат, нитриле, таком, как ацетонитрил, амиде, таком, как N,N-диметилформамид или N-метилпирролидин-2-он, или смеси растворителей, при температурах от около 20°C до около 100°C, например, при температурах от около 40°C до около 80°C, в зависимости от особенностей конкретного случая. Как правило, благоприятно для улучшения нуклеофильности соединения формулы VII или XVII и/или связывания кислоты, которая высвобождается во время реакции, добавлять основание, например, основание, например третичный амин, такой как триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин, или неорганическое основание, такое как гидрид, гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидрокарбонат натрия, или алкоксид или амид, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, трет-бутоксид калия, натрий амид или литий диизопропиламид. Соединение формулы VII или XVII, в котором FG1 является гидрокси, также может быть обработано основанием, и превращено в соль отдельно до реакции с соединением формулы VIII. Кроме того, путем реакции с соединением формулы VIII, в котором FG2 является уходящей группой, как указано, соединение формулы VII или XVII, в котором FG1 является гидрокси, также может быть превращено в соединение формулы IX или XIV путем реакции с соответствующим спиртом, то есть с соединением формулы VIII, в котором FG2 является гидрокси, в условиях реакции Митсунобу в присутствии азодикарбоксилата, такого как диэтил азодикарбоксилат или диизопропил азодикарбоксилат, и фосфина, такого как трифенилфосфин или трибутилфосфин, в инертном апротонном растворителе, например, в простом эфире, таком как THF или диоксан (cf. O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28). Соединение соединений формулы VIII с соединениями формул VII и XVII путем катализируемой переходным металлом реакции может быть осуществлено в условиях катализируемых палладием реакций перекрестного связывания, таких как реакции сочетания Хека, Стилла или Сузуки (c.f. A. de Meijere and F. Diederich (Eds.), Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Wiley-VCH, 2004)).
Удаление защиты R"-защищенной группы карбоновой кислоты в соединениях формул IX и XIV, чтобы получить соединения формул X и XV может быть достигнуто стандартными способами, которые хорошо известны специалисту в этой области, и кратко изложены в указанных выше книгах P. J. Kocienski и T. W. Greene и P. G. M. Wuts, например, в условиях основного характера путем обработки гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия или гидроксид лития, в случае соединений, в которых R" является алкильной группой, такой как метил или этил, путем обработки трифторуксусной кислотой в случае соединений, в которых R" является трет-бутильной группой, или путем гидрирования в присутствии катализатора переходного металла, такого как палладий на угле, в случае соединений, в которых R" является бензильной группой.
Для введения группы R1O-C(O)-Y-, карбоксильную кислотную группу HO-C(O)- в соединениях формул X и XV обычно активируют in situ с помощью обычного амидного реагента сочетания или превращают в реакционноспособное производное карбоновой кислоты, которое может быть получено in situ или изолировано. Например, соединение формулы X или XV может быть превращено в галогенид кислоты путем обработки тионилхлоридом, пентахлоридом фосфора, трибромидом фосфора или оксалилхлоридом, или обработано алкил хлороформиатом, таким как этил хлороформиат или изобутил хлороформиат, чтобы получить смешанный ангидрид. Обычными реагентами сочетания, которые могут быть использованы, являются пропанфосфоновый ангидрид, N,N'-карбонилдиазолы, например N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), карбодиимиды, такие как 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC), карбодиимиды вместе с добавками, такими как 1-гидрокси-бензотриазол (HOBT) или 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT), реагенты сочетания на основе урония, такие как гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU) или тетрафторборат O-(циано(этоксикарбонил)метиленамино)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TOTU), и реагенты сочетания на основе фосфония, такие как гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (BOP), гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (PyBOP) или гексафторфосфат бромтрипирролидинофосфония (PyBroP).
Условия реакции получения соединений формул XII и I из соединений формул X и XV и соединений формулы XI зависят от особенностей конкретного случая, например от используемого реагента сочетания, и хорошо известны специалисту в этой области. Например, в случае активации соединения формулы X или XV посредством хлорида кислоты или бромида кислоты, реакцию сочетания с циклическим амином формулы XI, как правило, проводят в инертном растворителе, например углеводороде или хлорированном углеводороде, или простом эфире, таком как указанные выше, сложном эфире, таком как этилацетат или бутилацетат, нитриле, таком как ацетонитрил, или в воде или в смеси растворителей, включая смесь воды и органического растворителя, который является смешивающимся или несмешивающимся с водой, при температурах от около -10°C до около 100°C, в особенности при температурах от около 0°C до около 80°C, например, приблизительно при комнатной температуре. Благоприятно, реакцию галогенида кислоты, полученного из карбоновой кислоты формулы X или XV, с соединением формулы XI проводят в присутствии основания, такого как третичный амин, например, триэтиламин, этилдиизопропиламин, N-метилморфолин или пиридин, или неорганического основания, такого как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия. Если карбоксильную кислотную группу в соединениях формулы X или XV активируют амидным реагентом сочетания, таким как, например, карбодиимид или TOTU, реакцию, как правило, проводят в безводных условиях в инертном апротонном растворителе, например, простом эфире типа THF, диоксана или DME или в амиде типа DMF или NMP, при температурах от около -10°C до около 80°C, в особенности при температурах от около 0°C до около 60°C в присутствии основания, такого как третичный амин, например триэтиламин, этилдиизопропиламин или N-метилморфолин. Если соединения формулы XI используют в форме аддитивной соли с кислотой в реакции с соединением формулы X или XV, обычно добавляют достаточное количество основания, чтобы выделить свободное соединение формулы XI.
