МОДУЛЯТОРЫ НИКОТИНОВЫХ АЦЕТИЛХОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Российский патент 2015 года по МПК C07D451/14 A61K31/439 A61P25/18 A61P25/30 

Данная заявка в соответствии с 35 U.S.С. §119 (е) имеет приоритет предварительной заявки на патент США №61/294,044, поданной 11 января 2010 года, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предложены новые и селективные высокоаффинные лиганды никотинового ацетилхолинового рецептора α3β4 и фармацевтические композиции на их основе. В других воплощениях предложены способы лечения, предупреждения или ослабления симптомов различных медицинских расстройств, таких как, например, зависимость от психоактивных веществ или боль, с использованием соединений и композиций, раскрытых в данном документе. В других воплощениях предложены способы модулирования никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR). В других воплощениях предложены способы селективной антагонизации рецепторов, таких как, например, никотиновый ацетилхолиновый рецептор α3β4, с использованием соединений и композиций, раскрытых в данном документе.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы являются холинергическими рецепторами, которые формируют управляемые лигандами ионные каналы и состоят из различных подтипов. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы регулируют функции ЦНС и другие физиологические функции опосредованно через эндогенный нейромедиатор ацетилхолин. Соответственно, множество различных медицинских состояний (например, расстройства обучения и приема пищи, нейродегенеративные заболевания, боль и зависимость от химических веществ) ассоциированы с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами и могут быть вылечены или предупреждены соединениями, которые нарушают функционирование этих рецепторов.

Таким образом, все еще существует потребность в соединениях, которые модулируют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы и/или являются антагонистами конкретного подтипа рецепторов, для лечения и/или предупреждения целого ряда расстройств, таких как, например, зависимость от психоактивных веществ, нейродегенеративные расстройства, боль и т.д.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение удовлетворяет эту и другие потребности, предоставляя соединения формулы (I):

или их соли, гидраты или сольваты, где:

R₁ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил или -CO₂R₂;

R₂ представляет собой алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил;

Y представляет собой -NR₃;

R₃ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, арилгетероалкил или замещенный арилгетероалкил;

X представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

при условии, что когда R₁ представляет собой метил, и Y представляет собой -NH-, тогда X не является фенилом, и когда R₁ представляет собой Н, и Y представляет собой -NH-, тогда X не является 3-хлорфенилом, и что соединение формулы (I) не является N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-1Н-индазол-5-амином.

Предложены также способы лечения, предупреждения или ослабления симптомов медицинских расстройств, таких как, например, зависимость от психоактивных веществ (например, кокаиновая зависимость, опиатная зависимость (например, героиновая, морфиновая, оксиконтиновая, трамадольная и т.д.), амфетаминовая (например метамфетаминовая, декседриновая, MDMA (3,4-метилендиокси-N-метамфетамин) и т.д.), никотиновая зависимость, алкогольная зависимость, марихуановая зависимость или их комбинации и модификации), боль, нейродегенеративные расстройства, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и психиатрические расстройства (например, шизофрения). При практическом осуществлении способов вводят эффективные количества соединений или композиций, содержащих соединения в терапевтически эффективных концентрациях.

В некоторых воплощениях предложены способы модулирования никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR). В других воплощениях предложены также способы антагонизации рецепторов, таких как, например, никотиновый ацетилхолиновый рецептор α3β4. При практическом осуществлении способов вводят эффективные количества соединения формулы (I) или композиций на их основе. В некоторых воплощениях соединения формулы (I) более чем в 10 раз более селективны в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора α3β4, чем в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора α4β2.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Если не указано иное, все использованные в данном описании технические и научные термины имеют общепринятые значения, понятные специалисту в области техники, к которой относится данное изобретение. В случае если для указанного в данном описании термина существует множество определений, превалируют те из них, которые указаны в этом разделе, если не указано иное.

"Алкил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному, прямоцепочечному или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, образующемуся в результате удаления одного атома водорода с одного атома углерода родительского алкана, алкена или алкина. Типичные алкильные группы включают, но ими не ограничиваются, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как, пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д. и т.п. Специально предусматривается, что термин "алкил" охватывает группы, имеющие любую степень или любой уровень насыщения, т.е. группы, имеющие исключительно одинарные углерод-углеродные связи, группы, имеющие одну или более двойных углерод-углеродных связей, группы, имеющие одну или более тройных углерод-углеродных связей, и группы, имеющие комбинации одинарных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. Если предполагается конкретный уровень насыщения, то используются выражения "алканил", "алкенил" и "алкинил". В некоторых воплощениях алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода (C₁-C₂₀алкил). В других воплощениях алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода (C₁-C₁₀алкил). В других воплощениях алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆алкил).

"Алканил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенному разветвленному, прямоцепочечному или циклическому алкильному радикалу, образующемуся в результате удаления одного атома водорода с одного атома углерода родительского алкана. Типичные алканильные группы включают, но ими не ограничиваются, метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и т.д. и т.п.

"Алкенил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному разветвленному, прямоцепочечному или циклическому алкильному радикалу, имеющему по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, образующемуся в результате удаления одного атома водорода с одного атома углерода родительского алкена. Группа может находиться либо в цис-, либо в транс-конформации вокруг двойной(ых) связи(ей). Типичные алкенильные группы включают, но ими не ограничиваются, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д. и т.п.

"Алкинил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному разветвленному, прямоцепочечному или циклическому алкильному радикалу, имеющему по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, образующемуся в результате удаления одного атома водорода с одного атома углерода родительского алкина. Типичные алкинильные группы включают, но ими не ограничиваются, этенил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д. и т.п.

"Алкокси", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -O-R⁴⁰⁰, где R⁴⁰⁰ представляет собой алкил или замещенный алкил, как определено в данном описании.

"Ацил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к радикалу -C(O)R⁴⁰¹, где R⁴⁰¹ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, как определено в данном описании. Репрезентативные примеры включают, но ими не ограничиваются, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и т.п.

"Арил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, образующейся в результате удаления одного атома водорода с одного атома углерода родительской ароматической кольцевой системы, как определено в данном описании. Типичные арильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, образующиеся из ацеантрилена, аценафтилена, аценантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалина, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеядена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и т.п. В некоторых воплощениях арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода (C₆-C₂₀арил). В других воплощениях арильная группа содержит от 6 до 15 атомов углерода (C₆-C₁₅арил). В других воплощениях арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода (C₆-C₁₀арил).

"Арилалкил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp³ атомом углерода, заменен арильной группой, как определено в данном описании. Типичные арилалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтил метил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Если предусмотрены конкретные алкильные группировки, то используется номенклатура арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. В некоторых воплощениях арилалкильная группа представляет собой (C₆-C₃₀)арилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная группировка арилалкильной группы представляет собой (C₁-C₁₀)алкил, и арильная группировка представляет собой (C₆-C₂₀)арил. В других воплощениях арилалкильная группа представляет собой (C₆-C₂₀)арилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная группировка арилалкильной группы представляет собой (C₁-C₈)алкил, и арильная группировка представляет собой (C₆-C₁₂)арил. В других воплощениях арилалкильная группа представляет собой (C₆-C₁₅)арилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная группировка арилалкильной группы представляет собой (C₁-C₅)алкил, и арильная группировка представляет собой (C₆-C₁₀)арил.

Термин "соединения" относится к соединениям, охваченным структурными формулами, приведенными в данном описании, и включает любые конкретные соединения в пределах тех формул, чья структура раскрыта в данном описании. Соединения могут быть идентифицированы и по их химической структуре, и/или по их химическому названию. В тех случаях, когда химическая структура и химическое название находятся в противоречии, химическая структура является определяющей для идентификации соединения. Соединения, описанные в данном документе, могут содержать один или более хиральных центров и/или двойных связей и, следовательно, могут существовать в виде стереоизомереов, таких как изомеры по двойной связи (т.е. геометрические изомеры), энантиомеры или диастереомеры. Соответственно, химические структуры, изображенные в данном документе, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры проиллюстрированных соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и смеси энантиомеров и стереомеров. Смеси энантиомеров и стереомеров могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или стереомеры с использованием метода разделения или метода хирального синтеза, известных специалисту в данной области техники. Соединения могут также существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кето форму и их смеси. Соответственно, химические структуры, изображенные в данном документе, охватывают все возможные таутомерные формы проиллюстрированных соединений. Описанные соединения также включают соединения, меченные радиоактивными изотопами, где один или более атомов имеют атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают, но ими не ограничиваются, ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O и т.д. Соединения могут существовать в несольватированных или негидратированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы, и в виде N-оксидов. Как правило, соединения могут быть гидратированными, сольватированными или могут быть в форме N-оксидов. Некоторые соединения могут существовать во многих кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы эквивалентны для применений, предусмотренных в данном документе, и входят в объем настоящего изобретения. Следует также иметь в виду, что когда иллюстрируются частичные структуры соединений, тогда скобки указывают точку присоединения частичной структуры к остальной части молекулы.

″Галогено", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к радикалу -F, -Cl, -Br или -I.

"Гетероалкил", "гетероалканил", "гетероалкенил" и "гетероалкинил", сами по себе или как часть других заместителей, относятся к алкильным, алканильным, алкенильным и алкинильным группам соответственно, в которых один или более атомов углерода и возможно любые связанные атомы водорода, каждый независимо друг от друга, заменены одинаковыми или разными гетероатомами или гетероатомными группами. Типичные гетероатомы или гетероатомные группы, которые могут заменять атомы углерода, включают, но ими не ограничиваются, -О-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)NH-, -S(O)₂H- и т.п. и их комбинации. Гетероатомы или гетероатомные группы могут быть расположены в любом внутреннем положении алкильных, алкенильных или алкинильных групп. Типичные гетероатомные группы, которые могут входить в эти группы, включают, но ими не ограничиваются, -О-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR⁵⁰¹R⁵⁰²-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR⁵⁰³R⁵⁰⁴, -PR⁵⁰⁵-, -P(O)₂-, -POR⁵⁰⁶-, -O-P(O)₂-, -SO-, -SO₂-, -SnR⁵⁰⁷R⁵⁰⁸- и т.п., где R⁵⁰¹, R⁵⁰², R^5O3, R⁵⁰⁴, R⁵⁰⁵, R⁵⁰⁶, R⁵⁰⁷, R⁵⁰⁸ независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил.

"Гетероарил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к одновалентному гетероароматическому радикалу, образующемуся в результате удаления одного атома водорода с одного атома родительской гетероароматической кольцевой системы, как определено в данном описании. Типичные гетероарильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, образующиеся из акридина, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и т.п. В некоторых воплощениях гетероарильная группа содержит от 5 до 20 кольцевых атомов (5-20-членный гетероарил). В других воплощениях гетероарильная группа содержит от 5 до 10 кольцевых атомов (5-10-членный гетероарил). Типичные гетероарильные группы включают группы, образующиеся из фурана, тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, бензимидазола, индола, пиридина, пиразола, хинолина, имидазола, оксазола, изоксазола и пиразина.

"Гетероарилалкил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp³ атомом углерода, заменен гетероарильной группой. Если предусматриваются конкретные алкильные группировки, то используется номенклатура гетероарилалканил, гетероарилалкенил и/или гетероарилалкинил. В некоторых воплощениях гетероарилалкильная группа представляет собой 6-21-членный гетероарилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная группировка гетероарилалкила представляет собой (C₁-C₆)алкил, и гетероарильная группировка представляет собой 5-15-членный гетероарил. В других воплощениях гетероарилалкил представляет собой 6-13-членный гетероарилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная группировка представляет собой (C₁-C₃)алкил, и гетероарильная группировка представляет собой 5-10-членный гетероарил.

"Родительская ароматическая кольцевая система" относится к ненасыщенной циклической или полициклической кольцевой системе, имеющей сопряженную электронную систему. Конкретно, определение "родительская ароматическая кольцевая система" охватывает конденсированные кольцевые системы, в которых одно или более колец являются ароматическими, и одно или более колец являются насыщенными или ненасыщенными, например такие, как флуорен, индан, инден, фенален и т.д. Типичные ароматические кольцевые системы включают, но ими не ограничиваются, ацеантрилен, аценафтилен, аценантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, гексалмн, as-индацен, s-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пента-2,4-диен, пентацен, пентален, пентафен, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плеяден, пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен, тринафталин и т.п.

