СПОСОБ УЛУЧШЕНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ УСИЛИТЕЛЕЙ СЛАДКОГО ВКУСА И КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ УСИЛИТЕЛЬ СЛАДКОГО ВКУСА Российский патент 2016 года по МПК A23L2/60 A23L1/236 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В настоящей заявке заявляется о приоритете предварительной заявки на патент США № 61/500834, зарегистрированной 24 июня 2011 года и озаглавленной "СПОСОБ УЛУЧШЕНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ УСИЛИТЕЛЕЙ СЛАДКОГО ВКУСА И КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ УСИЛИТЕЛЬ СЛАДКОГО ВКУСА», а также предварительной заявки на патент США №61/373083, зарегистрированной 12 августа 2010 года и озаглавленной «СПОСОБ УЛУЧШЕНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ УСИЛИТЕЛЯ СЛАДКОГО ВКУСА И КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ УСИЛИТЕЛЬ СЛАДКОГО ВКУСА», содержание которых включено в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к стабилизации усилителей сладкого вкуса в жидких композициях.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Вкусовая система предоставляет сенсорную информацию о химическом составе внешнего мира. Передача вкуса является одной из наиболее сложных форм восприятия у животных, запускаемых химическими веществами. Сигналинг вкуса встречается в царстве животных повсеместно, от простых многоклеточных до наиболее сложных позвоночных. Предположительно, млекопитающие имеют пять основных видов вкусовых ощущений: сладкий, горький, кислый, соленый и юмами (вкус глутамата мононатрия, известный также как острый вкус).

Ожирение, диабет и сердечнососудистые заболевания становятся все большей проблемой со здоровьем во всем мире, и с угрожающей скоростью растут в Соединенных Штатах. Сахар и калории являются основными компонентами, которые можно ограничить для оказания положительного диетологического действия на здоровье. Подсластители с высокой интенсивностью могут обеспечивать сладость сахара с различными вкусовыми характеристиками. Поскольку они во много раз слаще сахара, то вместо сахара нужно гораздо меньше подсластителя.

Высокоинтенсивные подсластители имеют широкий ряд химически различных структур и поэтому обладают различными свойствами, такими как, без ограничения, запах, вкус, привкус и послевкусие. Хорошо известно, что эти свойства, в частности, вкус и послевкусие, изменяются в течение времени дегустации, поэтому каждый временной профиль является специфическим для конкретного подсластителя (Tunaley, A., "Perceptual Characteristics of Sweeteners", Progress in Sweeteners, T. H. Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989).

Подсластители, такие как сахарин и 6-метил-1,2,3-оксатиазин-4(3Н)-он-2,2-диоксида калиевая соль (ацесульфам калия) обычно характеризуются как обладающие горьким и/или металлическим послевкусием. Продукты, полученные с 2,4-дигидроксибензойной кислотой, заявлены как продукты с уменьшенным нежелательным послевкусием, связанным с подсластителями, и это происходит при концентрациях ниже, чем концентрации, при которых ощущается их собственный вкус. Также, высокоэффективные подсластители, такие как сукралоза и аспартам, описаны как подсластители, имеющие проблемы с доставкой сладости, то есть замедленное начало и затяжную сладость (S. G. Wiet, et al., J. Food Sci., 58(3):599-602, 666 (1993)).

Было описано, что внеклеточный домен, например, домен венериной мухоловки хемосенсорного рецептора, особенно один или несколько взаимодействующих сайтов домена венериной мухоловки, является подходящей мишенью для соединений или других частиц для модуляции хемосенсорного рецептора и/или его лигандов. Некоторые соединения были описаны как соединения, обладающие превосходными свойствами усиления сладкого вкуса, и были описаны в патентных заявках, перечисленных ниже.

(1) Заявка на патент США, серийный номер 11/760592, озаглавленная «Модулирование хемосенсорных рецепторов и связанных с ними лигандов», зарегистрированная 8 июня 2007 года; (2) Заявка на патент США, серийный номер 11/836074, озаглавленная «Модулирование хемосенсорных рецепторов и связанных с ними лигандов», зарегистрированная 8 августа 2007 года; (3) Заявка на патент США, серийный номер 61/027410, озаглавленная «Модулирование хемосенсорных рецепторов и связанных с ними лигандов», зарегистрированная 8 февраля 2008 года; и (4) международная заявка номер PCT/US2008/065650, озаглавленная «Модулирование хемосенсорных рецепторов и связанных с ними лигандов», зарегистрированная 3 июня 2008 года; (5) Предварительная заявка на патент США, серийный номер 61/320528, озаглавленная «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА», зарегистрированная 2 апреля 2010 года; и (6) заявка на патент США № 13/076632, озаглавленная «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА», зарегистрированная 31 марта 2011 года. Содержание этих заявок включено в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.

В настоящем изобретении представлены способы стабилизации усилителей сладкого вкуса и композиции, содержащие стабилизированные усилители сладкого вкуса.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте воплощения настоящего изобретения представлена жидкая композиция, включающая: усилитель сладкого вкуса, имеющий структурную формулу (I) или (II), или его соль или сольват; и фотостабилизатор, или его соль или сольват;

где усилитель сладкого вкуса имеет структурную формулу (I):

(I),

где:

A является -OR¹, -NR¹C(O)R², -NHOR¹, -NR¹R², -NR¹CO₂R², -NR¹C(O)NR²R³, -NR¹C(S)NR²R³ или -NR¹C(=NH)NR²R³;

B является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, -CN, -OR⁴, -S(O)_aR⁴, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -CO₂R⁴, -NR⁴CO₂R⁵, -NR⁴C(O)NR⁵R⁶, -NR⁴C(S)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=NH)NR⁵R⁶, -SO₂NR⁴R⁵, -NR⁴SO₂R⁵, -NR⁴SO₂NR⁵R⁶, -B(OR⁴)(OR⁵), -P(O)(OR⁴)(OR⁵) или -P(O)(R⁴)(OR⁵);

C является -OR⁷,-S(O)_bR⁷, SO₃R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -NR⁷CO₂R⁸, -NR⁷C(O)NR⁸R⁹, -NR⁷C(=NH)NR⁸R⁹, -SO₂NR⁷R⁸, -NR⁷SO₂R⁸, -NR⁷SO₂NR⁸R⁹, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(R⁷)(OR⁸) или гетероарилом;

a и b независимо равны 0, 1 или 2; и

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; или альтернативно, R¹ и R², R² и R³, R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶, R⁷ и R⁸ или R⁸ и R⁹, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо;

H является -C(R²¹)- или -N-;

I является -C(R²²) или -N-;

J является -C(R²³)- или -N-;

K является -C(R²⁴)- или -N-;

R²¹ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, галогеном, -CN, -OR²⁵;

R²² является водородом, алкилом, замещенным алкилом, галогеном, -CN, -OR²⁷;

R²³ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, галогеном, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, -CN, -OR²⁹, -S(O)_fR²⁹, -OC(O)R²⁹, -NR²⁹R³⁰, -C(O)NR²⁹R³⁰, -CO₂R²⁹, -SO₂NR²⁹R³⁰, -NR²⁹SO₂R³⁰, -B(OR²⁹)(OR³⁰), -P(O)(OR²⁹)(OR³⁰) или -P(O)(R²⁹)(OR³⁰);

R²⁴ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, галогеном, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, -CN, -OR³¹, -S(O)_gR³¹, -OC(O)R³¹, -NR³¹R³², -C(O)NR³¹R³², -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -SO₂NR³¹R³², -NR³¹SO₂R³², -B(OR³¹)(OR³²), -P(O)(OR³¹)(OR³²) или -P(O)(R³¹)(OR³²); или альтернативно R²³ и R²⁴, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклоалкиловое, замещенное циклоалкиловое, циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо;

f и g независимо равны 0, 1 или 2; и

R²⁵, R²⁷, R²⁹, R³⁰, R³¹ и R³² независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; или альтернативно, R²⁵ и R²⁷, R²⁷ и R²⁹, R²⁹ и R³⁰, R²⁹ и R³¹ или R³¹ и R³², вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо;

при условии, что не более двух из H, I, J и K являются -N-;

усилитель сладкого вкуса имеет структурную формулу (II):

(II)

где,

A является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, -CN, -OR⁹, -NO₂, -S(O)_cR⁹, -NOR⁹, -NHOR⁹, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -CONR⁹R¹⁰, -CO₂R⁹ или -NR⁹CO₂R¹⁰;

R¹⁷ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилалкилом или замещенным арилалкилом;

X¹ является -CH₂-, -O-, -NR⁹-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

X² является алкиленом, замещенным алкиленом, гетероалкиленом или замещенным гетероалкиленом;

m равен 0 или 1;

Y¹ является гетероарилом, замещенным гетероарилом, циклогетероалкилом, замещенным циклогетероалкилом или

, или ;

X³ и X⁵ независимо являются ковалентной связью, -O- или -NR⁹-;

X⁴ является O, NR⁹, N-OR⁹ или S;

R^x является галогеном, -NO₂, -CN, -OH, -NH₂, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом;

n равен 0, 1, 2 или 3;

R^y является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом, -NR⁹R¹⁰; и

каждый R⁹ и R¹⁰ независимо является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом;

при условии, что если X¹ является -O- или -S-, и m равен нулю; то X³ не является -O-.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ улучшения стабильности усилителя сладкого вкуса, имеющего структурную формулу (I) или (II), в жидкой композиции, включающий: соприкосновение фотостабилизатора с усилителем сладкого вкуса в жидкой композиции, где фотостабилизатор выбран из группы, состоящей из производных хромона, производных кумарина, фенилпропеновых карбонильных соединений и их комбинаций.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ уменьшения разложения усилителя сладкого вкуса, имеющего структурную формулу (I) или (II), в жидкой композиции, включающий: соприкосновение фотостабилизатора с усилителем сладкого вкуса в жидкой композиции, где фотостабилизатор выбран из группы, состоящей из производных хромона, производных кумарина, фенилпропеновых карбонильных соединений и их комбинаций.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 является графиком, показывающим фотостабильность Соединения А (25 м.д.) в различных средах.

Фигура 2 является графиком, показывающим стабилизацию Соединения А двумя фотостабилизаторами, соответственно.

Фигура 3 является графиком, показывающим стабилизацию Соединения В двумя фотостабилизаторами, соответственно.

Фигура 4 демонстрирует химические структуры некоторых иллюстративных антиоксидантов, которые являются пригодными для применения в качестве фотостабилизаторов. Некоторые из этих антиоксидантов являются соединениями FEMA GRAS (признаны полностью безвредными Ассоциацией производителей ароматизаторов и экстрактов).

Фигура 5 является графиком, показывающим фотостабильность Соединения А в присутствии различных антиоксидантных фотостабилизаторов.

Фигура 6А является графиком, показывающим фотостабильность Соединения С в присутствии EMIQ (ферментативно модифицированного изокверцитрина).

Фигура 6В является графиком, показывающим фотостабильность Соединения D в присутствии EMIQ.

Фигура 7 демонстрирует химические структуры некоторых природных производных коричной кислоты и кумарина.

Фигура 8 является графиком, показывающим фотостабильность Соединения А в присутствии некоторых антиоксидантных фотостабилизаторов.

Фигура 9 является графиком, показывающим фотостабильность Соединения С в присутствии дафнетина.

Фигура 10 является графиком, показывающим фотостабильность Соединения Е в присутствии EMIQ или хлорогеновой кислоты.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Эти и другие варианты воплощения изобретения, преимущества и особенности настоящего изобретения представлены в разделах ниже. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение.

Определения

Термины, упомянутые в единственном числе, не означают ограничение количества, а обозначают скорее наличие, по меньшей мере, одного из упомянутых объектов. Термины в единственном числе упоминаются взаимозаменяемо с терминами «один или более» или «по меньшей мере, один». Термин «или» или «и/или» используется как служебное слово для указания того, что два слова или выражения могут быть взяты вместе или по отдельности. Термины «включающий», «имеющий» и «содержащий» следует толковать как неограничивающие термины (то есть, означающие «включая, но не ограничиваясь»). Конечные точки всех диапазонов, указанных для одного и того же компонента или свойства, являются включительными и независимо комбинируемыми.

«Алкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Термин «алкил» включает «циклоалкил», как определено ниже в настоящем документе. Типичные алкиловые группы включают, но не ограничиваясь этим, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и так далее; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и так далее; и тому подобные. Термин «алкил» специально предназначен для включения групп, имеющих любую степень или уровень ненасыщенности, то есть групп, имеющих только одинарные углерод-углеродные связи, групп, имеющих одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, групп, имеющих одну или несколько тройных углерод-углеродных связей и групп, имеющих смеси одинарной, двойной и тройной углерод-углеродных связей. Если подразумевается конкретная степень насыщенности, то используются выражения «алканил», «алкенил» и «алкинил». В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиловая группа включает от 1 до 20 атомов углерода (C₁-C₂₀ алкил). В других вариантах воплощения изобретения алкиловая группа включает от 1 до 12 атомов углерода (C₁-C₁₂ алкил). В других вариантах алкиловая группа включает от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆ алкил). Отмечается, что если алкиловая группа дополнительно связана с другим атомом, то она становится «алкиленовой» группой. Другими словами, термин «алкилен» относится к двухвалентному алкилу. Например, -CH₂CH₃ является этилом, тогда как -CH₂CH₂- является этиленом. То есть «алкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному двухвалентному углеводородному радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, полученному путем удаления двух атомов водорода от одного атома углерода или двух различных атомов углерода исходного алкана, алкена или алкина. Термин «алкилен» включает «циклоалкилен», как определено ниже в настоящем документе. Термин «алкилен» специально предназначен для включения групп, имеющих любую степень или уровень ненасыщенности, то есть групп, имеющих только одинарные углерод-углеродные связи, групп, имеющих одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, групп, имеющих одну или несколько тройных углерод-углеродных связей, и групп, имеющих смеси одинарной, двойной и тройной углерод-углеродных связей. Если подразумевается конкретная степень насыщенности, то используются выражения «алканилен», «алкенилен» и «алкинилен». В некоторых вариантах воплощения изобретения алкиленовая группа включает от 1 до 20 атомов углерода (C₁-C₂₀ алкилен). В других вариантах воплощения изобретения алкиленовая группа включает от 1 до 12 атомов углерода (C₁-C₁₂ алкилен). В других вариантах воплощения изобретения алкиленовая группа включает от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆ алкилен).

«Алканил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному алкиловому радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Термин «алканил» включает «циклоалканил», как определено ниже в настоящем документе. Типичные алканиловые группы включают, но не ограничиваясь этим, метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и так далее; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и так далее; и тому подобное.

«Алкенил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному алкиловому радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, имеющему, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Термин «алкенил» включает «циклоалкенил», как определено ниже в настоящем документе. Эта группа может быть как цис-, так и транс-конформации у двойной связи(ям). Типичные алкениловые группы включают, но не ограничиваясь этим, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и так далее; и тому подобное.

«Алкинил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному алкиловому радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, имеющему, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкиниловые группы включают, но не ограничиваясь этим, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и так далее; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и так далее; и тому подобное.

«Алкокси», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -О-R¹⁹⁹, где R¹⁹⁹ является алкилом или замещенным алкилом, как определено в настоящем документе.

«Ацил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу -C(O)R²⁰⁰, где R²⁰⁰ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом, как определено в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваясь этим, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и тому подобное.

«Арил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, полученной путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы, как определено в настоящем документе. Типичные ариловые группы включают, но не ограничиваясь этим, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, ас-индацена, сим-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плейадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и тому подобное. В некоторых вариантах воплощения изобретения ариловая группа включает от 6 до 20 атомов углерода (C₆-C₂₀ арил). В других вариантах воплощения изобретения ариловая группа включает от 6 до 15 атомов углерода (C₆-C₁₅ арил). В других вариантах воплощения изобретения ариловая группа включает от 6 до 15 атомов углерода (C₆-C₁₀ арил).

«Арилалкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкиловой группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp ³ атомом углерода, замещен ариловой группой так, как определено в настоящем документе. Типичные арилалкиловые группы включают, но не ограничиваясь этим, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобное. Если подразумеваются конкретные алкиловые группы, то используется номенклатура арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. В некоторых вариантах воплощения изобретения арилалкиловой группой является (C₆-C₃₀) арилалкил, например, алканиловой, алкениловой или алкиниловой группой арилалкиловой группы является (C₁-C₁₀) алкил, а ариловой группой является (C₆-C₂₀) арил. В других вариантах воплощения изобретения арилалкиловой группой является (C₆-C₂₀) арилалкил, например, алканиловой, алкениловой или алкиниловой группой арилалкиловой группы является (C₁-C₈) алкил, а ариловой группой является (C₆-C₁₂) арил. В других вариантах воплощения изобретения арилалкиловой группой является (C₆-C₁₅) арилалкил, например, алканиловой, алкениловой или алкиниловой группой арилалкиловой группы является (C₁-C₅) алкил, а ариловой группой является (C₆-C₁₀) арил.

«Циклоалкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкиловому радикалу, как определено в настоящем документе. Точно так же, «циклоалкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкиленовому радикалу, как определено в настоящем документе. Если подразумевается конкретная степень насыщенности, то используется номенклатура «циклоалканил», «циклоалкенил» или «циклоалкинил». Типичные циклоалкиловые группы включают, но не ограничиваясь этим, группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и тому подобного. В некоторых вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая группа включает от 3 до 10 кольцевых атомов (C₃-C₁₀ циклоалкил). В других вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая группа включает от 3 до 7 кольцевых атомов (C₃-C₇ циклоалкил). Циклоалкил может быть дополнительно замещен одним или несколькими гетероатомами, включая, но не ограничиваясь этим, N, P, O, S и Si, которые присоединяются к атомам углерода циклоалкила одновалентной или поливалентной связью.

«Гетероалкил», «гетероалканил», «гетероалкенил» и «гетероалкинил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относятся к алкиловым, алканиловым, алкениловым и алкиниловым группам, соответственно, в которых один или несколько атомов углерода (и необязательно любых связанных атомов водорода), каждый, независимо друг от друга, замещен одинаковыми или различными гетероатомами или гетероатомными группами. Точно так же, «гетероалкилен», «гетероалканилен», «гетероалкенилен» и «гетероалкинилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относятся к алкиленовым, алканиленовым, алкениленовым и алкиниленовым группам, соответственно, в которых один или несколько атомов углерода (и необязательно любых связанных атомов водорода), каждый, независимо друг от друга, замещен одинаковыми или различными гетероатомами или гетероатомными группами. Типичные гетероатомы или гетероатомные группы, которые могут замещать атомы углерода, включают, но не ограничиваясь этим, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)NH-, -S(O)₂NH- и тому подобное, а также их комбинации. Гетероатомы или гетероатомные группы могут быть помещены в любое внутреннее положение алкиловой, алкениловой или алкиниловой группы. Типичные гетероатомные группы, которые могут быть включены в эти группы, включают, но не ограничиваясь этим, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR²⁰¹R²⁰²-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR²⁰³R²⁰⁴, -PR²⁰⁵-, -P(O)₂-, -POR²⁰⁶-, -O-P(O)₂-, -SO-, -SO₂-, -SnR²⁰⁷R²⁰⁸- и тому подобное, где R²⁰¹, R²⁰², R²⁰³, R²⁰⁴, R²⁰⁵, R²⁰⁶, R²⁰⁷ и R²⁰⁸ независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, циклогетероалкилом, замещенным циклогетероалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом.

«Циклогетероалкил» или «гетероциклил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкиловому радикалу, в котором один или несколько атомов углерода (и необязательно любых связанных атомов водорода) независимо замещены одинаковыми или различными гетероатомами. Точно так же, «циклогетероалкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкиленовому радикалу, в котором один или несколько атомов углерода (и необязательно любых связанных атомов водорода) независимо замещены одинаковыми или различными гетероатомами. Циклогетероалкил может быть дополнительно замещен одним или несколькими гетероатомами, включая, но не ограничиваясь этим, N, P, O, S и Si, которые присоединяются к атомам углерода циклогетероалкила одновалентной или поливалентной связью. Типичные гетероатомы для замещения атома(ов) углерода включают, но не ограничиваясь этим, N, P, O, S, Si и тому подобное. Если подразумевается конкретная степень насыщенности, то используется номенклатура «циклогетероалканил» или «циклогетероалкенил». Типичные циклогетероалкиловые группы включают, но не ограничиваясь этим, группы, полученные из эпоксидов, азиринов, тииранов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидона, хинуклидина и тому подобного. В некоторых вариантах воплощения изобретения циклогетероалкиловая группа включает от 3 до 10 кольцевых атомов (3-10-членный циклогетероалкил). В других вариантах воплощения изобретения циклоалкиловая группа включает от 5 до 7 кольцевых атомов (5-7-членный циклогетероалкил). Циклогетероалкиловая группа может быть замещена у гетероатома, например, у атома азота, (C₁-C₆) алкиловой группой. В качестве отдельных примеров, в определение «циклогетероалкила» включены N-метил-имидазолидинил, N-метил-морфолинил, N-метил-пиперазинил, N-метил-пиперидинил, N-метил-пиразолидинил и N-метил-пирролидинил. Циклогетероалкиловая группа может быть присоединена к остальной молекуле через кольцевой атом углерода или кольцевой гетероатом.

Термин «настоящее соединение(я)», «соединение(я) настоящего изобретения» или «усилитель(и) сладкого вкуса», используемый в настоящем документе, относится к соединениям, охваченным структурными формулами, описанными в настоящем документе, например, формулой (I), (Ia) и (II), и включает любые конкретные соединения в рамках этих формул, структура которых описана в настоящем документе. Соединения могут идентифицироваться по их химической структуре и/или химическому названию. Если химическая структура и химическое название не согласуются, то химическая структура является определяющей для идентификации соединения. Соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойных связей и поэтому могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры двойной связи (то есть, геометрические изомеры), энантиомеры или диастереомеры. Соответственно, химические структуры, описанные в настоящем документе, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры изображенных соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и энантиомерные и стереоизомерные смеси. Энантиомерные и стереоизомерные смеси могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или стереоизомеры с использованием способов разделения или способов хирального синтеза, хорошо известных специалистам в данной области. Соединения могут также существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кето-форму и их смеси. Соответственно, химические структуры, изображенные в настоящем документе, охватывают все возможные таутомерные формы изображенных соединений. Термин «таутомер», используемый в настоящем документе, относится к изомерам, которые очень легко превращаются друг в друга и могут существовать вместе в состоянии равновесия. В общем, соединения могут быть гидратированы, сольватированы или быть N-оксидами. Некоторые соединения могут существовать в различных кристаллических или аморфных формах. В общем, все физические формы эквивалентны для рассматриваемого здесь применения и подразумеваются входящими в рамки настоящего изобретения. Кроме того, следует понимать, что если изображены частичные структуры соединений, то скобки показывают точку присоединения частичной структуры к остальной молекуле.

«Гало», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу -F, -Cl, -Br или -I.

«Гетероарил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к одновалентному гетероароматическому радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома исходной гетероароматической кольцевой системы, как определено в настоящем документе. Типичные гетероариловые группы включают, но не ограничиваясь этим, группы, полученные из акридина, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофунана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и тому подобное. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероариловая группа включает от 5 до 20 кольцевых атомов (5-20-членный гетероарил). В других вариантах воплощения изобретения гетероариловая группа включает от 5 до 10 кольцевых атомов (5-10-членный гетероарил). Иллюстративные гетероариловые группы включают группы, полученные из фурана, тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, бензимидазола, индола, пиридина, пиразола, хинолина, имидазола, оксазола, изоксазола и пиразина.

«Гетероарилалкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкиловой группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp ³ атомом углерода, замещен гетероариловой группой. Если подразумеваются конкретные алкиловые группы, то используется номенклатура гетероарилалканил, гетероарилалкенил и/или гетероарилалкинил. В некоторых вариантах воплощения изобретения гетероарилалкиловая группа является 6-21-членным гетероарилалкилом, например, алканиловой, алкениловой или алкиниловой группой гетероарилалкила является (C₁-C₆) алкил, а гетероариловой группой является 5-15-членный гетероарил. В других вариантах воплощения изобретения гетероарилалкил является 6-13-членным гетероарилалкилом, например, алканиловой, алкениловой или алкиниловой группой является (C₁-C₃) алкил, а гетероариловой группой является 5-10-членный гетероарил.

«Защитная группа» означает группу атомов, которая при присоединении к активной функциональной группе в молекуле маскирует, снижает или предотвращает активность функциональной группы. Примеры защитных групп можно найти в публикациях Green et al., “Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2^е издание, 1991) и Harrison et al., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, тома 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Иллюстративные защитные группы для аминогрупп включают, но не ограничиваясь этим, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (“CBZ”), трет-бутоксикарбонил (“Boc”), триметилсилил (“TMS”), 2-триметилсилил-этансульфонил (“SES”), тритиловую и замещенную тритиловую группу, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (“FMOC”), нитро-вератрилоксикарбонил (“NVOC”) и тому подобное. Иллюстративные защитные группы для гидрокси-групп включают, но не ограничиваясь этим, те, в которых гидроксильная группа является ацилированной или алкилированной, такие как бензиловые и тритиловые эфиры, а также алкиловые эфиры, тетрагидропираниловые эфиры, триалкилсилиловые эфиры и аллиловые эфиры.

«Соль» относится к соли соединения, которая обладает заданной фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислоты и тому подобное; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное; или (2) соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, заменяется ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и тому подобное.

«Сольват» означает соединение, образованное при сольватации (объединении молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества), или агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества, то есть соединения настоящего изобретения, с одной или несколькими молекулами растворителя. Если растворителем является вода, то соответствующий сольват является «гидратом».

«N-оксид», известный также как аминоксид или амин-N-оксид, означает соединение, которое получено из соединения настоящего изобретения путем окисления аминогруппы соединения настоящего изобретения. N-оксид обычно содержит функциональную группу R₃N⁺-O⁻ (иногда записываемую как R₃N=O или R₃N→O).

Термин «замещенный», используемый для модификации конкретной группы или радикала, означает, что один или несколько атомов водорода конкретной группы или радикала, каждый, независимо друг от друга, является замещенным одинаковыми или различными заместителем(ями). Замещающие группы, пригодные для замещения насыщенных атомов углерода в конкретной группе или радикале, включают, но не ограничиваясь этим, -R^a, галоген, -O^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, тригалометил, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероалкила, циклогетероалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; каждый R^b независимо является водородом или R^a; и каждый R^c независимо является R^b, или альтернативно, два R^c могут, будучи взяты с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членный циклогетероалкил, который может необязательно включать от 1 до 4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. В качестве конкретных примеров, -NR^cR^c включает -NH₂, -NH-алкил, N-пирролидинил и N-морфолинил. В качестве другого конкретного примера, замещенный алкил включает -алкилен-O-алкил, -алкилен-гетероарил, -алкилен-циклогетероалкил, -алкилен-C(O)OR^b, -алкилен-C(O)NR^bR^b и -CH₂-CH₂-C(O)-CH₃. Одна или несколько замещающих групп, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать циклическое кольцо, включая циклоалкил и циклогетероалкил.

Точно так же замещающие группы, пригодные для замещения ненасыщенных атомов углерода в конкретной группе или радикале, включают, но не ограничиваясь этим, -R^a, галоген, -O^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^cR^c, тригалометил, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c являются такими, как определено ранее.

Замещающие группы, пригодные для замещения атомов азота в гетероалкиловых и циклогетероалкиловых группах, включают, но не ограничиваясь этим, -R^a, -O^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^cR^c, тригалометил, -CF₃, -CN, -NO, -NO₂, -S(O)₂R^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c являются такими, как определено ранее.

Специалисту в данной области очевидны замещающие группы из представленных выше перечней, пригодные для замещения других конкретных групп или атомов.

Заместители, используемые для замещения конкретной группы, могут быть дополнительно замещены, обычно одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из различных групп, указанных выше.