Соединение формулы XII уже может быть соединением формулы II и может быть использовано в реакции с соединением формулы III, если оно было получено из соединения формулы VI, в которой R' представляет галоген, такой как хлор, и атом галогена в продукте циклизации не замещен в ходе синтеза, например гидроксигруппой во время переработки, или, если оно было получено из соединения формулы VI, в которой R1 представляет гидрокси, и одновременно с циклизацией вторую гидроксигруппу в соединении формулы VII галогенируют, например, замещают атомом хлора, как может происходить во время циклизации посредством галогенида фосфора. Если соединение формулы VII, в которой R' представляет гидрокси, получают как продукт циклизации, гидроксигруппа в соединении формулы XII может быть превращена в уходящую группу при стандартных условиях, например в атом галогена, такой как атом хлора, путем обработки агентом галогенирования, таким как галогенид фосфора, или в сульфонилоксигруппу, как указано выше, путем обработки сульфонилхлоридом или сульфоновым ангидридом. В зависимости от особенностей конкретного случая, таких как реакционноспособность конкретного соединения формулы III, которое должно быть подвергнуто реакции с соединением формулы II, также может выгодно модифицировать группу R1 в соединении формулы XII или в соединении формулы IX, которое превращают в соединение формулы XIII, или в соединении формулы VII, которое превращают в соединение формулы XVI, даже если она уже является уходящей группой. Например, соединения формул VII, IX или XII, где R1 представляет галоген, такой как хлор, могут быть превращены в соединения формул XVI, XIII и II, соответственно, где L1 представляет группу -S(O)2-Alk, и которые затем подвергают реакции с соединением формулы III, путем обработки алкансульфиновой кислотой формулы Alk-S(O)-OH, где Alk означает (C1-C4)-алкил. Такое превращение, как правило, проводят в присутствии основания, такого как гидрид, гидроксид, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или гидрокарбонат натрия, в инертном растворителе, таком как углеводород или хлорированный углеводород, такой как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан, простой эфир, такой как THF, диоксан, дибутиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир или DME, амид, такой как DMF или NMP, или смесь растворителей, при температурах от около 20°C до около 150°C, например, при температурах от около 50°C до около 120°C. Алкансульфиновая кислота может быть также обработана основанием, и превращена в соль отдельно до взаимодействия с соединением формулы VII, IX или XII.
Приведенные выше пояснения реакции соединений формул II и III и отдельных стадий реакции в синтезе соединений формулы II из соединений формулы VII, применимы соответственно к соответствующим стадиям реакции в синтезе соединений формулы I из соединений формулы IX через соединения формул XIII, XIV и XV, и к синтезу соединений формулы XIV из соединений формулы VII через соединения формул XVI и XVII, если уже не было ссылок на указанное выше. Последовательность стадий получения соединений формулы I также может изменяться в другими способами.
Дополнительные соединения формулы I могут быть получены из подходящих соединений, полученных согласно указанным выше способам, путем функционализации или модификации содержащихся функциональных групп, согласно стандартным процедурам, например путем образования сложных эфиров, амидирования, гидролиза, образования простых эфиров, алкилирования, ацилирования, сульфонилирования, восстановления, окисления, превращения в соли и прочего. Например, гидроксигруппа, которая может быть выделена из группы простого эфира расщеплением простого эфира, например, с помощью трибромида бора, или из защищенной гидроксигруппы путем удаления защиты, может быть этерифицирована с образованием сложного эфира карбоновой кислоты или сложного эфира сульфоновой кислоты или этерифицирована с образованием простого эфира. Этерификации гидроксигрупп могут быть благоприятно проведены путем алкилирования соответствующим соединением галогена, например, бромидом или иодидом, в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в инертном растворителе, например, амиде, таком как DMF или NMP, или кетоне, таком как ацетон или бутан-2-он, или с соответствующим спиртом в условиях реакции Митсунобу, указанной выше. Гидроксигруппа может быть превращена в галогенид путем обработки агентом галогенирования. Атом галогена может быть замещен различными группами в реакции замещения, которая также может быть катализируемой переходным металлом реакцией. Нитрогруппа может быть восстановлена до аминогруппы, например, каталитическим гидрированием. Аминогруппа может быть модифицирована при стандартных условиях алкилирования, например, путем реакции с соединением галогена или путем восстановительного аминирования карбонильного соединения, или ацилирования или сульфонилирования, например, путем реакции с реакционноспособным производным карбоновой кислоты, таким как хлорид кислоты или ангидрид или хлорид сульфоновой кислоты, или с активированной карбоновой кислотой, которая может быть получена из карбоновой кислоты при обработке агентом сочетания, таким как CDI, карбодиимидом, таким как DCC или EDC, HATU, TOTU, TBTU, например. Карбоксильная сложноэфирная группа может быть гидролизована в условиях кислотного или основного характера до получения карбоновой кислоты. Карбоксильная кислотная группа может быть активирована или превращена в реакционноспособное производное, как указано выше, и подвергнута реакции со спиртом или амином или аммонием, чтобы получить сложный эфир или амид. Первичный амид может быть дегидратирован для получения нитрила. Атом серы, например, в группе алкил-S- или в гетероциклическом кольце, может быть окислен пероксидом, таким как пероксид водорода, или перкислотой, чтобы получить сульфоксидную группу S(O) или группу сульфона S(O)2, Карбоксильная кислотная группа, сложноэфирная группа карбоновой кислоты и группа кетона могут быть восстановлены до спирта, например, с помощью комплексного гидрида, такого как гидрид лития-алюминия, боргидрид лития или боргидрид натрия. Соединение формулы I или промежуточное соединение, такое как соединение формулы II, которое содержит двойную связь или тройную связь в группе X, которое легко может быть получено катализируемой переходным металлом реакцией сочетания из соединения формулы XIV, содержащего двойную или тройную связь в группе Xa, и соединения формулы XIII, как охарактеризовано в общих чертах выше, может быть превращено в соединение, в котором X представляет насыщенную группу, путем гидрирования в присутствии катализатора гидрирования, такого как палладиевый катализатор.
Все реакции, используемые в описанных выше синтезах соединений формулы I, сами по себе известны специалисту и могут быть проведены в стандартных условиях, согласно или аналогично процедурам, описанным в литературе, например, в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry) (Thieme-Verlag, Stuttgart) или Organic Reactions (John Wiley & Sons, New York). Если желательно, полученные соединения формулы I, а также какие-либо промежуточные соединения могут быть очищены обычными процедурами очистки, например, перекристаллизацией или хроматографией. Как уже упоминалось, все исходные соединения и промежуточные соединения, используемые в описанных выше синтезах, которые содержат группу кислотного или основного характера, могут быть также использованы в форме солей, и все промежуточные соединения и конечные целевые соединения могут быть также получены в форме солей. Как также упоминалось выше, в зависимости от обстоятельств конкретного случая, чтобы избежать нежелательного хода реакции или побочных реакций во время синтеза соединения, обычно может быть необходимо или выгодно временно блокировать функциональные группы введением защитных групп и удалять их на более поздней стадии синтеза или вводить функциональные группы в форме групп-предшественников, которые позднее превращают в желательные функциональные группы. В качестве примеров защитных групп могут быть упомянуты амино-защищающие группы, которыми могут быть ацильные группы или алкилоксикарбонильные группы, например, трет-бутилоксикарбонильная группа (= Boc), которая может быть удалена путем обработки трифторуксусной кислотой (= TFA), бензилоксикарбонильная группа, которая может быть удалена каталитическим гидрированием, или флюорен-9-илметоксикарбонильная группа, которая может быть удалена путем обработки пиперидином, и защитные группы карбоксильных кислотных групп, которые могут быть защищенными как группы сложных эфиров, таких как трет-бутиловые сложные эфиры, которые могут быть удалены путем обработки трифторуксусной кислотой, или бензиловые сложные эфиры, которые могут быть удалены каталитическим гидрированием. В качестве примера группы-предшественника может быть упомянута нитрогруппа, которая может быть превращена в аминогруппу восстановлением, например каталитическим гидрированием. Такие стратегии синтеза и защитные группы и группы-предшественники, которые являются подходящими в конкретном случае, известны специалисту.