"Родительская гетероароматическая кольцевая система" относится к родительской ароматической кольцевой системе, в которой один или более атомов углерода (и возможно связанные атомы водорода), каждый независимо, заменены одинаковым или разным гетероатомом. Типичные гетероатомы для замены атомов углерода включают, но ими не ограничиваются, N, Р, О, S, Si и т.д. Конкретно, определение "родительская гетероароматическая кольцевая система" охватывает конденсированные кольцевые системы, в которых одно или более колец являются ароматическими, и одно или более колец являются насыщенными или ненасыщенными, например такие, как бензодиоксан, бензофуран, хроман, хромен, индол, индолин, ксантен и т.д. Типичные родительские гетероароматические кольцевые системы включают, но ими не ограничиваются, арсиндол, карбазол, β-карболин, хроман, хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изобензофуран, изохромен, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фенантридин, фенантролин, феназин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазол, ксантен и т.п.

"Предупреждение" или "предотвращение" относится к снижению риска возникновения заболевания или расстройства (т.е. к недопущению развития одного из клинических симптомов заболевания у пациента, который может быть подвержен или предрасположен к данному заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет симптомы данного заболевания). Применение терапевтического средства для предупреждения или предотвращения заболевания или расстройства известно как "профилактика". В некоторых воплощениях предложенные соединения обеспечивают превосходную профилактику благодаря менее долговременным побочным эффектам в течение длительных периодов времени.

"Защитная группа" относится к группировке из атомов, которые, когда они присоединены к реакционно-способной функциональной группе в молекуле, маскирует, снижает или предотвращает реакционную способность функциональной группы в процессе химического синтеза. Примеры защитных групп можно найти в Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry" (Wiley, 2^nd ed. 1991) и Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Репрезентативные защитные группы для аминогруппы включают, но ими не ограничиваются, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил ("CBZ"), трет-бутоксикарбонил ("Boc"), триметилсилил ("TMS"), 2-триметилсилил-этансульфонил ("SES"), тритильные и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил ("FMOC"), нитро-вератрилоксикарбонил ("NVOC") и т.п. Репрезентативные защитные группы для гидроксигруппы включают, но ими не ограничиваются, группы, в которых гидроксигруппа либо ацилирована, либо алкилирована, такие как бензил и тритиловые эфиры, а также алкиловые эфиры, тетрагидропираниловые эфиры, триалкилсилиловые эфиры и аллиловые эфиры.

"Соль" относится к соли соединения, которая обладает желаемой фармакологической активностью родительского соединения. Такие соли включают: (1) соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, виноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурил-серная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образованные в результате замещения кислотного протона, присутствующего в родительском соединении, ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или координированные соединения с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п.

Термин "замещенный", используемый для модифицирования указанной группы или радикала, означает, что один или более атомов водорода указанной группы или радикала, каждый независимо друг от друга, заменен(ы) одинаковым(и) или разным(и) заместителем(ями). Группы-заместители, полезные для замещения атомов углерода в указанной группе или радикале, включают, но ими не ограничиваются, -R^a, галогено, -О^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^CR^C, =NR^b, =N-OR^b, тригалогенометил, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(R^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероалкила, циклогетероалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; каждый R^b независимо представляет собой водород или R^a; и каждый R^c независимо представляет собой R^b или, альтернативно, две группы R^c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членный циклогетероалкил, который возможно может содержать от 1 до 4 одинаковых или разных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В качестве конкретных примеров, -NR^CR^C включает -NH₂, -NH-алкил, N-пирролидинил и N-морфолинил. Аналогично, группы-заместители, полезные для замещения ненасыщенных атомов углерода в указанной группе или указанном радикале, включают, но ими не ограничиваются, -R^a, галогено, -О^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, тригалогенометил, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(R^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c такие, как определено выше.

Группы-заместители, полезные для замещения атомов азота в гетероалкильных и циклогетероалкильных группах, включают, но ими не ограничиваются, -R^a, -O^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^CR^C, тригалогенометил, -CF₃, -CN, -NO, -NO₂, -S(O)₂R^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O-)₂, -P(O)(OR^b)(O), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(R^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c такие, как определено выше.

Группы-заместители из приведенных выше списков, полезные для замещения других указанных групп или атомов, будут очевидны специалистам в данной области техники.

Заместители, используемые для замещения указанной группы, также могут быть замещенными, обычно одной или более одинаковыми или разными группами, выбранными из различных групп, указанных выше.

"Субъект", "индивидуум" или "пациент" использованы в данном описании взаимозаменяемо и относятся к позвоночному животному, предпочтительно млекопитающему. Млекопитающие включают, но ими не ограничиваются, мышиных, грызунов, обезьян, людей, сельскохозяйственных животных, спортивных животных и домашних животных.

"Лечение" любого заболевания или расстройства относится в некоторых воплощениях к ослаблению симптомов заболевания или расстройства (т.е. к остановке или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). Можно также считать, что лечение включает упреждающее или профилактическое введение для ослабления симптомов, остановки или предупреждения развития заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов. В дополнительном аспекте представленное лечение не вызывает долговременных побочных эффектов на протяжении множества лет. В других воплощениях "лечение" относится к ослаблению по меньшей мере одного физического параметра, который может быть не заметен пациенту. В других воплощениях "лечение" относится к торможению заболевания или расстройства, либо физическому (например, стабилизация видимого симптома), физиологическому (например, стабилизация физического параметра), либо и тому, и другому. В других воплощениях "лечение" относится к задерживанию начала заболевания или расстройства.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении пациенту для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения данного заболевания. "Терапевтически эффективное количество" будет варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и от возраста, массы тела, всасывания, распределения, метаболизма и выведения и т.д. у пациента, которого лечат.

"Наполнитель" относится к разбавителю, эксципиенту или носителю, с которым соединение вводят субъекту.

Соединения

Предложены соединения формулы (I):

или их соли, гидраты или сольваты, где:

R₁ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил или -CO₂R₂, R₂ представляет собой алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, Y представляет собой -NR₃, R₃ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, арилгетероалкил или замещенный арилгетероалкил, и X представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, при условии, что когда представляет собой метил, и Y представляет собой -NH-, тогда X не является фенилом, и когда R₁ представляет собой Н, и Y представляет собой -NH-, тогда X не является 3-хлорфенилом, и что соединение формулы (I) не является М-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-1Н-индазол-5-амином.

В некоторых воплощениях R₁ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арилалкил, замещенный арилалкил или -CO₂R₂. В других воплощениях R₁ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил. В других воплощениях R₁ представляет собой водород, метил, этил, или . В других воплощениях R₁ представляет собой арилалкил или замещенный арилалкил. В других воплощениях R₁ представляет собой , или . В других воплощениях R₁ представляет собой фенил или замещенный фенил. В других воплощениях R₁ представляет собой , , , , , , , или .

В некоторых воплощениях R₁ представляет собой -CO₂R₂, и R₂ представляет собой дизамещенный фенил. В других воплощениях R₂ представляет собой или .

В некоторых воплощениях X представляет собой фенил или замещенный фенил. В других воплощениях X представляет собой орто-замещенный фенил.

В других воплощениях X представляет собой , где R₄ представляет собой -Cl, -Br, -F, -I, -СН₃, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CO₂t-Bu, -NO₂, -NH₂, -COCH₃ или -CN.

В некоторых воплощениях X представляет собой мета-замещенный фенил. В других воплощениях X представляет собой замещенный арил. В других воплощениях X представляет собой .

В некоторых воплощениях X представляет собой гетероарил или замещенный гетероарил. В других воплощениях X представляет собой 2-пиридил или 2-пиридил, замещенный в положении 5 -Br или NO₂.

В некоторых воплощениях R₃ представляет собой водород, метил или алкил. В других воплощениях Y представляет собой -NH- или -NCH₃-.

В некоторых воплощениях R₁ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арилалкил, замещенный арилалкил или -CO₂R₂, X представляет собой арил, гетероарил, фенил, замещенный фенил, орто-замещенный фенил, мета-замещенный фенил, и Y представляет собой -NH-или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, X представляет собой арил, гетероарил, фенил, замещенный фенил, орто-замещенный фенил, мета-замещенный фенил, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой арилалкил или замещенный арилалкил, X представляет собой арил, гетероарил, фенил, замещенный фенил, орто-замещенный фенил, мета-замещенный фенил, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой -CO₂R₂, R₂ представляет собой дизамещенный фенил, X представляет собой арил, гетероарил, фенил, замещенный фенил, орто-замещенный фенил, мета-замещенный фенил, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой водород, метил, этил, или , X представляет собой арил, гетероарил, фенил, замещенный фенил, орто-замещенный фенил, мета-замещенный фенил, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой , или , X представляет собой арил, гетероарил, фенил, замещенный фенил, орто-замещенный фенил, мета-замещенный фенил, и Y представляет собой -N- или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой

, , , , ,

, или ,

X представляет собой арил, гетероарил, фенил, замещенный фенил, орто-замещенный фенил, мета-замещенный фенил, и Y представляет собой -NH-или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой -CO₂R₂, R₂ представляет собой или , X представляет собой арил, гетероарил, фенил, замещенный фенил, орто-замещенный фенил, мета-замещенный фенил, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-.

В некоторых воплощениях R₁ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арилалкил, замещенный арилалкил или -CO₂R₂, X представляет собой , где R₄ представляет собой -Cl, -Br, -F, -I, -СН₃, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CO₂t-Bu, -NO₂, -NH₂, -COCH₃ или -CN, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-. В других воплощениях представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, X представляет собой , где R₄ представляет собой -Cl, -Br, -F, -I, -СН₃, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CO₂t-Bu, -NO₂, -NH₂, -COCH₃ или -CN, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой арилалкил или замещенный арилалкил, X представляет собой , где R₄ представляет собой -Cl, -Br, -F, -I, -СН₃, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CO₂t-Bu, -NO₂, -NH₂, -COCH₃ или -CN, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-. R₁ представляет собой -CO₂R₂, R₂ представляет собой дизамещенный фенил, X представляет собой , где R₄ представляет собой -Cl, -Br, -F, -I, -СНз, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CO₂t-Bu, -NO₂, -NH₂, -COCH₃ или -CN, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой водород, метил, этил, или , X представляет собой , где R₄ представляет собой -Cl, -Br, -F, -I, -СН₃, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CO₂t-Bu, -NO₂, -NH₂, -COCH₃ или -CN, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой , или , X представляет собой , где R₄ представляет собой -Cl, -Br, -F, -I, -СН₃, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CO₂t-Bu, -NO₂, -NH₂, -COCH₃ или -CN, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой -CO₂R₂, R₂ представляет собой

, , , , , , или ,

X представляет собой , где R₄ представляет собой, -Cl, -Br, -F, -I, -CH₃, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CO₂t-Bu, -NO₂, -NH₂, -COCH₃ или -CN, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-. В других воплощениях R₁ представляет собой CO₂R₂, R₂ представляет собой или , X представляет собой , где R₄ представляет собой -Cl, -Br, -F, -I, -CH₃, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CO₂t-Bu, -NO₂, -NH₂, -COCH₃ или -CN, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-.

В некоторых воплощениях R₁ представляет собой метил, Y представляет собой -NH, и X представляет собой , где R₄ представляет собой -Cl, -Br, -F, -I, -CH₃, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CO₂t-Bu, -NO₂, -NH₂, -COCH₃ или -CN. В других воплощениях R₁ представляет собой метил, Y представляет собой -NH, и X представляет собой , где R₄ представляет собой -Cl, -Br, -F, -I, -CF₃, -OCF₃, -NO₂ или -CN. В других воплощениях R₁ представляет собой метил, Y представляет собой -NH, и X представляет собой фенил, замещенный в мета-положении бромом или хлором. В других воплощениях R₁ представляет собой метил, Y представляет собой -NCH₃, и X представляет собой , где R₄ представляет собой -Br. В других воплощениях R₁ представляет собой водород, Y представляет собой -NH-, и X представляет собой , где R₄ представляет собой -NO₂.

В некоторых воплощениях R₁ представляет собой метил, Y представляет собой -NH-, и X представляет собой 2-пиридил или 2-пиридил, замещенный в положении 3 -Br или -NO₂. В других воплощениях R₁ представляет собой этил, или , Y представляет собой -NH-, и X представляет собой , где R₄ представляет собой -Br. В других воплощениях R₁ представляет собой метил, X представляет собой 2-бромфенил, Y представляет собой -NR₃-, и R₃ представляет собой -CH₂CH₂OZ, где Z представляет собой замещенный фенил. В некоторых воплощениях Z представляет собой пара-бромфенил, мета-метоксифенил или мета-нитрофенил.