«Сахарное кольцо» включает любую кольцевую структуру, образованную моносахаридом, дисахаридом, олигосахаридом, полисахаридом, сахарной кислотой, сахарным спиртом или восстанавливающим сахаром.

«Среда» относится к разбавителю, адъюванту, формообразующему средству или носителю, с которым вводится соединение.

Используемый в настоящем документе термин «пригодная для проглатывания композиция» включает любое вещество, которое, самостоятельно или вместе с другим веществом, можно принимать через рот, независимо от того, предназначено оно для употребления или нет. Пригодная для проглатывания композиция включает как «пищевые продукты или напитки», так и «несъедобные продукты». Под «пищевыми продуктами или напитками» подразумеваются любые съедобные продукты, предназначенные для употребления людьми или животными, включая твердые, полутвердые или жидкие (например, напитки) продукты. Термин «несъедобные продукты»или «непригодные в пищу композиции» включает добавки, нутрицевтики, функциональные пищевые продукты (например, любая свежая или приготовленная пища, обладающая свойствами укрепления здоровья и/или предотвращения заболеваний, выходящими за рамки основной питательной функции доставки питательных веществ), фармацевтические и продаваемые без рецепта лекарственные средства, средства по уходу за полостью рта, такие как зубные пасты и средства для полоскания рта, косметические продукты, такие как подслащенные бальзамы для губ и другие средства личной гигиены, в которых используется сукралоза и/или другие подсластители.

«Пригодный для проглатывания носитель или формообразующее средство» является твердой или жидкой средой и/или композицией, которая используется для приготовления заданной диспергированной лекарственной формы изобретенного соединения, для введения изобретенного соединения в диспергированной/разбавленной форме, так что биологическая эффективность изобретенного соединения является максимальной. Пригодные для проглатывания носители включают многие обычные пищевые компоненты, такие как вода при нейтральном, кислотном или щелочном рН, фруктовые или овощные соки, уксус, маринады, пиво, вино, природные эмульсии вода/жир, такие как молоко или концентрированное молоко, съедобные масла и шортенинги, жирные кислоты и их алкиловые эфиры, олигомеры пропиленгликоля с низким молекулярным весом, глицериловые эфиры жирных кислот и дисперсии или эмульсии таких гидрофобных веществ в водной среде; соли, такие как хлорид натрия, крупитчатая мука, растворители, такие как этанол, твердые съедобные разбавители, такие как растительные порошки или мука, или другие жидкие среды; диспергирующие или суспендирующие добавки; поверхностно-активные агенты; изотонические агенты; загустители или эмульгаторы, консерванты; твердые связующие вещества; смазки и тому подобное.

«Усилитель» в настоящем документе относится к соединению, которое модулирует (увеличивает) активацию определенного рецептора, предпочтительно, хемосенсорного, например, T1R2/T1R3 рецептора, но которое само по себе не приводит к существенной активации определенного рецептора. Описанные в настоящем документе усилители усиливают активацию хемосенсорного рецептора за счет его лигандов. Как правило, «усилитель» является специфичным к определенному лиганду, то есть он не усиливает активацию хемосенсорного рецептора за счет хемосенсорных лигандов, отличных от определенного хемосенсорного лиганда или его близкородственных лигандов.

«Вкус» в настоящем документе относится к восприятию вкуса у субъекта, который включает сладкий, кислый, соленый, горький и юмами. Субъектом может быть человек или животное.

«Вкусовое вещество» в настоящем документе относится к соединению или его биологически приемлемой соли или сольвату, которое вызывает привкус или вкус у животного или человека.

«Модификатор вкуса» в настоящем документе относится к соединению или его биологически приемлемой соли или сольвату, которое модулирует, включая усиление или потенцирование, и индуцирует ощущение вкуса природного или синтетического вкусового агента у животного или человека.

«Усилитель вкуса» в настоящем документе относится к соединению или его биологически приемлемой соли, которое усиливает и/или умножает ощущение вкуса природного или синтетического вкусового агента или пригодной для проглатывания композиции, включающей усилитель вкуса.

«Сладкий вкус» относится к сладкому вкусу, который обычно индуцируется сахаром, таким как сахароза, у животного или человека.

«Агент сладкого вкуса», «вещество сладкого вкуса», «подсластитель», «сладкое соединение» или «соединение, активирующее рецептор сладкого вкуса» в настоящем документе относится к соединению или его биологически приемлемой соли, которое вызывает обнаруживаемый сладкий вкус у субъекта, например, сахарозе, или соединению, которое активирует рецептор T1R2/T1R3 in vitro. Субъектом может быть человек или животное.

«Модификатор сладкого вкуса» в настоящем документе относится к соединению или его биологически приемлемой соли или сольвату, которое модулирует, включая усиление или потенцирование, индуцирование и блокирование, ощущение сладкого вкуса природных или синтетических агентов сладкого вкуса у животного или человека.

«Усилитель сладкого вкуса» в настоящем документе относится к соединению или его биологически приемлемой соли, которое усиливает или потенцирует ощущение сладкого вкуса природных или синтетических агентов сладкого вкуса у животного или человека.

«Соединение, активирующее рецептор сладкого вкуса» в настоящем документе относится к соединению, которое активирует рецептор сладкого вкуса, такой как рецептор T1R2/T1R3.

«Соединение, модулирующее рецептор сладкого вкуса» в настоящем документе относится к соединению, которое модулирует (активирует, усиливает или блокирует) рецептор сладкого вкуса, такой как рецептор T1R2/T1R3.

«Соединение, усиливающее рецептор сладкого вкуса» в настоящем документе относится к соединению, которое усиливает или потенцирует эффект природного или синтетического соединения, активирующего рецептор сладкого вкуса, например, сахарозы.

«Количество, усиливающее сладкий вкус» в настоящем документе относится к такому количеству соединения, которого достаточно для усиления вкуса природных или синтетических вкусовых агентов, например, сахарозы или сукралозы, в пригодной для проглатывания композиции, по восприятию животного или человека. Широкий диапазон количеств, усиливающих сладкий вкус, может составлять от около 0,001 м.д. до 100 м.д., или узкий диапазон от около 0,1 м.д. до около 10 м.д. Альтернативные диапазоны количеств, усиливающих сладкий вкус, могут составлять от около 0,01 м.д. до около 30 м.д., от около 0,05 м.д. до около 15 м.д., от около 0,1 м.д. до около 5 м.д., или от около 0,1 м.д. до около 3 м.д.

«Фотостабилизатор» относится к соединению, которое может стабилизировать усилитель сладкого вкуса под воздействием света. То есть фотостабилизатор может улучшать, усиливать или увеличивать фотостабильность усилителя сладкого вкуса или снижать или уменьшать разложение усилителя сладкого вкуса под воздействием источника света. Источник света может быть искусственным, таким как ультрафиолетовая (УФ) лампа, или природным, таким как солнечный свет. Фотостабилизаторы настоящего изобретения могут проявлять свою фотостабилизирующую способность за счет широкого диапазона механизмов. Другими словами, фотостабилизаторы настоящего изобретения не ограничены каким-либо конкретным механизмом стабилизации. В одном варианте воплощения изобретения разложение усилителя сладкого вкуса вызвано фотоокислением, тогда фотостабилизаторами могут быть антиоксиданты.

«Количество, стабилизирующее усилитель сладкого вкуса» относится к такому количеству или концентрации фотостабилизатора, которого достаточно для существенного снижения, уменьшения, сокращения или предупреждения разложения усилителя сладкого вкуса под воздействием света. В зависимости от количества и/или концентрации усилителя сладкого вкуса в данной композиции, количество, стабилизирующее усилитель сладкого вкуса, может варьироваться в широком диапазоне. В одном варианте воплощения изобретения фотостабилизатор присутствует в композиции, содержащей усилитель сладкого вкуса, в количестве, находящемся в диапазоне от около 10 м.д. до около 500 м.д. В одном варианте воплощения изобретения фотостабилизатор присутствует в композиции, содержащей усилитель сладкого вкуса, в количестве, находящемся в диапазоне от около 50 м.д. до около 300 м.д. В другом варианте воплощения изобретения фотостабилизатор присутствует в композиции, содержащей усилитель сладкого вкуса, в количестве, находящемся в диапазоне от около 100 м.д. до около 200 м.д.

«Жидкая композиция» относится к композиции, которая не является полностью твердой. Жидкая композиция может быть пригодной для проглатывания композицией или непригодной для проглатывания композицией. Например, жидкая композиция может быть в форме раствора, суспензии, масла, геля, пасты, кашицеобразной массы или их смеси. Жидкая композиция также может быть пищевым продуктом или напитком, фармацевтической композицией, питательным продуктом, добавкой к рациону, безрецептурным лекарственным средством или средством ухода за полостью рта.

Соединения формулы (I)

В одном варианте воплощения изобретения усилители сладкого вкуса настоящего изобретения имеют структурную Формулу (I) или (I'), или их таутомеры, соли и/или сольваты:

(I) или (I'),

или их таутомеры, соли и/или сольваты, где:

A является -OR¹, -NR¹C(O)R², -NHOR¹, -NR¹R², -NR¹CO₂R², -NR¹C(O)NR²R³, -NR¹C(S)NR²R³ или -NR¹C(=NH)NR²R³;

В является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, -CN, -OR⁴, -S(O)_aR⁴, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -CO₂R⁴, -NR⁴CO₂R⁵, -NR⁴C(O)NR⁵R⁶, -NR⁴C(S)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=NH)NR⁵R⁶, -SO₂NR⁴R⁵, -NR⁴SO₂R⁵, -NR⁴SO₂NR⁵R⁶, -B(OR⁴)(OR⁵), -P(O)(OR⁴)(OR⁵) или -P(O)(R⁴)(OR⁵);

C является -OR⁷,-S(O)_bR⁷, SO₃R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -NR⁷CO₂R⁸, -NR⁷C(O)NR⁸R⁹, -NR⁷C(=NH)NR⁸R⁹, -SO₂NR⁷R⁸, -NR⁷SO₂R⁸, -NR⁷SO₂NR⁸R⁹, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(R⁷)(OR⁸) или гетероарилом (например, тетразолом);

D является арилом, замещенным арилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, циклогетероалкиловым или замещенным циклогетероалкиловым кольцом, где это кольцо необязательно является конденсированным с другим арилом, замещенным арилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, циклогетероалкиловым или замещенным циклогетероалкиловым кольцом;

a и b независимо равны 0, 1 или 2;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; или альтернативно, R¹ и R², R² и R³, R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶, R⁷ и R⁸ или R⁸ и R⁹, вместе с атомами, с которым они связаны, образуют циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо;

H является -C(R²¹)- или -N-;

I является -C(R²²) или -N-;

J является -C(R²³)- или -N-;

K является -C(R²⁴)- или -N-;

R²¹ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, галогеном, -CN, -OR²⁵;

R²² является водородом, алкилом, замещенным алкилом, галогеном, -CN, -OR²⁷;

R²³ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, галогеном, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, -CN, -OR²⁹, -S(O)_fR²⁹, -OC(O)R²⁹, -NR²⁹R³⁰, -C(O)NR²⁹R³⁰, -CO₂R²⁹, -SO₂NR²⁹R³⁰, -NR²⁹SO₂R³⁰, -B(OR²⁹)(OR³⁰), -P(O)(OR²⁹)(OR³⁰) или -P(O)(R²⁹)(OR³⁰);

R²⁴ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, галогеном, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, -CN, -OR³¹, -S(O)_gR³¹, -OC(O)R³¹, -NR³¹R³², -C(O)NR³¹R³², -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -SO₂NR³¹R³², -NR³¹SO₂R³², -B(OR³¹)(OR³²), -P(O)(OR³¹)(OR³²) или -P(O)(R³¹)(OR³²); или альтернативно R²³ и R²⁴, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклоалкиловое, замещенное циклоалкиловое, циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо;

f и g независимо равны 0, 1 или 2; и

R²⁵, R²⁷, R²⁹, R³⁰, R³¹ и R³² независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; или альтернативно, R²⁵ и R²⁷, R²⁷ и R²⁹, R²⁹ и R³⁰, R²⁹ и R³¹ или R³¹ и R³², вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо;

при условии, что не более двух из H, I, J и K являются -N-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (I) или (I'), один или два из H, I, J и K являются -N-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (I) или (I'), H является -N-, I является -C(R²²)-, J является -C(R²³)-, и K является -C(R²⁴)-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (I) или (I'), H является -C(R²¹)-, I является -N-, J является -C(R²³)-, и K является -C(R²⁴)-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (I) или (I'), H является -C(R²¹)-, I является -C(R²²)-, J является -N-, и K является -C(R²⁴)-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (I) или (I'), H является -C(R²¹)-, I является -C(R²²), J является -C(R²³)-, и K является -N-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (I) или (I'), H и I являются -N-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (I) или (I'), H и J являются -N-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (I) или (I'), H и K являются -N-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (I) или (I'), I и J являются -N-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (I) или (I'), I и K являются -N-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (I) или (I'), J и K являются -N-.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения Формулы (I) имеют структурную Формулу (Ia) или (I'a),

(Ia) или (I'a),

или их таутомеры, соли и/или сольваты.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Ia) или (I'a), два или три из R²¹, R²², R²³ и R²⁴ являются водородом.

В одном варианте воплощения изобретения формулы (Ia) или (I'a), R²¹ является водородом, R²² является водородом, алкилом, замещенным алкилом, галогеном, -CN или -OR²⁷; R²³ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, -CN, -OR²⁹, -S(O)_fR²⁹, -OC(O)R²⁹, -NR²⁹R³⁰, -C(O)NR²⁹R³⁰, -C(O)R²⁹, -CO₂R²⁹, -SO₂NR²⁹R³⁰ или -NR²⁹SO₂R³⁰; R²⁴ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, -CN, -OR³¹, -S(O)_gR³¹, -OC(O)R³¹, -NR³¹R³², -C(O)NR³¹R³², -C(O)R³¹, -CO₂R³¹, -SO₂NR³¹R³² или -NR³¹SO₂R³²; или альтернативно R²³ и R²⁴, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклоалкиловое, замещенное циклоалкиловое, циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо; и R²⁷, R²⁹, R³⁰, R³¹ и R³² независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; или альтернативно R²⁵ и R²⁷, R²⁷ и R²⁹, R²⁹ и R³⁰, R²⁹ и R³¹ или R³¹ и R³², вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Ia) или (I'a), все R²¹ и R²² являются водородом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Ia) или (I'a), R²³ и R²⁴, взятые вместе атомом, к которому они присоединены, образуют циклоалкиловое, замещенное циклоалкиловое, циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Ia) или (I'a), R²³ и R²⁴, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют замещенное циклогетероалкиловое кольцо, содержащее один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из -R^a, галогена, -O^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, тригалометила, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(O)OR^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероалкила, циклогетероалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила, каждый R^b независимо является водородом или R^a; и каждый R^с независимо является R^b, или альтернативно два R^с могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного циклогетероалкила, который может необязательно включать от 1 до 4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S; или альтернативно два из заместителей циклогетероалкилового кольца, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют циклоалкиловое, замещенное циклоалкиловое, циклогетероалкиловое или замещенное циклогетероалкиловое кольцо.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Ia) или (I'a), все R²¹, R²², R²³ и R²⁴ являются водородом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Ia) или (I'a), A является -OR¹, -NR¹C(O)R², -NHOR¹, -NR¹R², -NOR¹, -NR¹CO₂R², -NR¹C(O)NR²R³, -NR¹CSNR²R³ или -NR¹C(=NH)NR²R³.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Ia) или (I'a), C является -S(O)_bR⁷, SO₃R⁷,-C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -NR⁷CO₂R⁸, -NR⁷C(O)NR⁸R⁹, -NR⁷C(S)NR⁸R⁹, -NR⁷C(=NH)NR⁸R⁹, -SO₂NR⁷R⁸, -NR⁷SO₂R⁸, -NR⁷SO₂NR⁸R⁹, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸) или -P(O)(R⁷)(OR⁸).

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Ia) или (I'a), В является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Ia) или (I'a), три из R²¹, R²², R²³ и R²⁴ являются водородом; А является -OR¹, -NR¹C(O)R², -NHOR¹, -NR¹R², -NR¹CO₂R², -NR¹C(O)NR²R³, -NR¹C(S)NR²R³ или -NR¹C(=NH)NR²R³; C является -S(O)_bR⁷, SO₃R⁷,--C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -NR⁷CO₂R⁸, -NR⁷C(O)NR⁸R⁹, -NR⁷C(S)NR⁸R⁹, -NR⁷C(=NH)NR⁸R⁹, -SO₂NR⁷R⁸, -NR⁷SO₂R⁸, -NR⁷SO₂NR⁸R⁹, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸) или -P(O)(R⁷)(OR⁸), или тетразолом; В является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения Формулы (Ia) или (I'a) имеют структурную Формулу (Ib) или (I'b),

(Ib) или (I'b),

или их таутомеры, соли и/или сольваты; где

L¹ является алкиленом или замещенным алкиленом;

L² является -NR³⁴-, -O-, -S-, -NR³⁴-C(O)-, -C(O)-NR³⁴-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NR³⁴-C(O)-O-, -O-C(O)-NR³⁴-,-NR³⁴-C(O)-NR³⁵-, -O-C(O)-O-,-гетероциклилен-C(O)- или -(замещенный гетероциклилен)-C(O)-;

R³³ является алкилом, замещенным алкилом, карбоциклилом, замещенным карбоциклилом; арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; и

R³⁴ и R³⁵ независимо являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, карбоциклилом, замещенным карбоциклилом; арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения Формулы (Ia) или (I'a) имеют структурную Формулу (Ic), (I'c), (Id) или (I'd),

(Ic) или , (I'c)

(Id) или (I'd),

или их таутомеры, соли и/или сольваты; где R³³ является алкилом, замещенным алкилом, карбоциклилом, замещенным карбоциклилом; арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Ic), (I'c), (Id) или (I'd), R³³ является алкилом, замещенным алкилом, карбоциклилом, замещенным карбоциклилом; гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероалкилом или замещенным гетероалкилом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Ib), (Ic) или (Id), A является -OR¹, -NR¹C(O)R², -NHOR¹, -NR¹R², -NR¹CO₂R², -NR¹C(O)NR²R³, -NR¹CSNR²R³ или -NR¹C(=NH)NR²R³.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Ib), (Ic) или (Id), C является -S(O)_bR⁷, SO₃R⁷,-C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -NR⁷CO₂R⁸, -NR⁷C(O)NR⁸R⁹, -NR⁷C(S)NR⁸R⁹, -NR⁷C(=NH)NR⁸R⁹, -SO₂NR⁷R⁸, -NR⁷SO₂R⁸, -NR⁷SO₂NR⁸R⁹, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸) или -P(O)(R⁷)(OR⁸).

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Ib), (Ic) или (Id), В является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Ib), A является -OR¹, -NHOR¹ или -NR¹R²; B является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом или замещенным арилом; C является -SO₃R⁷,-C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -SO₂NR⁷R⁸, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸) или -P(O)(R⁷)(OR⁸); L¹ является алкиленом или замещенным алкиленом; L² является -NR³⁴-, -O-, -NR³⁴-C(O)-, -C(O)-NR³⁴-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -гетероциклилен-C(O)- или -(замещенный гетероциклилен)-C(O)-; R³³ является алкилом, замещенным алкилом, карбоциклилом, замещенным карбоциклилом; арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом; и R³⁴ и R³⁵ независимо являются водородом, алкилом или замещенным алкилом.

В некоторых вариантах воплощения изобретения Формулы (Ic) или (Id), A является -OR¹, -NHOR¹ или -NR¹R²; B является водородом, алкилом, замещённым алкилом, арилом или замещенным арилом; C является -SO₃R⁷,-C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -SO₂NR⁷R⁸, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸) или -P(O)(R⁷)(OR⁸); R³³ является алкилом, замещенным алкилом, карбоциклилом, замещенным карбоциклилом; гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероалкилом или замещенным гетероалкилом.

В одном варианте воплощения изобретения соединение Формулы (Ia) может быть представлено структурной Формулой (Ie):

(Ie),

или его соль и/или сольват; где

R¹ и R² независимо являются водородом или C1-C6 алкилом;

L является C1-C12 алкиленом или замещенным C1-C12 алкиленом;

M является -NR⁴-C(O)- или -C(O)-NR⁴-;

R⁴ является водородом или C1-C6 алкилом; или альтернативно, если M является -NR⁴-C(O)-, R⁴ и один или несколько атомов в L, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено и содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и

R³ является C1-C12 алкилом, замещенным C1-C12 алкилом, 5-8-членным гетероциклилом или замещенным 5-8-членным гетероциклилом; или альтернативно, если M является -C(O)-NR⁴-, R⁴ и один или несколько атомов в R³, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено и содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Ie), группа(ы) заместителя у C1-C12 алкилена, гетероциклила, гетероциклического кольца и C1-C12 алкила выбрана из группы, состоящей из галогена, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, гидроксила, алкокси, арила, гетероарила, гетероциклила, карбоциклила, =O, =S, =NR^a, =N-OR^a, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -C(O)R^b, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^a, -OC(O)OH, -OC(O)OR^a, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^a и -NR^aC(O)NR^aR^a, где каждый R^a независимо является водородом или алкилом, включая прямой, разветвленный и циклический алкил; или альтернативно, два R^a, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо; и каждый R^b является алкилом, включая прямой, разветвленный и циклический алкил.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Iе), оба R¹ и R² являются водородом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Ie), алкилен является прямым, разветвленным, циклическим или их комбинацией.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Ie), алкил является прямым, разветвленным, циклическим или их комбинацией.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (Iе), соединение может быть представлено структурной Формулой (IeА):

(IeА),

где L является C1-C12 алкиленом или замещенным C1-C12 алкиленом;

R⁴ является водородом или C1-C6 алкилом; или альтернативно, R⁴ и один или несколько атомов в L, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено и содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и

R³ является C1-C12 алкилом, замещенным C1-C12 алкилом, 5-8-членным гетероциклилом или замещенным 5-8-членным гетероциклилом.

В одном варианте Формулы (IeA), L является разветвленным или циклическим C3-C6 алкиленом; R⁴ является водородом; и R³ является разветвленным C3-C6 алкилом или прямым C1-C6 алкилом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (I), соединение может быть представлено структурной Формулой (IeВ):

(IeB),

где L является C1-C12 алкиленом или замещенным C1-C12 алкиленом;

R⁴ является водородом или С1-С6 алкилом; и

R³ является C1-C12 алкилом, замещенным C1-C12 алкилом, 5-8-членным гетероциклилом, замещенным 5-8-членным гетероциклилом; или альтернативно, R⁴ и один или несколько атомов в R³, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено и содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (IeВ), L является прямым С1-С6 алкиленом или разветвленным C3-C6 алкиленом; R⁴ является водородом; и R³ является прямым С1-С6 алкилом или разветвленным или циклическим C3-C6 алкилом.

В некоторых отдельных вариантах воплощения изобретения усилитель сладкого вкуса, имеющий структурную формулу (I) или (I'), выбран из группы, состоящей из

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

, ,

и ;

или их таутомеры, соли, сольваты и/или сложные эфиры.

Соединения Формулы (II)

В одном варианте воплощения настоящего изобретения представлено соединение, имеющее структуру Формулы (II), или его таутомер, соль или сольват:

(II),

где A является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, ацилом, замещенным ацилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом, замещенным гетероарилалкилом, -CN, -OR⁹, -NO₂, -S(O)_cR⁹, -NOR⁹, -NHOR⁹, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -CONR⁹R¹⁰, -CO₂R⁹ или -NR⁹CO₂R¹⁰;

R¹⁷ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилалкилом или замещенным арилалкилом;

X¹ является -CH₂-, -O-, -NR⁹-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

X² является алкиленом, замещенным алкиленом, гетероалкиленом или замещенным гетероалкиленом;

m равен 0 или 1;

Y¹ является гетероарилом, замещенным гетероарилом, циклогетероалкилом, замещенным циклогетероалкилом или

, или ;

X³ и X⁵ независимо являются ковалентной связью, -O- или -NR⁹-;

X⁴ является O, NR⁹, N-OR⁹ или S;

R^x является галогеном, -NO₂, -CN, -OH, -NH₂, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом;

n равен 0, 1, 2 или 3;

R^y является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом, -NR⁹R¹⁰; и

каждый R⁹ и R¹⁰ независимо является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом;

при условии, что если X¹ является -O- или -S-, и m равен нулю; то X³ не является -O-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (II), X¹ является -CH₂-; и Y¹ является

или .

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (II), X¹ является -O-, -NR⁹- или -S-; m равен 0 или 1, и Y¹ является циклогетероалкилом или замещенным циклогетероалкилом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (II), X¹ является -O-, -NR⁹- или -S-; m равен 1, и Y¹ является

или .

В некоторых вариантах воплощения изобретения Формулы (II), X² является алканиленом, замещенным алканиленом, гетероалканиленом, замещенным гетероалканиленом, алкениленом, замещенным алкениленом, гетероалкениленом или замещенным гетероалкениленом.

В некоторых вариантах воплощения изобретения Формулы (II), X² является метиленом, этиленом, пропиленом, изо-пропиленом, бутиленом, изо-бутиленом, втор-бутиленом, пентиленом, гексиленом, гептиленом, диметилэтиленом, метилциклопропиленом, циклопропилметиленом, этениленом, пропениленом или бутениленом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (II), A является водородом, алкилом, замещенным алкилом, -CN, -NO₂, -OR⁹, -S(O)_cR⁹, -NR⁹COR¹⁰, -NHOR⁹, -NR⁹R¹⁰, -NOR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -CO₂R⁹, -NR⁹CO₂R¹⁰, -NR⁹CONR¹⁰R¹¹, -NR⁹CSNR¹⁰R¹¹, -NR⁹C(=NH)NR¹⁰R¹¹.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (II), R¹⁷ является водородом, алкилом или замещенным алкилом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (II), Y¹ является циклогетероалканилом, замещенным циклогетероалканилом, циклогетероалкенилом или замещенным циклогетероалкенилом. Предпочтительно, чтобы Y¹ являлся пиперидинилом, замещенным пиперидинилом, тетрагидрофуранилом, замещенным тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом, замещенным тетрагидропиранилом, дигидрофуранилом, замещенным дигидрофуранилом, пирролидинилом, замещенным пирролидинилом, оксетанилом, замещенным оксетанилом, сахаридным кольцом или его производным, замещенным сахаридным кольцом или его производным.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (II), Y¹ является гетероарилом или замещенным гетероарилом. Предпочтительно, чтобы Y¹ являлся пиридинилом, замещенным пиридинилом, пирролилом, замещенным пирролилом, фуранилом, замещенным фуранилом, пиразолилом, замещенным пиразолилом, изоксазолилом, замещенным изоксазолилом, оксазолилом и замещенным оксазолилом. Предпочтительно также, чтобы замещенный циклогетероалканил или замещенный циклогетероалкенил включал один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, ацила, замещенного ацила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила, замещенного гетероарилалкила, -CN, -OR⁹, -NO₂, -S(O)_cR⁹, -NOR⁹, -NHOR⁹, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -CONR⁹R¹⁰, -CO₂R⁹ и -NR⁹CO₂R¹⁰.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (II), Y является

или .

Предпочтительно, чтобы X⁴ являлся O.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (II), -X³-C(X⁴)-X⁵- является -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-NH-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, -O-C(O)-NH-, -C(NH)-, -C(NH)-NH-, -NH-C(NH)-, -NH-C(NH)-NH-, -C(NH)-O-, -O-C(NH)-, -O-C(NH)-O-, -NH-C(NH)-O-, -O-C(NH)-NH-, -C(N-OH)- или -C(S)-.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (II), А является водородом, алкилом, замещенным алкилом или -NR⁹R¹⁰; R¹⁷ является водородом; и Y¹ является пиперидинилом, замещенным пиперидинилом, тетрагидрофуранилом, замещенным тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом, замещенным тетрагидропиранилом, дигидрофуранилом, замещенным дигидрофуранилом, пирролидинилом, замещенным пирролидинилом, оксетанилом, замещенным оксетанилом, моносахаридным кольцом, замещенным моносахаридным кольцом, пиридинилом, замещенным пиридинилом, пирролилом, замещенным пирролилом, фуранилом, замещенным фуранилом, пиразолилом, замещенным пиразолилом, изоксазолилом, замещенным изоксазолилом, оксазолилом или замещенным оксазолилом.