Другим предметом данного изобретения являются новые исходные соединения и промежуточные соединения, встречающиеся в синтезе соединений формулы I, включая соединения формул II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI и XVII, где A, X, Xa, Y, R1, R2, R3, R1, R", FG1, FG2, L1 и L2 имеют указанные выше значения, в любых их стереоизомерных формах или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, и их соли, и сольваты любых из них, и их применение в качестве промежуточных соединений.
Изобретение также включает все таутомерные формы указанных промежуточных соединений и исходных соединений. Все приведенные выше пояснения и подробно изложенные выше варианты осуществления в отношении соединений формулы I применимы соответственно к указанным промежуточным соединениям и исходным соединениям. Предметом изобретения являются в особенности новые специфические исходные соединения и промежуточные соединения, раскрытые в данном описании. Независимо от того, раскрыты ли они как свободное соединение и/или как специфическая соль, они являются предметом изобретения и в форме свободных соединений, и в форме их солей, и если раскрыта специфическая соль, дополнительно в форме этой специфической соли и в форме сольватов любого из них.
Соединения формулы I, необязательно в сочетании с другими фармакологически активными соединениями, могут быть введены животным, в особенности млекопитающим, включая людей, как фармацевтические средства сами по себе, в смеси друг с другом или в форме фармацевтических композиций. Введение может быть осуществлено перорально, например, в форме таблеток, таблеток с пленочным покрытием, покрытых сахаром таблеток, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, включая водные, спиртовые и масляные растворы, паст, капель, сиропов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции или вливания, в особенности водных растворов. Соединения формулы I дополнительно могут быть использованы в методиках локальной доставки лекарства, например, в стентах с покрытием для предотвращения или уменьшения внутристентного рестеноза или путем их местного применения посредством катетера. Соответствующая форма введения зависит, наряду с прочим, от болезни, которая требует лечения, и от ее тяжести.
Количество соединения формулы I и/или его физиологически приемлемых солей и/или сольватов, присутствующее в фармацевтических композициях, обычно находится в пределах от около 0,2 до около 800 мг, например от около 0,5 до около 500 мг, например, от около 1 до около 200 мг, на унифицированную дозу, но в зависимости от типа фармацевтической композиции оно также может быть выше. Фармацевтические композиции обычно содержат от около 0,5 до около 90 процентов по массе соединения формулы I и/или его физиологически приемлемых солей и/или сольватов. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены по существу известным образом. С этой целью одно или несколько соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и/или сольватов вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими несущими веществами, или носителями, и/или добавками, или вспомогательными веществами, и, если желателен комбинированный медикамент, другими фармакологически активными соединениями, имеющими терапевтическое или профилактическое действие, доводят до соответствующей формы для введения и дозирования, которая может быть применена в медицине или ветеринарии. В качестве несущих веществ и добавок могут быть использованы подходящие органические и неорганические вещества, которые не взаимодействуют нежелательным образом с соединениями формулы I или их физиологически приемлемыми солями или сольватами. В качестве примеров типов добавок, которые могут входить в состав фармацевтических композиций и медикаментов, могут быть названы смазки, консерванты, загустители, стабилизаторы, дезинтегрирующие агенты, смачивающие агенты, агенты для достижения эффекта депо, эмульгаторы, соли, например, для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые вещества и ароматические вещества. Примерами несущих веществ и добавок являются вода, физиологический раствор хлорида натрия, растительные масла, воски, спирты, такие как этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, бензиловые спирты или глицерин, полиолы, маннит, полиэтилен гликоли, полипропилен гликоли, глицерин триацетат, поливинилпирролидон, желатин, целлюлоза, углеводы, такие как лактоза, глюкоза, сахароза или крахмал, такой как кукурузный крахмал, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин или их смеси, например, смеси воды с одним или несколькими органическими растворителями, такие как смеси воды со спиртами. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты также могут быть лиофилизованы и полученные лиофилизаты могут быть использованы для получения композиций для инъекций, например.
Доза соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли и/или сольвата, которая должна быть введена, зависит от конкретного случая и, как обычно, должна быть подобрана лечащим врачом в соответствии с обычными правилами и процедурами для индивидуальных обстоятельств, чтобы достичь оптимальный эффект. Она зависит, например, от характера и тяжести расстройства, которое требует лечения, пола, возраста, массы и индивидуальной реактивности пациента человека или животного, от эффективности и продолжительности действия используемого соединения, от того, является это лечением острой или хронической болезни или профилактическим мероприятием, или от того, вводят ли другие активные соединения в дополнение к соединению формулы I. Как правило, суточная доза от около 0,01 мг/кг до около 100 мг/кг, или от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг, или от около 0,3 мг/кг до около 5 мг/кг (в каждом случае мг на кг массы тела), например, является подходящей для введения взрослому, весящему около 75 кг, чтобы достичь желательных результатов. Суточная доза в этом случае может быть введена в единственной дозе или, в особенности, когда вводят более высокие количества, как разделенная на несколько, например две, три или четыре отдельные дозы. Введение также может быть проведено непрерывно, например, непрерывным вливанием или инъекцией. В зависимости от индивидуального поведения в конкретном случае может быть необходимо, отступить вверх или вниз от показанных дозировок.
Следующие примеры поясняют изобретение.
Когда типичные соединения, содержащие группу основного характера, очищали препаративной жидкостной хроматографией высокого давления (HPLC) на материале колонки с обращенной фазой (RP) и, как обычно, элюентом была градиентная смесь воды и ацетонитрила, содержащая трифторуксусную кислоту (TFA), их частично получали в форме аддитивной соли с трифторуксусной кислотой в зависимости от частностей переработки, таких как условия выпаривания или лиофилизации. В названиях типичных соединений и их структурных формул любая такая содержащаяся трифторуксусная кислота подробно не указана.