Соединения формулы (I) включают соединения, изображенные в Таблице 1:

 

В некоторых воплощениях соединения, раскрытые в данном документе, имеют аффинность менее примерно 10 мкМ к никотиновому ацетилхолиновому рецептору α3β4. В других воплощениях соединения, раскрытые в данном документе, имеют аффинность менее примерно 2 мкМ к никотиновому ацетилхолиновому рецептору α3β4. В других воплощениях соединения, раскрытые в данном документе, имеют аффинность менее примерно 0,5 мкМ к никотиновому ацетилхолиновому рецептору α3β4.

В некоторых воплощениях альфа-изомер соединений, раскрытых в данном документе, имеет аффинность менее 10 мкМ к никотиновому ацетилхолиновому рецептору α3β4. В некоторых воплощениях альфа-изомер соединений, раскрытых в данном документе, имеет аффинность менее 2 мкМ к никотиновому ацетилхолиновому рецептору α3β4. В других воплощениях альфа-изомер соединений, раскрытых в данном документе, имеет аффинность менее 0,5 мкМ к никотиновому ацетилхолиновому рецептору α3β4.

В некоторых воплощениях альфа-изомер соединений, раскрытых в данном документе, имеет аффинность к никотиновому ацетилхолиновому рецептору α3β4 больше, чем бета-изомер соединений, раскрытых в данном документе.

Получение соединений

В общем, соединения формулы (I) могут быть получены способами, известными специалистам в области органической химии. Как проиллюстрировано на Схеме 1, Соединение А, которое может быть получено известными способами синтеза, может быть обработано аминосоединением с получением промежуточного иминосоединения В, которое после восстановления дает целевое соединение С.

Альтернативно, как проиллюстрировано на Схеме 2, восстановление in situ промежуточного гидроксиламинного аддукта обеспечивает получение амина В', который может быть подвергнут перекрестному сочетанию с использованием химии переходных металлов, например с фенилгалогенидом с получением соединения С. Специалистам в данной области техники известно, что амин В' может быть также подвергнут перекрестному сочетанию с арил- и гетероарилгалогенидами.

Фармацевтические композиции и способы введения

Фармацевтические композиции, предложенные в данном документе, содержат терапевтически эффективные количества одного или более соединений, предложенных в данном документе, которые полезны в предупреждении, лечении или ослаблении одного или более симптомов заболеваний или расстройств, описанных в данном документе, и фармацевтически приемлемый наполнитель. Фармацевтические наполнители, подходящие для введения соединений, предложенных в данном документе, включают любые такие носители, известные специалистам в данной области техники как подходящие для конкретного способа введения.

Кроме того, соединения могут быть приготовлены в виде единственного фармацевтически активного ингредиента в композиции или могут быть объединены с другими активными ингредиентами.

Композиции содержат одно или более соединений, предложенных в данном документе. В некоторых воплощениях соединения готовят в виде подходящих фармацевтических препаратов, таких как растворы, суспензии, таблетки, дисперсные таблетки, пилюли, капсулы, порошки, препараты длительного высвобождения или эликсиры для перорального введения, или в виде стерильных растворов или суспензий для парентерального введения, а также для местного введения, трансдермального введения и ингаляционного введения посредством небулайзеров, дозирующих ингаляторов под давлением и сухих порошковых ингаляторов. В некоторых воплощениях соединения, описанные выше, готовят в виде фармацевтических композиций с использованием методов и методик, известных в данной области (смотри, например, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition (1999)).

В композициях одно или более соединений или их фармацевтически приемлемых производных в эффективных концентрациях смешаны с подходящим фармацевтическим наполнителем. Перед приготовлением композиций соединения могут быть дериватизированы в виде соответствующих солей, сложных эфиров, енольных простых или сложных эфиров, ацеталей, кеталей, ортоэфиров, гемиацеталей, гемикеталей, кислот, оснований, сольватов, ионных пар, гидратов или пролекарств, как описано выше. Концентрации соединений в композициях являются эффективными для доставки при введении количества, которое лечит, приводит к предупреждению или ослабляет один или более симптомов заболеваний или расстройств, описанных в данном документе. В некоторых воплощениях композиции готовят для введения однократной дозы. Для приготовления композиции массовую долю соединения растворяют, суспендируют, диспергируют или смешивают иным способом в выбранном наполнителе в эффективной концентрации, такой, при которой подвергаемое лечению состояние облегчается, предупреждается или ослабляется.

Активное соединение вводят в фармацевтически приемлемый наполнитель в количестве, достаточном для вызывания терапевтически полезного эффекта в отсутствие нежелательных побочных эффектов у пациента, которого лечат. Терапевтически эффективная концентрация может быть определена эмпирически путем тестирования соединений в системах in vitro и in vivo, известных специалистам в данной области, и затем экстраполирована на дозировки для людей. Дозы для человека затем, как правило, уточняют в клинических испытаниях и титруют в соответствии с ответной реакцией.

Концентрация активного соединения в фармацевтической композиции будет зависеть от скоростей всасывания, инактивации и выведения активного соединения, физико-химических характеристик соединения, схемы введения доз и вводимого количества, а также от других факторов, известных специалистам в данной области. Например, количество, которое доставляют, является достаточным для ослабления одного или более симптомов заболеваний или расстройств, которые описаны в данном документе.

В некоторых воплощениях терапевтически эффективная дозировка должна обеспечивать концентрацию активного ингредиента в сыворотке крови от примерно 0,001 нг/мл до примерно 50-200 мкг/мл. Фармацевтические композиции в других воплощениях должны обеспечивать дозировку от примерно 0,0001 мг до примерно 70 мг соединения на килограмм массы тела в сутки. Изготавливают стандартные фармацевтические лекарственные формы, которые обеспечивают от примерно 0,01 мг, 0,1 мг или 1 мг до примерно 500 мг, 1000 мг или 5000 мг и, в некоторых воплощениях, от примерно 10 мг до примерно 500 мг активного ингредиента или комбинации основных ингредиентов на стандартную лекарственную форму.

Активный ингредиент можно вводить однократно, или он может быть разделен на несколько меньших доз, которые вводят через определенные интервалы времени. Понятно, что точная дозировка и продолжительность лечения зависят от заболевания, которое лечат, и может быть определена эмпирически с использованием известных протоколов тестирования или путем экстраполяции данных исследований in vivo или in vitro или последующего клинического испытания. Следует отметить, что концентрации и величины доз также могут варьировать в зависимости от тяжести состояния, которое необходимо облегчить. Должно быть также понятно, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозировки следует корректировать со временем в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, вводящего композиции или контролирующего введение композиций, и что диапазоны концентраций, указанные в данном описании, являются иллюстративными и не ограничивающими объем или практическое использование заявленных композиций.

В случаях, когда соединения проявляют недостаточную растворимость, могут быть использованы методы солюбилизации, такие как использование липосом, пролекарств, комплексообразования/хелатирования, наночастиц или эмульсий, или включения в третичную матрицу. Такие методы известны специалистам в данной области и включают, но ими не ограничиваются, использование сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (DMSO), использование поверхностно-активных веществ или модификаторов поверхности, таких как TWEEN®, или растворение за счет повышения ионизации (т.е. растворение в водном растворе бикарбоната натрия). Производные соединений, такие как пролекарства соединений, также могут быть использованы в приготовлении эффективных фармацевтических композиций.

После смешивания или добавления соединение(й) полученная смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или т.п. Форма полученной смеси зависит от многих факторов, включая назначенный способ введения и растворимость соединения в выбранном наполнителе. Эффективная концентрация является достаточной для ослабления симптомов заболевания, расстройства или состояния, которое лечат, и может быть определена эмпирически.

Фармацевтические композиции предоставляют для введения людям и животным в стандартных лекарственных формах, таких как сухие порошковые ингаляторы (DPI), дозирующие ингаляторы под давлением (pMDI), небулайзеры, таблетки, капсулы, пилюли, сублингвальные ленты/биоразлагаемые пластинки, таблетки или капсулы, порошки, гранулы, облатки, лосьоны, бальзамы, суппозитории, быстротающие формы, трансдермальные пластыри или другие устройства/препараты для трансдермального применения, стерильные парентеральные растворы или суспензии, и пероральные растворы или суспензии, и эмульсии типа масло-вводе, содержащие подходящие количества соединений или их фармацевтически приемлемых производных. Фармацевтически терапевтически активные соединения и их производные в некоторых воплощениях готовят и вводят в формах для введения однократной дозы или в формах для введения многократных доз. "Формы для введения однократной дозы" здесь относятся к физически дискретным единицам, подходящим для субъектов-людей и субъектов-животных, и упакованным индивидуально, как известно в данной области. Каждая однократная доза содержит предопределенное количество терапевтически активного соединения, достаточное для того, чтобы вызвать желаемый терапевтический эффект, совместно с требуемым фармацевтическим наполнителем. Примеры форм для введения однократной дозы включают ампулы и шприцы, а также индивидуально упакованные таблетки или капсулы. Формы для введения однократной дозы можно вводить их долями или их кратными единицами. Форма для введения многократной дозы представляет собой множество идентичных стандартных лекарственных форм, упакованных в единый контейнер, и предназначена для введения в виде отдельной формы для введения однократной дозы. Примеры форм для введения многократных доз включают пузырьки, флаконы с таблетками или капсулами или флаконы с пинтами или галлонами. Следовательно, форма для введения многократных доз представляет собой однократные дозы, которые не разделены в упаковке.

Жидкие фармацевтически вводимые композиции могут быть приготовлены, например, путем растворения, диспергирования или смешивания иным способом активного соединения, как оно определено выше, и возможных фармацевтических вспомогательных веществ в наполнителе, таком как, например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, гликоли, этанол и т.п., с образованием раствора или суспензии, коллоидной дисперсии, эмульсии или липосомального препарата. Если желательно, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения, может также содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажняющие агенты, эмульгаторы, солюбилизирующие агенты, рН буферные агенты и т.п., например ацетат, цитрат натрия, производные циклодекстрина, сорбитана монолаурат, триэтаноламин-ацетат натрия, триэтаноламина олеат и другие такие агенты.

Актуальные способы приготовления таких лекарственных форм известны или будут очевидны специалистам в данной области (смотри, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975, или более поздние издания).

Могут быть приготовлены лекарственные формы или композиции, содержащие активный ингредиент в диапазоне от 0,005% до 100% и остальное-наполнитель или носитель. Способы приготовления этих композиций известны специалистам в данной области. Рассматриваемые композиции могут содержать 0,001%-100% активного ингредиента, в одном воплощении 0,1-95%, в другом воплощении 0,4-10%.

В некоторых воплощениях композиции представляют собой не содержащие лактозу композиции, содержащие эксципиенты, которые известны в данной области и перечислены, например, в Фармакопее США U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). Как правило, не содержащие лактозу композиции содержат активные ингредиенты, связывающее вещество/наполнитель и смазывающее вещество в фармацевтически совместимых и фармацевтически приемлемых количествах. Конкретные не содержащие лактозу лекарственные формы содержат активные ингредиенты, микрокристаллическую целлюлозу, прежелатинированный крахмал и стеарат магния.

Предложены также безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие активные ингредиенты, поскольку вода может способствовать разложению некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5%) общепризнано в фармацевтической области как способ моделирования долговременного хранения с целью определения таких характеристик, как срок годности или стабильность препаратов с течением времени (смотри, например, Jens Т. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80). Фактически, вода и тепло ускоряют разложение некоторых соединений. Таким образом, влияние воды на препарат может иметь большое значение, поскольку влага и/или влажность обычно присутствует во время изготовления, обращения, упаковки, хранения, транспортировки и применения препаратов.

Предложенные безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы могут быть приготовлены с использованием безводных ингредиентов или ингредиентов с низким влагосодержанием или в условиях низкой влажности.

Безводную фармацевтическую композицию следует готовить и хранить таким образом, чтобы она оставалась безводной. Соответственно, безводные композиции обычно упаковывают с использованием материалов, которые известны как защищающие от воздействия воды, так чтобы их можно было включать в подходящие фармацевтические наборы. Примеры подходящей упаковки включают, но ими не ограничиваются, герметично запаянную фольгу, пластики, контейнеры для однократной дозы (например, виалы), блистерные упаковки и контурные упаковки.