В одном варианте воплощения изобретения Формулы (II), A является водородом, алкилом, замещенным алкилом или -NR⁹R¹⁰; R¹⁷ является водородом; Y¹ является -X³-C(X⁴)-X⁵-; и -X³-C(X⁴)-X⁵- является -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-NH-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, -O-C(O)-NH-, -C(NH)-, -C(NH)-NH-, -NH-C(NH)-, -NH-C(NH)-NH-, -C(NH)-O-, -O-C(NH)-, -O-C(NH)-O-, -NH-C(NH)-O-, -O-C(NH)-NH-, -S(O)₂-, -NH-S(O)₂-, -S(O)₂-NH-, -O-S(O)₂-, -S(O)₂-O-, -C(N-OH)- или -C(S)-.

В некоторых конкретных вариантах воплощения изобретения Формулы (II), соединение имеет структурную формулу, выбранную из группы, состоящей из

, ,

,

,

, ,

,

, ,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

и ;

или их таутомеры, соли, сольваты и/или сложные эфиры. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения изобретения солью этих соединений является гидрохлоридная или трифторацетатная соль.

Фотостабилизаторы

Усилители сладкого вкуса могут разрушаться при воздействии источника света (искусственного и/или естественного), например, ультрафиолетового (УФ) излучения и/или солнечного света, и за счет этого снижается их способность усиливать сладкий вкус, и могут даже появляться другие нежелательные последствия. Фотостабилизаторы могут использоваться для стабилизации усилителей сладкого вкуса, находящихся под воздействием света.

Фотостабильность усилителей сладкого вкуса настоящего изобретения увеличивается, когда эти усилители сладкого вкуса используются вместе с фотостабилизаторами. Другими словами, разложение настоящих усилителей сладкого вкуса при воздействии источника света может быть снижено, если эти усилители сладкого вкуса используются вместе с фотостабилизаторами. В одном варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ улучшения стабильности одного или нескольких усилителей сладкого вкуса в жидкой композиции, где фотостабилизатор соприкасается с усилителем сладкого вкуса, например, фотостабилизатор и усилитель сладкого вкуса одновременно присутствуют в одной и той же жидкой композиции. В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ уменьшения разложения одного или нескольких усилителей сладкого вкуса в жидкой композиции при воздействии источника света, где фотостабилизатор соприкасается с усилителем сладкого вкуса, например, фотостабилизатор и усилитель сладкого вкуса одновременно присутствуют в одной и той же жидкой композиции.

Фотостабилизаторы, пригодные для настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь этим, антиоксиданты. В одном варианте воплощения изобретения антиоксидантом является фенольное соединение, то есть, фенольный антиоксидант. Под «фенольным соединением» подразумевается органическое соединение, содержащее фенольную группу, то есть, -C₆H₅-OH. В одном варианте воплощения изобретения фенольный антиоксидант выбран из группы, состоящей из производных дигидрохалькона, производных флаванона, производных хромона, производных кумарина, фенилпропеновых карбонильных соединений, фенилпропановых карбонильных соединений и их комбинаций. В другом варианте воплощения изобретения фенольным антиоксидантом является природное соединение и/или соединение FEMA GRAS (признанное полностью безвредным Ассоциацией производителей ароматизаторов и экстрактов).

В одном варианте воплощения изобретения производное хромона имеет структурную формулу (III):

(III),

где

m равен 1, 2, 3 или 4;

n равен 0, 1 или 2;

каждый R¹ и R² независимо является -R^a, галогеном, -O^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, тригалометилом, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b или -NR^bC(NR^b)NR^cR^c; и, по меньшей мере, один из R¹ является -OH;

R^a выбран из группы, состоящей из сахарного кольца, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, циклогетероалкила, замещенного циклогетероалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

каждый R^b независимо является водородом или R^a; и

каждый R^c независимо является R^b, или альтернативно, два R^c могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного циклогетероалкила, который может необязательно включать от 1 до 4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S.

В одном варианте воплощения изобретения производное кумарина имеет структурную формулу (IV):

(IV),

где

m равен 1, 2, 3 или 4;

n равен 0, 1 или 2;

каждый R¹ и R² независимо является -R^a, галогеном, -O^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, тригалометилом, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b или -NR^bC(NR^b)NR^cR^c; и, по меньшей мере, один из R¹ является -OH;

R^a выбран из группы, состоящей из сахарного кольца, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, циклогетероалкила, замещенного циклогетероалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

каждый R^b независимо является водородом или R^a; и

каждый R^c независимо является R^b, или альтернативно, два R^c могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного циклогетероалкила, который может необязательно включать от 1 до 4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S.

В одном варианте воплощения изобретения фенилпропеновое карбонильное соединение имеет структурную формулу (V):

(V),

где m равен 1, 2, 3, 4 или 5;

X является -R^a, -O^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^cR^c, тригалометилом, -OCN, -SCN, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b или -NR^bC(NR^b)NR^cR^c,

каждый R¹ независимо является -R^a, галогеном, -O^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, тригалометилом, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b или -NR^bC(NR^b)NR^cR^c; и, по меньшей мере, один из R¹ является -OH;

R^a выбран из группы, состоящей из сахарного кольца, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, циклогетероалкила, замещенного циклогетероалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

каждый R^b независимо является водородом или R^a; и

каждый R^c независимо является R^b, или альтернативно, два R^c могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного циклогетероалкила, который может необязательно включать от 1 до 4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S.

В одном варианте воплощения изобретения производное дигидрохалькона имеет структурную формулу (VI):

(VI),

где L является необязательно замещенным С1-С4 алкиленом;

m равен 1, 2, 3, 4 или 5;

n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

каждый R¹ и R² независимо является -R^a, галогеном, -O^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, тригалометилом, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b или -NR^bC(NR^b)NR^cR^c; и, по меньшей мере, один из R¹ и R² является -OH;

R^a выбран из группы, состоящей из сахарного кольца, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, циклогетероалкила, замещенного циклогетероалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

каждый R^b независимо является водородом или R^a; и

каждый R^c независимо является R^b, или альтернативно, два R^c могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного циклогетероалкила, который может необязательно включать от 1 до 4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S.

В одном варианте воплощения изобретения производное хромона имеет структурную формулу (VII):

(VII),

где m равен 1, 2, 3 или 4;

n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

каждый R¹, R² и R³ независимо является -R^a, галогеном, -O^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, тригалометилом, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b или -NR^bC(NR^b)NR^cR^c; и, по меньшей мере, один из R¹ и R² является -OH;

R^a выбран из группы, состоящей из сахарного кольца, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероалкила, замещенного гетероалкила, циклогетероалкила, замещенного циклогетероалкила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилалкила и замещенного гетероарилалкила;

каждый R^b независимо является водородом или R^a; и

каждый R^c независимо является R^b, или альтернативно, два R^c могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного циклогетероалкила, который может необязательно включать от 1 до 4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S.

В одном варианте воплощения изобретения фенольные антиоксиданты, пригодные для настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь этим, производные коричной кислоты; флавоны; изофлавоны; хромоны; кумарины; хальконы и их комбинации.

В другом варианте воплощения изобретения фенольные антиоксиданты, пригодные для настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь этим, кофеиновую кислоту, феруловую кислоту, синаповую кислоту, розмариновую кислоту, хлорогеновую кислоту, цикоревую кислоту, кафтаровую кислоту, эхинакозид, мирицитрин, мирицетин, апигенин, кемпферол, ройфолин, лютеолин, диосмин, апиин, морин, неодиосмин, кверцетин, рутин, купрессуфлавон, датисцетин, диосметин, физетин, галангин, госсипетин, геральдол, хинокифлавон, скутеллареин, флавонол, примулетин, пратол, робинетин, кверцетагетин, синенсетин, хризоэриол, изорамнетин, витексин, изокверцитрин, даидзин, даидзеин, биохамин, прунетин, генистин, глицитеин, глицитин, генистеин, 6,7,4'-тригидроксиизофлавон, 7,3',4'-тригидроксиизофлавон, хромон, виснагин, софорахромон А, волкенсиахромон, саварахромон, микохромон, 2-карбоксиэтенил-5,7-дигидроксихромон, 7-гидрокси-5-(4-гидрокси-2-оксопентил)-2-метилхромон-7-O-бета-D-глюкопиранозид, 8-глюкозил-5,7-дигидрокси-2-(1-метилпропил) хромон, диакромон, гимекромон, 5-гидрокси-2-метилхромон, кассиахромон, кумарин, куместрол, далбергин, дафнетин, экскулетин, цитроптен, умбеллиферон, скополетин, ксантотоксол, псорален, бергаптен, фраксетин, бутеин, флоридзин, эхинатин, мареин, изоликвиритигенин, флоретин, полигидроксихальконы, флоретин, трилобатин, нарингин дигидрохалькон, неогесперидин дигидрохалькон, нарингенин, гомоэриодиктиол, гесперетин, мирицитрин, ферментативно модифицированный изокверцитрин (EMIQ), а также их комбинации.

Композиции

Усилитель( и) сладкого вкуса и фотостабилизатор(ы) настоящего изобретения могут быть вместе составлены в жидкую композицию, которая может быть пригодной для проглатывания композицией или не пригодной для проглатывания композицией. Усилитель сладкого вкуса может быть в количестве, усиливающем сладкий вкус, тогда как фотостабилизатор может быть в количестве, стабилизирующем усилитель сладкого вкуса. В жидкой композиции усилитель(и) сладкого вкуса и фотостабилизатор(ы) могут быть полностью растворены или частично растворены в жидкости.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения жидкая композиция включает усилитель сладкого вкуса и фенольный антиоксидант, где усилитель сладкого вкуса имеет структурную формулу (II) или его таутомер, соль или сольват; а фенольный антиоксидант выбран из группы, состоящей из производных флаванона, имеющих структурную формулу (VII), фенилпропеновых карбонильных соединений, имеющих структурную формулу (V), производных кумарина, имеющих структурную формулу (IV), и их комбинаций. В некоторых более конкретных вариантах жидкой композиции, структурная формула (II) включает подроды и виды формулы (II), как описано в настоящем документе. В некоторых более конкретных вариантах жидкой композиции, фенольный антиоксидант выбран из группы, состоящей из EMIQ, хлорогеновой кислоты, кофеиновой кислоты, феруловой кислоты, синапиновой кислоты, скополетина, дафнетина и их комбинаций.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения жидкая композиция включает усилитель сладкого вкуса и фенольный антиоксидант, где усилитель сладкого вкуса имеет структурную формулу (I) или его таутомер, соль или сольват; а фенольный антиоксидант выбран из группы, состоящей из производных хромона, имеющих структурную формулу (III), производных флаванона, имеющих структурную формулу (VII), производных кумарина, имеющих структурную формулу (IV), и их комбинаций. В некоторых более конкретных вариантах жидкой композиции, структурная формула (I) включает подроды и виды формулы (I), как описано в настоящем документе. В некоторых более конкретных вариантах жидкой композиции, фенольный антиоксидант выбран из группы, состоящей из EMIQ, рутина, дафнетина и их комбниаций.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения жидкая композиция включает усилитель сладкого вкуса и фенольный антиоксидант, где усилитель сладкого вкуса имеет структурную формулу (Iе) или его таутомер, соль или сольват; а фенольный антиоксидант выбран из группы, состоящей из производных хромона, имеющих структурную формулу (III), фенилпропеновых карбонильных соединений, имеющих структурную формулу (V), и их комбинаций. В некоторых более конкретных вариантах жидкой композиции, структурная формула (Iе) включает подроды и виды формулы (Iе), как описано в настоящем документе. В некоторых более конкретных вариантах жидкой композиции, фенольный антиоксидант является хлорогеновой кислотой (CGA) или EMIQ.

Пригодная для проглатывания композиция включает как «пищевые продукты или напитки», так и «несъедобные продукты». Непригодная для проглатывания композиция включает концентраты вкусовых добавок в полутвердой или жидкой форме. Под «пищевыми продуктами или напитками» подразумеваются любые съедобные продукты, предназначенные для употребления людьми или животными, включая полутвердые или жидкие (например, напитки) продукты. Термин «несъедобные продукты» или «непригодные в пищу композиции» включает добавки, нутрицевтики, функциональные пищевые продукты (например, любая свежая или приготовленная пища, обладающая свойствами укрепления здоровья и/или предотвращения заболеваний, выходящими за рамки основной питательной функции доставки питательных веществ), фармацевтические и продаваемые без рецепта лекарственные средства, средства ухода за полостью рта, такие как зубные пасты и средства для полоскания рта, косметическая продукция и другие средства личной гигиены, в которых используется сукралоза и/или другие подсластители.

В одном варианте воплощения соединения настоящего изобретения могут использоваться в очень низких концентрациях порядка нескольких миллионных долей, в комбинации с одним или несколькими известными подсластителями, природными или искусственными, для снижения концентрации известного подсластителя, необходимой для получения пригодной для проглатывания композиции, обладающей заданной степенью сладости.

Известные широко применяемые или искусственные подсластители для применения в таких комбинациях подсластителей, включают, но не ограничиваясь этим, обычные сахаридные подсластители, например, сахарозу, фруктозу, глюкозу и композиции подсластителей, включающие природные сахара, такие как кукурузный сироп (включая кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы) или другие сиропы или концентраты подсластителей, полученные из природного фруктового или овощного сырья, полусинтетические подсластители на основе «сахарных спиртов», такие как эритрит, изомальт, лактит, маннит, сорбит, ксилит, мальтодекстрин и тому подобное, а также искусственные подсластители, такие как аспартам, сахарин, ацесульфам-К, цикламат, сукралозу и алитам. Подсластители включают также цикламиновую кислоту, могрозид, тагатозу, мальтозу, галактозу, маннозу, сахарозу, фруктозу, лактозу, неотам и другие производные аспартама, глюкозу, D-триптофан, глицин, мальтит, лактит, изомальт, гидрогенизированный сироп глюкозы (HGS), гидрогенизированный гидролизат крахмала (HSH), стевиозид, ребаудиозид А и другие сладкие гликозиды на основе стевии, каррелам и другие подсластители на основе гуанидина и так далее. Термин «подсластители» также включает комбинации подсластителей, как описано в настоящем документе.

Соединения настоящего изобретения могут быть представлены, отдельно или в комбинации, с любой пригодной для проглатывания композицией, уже известной или открытой позднее. Например, пригодная для проглатывания композиция может быть съедобной композицией или несъедобной композицией. Под «съедобной композицией» подразумевается любая композиция, которая может употребляться в качестве пищи людьми или животными, включая гели, пасты, пенистые материалы, полутвердые, жидкие композиции или их смеси. Под «несъедобной композицией» подразумевается любая композиция, которая не предназначена для употребления или применения людьми или животными в качестве пищи, включая твердые вещества, гели, пасты, пенистые материалы, полутвердые, жидкие композиции или их смеси. Несъедобные композиции включают, но не ограничиваясь этим, медицинские композиции, которые упоминаются как несъедобные композиции, предназначенные для применения людьми или животными в терапевтических целях. Термин «животные» включает любых млекопитающих, не являющихся человеком, таких как, например, сельскохозяйственные животные и домашние животные.

Жидкая композиция настоящего изобретения может быть представлена в форме готового к употреблению конечного продукта, такого как категории, рассмотренные ниже в настоящем документе, или в форме промежуточного продукта и/или предшественника, который затем перерабатывается для получения готового к употреблению конечного продукта.

Примеры пищевых напитков, продуктов или композиций включают, но не ограничиваясь этим, сладкие покрытия, матовые покрытия или глазури для съедобных продуктов или любого объекта, включенного в категорию супов, категорию сушеных продуктов питания, категорию напитков, категорию готовой еды, категорию консервированных продуктов питания или пресервов, категорию замороженных продуктов питания, категорию охлажденных продуктов питания, категорию закусок, категорию выпечки, категорию кондитерских изделий, категорию молочных продуктов, категорию мороженого, категорию заменителей пищи, категорию макаронных изделий и лапши, и соусов, приправ, категорию специй, категорию детского питания и/или категорию спредов.

В целом, категория супов относится к пресервам/консервированным, обезвоженным, моментальным, охлажденным, пастеризованным и замороженным супам. В рамках этого определения суп(ы) означает продукт питания, приготовленный из мяса, птицы, рыбы, овощей, зерна, фруктов и других компонентов, приготовленный в жидкости, который может включать видимые кусочки некоторых или всех этих компонентов. Он может быть прозрачным (как бульон) или густым (как густая похлебка), однородным, пюреобразным или содержащим кусочки, готовым к употреблению, полуконцентрированным или концентрированным, и может употребляться горячим или холодным, как первое блюдо или на горячее, или между закусками (подаваться в виде напитка). Суп может использоваться как ингредиент для приготовления других пищевых компонентов и может варьироваться от бульонов (консоме) до соусов (крем-супы или супы на сырной основе).

В общем, категория супов относится к консервированным, обезвоженным, моментальным, охлажденным, пастеризованным и замороженным супам. Для целей этого определения суп(ы) означает продукт питания, приготовленный из мяса, птицы, рыбы, овощей, зерна, фруктов и других компонентов, приготовленный в жидкости, который может включать видимые кусочки некоторых или всех этих компонентов. Он может быть прозрачным (как бульон) или густым (как густая похлебка), пюреобразным или содержащим кусочки, готовым к употреблению, полуконцентрированным или концентрированным, и может употребляться горячим или холодным, на первое блюдо или на горячее, или между закусками (подаваться в виде напитка). Суп может использоваться как ингредиент для приготовления других пищевых компонентов и может варьироваться от бульонов (консоме) до соусов (крем-супы или супы на сырной основе).

«Категория обезвоженных и кулинарных пищевых продуктов» обычно означает: (i) вспомогательные продукты для кулинарии, такие как: порошки, гранулы, пасты, концентрированные жидкие продукты, включая концентрированный бульон, бульон и бульоноподобные продукты в прессованных кубиках, таблетках или порошках, или в гранулированной форме, которые продаются отдельно как готовый продукт или как ингредиент в составе продукта, соуса и рецептурных смесей (независимо от технологии); (ii) пищевые продукты в виде раствора, такие как: обезвоженные и замороженные сухие супы, включая обезвоженные суповые смеси, обезвоженные супы мгновенного приготовления, обезвоженные готовые к приготовлению супы, обезвоженные или незамороженные составы готовых блюд, пищевых продуктов и порционных горячих блюд, включая макаронные, картофельные и рисовые блюда; и (iii) пищевые продукты для украшения, такие как: приправы, маринады, салаты, гарниры салатов, соусы, панировка, смеси для теста, пригодные для длительного хранения спреды, соусы для барбекю, жидкие рецептурные смеси, концентраты, соусы или смеси соусов, в том числе рецептурные смеси для салатов, которые продаются в готовом виде или в качестве ингредиента в составе продукта, будь то обезвоженного, жидкого или замороженного.

Категория напитков обычно означает напитки, смеси напитков и концентраты, включая, но не ограничиваясь этим, газированные и негазированные напитки, алкогольные и безалкогольные напитки, готовые к употреблению напитки, жидкие композиции концентратов для приготовления напитков, таких как содовые воды, и сухие порошковые смеси для приготовления напитков. Категория напитков также включает алкогольные напитки, безалкогольные напитки, спортивные напитки, изотоничные напитки и горячие напитки. Алкогольные напитки включают, но не ограничиваясь этим, пиво, сидр/перри, коктейли, вино и крепкие спиртные напитки. Безалкогольные напитки включают, но не ограничиваясь этим, газированные напитки, такие как газированные напитки с содержанием колы и без нее; фруктовые соки, такие как соки, нектары, сокосодержащие напитки и напитки с фруктовым запахом; бутилированная вода, которая включает газированную воду, родниковую воду и очищенную/столовую воду; функциональные напитки, которые могут быть газированными или дистиллированными, и включают спортивные, энергетические или эликсирные напитки; концентраты, такие как жидкие и порошковые концентраты в готовом к употреблению количестве. Горячие напитки включают, но не ограничиваясь этим, кофе, такой как свежеобжаренный, быстрорастворимый или комбинированный кофе; чай, такой как черный, зеленый, белый, улунг и ароматизированный чай; и другие горячие напитки, включая порошки на основе ароматизаторов, солода или на растительной основе, гранулы, блоки или таблетки, смешанные с молоком или водой.

К пищевой категории легких закусок обычно относятся любые продукты, которые могут быть легкой неформальной едой, включая, но не ограничиваясь этим, сладкие и острые легкие закуски и закусочные батончики. Примеры легких закусок включают, но не ограничиваясь этим, фруктовые закуски, чипсы/криспсы, экструдированные закуски, тортильи/кукурузные чипсы, попкорн, претцели, орешки и другие сладкие и острые закуски. Примеры закусочных батончиков включают, но не ограничиваясь этим, батончики гранола/мюсли, батончики для завтрака, энергетические батончики, фруктовые батончики и другие закусочные батончики.

К категории выпечки обычно относится любая съедобная продукция, процесс приготовления которой состоит в выдержке при нагревании или избыточном солнечном освещении. Примеры выпечки включают, но не ограничиваясь этим, хлеб, булочки, печенья, маффины, сухие завтраки, выпечка для тостеров, пирожные, вафли, лепешки, бисквит, пироги, рогалики, тортилья, киш, торты, любые запеченные продукты, и любые их комбинации.

К категории мороженого обычно относится замороженный десерт, содержащий крем, сахар и ароматизаторы. Примеры мороженого включают, но не ограничиваясь этим: импульсное мороженое; домашнее мороженое; замороженный йогурт и фермерское мороженое; мороженое на основе сои, овсяной крупы, бобов (например, красной фасоли и золотистой фасоли), а также мороженое на рисовой основе.

К категории кондитерских изделий, в основном, относятся съедобные продукты сладкого вкуса. Примеры кондитерских изделий включают, но не ограничиваясь этим, конфеты, желе, шоколадные кондитерские изделия, кондитерские изделия из сахара, жевательную резинку и тому подобное, а также любые комбинации этих продуктов.

К категории заменителей пищи, в основном, относится любая пища, предназначенная для замены обычной пищи, в частности, для людей, имеющих проблемы со здоровьем или фигурой. Примеры заменителей пищи включают, но не ограничиваясь этим, продукты для похудения и продукты, показанные в период выздоровления.

К категории готовых пищевых продуктов, в основном, относятся любые продукты, которые можно использовать в качестве пищи без длительного приготовления или переработки. Готовая пища включает продукты, рецептура которых «квалифицированно» составлена производителем, в результате чего они имеют высокую степень готовности, полноты и удобства. Примеры готовой пищи включают, но не ограничиваясь этим, консервированные, замороженные, высушенные, охлажденные готовые пищевые продукты; смеси для обедов; замороженную пиццу; охлажденную пиццу; и готовые салаты.

К категории макарон и лапши относятся любые макароны и/или лапша, включая, но не ограничиваясь этим, консервированные, высушенные и охлажденные/свежие макароны; и простую, мгновенного приготовления, охлажденную, замороженную и закусочную лапшу.

Категория консервированных продуктов включает, но не ограничиваясь этим, консервированное мясо и мясные продукты и пресервы, рыбу/морепродукты, овощи, томаты, бобы, фрукты, готовую пищу, супы, макароны и другие консервированные пищевые продукты и пресервы.

Категория замороженных приготовленных пищевых продуктов включает, но не ограничиваясь этим, замороженное приготовленное красное мясо, приготовленную курятину, приготовленную рыбу/морепродукты, приготовленные овощи, заменители мяса, приготовленный картофель, выпечку, десерты, готовую пищу, пиццу, супы, лапшу и другие замороженные продукты.

Категория высушенных приготовленных продуктов включает, но не ограничиваясь этим, рис, десертные смеси, высушенную готовую пищу, обезвоженные супы, супы быстрого приготовления, высушенные макароны, простую лапшу и лапшу быстрого приготовления.

Категория охлажденных приготовленных продуктов включает, но не ограничиваясь этим, охлажденное приготовленное мясо, приготовленные рыбные/морепродукты, наборы для завтрака, свеженарезанные фрукты, готовую пищу, пиццу, приготовленные салаты, супы, свежие макароны и лапшу.

Категория соусов, заправок и приправ включает, но не ограничиваясь этим, томатные пасты и пюре, бульонные кубики, травы и специи, мононатрия глютамат (MSG), столовые соусы, соевые соусы, соусы для макарон, жидкие/кулинарные соусы, сухие соусы/порошковые смеси, кетчуп, майонез, горчицу, заправки для салатов, прованскую заправку, подливы, маринованные продукты и другие соусы, заправки и приправы.

Категория детского питания включает, но не ограничивается этим, композиции на основе молока или соевых бобов; и приготовленные, высушенные и другие продукты детского питания.

Категория спредов включает, но не ограничивается этим, джемы и консервы, мед, шоколадные спреды, ореховые спреды и спреды на дрожжевой основе.

Категория молочных продуктов, в общем, относится к съедобным продуктам, полученным из молока млекопитающих. Примеры молочных продуктов включают, но не ограничиваются этим, питьевые молочные продукты, сыр, йогурт и кисломолочные напитки, и другие молочные продукты.

Как правило, к жидкой композиции добавляется, по меньшей мере, такое количество одного или нескольких соединений настоящего изобретения, усиливающее сладкий вкус, необязательно в присутствии известных подсластителей, например, чтобы сладкий вкус модифицированной пригодной для проглатывания композиции имел усиленный сладкий вкус по сравнению с пригодной для проглатывания композицией, приготовленной без соединений настоящего изобретения, по оценке людей или животных в целом, или, в случае тестирования композиций, по оценке большинства групп, состоящих, по меньшей мере, из восьми дегустаторов, являющихся людьми, по способам, общеизвестным в данной области.

Концентрация агента сладкого вкуса, необходимая для модулирования или усиления вкуса пригодной для проглатывания композиции, конечно, зависит от многих переменных, включая конкретный тип пригодной для проглатывания композиции и ее различных других ингредиентов, особенно присутствие других известных агентов сладкого вкуса и их концентрации, природной генетической изменчивости и индивидуальных предпочтений, состояния здоровья различных людей, дегустирующих эти композиции, и субъективного действия конкретного соединения на вкус таких хемосенсорных соединений.

Одним из применений настоящего изобретения является модулирование (инициация, усиление или ингибирование) сладкого вкуса или других вкусовых характеристик других природных или синтетических сладких вкусовых агентов и съедобных композиций, полученных из них. Обычно требуется широкий, а также узкий ряд концентраций соединений или объектов настоящего изобретения, то есть от около 0,001 м.д. до 100 м.д., или в более узких альтернативных диапазонах от около 0,1 м.д. до около 10 м.д., от около 0,01 м.д. до около 30 м.д., от около 0,05 м.д. до около 10 м.д., от около 0,01 м.д. до около 5 м.д., или от около 0,02 м.д. до около 2 м.д., или от около 0,01 м.д. до около 1 м.д.

Фотостабильность усилителя сладкого вкуса может быть измерена испытанием фотостабильности, который обычно выполняется в контролируемых условиях, зачастую в закрытой камере, где может обеспечиваться точный уровень воздействия спектра света, который может воздействовать на продукт, для точного анализа этого воздействия. Уровни освещения, используемые при испытании фотостабильности, обычно достаточно высоки для ускорения оценки воздействия света в течение часов, дней, недель, месяцев или даже лет до уровня секунд, минут или часов в испытательной камере. Мониторинг уровней воздействия является очень важным и выполняется встроенным измерительным оборудованием внутри камеры или при помощи внешних приборов. Этот тип точного, ускоренного, лабораторного испытания фотостабильности является стандартным, среди прочего, для отраслей производства фармацевтических средств, красок, чернил и красителей. Видимый свет и УФА являются основным рассматриваемым спектром из-за распространенности обоих типов в солнечном свете и стандартном освещении внутренних помещений, которые являются наиболее вероятными источниками света, воздействующими на эти фоточувствительные продукты при их использовании или in situ.