Полученные соединения характеризовали спектроскопическими данными и хроматографическими данными, в частности спектром масс (MS) и периодами времени удерживания HPLC (Rt; в мин), которые получали комбинированным снятием характеристик аналитической HPLC/MS (LC/MS), и/или спектром ядерного магнитного резонанса (NMR). В характеристике NMR даны химический сдвиг δ (в м.д.), число атомов водорода и мультиплетность (s = синглет, d = дублет, dd = двойной дублет, t = триплет, dt = двойной триплет, q = квартет, m = мультплет; br = широкий) сигналов. В характеристике MS обычно даны массовое число (m/z) пика молекулярного иона M, например M+, или родственного иона, такого как ион M+1, например [M+1]+, то есть протонированного молекулярного иона [M+H]+, который образовывался в зависимости от используемого метода ионизации. Обычно метод ионизации был электрораспылительной ионизацией (ESI). Используемые условия LC/MS были следующие.
Метод LC1
Колонка: UPLC BEH C18, 50 x 2,1 мм, 1,7 мкм; расход: 0,9 мл/мин; элюент A: ацетонитрил + 0,08% муравьиной кислоты; элюент B: вода + 0,1% муравьиной кислоты; градиент: от 5% A + 95% B до 95% A + 5% B за 1,1 мин, затем 95% A + 5% B в течение 0,6 мин; MS ионизационный метод: ESI+
Метод LC2
Колонка: Merck Chromolith FastGrad, RP-18e, 50 x 2 мм; расход: 2 мл/мин; элюент A: ацетонитрил + 0,05% TFA; элюент B: вода + 0,05% TFA; градиент: 2% A + 98% B в течение 0,2 мин, затем от 2% A + 98% B до 98% A + 2% B за 2,2 мин, затем 98% A + 2% B в течение 0,8 мин; MS ионизационный метод: ESI+
Метод LC3
Колонка: YMC-Pack J'sphere H80, 33 x 2,1 мм, 4 мкм; расход: 1,0 мл/мин; элюент A: ацетонитрил + 0,05 % TFA; элюент B: вода + 0,05 % TFA; градиент: от 2% A + 98% B до 95% A + 5% B за 5 мин, затем 95% A + 5% B в течение 1,25 мин; MS ионизационный метод: ESI+
Метод LC4
Колонка: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 мм, 2,5 мкм; расход: 1,3 мл/мин; элюент A: ацетонитрил + 0,05% TFA; элюент B: вода + 0,05% TFA; градиент: 5% A + 95% B за 0,3 мин, затем от 5% A + 95% B до 95% A + 5% B за 3,2 мин, затем 95% A + 5% B за 0,5 мин; MS ионизационный метод: ESI+
Метод LC5
Колонка: UPLC BEH C18, 50 x 2,1 мм, 1,7 мкм; расход: 0,9 мл/мин; элюент A: ацетонитрил + 0,035% муравьиной кислоты; элюент B: вода + 0,05% муравьиной кислоты; градиент: от 5% A + 95% B до 95% A + 5%B за 1,1 мин, затем 95% A + 5% B за 0,6 мин; MS ионизационный метод: ESI+
Метод LC6
Колонка: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 мм, 2,5 мкм; расход: 1,3 мл/мин; элюент A: ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты; элюент B: вода + 0,1% муравьиной кислоты; градиент: от 3% A + 97% B до 60% A + 40% B за 3,5 мин, от 60% A + 40% B до 98% A + 2% B за 0,5 мин, затем вплоть до 98% A + 2% B за 1 мин; MS ионизационный метод: ESI+
Пример 1
(S)-1-(2-{4-[5-(2-Фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметил-фенокси}ацетил)-пирролидин-2-карбоновая кислота
(a) N-(2,4-Дихлорпиримидин-5-ил)-4-метокси-3,5-диметил-бензамид
Раствор 3,2 г 5-амино-2,4-дихлорпиримидина в 50 мл этилацетата добавляли к смеси 25 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и 25 мл воды. Раствор 4,9 г 3,5-диметил-4-метоксибензоил хлорида добавляли при комнатной температуре в течение периода 15 мин, и смесь перемешивали интенсивно в течение 4 ч. Затем слои разделяли, и водный слой экстрагировали дважды этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия и фильтрования, растворитель удаляли в вакууме, получая 7,54 г сырого продукта. Сырой продукт растирали с 25 мл изопропанола. После фильтрования и промывания 10 мл изопропанола 2,74 г указанного в заголовке соединения получали в виде твердого вещества белого цвета.
(b) 5-Хлор-2-(4-метокси-3,5-диметил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин
Раствор 2,74 г N-(2,4-дихлор-пиримидин-5-ил)-4-метокси-3,5-диметил-бензамида и 3,2 мл N,N-диизопропилэтиламина в 17 мл ацетонитрила разделяли на две порции, каждую из которых нагревали в течение 1 ч до 160°C в микроволновом реакторе. Порции затем снова объединяли, и осадок изолировали фильтрованием, получая 600 мг указанного в заголовке соединения в виде темного, но вполне чистого твердого вещества (600 мг). Растворители маточной жидкости удаляли в вакууме, и остаток подвергали хроматографии на силикагеле (градиент гептан/этилацетат), получая 600 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно желтого цвета.