Пероральные фармацевтические лекарственные формы представляют собой твердое вещество, гель или жидкость. Твердыми лекарственными формами являются таблетки, капсулы, гранулы и порошки. Типы пероральных таблеток включают прессованные таблетки, жевательные пастилки и таблетки, которые могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой, могут иметь сахарное покрытие или пленочное покрытие. Капсулы могут быть твердыми или мягкими желатиновыми капсулами, а гранулы и порошки могут быть предоставлены в нешипучей или шипучей форме с комбинацией других ингредиентов, известных специалистам в данной области.

В некоторых воплощениях фармацевтические формы представляют собой твердые лекарственные формы, такие как, например, капсулы или таблетки. Таблетки, пилюли, капсулы, троше и т.п. могут содержать один или более следующих ингредиентов или соединений подобной природы: связывающее вещество; смазывающее вещество; разбавитель; глидант; разрыхляющий агент; краситель; подсластитель; корригент; увлажняющий агент; энтеросолюбильная оболочка; агент, обеспечивающий пленочное покрытие; и агент, обеспечивающий модифицированное высвобождение. Примеры связывающих веществ включают микрокристаллическую целлюлозу, трагакантовую камедь, раствор глюкозы, гуммиарабик, желатиновый раствор, мелассу, поливинилпирролидин, повидон, кросповидоны, сахарозу и крахмал и производные крахмала. Смазывающие вещества включают тальк, крахмал, стеарат магния/кальция, ликоподий и стеариновую кислоту. Разбавители включают, например, лактозу, сахарозу, крахмал, каолин, соль, маннит и дикальцийфосфат. Глиданты включают, но им не ограничиваются, коллоидный диоксид кремния. Разрыхляющие агенты включают натрий-кроскармелозу, натрий-крахмалгликолят, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, бентонит, метилцеллюлозу, агар и карбоксиметилцеллюлозу. Красители включают, например, любые разрешенные сертифицированные водорастворимые FD и С красители, их смеси и нерастворимые в воде FD и С красители, суспендированные на гидрате оксида алюминия, и современные окрашивающие добавки или цветные/опалесцентные добавки против подделок, известные специалистам в данной области. Подсластители включают сахарозу, лактозу, маннит и искусственные подсластители, такие как сахарин, а также целый ряд высушенных распылением корригентов. Корригенты включают натуральные корригенты, экстрагированные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые создают приятное ощущение или маскируют неприятный вкус, такие как, без ограничения, мята перечная и метилсалицилат. Увлажняющие агенты включают пропиленгликоля моностеарат, сорбитана моноолеат, диэтиленгликоля монолаурат и лауриловый эфир полиоксиэтилена. Энтеросолюбильные оболочки включают жирные кислоты, жиры, воски, шеллак, аммонизированный шеллак и фталат-ацетат целлюлозы. Пленочные покрытия включают гидроксиэтилцеллюлозу, натрий-карбокиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4000 и фталат-ацетат целлюлозы. Агенты, обеспечивающие модифицированное высвобождение, включают полимеры, такие как полимеры серии Eudragit® и сложные эфиры целлюлозы.

Соединение или его фармацевтически приемлемое производное может быть предоставлено в композиции, которая защищает его от кислотной среды желудка. Например, композиция может быть приготовлена в энтеросолюбильной оболочке, которая обеспечивает сохранение ее целостности в желудке и высвобождает активное соединение в кишечнике. Композиция может быть приготовлена в комбинации с антацидом или другим таким ингредиентом.

Когда стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, в дополнение к веществу указанного выше типа, жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, стандартные лекарственные формы могут содержать различные другие вещества, которые модифицируют физическую форму дозировочной единицы, например, покрытия из сахара и другие энтеросолюбильные агенты. Соединения можно также вводить как компонент эликсира, суспензии, сиропа, облатки, капель, жевательной резинки или т.п. Сироп может содержать помимо активных соединений сахарозу в качестве подсластителя и некоторые консерванты, красители или окрашивающие добавки и корригенты.

Активное вещество может быть также смешано с другими активными веществами, которые оказывают влияние на желаемое действие, или с веществами, которые дополняют желаемое действие, такими как антациды, блокаторы Н2 и диуретики. Активным ингредиентом является соединение или его фармацевтически приемлемое производное, которое описано в данном документе. Активный ингредиент может иметь более высокую концентрацию, вплоть до примерно 98 масс.%.

Во всех воплощениях таблетки и капсулы могут быть покрыты оболочкой, как известно специалистам в данной области, чтобы модифицировать или продлить растворение активного ингредиента. Так, например, они могут быть покрыты традиционной энтеросолюбильной пищевой оболочкой, такой как фенилсалицилат, воски и фталат-ацетат целлюлозы.

Жидкие пероральные лекарственные формы включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, получаемые путем разведения нешипучих гранул, и шипучие препараты, получаемые путем разведения шипучих гранул. Водные растворы включают, например, эликсиры и сиропы. Эмульсии представляют собой либо эмульсии типа масло-в-воде, либо эмульсии типа вода-в-масле.

Эликсиры представляют собой прозрачные, подслащенные, водно- спиртовые препараты. Фармацевтически приемлемые наполнители, используемые в эликсирах, включают растворители. Сиропы представляют собой концентрированные водные растворы сахара, например, сахарозы, и могут содержать консерванты. Эмульсия представляет собой двухфазную систему, в которой одна жидкость диспергирована в форме небольших глобул по всему объему другой жидкости. Фармацевтически приемлемые носители, используемые в эмульсиях, представляют собой неводные жидкости, эмульгаторы и консерванты. В суспензиях используют фармацевтически приемлемые суспендирующие агенты и консерванты. Фармацевтически приемлемые вещества, используемые в нешипучих гранулах, предназначенных для разведения в жидкую пероральную лекарственную форму, включают разбавители, подсластители и увлажняющие агенты. Фармацевтически приемлемые вещества, используемые в шипучих гранулах, предназначенных для разведения в жидкую пероральную лекарственную форму, включают органические кислоты и источник диоксида углерода. Окрашивающие и корригирующие агенты используют во всех вышеуказанных лекарственных формах.

Растворители включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Примеры консервантов включают глицерин, метил- и пропилпарабены, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт. Примеры неводных жидкостей, используемых в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло. Примеры эмульгаторов включают желатин, аравийскую камедь, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Суспендирующие агенты включают натрий-карбоксиметилцеллюлозу, пектин, трагакант, вигум и аравийскую камедь. Подсластители включают сахарозу, сироп, глицерин и искусственные подсластители, такие как сахарин. Увлажняющие агенты включают пропиленгликоля моностеарат, сорбитана моноолеат, диэтиленгликоля монолаурат и лауриловый эфир полиоксиэтилена. Органические кислоты включают лимонную кислоту и винную кислоту. Источники диоксида углерода включают бикарбонат натрия и карбонат натрия. Окрашивающие агенты включают любые разрешенные сертифицированные водорастворимые FD и С красители и их смеси. Корригенты включают натуральные корригенты, экстрагированные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые создают ощущение приятного вкуса.

Для твердой лекарственной формы раствор или суспензия, например в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах, в некоторых воплощениях инкапсулирована в желатиновой капсуле. Такие растворы, а также их получение и инкапсулирование, описаны в патентах США №№4328245, 4409239 и 4410545. Для жидкой лекарственной формы раствор, например в полиэтиленгликоле, может быть разбавлен достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого наполнителя, например воды, чтобы его легко можно было отмерять для введения.

Альтернативно, жидкие или полутвердые пероральные композиции могут быть приготовлены путем растворения или диспергирования активного соединения или соли в растительных маслах, гликолях, триглицеридах, сложных эфирах пропиленгликоля (например, в пропиленкарбонате) и других таких носителях, и инкапсулирования этих растворов или суспензий в оболочки твердых и мягких желатиновых капсул. Другие полезные композиции включают композиции, описанные в патентах США №№RE 28.819 и 4358603. Коротко, такие композиции включают, но ими не ограничиваются, композиции, содержащие предложенное соединение, диалкилированный моно- или поли-алкиленгликоль, включая, но не ограничивая ими, 1,2-диметоксиэтан, диглим, триглим, тетраглим, полиэтиленгликоль-350-диметиловй эфир, полиэтиленгликоль-550-диметиловый эфир, полиэтиленгликоль-750-диметиловый эфир, где 350, 550 и 750 означают приблизительную молекулярную массу полиэтиленгликоля, и один или более антиоксидантов, таких как бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), пропилгаллат, витамин Е, гидрохинон, гидроксикумарины, этаноламин, лецитин, цефалин, аскорбиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, фосфорная кислота, тиодипропионовая кислота и их сложные эфиры, и дитиокарбаматы.

Другие композиции включают, но ими не ограничиваются, водно-спиртовые растворы, включая фармацевтически приемлемый ацеталь. Спирты, используемые в этих композициях, представляют собой либо фармацевтически приемлемые смешивающиеся с водой растворители, имеющие одну или более гидроксильных групп, включая, но не ограничивая ими, пропиленгликоль и этанол. Ацетали включают, но ими не ограничиваются, ди(низший алкил)ацетали низший алкил-альдегидов, такие как диэтилацеталь ацетальдегида.

Предусматривается также парентеральное введение, которое в некоторых воплощениях характеризуется инъекцией, подкожной, внутримышечной или внутривенной. Инъекционные композиции могут быть приготовлены в стандартных формах, в виде жидких растворов или суспензий, в твердых формах, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед инъецированием, или в виде эмульсий. Инъецируемые растворы и эмульсии также содержат один или более эксципиентов. Подходящими эксципиентами являются, например, вода, физиологический раствор, декстроза, глицерин или этанол. Кроме того, если желательно, фармацевтические композиции, предназначенные для введения, могут также содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажняющие агенты или эмульгаторы, pH буферные агенты, стабилизаторы, агенты, повышающие растворимость, и другие такие агенты, такие как; например, ацетат натрия, сорбитана монолаурат, триэтаноламина олеат и циклодекстрины.

Имплантация системы медленного высвобождения или длительного высвобождения с целью поддерживания постоянного уровня дозировки (смотри, например, патент США №3710795) также здесь предусмотрены. Коротко, предложенное соединение диспергируют внутри твердой матрицы, например из полиметилметакрилата, полибутилметакрилата, пластифицированного или непластифицированного поливинилхлорида, пластифицированного нейлона, пластифицированного гюлиэтилентерефталата, натурального каучука, полиизопрена, полиизобутилена, полибутадиена, полиэтилена, этилен-винилацетатных сополимеров, силиконовых каучуков, полидиметилсилоксанов, силикон-карбонатных сополимеров, гидрофильных полимеров, таких как гидрогели эфиров акриловой и метакриловой кислоты, коллагена, поперечно-сшитого поливинилового спирта и поперечно-сшитого частично гидролизованного поливинилацетата, которая окружена внешней полимерной мембраной, например из полиэтилена, полипропилена, этилен/пропиленовых сополимеров, этилен/этилакрилатных сополимеров, этилен/винилацетатных сополимеров, силиконовых каучуков, полидиметилсилоксанов, неопренового каучука, хлорированного полиэтилена, поливинилхлорида, сополимеров винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлоридом, этиленом и пропиленом, иономерного полиэтилентерефталата, бутилкаучука, эпихлогидриновых каучуков, сополимера этилен/виниловый спирт, терполимера этилен/винилацетат/виниловый спирт и сополимера этилен/винилоксиэтанол, которая не растворяется в жидкостях организма. Соединение диффундирует через внешнюю полимерную мембрану с контролируемой скоростью высвобождения. Процентное содержание активного соединения, содержащегося в таких парентеральных композициях, в высокой степени зависит от ее конкретной природы, а также от активности соединения и потребности для субъекта.

Парентеральное введение композиций включает внутривенное, подкожное и внутримышечное введение. Препараты для парентерального введения включают стерильные растворы, готовые для инъекции, стерильные сухие растворимые продукты, такие как лиофилизированные порошки, готовые для объединения с растворителем непосредственно перед использованием, включая подкожное введение, таблетки, стерильные суспензии, готовые для инъекции, стерильные сухие нерастворимые продукты, готовые для объединения с наполнителем непосредственно перед использованием, и стерильные эмульсии. Растворы могут быть либо водными, либо неводными.

Если вводят внутривенно, подходящие носители включают физиологический раствор или забуференный фосфатами физиологический раствор (PBS) и растворы, содержащие загущающие и солюбилизирующие агенты, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль и их смеси.

Фармацевтически приемлемые наполнители, используемые в парентеральных препаратах, включают водные наполнители, неводные наполнители, противомикробные агенты, изотонические агенты, буферные агенты, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие агенты, эмульгаторы, комплексообразующие или хелатирующие агенты и другие фармацевтически приемлемые вещества.