Приготовление

Исходные материалы, используемые при получении соединений настоящего изобретения, то есть различные структурные подклассы и виды соединений синтетических полупродуктов соединений настоящего изобретения Формулы (I) являются во многих случаях известными соединениями или могут быть синтезированы известными способами, описанными в литературе, или имеются в продаже из различных источников, хорошо известных специалистам в данной области, таких как, например, корпорация Sigma-Aldrich в городе Сент-Луис, Миссури, США, и ее подразделения Fluka и Riedel-de Haen, расположенные в различных офисах повсюду в мире, а также другие хорошо известные поставщики химических соединений, такие как Fisher Scientific, TCI America в Филадельфии, Пенсильвания, ChemDiv в Сан-Диего, Калифорния, Chembridge в Сан-Диего, Калифорния, Asinex в Москве, Россия, SPECS/BIOSPECS в Нидерландах, Maybridge в Корнуолле, Англия, Acros, TimTec в России, Comgenex в Южном Сан-Франциско, Калифорния, и ASDI Biosciences в Ньюарке, Делавер.

Очевидно, что специалист в области органической химии может легко выполнить синтез различных исходных материалов и последующие действия без дополнительного руководства, то есть выполнение многих заданных действий входит в рамки практической деятельности квалифицированных специалистов. Они включают восстановление карбонильных соединений до их соответствующих спиртов, окисление, ацилирование, электрофильное и нуклеофильное ароматическое замещение, этерификацию, эстерификацию, омыление, нитрование, гидрогенирование, восстановительное аминирование и тому подобное. Эти действия рассмотрены в обычных книгах, таких как March's Advanced Organic Chemistry (3е издание, 1985, Wiley-Interscience, Нью-Йорк), Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis, и в различных томах и изданиях книги oϊMethoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), и подобных. Многие общие способы получения исходных материалов, включающие различным образом замещенные гетероциклические, гетероариловые и ариловые кольца (промежуточные соединения Ar, hAr¹ и/или hAr²), могут быть найдены в книге Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), различные тома и издания которого есть в издательстве Georg Thieme Verlag, Штутгарт. Полные описания научных трудов, цитируемых выше, включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме в части их идей относительно способов синтезирования органических соединений и их промежуточных соединений.

Квалифицированному специалисту также понятно, что некоторые реакции выполняются наилучшим образом, если другая функциональность в молекуле маскирована или защищена, что позволяет избежать нежелательных побочных реакций и/или достичь увеличения выхода реакции. Часто квалифицированные специалисты используют защитные группы для достижения таких повышенных выходов или во избежание нежелательных реакций. Эти реакции можно найти в литературе, и также они хорошо известны специалистам в данной области. Примеры многих таких приемов можно найти, например, в книге T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^е издание, John Wiley & Sons (1999).

Некоторые иллюстративные синтетические способы получения соединений настоящего изобретения представлены на Схемах 1-6 ниже.

Схема 1: Получение замещенных 4-аминохинолин-3-карбоксилатных производных (VI) из замещенных анилинов (I)

Как показано на Схеме 1 замещенные 4-аминохинолин-3-карбоксилатные производные (VI) могут быть получены взаимодействием соответствующих анилинов I с 2-(алкоксиметилен)малонатами II с последующей циклизацией промежуточных соединений III при повышенной температуре с получением гидроксильных промежуточных соединений IV, которые могут быть обработаны POCl₃ или SO₂Cl₂ для получения соответствующих хлоридных производных V, которые могут быть затем обработаны аммиаком или аминами для получения заданных амино-хинолинов VI. (Kamal, A. et al. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2021-2029; Fryer, R. I. et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 1669-1673; Bi, Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1577-1580; Li, S. Y. et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7370-7376. Koga, H. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1358-1363.).

Схема 2: Получение замещенных 4-аминохинолин-3-карбоксилатных производных (VI) из замещенных производных 2-аминобензойной кислоты (VIII)

Замещенные производные 4-аминохинолин-3-карбоксилата (VI) также могут быть получены взаимодействием соответствующей 2-аминобензойной кислоты VIII с фосгеном или его эквивалентом для получения изатоевых ангидридов IX, которые могут затем взаимодействовать с X для получения производных IV (Mai, A. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 6897-6907. Beutner, G. L. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 7058-7061, и ссылки, цитируемые в них), которые могут быть превращены в VI, как описано на Схеме 1.

Схема 3: Получение замещенных 4-аминохинолин-3-карбоксилатных производных (VI) из замещенных производных 2-аминобензонитрила (XI)

Альтернативно, замещенные производные 4-аминохинолин-3-карбоксилата (VI) могут быть получены взаимодействием соответствующих аминобензонитрилов XI с X с получением аминопроизводных XII (Sestili, I. et al. Eur. J. Med. Chem. 2004, 39, 1047-1057. Doucet-Personeni, C. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 3203-3215. Veronese, A. C. et al. Tetrahedron 1995, 51, 12277-12284, и ссылки, цитируемые в них), которые могут быть затем алкилированы с получением замещенных аминохинолинов VI, как показано на Схеме 3. Аминохинолины XII могут быть также получены по реакции присоединения Михаэля 2-аминобензонитрилов XI к различным α,β-ненасыщенным карбоксилатным производным XIII, XIV или XV с получением аддуктов XVI (MacNab, H. et al. Synthesis 2009, 2171-2174. Vicario, J. L. Synthesis 2007, 2065-2092 и ссылки, цитируемые в них), которые могут быть затем циклизованы с получением аминохинолинов XII (Han, G. F. et al. Synth. Commun. 2009, 39, 2492-2505. Tabarrini, O. et al. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 2921-2928. Shutske, G. M. et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 1805-1813 и ссылки, цитируемые в них).

Схема 4: Получение замещенных 4-аминохинолин-3-карбоновых кислот (XVII, XX) и амидов (XVIII и XXI)

Как описано на Схеме 4, гидролиз 4-аминохинолин-3-карбоксилатных производных VI или XII в присутствии NaOH дает 4-аминохинолин-3-карбоновые кислоты XVII (Zhao, Y. L. et al. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 792-797), которые могут затем связываться с аминами XXII в стандартных условиях с получением 4-аминохинолин-3-карбоксамидных производных XVIII. Если R³ и/или R⁴ = Н, то 4-аминохинолин-3-карбоксилаты VI или XII могут быть дополнительно функционализованы связыванием с кислотами XXIII с получением 4-карбоксамидохинолин-3-карбоксилатов XIX. Соединения XIX могут быть затем гидролизованы до кислот XX, которые могут быть дополнительно связаны с аминами XXII с получением амидных производных XXI.

Соединения [1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксиды и конденсированные производные [1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксида, такие как, например, 1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксиды, могут быть синтезированы из 2-аминонитрильных, 2-аминокетоновых или 2-аминокарбоксильных производных А или С (Схема 5) по реакции с NH₂SO₂Cl (Hirayama et al., Bioorg. & Med. Chem. 2002, 10, 1509; Kanbe et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4090, и ссылки, цитируемые в них) или NH₂SO₂NH₂ (Maryanoff et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 3496, и ссылки, цитируемые в ней) с последующей циклизацией в присутствии NaOH (Goya et al., Heterocycles, 1986, 24, 3451; Albrecht et al., J. Org. Chem. 1979, 44, 4191; Goya et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 1984, 317, 777). Конденсация соответствующих 1,3-дикарбонильных производных, α,β-ненасыщенных карбонильных производных сульфамидными производными (Схема 4) также приводит к образованию [1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксидных производных (Wright, J. Org. Chem. 1964, 29, 1905).

Схема 5

Производные соединения 1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксида F синтезируются из таких же стандартных материалов D (Схема 6) по реакциям их взаимодействия с сульфамидом или сульфамоилхлоридом с последующей циклизацией с NaOH. Прямое взаимодействие соединений D с сульфамидом в присутствии DBU при повышенных температурах также приводит к образованию 1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксидных производных F (Maryanoff et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 3496, и ссылки, цитируемые в ней).

Схема 6

Примеры

Описав настоящее изобретение в общих чертах, сделаем его более понятным, сославшись на следующие примеры, которые представлены в качестве иллюстрации и не носят ограничивающего характера. Следует понимать, что могут быть сделаны различные модификации и изменения описанных в настоящем документе иллюстративных вариантов воплощения изобретения, без отклонения от общей идеи и рамок настоящего изобретения.

Пример 1: 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоновая кислота

К перемешанному раствору этил 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 1а, 1,23 г, 5,0 ммоль) в EtOH (20,0 мл) добавили водный NaOH (2,0 н., 5,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем дефлегмировали в течение 3 часов. Затем раствор отфильтровали и промыли водой. Фильтрат охладили до 0 °C и осторожно нейтрализовали 1 н. HCl до рН 7. Большую часть EtOH удалили под пониженным давлением, а осадок собрали фильтрацией, промыли холодной водой и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,01 г, 93%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.89 (s, 3H), 7.40 (dd, J = 2.8, 9.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H). MS 219 (MH⁺).

Пример 1а: этил 4-амино-6-метоксихинолин-3-карбоксилат

Смесь этил 4-хлор-6-метоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 1b, 796 мг, 3,0 ммоль) и аммиака (25% водный раствор, 10 мл) в изопропаноле (40 мл) перемешивали при 110 °C в реакторе под давлением в течение ночи. Большую часть растворителя затем удалили под пониженным давлением, а реакционную смесь разбавили водой. Осадок собрали фильтрацией, промыли холодной водой и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (680 мг, 92%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.23 (bs, 2H), 8.77 (s, 1H). MS 247 (MH⁺).

Пример 1b: этил 4-хлор-6-метоксихинолин-3-карбоксилат

Раствор этил 4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 1с, 1,24 г, 5,0 ммоль) в POCl₃ дефлегмировали под азотом в течение 3 часов. Раствор охладили до комнатной температуры и выпарили под пониженным давлением. Остаток осторожно погасили льдом и нейтрализовали 2,0 н. NaOH до рН 7. Осадок собрали фильтрацией, промыли холодной водой и высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1,29 г, 97%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H). MS 266, 268 (MH⁺).

Пример 1с: этил 4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоксилат

Смесь 4-метоксианилина (12,3 г, 100 ммоль) и диэтил 2-(этоксиметилен)малоната (21,6 г, 100 ммоль) перемешивали при 120 °C под азотом в течение 4 часов. Раствор охладили до комнатной температуры и добавили Ph₂O (100 мл). Реакционную смесь дефлегмировали при 260 °C под азотом в течение 8 часов. Раствор охладили до комнатной температуры и разбавили гексанами. Полученный осадок собрали фильтрацией, промыли 25% этилацетатом в гексанах и высушили под вакуумом для получения этил 4-гидрокси-6-метоксихинолин-3-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (4,21 г, 17%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 3.2, 9.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.27 (s, 1H). MS 248 (MH⁺).

Пример 2: 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)пропокси)-2-метил-хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 2а) в виде грязновато-белого твердого вещества (41%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.33-1.42 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.00-3.05 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.85 (bs, 1H), 12.28 (bs, 1H), 12.78 (bs, 1H). MS 360 (MH⁺).

Пример 2а: этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

К раствору 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметил-N-пропилпропан-амида (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221, 1,38 г, 5,0 ммоль) и этил ацетоацетата (0,66 г, 5,0 ммоль) в сухом толуоле (150 мл) по каплям через шприц добавили SnCl₄ (2,61 г, 10,0 ммоль) при комнатной температуре под азотом. Через 1 час при комнатной температуре, реакционную смесь дефлегмировали еще 5 часов. Раствор охладили до комнатной температуры и удалили растворитель под пониженным давлением. Остаток разбавили EtOAc и добавили водный NaOH (2 н.) при комнатной температуре до рН >8. Раствор отфильтровали и отделили органический слой. Водный слой экстрагировали EtOAc (5Х). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя остаток очистили хроматографией на силикагеле (0,5% MeOH в EtOAc) для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,63 г, 84%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.32 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.35-1.42 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.00-3.05 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H). MS 388 (MH⁺).

Пример 3: 4-амино-6-метокси-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-6-метокси-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 3а) в виде твердого белого вещества (87%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.83 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.57 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.67 (s, 1H). MS 233 (MH⁺).

Пример 3а: этил 4-амино-6-метокси-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-5-метоксибензонитрила (Campbell, J. B. et al. Synth. Commun. 1989, 19, 2255-2263) и этил ацетоацетата в виде грязновато-белого твердого вещества (92%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (bs, 2H), 7.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H). MS 261 (MH⁺).

Пример 4: 4-амино-2-фенилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-фенилхинолин-3-карбоксилата (Пример 4а) в виде твердого грязновато-белого вещества (33%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39-7.52 (m, 7H), 7.79 (m, 3H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 12.63 (bs, 1H). MS 265 (MH⁺).

Пример 4а: этил 4-амино-2-фенилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-аминобензонитрила и этил 3-оксо-3-фенилпропаноата в виде твердого желтого вещества (45%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.72 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 3.92 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (m, 5H), 7.50 (m, 1H), 7.61 (bs, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 293 (MH⁺).

Пример 5: 4-амино-2-этилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 2 из метил 4-амино-2-этилхинолин-3-карбоксилата (Пример 5а) в виде твердого белого вещества (26%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ + 1 drop D₂O) δ 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 3.28 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H).). MS 217 (MH⁺).

Пример 5а: этил 4-амино-2-фенилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-аминобензонитрила и метил 3-оксопентаноата в виде твердого вещества (27%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.18 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.88 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.44 (bs, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 231 (MH⁺).

Пример 6: 4-амино-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 6а) в виде твердого грязновато-белого вещества (41%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.05 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.84 (s, 3H), 7.56 (bs, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.82 (bs, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.99 (bs, 1H), 12.00 (bs, 1H), 12.98 (bs, 1H). MS 203 (MH⁺).

Пример 6а: этил 4-амино-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и Пример 2а из 2-аминобензонитрила и этил 3-оксобутаноата в виде твердого желтого вещества (32%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.33 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.34 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.74 (bs, 2H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 231 (MH⁺).

Пример 7: 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)пропокси)-2-этил-хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из метил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)пропокси)-2-этилхинолин-3-карбоксилата (Пример 7а) в виде твердого вещества (75%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.75 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.39 (m, 2H), 3.04 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.89 (bs, 1H), 12.75 (bs, 1H). MS 374 (MH⁺).

Пример 7а: метил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)пропокси)-2-этилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметил-N-пропилпропан-амида (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и метил 3-оксопентаноата в виде твердого желтого вещества (17%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.75 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.40 (m, 2H), 2.84 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (m, 3H). MS 388 (MH⁺).

Пример 8: 4-амино-6-феноксихинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-6-феноксихинолин-3-карбоксилата (Пример 8а) в виде твердого грязновато-белого вещества (50%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H). MS 281 (MH⁺).

Пример 8а: этил 4-амино-6-феноксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1а из этил 4-хлор-6-феноксихинолин-3-карбоксилата (Пример 8b) и аммиака в виде твердого грязновато-белого вещества (82%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.35 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 4.35 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (m, d, 2H), 7.46 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.27 (bs, 2H), 8.87 (s, 1H). MS 309 (MH⁺).

Пример 8b: этил 4-хлор-6-феноксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1b из этил 4-гидрокси-6-феноксихинолин-3-карбоксилата (Пример 8с) и POCl₃ в виде твердого светло-коричневого вещества (96%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.36 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H). MS 328, 330 (MH⁺).

Пример 8с: этил 4-гидрокси-6-феноксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1с из 4-феноксианилина и диэтил 2-(этоксиметилен)малоната в виде твердого белого вещества (41%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 4.18 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 12.39 (bs, 1H). MS 310 (MH⁺).

Пример 9: 4-амино-7-фторхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-7-фторхинолин-3-карбоксилата (Пример 9а) в виде твердого грязновато-белого вещества (66%). ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 7.49 (m, 2H), 8.50 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H). MS 207 (MH⁺).

Пример 9а: этил 4-амино-7-фторхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1а из этил 4-хлор-7-фторхинолин-3-карбоксилата (Пример 9b) и аммиака в виде твердого грязновато-белого вещества (99%). MS 235 (MH⁺).

Пример 9b: этил 4-хлор-7-фторхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1b из этил 7-фтор-4-гидроксихинолин-3-карбоксилата (Пример 9с) и POCl₃ в виде твердого грязновато-белого вещества (96%). MS 254, 256 (MH⁺).

Пример 9с: этил 7-фтор-4-гидроксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1с из 3-фторанилина и диэтил 2-(этоксиметилен)малоната в виде твердого коричневого вещества (51%). MS 236 (MH⁺).

Пример 10: 4-амино-6-изопропоксихинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-6-изопропоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 10а) в виде твердого грязновато-белого вещества (94%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). MS 247 (MH⁺).

Пример 10а: этил 4-амино-6-изопропоксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1а из этил 4-хлор-6-изопропоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 10b) и аммиака в виде твердого грязновато-белого вещества (75%). MS 275 (MH⁺).

Пример 10b: 4-хлор-6-изопропоксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1b из этил 4-гидрокси-6-изопропоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 10с) и POCl₃ в виде твердого бледно-желтого вещества (93%). MS 294, 296 (MH⁺).

Пример 10с: этил 4-гидрокси-6-изопропоксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1с из 4-изопропоксианилина и диэтил 2-(этоксиметилен)малоната в виде твердого желтого вещества (20%). MS 276 (MH⁺).

Пример 11: 4-амино-6-метокси-2-метил-1,5-нафтиридин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-6-метокси-2-метил-1,5-нафтиридин-3-карбоксилата (Пример 11а) в виде твердого грязновато-белого вещества (56%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.68 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H). MS 234 (MH⁺).

Пример 11а: этил 4-амино-6-метокси-2-метил-1,5-нафтиридин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 3-амино-6-метоксипиколинонитрила (Пример 11b) и этил 3-оксобутаноата в виде грязновато-белого твердого вещества (45%). MS 262 (MH⁺).

Пример 11b: 3-амино-6-метоксипиколинонитрил

К раствору 6-метокси-3-нитропиколинонитрила (Piersanti, G. et al. Org. Biomolecular Chem. 2007, 5, 2567-2571.) (2,0 г, 11,1 ммоль) в диглиме (52 мл) по каплям добавили раствор SnCl₂ (6,35 г, 33,5 ммоль) в концентрированном растворе HCl (26 мл) при 0 °C. Раствор перемешивали при 0 °C в течение 1 часа, затем реакционную смесь нейтрализовали концентрированным раствором NaOH и экстрагировали EtOAc (2Х). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя остаток очистили хроматографией на силикагеле (50% EtOAc в гексанах) для получения 3-амино-6-метоксипиколинонитрила (966 мг, 58%) в виде коричневого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.81 (s, 3H), 4.10 (bs, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 150 (MH⁺).

Пример 12: 4-амино-2,5-диметилхинолин-3-карбоновая кислота

Этил 4-(4-метоксибензиламино)-2,5-диметилхинолин-3-карбоксилат (Пример 12а, 0,563 г, 1,54 ммоль) растворили в ТФК (8 мл) и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 15 минут, затем ТФК удалили под вакуумом для получения неочищенного продукта, этил 4-амино-2,5-диметилхинолин-3-карбоксилата, который растворили в EtOH (4 мл). К этому раствору добавили NaOH (4,0 н., 3,86 мл) и перемешивали реакционную смесь при 100 °C в течение 1 часа. Добавили воду (25 мл) и декантировали растворитель из нерастворимого материала, затем его подкислили AcOH до рН 5,5. Осадок собрали фильтрацией для получения указанного в заголовке продукта (300 мг, 90%) в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.78 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.8-8.0 (br, 1H), 12.2-12.9 (br, 2H). MS 217 (MH⁺).

Пример 12а: этил 4-(4-метоксибензиламино)-2,5-диметилхинолин-3-карбоксилат

Раствор этил 4-хлор-2,5-диметилхинолин-3-карбоксилата (Пример 12b, 0,518 г, 1,96 ммоль) и (4-метоксифенил)метанамина (1,15 мл, 8,86 ммоль) в толуоле (10 мл) и ДМФ (5 мл) перемешивали при 115 °C под азотом в течение 12 часов. Растворитель удалили под вакуумом, а остаток очистили хроматографией на силикагеле (от 0% до 50% EtOAc в гексанах) для получения указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества (563 мг, 79%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.2-4.3 (m, 4H), 6.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 365 (MH⁺).

Пример 12b: этил 4-хлор-2,5-диметилхинолин-3-карбоксилат

Раствор 5-метил-1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона (Пример 12с) (1,36 г, 7,68 ммоль), этил 3-оксобутаноата (1,46 мл, 11,5 ммоль) и NaOH (0,046 г, 1,15 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) дефлегмировали под азотом в течение 15 часов. Растворитель затем удалили под вакуумом, а остаток повторно растворили в ДМФ (15 мл). К этому раствору добавили POCl₃ (1,41 мл, 15,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционную смесь осторожно погасили ледяной водой (150 мл) и экстрагировали ДХМ (2 х 75 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 50% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде красного маслянистого вещества (520 мг, 26%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 4.46 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H). MS 264, 266 (MH⁺)

Пример 12с: 5-метил-1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-дион

Трихлорметил карбонохлоридат (2,04 мл, 16,9 ммоль) добавили к 2-амино-6-метилбензойной кислоте (2,13 г, 14,1 ммоль) в безводном диоксане (32 мл) под азотом, затем дефлегмировали в течение 30 минут. Добавили диэтиловый эфир (100 мл) и собрали выпавшее в осадок твердое вещество фильтрацией для получения 5-метил-1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-диона (1,4 г, 56%), который использовали без дополнительной очистки.

Пример 13: 4-амино-6-этоксихинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-6-этоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 13а) в виде твердого грязновато-белого вещества (76%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.26 (bs, 1H), 9.86 (bs, 1H). MS 233 (MH⁺).

Пример 13а: этил 4-амино-6-этоксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1а из этил 4-хлор-6-этоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 13b) и аммиака в виде твердого грязновато-белого вещества (77%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.31-1.40 (m, 6H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.34 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.21 (bs, 2H), 8.77 (s, 1H). MS 261 (MH⁺).

Пример 13b: этил 4-хлор-6-этоксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1b из этил 6-этокси-4-гидроксихинолин-3-карбоксилата (Пример 13с) и POCl₃ в виде твердого бледно-желтого вещества (100%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.34-1.42 (m, 6H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H). MS 280, 282 (MH⁺).

Пример 13с: этил 6-этокси-4-гидроксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1с из 4-этоксианилина и диэтил 2-(этоксиметилен)малоната в виде твердого белого вещества (26%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.24-1.37 (m, 6H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 12.27 (s, 1H). MS 262 (MH⁺).

Пример 14: 4-амино-6-пропоксихинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-6-пропоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 14а) в виде твердого белого вещества (56%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.77-1.82 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 8.77 (s, 1H). MS 247 (MH⁺).

Пример 14а: 4-амино-6-пропоксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1а из этил 4-хлор-6-пропоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 14b) и аммиака в виде твердого белого вещества. MS 275 (MH⁺).

Пример 14b: этил 4-хлор-6-пропоксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1b из этил 4-гидрокси-6-пропоксихинолин-3-карбоксилата (Пример 14с) и POCl₃ в виде твердого бледно-желтого вещества. MS 294, 296 (MH⁺).

Пример 14с: этил 4-гидрокси-6-пропоксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 1с из 4-пропоксианилина и диэтил 2-(этоксиметилен)малоната в виде твердого белого вещества (65%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.72-1.77 (m, 2H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16-4.21 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H). MS 276 (MH⁺).

Пример 15: 4-амино-5-метокси-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-метокси-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 15а) в виде твердого грязновато-белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.49 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.85 (s, 1H). MS 233 (MH⁺).

Пример 15а: этил 4-амино-5-метокси-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-метоксибензонитрила и этил 3-оксобутаноата в виде твердого бледно-желтого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H). MS 261 (MH⁺).

Пример 16: 4-амино-2-метил-5-(неопентилокси)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метил-5-(неопентилокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 16а) в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.06 (s, 9H), 2.76 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 289 (MH⁺).

Пример 16а: этил 4-амино-2-метил-5-(неопентилокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(неопентилокси)бензонитрила (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого белого вещества (64%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.06 (s, 9H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H). 6.88-6.91 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H). MS 317 (MH⁺).

Пример 17: 4-амино-2-(карбоксиметил)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-(2-этокси-2-оксоэтил)хинолин-3-карбоксилата (Пример 17а) в виде твердого белого вещества (26%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.76 (s, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.87 (bs, 2H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 188 (MH⁺ - CH₂CO₂H).

Пример 17а: этил 4-амино-2-(2-этокси-2-оксоэтил)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-аминобензонитрила и диэтил 3-оксопентандиоата в виде твердого бледно-желтого вещества (25%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H),4.08 (m, 4H), 4.28 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 8.10 (bs, 2H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 303 (MH⁺).

Пример 18: 4-амино-5-(циклопентилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(циклопентилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 18а) в виде твердого белого вещества (86%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.31-1.36 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 4.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 301 (MH⁺).

Пример 18а: этил 4-амино-5-(циклопентилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(циклопентилметокси)бензонитрила (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого бледно-желтого вещества (75%). MS 329 (MH⁺).

Пример 19: 4-амино-5-(циклопентилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(циклопентилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 19а) в виде твердого грязновато-белого вещества (83%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.56-1.60 (m, 2H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 5.05-5.07 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 287 (MH⁺).

Пример 19а: этил 4-амино-5-(циклопентилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(циклопентилокси)бензонитрила (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого желтого вещества (40%). MS 315 (MH⁺).

Пример 20: 4-амино-2,3-бутилен-6-метилтиено[2,3-b]пиридин-5-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2,3-бутилен-6-метилтиено[2,3-b]пиридин-5-карбоксилата (Пример 20а) в виде твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.78-1.79 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.71-2.72 (m, 2H), 2.94-2.96 (m, 2H), 6.86 (s, 2H). MS 263 (MH⁺).

Пример 20а: этил 4-амино-2,3-бутилен-6-метилтиено[2,3-b]пиридин-5-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого желтого вещества. MS 291 (MH⁺).

Пример 21: 4-амино-5-(3,3-диметилбутил)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3,3-диметилбутил)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 21а) в виде твердого белого вещества (88%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.93 (s, 9H), 1.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 12.78 (s,1H). MS 287 (MH⁺).

Пример 21а: этил 4-амино-5-(3,3-диметилбутил)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(3,3-диметилбутил)бензонитрила (Пример 21b) и этил 3-оксобутаноата в виде белого твердого вещества (95%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.93 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42-1.46 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.11-3.15 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 2H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H). MS 315 (MH⁺).

Пример 21b: 2-амино-6-(3,3-диметилбутил)бензонитрил

Суспензию 2-амино-6-(3,3-диметилбут-1-инил)бензонитрила (Пример 21с, 690 мг, 3,48 ммоль) и 10% Pd/C (100 мг) в EtOAc/EtOH (1:1, 20 мл) перемешивали под атмосферой H₂ (баллон) при комнатной температуре в течение ночи. Pd/C удалили фильтрацией, фильтрат концентрировали и очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 20% EtOAc в гексанах для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества (620 мг, 88%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.92 (s, 9H), 1.36-1.40 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 203 (MH⁺).

Пример 21с: 2-амино-6-(3,3-диметилбут-1-инил)бензонитрил

К раствору 2-амино-6-бромбензонитрила (1,97 г, 10,0 ммоль), 3,3-диметилбут-1-ина (2,46 г, 30 ммоль), K₂CO₃ (2,76 г, 20,0 ммоль) и CuI (191 мг, 0,1 ммоль) в DME/H₂O (4:1, 50 мл) добавили Pd(PPh₃)₄ (1,16 г, 0,1 ммоль) при комнатной температуре под азотом. Реакционную смесь нагревали с дефлегматором под азотом в течение ночи. После ее охлаждения до комнатной температуры, реакцию погасили насыщенным солевым раствором, экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 20% EtOAc в гексанах для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества (1,84 г, 93%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.27 (s, 9H), 6.10 (s, 2H), 6.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H). MS 199 (MH⁺).