(c) 5-(2-Фтор-фенокси)-2-(4-метокси-3,5-диметил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидин
149 мг гидрида натрия добавляли в атмосфере аргона к раствору 418 мг 2-фтор-фенола в 15 мл диметилацетамида. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре раствор 900 мг 5-хлор-2-(4-метокси-3,5-диметил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидина в 20 мл диметилацетамида добавляли медленно. Смеси давали возможность перемешиваться в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После расхода исходного оксазоло[5,4-d]пиримидина добавляли водный раствор лимонной кислоты (100 г/л) до нейтрального значения pH. Водный слой экстрагировали дважды 15 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворители удаляли в вакууме. Указанное в заголовке соединение изолировали хроматографией на силикагеле (градиент гептан/этилацетат) в виде твердого вещества белого цвета. Выход: 820 мг. LC/MS (Метод LC4): Rt = 3,56 мин; m/z = 366,0 [M+H]+
(d) 4-[5-(2-Фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметил-фенол
Раствор 510 мг 5-(2-фтор-фенокси)-2-(4-метокси-3,5-диметил-фенил)-оксазоло[5,4-d]пиримидина в 20 мл дихлорметана охлаждали до 0°C и в течение периода 10 мин добавляли 4,2 мл 1 M раствора трибромида бора в дихлорметане. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и затем добавляли еще 2 мл 1 M раствора трибромида бора в дихлорметане. После перемешивания в течение еще 1 ч добавляли медленно 10 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дважды 15 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворители удаляли в вакууме, получая 445 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. LC/MS (Метод LC3): Rt = 3,62 мин; m/z = 352,13 [M+H]+
(e) {4-[5-(2-Фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметил-фенокси}уксусная кислота
Суспензию 430 мг 4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметил-фенола, 0,2 мл трет-бутил бромацетата и 423 мг карбоната калия в 5 мл диметилформамида перемешивали при 60°C в течение 2 ч. После охлаждения твердые вещества удаляли фильтрованием и растворитель отгоняли в вакууме, к остатку добавляли 1,3 мл трифторуксусной кислоты и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем 10 мл толуола добавляли, и растворители удаляли в вакууме. Указанное в заголовке соединение изолировали хроматографией на силикагеле (градиент гептан/этилацетат) в виде твердого вещества белого цвета (135 мг). LC/MS (Метод LC1): Rt = 1,26 мин; m/z = 410,21 [M+H]+
(f) {4-[5-(2-Фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметил-фенокси}ацетилхлорид
3 мл тионилхлорида медленно добавляли к 336 мг {4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметил-фенокси}уксусной кислоты. Смеси давали возможность реагировать в течение 2 суток. Затем добавляли толуол, и растворители удаляли в вакууме. Добавление и удаление толуола повторяли, получая 350 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
(g) (S)-1-(2-{4-[5-(2-Фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d] пиримидин-2-ил]-2,6-диметил-фенокси}ацетил)-пирролидин-2-карбоновая кислота
Раствор 175 мг {4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d] пиримидин-2-ил]-2,6-диметил-фенокси}ацетил хлорида в 2 мл дихлорметана добавляли медленно к суспензии 102 мг гидрохлорида пролинового трет-бутилового сложного эфира и 170 мкл триэтиламина в 5 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 2 ч растворитель удаляли в вакууме. 1,6 мл трифторуксусной кислоты добавляли, и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем 10 мл воды добавляли, и водный слой экстрагировали три раза 15 мл смеси дихлорметан/изопропанол (3:1). После сушки с сульфатом натрия и фильтрования растворитель удаляли в вакууме, и указанное в заголовке соединение изолировали посредством препаративной HPLC. Выход: 56 мг твердого вещества белого цвета.
LC/MS (Метод LC2): Rt = 1,64 мин; m/z = 507,16 [M+H]+
Пример 2
(S)-1-(2-{4-[5-(2-Фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметил-фенокси}пропионил)-пирролидин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично описанному в примере 1, используя трет-бутиловый сложный эфир 2-бромпропионовой кислоты вместо трет-бутил бромацетата на стадии (e). LC/MS (Метод LC1): Rt = 1,24 мин; m/z = 521,37 [M+H]+
Пример 3
(S)-1-((E)-3-{4-[5-(2-Фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d] пиримидин-2-ил]фенил}акрилоил)-пирролидин-2-карбоновая кислота
(a) 2-(4-Бром-фенил)-5-хлор-оксазоло[5,4-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 1, стадии (a) и (b) с использованием 4-бром бензоил хлорида на стадии (a).
(b) 2-(4-Бром-фенил)-5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d] пиримидин
70 мг гидрида натрия добавляли в атмосфере аргона к раствору 162 мкл 2-фтор-фенола в 10 мл диметилацетамида. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли медленно суспензию 450 мг 2-(4-бром-фенил)-5-хлор-оксазоло[5,4-d]пиримидина в 5 мл диметилацетамида. Смеси давали возможность перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре. После расхода исходного оксазоло[5,4-d]пиримидина добавляли водный раствор лимонной кислоты (100 г/л) до нейтрального значения pH. Осадок, полученный во время добавления раствора лимонной кислоты, отфильтровывали, и промывали водой, получая 472 мг указанного в заголовке соединения. LC/MS (Метод LC1): Rt = 1,38 мин; m/z = 386,1 [M+H]+
(c) трет-бутиловый сложный эфир (E)-3-{4-[5-(2-Фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-фенил}акриловой кислоты
300 мг 2-(4-бром-фенил)-5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d] пиримидина, 36 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 23 мг тетрафторбората три-трет-бутилфосфония помещали в реакционный сосуд, который закрывали мембраной и откачивали из него воздух и заполняли аргоном три раза. Твердые вещества растворяли в 5,5 мл дегазированного 1,4-диоксана, который добавляли шприцем. После этого добавляли шприцем 0,124 мл трет-бутил акрилата и 0,181 мл N,N-дициклогексилметиламина и смесь нагревали до 120°C в микроволновом реакторе в течение 6 ч. После охлаждения смесь разбавляли 100 мл этилацетата, фильтровали через силикагель и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной HPLC. Получали 147 мг указанного в заголовке соединения. LC/MS (Метод LC1): Rt = 1,44 мин; m/z = 434,14 [M+H]+
(d) (E)-3-{4-[5-(2-Фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенил}уксусная кислота
Раствор 145 мг трет-бутилового сложного эфира (E)-3-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]иримидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты в 2 мл дихлорметана и 1 мл трифторуксусной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме и сушили вымораживанием. Получали 154 мг указанного в заголовке соединения. LC/MS (Метод LC1): Rt = 1,25 мин; m/z = 378,08 [M+H]+
(e) трет-бутиловый сложный эфир (S)-1-((E)-3-{4-[5-(2-Фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенил}акрилоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
140 мг {(E)-3-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d] пиримидин-2-ил]фенил}акриловой кислоты растворяли в 2 мл N,N-диметилформамида и добавляли 98 мг гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 19 мг 1-гидрокси-7-азабензотриазола и 397 мкл N,N-диизопропилэтиламина с последующим добавлением 49 мг трет-бутилового сложного эфира L-пролина через 5 мин. После 16 ч при комнатной температуре добавляли 10 мл воды и смесь доводили до pH 3 добавлением 2 M водного раствора хлороводородной кислоты, и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной HPLC. Получали 60 мг указанного в заголовке соединения. LC/MS (Метод LC1): Rt = 1,36 мин; m/z = 531,20 [M+H]+
(f) (S)-1-((E)-3-{4-[5-(2-Фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d] пиримидин-2-ил]фенил}акрилоил)-пирролидин-2-карбоновая кислота
Раствор 55 мг трет-бутилового сложного эфира (S)-1-((E)-3-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенил}-акрилоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в 2 мл дихлорметана и 1 мл трифторуксусной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме и сушили вымораживанием. Получали 37 мг указанного в заголовке соединения. LC/MS (Метод LC1): Rt = 1,23 мин; m/z = 475,3 [M+H]+
Пример 4
(S)-1-(3-{4-[5-(2-Фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенил}пропионил)-пирролидин-2-карбоновая кислота
30 мг (S)-1-((E)-3-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d] пиримидин-2-ил]фенил}акрилоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты растворяли в 2 мл этилацетата и гидрировади в присутствии 30 мг палладия на угле (10%) при 5 бар в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Получали 25 мг указанного в заголовке соединения. LC/MS (Метод LC1): Rt=1,11 мин; m/z = 477,11 [M+H]+
Аналогично приготовлению типичных соединений, описанных выше, получали следующие соединения формулы I.