Примеры водных наполнителей включают раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, изотонический раствор декстрозы для инъекций, стерильную воду для инъекций, раствор декстрозы и Рингера для инъекций. Неводные парентеральные наполнители включают нелетучие масла растительного происхождения, хлопковое масло, кукурузное масло, кунжутное масло и арахисовое масло. В парентеральные препараты, упакованные в многодозовые контейнеры, должны быть добавлены противомикробные агенты в бактериостатических или фунгистатических концентрациях, которые включают фенолы или крезолы, ртутные агенты, бензиловый спирт, хлорбутанол, сложные эфиры метил- и пропил-пара-гидроксибензойной кислоты, тимеросал, хлорид бензалкония и хлорид бензетония. Изотонические агенты включают хлорид натрия и декстрозу. Буферные агенты включают фосфат и цитрат. Антиоксиданты включают бисульфат натрия. Местные анестетики включают прокаина гидрохлорид. Суспендирующие и диспергирующие агенты включают натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Эмульгаторы включают Polysorbate 80 (Tween® 80). Комплексообразующие или хелатирующие агенты ионов металлов включают EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота). Фармацевтические носители также включают этиловый спирт, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль для смешивающихся с водой наполнителей и гидроксид натрия, соляную кислоту, лимонную кислоту или молочную кислоту для корректировки pH.

Концентрацию фармацевтически активного соединения корректируют таким образом, чтобы инъекция доставляла эффективное количество, вызывающее желаемый фармакологический эффект. Точная доза зависит от возраста, массы тела, площади поверхности тела и состояния пациента или животного, что известно в данной области.

Парентеральные препараты для введения однократной дозы упакованы в ампулу, пузырек или шприц с иглой. Все препараты для парентерального введения должны быть стерильными, как известно и практикуется в данной области.

В качестве иллюстрации, внутривенная или внутриартериальная инфузия стерильного водного раствора, содержащего активное соединение, является эффективным способом введения. Другим воплощением является стерильный водный или масляный раствор или суспензия, содержащий(ая) активное вещество, инъецируемое в необходимых случаях для вызывания желаемого фармакологического эффекта.

Инъекционные препараты разработаны для местного и системного введения. В одном воплощении терапевтически эффективную дозировку готовят таким образом, чтобы в ткань(и), которую(ые) лечат, доставлялось активное соединение в концентрации по меньшей мере от примерно 0,01% масс./масс. до примерно 90% масс./масс. или более, в некоторых воплощениях более 0,1% масс./масс.

Соединение может быть суспендировано в микронизированной или иной подходящей форме или может быть дериватизировано с целью получения лучше растворимого активного продукта или с целью получения пролекарства. Форма полученной смеси зависит от ряда факторов, включая назначенный способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или наполнителе. Эффективная концентрация является достаточной для ослабления симптомов состояния и может быть определена эмпирически.

Предложенные активные ингредиенты можно вводить средствами или устройствами доставки контролируемого высвобождения, которые известны специалистам в данной области техники. Примеры включают, но ими не ограничиваются, средства и устройства, которые описаны в патентах США №№: 3845770, 3916899, 3536809, 3598123, 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556, 5639480, 5733566, 5739108, 5891474, 5922356, 5972891, 5980945, 5993855, 6045830, 6087324, 6113943, 6197350, 6248363, 6264970, 6267981, 6376461, 6419961, 6589548, 6613358, 669950 и 6740634. Такие лекарственные формы могут быть использованы для обеспечения медленного или контролируемого высвобождения одного или более активных ингредиентов с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинаций для обеспечения желаемого профиля высвобождения в варьирующих пропорциях. Подходящие композиции контролируемого высвобождения, известные специалистам в данной области, включая те из них, которые описаны здесь, без труда могут быть выбраны для использования с предложенными активными ингредиентами.

Все фармацевтические продукты контролируемого высвобождения имеют общую цель улучшения лекарственной терапии по сравнению с терапией, которая достигается с использованием их неконтролируемых аналогов. В идеале, использование оптимально разработанного препарата контролируемого высвобождения в терапевтическом лечении характеризуется минимальным количеством лекарственного вещества, используемым для лечения и контроля состояния за минимальное количество времени. Преимущества композиций контролируемого высвобождения включают продолжительную активность лекарственного средства, снижение частоты введения доз и улучшение соблюдения пациентом режима и схемы лечения. Кроме того, композиции контролируемого высвобождения могут быть использованы, чтобы влиять на время начала действия или другие характеристики, такие уровни лекарственного средства в крови, и поэтому могут препятствовать возникновению побочных (например, вредных) эффектов.

Большинство композиций контролируемого высвобождения предназначены для первоначального высвобождения количества лекарственного средства (активного ингредиента), которое быстро вызывает желаемый терапевтический эффект, и постепенного и непрерывного высвобождения остальных количеств лекарственного средства для поддержания этого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение продолжительного периода времени. Для того чтобы поддерживать этот постоянный уровень лекарственного средства в организме, лекарственное средство должно высвобождаться из лекарственной формы со скоростью, при которой будет восполняться количество лекарственного средства, которое метаболизируется и выводится из организма. Контролируемое высвобождение активного ингредиента можно моделировать, учитывая различные условия, включая, но не ограничивая ими, pH, температуру, ферменты, воду или другие физиологические условия или соединения.

В некоторых воплощениях агент можно вводить, используя внутривенную инфузию, имплантируемый осмотический насос, трансдермальный пластырь, липосомы или другие способы введения. В некоторых воплощениях может быть использован насос (смотри Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). В других воплощениях могут быть использованы полимерные материалы. В других воплощениях система контролируемого высвобождения может быть размещена в непосредственной близости от терапевтической мишени, т.е. так, чтобы требовалась только часть системной дозы (смотри, например, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp.115-138 (1984)). В некоторых воплощениях устройство контролируемого высвобождения вводят субъекту в непосредственной близости от места несоответствующей иммунной активации или опухоли. Другие системы контролируемого высвобождения обсуждаются в обзоре Langer (Science 249: 1527-1533 (1990)). Активный ингредиент может быть диспергирован внутри твердой матрицы, например из полиметилметакрилата, полибутилметакрилата, пластифицированного или непластифицированного поливинилхлорида, пластифицированного нейлона, пластифицированного полиэтилентерефталата, натурального каучука, полиизопрена, полиизобутилена, полибутадиена, полиэтилена, этилен-винилацетатных сополимеров, силиконовых каучуков, полидиметилсилоксанов, силикон-карбонатных сополимеров, гидрофильных полимеров, таких как гидрогели эфиров акриловой и метакриловой кислоты, коллагена, поперечно-сшитого поливинилового спирта и поперечно-сшитого частично гидролизованного поливинилацетата, которая окружена внешней полимерной мембраной, например из полиэтилена, полипропилена, этилен/пропиленовых сополимеров, этилен/этилакрилатных сополимеров, этилен/винилацетатных сополимеров, силиконовых каучуков, полидиметилсилоксанов, неопренового каучука, хлорированного полиэтилена, поливинилхлорида, сополимеров винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлоридом, этиленом и пропиленом, иономерного полиэтилентерефталата, бутилкаучука, эпихлоргидриновых каучуков, сополимера этилен/виниловый спирт, терполимера этилен/винилацетат/виниловый спирт и сополимера этилен/винилоксиэтанол, которая не растворяется в жидкостях организма. Активный ингредиент диффундирует через внешнюю полимерную мембрану с контролируемой скоростью высвобождения. Процентное содержание активного ингредиента, содержащегося в таких парентеральных композициях, в высокой степени зависит от ее конкретной природы, а также от активности соединения и потребностей для субъекта.

Интерес также представляют лиофилизированные порошки, которые можно разводить для введения в виде растворов, эмульсий и других смесей. Они также могут быть разведены и приготовлены в виде твердых веществ или гелей.

Стерильный, лиофилизированный порошок получают путем растворения предложенного в данной заявке соединения или его фармацевтически приемлемого производного в подходящем растворителе. Растворитель может содержать эксципиент, который улучшает стабильность, или другой фармакологический компонент порошка или разведенного раствора, полученного из порошка. Эксципиенты, которые могут быть использованы, включают, но ими не ограничиваются, антиоксидант, буферный агент и наполнитель. В некоторых воплощениях эксципиент выбран из декстрозы, сорбита, фруктозы, кукурузного сиропа, ксилита, глицерина, глюкозы, сахарозы и другого подходящего агента. Растворитель может содержать буферный агент, такой как цитрат, фосфат натрия или калия или другой такой буферный агент, известный специалистам в данной области, при примерно нейтральном рН. Последующая стерильная фильтрация раствора и затем лиофилизация в стандартных условиях, известных специалистам в данной области, обеспечивают получение желаемого препарата. В некоторых воплощениях полученный раствор будут разливать во флаконы для лиофилизации. Каждый флакон будет содержать однократную дозу или многократные дозы соединения. Лиофилизированный порошок можно хранить в соответствующих условиях, таких как при температуре от примерно 4°C до комнатной температуры.

Разведение этого лиофилизированного порошка в воде для инъекций обеспечивает получение препарата для парентерального введения. Для разведения лиофилизированный порошок добавляют в стерильную воду или другой подходящий носитель. Точное количество зависит от выбранного соединения. Такое количество может быть определено эмпирически.

Смеси для местного применения получают как описано для местного и системного введения. Полученная смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или т.п. и может быть приготовлена в виде кремов, гелей, мазей, эмульсий, растворов, эликсиров, лосьонов, суспензий, тинктур, паст, пен, аэрозолей, полосканий, спреев, суппозиториев, повязок, кожных пластырей или любых других препаратов, подходящих для местного введения.

Соединения или их фармацевтически приемлемые производные могут быть приготовлены в виде аэрозолей для местного применения, такого как посредством ингаляции (смотри, например, патенты США №№4044126, 4414209 и 4364923, в которых описаны аэрозоли для доставки стероида, полезного для лечения воспалительных заболеваний, в частности астмы). Эти препараты для введения в дыхательные пути могут быть в форме аэрозоля или раствора для небулайзера или в виде микротонкого порошка для инсуффляции, где соединение присутствует одно или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза. В таких случаях частицы препарата будут, в некоторых воплощениях, иметь масс-медианный геометрический диаметр менее 5 микрон, в других воплощениях менее 10 микрон.

Соединения могут быть приготовлены для местного или наружного нанесения, например для наружного нанесения на кожу и слизистые оболочки, например глазные, в форме гелей, кремов и лосьонов и для нанесения на глаз или для внутриполостного или интраспинального применения. Местное введение предусмотрено для трансдермальной доставки, а также для введения в глаз или слизистую оболочку, или для ингаляционной терапии. Также можно вводить назальные растворы активного соединения, одного или в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Для назального введения препарат может содержать этерифицированное фосфонатное соединение, растворенное или суспендированное в жидком носителе, в частности в водном носителе, для аэрозольного применения. Носитель может содержать солюбилизирующие агенты, такие как пропиленгликоль, поверхностно-активные вещества, агенты, усиливающие всасывание, такие как лецитин или циклодекстрин, или консерванты.

Эти растворы, особенно те из них, которые предназначены для офтальмического применения, могут быть приготовлены в виде 0,01%-10%-ных изотонических растворов с pH примерно 5-7,4 с использованием соответствующих солей.

Другие пути введения, такие как трансдермальные пластыри, включая ионтофоретические и электрофоретические устройства, и ректальное введение, также в данной заявке предусмотрены.

Трансдермальные пластыри, включая ионтофоретические и электрофоретические устройства, известны специалистам в данной области. Например, такие пластыри раскрыты в патентах США №№6267983, 6261595, 6256533, 6167301, 6024975, 6010715, 5985317, 5983134, 5948433 и 5860957.

Например, фармацевтические лекарственные формы для ректального введения представляют собой ректальные суппозитории, капсулы и таблетки для системного эффекта. Ректальные суппозитории, которые используют, представляют собой твердые тела, вставляемые в прямую кишку, которые плавятся или размягчаются при температуре тела, высвобождая один или более фармакологически или терапевтически активных ингредиентов. Фармацевтически приемлемые вещества, используемые в ректальных суппозиториях, представляют собой основы или наполнители и агенты, повышающие точку плавления. Примеры основ включают масло какао (масло Theobroma), глицерин-желатин, карбовакс (полиоксиэтиленгликоль) и соответствующие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот. Могут быть использованы комбинации различных основ. Агенты, повышающие точку плавления суппозиториев, включают спермацет и воск. Ректальные суппозитории могут быть получены либо методом прессования, либо методом формования. Масса ректального суппозитория в одном воплощении составляет примерно от 2 до 3 г. Таблетки и капсулы для ректального введения изготавливают с использованием такого же фармацевтически приемлемого вещества и такими же способами, как и препараты для перорального введения.