Пример 22: 4-амино-5-(2-этилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-этилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 22а) в виде твердого белого вещества (45%). Т.пл.: 145-151 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.90 (t, J = 8 Hz, 6H), 1.48-1.41, (m, 4H), 1.84-1.78 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 4.11 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.40 (brs, 1H), 11.09 (brs, 1H), 13.91 (brs, 1H). MS 303 (MH⁺).

Пример 22а: этил 4-амино-5-(2-этилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(2-этилбутокси)бензонитрила (Пример 22b) и этил 3-оксобутаноата в виде белого твердого вещества (89%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.90 (t, J = 8 Hz, 6H), 1.32 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.48-1.41 (m, 4H), 1.79-1.73 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 4.08 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 8 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.04 (brs, 1H). MS 331 (MH⁺).

Пример 22b: 2-амино-6-(2-этилбутокси)бензонитрил

К раствору 2-этилбутан-1-ола (1,02 г, 10,0 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) осторожно добавили NaH (60% в минеральном масле, 480 мг, 12,0 ммоль), небольшими частями при 0 °C под азотом. Реакционную смесь перемешивали при 0 °C под азотом в течение 2 часов. К этому раствору добавили 2-амино-6-фторбензонитрил (1,36 г, 10,0 ммоль) и перемешивали реакционный раствор при 0 °C - комнатной температуре в течение 2 часов, а затем при 65 °C в течение ночи под азотом. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем погасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄. Отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (элюент: 20% EtOAc в гексанах) для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (1,29 г, 59%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (t, J = 8 Hz, 6H), 1.55-1.43 (m, 4H), 1.73- 1.65 (m, 1H), 3.90 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.10 (brs, 2H), 6.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8 Hz, 1H).

Пример 23: 4-амино-5-(гептан-4-илокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(гептан-4-илокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 23а) в виде твердого белого вещества (59%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.49-1.25 (m, 4H), 1.84-1.60 (m 4H), 2.74 (s, 3H), 4.74-4.71 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.82 (brs, 1H). MS 317(MH⁺).

Пример 23а: этил 4-амино-5-(гептан-4-илокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(гептан-4-илокси)бензонитрила (Пример 23b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого твердого вещества (65%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47-1.33 (m, 4H), 1.77-1.59 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.67-4.64 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (brs, 2H). MS 345 (MH⁺).

Пример 23b: 2-амино-6-(гептан-4-илокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из гептан-4-ола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого белого вещества (24%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.55-1.31 (m, 8H), 3.88 (s, br, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H).

Пример 24: 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24а) в виде твердого белого вещества (67%). Т.пл.: 195-198 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.51 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1, 8 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 1, 8 Hz, 2H), 8.76 (brs, 1H), 12.19 (brs, 1H), 12.85 (brs, 1H). MS 395 (MH⁺).

Пример 24а: этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

К раствору этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b, 1,0 г, 3,15 ммоль) в сухом ДМФ (20 мл) добавили изоникотиновую кислоту (504 мг, 4,10 ммоль), а затем EDCI (783 мг, 4,10 ммоль), HOBt (554 мг, 4,10 ммоль) и триэтиламин (414 мг, 4,10 ммоль) при комнатной температуре под азотом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавили водой и экстрагировали EtOAc (3Х). Водный слой подщелочили 2 н. NaOH до рН 8 и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO₄, отфильтровали, концентрировали и очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в дихлорметане для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (1,1 г, 83%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.29 (t, J = 4 Hz, 3H), 1.51 (s, 6H), 2.94 (s, 3H), 4.28 (q, J = 4 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1, 8 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2, 4 Hz, 2H), 8.14 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 2, 4 Hz, 2H). MS 423 (MH⁺).

Пример 24b: этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из бензил 1-(3-амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-илкарбамата (Пример 24с) и этил 3-оксобутаноата в виде желто-коричневого твердого вещества (91%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.15 (s, 6H), 1.31 (t, J = 4 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.31 (q, J = 4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.38 (brs, 2H). MS 318 (MH⁺).

Пример 24с: бензил 1-(3-амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-илкарбамат

К раствору 2-амино-6-(2-амино-2-метилпропокси)бензонитрила (Пример 24d, 30,5 г, 148,6 ммоль) в ТГФ/H₂O (1:1, 400 мл) добавили NaHCO₃ (24,7 г, 294 ммоль), а затем бензил (2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонат (44,0 г, 176 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем органический слой отделили, а водный слой экстрагировали EtOAc (2Х). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором и высушили над MgSO₄. После фильтрации растворитель выпарили, а неочищенное маслянистое вещество очистили хроматографией на силикагеле (элюент: 0-60% EtOAc в гексанах) для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (44,8 мг, 89%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.30 (s, 6H), 4.02 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 6H). MS 340 (MH⁺).

Пример 24d: 2-амино-6-(2-амино-2-метилпропокси)бензонитрил

К раствору 2-амино-2-метилпропан-1-ола (14,4 г, 161 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) добавили NaH (6,8 г, 161 ммоль, 60% в минеральном масле) небольшими частями при 0 °C под азотом. Смесь перемешивали при 0 °C в течение 30 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре еще 30 минут. Раствор снова охладили до 0 °C, и к этому раствору по каплям добавили раствор 2-амино-6-фторбензонитрила (20,0 г, 147 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл). Реакционную смесь затем нагревали с дефлегматором в течение ночи под азотом. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и осторожно погасили водным раствором NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом (3Х). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO₄, отфильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 10% MeOH в ДХМ для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (23,4 г, 71%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.08 (s, 6H), 3.15 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 236 (MH⁺).

Пример 25: 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 25а) в виде твердого белого вещества (65%). Т.пл.: 195-198 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.48 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.87 (dt, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.84 (brs, 1H), 9.69 (s, 1H), 12.12 (brs, 1H), 12.78 (brs, 1H). MS 410 (MH⁺).

Пример 25а: этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-гидроксибензойной кислоты в виде желто-коричневого твердого вещества (64%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.30 (t, J = 4 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 4.30 (q, J = 4 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.85-6.88 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 4H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 9.59 (s, 1H). MS 438 (MH⁺).

Пример 26: (S)-4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26а) в виде твердого белого вещества (53%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.25-1.10 (m, 5H), 1.34-1.31 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 5H), 2.11-2.05 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.93 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 4, 9.6 Hz, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 386 (MH⁺).

Пример 26а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и циклогексанкарбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (28%). MS 414 (MH⁺).

Пример 26b: (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из (S)-бензил (1-(3-амино-2-цианофенокси)пропан-2-ил)карбамата (Пример 26с) и этил 3-оксобутаноата в виде коричневого твердого вещества. MS 304 (MH⁺).

Пример 26с: (S)-бензил (1-(3-амино-2-цианофенокси)пропан-2-ил)карбамат

Получили так, как и в Примере 24с из (S)-2-амино-6-(2-аминопропокси)бензонитрила (Пример 26d) в виде твердого коричневого вещества (86%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 5H). MS 326 (MH⁺).

Пример 26d: (S)-2-амино-6-(2-аминопропокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 24d из (S)-2-аминопропан-1-ола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого коричневого вещества (73%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.71 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.2 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.3 Hz, 1H). MS 192 (MH⁺).

Пример 27: (S)-4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 27а) в виде твердого грязновато-белого вещества (42%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 3.6, 9.6 Hz, 1H), 4.70- 4.55 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, 2H), 8.71 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, 2H), 8.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 409 (MH⁺).

Пример 27а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и изоникотиновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (36%). MS 409 (MH⁺).

Пример 28: (S)-4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 28а) в виде твердого белого вещества (58%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 4.0, 10 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.0, 2H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.0, 1H), 9.93 (brs, 1H). MS 396 (MH⁺).

Пример 28а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и 3-гидроксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества (41%). MS 424 (MH⁺).

Пример 29: 4-амино-5-(3-(циклопентиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-(циклопентиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 29а) в виде белого порошка (74%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.27 (s, 6H), 1.36-1.46 (m, 4H), 1.57-1.59 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 8.83 (brs, 1H), 12.25 (brs, 1H), 12.93 (brs, 1H). MS 386 (MH⁺).

Пример 29а: этил 4-амино-5-(3-(циклопентиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-циклопентил-2,2-диметилпропанамида (Пример 29b) и этил 3-оксобутаноата в виде ярко-желтого твердого вещества (62%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.26 (s, 6H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.40-1.46 (m, 4H), 1.57-1.59 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 4.09 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.33 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.09 (brs, 2H). MS 414 (MH⁺).

Пример 29b: 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-циклопентил-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 22b из N-циклопентил-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамида (Пример 29с) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого белого вещества (45%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.19 (s, 6H), 1.40-1.49 (m, 4H), 1.61-1.63 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 302 (MH⁺).

Пример 29с: N-циклопентил-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 24а из гидрокситриметилуксусной кислоты и циклопентиламина в виде оранжевого маслянистого вещества (32%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.00 (s, 6H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 3.34 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.87 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H). MS 186 (MH⁺).

Пример 30: 4-Амино-5-(циклобутилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(циклобутилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 30а) в виде белого порошка (51%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.84-1.99 (m, 4H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 4.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.71 (brs, 1H), 12.23 (brs, 1H), 12.81 (brs, 1H). MS 287 (MH⁺).

Пример 30а: этил 4-амино-5-(циклобутилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(циклобутилметокси)бензонитрила (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого оранжевого вещества (26%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.32 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.83-1.90 (m, 4H), 2.10- 2.13 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 4.16 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (brs, 2H). MS 315 (MH⁺).

Пример 31: 4-амино-5-(2-(циклопентанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(циклопентанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 31а) в виде твердого грязновато-белого вещества (68%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.36 (s, 6H), 1.43-1.51 (m, 6H), 1.65-1.69 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.78 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.84 (brs, 1H), 12.42 (brs, 1H), 12.73 (brs, 1H). MS 386 (MH⁺).

Пример 31а: этил 4-амино-5-(2-(циклопентанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и циклопентанкарбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (33%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.34 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.42-1.53 (m, 6H), 1.64-1.69 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.41 (d, 2H). MS 414 (MH⁺).

Пример 32: 4-Амино-5-(циклогептилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(циклогептилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 32а) в виде твердого светло-желтого вещества (34%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.49-1.65 (m, 8H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 4.85 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (brs, 1H), 12.24 (brs, 1H), 12.64 (brs, 1H). MS 315 (MH⁺).

Пример 32а: этил 4-амино-5-(циклогептилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(циклогептилокси)бензонитрила (Пример 32b) и этил 3-оксобутаноата в виде ярко-желтого твердого вещества (72%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.32 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.49-1.65 (m, 8H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.53 (s, 3H). 4.31 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (brs, 2H). MS 343 (MH⁺).

Пример 32b: 2-амино-6-(циклогептилокси)бензонитрил

Получили так, как и Пример 22b из циклогептанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде желтого маслянистого вещества (11%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.42-1.71 (m, 10H), 1.88-1.93 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 231 (MH⁺).

Пример 33: 4-Амино-2-метил-5-(3-феноксипропокси)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метил-5-(3-феноксипропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 33а) в виде твердого желтого вещества (90%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.35 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 4.19 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 6.91-6.96 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.96 (brs, 1H), 12.24 (brs, 1H), 12.75 (brs, 1H). MS 353 (MH⁺).

Пример 33а: этил 4-амино-2-метил-5-(3-феноксипропокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(3-феноксипропокси)бензонитрила (Пример 33b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого твердого вещества (47%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.33 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 4.19 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 6.91-6.97 (m, 4H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H). MS 381 (MH⁺).

Пример 33b: 2-амино-6-(3-феноксипропокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из 3-фенокси-1-пропанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде желтого маслянистого вещества (93%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.14 (m, 2H), 4.10-4.16 (m, 4H), 5.98 (s, 2H), 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.94 (m, 5H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H).

Пример 34: 44-Амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 34а) в виде оранжевого порошка (23%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.24 (brs, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 3.07 (brs, 2H), 3.65 (brs, 1H), 4.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.50 (brs, 1H), 6.74-6.83 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.74 (brs, 1H), 9.75 (s, 1H), 12.25 (brs, 1H), 12.71 (brs, 1H). MS 436 (MH⁺).

Пример 34а: этил 4-амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрила (Пример 34b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого твердого вещества (49%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.24 (m, 2H), 1.31 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 1.77-1.89 (m, 2H), 2.22 (brs, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.79 (brs, 1H), 3.04 (brs, 1H), 3.64 (brs, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.32 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.49 (brs, 1H), 6.71-6.82 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (brs, 2H), 9.64 (s, 1H). MS 464 (MH⁺).

Пример 34b: 2-амино-6-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 24а из 2-амино-6-(пиперидин-4-илметокси)бензонитрила (Пример 34с) и 3-гидроксибензойной кислоты в виде оранжевого стекловидного вещества (66%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.29 (m, 2H), 1.66-1.92 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.80 (brs, 1H), 3.05 (brs, 1H), 3.62 (brs, 1H), 3.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.49 (brs, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72-6.83 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 2H), 9.65 (s, 1H). MS 352 (MH⁺).

Пример 34с: 2-амино-6-(пиперидин-4-илметокси)бензонитрил

К раствору трет-бутил 4-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 34d, 1,33 г, 4,0 ммоль) в EtOAc (20 мл) по каплям добавили водный раствор HCl (12 н., 6,6 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения (100%) в виде коричневого твердого вещества, которое было достаточно чистым и использовалось напрямую на следующем этапе без дополнительной очистки. MS 232 (MH⁺).

Пример 34d: 2 трет-бутил 4-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 22b из N-Boc-4-пиперидинметанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде грязновато-белого твердого вещества (37%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.15-1.21 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 1.99 (brs, 1H), 2.74 (brs, 2H), 3.87 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 232 (MH⁺-Boc).

Пример 35: 4-Амино-5-((1-бутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((1-бутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 35а) в виде твердого белого вещества (61%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.87 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.05-1.22 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.24-2.31 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.02 (2H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.76 (brs, 1H), 12.33 (brs, 1H), 12.65 (brs, 1H). MS 386 (MH⁺).

Пример 35а: этил 4-амино-5-((1-бутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из этил 4-амино-2-метил-5-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 35b) и масляной кислоты в виде желтого маслянистого вещества (50%). MS 414 (MH⁺).

Пример 35b: этил 4-амино-2-метил-5-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из бензил 4-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 35с) и этил 3-оксобутаноата в виде оранжевого твердого вещества (25%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.29-1.37 (m, 5H), 1.77-1.80 (m, 2H), 2.07 (brs, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 3H), 3.06-3.09 (m, 2H), 4.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H). MS 344 (MH⁺).

Пример 35с: 4-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 22b из 1-N-Cbz-4-(гидроксиметил)пиперидина и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде желтого маслянистого вещества (18%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.20-1.25 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.96 (brs, 1H), 3.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.99-4.04 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H). MS 366 (MH⁺).

Пример 36: 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

К раствору этил 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 36а, 110 г, 0,335 моль) в EtOH (450 мл) добавили раствор NaOH (33,5 г, 0,837 моль) в воде (200 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали с дефлегматором в течение ночи. Реакционный раствор охладили до 0 °C и осторожно нейтрализовали 4 н. HCl до рН 7. Полученный раствор концентрировали под пониженным давлением для удаления большей части EtOH. Осадок собрали фильтрацией и повторно растворили в EtOH (4 л) при 65 °C и обрабатывали активированным углем (5 г) в течение 0,5 часа. Уголь удалили фильтрацией через целит, а фильтрат концентрировали. Осадок собрали фильтрацией, промыли холодной водой и высушили под вакуумом при 60°C в течение ночи для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (100 г, 99%). Т.пл.: 220,0-221,5 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.28-1.72 (m, 8H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 4.69-4.71 (m, 1H), 7.10-7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 12.80 (brs, 1H). MS 301 (MH⁺). Элементный анализ, рассчитано (обнаружено) для C₁₇H₂₀N₂O₃: C, 67,98% (67,74%); H, 6,71% (7,01%); N, 9,33% (9,40%).

Пример 36а: этил 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Раствор этил 3-оксобутаноата (29,9 г, 0,230 моль) в безводном толуоле (200 мл) добавили к раствору 2-амино-6-(циклогексилокси)бензонитрила (Пример 36b, 49,8 г, 0,230 моль) в безводном толуоле (1000 мл) под азотом в 3 л круглодонной колбе, помещенной на масляную баню при комнатной температуре. Медленно, в течение около 1 часа добавили SnCl₄ (53,9 мл, 0,461 моль). Температуру масляной бани затем увеличили до 110°C, и перемешивали реакционную смесь при этой температуре в течение 2,5 часов. Затем ее охладили до 5°C, все еще под азотом, и декантировали толуол от несмешивающегося вязкого маслянистого вещества в нижней части колбы. Вязкое маслянистое вещество дополнительно концентрировали при 60°C, повторно растворили в кипящем этилацетате (1 л) и перенесли в 4-литровую колбу Эрленмейера. Раствор разбавили дополнительным количеством EtOAc (1,5 л), охладили до -15°C и нейтрализовали NaOH (3 н., 500 мл). Органический слой отделили, а водный слой еще раз экстрагировали этилацетатом. Нерастворимые соли олова отфильтровали из водного слоя, затем эти соли и водный фильтрат еще раз промыли этилацетатом. Объединенные органические слои высушили над MgSO₄, концентрировали и пропустили через колонку с диоксидом кремния, используя от 0% до 60% этилацетата в гексанах. Продукт очистили перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого грязновато-белого вещества (64,3 г, 85%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.28-1.34 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 3H), 1.67-1.71 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 4.28-4.33(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.64 (m, 1H), 6.95-6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (brs, 2H). MS 329 (MH⁺).

Пример 36b: 2-амино-6-(циклогексилокси)бензонитрил

К раствору циклогексанола (19,1 г, 0,191 моль) в безводном ТГФ (500 мл) небольшими частями добавили NaH (7,6 г, 40% в минеральном масле, 0,191 моль) при 0 °C под азотом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и по каплям добавили раствор 2-амино-6-фторбензонитрила (20,0 г, 0,15 моль) в безводном ТГФ (150 mL) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение ночи, затем охладили до комнатной температуры и удалили большую часть ТГФ под пониженным давлением. К концентрированной реакционной смеси добавили ледяную воду (100 мл), а затем EtOAc (500 мл). Органический слой отделили и последовательно промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 25-30% EtOAc в гексанах для получения 2-амино-6-(циклогексилокси)бензонитрила в виде светло-желтого маслянистого вещества (17,9 г, 56%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.32-1.43 (m, 3H), 1.51-1.55 (m, 1H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 4H), 4.31-4.36 (m, 3H), 6.23-6.27 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 329 (MH⁺).

Пример 36b: 2-амино-6-(циклогексилокси)бензонитрил

Альтернативный способ а): К раствору 2-(циклогексилокси)-6-нитробензонитрила (Пример 36с, 50,0 г, 0,20 моль) в ТГФ/AcOH (1:1 по объему, 500 мл) одной порцией добавили порошок железа (34,0 г, 0,61 моль) при комнатной температуре под азотом. Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 40 минут под азотом и охладили до комнатной температуры, добавили EtOAc (2 л). Осадок, который образовался, отфильтровали и промыли EtOAc. Органический слой отделили и промыли последовательно водой (2 Х 300 мл), водным NaOH (1,0 н., 2 Х 300 мл), насыщенным раствором Na₂CO₃ (300 мл), насыщенным солевым раствором (300 мл), высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 25% EtOAc в гексанах, для получения 2-амино-6-(циклогексилокси)бензонитрила в виде бледно-желтого маслянистого вещества (45,0 г, 94%), которое затвердело после стояния при комнатной температуре в течение ночи.

Альтернативный способ b): 3-литровую 3-горлую круглодонную колбу сначала продули азотом. Затем добавили 10% Pd/C (2,81 г) под азотом, а затем последовательно добавили 2-(циклогексилокси)-6-нитробензонитрил (Пример 36с, 43,2 г, 0,175 моль), безводный метанол (389 мл) и уксусную кислоту (80,4 мл). Присоединили дефлегматор, капельную воронку, содержащую раствор формиата аммония (49,8 г, 0,790 моль) в безводном метаноле (498 мл), термометр, подачу азота и выпуск азота. Добавили раствор формиата аммония (75 мл) при комнатной температуре, затем реакционную смесь медленно нагрели до температуры не более 42 °C. Смесь тщательно контролировали до момента наблюдения инициации реакции (началось выделение газа с экзотермой около 10°C). Инициация реакции часто занимает до 40 минут до ее начала. Затем добавили оставшееся количество раствора формиата аммония с такой скоростью, чтобы внутренняя температура реакции сохранялась от 40 °C до 48 °C. Закончив добавление, реакционную смесь перемешивали еще 10 минут при 45 °C, затем охладили до комнатной температуры. Pd/C отфильтровали с использованием тефлонового фильтра, и выпарили растворитель. К остатку добавили ледяную воду (1 л), затем воду декантировали и отбросили. Остаток растворили в диэтиловом эфире, промыли водой, затем насыщенным раствором бикарбоната натрия, потом высушили сульфатом магния и концентрировали. Затем продукт очистили на силикагеле, используя изократический ДХМ для получения продукта в виде желтого маслянистого вещества (31,5 г, 83%).

Пример 36с: 2-(циклогексилокси)-6-нитробензонитрил

К раствору циклогексанола (46,8 грамм, 0,467 моль) в безводном ТГФ (1 л) добавили гидрид натрия (20,3 грамм, 0,508 моль) при -40°C под азотом. Реакционную смесь оставили медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще 1 час. Затем ее охладили до -55°C и добавили 2,6-динитробензонитрил (78,4 г, 0,406 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, потом охладили до -20 °C и добавили лимонную кислоту (23,4 грамм, 0,122 моль). Затем смесь вылили в ледяную воду (5 л), которая содержала лимонную кислоту (7,8 г, 0,041 моль), перемешивали в течение 15 минут, и собрали осажденный продукт фильтрацией. Неочищенный продукт перекристаллизовали из изопропанола (750 мл, нагретого до кипения, затем охлажденного до 0 °C), отфильтровали, промыли изопропанолом (300 мл), затем высушили на воздухе для получения 84,4 г твердого желтого вещества. Твердое вещество растворили в дихлорметане (169 мл) и отфильтровали через слой окиси алюминия для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (83,2 г, 83,2%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.4 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H).

Пример 37: 4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 37а) в виде белого порошка (78%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.11-1.22 (m, 5H), 1.33 (s, 6H), 1.56-1.62 (m, 5H), 2.14 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H). MS 400 (MH⁺).

Пример 37а: этил 4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из N-(1-(3-амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил)циклогексанкарбоксамида (Пример 37b) и этил 3-оксобутаноата в виде ярко-желтого твердого вещества (55%). MS 428 (MH⁺).

Пример 37b: N-(1-(3-амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил)циклогексанкарбоксамид

Получили так, как и в Примере 22b из N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)циклогексанкарбоксамида (Пример 37с) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого грязновато-белого вещества (29%). MS 316 (MH⁺).

Пример 37с: N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)циклогексанкарбоксамид

Получили так, как и в Примере 24а из циклогексанкарбоновой кислоты и 2-амино-2-метилпропан-1-ола в виде бесцветного маслянистого вещества (15%). MS 200 (MH⁺).

Пример 38: 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

К раствору 4-амино-5-(2-(3-(2-(бензилокси)этокси)-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 38а, 237 мг, 0,5 ммоль) в EtOH/EtOAc (1:1, 20 мл) добавили 10% Pd/C (влажный, 50 мг). Затем суспензию перемешивали под атмосферой водорода при комнатной температуре в течение ночи. Pd/C отфильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очистили при помощи ВЭЖХ (элюент: 10-100% MeOH в H₂O) для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (152 мг, 63%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.49 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H). MS 484 (MH⁺).

Пример 38а: 4-амино-5-(2-(3-(2-(бензилокси)этокси)-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 38а) в виде белого порошка (95%). MS 574 (MH⁺).

Пример 38b: этил 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-(2-(бензилокси)этокси)-5-метоксибензойной кислоты (Пример 39с) в виде бледно-коричневого твердого вещества (90%). MS 602 (MH⁺).

Пример 38с: 3-(2-(бензилокси)этокси)-5-метоксибензойная

Получили так, как и в Примере 1 из метил 3-(2-(бензилокси)этокси)-5-метоксибензоата (Пример 38d) в виде твердого белого вещества (64%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.83 (s, 3H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 7H).

Пример 38d: метил 3-(2-(бензилокси)этокси)-5-метоксибензоат

К раствору метил 3-гидрокси-5-метоксибензоата (Chakraporty, T. K. and Reddy, G. V. J. Org. Chem, 57, 1992, 5462) (3,3 г, 18,1 ммоль) в сухом ДМФ (30 мл) добавили K₂CO₃ (6,3 г, 45,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавили ((2-бромэтокси)метил)бензол (3,4 мл, 21,7 ммоль) и перемешивали смесь при 160°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили EtOAc, промыли водой и насыщенным солевым раствором, и высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали для получения неочищенного продукта (90%), который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

Пример 39: 4-амино-5-((2-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((2-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 39а) в виде белого порошка (90%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.65 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8 hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H). MS 386 (MH⁺).

Пример 39а: этил 4-амино-5-((2-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из N-(2-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексил)изобутирамида (Пример 39b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого твердого вещества (63%). MS 414 (MH⁺).

Пример 39b: N-(2-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексил)изобутирамид

Получили так, как и в Примере 22b из N-(2-гидроксициклогексил)изобутирамида (Пример 39с) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого коричневого вещества (70%). MS 302 (MH⁺).

Пример 39с: N-(2-гидроксициклогексил)изобутирамид

Получили так, как и в Примере 24а из изомасляной кислоты и 2-аминоциклогексанола в виде бесцветного маслянистого вещества (53%). MS 186 (MH⁺).

Пример 40: 4-амино-5-((4-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((4-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 40а) в виде белого порошка (87%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.34-1.37 (m, 2H), 1.65-1.68 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 2H), 2.13-2.16 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H). MS 386 (MH⁺).

Пример 40а: этил 4-амино-5-((4-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из N-(4-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексил)изобутирамида (Пример 40b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого твердого вещества (57%). MS 414 (MH⁺).

Пример 40b: N-(4-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексил)изобутирамид

Получили так, как и в Примере 22b из N-(4-гидроксициклогексил)изобутирамида (Пример 40с) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого грязновато-белого вещества (99%). MS 302 (MH⁺).

Пример 40с: N-(4-гидроксициклогексил)изобутирамид

Получили так, как и в Примере 24а из изомасляной кислоты и 4-аминоциклогексанола в виде бесцветного маслянистого вещества (44%). MS 186 (MH⁺).

Пример 41: 4-амино-5-изобутокси-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

К раствору этил 4-амино-5-изобутокси-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 41а, 18,0 г, 59,53 ммоль) в EtOH (150 мл) добавили водный раствор NaOH (3 н., 50 мл) и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение ночи. Затем ее охладили до комнатной температуры и отфильтровали раствор для удаления всех возможных твердых остатков. Фильтрат осторожно нейтрализовали 6 н. HCl до рН 7 при 0°C. Полученный осадок собрали фильтрацией, промыли водой, повторно растворили в EtOH (700 мл) и воде (20 мл) и обрабатывали активированным углем (650 мг) при 70°C в течение 0,5 часа. Уголь удалили фильтрацией, а фильтрат концентрировали и выдерживали при 4°C в течение ночи. Полученный осадок собрали фильтрацией, промыли холодной H₂O и высушили под вакуумом при 60°C в течение ночи для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,24 г, 26%). Т.пл.: 203,7 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.01-1.02 (m, 6H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 4.05 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.9 (brs, 1H), 11.45 (brs, 1H), 13.2 (brs, 1H). MS 275 (MH⁺). Элементный анализ, рассчитано (обнаружено) для C₁₅H₁₈N₂O₃ ^.0,75H₂O: C, 62,59% (62,23%); H, 6,83% (7,25%); N, 9,76% (9,73%).