Таблица 1
[M+H]+
[мин]
Определение фармакологической активности
A) GTP-γ-S анализ с использованием рецепторов Edg-1 человека
Чтобы определить активацию рецептора Edg-1 соединениями по изобретению, использовали анализ GTP-γ-S (гуанозин 5'-[тио]трифосфат) для связывания, спаренного с G-белком рецептора на основе принципа сцинтилляционного анализа сродства с использованием препарата клеточных мембран из клеточной линии CHO Flp-ln, которая конститутивно сверхэкспрессирует рецептор Edg-1 человека.
(a) Генерация клеточной линии
Система экспрессии Flp-ln™ (Invitrogen, cat. no. K6010-01) дает возможность генерации стабильных линий клеток млекопитающих, в которые представляющий интерес ген интегрирован путем гомологичной рекомбинации при специфическом геномном местоположении, называемом Flp Рекомбинационным Целевым (FRT) сайтом, посредством Flp рекомбиназы, кодируемой pOG44 экспрессионной плазмидой. Интеграция pcDNA5/FRT экспрессионного конструкта в геном клеточной линии хозяина Flp-ln имеет результатом транскрипцию представляющего интерес гена. Стабильно трансфицированные клетки становятся гигромицин-резистентными.
За день до трансфекции 200000 клеток Flp-ln-CHO высевали в среду Ham F-12 (Invitrogen, cat. no. 31765), обогащенную 10% фетальной телячьей сыворотки, (FCS; Perbio Science, cat. no. SH30068.03) в 6-луночном планшете и инкубировали при 37°C/5% CO2 в течение ночи. Используя трансфекционный реагент FuGENE® 6 (Roche, cat. no. 11988387001), клетки совместно трансфицировали Flp рекомбиназной экспрессионной плазмидой pOG44 и модифицированной плазмидой, дополнительно содержащей ген edg-1 (accession no. NM_001400), называемой как pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1, в соотношении 9:1. Чтобы получить модифицированную плазмиду pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST, Invitrogen плазмиду pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen, cat. no. V6520-20) адаптировали к системе клонирования Gateway® (Invitrogen) путем инсерции Gateway кассеты, содержащей attR рекомбинационные сайты, фланкирующие ген ccdB и хлорамфеникол-резистентный ген (Gateway conversion system, Invitrogen, cat. no. 11828-029). В дополнение эпитоп-метку FLAG присоединяли перед 5' att рекомбинационным сайтом, чтобы сделать возможной рекомбинантную экспрессию N-концевых FLAG-меченных белков.
Для трансфекции одной лунки 1,08 мкг pOG44 и 0,12 мкг pcDNA5-FRT-TO_nFLAG_DEST-EDG-1 смешивали с 100 мкл свободной от сыворотки среды Ham F-12, содержащей 6 мкл реагента трансфекции FuGENE® 6. После 20 мин инкубации комплекс реагент трансфекции/DNA распределяли по каплям на клетки. Клетки инкубировали в течение 24 ч при 37°C. Затем клетки из 3 лунок переносили в колбу T75 (Greiner Cellstar®, cat. no. 658175), содержащую среду Ham F-12, обогащенную 10% FCS, но без антибиотика, и инкубировали следующие 24 ч. Через 48 ч после трансфекции среду замещали средой для селекции (Ham F-12, обогащенная 10% FCS и 300 мкг/мл гигромицина B (Invitrogen, cat. no. 10687-010)). Среду заменяли каждые 2 - 3 дня, пока выращивали резистентную популяцию клеток. Клетки несколько раз разделяли, и высевали в новую колбу так, чтобы клетки не достигали более чем 25% слитности. После 2 недель селекции клетки переносили в колбы T175 (Greiner Cellstar®, cat. no. 660175) и культивировали для получения объема продукции. Клетки собирали из культуральных колб путем короткой обработки (2 - 5 мин) аккутазой (PAA, cat. no. L11-007), повторно суспендировали в среде для селекции (смотри выше) и центрифугировали при 200 × g в течение 5 мин. Клетки повторно суспендировали в смеси 90% FCS и 10% диметилсульфоксида и хранили замороженными в жидком азоте.
(b) Получение мембран
Мембраны получали стандартными способами из указанной клеточной линии CHO Flp-ln, конститутивно сверхэкпрессирующей рецептор Edg-1 человека. Короче, сохраненные при криогенной температуре клетки забирали в культуру, и выращивали до слитности в колбах T175 для культивирования клеток (Becton Dickinson, cat. no. 35 5001). Культивирование клеток прекращали промыванием, не содержащим кальция, забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS; Gibco, cat. no. 14190) и клетки собирали резиновым скребком в холодную 4°C и не содержащую кальция PBS, обогащенную коктейлем ингибиторов протеазы (полный ингибитор протеазы; Roche, cat. no. 1697498; 1 таблетка на 50 мл) и затем центрифугировали при 4°C в течение 15 мин при 1100 × g (Heraeus Minifuge T). Для лизиса клеток лепешку повторно суспендировали в холодном 4°C гипотоническом буфере, содержащем 5 мМ HEPES (Sigma-Aldrich, cat. no. H-0981), 1 мм EDTA (динатриевая соль; Merck, cat. no. 8418), обогащенном коктейлем ингибиторов протеазы (как выше), в котором клетки хранили на льду в течение следующих 15 мин. После лизиса клетки центрифугировали при 4°C в течение 10 мин при 400 × g (Heraeus Minifuge T). Лепешку разрушали в гомогенизаторе Dounce, разбавляли супернатантом от предыдущего центрифугирования и затем центрифугировали при 4°C в течение 10 мин при 500 × g (Heraeus Minifuge T), чтобы отделить ядра и еще интактные клетки от мембран, присутствующих в основном в супернатанте. Супернатант затем разбавляли гипотоническим буфером, и центрифугировали (Beckmann, Avanti J251) приблизительно при 18600 × g в течение 2 ч при 4°C. После центрифугирования лепешку мембран повторно суспендировали в буфере для хранения, содержащем 20 мМ HEPES; 150 мМ NaCl (Merck, cat. no. 6400), 1 мМ EDTA (как выше), обогащенном коктейлем ингибиторов протеазы (как выше). Мембранный препарат аликвотно делили, и хранили при -80°C. Концентрацию белка мембранного препарата определяли в образце посредством коммерческого набора для анализа белка (Bio-Rad, DC Protein Assay, cat. nos. 500-0113, 500-0114,500-0115).