Предложенные соединения или их фармацевтически приемлемые производные могут быть также приготовлены в форме для направленной доставки в конкретную ткань, конкретный рецептор или другой участок организма субъекта, которого лечат. Многие такие методы направленной доставки известны специалистам в данной области. Все такие методы предусмотрены в данной заявке для использования в настоящих композициях. Не ограничивающие примеры методов направленной доставки приведены, например, в патентах США №№6316652, 6274552, 6271359, 6253872, 6139865, 6131570, 6120751, 6071495, 6060082, 6048736, 6039975, 6004534, 5985307, 5972366, 5900252, 5840674, 5759542 и 5709874.

В некоторых воплощениях липосомальные суспензии, включая липосомы, направленно доставляемые в ткань, такие как липосомы, направленно доставляемые в опухоль, также являются подходящими в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены способами, известными специалистам в данной области. Например, липосомные композиции могут быть приготовлены, как описано в патенте США №4522811. Коротко, липосомы, такие как многослойные везикулы (MLV) могут быть образованы путем высушивания фосфатидилхолина и фосфатидилсерина (в молярном соотношении 7:3) на внутренней части колбы. Раствор предложенного соединения в забуференном фосфатами физиологическом растворе без двухвалентных катионов (PBS) добавляют, и колбу встряхивают до тех пор, пока липидная пленка не диспергируется. Полученные везикулы промывают до удаления некапсулированного соединения, гранулируют центрифугированием, а затем ресуспендируют в PBS.

Соединения или их фармацевтически приемлемые производные могут быть упакованы как продукты производства, содержащие упаковочный материал, предложенное соединение или его фармацевтически приемлемое производное, которое является эффективным для лечения, предупреждения или ослабления одного или более симптомов заболеваний или расстройств, указанных выше, в упаковочном материале и этикетку, на которой указано, что соединение или композиция, или его фармацевтически приемлемое производное, применяют для лечения, предупреждения или ослабления одного или более симптомов заболеваний или расстройств, указанных выше.

Предложенные продукты производства содержат упаковочные материалы. Упаковочные материалы для упаковки фармацевтических продуктов известны специалистам в данной области (смотри, например, патенты США №№5323907, 5052558 и 5033252). Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, но ими не ограничиваются, блистерные упаковки, бутыли, пробирки, ингаляторы, насосы, пакеты, флаконы, контейнеры, шприцы, склянки и любой упаковочный материал, подходящий для выбранного препарата и назначенного способа введения и лечения. Широкий спектр препаратов предложенных соединений и композиций предусмотрен для лечения любого заболевания или расстройства, описанного здесь.

Дозировки

При терапевтическом лечении человека лечащий врач будет определять наиболее подходящий режим дозировки, который больше всего соответствует превентивному или куративному лечению и возрасту, массе тела, стадии заболевания, а также другим факторам, конкретно для субъекта, которого лечат. Фармацевтические композиции в других воплощениях должны обеспечивать дозировку от примерно 0,0001 мг до примерно 70 мг соединения на килограмм массы тела в сутки. Готовят фармацевтические стандартные лекарственные формы, которые обеспечивают от примерно 0,01 мг, 0,1 мг или 1 мг до примерно 500 мг, 1000 мг или 5000 мг и в некоторых воплощениях от примерно 10 мг до примерно 500 мг активного ингредиента или комбинации основных ингредиентов на стандартную лекарственную форму. Количество активного ингредиента в предложенных композициях, которое будет эффективным в предупреждении или лечении расстройства или одного или более его симптомов, будет варьировать в зависимости от природы и тяжести заболевания или состояния и от пути, которым активный ингредиент вводят. Частота и доза также будут варьировать в зависимости от факторов, специфичных для каждого субъекта, в зависимости от конкретной проводимой терапии (например, терапевтические или профилактические агенты), тяжести расстройства, заболевания или состояния, пути введения, а также возраста, массы тела, ответной реакции и истории болезни субъекта.

Типичные дозы препарата включают миллиграммовые или микрограммовые количества активного соединения на килограмм массы тела субъекта или образца (например, от примерно 1 микрограммов на килограмм до примерно 50 миллиграммов на килограмм, от примерно 10 микрограммов на килограмм до примерно 30 миллиграммов на килограмм, от примерно 100 микрограммов на килограмм до примерно 10 миллиграммов на килограмм или от примерно 100 микрограммов на килограмм до примерно 5 миллиграммов на килограмм).

В некоторых случаях, которые очевидны специалистам в данной области, может возникать необходимость использовать дозировки активного ингредиента, выходящие за пределы, указанные в данном описании. Кроме того, следует отметить, что клиницист или лечащий врач будет знать, как и когда прерывать, корректировать или заканчивать терапию в соответствии с ответной реакцией субъекта.

Для разных заболеваний и состояний можно применять разные терапевтически эффективные количества, которые специалисты в данной области без труда смогут узнать. Аналогично, количества, достаточные для предупреждения, оказания помощи, лечения или ослабления таких расстройств, но недостаточные для того, чтобы вызывать неблагоприятные эффекты, или достаточные для того, чтобы снижать неблагоприятные эффекты, связанные с предложенной композицией, также охвачены указанными выше дозировочными количествами и схемами частоты введения доз. Дополнительно, когда субъекту вводят многократные дозы предложенной композиции, не все дозы обязательно должны быть одинаковыми. Например, доза, вводимая субъекту, может быть увеличена для улучшения профилактического или терапевтического эффекта композиции, или она может быть уменьшена для снижения одного или более побочных эффектов, которые конкретный субъект испытывает.

В некоторых воплощениях введение одной и той же композиции, предложенной в данной заявке, можно повторять, и введения могут быть разделены по времени по меньшей мере 1 сутками, 2 сутками, 3 сутками, 5 сутками, 10 сутками, 15 сутками, 30 сутками, 45 сутками, 2 месяцами, 75 сутками, 3 месяцами или 6 месяцами.

Способы применения соединений и композиций

Предложены также способы лечения, предупреждения или ослабления медицинских расстройств, таких как, например, зависимость от психоактивных веществ (например, кокаиновая зависимость, опиатная зависимость (например, героиновая, морфиновая, оксиконтиновая, трамадольная и т.д.), амфетаминовая (например, метамфетаминовая, декседриновая, MDMA (3,4-метилендиокси-N-метамфетамин) и т.д.), никотиновая зависимость, алкогольная зависимость, зависимость от марихуаны, или их комбинации и модификации), боль, нейродегенеративные расстройства, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и психиатрические расстройства (например, шизофрения). При практическом осуществлении способов вводят эффективные количества соединений или композиций, содержащих соединения в терапевтически эффективных концентрациях.

В некоторых воплощениях предложены способы модулирования никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR). В других воплощениях предложены также способы антагонизации рецепторов, таких как, например, никотиновый ацетилхолиновый рецептор α3β4. В других воплощениях соединения формулы (I) являются более чем в 200 раз более селективными в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора α3β4, чем в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора α4β2. В других воплощениях соединения формулы (I) являются более чем в 100 раз более селективными в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора α3β4, чем в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора α4β2. В других воплощениях соединения формулы (I) являются более чем в 50 раз более селективными в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора α3β4, чем в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора α4β2. В других воплощениях соединения формулы (I) являются более чем в 10 раз более селективными в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора α3β4, чем в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора α4β2. При практическом осуществлении способов вводят эффективные количества соединений или композиций, предложенных в данной заявке.

Комбинированная терапия

Соединения и композиции, раскрытые в данной заявке, могут быть также использованы в комбинации с одним или более другими активными ингредиентами. В некоторых воплощениях соединения можно вводить в комбинации, или последовательно, с другим терапевтическим агентом. Такие другие терапевтические агенты включают агенты, известные для лечения, предупреждения или ослабления одного или более симптомов, связанных с наркотической зависимостью, болью, нейродегенеративными расстройствами, болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера и психиатрическими расстройствами (например шизофренией).

Следует иметь в виду, что любая подходящая комбинация соединений и композиций, предложенных в данной заявке, с одним или более вышеуказанными терапевтическими агентами и возможно одним или более дополнительными фармакологически активными веществами считается входящей в объем настоящего изобретения. В некоторых воплощениях соединения и композиции, предложенные в данной заявке, вводят до или после одного или более дополнительных активных ингредиентов.

Следует иметь в виду, что любая подходящая комбинация соединений и композиций, предложенных в данной заявке, может быть использована с другими агентами для антагонизации никотинового ацетилхолинового рецептора аα3β4.

Наконец, следует отметить, что существуют альтернативные пути осуществления настоящего изобретения. Соответственно, считается, что настоящие воплощения являются иллюстративными и не ограничительными, и данное изобретение не ограничено приведенными в данном описании подробностями, но может быть модифицировано в пределах объема и эквивалентов прилагаемой формулы изобретения.

Все публикации и патенты, процитированные в данном описании, во всей их полноте включены в данное описание посредством ссылки на них.

Приведенные ниже примеры приведены только в иллюстративных целях и не ограничивают объем данного изобретения.

ПРИМЕРЫ

Общие сведения: спектры ¹Н ЯМР снимали на спектрометре Varian Gemini 300 МГц (300 МГц и 75 МГц соответственно), и в качестве внутреннего стандарта использовали хлороформ при 6 7,27. Данные ¹H ЯМР записывали следующим образом: химический сдвиг (δ млн^-1), мультиплетность (s=синглет, d=дуплет, t=триплет, q=квартет, m=мультиплет), константа связи (Гц), интеграция и интерпретация. Масс-спектры получали с использованием прибора ThermoFinnigan LCQ Duo LC/MS/MS и зонда электрораспылительной ионизации. Тонкослойную хроматографию выполняли на силикагелевых ТСХ пластинах Analtech Uniplate. Флэш-хроматографию проводили с использованием силикагеля сорта Merck 9385, 230-400 меш.

Пример 1:

СХЕМА III

Общий способ:

Стадия 1: 9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин (Соединение 1-1)

В круглодонную колбу на 250 мл добавляли 9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-он (10 г), NH₂OH.HCl (5,26 г), NaOAc.3H₂O (10,26 г), EtOH (56 мл) и H₂O (26 мл). Эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч и охлаждали до КТ (комнатная температура). Растворители удаляли, и остаток распределяли между водным раствором K₂CO₃ (3М) и CHCl₃. Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали дважды CHCl₃. Объединенный CHCl₃-раствор промывали один раз рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали до коричневатого масла, которое затвердевало при стоянии. Это твердое вещество переносили в колбу Парра вместимостью 500 мл. К нему добавляли Ni Ренея (6,2 г, влажный) и раствор NH₃ в МеОН (150 мл), приготовленный путем барботирования NH₃ в МеОН в течение 20 мин. Эту смесь гидрировали при давлении 40-45 фунт/кв.дюйм (276-300,5 кПа) Н₂ при КТ в течение 18 ч. Смесь фильтровали через слой Celite. Все летучие вещества удаляли на роторном испарителе. К остатку добавляли EtOH и затем упаривали с получением соединения 1-1 в виде масла (9,5 г, 94%). Этот неочищенный продукт содержал два изомера, и его использовали без дополнительной очистки.

Стадия 2: Реакция сочетания с замещенным арилбромидом

Амин 1-1, полученный на стадии 1 (1 экв.), 2-замещенный бромбензол (2 экв.), Pd(OAc)₂ (2 мол.%), rac-BINAP (рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) (2 мол.%), NaOt-Bu (4 экв.) и PhMe (3 мл/ммоль) смешивали в колбе Шленка и перемешивали при 80°C до завершения реакции (2-3 ч). Полученную темную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом. Объединенный этилацетатный раствор промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали до темного масла, которое подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью DCM (дихлорметан)/МеОН (содержащий 10% NH₃.H₂O) (от 95/5 до 90/10). Обычно получали два изомера. Данные для менее полярного изомера приведены ниже.