Пример 41а: этил 4-амино-5-изобутокси-2-метилхинолин-3-карбоксилат

К раствору 2-амино-6-изобутоксибензонитрила (Пример 41b, 16,4 г, 86,32 ммоль) и этил ацетоацетата (10,9 мл, 86,32 ммоль) в безводном толуоле (200 мл) добавили SnCl₄ (19,9 мл, 172,63 ммоль) за период 15 минут при комнатной температуре под азотом. Перемешанную реакционную смесь затем дефлегмировали в течение 3,5 часов под азотом. После охлаждения до комнатной температуры, реакционный раствор концентрировали для удаления большей части растворителя под пониженным давлением. Остаток повторно растворили в EtOAc (3 л) и осторожно нейтрализовали до рН 8 при помощи водного раствора NaOH (6,0 н., ~110 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровали, а органический слой отделили и промыли насыщенным солевым раствором (400 мл), высушили над Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50% EtOAc в гексанах для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (18,0 г, 69%). MS 303 (MH⁺).

Пример 41b: 2-амино-6-изобутоксибензонитрил

К раствору 2-изобутокси-6-нитробензонитрила (Пример 41с, 34,3 г, 0,156 моль) в AcOH/ТГФ (1:1 по объему, 250 мл) одной порцией добавили порошок железа (17,36 г, 0,311 моль). Перемешанную суспензию нагревали с дефлегматором в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры, реакционный раствор разбавили EtOAc (1 л). Твердое вещество удалили фильтрацией, а фильтрат последовательно промыли водой (300 мл Х 2), 1 н. NaOH (300 мл), насыщенным водным раствором Na₂CO₃ (300 мл), насыщенным солевым раствором (300 мл) и высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 20% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (16,4 г, 83%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.96-2.02 (m, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H). MS 191 (MH⁺).

Альтернативный способ для Примера 41b: 2-амино-6-изобутоксибензонитрил

Гидрид натрия (60% суспензия в масле, 25,0 г, 0,625 моль) суспендировали в безводном ТГФ (1000 мл) под азотом и нагревали до внутренней температуры 40-45 °C. Затем медленно и частями добавили 2-метилпропан-1-ол (61,2 мл, 0,661 моль). Смесь нагревали при температуре 40-45 °C в течение 1 часа, затем охладили до 35 °C. Добавили 2-амино-6-фторбензонитрил (50,0 г, 0,367 моль) и нагревали с дефлегматором в течение 21 часа. Смесь охладили до комнатной температуры, затем добавили лед (250 г), ледяную воду (750 мл) и гексаны (1000 мл). Нерастворимые твердые вещества отфильтровали и отделили органический слой. Водный слой еще раз экстрагировали смесью диэтилового эфира (250 мл) и гексанов (250 мл). Объединенный органический слой дважды промыли раствором лимонной кислоты (53 г) в воде (500 мл), затем промыли 80% солевым раствором (300 мл), затем высушили сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворили в метаноле (500 мл), а несмешивающееся маслянистое вещество, оставшееся от суспензии гидрида натрия, отделили в делительной воронке. Растворитель выпарили под вакуумом, а остаток промыли гексанами (250 мл), после чего получили продукт, 2-амино-6-изобутоксибензонитрил в виде вязкого маслянистого вещества (46 грамм, выход: 66%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ppm. MS 191 (MH⁺).

Пример 41с: 2-изобутокси-6-нитробензонитрил

К раствору 2-метилпропан-1-ола (9,6 мл, 0,104 моль) в безводном ТГФ (200 мл) небольшими частями добавили NaH (60% в минеральном масле, 4,565 г, 0,114 моль), при 0 °C под N₂. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную смесь охладили до -70 °C и частями добавили 2,6-динитробензонитрил (20,0 г, 0,104 моль). Завершив добавление, реакционную смесь перемешивали при -70 °C - комнатной температуре в течение ночи, затем вылили в ледяную воду (600 мл). Полученный осадок собрали фильтрацией и промыли водой, гексаном и высушили на воздухе для получения 2-изобутокси-6-нитробензонитрила в виде светло-желтого твердого вещества (34,3 г, 100%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.0 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.04-2.11 (m, 1H), 4.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 2H). MS 221 (MH⁺).

Пример 42: 4-амино-5-изопропокси-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-изопропокси-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 42а) в виде твердого белого вещества (71%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.4 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.73 (s, 3H), 4.87-4.93 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 261 (MH⁺).

Пример 42а: этил 4-амино-5-изопропокси-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-изопропоксибензонитрила (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого грязновато-белого вещества (32%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.32(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.38(d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.54 (s, 3H), 4.3 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.83-4.89 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H). MS 289 (MH⁺).

Пример 43: 4-амино-5-((1-(гидроксиметил)циклогексил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((1-(гидроксиметил)циклогексил)-метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 43а) в виде твердого грязновато-белого вещества (49%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.37-1.48 (m, 10H), 2.75 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 5.08 (brs, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 9.39 (brs, 1H), 12.17 (brs, 1H), 12.74 (brs, 1H). MS 345 (MH⁺).

Пример 43а: этил 4-амино-5-((1-(гидроксиметил)циклогексил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из (1-((3-амино-2-цианофенокси)метил)циклогексил)метилацетата (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого грязновато-белого вещества (60%). MS 373 (MH⁺).

Пример 44: 4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 44а) в виде твердого белого вещества (73%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.46 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.3-6.31 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.79 (brs, 1H), 9.48 (s, 2H). MS 426 (MH⁺).

Пример 44а: этил 4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3,5-дигидроксибензойной кислоты в виде желто-коричневого твердого вещества (15%). MS 454 (MH⁺).

Пример 45: 4-амино-5-((4-(изопропилкарбамоил)циклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((4-(изопропилкарбамоил)циклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 45а) в виде белого порошка (71%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.01(d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.59-1.68 (m, 6H), 2.06-2.09 (m, 2H), 2.2-2.22 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 3.77-3.83 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.79 (brs, 1H), 12.84 (brs, 2H). MS 386 (MH⁺).

Пример 45а: этил 4-амино-5-((4-(изопропилкарбамоил)циклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 4-(3-амино-2-цианофенокси)-N-изопропилциклогексанкарбоксамида (Пример 45b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого твердого вещества (56%). MS 414 (MH⁺).

Пример 45b: 4-(3-амино-2-цианофенокси)-N-изопропилциклогексанкарбоксамид

Получили так, как и в Примере 22b из 4-гидрокси-N-изопропилциклогексанкарбоксамида (Пример 45с) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого грязновато-белого вещества (17%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.01(d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.47-1.57 (m, 4H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 4.57 (brs, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 302 (MH⁺).

Пример 45с: 4-гидрокси-N-изопропилциклогексанкарбоксамид

Получили так, как и в Примере 24а из 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты и пропан-2-амина в виде бесцветного маслянистого вещества (68%). MS 186 (MH⁺).

Пример 46: 4-амино-5-(3-((3-метоксибензил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-((3-метоксибензил)амино-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 46а) в виде белого порошка (58%). Т.пл.: 172~174 °C . ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.31 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.27 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.77 (brs, 1H), 12.26 (brs, 1H), 12.79 (brs, 1H). MS 438 (MH⁺).

Пример 46а: этил 4-амино-5-(3-((3-метоксибензил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-(3-метоксибензил)-2,2-диметилпропанамида (Пример 46b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого твердого вещества (42%). MS 466 (MH⁺).

Пример 46b: 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-(3-метоксибензил)-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 22b из 3-гидрокси-N-(3-метоксибензил)-2,2-диметилпропанамида (Пример 46с) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого белого вещества (41%). MS 354 (MH⁺).

Пример 46с: 3-гидрокси-N-(3-метоксибензил)-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 24а из 3-гидрокси-2,2-диметилпропановой кислоты и (3-метоксифенил)метанамина в виде оранжевого маслянистого вещества (41%). MS 238 (MH⁺).

Пример 47: 4-амино-5-(3-(циклогексиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-(циклогексиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 47а) в виде грязновато-белого твердого вещества (13%). MS 400 (MH⁺).

Пример 47а: этил 4-амино-5-(3-(циклогексиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и циклогексанамина в виде желто-коричневого твердого вещества (46%). MS 428 (MH⁺).

Пример 47b: 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановая кислота

Получили так, как и в Примере 2а из бензил 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропаноата (Пример 47с) и этил 3-оксобутаноата в виде коричневого твердого вещества (80%). MS 192 (MH⁺).

Пример 47с: 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропаноат

К раствору бензил 3-(2-циано-3-нитрофенокси)-2,2-диметилпропаноата (Пример 47d, 200 мг, 0,56 ммоль) в AcOH (5 мл) добавили порошок железа (158 мг, 2,82 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при 90 °C в течение 1 часа. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем разбавили AcOEt. Осадок отфильтровали, а фильтрат последовательно промыли 1 н. NaOH и насыщенным солевым раствором, затем высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (элюент: 40% EtOAc в гексанах) для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (187 мг, 100%). MS 325 (MH⁺).

Пример 47d: бензил 3-(2-циано-3-нитрофенокси)-2,2-диметилпропаноат

К раствору бензил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноата (Yang, D. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9966, 6,68 г, 32,1 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл) осторожно, небольшими частями добавили NaH (60% в минеральном масле, 3,5 г, 87,5 ммоль) при 0 °C под азотом. Реакционную смесь перемешивали при 0 °C под азотом в течение 2 часов. К этому раствору добавили 2,6-динитробензонитрил (6,19 г, 32,1 ммоль) и перемешивали реакционный раствор при 0 °C - комнатной температуре под азотом в течение ночи. Реакционную смесь погасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя (элюент: 20% EtOAc в гексанах) для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (10,0 мг, 87%). MS 355 (MH⁺).

Пример 48: 4-амино-5-(3-(циклогептиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-(циклогептиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 48а) в виде грязновато-белого твердого вещества (12%). MS 414 (MH⁺).

Пример 48а: этил 4-амино-5-(3-(циклогептиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и циклогептанамина в виде коричневого твердого вещества (43%). MS 456 (MH⁺).

Пример 49: 4-амино-5-(3-(циклооктиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-(циклооктиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 49а) в виде грязновато-белого твердого вещества (11%). MS 428 (MH⁺).

Пример 49а: этил 4-амино-5-(3-(циклооктиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и циклооктанамина в виде коричневого твердого вещества (46%). MS 456 (MH⁺).

Пример 50: 4-амино-5-(3-((3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-((3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 50а) в виде грязновато-белого твердого вещества (87%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.71 (s, 6H), 1.28 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.97 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.0 (s, 2H), 4.57 (brs, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.78 (brs, 1H), 12.04 (brs, 1H), 12.82 (brs, 1H). MS 404 (MH⁺).

Пример 50а: этил 4-амино-5-(3-((3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и 3-амино-2,2-диметилпропан-1-ола в виде коричневого твердого вещества (40%). MS 432 (MH⁺).

Пример 51: 4-амино-5-(3-(хроман-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-(хроман-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 51а) в виде грязновато-белого твердого вещества (80%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.31 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 4.05-4.19 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 5.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.77 (brs, 1H), 12.31 (brs, 1H), 12.86 (brs, 1H). MS 450 (MH⁺).

Пример 51а: этил 4-амино-5-(3-(хроман-4-иламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и хроман-4-амина (Lu, Y. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008043019) в виде твердого коричневого вещества (37%). MS 478 (MH⁺).

Пример 52: 4-амино-5-(3-((5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-((5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 52а) в виде грязновато-белого твердого вещества (69%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.30 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.52-1.87 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67-6.75 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.74 (brs, 1H), 12.22 (brs, 1H), 12.80 (brs, 1H). MS 478 (MH⁺).

Пример 52а: этил 4-амино-5-(3-((5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и 5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина в виде коричневого твердого вещества (40%). MS 506 (MH⁺).

Пример 53: 4-амино-5-(2-(4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 53а) в виде твердого белого вещества. MS 424 (MH⁺).

Пример 53а: этил 4-амино-5-(2-(4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 4-метоксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 452 (MH⁺).

Пример 54: 4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 54а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 410 (MH⁺).

Пример 54а: этил 4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 2-гидроксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 438 (MH⁺).

Пример 55: 4-амино-5-(2-(3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 55а) в виде твердого белого вещества. MS 424 (MH⁺).

Пример 55а: этил 4-амино-5-(2-(3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-метоксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 452 (MH⁺).

Пример 56: 4-амино-5-(2-бензамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-бензамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 56а) в виде твердого белого вещества. MS 394 (MH⁺).

Пример 56а: этил 4-амино-5-(2-бензамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и бензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 422 (MH⁺).

Пример 57: 4-амино-5-(2-(4-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(4-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 57а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 410 (MH⁺).

Пример 57а: этил 4-амино-5-(2-(4-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 4-гидроксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 438 (MH⁺).

Пример 58: 4-амино-5-(2-(2-фторбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(2-фторбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 58а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 412 (MH⁺).

Пример 58а: этил 4-амино-5-(2-(2-фторбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 2-фторбензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 440 (MH⁺).

Пример 59: 4-амино-5-(2-(3-фторбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-фторбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 59а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 412 (MH⁺).

Пример 59а: этил 4-амино-5-(2-(3-фторбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-фторбензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 440 (MH⁺).

Пример 60: 4-амино-5-(2-(3-гидрокси-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-гидрокси-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 60а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 440 (MH⁺).

Пример 60а: этил 4-амино-5-(2-(3-гидрокси-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 468 (MH⁺).

Пример 61: 4-амино-5-(2-(3-карбамоилбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-карбамоилбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 61а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 437 (MH⁺).

Пример 61а: этил 4-амино-5-(2-(3-карбамоилбензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-карбамоилбензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 465 (MH⁺).

Пример 62: 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 62а) в виде твердого бледно-желтого вещества (18%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.49 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 4.25 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.83 (brs, 1H), 12.31 (brs, 1H), 12.71 (brs, 1H). MS 452 (MH⁺).

Пример 62а: этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества (60%). MS 480 (MH⁺).

Пример 63: 4-амино-5-(2-(2-этилбутанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(2-этилбутанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 63а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 388 (MH⁺).

Пример 63а: этил 4-амино-5-(2-(2-этилбутанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 2-этилбутановой кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 416 (MH⁺).

Пример 64: 4-амино-5-(2-(3-метоксипропанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-метоксипропанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 64а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 376 (MH⁺).

Пример 64а: этил 4-амино-5-(2-(3-метоксипропанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-метоксипропановой кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 404 (MH⁺).

Пример 65: 4-амино-5-(2-бутирамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-бутирамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 65а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 360 (MH⁺).

Пример 65а: этил 4-амино-5-(2-бутирамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и бутановой кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 388 (MH⁺).

Пример 66: 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(тетрагидрофуран-3-карбоксамидо)пропокси)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(тетрагидрофуран-3-карбоксамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 66а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 388 (MH⁺).

Пример 66а: этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(тетрагидрофуран-3-карбоксамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 416 (MH⁺).

Пример 67: 4-амино-5-(2-(4-(гидроксиметил)бензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(4-(гидроксиметил)бензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 67а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 424 (MH⁺).

Пример 67а: этил 4-амино-5-(2-(4-гидроксиметил)бензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 4-(гидроксиметил)бензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 452 (MH⁺).

Пример 68: 4-амино-5-(2-(2-метоксиацетамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(2-метоксиацетамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 68а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 362 (MH⁺).

Пример 68а: этил 4-амино-5-(2-(2-метоксиацетамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 2-метоксиуксусной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 390 (MH⁺).

Пример 69: 5-(2-ацетамидо-2-метилпропокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 5-(2-ацетамидо-2-метилпропокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 69а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 332 (MH⁺).

Пример 69а: этил 5-(2-ацетамидо-2-метилпропокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и уксусной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 390 (MH⁺).

Пример 70: 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 70а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 452 (MH⁺).

Пример 70а: этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 480 (MH⁺).

Пример 71: 4-амино-5-(2-(3,5-диметоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3,5-диметоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 71а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 454 (MH⁺).

Пример 71а: этил 4-амино-5-(2-(3,5-диметоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3,5-диметоксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 482 (MH⁺).

Пример 72: 4-амино-5-(2-(3,4-диметоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3,4-диметоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 72а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 454 (MH⁺).

Пример 72а: этил 4-амино-5-(2-(3,4-диметоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3,4-диметоксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 482 (MH⁺).

Пример 73: 4-амино-5-(2-(2-(4-метоксифенил)ацетамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(2-(4-метоксифенил)ацетамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 73а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 438 (MH⁺).

Пример 73а: этил 4-амино-5-(2-(2-(4-метоксифенил)ацетамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 2-(3,4-диметоксифенил)уксусной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 466 (MH⁺).

Пример 74: 4-амино-5-(2-(4-фтор-3-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(4-фтор-3-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 74а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 428 (MH⁺).

Пример 74а: этил 4-амино-5-(2-(4-фтор-3-гидроксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 4-фтор-3-гидроксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 456 (MH⁺).

Пример 75: 4-амино-5-(2-(3-гидрокси-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-гидрокси-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 75а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 440 (MH⁺).

Пример 75а: этил 4-амино-5-(2-(3-гидрокси-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-гидрокси-5-метоксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 468 (MH⁺).

Пример 76: 4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 76а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 484 (MH⁺).

Пример 76а: этил 4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензойной кислоты (Uto, Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4151.) в виде коричневого твердого вещества. MS 512 (MH⁺).

Пример 77: 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 77а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 484 (MH⁺).

Пример 77а: этил 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 512 (MH⁺).

Пример 78: 4-амино-5-(2-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 78а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 498 (MH⁺).

Пример 78а: этил 4-амино-5-(2-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензойной кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS 526 (MH⁺).

Пример 79: 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 79а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 498 (MH⁺).

Пример 79а: этил 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензойной кислоты (Baraldi, P. G. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 5131) в виде коричневого твердого вещества. MS 526 (MH⁺).

Пример 80: (S)-4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 80а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 438 (MH⁺).

Пример 80а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества. MS 466 (MH⁺).

Пример 81: (S)-4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 81а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 438 (MH⁺).

Пример 81а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества. MS 466 (MH⁺).

Пример 82: (S)-4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 82а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 470 (MH⁺).

Пример 82а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и 4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензойной кислоты (Uto, Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4151) в виде коричневого твердого вещества. MS 498 (MH⁺).

Пример 83: (S)-4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 83а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 470 (MH⁺).

Пример 83а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и 3-(2-гидроксиэтокси)-4-метоксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества. MS 498 (MH⁺).

Пример 84: (S)-4-амино-5-(2-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 84а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 484 (MH⁺).

Пример 84а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и 3-(3-гидроксипропокси)-4-метоксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества. MS 512 (MH⁺).

Пример 85: (S)-4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 85а) в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 484 (MH⁺).

Пример 85а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 26b) и 4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензойной кислоты (Baraldi, P. G. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 5131) в виде коричневого твердого вещества. MS 512 (MH⁺).

Пример 86: (R)-4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота (SID 47687595)

Получили так, как и в Примере 1 из (R)-этил 4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 86а) в виде твердого белого вещества (43%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.25-1.10 (m, 5H), 1.34-1.31 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 5H), 2.11-2.05 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.93 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 4, 9.6 Hz, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 386 (MH⁺).

Пример 86а: (R)-этил 4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (R)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 86b) и циклогексанкарбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (31%). MS 414 (MH⁺).

Пример 86b: (R)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из (R)-бензил 1-(3-амино-2-цианофенокси)пропан-2-ил)карбамата (Пример 86с) и этил 3-оксобутаноата в виде коричневого твердого вещества. MS 304 (MH⁺).

Пример 86с: (R)-бензил (1-(3-амино-2-цианофенокси)пропан-2-ил)карбамат

Получили так, как и в Примере 24с из (R)-2-амино-6-(2-аминопропокси)бензонитрила (Пример 86d) в виде твердого коричневого вещества (79%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 5H). MS 326 (MH⁺).

Пример 86d: (R)-2-амино-6-(2-аминопропокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 24d из (R)-2-аминопропан-1-ола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого коричневого вещества (81%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.71 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.2 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.3 Hz, 1H). MS 192 (MH⁺).

Пример 87: (R)-4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (R)-этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 87а) в виде твердого грязновато-белого вещества (32%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 3.6, 9.6 Hz, 1H), 4.70- 4.55 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, 2H), 8.71 (dd, J = 1.2, 6.0 Hz, 2H), 8.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 409 (MH⁺).

Пример 87а: (R)-этил 4-амино-5-(2-(изоникотинамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (R)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 86b) и изоникотиновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (41%). MS 409 (MH⁺).

Пример 88: (R)-4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (R)-этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 88а) в виде твердого белого вещества (51%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 4.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 4.0, 10 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.0, 2H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.0, 1H), 9.93 (brs, 1H). MS 396 (MH⁺).

Пример 88а: (R)-этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (R)-этил 4-амино-5-(2-аминопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 86b) и 3-гидроксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества (36%). MS 424 (MH⁺).

Пример 89: (S)-4-амино-5-((1-(циклогексанкарбонил)пирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота (SID 47039333)

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-((1-(циклогексанкарбонил)пирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 89а) в виде твердого грязновато-белого вещества (31%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.34-1.11 (m, 5H), 1.72-1.51 (m, 5H), 2.08-1.79 (m, 5H), 2.44-2.35 (m 1H), 2.52 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 4.8, 10.0 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 412 (MH⁺).

Пример 89а: (S)-этил 4-амино-5-((1-(циклогексанкарбонил)пирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-2-метил-5-(пирролидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 89b) и циклогексанкарбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (46%). MS 440 (MH⁺).

Пример 89b: (S)-этил 4-амино-2-метил-5-(пирролидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из (S)-бензил 2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (Пример 89с) и этил 3-оксобутаноата в виде коричневого твердого вещества. MS 330 (MH⁺).

Пример 89с: (S)-бензил 2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24с из (S)-2-амино-6-(пирролидин-2-илметокси)бензонитрила (Пример 89d) в виде твердого коричневого вещества (79%). MS 351 (MH⁺).

Пример 89d: (S)-2-амино-6-(пирролидин-2-илметокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 24d из (S)-2-пирролидин-2-илметанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого коричневого вещества (51%). MS 218 (MH⁺).

Пример 90: (S)-4-амино-5-((1-изобутирилпирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-((1-изобутирилпирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 90а) в виде твердого грязновато-белого вещества (39%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.99 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 6H), 2.05-1.83 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 6.8, 10.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz , 1H). MS 344 (MH⁺).

Пример 90а: (S)-этил 4-амино-5-((1-изобутирилпирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-2-метил-5-(пирролидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 89b) и изомасляной кислоты в виде твердого коричневого вещества (46%). MS 400 (MH⁺).

Пример 91: (S)-5-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 5-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 91а) в виде твердого грязновато-белого вещества (23%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.98 (s, 3H), 2.03-1.82 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 6.4, 10.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.8, 10.0 Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 10.0 Hz, 1H). MS 344 (MH⁺).

Пример 91а: (S)-этил 5-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-2-метил-5-(пирролидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 89b) и уксусного ангидрида в виде твердого коричневого вещества (31%). MS 372 (MH⁺).

Пример 92: (R)-4-амино-5-((1-(циклогексанкарбонил)пирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (R)-этил 4-амино-5-((1-(циклогексанкарбонил)пирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 92а) в виде твердого грязновато-белого вещества (37%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.34-1.11 (m, 5H), 1.72-1.51 (m, 5H), 2.08-1.79 (m, 5H), 2.44-2.35 (m 1H), 2.52 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 4.8, 10.0 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 412 (MH⁺).

Пример 92а: (R)-этил 4-амино-5-((1-(циклогексанкарбонил)пирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (R)-этил 4-амино-2-метил-5-(пирролидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 92b) и циклогексанкарбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (39%). MS 440 (MH⁺).

Пример 92b: (R)-этил 4-амино-2-метил-5-(пирролидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из (R)-бензил 2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (Пример 92с) и этил 3-оксобутаноата в виде коричневого твердого вещества. MS 330 (MH⁺).

Пример 92с: (R)-бензил 2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24с из (R)-2-амино-6-(пирролидин-2-илметокси)бензонитрила (Пример 92d) в виде твердого коричневого вещества (71%). MS 351 (MH⁺).

Пример 92d: (R)-2-амино-6-(пирролидин-2-илметокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 24d из (R)-2-пирролидин-2-илметанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого коричневого вещества (57%). MS 218 (MH⁺).

Пример 93: (R)-4-амино-5-((1-изобутирилпирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (R)-этил 4-амино-5-((1-изобутирилпирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 93а) в виде твердого грязновато-белого вещества (44%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.99 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 6H), 2.05-1.83 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 6.8, 10.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz , 1H). MS 344 (MH⁺).

Пример 93а: (R)-этил 4-амино-5-((1-изобутирилпирролидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (R)-этил 4-амино-2-метил-5-(пирролидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 92b) и изомасляной кислоты в виде твердого коричневого вещества (39%). MS 400 (MH⁺).

Пример 94: (R)-5-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (R)-этил 5-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 94а) в виде твердого грязновато-белого вещества (19%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.98 (s, 3H), 2.03-1.82 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 6.4, 10.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.8, 10.0 Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 10.0 Hz, 1H). MS 344 (MH⁺).

Пример 94а: (R)-этил 5-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (R)-этил 4-амино-2-метил-5-(пирролидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 92b) и уксусного ангидрида в виде твердого коричневого вещества (28%). MS 372 (MH⁺).

Пример 95: (S)-4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 95а) в виде твердого белого вещества (82%). MS 424 (MH⁺).

Пример 95а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-амино-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 95b) и 2-гидроксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества (56%). MS 452 (MH⁺).

Пример 95b: (S)-этил 4-амино-5-(2-амино-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из (S)-бензил 1-(3-амино-2-цианофенокси)-3-метилбутан-2-илкарбамата (Пример 95с) и этил 3-оксобутаноата в виде коричневого твердого вещества (79%). MS 332 (MH⁺).

Пример 95с: (S)-бензил 1-(3-амино-2-цианофенокси)-3-метилбутан-2-илкарбамат

Получили так, как и в Примере 24с из (S)-2-амино-6-(2-амино-3-метилбутокси)бензонитрила (Пример 95d) в виде твердого коричневого вещества (82%). MS 354 (MH⁺).

Пример 95d: (S)-2-амино-6-(2-амино-3-метилбутокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 24d из (S)-2-амино-3-метилбутан-1-ола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого коричневого вещества (71%). MS 220 (MH⁺).

Пример 96: (S)-4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 96а) в виде твердого белого вещества (83%). MS 424 (MH⁺).

Пример 96а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-амино-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 95b) и 3-гидроксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества (35%). MS 452 (MH⁺).

Пример 97: (S)-4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 97а) в виде твердого грязновато-белого вещества (78%). MS 410 (MH⁺).

Пример 97а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(2-гидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминобутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 97b) и 2-гидроксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества (46%). MS 438 (MH⁺).

Пример 97b: (S)-этил 4-амино-5-(2-аминобутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из (S)-бензил 1-(3-амино-2-цианофенокси)бутан-2-илкарбамата (Пример 97с) и этил 3-оксобутаноата в виде коричневого твердого вещества (75%). MS 318 (MH⁺).

Пример 97с: (S)-бензил 1-(3-амино-2-цианофенокси)бутан-2-илкарбамат

Получили так, как и в Примере 24с из (S)-2-амино-6-(2-аминобутокси)бензонитрила (Пример 97d) в виде твердого коричневого вещества (87%). MS 340 (MH⁺).