(c) GTP-γ-S анализ
Мембранный препарат Edg-1, полученный в (b), использовали в коммерчески доступном наборе для сцинтилляционного анализа сродства (SPA) для связывания, спаренного с G-белком рецептора от Amersham Biosciences/GE Healthcare (code RPNQ0210), в котором индуцируемое лигандом связывание 35S-меченного GTP-γ-S с содержащей рецептор мембраной, которая связана со сцинтилляционными шариками, стимулирует эмиссию света и дает возможность количественно определять in vitro активность Edg-1 агонистического соединения. Анализ проводили на 96-луночном планшете по существу в соответствии с инструкциями производителя. Перед началом экспериментов сцинтилляционные шарики повторно суспендировали в реконституционном буфере, состоящем из Трис-HCl (pH 7,4), обогащенного 0,1% (масс./об.) азида натрия, и потом разбавляли на льду буфером для анализа (состоящим из 20 мМ HEPES, 100 мМ NaCl, 1 мМ EDTA (как выше), 1 мМ дитиотреитола (DTT), доведенным до pH 7,4), до конечной концентрации шариков 30 мг/мл.
В лунки загружали 10 мкл заданного буфера для анализа, 10 мкл 100 мкМ раствора дифосфата гуанозина (GDP) и 10 мкл раствора испытуемого соединения в буфере для анализа/диметилсульфоксиде, получая в результате конечную концентрацию испытуемого соединения 10 мкМ. Для верхних контролей 10 мкл раствора сфингозин-1-фосфата (S1P; Sigma, cat. no. S-9666), дающего в результате конечную концентрацию S1P 10 мкМ, и для нижних контролей 10 мкл буфера для анализа добавляли в соответствующие лунки вместо раствора испытуемого соединения. Все лунки содержали эквивалентные количества диметилсульфоксида. Затем 10 мкл [35S]GTP-y-S раствора (4 нМ) и Edg-1 мембранного препарата, полученного в (b) (15 мкг мембранных белков в 100 мкл буфера для анализа) добавляли в каждую лунку. После инкубации планшетов при комнатной температуре в течение 5 мин добавляли 50 мкл заданной суспензии сцинтилляционных шариков (30 мг/мл). После дополнительного периода инкубации 45 мин при комнатной температуре планшеты центрифугировали в течение 10 мин при 500 × g. Количественное определение связывания [35S]GTP-γ-S и, следовательно, активацию рецептора измеряли с помощью бета-счетчика (MicroBeta, Wallac) в течение 1 мин. Величины корректировали с фоном подстановкой соответствующего нижнего контроля. Все измерения делали в трех экземплярах. Активация рецептора испытуемым соединением выражена в процентах соответствующего верхнего контроля (10 мкМ S1P; рассматриваемого как 100% активация). В таблице 2 приведены наблюдаемые величины активации с типичными соединениями при 10 мкМ.
Активация рецептора Edg-1 типичными соединениями при 10 мкМ в процентах от активации 10 мкМ S1P
Из данных измерений можно видеть, что соединения являются вполне подходящими для заживления ран и, в особенности, для лечения нарушений заживления ран у пациентов с диабетом.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ 2,5-ЗАМЕЩЕННОЕ ОКСАЗОЛОПИРИМИДИНОВОЕ КОЛЬЦО | 2011 |
|
RU2564018C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ 2,5,7-ЗАМЕЩЕННОЕ ОКСАЗОЛОПИРИМИДИНОВОЕ КОЛЬЦО | 2011 |
|
RU2560876C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, СОДЕРЖАЩИЕ 2,5,7-ЗАМЕЩЕННОЕ ОКСАЗОЛОПИРИМИДИНОВОЕ КОЛЬЦО | 2011 |
|
RU2554869C2 |
| 2,5,7-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛПИРИМИДИНА | 2011 |
|
RU2557246C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ОКСАЗОЛО[4,5-С]ПИРИДИНОВЫМ ЦИКЛОМ | 2012 |
|
RU2609004C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ОКСАЗОЛО[5,4-b] ПИРИДИНОВЫМ КОЛЬЦОМ | 2012 |
|
RU2609002C2 |
| 2,5-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛОПИРИМИДИНА | 2011 |
|
RU2554874C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ОКСАЗОЛО[5, 4-d]ПИРИМИДИНОВЫМ ЦИКЛОМ | 2012 |
|
RU2609008C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ИМЕЮЩИЕ ОКСАЗОЛО[4,5-D]ПИРИМИДИНОВОЕ КОЛЬЦО | 2012 |
|
RU2609003C2 |
| АЦИЛИРОВАННЫЕ АРИЛЦИКЛОАКИЛАМИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ | 2003 |
|
RU2337094C2 |
Изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы I, где А выбран из О или S; X выбран из (C1-С6)-алкандиила, (С2-С6)-алкендиила и (C1-C6)-алкандиил-окси, где атом кислорода (C1-С6)-алкандиил-оксигруппы связан с группой R2; Y представляет 4-7-членный насыщенный моноциклический гетероцикл; R1 представляет собой водород; R2 выбран из фенилена, который необязательно замещен одним или двумя идентичными или различными заместителями R22; R3 выбран из фенилена и тиазолила, где остаток кольца необязательно замещен при одном или двух атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31; R22 выбран из галогена и (C1-C4)-алкила-, который необязательно замещен 1-3 атомами фтора; R31 выбран из галогена, (C1-C4)-алкила и (С1-С4)-алкилокси. Также изобретение относится к способу получения соединений формулы I и к фармацевтической композиции, предназначенной для активации рецептора EDG-1. Технический результат - соединения формулы I, предназначенные для активации рецептора EDG-1 и для лечения нарушений заживления ран и для лечения синдрома диабетической стопы. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл., 37 пр.