N-(2-бромфенил)-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин: свободное основание было получено с выходом 51% в виде пенистого твердого вещества. R_f 0,31. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ млн^-1 7.40 (dd, J=7.8, 1.5 Гц, 1Н), 7.15 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.2 Гц, 1Н), 6.77 (dd, J=8.1, 0.9 Гц, 1Н), 6.51 (ddd, J=7.8, 7.5, 1.2 Гц, 1Н), 4.07 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.04-3.84 (m, 1Н), 3.08 (d, J=10.8 Гц, 2Н), 2.64-2.56 (m, 2Н), 2.51 (s, 3Н), 2.06-1.91 (m, 3Н), 1.59-1.47 (m, 1Н), 1.24 (ddd, J=12.3, 7.8, 2.7 Гц, 2Н), 1.06-0.94 (m, 2Н); МС (ЭРИ) (масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией) m/z 309, 311 (М+Н)⁺. Свободное основание обрабатывали раствором HCl/Et₂O с получением HCl-соли в виде не совсем белого порошка.

N-(2-хлорфенил)-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин: свободное основание было получено с выходом 55% в виде пенистого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн^-1 7.23 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.1 1 (ddd, J=7.8, 7.0, 1.6 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=8.2, 1.0 Гц, 1Н), 6.57 (ddd, J=7.6, 7.6, 1.2 Гц, 1Н), 4.04 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.15-3.86 (m, 1Н), 3.09 (d, J=10.8 Гц, 2Н), 2.56 (td, J=12.0, 6.0 Гц, 2Н), 2.51 (s, 3Н), 2.08-1.94 (m, 3Н), 1.60-1.45 (m, 1Н), 1.24 (ddd, J=12.4, 9.2, 3.2 Гц, 2Н), 1.06-0.94 (m, 2Н); МС (ЭРИ) m/z 265 (М+Н)⁺. Свободное основание обрабатывали раствором HCl/Et₂O с получением HCl-соли в виде не совсем белого порошка.

N-(2-трифторметилфенил)-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин: свободное основание было получено с выходом 41% в виде пенистого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн^-1 7.32-7.26 (m, 2Н), 6.76 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 6.55 (ddd, J=7.6, 7.6, 0.8 Гц, 1Н), 4.21 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.01 (br, 1Н), 3.07 (d, J=10.4 Гц, 2Н), 2.54-2.42 (m, 2Н), 2.45 (s, 3Н), 2.00-1.85 (m, 3Н), 1.55-1.45 (m, 1Н), 1.22 (ddd, J=12.4, 10.8, 3.2 Гц, 2Н), 1.04-0.92 (m, 2Н); МС (ЭРИ) m/z 256 (М+Н)⁺. Свободное основание обрабатывали раствором HCl/Et₂O с получением HCl-соли в виде не совсем белого порошка.

N-(2-нитрофенил)-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин: свободное основание было получено с выходом 54% в виде оранжевого воскообразного твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн^-1 8.14 (dd, J=8.8, 1.6 Гц, 1Н), 7.99 (d, J=7.2 Гц), 7.41 (ddd, J=7.8, 7.8, 0.8 Гц, 1Н), 7.06 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.60 (ddd, J=7.8, 7.2, 1.2 Гц, 1Н), 4.22 (s, 1Н), 3.22 (d, J=10.0 Гц, 2Н), 2.70-2.50 (m, 2Н), 2.58 (s, 3Н), 2.10-1.91 (m, 3Н), 1.65-1.50 (m, 1Н), 1.41 (ddd, J=12.5, 11.0, 3.0 Гц, 2Н), 1.09 (s, br, 2Н); МС (ЭРИ) m/z 276 (М+Н)⁺. Свободное основание обрабатывали раствором HCl/Et₂O с получением HCl-соли в виде оранжевых кристаллов.

N-(2-цианофенил)-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин: свободное основание было получено с выходом 18% в виде желтоватого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн^-1 7.32-7.26 (m, 2Н), 6.78 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.55 (ddd, J=7.6, 7.8, 0.8 Гц, 1Н), 4.20 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.04 (s, br, 1Н), 3.08 (d, J=11.4 Гц, 2Н), 2.55-2.43 (m, 2Н), 2.47 (s, 3Н), 2.10-1.84 (m, 3Н), 1.58-1.44 (m, 1Н), 1.23 (ddd, J=12.6, 11.0, 3.2 Гц, 2Н), 1.05-0.94 (m, 2Н); МС (ЭРИ) m/z 256 (М+Н)⁺.

(2-((9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)амино)фенил)(фенил)метанон: свободное основание было получено с выходом 28% в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн^-1 8.62 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.62-7.57 (m, 2Н), 7.53-7.41 (m, 4Н), 6.92 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.47 (ddd, J=7.5, 7.0, 1.0 Гц, 1H), 4.14-4.01 (m, 1Н), 3.11 (d, J=11.2 Гц, 2H), 2.65-2.54 (m, 2Н), 2.52 (s, 3Н), 2.12-1.94 (m, 3Н), 1.58-1.48 (m, 1Н), 1.38 (ddd, J=12.4, 10.8, 3.2 Гц, 2H), 1.08-0.97 (m, 2Н); МС (ЭРИ) m/z 335 (М+Н)⁺.

N-(2-йодфенил)-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин: свободное основание было получено с выходом 53% в виде воскообразного твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн^-1 7.40 (dd, J=7.8, 1.4 Гц, 1Н), 7.17 (ddd, J=7.8, 7.0, 1.4 Гц, 1Н), 6.70 (dd, J=8.0, 1.2 Гц, 1Н), 6.39 (ddd, J=7.4, 7.2, 1.6 Гц, 1Н), 4.00-3.84 (m, 2Н), 3.08 (d, J=11.2 Гц, 2Н), 2.62-2.49 (m, 2Н), 2.50 (s, 3Н), 2.08-1.92 (m, 3Н), 1.59-1.49 (m, 1Н), 1.30-1.20 (m, 2Н), 1.05-0.95 (m, 2Н); МС (ЭРИ) m/z 357 (М+Н)⁺. Свободное основание обрабатывали раствором HCl/Et₂O с получением HCl-соли в виде белого порошка.

Пример 2:

СХЕМА IV

Общий способ:

Деметилирование: К смеси N-(2-R₄-фенил)-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амина (1 экв.) и NaHCO₃ (1O экв.) в DCE (дихлорэтан) (15 мл/ммоль) при 0°C добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (10-15 экв.). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь вливали в Na₂SO₃ (2 н.) и экстрагировали DCM (2х). Объединенный экстракт промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали досуха. Остаток растворяли в EtOH (10 мл/ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Все летучие вещества удаляли с получением неочищенного продукта. Это неочищенное вещество может быть использовано для восстановительного аминирования без дополнительной очистки. Чистый продукт получали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью DCM/MeOH (10% NH₃.H₂O) (от 95/5 до 80/20).

N-(2-бромфенил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин: свободное основание было получено с выходом 92% в виде воскообразного твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн^-1 7.40 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.15 (ddd, J=7.7, 7.0, 1.4 Гц, 1Н), 6.74 (dd, J=8.4, 1.6 Гц, 1Н), 6.53 (ddd, J=7.5, 7.4, 1.4 Гц, 1Н), 4.07 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 3.73-3.60 (m, 1Н), 3.44-3.35 (m, 2Н), 2.50-2.36 (m, 2Н), 1.98 (qt, J=13.2, 4.6, 1Н), 1.65 (tt, J=13.0, 4.4, 2Н), 1.60-1.50 (m, 1Н), 1.48-1.39 (m, 2Н), 1.16 (ddd, J=12.7, 12.0, 3.6 Гц, 2Н); МС (ЭРИ) m/z 295, 297 (М+Н)⁺.

N-(2-нитрофенил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин: свободное основание было получено с выходом 91% в виде оранжевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн^-1 8.16 (dd, J=8.6, 1.4 Гц, 1Н), 7.98 (d, br, J=7.2 Гц, 1Н), 7.41 (ddd, J=7.8, 7.2, 1.2 Гц, 1Н), 6.97 (d, J=8.4, 1.6 Гц, 1Н), 6.6O (ddd, J=8.5, 7.0, 1.4 Гц, 1Н), 3.97-3.83 (m, 1Н), 3.49-3.38 (m, 2Н), 2.53-2.40 (m, 2Н), 2.06-1.90 (m, 1Н), 1.72-1.53 (m, 3Н), 1.52-1.42 (m, 2Н), 1.30 (ddd, J=12.8, 12.0, 3.6 Гц, 2Н); МС (ЭРИ) m/z 262 (М+Н)⁺.

Восстановительное аминирование. К смеси гидрохлорида N-(2-R₄-фенил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амина (1 экв.) и соответствующего альдегида (1,5-2,0 экв.) в 1,2-дихлорэтане последовательно добавляли NaBH(OAc)₃ (2,0-3,0 экв.) и НОАс (1,0-2,0 экв.). Полученную суспензию перемешивали при КТ до начала исчезновения амина. Смесь распределяли между этилацетатом и NaHCO₃ (насыщ.). Органическую фазу отделяли, и водный слой экстрагировали один раз этилацетатом. Объединенный этилацетатный раствор промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали до масла, которое подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (от 0/100 до 30/70).

N-(2-бромфенил)-9-циннамил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин: свободное основание было получено с выходом 81% в виде желтоватого воскообразного твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ млн^-1 7.44-7.38 (m, 3Н), 7.36-7.29 (m, 2Н), 7.23 (tt, J=7.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.18 (ddd, J=7.6, 7.2, 1.6 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=8.2, 1.4 Гц, 1Н), 6.56 (d, J=16.0 Гц, 1Н), 6.53 (ddd, J=7.6, 7.2, 1.6 Гц, 1Н), 6.24 (dt, J=16.0, 6.4 Гц, 1Н), 4.20-3.90 (m, 1Н), 3.49 (dd, J=6.4, 1.6 Гц, 2Н), 3.22 (d, J=11.2 Гц, 2Н), 2.54 (ddd, J=12.0, 12.0, 5.6 Гц, 2Н), 2.14-2.00 (m, 1Н), 1.94 (tt, J=13.2, 4.4 Гц, 2Н), 1.55 (d, J=12.8 Гц, 1Н), 1.32-1.22 (m, 2Н), 1.18-1.10 (m, 2Н); МС (ЭРИ) m/z 411, 413 (М+Н)⁺. Свободное основание обрабатывали раствором HCl/Et₂O с получением HCl-соли в виде не совсем белого твердого вещества.

N-(2-бромфенил)-9-(3-фенилпропил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3- амин: свободное основание было получено с выходом 65% в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн^-1 7.41 (dd, J=7.8, 1.4 Гц, 1Н), 7.36-7.14 (m, 6Н), 6.69 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.53 (ddd, J=7.6, 6.8, 1.6 Гц, 1Н), 4.06 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 3.90-3.76 (m, 1Н), 3.18 (d, J=1 1.2 Гц, 2Н), 2.90 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.73 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.48 (td, J=7.8, 6.0 Гц, 2Н), 2.00 (qt, J=13.4, 4.0 Гц, 1Н), 1.89 (tt, J=13.2, 4.0 Гц, 2Н), 1.52 (d, J=13.6 Гц, 1Н), 1.23 (ddd, J=12.8, 1 1.0, 2.8 Гц, 2Н), 1.03 (d, J=12.4 Гц, 2Н); МС (ЭРИ) m/z 399, 401 (М+Н)⁺. Свободное основание обрабатывали раствором HCl/Et₂O с получением HCl-соли в виде белого твердого вещества.

N-(2-бромфенил)-9-(4-метоксибензил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин: свободное основание было получено с выходом 11% в виде масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн^-1 7.33 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.21 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.1 1 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 6.80 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 6.68 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.44 (t, J=7.4 Гц, 1Н), 4.08-3.84 (m, 2Н), 3.74 (s, 3Н), 3.72 (s, 2Н), 3.05 (d, J=10.8 Гц, 2Н), 2.48 (td, J=12.0, 5.6 Гц, 2Н), 2.08-1.83 (m, 3Н), 1.49 (d, J=12.4 Гц, 1Н), 1.26-1.10 (m, 2Н), 0.94 (d, J=12.0 Гц, 2Н); МС (ЭРИ) т/г 415, 417 (М+Н)⁺. Свободное основание обрабатывали раствором HCl/Et₂O с получением HCl-соли в виде не совсем белого твердого вещества.