Пример 97d: (S)-2-амино-6-(2-аминобутокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 24d из (S)-2-аминобутан-1-ола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого коричневого вещества (73%). MS 206 (MH⁺).

Пример 98: (S)-4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 98а) в виде твердого грязновато-белого вещества (83%). MS 484 (MH⁺).

Пример 98а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминобутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 97b) и 4-(2-гидроксиэтокси)-3-метоксибензойной кислоты (Uto, Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4151) в виде коричневого твердого вещества (38%). MS 512 (MH⁺).

Пример 99: (S)-4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 99а) в виде твердого грязновато-белого вещества (78%). MS 452 (MH⁺).

Пример 99а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминобутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 97b) и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (40%). MS 480 (MH⁺).

Пример 100: (S)-4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 100а) в виде твердого грязновато-белого вещества (79%). MS 498 (MH⁺).

Пример 100а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминобутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 97b) и 4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензойной кислоты (Baraldi, P. G. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 5131) в виде коричневого твердого вещества (41%). MS 526 (MH⁺).

Пример 101: (S)-4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 101а) в виде твердого грязновато-белого вещества (69%). MS 426 (MH⁺).

Пример 101а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминобутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 97b) и 3,5-дигидроксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества (37%). MS 454 (MH⁺).

Пример 102: (S)-4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 102а) в виде твердого грязновато-белого вещества (71%). MS 452 (MH⁺).

Пример 102а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминобутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 97b) и 2,3-дигидроксибензо[b][1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (46%). MS 480 (MH⁺).

Пример 103: (S)-4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 103а) в виде твердого грязновато-белого вещества (72%). MS 410 (MH⁺).

Пример 103а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(3-гидроксибензамидо)бутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-аминобутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 97b) и 3-гидроксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества (49%). MS 438 (MH⁺).

Пример 104: (S)-4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 104а) в виде твердого грязновато-белого вещества (69%). MS 512 (MH⁺).

Пример 104а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-амино-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 95b) и 4-(3-гидроксипропокси)-3-метоксибензойной кислоты (Baraldi, P. G. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 5131) в виде коричневого твердого вещества (29%). MS 540 (MH⁺).

Пример 105: (S)-4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 105а) в виде твердого белого вещества (72%). MS 440 (MH⁺).

Пример 105а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(3,5-дигидроксибензамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-амино-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 95b) и 3,5-дигидроксибензойной кислоты в виде твердого коричневого вещества (29%). MS 468 (MH⁺).

Пример 106: (S)-4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 106а) в виде твердого белого вещества (81%). MS 466 (MH⁺).

Пример 106а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-амино-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 95b) и 2,3-дигидроксибензо[b][1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (36%). MS 494 (MH⁺).

Пример 107: (S)-4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 107а) в виде твердого грязновато-белого вещества (76%). MS 466 (MH⁺).

Пример 107а: (S)-этил 4-амино-5-(2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоксамидо)-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из (S)-этил 4-амино-5-(2-амино-3-метилбутокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 95b) и 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты в виде твердого коричневого вещества (29%). MS 494 (MH⁺).

Пример 108: 4-амино-5-((4-(изоникотинамидо)циклогексил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((4-(изоникотинамидо)циклогексил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 108а) в виде твердого грязновато-белого вещества (43%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.52 - 2.01 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 12.70 (brs, 1H). MS 435 (MH⁺).

Пример 108а: этил 4-амино-5-((4-(изоникотинамидо)циклогексил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из N-(4-((3-амино-2-цианофенокси)метил)циклогексил)изоникотинамида (Пример 108b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого твердого вещества (25%). MS 463 (MH⁺).

Пример 108b: N-(4-((3-Амино-2-цианофенокси)метил)циклогексил)изоникотинамид

Получили так, как и в Примере 22b из N-(4-(гидроксиметил)циклогексил)изоникотинамида (Пример 108с) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде бесцветного маслянистого вещества (6%). MS 351 (MH⁺).

Пример 108с: N-(4-(Гидроксиметил)циклогексил)изоникотинамид

Получили так, как и в Примере 24а из (4-аминоциклогексил)метанола и изоникотиновой кислоты в виде желтого маслянистого вещества (100%). MS 235 (MH⁺).

Пример 109: 4-амино-5-((2-метоксициклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((2-метоксициклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 109а) в виде твердого белого вещества (79%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.20-1.68 (m, 6H), 2.16 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.92 (brs, 1H), 12.14 (brs, 1H), 12.86 (brs, 1H). MS 331 (MH⁺).

Пример 109а: этил 4-амино-5-((2-метоксициклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(2-метоксициклогексилокси)бензонитрила (Пример 109b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого маслянистого вещества (16%). MS 359 (MH⁺).

Пример 109b: 2-Амино-6-(2-метоксициклогексилокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из 2-метоксициклогексанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде желтого маслянистого вещества (34%). MS 247 (MH⁺).

Пример 110: 4-Амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-3-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-3-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 110а) в виде твердого белого вещества (35%). MS 436 (MH⁺).

Пример 110а: этил 4-амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-3-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из этил 4-амино-2-метил-5-(пиперидин-3-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 110b) и 3-гидроксибензойной кислоты в виде твердого белого вещества (34%). MS 464 (MH⁺).

Пример 110b: этил 4-амино-2-метил-5-(пиперидин-3-илметокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из бензил 3-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 110с) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого маслянистого вещества (21%). MS 344 (MH⁺).

Пример 110с: бензил 3-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24с из 2-амино-6-(пиперидин-3-илметокси)бензонитрила (Пример 110d) в виде твердого желтого вещества (70%).

Пример 110d: 2-амино-6-(пиперидин-3-илметокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 24d из 3-пиперидинметанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде светло-желтого твердого вещества (27%). MS 232 (MH⁺).

Пример 111: 4-амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 111а) в виде твердого грязновато-белого вещества (35%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.25-1.89 (m, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 5.29 (m, 1H), 6.64 - 6.73 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.87 (brs, 1H), 9.73 (brs, 1H), 11.96 (brs, 1H), 12.70 (brs, 1H). MS 436 (MH⁺).

Пример 111а: этил 4-амино-5-((1-(3-гидроксибензоил)пиперидин-2-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из этил 4-амино-2-метил-5-(пиперидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 111b) и 3-гидроксибензойной кислоты в виде твердого белого вещества (28%). MS 464 (MH⁺).

Пример 111b: этил 4-амино-2-метил-5-(пиперидин-2-илметокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из бензил 2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 111с) и этил 3-оксобутаноата в виде бесцветного маслянистого вещества (13%). MS 344 (MH⁺).

Пример 111с: бензил 2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24с из 2-амино-6-(пиперидин-2-илметокси)бензонитрила (Пример 111d) в виде твердого желтого вещества (100%). MS 366 (MH⁺).

Пример 111d: 2-Амино-6-(пиперидин-2-илметокси)бензонитрил

Получили так, как и Пример 24d из 2-пиперидинметанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде светло-желтого твердого вещества (64%). MS 232 (MH⁺).

Пример 112: 4-амино-5-циклопропил-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-циклопропил-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 112а) в виде твердого белого вещества (85%). ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d ₄) δ 1.03 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.73 (m, 1H). MS 243 (MH⁺).

Пример 112а: этил 4-амино-5-циклопропил-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-циклопропилбензонитрила (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого бледно-желтого вещества (80%). MS 271 (MH⁺).

Пример 113: 4-амино-2-(карбоксиметил)-5-(2-циклогексилэтил)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-циклогексилэтил)-2-(2-этокси-2-оксоэтил)хинолин-3-карбоксилата (Пример 113а) в виде твердого оранжевого вещества (69%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.89-0.92 (m, 2H), 1.14-1.29 (m, 4H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 4H), 1.73-1.76 (m, 1H), 3.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H). MS 338 (MH⁺-H₂O).

Пример 113а: этил 4-амино-5-(2-циклогексилэтил)-2-(2-этокси-2-оксоэтил)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(2-циклогексилэтил)бензонитрила (Пример 113b) и диэтил 3-оксопентандиоата в виде оранжевого твердого вещества (33%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.87-0.96 (m, 2H), 1.14-1.22 (m, 7H), 1.27-1.32 (m, 4H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 4H), 1.74-1.77 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.09 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (brs, 2H). MS 413 (MH⁺).

Пример 113b: 2-амино-6-(2-циклогексилэтил)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 21b из 2-амино-6-(циклогексилэтинил)бензонитрила (Пример 113с) в виде твердого оранжевого вещества (36%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.90-0.95 (m, 2H), 1.16-1.24 (m, 4H), 1.41-1.46 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 5H), 2.58-2.62 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 4.0 Hz, 1H). MS 229 (MH⁺).

Пример 113с: 2-амино-6-(циклогексилэтинил)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 21с из этинилциклогексана и 2-амино-6-бромбензонитрила в виде коричневого маслянистого вещества (100%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.24-1.77 (m, 10H), 2.70 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 225 (MH⁺).

Пример 114: 4-амино-5-(3-метоксифенил)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-метоксифенил)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 114а) в виде твердого грязновато-белого вещества (38%). MS 309 (MH⁺).

Пример 114а: этил 4-амино-5-(3-метоксифенил)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 3-амино-3'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (Пример 114b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого твердого вещества (55%). MS 337 (MH⁺).

Пример 114b: 3-амино-3'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил

К перемешанному раствору 2-амино-6-бромбензонитрила (195 мг, 1,0 ммоль) и (3-метоксифенил)бороновой кислоты (300 мг, 2 ммоль) в диоксане (2 мл) добавили водный раствор карбоната калия (2,0 ммоль, 0,7 мл). Реакционный раствор дегазировали продуванием N₂ в течение 2 минут. К реакционной смеси добавили тетракистрифенилфосфин палладия (5% моль) и поместили реакционную колбу в микроволновый реактор, облучали при 165 °C в течение 20 минут. Осадок удалили фильтрацией и концентрировали фильтрат. Остаток очистили ВЭЖХ (ацетонитрил/вода; градиент 10-90%, 25 минут) для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (180 мг, 80%). MS 225 (MH⁺).

Пример 115: 4-амино-5-(циклогексилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(циклогексилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 115а) в виде твердого белого вещества (84%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.03-1.29 (m, 5H), 1.63-1.82(m, 5H), 1.94 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 4.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 315 (MH⁺).

Пример 115а: этил 4-амино-5-(циклогексилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(циклогексилметокси)бензонитрила (Пример 115b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого твердого вещества (47%). ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.12-1.37 (m, 6H), 1.42 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 1.73-2.01 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 4.06 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 343 (MH⁺).

Пример 115b: 2-амино-6-(циклогексилметокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из циклогексилметанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде бесцветного маслянистого вещества (50%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.07-1.09 (m, 2H), 1.28-1.32(m, 3H), 1.75-1.90 (m, 6H), 3.79 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 231 (MH⁺).

Пример 116: 4-амино-5-(циклогексилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метил-5-феноксихинолин-3-карбоксилата (Пример 116a) в виде твердого грязновато-белого вещества (47%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.77 (s, 3H), 6.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.81 (brs, 1H), 12.20 (brs, 1H), 12.81 (brs, 1H). MS 295 (MH⁺).

Пример 116а: этил 4-амино-2-метил-5-феноксихинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-феноксибензонитрила и этил 3-оксобутаноата в виде желтого маслянистого вещества (72%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.32 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.33 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.52 (m, 4H), 7.93 (brs, 2H). MS 323 (MH⁺).

Пример 117: 4-амино-5-(3-((4-метоксибензил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-((4-метоксибензил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 117а) в виде грязновато-белого твердого вещества (38%). MS 438 (MH⁺).

Пример 117а: этил 4-амино-5-(3-((4-метоксибензил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и (4-метоксифенил)метанамина в виде желтого твердого вещества (100%). MS 466 (MH⁺).

Пример 118: 4-амино-2-метил-5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метил-5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 118а) в виде твердого грязновато-белого вещества (80%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.81 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 303 (MH⁺).

Пример 118а: этил 4-амино-2-метил-5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (Пример 118b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого твердого вещества (51%). MS 331 (MH⁺).

Пример 118b: 2-амино-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из тетрагидро-2Н-пиран-4-ола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде бесцветного маслянистого вещества (48%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.87 (m, 2H), 2.00(m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.23 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 219 (MH⁺).

Пример 119: 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-((пиридин-4-илметил)амино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-((пиридин-4-илметил)амино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 119а) в виде грязновато-белого твердого вещества (44%). MS 409 (MH⁺).

Пример 119а: этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-((пиридин-4-илметил)амино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и пиридин-4-илметанамина в виде коричневого твердого вещества (43%). MS 437 (MH⁺).

Пример 120: 4-амино-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 120а) в виде твердого грязновато-белого вещества (33%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.98 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 5.12 (brs, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 9.27 (brs, 1H), 12.23 (brs, 1H), 12.73 (brs, 1H). MS 305 (MH⁺).

Пример 120а: этил 4-амино-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропилацетата (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) и этил 3-оксобутаноата в виде твердого бледно-желтого вещества (26%). MS 333 (MH⁺).

Пример 121: 4-амино-5-((1-изобутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((1-изобутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 121а) в виде твердого белого вещества (38%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.99 (m, 6H), 1.13-1.23 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 2H), 2.26 (brs, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.78 (brs, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.06 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.07 (brs, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (brs, 1H), 8.76 (brs, 1H), 12.37 (brs, 1H), 12.67 (brs, 1H). MS 386 (MH⁺).

Пример 121а: этил 4-амино-5-((1-изобутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-((1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрила (Пример 121b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого маслянистого вещества (36%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.97 (m, 6H), 1.32 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.79-1.88 (m, 3H), 2.15-2.18 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.07 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.46 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (brs, 2H). MS 414 (MH⁺).

Пример 121b: 2-амино-6-((1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из 1-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (Пример 121с) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого бледно-желтого вещества (21%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.99 (m, 6H), 1.13-1.24 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 302 (MH⁺).

Пример 121с: 1-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он

Получили так, как и в Примере 24а из изомасляной кислоты и пиперидин-4-илметанола в виде бесцветного маслянистого вещества (36%). MS 186 (MH⁺).

Пример 122: 4-амино-5-(((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 122а) в виде твердого белого вещества (64%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.9-1.0 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 1.50-1.82 (m, 5H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 4.52 (t-d, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.68 (brs, 1H), 11.72 (brs, 1H), 12.73 (brs, 1H). MS 357(MH⁺).

Пример 122а: этил 4-амино-5-(((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)бензонитрила (Пример 122b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого твердого вещества (43%). MS 385 (MH⁺).

Пример 122b: 2-амино-6-(((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого белого вещества (51%). MS 273 (MH⁺).

Пример 123: 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид

К перемешанной суспензии 4-амино-5-(2-(3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксибензамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 38, 263 мг, 0,544 ммоль) в EtOH (2 мл) добавили HCl в EtOH (1,25 н., 479 мкл, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре, пока она не стала прозрачным раствором (0,5 часа). Раствор концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества, которое дополнительно очистили перекристаллизацией из EtOH/H₂O и высушили под вакуумом в течение ночи (248 мг, 87%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.51 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.98 (s, 1H). 484 (MH⁺-HCl).

Пример 124: 4-амино-5(циклопентилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид

Получили так, как и в Примере 123 из 4-амино-5-(циклопентилметокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 18) в виде твердого белого вещества (100%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.29-1.37 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 4.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 9.25 (brs, 1H), 9.86 (brs, 1H). MS 301 (MH⁺-HCl).

Пример 125: 4-амино-5-((1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 125а) в виде твердого белого вещества (23%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.67 (brs, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.31 (brs, 1H), 2.92 (brs, 2H), 3.48 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.15 (brs, 2H), 4.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 436 (MH⁺).

Пример 125а: этил 4-амино-5-((1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-((1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрила (Пример 125b) и этил 3-оксобутаноата в виде грязновато-белого твердого вещества (30%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.29-1.33 (m, 5H), 1.74 (m, 2H), 1.92 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (brs, 2H). MS 464 (MH⁺).

Пример 125b: 2-амино-6-((1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из (1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метанола (Пример 125с) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого оранжевого вещества (19%). MS 352 (MH⁺).

Пример 125с: (1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)метанол

К раствору 4-пиперидинметанола (2,28 г, 19,78 ммоль) и 4-метоксибензальдегида (2,30 мл, 19,77 ммоль) в ТГФ/ДХЭ (1:1 по объему, 100 мл) добавили уксусную кислоту (1 мл), а затем небольшими частями NaBH(OAc)₃ (16,76 г, 79,08 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под N₂. Реакционную смесь разбавили ДХМ и подщелочили до рН = 10 при помощи 2 н. раствора NaOH. Органический слой отделили, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (элюент: 60% EtOAc в гексанах) для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого вещества (2,13 г, 46%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.04-1.13 (m, 2H), 1.28-1.32 (m, 1H), 1.58-1.61 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 2H), 2.75-2.77 (m, 2H), 3.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H). MS 236 (MH⁺).

Пример 126: 4-амино-5-((4-(изопропилкарбамоил)циклогексил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((4-(изопропилкарбамоил)циклогексил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 126а) в виде твердого желтого вещества (76%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.15 - 2.32 (m, 10H), 2.75 (s, 3H), 3.82 (o, J = 7.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.07 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (br t, 1H), 8.77 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 12.66 (s, 1H). MS 400 (MH⁺).

Пример 126а: этил 4-амино-5-((4-(изопропилкарбамоил)циклогексил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 4-((3-амино-2-цианофенокси)метил)-N-изопропилциклогексанкарбоксамида (Пример 126b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого твердого вещества (37%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38-1.81 (m, 8H), 1.88 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.82 (bro, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 8.09 (s, 2H). MS 428 (MH⁺).

Пример 126b: 4-((3-амино-2-цианофенокси)метил)-N-изопропилциклогексанкарбоксамид

Получили так, как и в Примере 21b из 4-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)-N-изопропилциклогексанкарбоксамида (Пример 126с) в виде твердого желтого вещества (81%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.99 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.22 - 1.99 (m, 9H), 2.17 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.94 (brs, 2H), 6.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H). MS 316 (H ⁺).

Пример 126с: 4-((2-циано-3-нитрофенокси)метил-N-изопропилциклогексанкарбоксамид

К раствору 4-(гидроксиметил)-N-изопропилциклогексанкарбоксамида (Пример 126d, 480 мг, 2,41 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) небольшими частями добавили NaH (60% в минеральном масле, 116 мг, 4,82 ммоль), при 0 °C под N₂. Реакционную смесь перемешивали при 0 °C под N₂ в течение 2 часов. К этому раствору добавили 2,6-динитробензонитрил (465 мг, 2,41 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0 °C - комнатной температуре в течение 2 часов, а затем при 60 °C в течение ночи под N₂ и охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь погасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (элюент: 50% EtOAc в гексанах) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества (594 мг, 71%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.00 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.22-2.08 (m, 9H), 2.19 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (brs, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H). MS 346 (H ⁺).

Пример 126d: 4-(гидроксиметил)-N-изопропилциклогексанкарбоксамид

Получили так, как и в Примере 24а из 4-(гидроксиметил)циклогексанкарбоновой кислоты и пропан-2-амина в виде бесцветного маслянистого вещества (57%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.00 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.22-2.08 (m, 9H), 2.12 (m, 1H), 3.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.79 (m,1H), 4.34 (s, 1H), 7.43 (s, 1H). MS 200 (MH⁺).

Пример 127: 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид

К суспензии 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 36, 1,0 г, 3,33 ммоль) в этаноле (10 мл) добавили 1,25 М раствор HCl в этаноле (2,93 мл, 3,66 ммоль). Прозрачный раствор перемешивали в течение 30 минут и выпарили до сухости для получения 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида (1,12 г, 100%) в виде белого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.30 (m, 1H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.53-1.72 (m, 5H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 4.78-4.82 (m, 1H), 7.29-7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 9.30 (bs, 1H), 9.93 (bs, 1H). MS 301 (MH⁺-HCl).

Пример 128: натрия 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

К раствору 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 36, 1,0 г, 3,33 ммоль) в этаноле (20 мл) добавили раствор NaHCO₃ (294 мг, 3,50 ммоль) в воде (15 мл). Смесь перемешивали и нагревали до 60 °C, пока раствор не стал прозрачным, затем выпарили до сухости для получения натрия 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (1,07 г, 100%) в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.25-1.45 (m, 3H), 1.50-1.70 (m, 5H), 1.53-1.72 (m, 5H), 1.98-2.00 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 4.59-4.63 (m, 1H), 6.87-6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 301 (MH⁺+H-Na).

Пример 129: (±)-4-амино-5-((2-(5-(изопропилкарбамоил)-2-метоксифенокси)циклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из (±)-этил 4-амино-5-((2-(5-изопропилкарбамоил)-2-метоксифенокси)циклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 129а) в виде твердого белого вещества (34%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.15 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.35-1.51 (m, 3H), 1.63-1.73 (m, 3H), 2.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.71-4.78 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (brs, 1H), 12.00 (brs, 1H), 12.61 (brs, 1H). MS 508 (MH⁺).

Пример 129а: (±)-этил 4-амино-5-((2-(5-(изопропилкарбамоил)-2-метоксифенокси)циклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из (±)-3-((2-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексил)окси)-N-изопропил-4-метоксибензамида (Пример 129b) и этил 3-оксобутаноата в виде желтого твердого вещества (78%). MS 536 (MH⁺).

Пример 129b: (±)-3-((2-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексил)окси)-N-изопропил-4-метоксибензамид

Получили так, как и в Примере 21b из (±)-3-((2-(2-циано-3-нитрофенокси)циклогексил)окси)-N-изопропил-4-метоксибензамида (Пример 129с) в виде коричневого маслянистого вещества (29%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.13-1.19 (m, 6H), 1.42-1.66 (m, 6H), 2.02-2.07 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.93 (brs, 2H), 6.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 424 (MH⁺).

Пример 129с: (±)-3-((2-(2-циано-3-нитрофенокси)циклогексил)окси)-N-изопропил-4-метоксибензамид

Получили так, как и в Примере 126с из (±)-3-((2-гидроксициклогексил)окси)-N-изопропил-4-метоксибензамида (Пример 129d) и 2,6-динитробензонитрила в виде коричневого твердого вещества (100%). MS 454 (MH⁺).

Пример 129d: (±)-3-((2-гидроксициклогексил)окси)-N-изопропил-4-метоксибензамид

Получили так, как и в Примере 24а из (±)-3-((2-гидроксициклогексил)окси)-4-метоксибензойной кислоты (Пример 129е) и пропан-2-амина в виде белого твердого вещества (80%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.14 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.25-1.30 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.03-4.12 (m, 2H), 4.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 308 (MH⁺).

Пример 129е: (±)-3-((2-гидроксициклогексил)окси)-4-метоксибензойная кислота

Получили так, как и Пример 1 из этил (±)-этил 3-((2-гидроксициклогексил)окси)-4-метоксибензоата (Пример 129f) в виде твердого белого вещества (100%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.23-1.25 (m, 4H), 1.59 (brs, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H).

Пример 129f: (±)-этил 3-((2-гидроксициклогексил)окси)-4-метоксибензоат

К раствору метил 3-гидрокси-4-метоксибензоата (210 мг, 1,15 ммоль) и циклогексаноксида (466 мкл, 4,61 ммоль) в этаноле (11 мл) добавили K₂CO₃ (637 мг, 4,61 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали с дефлегматором в течение ночи, затем охладили до комнатной температуры и выпарили под пониженным давлением, оставив небольшое количество этанола. Раствор разбавили ДХМ и последовательно промыли 1 н. HCl и насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (элюент: 0-20% EtOAc/гексаны) для получения (±)-этил 3-((2-гидроксициклогексил)окси)-4-метоксибензоата в виде бесцветного маслянистого вещества (307 мг, 91%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.16-1.34 (m, 7H), 1.61 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.28 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H).

Пример 130: 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-(гидроксиметил)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из 9-амино-8-(циклогексилокси)фуро[3,4-b]хинолин-1(3Н)-она (Пример 130а) в виде светло-коричневого порошка (44%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.27-1.46 (m, 2H), 1.53-1.71 (m, 6H), 2.00-2.04 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.74 (brs, 1H), 11.90 (brs, 1H). MS 317 (MH⁺).

Пример 130а: 9-амино-8-(циклогексилокси)фуро[3,4-b]хинолин-1(3Н)-он

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-(циклогексилокси)бензонитрила (Пример 36b) и этил 4-хлор-3-оксобутаноата в виде оранжевого твердого вещества (29%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.30-1.72 (m, 8H), 2.04-2.08 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.14 (brs, 1H). MS 299 (MH⁺).

Пример 131: 1-амино-3-метил-6b,7,8,9,10,10а-гексагидробензофур[2,3-f]хинолин-2-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 1-амино-3-метил-6b,7,8,9,10,10а-гексагидробензофуро[2,3-f]хинолин-2-карбоксилата (Пример 131а) в виде твердого грязновато-белого вещества (28%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.35-1.48 (m, 4H), 1.87-1.97 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 3.38 (m 1H), 5.03 (m 1H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H). MS 299 (MH⁺).

Пример 131а: этил 1-амино-3-метил-6b,7,8,9,10,10а-гексагидробензофуро[2,3-f]хинолин-2-карбоксилат

Получили так, как и Пример 2а из 2-амино-6-(циклогекс-2-ен-1-илокси)бензонитрила (Пример 131b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого твердого вещества (11%). MS 327 (MH⁺).

Пример 131b: 2-амино-6-(циклогекс-2-ен-1-илокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22b из циклогекс-2-енола и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде бесцветного маслянистого вещества (78%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.64 (m, 1H), 1.96 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 6.30 (d, 2H), 7.20 (t, 1H). MS 215 (MH⁺).

Пример 132: 4-амино-3-карбокси-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-1-оксид

Получили так, как и в Примере 1 из 4-(N-ацетилацетамидо)-5-(циклогексилокси)-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин 1-оксида (Пример 132а) в виде твердого белого вещества (38%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.31-1.68 (m, 8H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 4.71 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.75 (brs, 2H). MS 317 (MH⁺).

Пример 132а: 4-(N-ацетилацетамидо)-5-(циклогексилокси)-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин 1-оксид

К раствору этил 4-(N-ацетилацетамидо)-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 132b, 100 мг, 0,24 ммоль) в ДХЭ (5 мл) добавили mCPBA (163 мг, 0,73 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под N₂. Растворитель удалили под пониженным давлением и очистили остаток хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-100% EtOAc в гексанах для получения указанного в заголовке соединения в виде оранжевого маслянистого вещества (100 мг, 97%). MS 429 (MH⁺).

Пример 132b: этил 4-(N-ацетилацетамидо)-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

К раствору этил 4-амино-5-(циклогексилокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 36а, 700 мг, 2,13 ммоль) и Et₃N (891 мкл, 6,39 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавили ацетилхлорид (455 мкл, 6,39 ммоль) при 0 ºC и перемешивали реакционную смесь при 0 ºC - комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили ДХМ и последовательно промыли 10% лимонной кислотой, насыщенным NaHCO₃, H₂O и насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили под пониженным давлением. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-40% EtOAc в гексанах для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (100 мг, 11%). MS 413 (MH⁺).

Пример 133: 4-амино-5-((2,3-дигидроксициклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)циклогексан-1,2-диил диацетата (Пример 133а) в виде белого твердого вещества (74%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.42-1.50 (m, 3H), 1.66-1.70 (m, 2H), 2.12-2.15 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 4.60-4.62 (m, 1H), 4.71 (brs, 1H), 5.18 (brs, 1H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 333 (MH⁺).

Пример 133а: 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)циклогексан-1,2-диил диацетат

Получили так, как и в Примере 2а из 3-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексан-1,2-диил диацетата (Пример 133b) и этил 3-оксобутаноата в виде бледно-желтого твердого вещества (32%). MS 445 (MH⁺).