1. Соединение формулы I или его физиологически приемлемая соль
где
А выбран из О или S;
X выбран из (C1-С6)-алкандиила, (С2-С6)-алкендиила и (C1-C6)-алкандиил-окси, где атом кислорода (C1-С6)-алкандиил-оксигруппы связан с группой R2;
Y представляет 4-7-членный насыщенный моноциклический гетероцикл;
R1 представляет собой водород;
R2 выбран из фенилена, который необязательно замещен одним или двумя идентичными или различными заместителями R22;
R3 выбран из фенилена и тиазолила, где остаток кольца необязательно замещен при одном или двух атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31;
R22 выбран из галогена и (C1-C4)-алкила-, который необязательно замещен 1-3 атомами фтора;
R31 выбран из галогена, (C1-C4)-алкила и (С1-С4)-алкилокси.
2. Соединение формулы I или его физиологически приемлемая соль по п. 1, где А выбран из О.
3. Соединение формулы I или его физиологически приемлемая соль по п. 1, где X выбран из (C1-С6)-алкандиила и (С2-С6)-алкендиила.
4. Соединение формулы I или его физиологически приемлемая соль по п. 1, где R2 выбран из фенилена, где фенилен необязательно замещен одним или двумя различными заместителями R22.
5. Соединение формулы I или его физиологически приемлемая соль по п. 1, где R3 выбран из фенилена, где остаток кольца необязательно замещен при одном или двух атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31.
6. Соединение формулы I или его физиологически приемлемая соль по п. 1, где
А выбран из О или S;
X выбран из (С2-С6)-алкендиила и (C1-С6)-алкандиил-окси;
Y представляет 4-7-членный насыщенный моноциклический гетероцикл;
R3 выбран из фенилена и тиазолила, где остаток кольца необязательно замещен при одном или двух атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31.
7. Соединение формулы I или его физиологически приемлемая соль по п. 1, где
А выбран из О или S;
X выбран из (C1-С6)-алкандиила и (C1-С6)-алкандиил-окси;
Y представляет 4-7-членный насыщенный моноциклический гетероцикл;
R3 выбран из фенилена и тиазолила, где остаток кольца необязательно замещен при одном или двух атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31.
8. Соединение формулы I или его физиологически приемлемая соль по п. 1, где
А означает О;
X выбран из (C1-С6)-алкандиила и (C1-C6)-алкандиил-окси;
Y представляет 4-6-членный насыщенный моноциклический гетероцикл;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет фенилен, который необязательно замещен одним или двумя идентичными или различными заместителями R22;
R3 выбран из фенилена и тиазолила, где остаток кольца необязательно замещен при одном или двух атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31;
R22 выбран из галогена;
R31 выбран из галогена, (C1-C4)-алкила и (С1-С4)-алкилокси.
9. Соединение формулы I или его физиологически приемлемая соль по п. 1, где
А означает О;
X выбран из (C1-С6)-алкандиила и (C1-С6)-алкандиил-окси;
Y представляет 4-6-членный насыщенный моноциклический гетероцикл;
R1 представляет собой водород;
R2 выбран из фенилена, который необязательно замещен одним или двумя идентичными или различными заместителями R22;
R3 выбран из фенилена и тиазолила, где остаток кольца необязательно замещен при одном или двух атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31;
R22 выбран из (С1-С4)-алкила-;
R31 выбран из галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкилокси.
10. Соединение формулы I по п. 1, где
А представляет О;
X выбран из (С2-С6)-алкендиила и (C1-С6)-алкандиил-окси;
Y представляет 4-6-членный насыщенный моноциклический гетероцикл;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет фенилен, который является необязательно замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями R22;
R3 представляет собой тиазолил, который необязательно замещен при одном или двух атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31;
R22 выбран из галогена и (С1-С4)-алкила-;
R31 выбран из галогена, (С1-С4)-алкила и (С1-С4)-алкилокси.
11. Соединение формулы I по п. 1, где
А представляет S;
X выбран из (C1-C6)-алкандиила и (C1-C6)-алкандиил-окси;
Y представляет 4-6-членный насыщенный моноциклический гетероцикл;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет фенилен, который является необязательно замещен одним или двумя идентичными или различными заместителями R22;
R3 выбран из фенилена и тиазолила, где остаток кольца необязательно замещен при одном или двух атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31;
R22 выбран из галогена и (С1-С4)-алкила-;
R31 выбран из (С1-С4)-алкилокси.
12. Соединение формулы I или его физиологически приемлемая соль по любому одному из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9 или 11, выбранное из следующих:
(S)-1-(2-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметил-фенокси}ацетил)-пирролидин-2-карбоновая кислота,
(S)-1-(2-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2,6-диметил-фенокси}пропионил)-пирролидин-2-карбоновая кислота,
(S)-1-((Е)-3-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенил}акрилоил)-пирролидин-2-карбоновая кислота,
(S)-1-(3-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенил}пропионил)-пирролидин-2-карбоновая кислота,
(S)-1-(2-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]-2-метил-фенокси}ацетил)-пирролидин-2-карбоновая кислота,
(S)-1-(2-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}ацетил)-пирролидин-2-карбоновая кислота,
1-(2-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}ацетил)-пиперидин-4-карбоновая кислота и
(S)-1-(2-{4-[5-(2-фтор-фенокси)-оксазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил]фенокси}пропионил)-пирролидин-2-карбоновая кислота.
13. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-12, включающий взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III,
где группы А, X, Y, R1, R2 и R3 в соединениях формул II и III имеют значения, указанные для соединений формулы I, и дополнительно функциональные группы могут быть представлены в защищенной форме или в форме групп-предшественников, и L1 означает атом галогена или группу формулы -S(O)-Alk или -S(O)2-Alk, где Alk означает (C1-C4)-алкил.
14. Фармацевтическая композиция для активации рецептора EDG-1, содержащая от 0,5 до 90 мас.% соединения формулы I по любому из пп. 1-12 или его физиологически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Соединение формулы I по любому одному из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9 или 11 или его физиологически приемлемая соль для применения в качестве фармацевтического средства для активации рецептора EDG-1.
16. Соединение формулы I по любому одному из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9 или 11 или его физиологически приемлемая соль для лечения нарушений заживления ран.
17. Соединение формулы I по любому одному из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9 или 11 или его физиологически приемлемая соль для заживления ран у диабетиков.
18. Соединение формулы I по любому одному из пп. 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9 или 11 или его физиологически приемлемая соль для лечения синдрома диабетической стопы.
| Колосоуборка | 1923 |
|
SU2009A1 |
| Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор | 1923 |
|
SU2005A1 |
| Способ приготовления мыла | 1923 |
|
SU2004A1 |
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| ГЕРБИЦИД | 0 |
|
SU404193A1 |