N-(2-бромфенил)-9-(4-бромбензил)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин: свободное основание было получено с выходом 61% в виде оранжевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ млн^-1 8.17 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.02 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.45 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.44 (t, J=7.2 Гц, 1Н), 7.45 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 6.95 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.61 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 4.22-4.08 (m, 1Н), 3.80 (s, 2Н), 3.12 (d, J=10.8 Гц, 2Н), 2.51 (td, J=12.0, 6.0 Гц, 2Н), 2.12-1.90 (m, 3Н), 1.59 (d, J=10.0 Гц, 1Н), 1.39 (ddd, J=12.6, 11.2, 1.2 Гц, 2Н), 1.06 (d, J=1 1.6 Гц, 2Н); МС (ЭРИ) m/z 430, 432 (М+Н)⁺. Свободное основание обрабатывали раствором HCI/Et₂O с получением HCl-соли в виде оранжевого твердого вещества.

Пример 3:

Тестирование in vitro лигандов к рецепторам α3β4 и α4β2 в отношении аффинности связывания в конкуренции с [³Н]эпибатидином

Ki±SEM (среднеквадратическая погрешность) определяли для каждого соединения в конкурентном анализе с [³Н]эпибатидином. Соединения тестировали на мембранах из клеток НЕК, трансфицированных рецепторами α3β4 и α4β2 крысы. Конкретные эксперименты описаны ниже.

Культура клеток. КХ α3β4R2 и КХ α4β2R2 клетки культивируют в среде Игла, модифицированной по Дульбекко (DMEM), дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки (FBS), 0,5% пенициллина/стрептомицина и O,4 мг/мл генетицина. Клетки выдерживают в атмосфере 7,5% CO₂ в увлажненном инкубаторе при 37°C. Для анализов на связывание клетки наносят на 100-мм чашки. Для функциональных анализов клетки высевают в 96-луночные планшеты, покрытые коллагеном (Becton Dickinson Biocoat), с плотностью приблизительно 50000 клеток на лунку. Клетки, высеянные с этой плотностью, вырастают в конфлюэнтный монослой за 24-30 ч.

Анализы на связывание. Клетки собирают соскабливанием с планшетов резиновым скребком и затем центрифугируют при 500×g (2200 об/мин) в течение 10 мин. Клеточный остаток после центрифугирования суспендируют в буфере Tris, гомогенизируют в гомогенизаторе Polytron Homogenizer, и центрифугирование повторяют дважды при 20000×g (13500 об/мин) в течение 20 мин. Клетки окончательно суспендируют в 5 мл буфера Tris для определения в них содержания белка. Для связывания клеточную мембрану инкубируют с тестируемыми соединениями в концентрациях в пределах от 10^-5 до 10^-1O М в присутствии 0,3 нМ [³Н]эпибатидина. После 3 ч инкубирования при комнатной температуре образцы фильтруют через стекловолокнистые фильтры и предварительно выдерживают в 0,1% полиэтиленимине (PEI) при использовании харвестера клеток Tomtec. Фильтры считывают на бетапланшет-ридере (Wallac). Неспецифическое связывание определяют с использованием 0,1 мкМ немеченого эпибатидина. Полная характеристика соединений включает анализ данных в отношении значений IC₅₀ и коэффициентов Хилла с использованием программы PRISM. Значения Ki рассчитывают с использованием уравнения Ченга-Прусоффа:

$$Ki=\frac{IC50}{1+L/Kd}$$

где L означает концентрацию радиоактивного лиганда, и Kd означает аффинность связывания радиоактивного лиганда, которые определены предварительно в анализе насыщения. Как правило, соединения, раскрытые в данном документе, имели более чем 2 мкМ аффинность к никотиновому ацетилхолиновому рецептору α3β4 с селективностью по меньшей мере в 10 раз большей в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора α3β4 по сравнению с никотиновым ацетилхолиновым рецептором α4β2.

Агонистические свойства в отношении человеческих α3β4 и α4β2 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов

Для оценки агонистических свойств трансфицированные человеческими α3β4 и α4β2 ооциты подвергали воздействию тестируемого соединения N-(2-бромфенил)-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амина в возрастающих концентрациях (от 0,01 нм до 100 мкм) с 2-минутными интервалами в течение 5 с. Контрольный ацетилхолин (1000 мкМ, 5 с) вводили в начале и в конце каждого эксперимента для оценки максимального ответа клеток на ацетилхолин и для нормализации индуцируемых токов. Для оценки агонистических свойств без десенсибилизации клетки, экспрессирующие α3β4, сначала подвергали воздействию 1000 мкМ ацетилхолина, через 5 мин воздействию наибольшей концентрации (100 мкМ) тестируемого соединения, а после 5-минутной фазы восстановления, 1000 мкМ ацетилхолина.

Кратковременное воздействие соединения индуцировало токи в α3β4, амплитуда которых варьировала в зависимости от концентрации соединения. Продолжительность времени ответа и относительную амплитуду пика сравнивали с таковыми, полученными при воздействии 1000 мкМ ацетилхолина, и было выявлено, что тестируемое соединение действует как частичный агонист с ЕС₅₀ (средняя эффективная концентрация) = 0,37 мкМ.

Эксперименты in vivo на крысиной модели самовведения никотина

Обучение приему пищи. Самцов крыс линии Sprague-Dawely обучали нажатию на рычаг, чтобы заработать гранулу корма в оперантной двухуровневой камере (Med Associates, St Albans, VT). На протяжении протокола обучения животные были ограничены в питании до примерно 85% их массы тела без учета массы пищи.

Хирургическое вмешательство. По окончании обучения крыс анестезировали эквитезином (0,0035 мл/г массы тела) и имплантировали им постоянный катетер в правую яремную наружную вену согласно ранее опубликованным процедурам (Beluzzi et al., 2005). Катетеры ежедневно промывали гепаринизированным солевым раствором для поддержания раскрытого состояния.

Самовведение никотина. После двухдневного восстановительного периода животных поддерживали при 90-95% массы тела без учета массы пищи и давали возможность для самовведения никотина (30 мкг/кг/инфузия, 100 мкл внутривенно в течение 5,6 с) в тех же камерах, в которых проводилось обучение приему пищи, ежедневно в виде 1-часовых сессий. Крысы вводили никотин по схеме FR5TO20 в течение минимум 10 дней до достижения стабильного отклика. После этого всем животным вводили тестируемое соединение N-(2-бромфенил)-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин (0; 0,75; 1,5 или 3 мг/кг; подкожно; за 10 мин до тестирования; n=6 на группу), причем все животные получали все дозы в рандомизированном порядке. Животные возвращались к базовому ответу в течение примерно 3 дней, либо пока не был достигнут стабильный ответ, перед тестированием следующей дозы. После последней тестируемой дозы проверяли эффекты мекамиламина (3 мг/кг, подкожно, за 15 мин до тестирования) на самовведение никотина. Животным давали возможность для самовведения никотина в течение еще одного дня для подтверждения возвращения ответа к базовому.

Самовведение пищи. Для оценки каких-либо неспецифических эффектов лечения указанным тестируемым соединением отдельную группу животных обучали ответу за гранулы корма. Использовали те же самые процедуры, как описано выше, за исключением того, что животным давали 3-дневный период отдыха вместо операции по введению катетера и давали возможность отклика за гранулу корма вместо никотина во время указанных 1-часовых сессий. Их подвергали воздействию тех же лекарственных средств, как описано выше.

Все процедуры одобрены Комитетом по содержанию и использованию лабораторных животных.

Анализ данных. Эффект тестируемого соединения на число ответов анализировали с помощью ANOVA с дозой лекарства в качестве внутрисубъектного фактора. Значимые эффекты дополнительно анализировали с помощью парных критериев с поправкой Бонферрони для множественных сравнений.

Результаты. Влияние тестируемого соединения на самовведение никотина у крыс

Тестированное соединение снижало дозозависимым образом ответ на никотин, но не на гранулы корма. В группе никотина наблюдался значительный основной эффект от дозы лекарства (F_3,15=46,685; р<0,001). Дополнительное тестирование выявило, что все дозы тестированного соединения значительно снижали ответ по сравнению с введением носителя. Также было выявлено, что ответ у животных возвращался к базовому уровню в день после лечения, указывая на то, что тестированное соединение не проявляло длительно действующих эффектов. Наконец, в отношении сравнения с неспецифическим антагонистом никотиновых ацетилхолиновых рецепторов мекамиламином, который снижает самовведение никотина в этой модели (Corrigall and Coen, 1989), выявлено, что тестированное соединение (3 мг/кг) снижало ответ значительно больше, чем это делал мекамиламин в той же дозе (90,5%±7,1 против 48%±8,9; р<0,05).

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим аффинностью в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора, и селективным действием в отношении ацетилхолинового рецептора α3β4. Соединения могут найти применение при лечении, предупреждении или ослаблении симптомов различных медицинских расстройств, таких как боль, наркотическая зависимость, выбранная из кокаиновой, опиатной, марихуановой, или никотиновой, алкогольной, амфетаминовой зависимости. В формуле (I)

R₁ представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил, циклопропилметил, (С₁-С₄)алкенил, фенил-(С₁-С₄)алкил, фенил-(С₁-С₄)алкенил или фенил-(С₁-С₄)гетероалкил, где фенил в указанных фенил-(С₁-С₄)алкиле, фенил-(С₁-С₄)алкениле и фенил-(С₁-С₄)гетероалкиле возможно замещен галогеном, (С₁-С₄)алкилом, (С₁-С₄)алкокси, нитро, циано, трифторметилом или трифторметокси, и где гетероатом, включенный в указанный (С₁-С₄)гетероалкил, представляет собой кислород; Y представляет собой -NR₃; R₃ представляет собой водород или (С₁-С₄)алкил; X представляет собой орто-замещенный фенил, замещенный галогеном, (С₁-С₄)алкилом, (С₁-С₄)алкокси, нитро, циано, трифторметилом, трифторметокси или -С(O)-фенилом. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

1. Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемые соли, где:
R₁ представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил, циклопропилметил, (С₁-С₄)алкенил, фенил-(С₁-С₄)алкил, фенил-(С₁-С₄)алкенил или фенил-(С₁-С₄)гетероалкил, где фенил в указанных фенил-(С₁-С₄)алкиле, фенил-(С₁-С₄)алкениле и фенил-(С₁-С₄)гетероалкиле возможно замещен галогеном, (С₁-С₄)алкилом, (С₁-С₄)алкокси, нитро, циано, трифторметилом или трифторметокси, и где гетероатом, включенный в указанный (С₁-С₄)гетероалкил, представляет собой кислород;
Y представляет собой -NR₃;
R₃ представляет собой водород или (С₁-С₄)алкил;
X представляет собой орто-замещенный фенил, замещенный галогеном, (С₁-С₄)алкилом, (С₁-С₄)алкокси, нитро, циано, трифторметилом, трифторметокси или -С(O)-фенилом.

2. Соединение по п. 1, где R₁ представляет собой водород, метил, этил,или

3. Соединение по п. 1, где R₁ представляет собой

4. Соединение по п. 1, где R₁ представляет собой

5. Соединение по п. 1, где X представляет собой R₄ представляет собой -Cl, -Br, -F, -I, -СН₃, -CF₃, -OCF₃, -NO₂ или -CN.

6. Соединение по п. 1, где R₁ представляет собой водород, метил, этил,

и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-.

7. Соединение по п. 1, где X представляет собой R₄ представляет собой -Cl, -Br, -F, -I, -СН₃, -CF₃, -OCF₃, -NO₂ или -CN, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-.

8. Соединение по п. 1, где R₁ представляет собой водород, метил, этил,

X представляет собой R₄ представляет собой -Cl, -Br, -F, -I, -СН₃, -CF₃, -OCF₃, -NO₂ или -CN, и Y представляет собой -NH- или -NCH₃-.

9. Соединение по п. 1, где R₁ представляет собой метил, Y представляет собой -NH, и X представляет собой где R₄ представляет собой -Cl, -Br, -F, -I, -СН₃, -CF₃, -OCF₃, -NO₂ или -CN.

10. Соединение по п. 1, где R₁ представляет собой метил, Y представляет собой -NCH₃-, X представляет собой и R₄ представляет собой -Br.

11. Соединение по п. 1, где R₁ представляет собой водород, Y представляет собой -NH-, X представляет собой и R₄ представляет собой -NO₂.

12. Соединение по п. 1, где R₁ представляет собой этил, или
Y представляет собой -NH-, X представляет собой и R₄ представляет собой -Br.

13. Соединение по п. 1, где R₁ представляет водород, Y представляет собой -NH-, X представляет собой и R₄ представляет собой -Br.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая аффинностью в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора, содержащая соединение по п. 1 в терапевтически эффективном количестве и наполнитель.

15. Способ лечения или предупреждения никотиновой зависимости у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1.

16. Способ модулирования никотинового рецептора у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п. 1.