Пример 133b: 3-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексан-1,2-диил диацетат

Получили так, как и в Примере 21b из 3-(2-циано-3-нитрофенокси)циклогексан-1,2-диил диацетата (Пример 133с) в виде твердого белого вещества (84%). MS 333 (MH⁺).

Пример 133с: 3-(2-циано-3-нитрофенокси)циклогексан-1,2-диил диацетат

Получили так, как и в Примере 132b из 2-((2,3-дигидроксициклогексил)окси)-6-нитробензонитрила (Пример 133d) и ацетилхлорида в виде твердого белого вещества (19%). MS 363 (MH⁺).

Пример 133d: 2-((2,3-дигидроксициклогексил)окси)-6-нитробензонитрил

К раствору 2-(циклогекс-2-ен-1-илокси)-6-нитробензонитрила (Пример 133е, 5,3 г, 21,7 ммоль) в ТГФ/H₂O (1:1 по объему, 110 мл) добавили OsO₄ (110,3 мг, 0,434 ммоль) при комнатной температуре. После 30-ти минутного перемешивания небольшими частями добавили NaClO₃ (2,71 г, 26,04 ммоль) в течение 1 часа, и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь осторожно погасили водным раствором бисульфита натрия и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO₄, отфильтровали и выпарили. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 80-100% EtOAc в гексанах для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (3,88 г, 64%). MS 279 (MH⁺).

Пример 133е: 2-(циклогекс-2-ен-1-илокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и в Примере 126с из циклогекс-2-енола и 2,6-динитробензонитрила в виде твердого коричневого вещества (90%). MS 245 (MH⁺).

Пример 134: 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

К раствору этил 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 134а, 14,0 г, 36,2 ммоль) в EtOH (140 мл) добавили водный раствор NaOH (2,0 н., 46 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90 ºC в течение 4 часов. Полученный раствор нейтрализовали при 0 ºC до рН 7 при помощи 6 н. HCl и концентрировали под пониженным давлением. Остаток повторно растворили в EtOH (400 мл) и воде (25 мл) и обрабатывали древесным углем (200 мг) при 65 ºC в течение 30 минут. После удаления древесного угля фильтрацией, фильтрат концентрировали, а полученное твердое белое вещество очистили перекристаллизацией из EtOH/H₂O и высушили под вакуумом при 70 ºC для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (11,5 г, 89%). Т.пл.: 216-218 ºC. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.24 (s, 6H), 2.75 (s, 3H), 3.86-3.93 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.83 (brs, 1H), 12.34 (brs, 1H), 12.78 (brs, 1H). MS 360 (MH⁺).

Пример 134а: этил 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Способ А: к раствору 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-изопропил-2,2-диметил-пропанамида (Пример 134b, 11,35 г, 41,27 ммоль) и этил 3-оксобутаноата (5,2 мл, 41,27 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (110 мл) и толуоле (110 мл) по каплям добавили SnCl₄ (9,66 мл, 82,55 ммоль) при комнатной температуре под азотом. Реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 3 часов. Раствор охладили до комнатной температуры и удалили растворитель под пониженным давлением. Остаток растворили в EtOAc (600 мл) и нейтрализовали при 0 ºC до рН 8 при помощи 6 н. NaOH. Органический слой отделили, а водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили. Остаток очистили хроматографией на колонке Biotage SP-1, 40S x4, элюируя 0-5% MeOH в дихлорметане, и перекристаллизовали из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения в виде кремово-белого твердого вещества (14,0 г, 88%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.87-3.93 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 3H), 8.09 (s, 2H). MS 388 (MH⁺).

Способ В: к раствору 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-изопропил-2,2-диметил-пропанамида (Пример 134b, 10,0 г, 36,4 ммоль) в этил 3-оксобутаноате (110 мл, 874 ммоль, 4 экв.) добавили безводный FeCl₃ (6,5 г, 40 ммоль, 1,1 экв.) при комнатной температуре под азотом. Черную реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 110 °C. Избыток этил 3-оксобутаноата выпарили на ротационном испарителе при 80 °C. Полученную густую смесь растворили в EtOAc (200 мл). Медленно добавили водный раствор NaOH (15%) (80 мл) при 0 °C. Смесь перемешивали в течение 15 минут. Органический слой отделили, а водный раствор еще раз экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 5-10% MeOH в ДХМ, и перекристаллизовали из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (5,57 г, 40%).

Пример 134b: 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-изопропил-2,2-диметилпропанамид

К раствору 3-гидрокси-N-изопропил-2,2-диметилпропанамида (Пример 134с, 5,12 г, 32,15 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) частями добавили NaH (60% в минеральном масле, 1,41 г, 35,37 ммоль) при 0 ºC под азотом. Реакционную смесь перемешивали при 0 ^oС в течение около 30 минут, пока не прекратилось выделение газа. Добавили 2-амино-6-фторбензонитрил (4,38 г, 32,15 ммоль) и перемешивали раствор при 80 ºC в течение ночи. Реакционную смесь медленно погасили водой при 0 ºC и концентрировали под пониженным давлением. Остаток поглотили EtOAc и последовательно промыли насыщенным солевым раствором и водой, высушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очистили перекристаллизацией из EtOAc/гексана для получения указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества (4,4 г, 50%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.32 (s, 6H), 3.94(s, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 5.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 276 (MH⁺).

Пример 134с: 3-гидрокси-N-изопропил-2,2-диметилпропанамид

Способ А: в реактор Парра добавили метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноат (66,0 г, 0,5 моль) и пропан-2-амин (59,1 г, 1,0 моль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при 190 ^oC в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали раствор под пониженным давлением. Остаток растворили в EtOAc и последовательно промыли раствор насыщенным солевым раствором (5Х), высушили над Na₂SO₄ и выпарили под пониженным давлением. Остаток совместно выпарили с сухим толуолом (100 мл Х 2) для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (38,76 г, 49%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.98 (s, 6H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.32 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79-3.88 (m, 1H), 4.83 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H). MS 160 (MH⁺).

Способ В: к раствору пропан-2-амина (9,7 мл, 113,0 ммоль) и 3-гидрокси-2,2-диметилпропановой кислоты (11,1 г, 94,2 ммоль) в дихлорметане (500 мл) добавили 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорид (22,0 г, 113 ммоль), 1-гидроксибензотриазола моногидрат (17,3 г, 113 ммоль) и триэтиламин (16 мл, 113 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную смесь концентрировали на ротационном испарителе. Остаток поглотили EtOAc и промыли насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором и водой. Органический слой высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде прозрачного маслянистого вещества (5,12 г, 34%). MS 160 (MH⁺).

Пример 135: 4-амино-5-(3-(циклопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-(циклопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 135а) в виде твердого белого вещества (60%). Т.пл.: 227-229 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.40-0.44 (m, 2H), 0.58-0.62 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 2.62 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.75 (brs, 1H), 12.25 (brs, 1H), 12.77 (brs, 1H). MS 358 (MH⁺).

Пример 135а: этил 4-амино-5-(3-(циклопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и циклопропанамина в виде бледно-желтого твердого вещества (64%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.14-0.45 (m, 2H), 0.57-0.62 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.35 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.62-2.65 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.35 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H). MS 386 (MH⁺).

Пример 136: 4-амино-5-(3-(циклобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-(циклобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 136а) в виде твердого белого вещества (45%). Т.пл.: 183-187 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.24 (s, 6H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.17-4.26 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.78 (brs, 1H), 12.35 (brs, 1H), 12.70 (brs, 1H). MS 372 (MH⁺).

Пример 136а: этил 4-амино-5-(3-(циклобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и циклобутанамина в виде грязновато-белого твердого вещества (71%). MS 400 (MH⁺).

Пример 137: 4-амино-5-(((1,4)-транс-4-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и Пример 1 из этил 4-амино-5-(((1,4)-транс-4-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 137а) в виде твердого белого вещества (86%). Т.пл.: 183-185 ºC. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.95 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.34-1.38 (m, 2H), 1.65-1.68 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 2H), 2.13-2.15 (m, 2H), 2.29-2.34 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.57-3.59 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (m, 2H). MS 386 (MH⁺).

Пример 137а: этил 4-амино-5-(((1,4)-транс-4-изобутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из N-((1,4)-транс-4-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексил)изобутирамида (Пример 137b) и этил ацетоацетата в виде грязновато-белого твердого вещества (88%). MS 414 (MH⁺).

Пример 137b: N-((1,4)-транс-4-(3-амино-2-цианофенокси)циклогексил)изобутирамид

Получили так, как и в Примере 22a из N-((1,4)-транс-4-гидроксициклогексил)изобутирамида (Пример 137с) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого грязновато-белого вещества (91%). MS 302 (MH⁺).

Пример 137с: N-((1,4)-транс-4-гидроксициклогексил)изобутирамид

Получили так, как и в Примере 24а из изомасляной кислоты и (1,4)-транс-4-аминоциклогексанола в виде бесцветного маслянистого вещества (51%). MS 186 (MH⁺).

Пример 138: 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(3-метилбутанамидо)пропокси)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(3-метилбутанамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 138а) в виде твердого белого вещества (47%). Т.пл.: 195-198 ºC. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.50 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.90-2.0 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 11.14 (brs, 1H), 12.94 (brs, 1H). MS 374 (MH⁺).

Пример 138а: этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(3-метилбутанамидо)пропокси)-хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 3-метилбутановой кислоты в виде твердого грязновато-белого вещества (100%). MS 402 (MH⁺).

Пример 139: 4-амино-5-(2-изобутирамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-изобутирамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 139а) в виде твердого белого вещества (38%). Т.пл.: 184-186 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.89 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.35 (s, 6H), 2.41 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.83 (brs, 1H), 12.10 (brs, 1H), 13.10 (brs, 1H). MS 360 (MH⁺).

Пример 139а: этил 4-амино-5-(2-изобутирамидо-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и изомасляной кислоты в виде твердого белого вещества (58%). MS 388 (MH⁺).

Пример 140: 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамидо)пропокси)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 140а) в виде твердого белого вещества (65%). Т.пл.: 170-173 ºC.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.35 (s, 6H), 1.44-1.49 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H). MS 402 (MH⁺).

Пример 140а: этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (63%). MS 430 (MH⁺).

Пример 141: 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-пропионамидопропокси)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-пропионамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 141а) в виде твердого белого вещества (31%). Т.пл.: 189-193 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.89 (t, J = 8.0 Hz, 6H), 1.34 (s, 6H), 2.05 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.41 (brs, 1H), 11.02 (brs, 1H), 13.17 (brs, 1H). MS 346 (MH⁺).

Пример 141а: этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-пропионамидопропокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и пропионовой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (23%). MS 374 (MH⁺).

Пример 142: 4-амино-5-(2-(циклобутанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2-(циклобутанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 142а) в виде твердого белого вещества (65%). Т.пл.: 186-190 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.34 (s, 6H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.87-2.03 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 3.00-3.08 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.76 (brs, 1H), 12.01 (brs, 1H), 13.05 (brs, 1H). MS 372 (MH⁺).

Пример 142а: этил 4-амино-5-(2-(циклобутанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и циклобутанкарбоновой кислоты в виде твердого грязновато-белого вещества (61%). MS 400 (MH⁺).

Пример 143: 4-амино-5-((1-изобутирилпиперидин-4-ил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-((1-изобутирилпиперидин-4-ил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 143а) в виде твердого белого вещества (88%). Т.пл.: 184-186 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.95 (s, 3H), 0.99 (t, 6H), 1.68-1.82 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 372 (MH⁺).

Пример 143а: этил 4-амино-5-((1-изобутирилпиперидин-4-ил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-((1-изобутирилпиперидин-4-ил)окси)бензонитрила (Пример 143b) и этил ацетоацетата в виде грязновато-белого твердого вещества (82%). MS 400 (MH⁺).

Пример 143b: 2-амино-6-((1-изобутирилпиперидин-4-ил)окси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22а из 1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-она (Пример 143с) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого грязновато-белого вещества (87%). MS 288 (MH⁺).

Пример 143с: 1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он

Получили так, как и в Примере 24а из изомасляной кислоты и пиперидин-4-ола в виде бесцветного маслянистого вещества (43%). MS 172 (MH⁺).

Пример 144: 4-амино-5-(3-(этиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-(этиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 144а) в виде твердого белого вещества (75%). Т.пл.: 168-170 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.96 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 3.09 (dq, J = 1.6, 8.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 7.00(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.85 (brs, 1H), 12.32 (brs, 1H), 12.70 (brs, 1H). MS 346 (MH⁺).

Пример 144а: этил 4-амино-5-(3-(этиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и этиламина гидрохлорида в виде грязновато-белого твердого вещества (61%). MS 374 (MH⁺).

Пример 145: 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)пропокси)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 145а) в виде твердого белого вещества (28%). Т.пл.: 175-178 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.06-1.13 (m, 2H), 1.35-1.38 (m, 8H), 1.79 (m, 1H), 1.98 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.10 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.76 (brs, 1H), 12.43 (brs, 1H), 12.71 (brs, 1H). MS 416 (MH⁺).

Пример 144а: этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уксусной кислоты в виде желтого твердого вещества (37%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.05-1.08 (m, 2H), 1.30-1.38 (m, 11H), 1.79 (m, 1H), 1.97 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.28-4.34 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.21 (s, 2H). MS 444 (MH⁺).

Пример 146: 4-амино-5-(3-((циклопропилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-((циклопропилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 146а) в виде твердого белого вещества (39%). Т.пл.: 177-179 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.12-0.13 (m, 2H), 0.30-0.31 (m, 2H), 0.89 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 2.98 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.80 (brs, 1H), 12.26 (brs, 1H), 12.76 (brs, 1H). MS 372 (MH⁺).

Пример 146а: этил 4-амино-5-(3-((циклопропилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и циклопропилметанамина в виде бледно-желтого твердого вещества (80%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.12-0.13 (m, 2H), 0.29-0.31 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.33 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.32 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H). MS 400 (MH⁺).

Пример 147: 4-амино-5-(3-(бутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-(бутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 147а) в виде грязновато-белого твердого вещества (59%). Т.пл.: 195-199 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.74 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11-1.21 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.32-1.39 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.09 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.87 (brs, 1H), 12.41 (brs, 1H), 12.74 (brs, 1H). MS 374 (MH⁺).

Пример 147а: этил 4-амино-5-(3-(бутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и н-бутиламина в виде бледно-желтого твердого вещества (91%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.74 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.15-1.20 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.32-1.38 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 3.06-3.11 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.35 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H). MS 402 (MH⁺).

Пример 148: 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пентан-3-иламино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пентан-3-иламино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 148а) в виде белого твердого вещества (72%). Т.пл.: 172-174 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.69 (t, J = 8.0 Hz, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.32-1.42 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 3.59-3.64 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (brs, 1H), 12.35 (brs, 1H), 12.73 (brs, 1H). MS 388 (MH⁺).

Пример 148а: этил 4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пентан-3-иламино)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и пентан-3-амина в виде бледно-желтого твердого вещества (78%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.68 (t, J = 8.0 Hz, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.31 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.37-1.42 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 3.56-3.61 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.30 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H). MS 416 (MH⁺).

Пример 149: 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-морфолиноацетамидо)пропокси)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-морфолиноацетамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 149а) в виде твердого белого вещества (32%). Т.пл.: 173-175 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.39 (s, 6H), 2.35 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 3.47 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.35 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H). MS 417 (MH⁺).

Пример 149а: этил 4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(2-морфолиноацетамидо)пропокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) и 2-морфолиноуксусной кислоты в виде желтого твердого вещества (37%). MS 445 (MH⁺).

Пример 150: 4-амино-5-(3-(изобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-(изобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 150а) в виде грязновато-белого твердого вещества (60%). Т.пл.: 176-179 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.65-1.75 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.84 (brs, 1H), 12.16 (brs, 1H), 12.91 (brs, 1H). MS 374 (MH⁺).

Пример 150а: этил 4-амино-5-(3-(изобутиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и изобутиламина в виде грязновато-белого твердого вещества (82%). MS 402 (MH⁺).

Пример 151: 4-амино-5-(3-((циклобутилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-5-(3-((циклобутилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 151а) в виде твердого белого вещества (54%). Т.пл.: 170-172 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.26 (s, 6H), 1.54-1.71 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 9.21 (brs, 1H), 10.92 (brs, 1H). MS 386 (MH⁺).

Пример 151а: этил 4-амино-5-(3-((циклобутилметил)амино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 24а из 3-((4-амино-3-(этоксикарбонил)-2-метилхинолин-5-ил)окси)-2,2-диметилпропановой кислоты (Пример 47b) и циклобутилметанамина в виде грязновато-белого твердого вещества (67%). MS 414 (MH⁺).

Пример 152: 5-(2-(6-Аммониогексанамидо)-2-метилпропокси)-3-карбокси-2-метилхинолин-4-аминия трифторацетат

Раствор 4-амино-5-(2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)гексанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 152а) (59,6 мг, 0,12 ммоль) в CH₂Cl₂ (9,0 мл) обработали трифторуксусной кислотой (1,0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь выпарили до сухости. Остаток растворили в H₂O (5,0 мл) и выделили продукт препаративной ВЭЖХ (RPC18, градиент H₂O → CH₃CN). Соответствующие фракции собрали и выпарили под пониженным давлением. Остаток высушили в эксикаторе над пентоксидом фосфора для получения 43,6 мг (58%) 5-(2-(6-аммониогексанамидо)-2-метилпропокси)-3-карбокси-2-метилхинолин-4-аминия трифторацетата в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.56 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.88 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72-7.56 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50-1.39 (m, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.26-1.14 (m, 2H). MS 404 (M⁺).

Пример 152а: 4-Амино-5-(2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)гексанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота

Раствор 6-(трет-бутоксикарбониламино)гексановой кислоты (0,21 г, 0,90 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) обработали триэтиламином (0,46 г, 4,51 ммоль, 0,63 мл) и N,N,N',N'-тетраметил-O-(N-суксинимидил)урония тетрафторборатом (TSTU) (0,30 г, 0,99 ммоль) при комнатной температуре под атмосферой азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем по каплям добавили раствор 5-(2-аммонио-2-метилпропокси)-3-карбокси-2-метилхинолин-4-аминия хлорида (Пример 152b) (0,33 г, 0,90 ммоль) и триэтиламина (0,46 г, 4,51 ммоль, 0,63 мл) в сухом ДМФ при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней и выпарили растворитель. Остаток растворили в смеси MeOH и H₂O (50 мл, 1:1) и выделили продукт препаративной ВЭЖХ (RPC18, градиент H₂O → CH₃CN). Соответствующие фракции собрали и выпарили под пониженным давлением. Остаток высушили в эксикаторе над пентоксидом фосфора для получения 0,21 г (45%) 4-амино-5-(2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)гексанамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.95-12.65 (m, 1H), 12.45-11.95 (m, 1H), 9.05-8.60 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.70 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.45-1.34 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.30-1.19 (m, 2H), 1.14-1.03 (m, 2H). MS 503 (MH⁺).

Пример 152b: 5-(2-Аммонио-2-метилпропокси)-3-карбокси-2-метилхинолин-4-аминия хлорид

К раствору этил 4-амино-5-(2-амино-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилата (Пример 24b) (0,65 г, 2,05 моль) в EtOH (35 мл) добавили раствор NaOH в H₂O (2,0 М, 5,2 мл) при комнатной температуре под атмосферой азота. Полученную реакционную смесь нагревали при 80 °C в течение 3 часов и охладили до комнатной температуры. рН холодной смеси довели до 1 раствором HCl (1,5 М) и выпарили подкисленный раствор до сухости. Остаток растворили в смеси EtOH и H₂O (30 мл, 1:1) и выделили продукт препаративной ВЭЖХ (RPC18, градиент H₂O → CH₃CN). Соответствующие фракции собрали и выпарили под пониженным давлением. Остаток высушили в эксикаторе над пентоксидом фосфора для получения 0,41 г (54%) 5-(2-аммонио-2-метилпропокси)-3-карбокси-2-метилхинолин-4-аминия хлорида в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.05-9.90 (m, 1H), 9.15-9.00 (m, 1H), 8.69-8.57 (m, 3H), 7.91 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.44 (s, 6H). MS 291 (M⁺)

Пример 153: 4-амино-2-метил-5-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метил-5-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 153а) в виде твердого грязновато-белого вещества (55%). Т.пл.: 168-170 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08-1.25 (m, 2H), 1.81 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 2.19-2.26 (m, 1H), 2.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.01 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.1 (d, J = 5.6 Hz 2H), 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 372 (MH⁺).

Пример 153а: этил 4-амино-2-метил-5-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из 2-амино-6-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)бензонитрила (Пример 153b) и этил ацетоацетата в виде грязновато-белого твердого вещества (41%). MS 400 (MH⁺).

Пример 153b: 2-амино-6-((1-пропионилпиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 22а из 1-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она (Пример 153с) и 2-амино-6-фторбензонитрила в виде твердого бледно-желтого вещества (15%). MS 288 (MH⁺).

Пример 153с: 1-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он

Получили так, как и в Примере 24а из пропионилхлорида и пиперидин-4-илметанола в виде бесцветного маслянистого вещества (40%). MS 172 (MH⁺).

Пример 154: 4-амино-2-метил-5-(((1,4)-транс-4-(метилкарбамоил)циклогексил)окси)хинолин-3-карбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 1 из этил 4-амино-2-метил-5-(((1,4)-транс-4-(метилкарбамоил)циклогексил)окси)хинолин-3-карбоксилата (Пример 154а) в виде твердого белого вещества (42%). Т.пл.: 195-198 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.55-1.80 (m, 6H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.55 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 4.96 (s, 1H), 7.07(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 8.76 (brs, 1H), 12.00 (brs, 1H), 12.83 (brs, 1H). MS 358 (MH⁺).

Пример 154а: этил 4-амино-2-метил-5-(((1,4)-транс-4-(метилкарбамоил)циклогексил)окси)хинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 2а из (1,4)-транс-4-(3-амино-2-цианофенокси)-N-метилциклогексанкарбоксамида (Пример 154b) и этил ацетоацетата в виде желтого твердого вещества (43%). MS 386 (MH⁺).

Пример 154b: (1,4)-транс-4-(3-амино-2-цианофенокси)-N-метилциклогексанкарбоксамид

Получили так, как и в Примере 47c из 4-(2-циано-3-нитрофенокси)-N-метилциклогексанкарбоксамида (Пример 154с) в виде твердого бледно-желтого вещества (41%). MS 274 (MH⁺).

Пример 154с: 4-(2-циано-3-нитрофенокси)-N-метилциклогексанкарбоксамид

Получили так, как и в Примере 24а из 4-(2-циано-3-нитрофенокси)циклогексанкарбоновой кислоты (Пример 154d) и метиламина гидрохлорида в виде твердого оранжевого вещества (80%). MS 304 (MH⁺).

Пример 154d: 4-(2-циано-3-нитрофенокси)циклогексанкарбоновая кислота

Получили так, как и в Примере 47d из 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты и 2,6-динитробензонитрила в виде твердого коричневого вещества (50%). MS 291 (MH⁺).

Пример 155: 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты фосфат

Получили так, как и в Примере 127 из 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 134) и H₃PO₄ в виде твердого белого вещества (100%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.25 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.86-3.95 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 8.0 Hz, 1H). MS 360 (MH⁺+H- H₃PO₄).

Пример 156: натрия 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 128 из 4-амино-5-(3-(изопропиламино)-2,2-диметил-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (Пример 134) и NaHCO₃ в виде твердого белого вещества (100%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.23 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 3.86-3.94 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 360 (MH⁺+H-Na).

Следующие соединения в Таблице G были синтезированы по способам, описанным выше.

Таблица G:

№ соединения Соединение MS (MH+) G-1
4-амино-5-(2-(4-гидроксициклогексанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота 416 G-2
4-амино-5-((4-(этилкарбамоил)циклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота 372 G-3
4-амино-5-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота 372 G-4
4-амино-5-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота 318 G-5
4-амино-5-(2,2-диметил-3-(метиламино)-3-оксопропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота 332 G-6
5-((1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)-4-амино-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота 344 G-7
4-амино-5-((1-изобутирилпиперидин-3-ил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота 372 G-8
4-амино-2-метил-5-((1-пивалоилпиперидин-4-ил)метокси)хинолин-3-карбоновая кислота 400 G-9
4-амино-5-(2-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)этокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота 400 G-10
4-амино-5-((4-(циклопентилкарбамоил)-1-изобутирилпиперидин-4-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота 497 G-11
4-амино-5-(((1R,5S)-8-изобутирил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота 398 G-12
4-амино-5-((1-изобутирилпиперидин-3-ил)метокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота 386 G-13
4-амино-5-(2-(2-гидроксиацетамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота 348 G-14
4-амино-5-(2-(циклогексанкарбоксамидо)этокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота 372 G-15
4-амино-2-метил-5-(2-метил-2-(1-метилпиперидин-4-карбоксамидо)пропокси)хинолин-3-карбоновая кислота 415 G-16
(S)-4-амино-5-(2-(2-метоксиацетамидо)пропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота 348 G-17
4-амино-5-(2-((1s,4s)-4-гидроксициклогексанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота 416 G-18
4-амино-5-(2-((1r,4r)-4-гидроксициклогексанкарбоксамидо)-2-метилпропокси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота 416 G-19
4-амино-5-(((1r,4r)-4-бутирамидоциклогексил)окси)-2-метилхинолин-3-карбоновая кислота 386

Пример 157: N ⁵ -изопропил-1H-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-4,5-диамин-2,2-диоксид

Раствор 2-амино-6-(изопропиламино)бензонитрила сульфамида (Пример 157а) (0,14 г, 0,54 ммоль) и NaOH (2 н., 0,54 мл) в EtOH (3 мл) перемешивали при 90 °C под азотом в течение 0,5 часа. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Добавили H₂O (1 мл) и нейтрализовали реакционную смесь до рН ~3 при помощи 10% AcOH. Полученный осадок экстрагировали EtOAc, и после выпаривания растворителей остаток очистили препаративной тонкослойной хроматографией, используя раствор ДХМ в EtOAc (4:1) в качестве элюента для получения N⁵-изопропил-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-4,5-диамин-2,2-диоксида (0,02 г). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.84 (bs, 1H), 5.24 (bs, NH), 6.22-6.19 (m, 2H, NH), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (bs, 2H). MS 255 (MH⁺).

Пример 157а: 2-амино-6-(изопропиламино)бензонитрила сульфамид

К раствору 2-амино-6-(изопропиламино)бензонитрила (Пример 157b) (0,09 г, 0,54 ммоль) в DMA (3 мл) добавили сульфамоилхлорид (0,19 г, 1,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 2 часов, разбавили H₂O (5 мл) и экстрагировали EtOAc. Растворители объединенных органических фаз выпарили, а остаток очистили препаративной тонкослойной хроматографией, используя раствор гексана в EtOAc (3:2) в качестве элюента для получения 2-амино-6-(изопропиламино)бензонитрила сульфамида (0,14 г). MS 255 (MH⁺).

Пример 157b: 2-амино-6-(изопропиламино)бензонитрил

К раствору 2-(изопропиламино)-6-нитробензонитрила (Пример 157с) (0,21 г, 1,02 ммоль) в MeOH (9 мл) добавили концентрированную HCl (2 мл). Затем частями добавили Fe (0,17 г, 3,07 ммоль) и нагревали реакционную смесь с дефлегматором при 90 ^oC в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, разбавления H₂O (50 мл) и экстракции с ДХМ (3 х 50 мл) объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO₄ и выпарили растворители для получения 2-амино-6-(изопропиламино)бензонитрила (0,19 г, 100%) в виде коричневого маслянистого вещества, которое использовали на следующем этапе без какой-либо дополнительной очистки. MS 176 (MH⁺).

Пример 157с: 2-(изопропиламино)-6-нитробензонитрил

К раствору 2,6-динитробензонитрила (0,58 г, 3,00 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавили изопропиламин (0,71 г, 12,00 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 50 °C под азотом в течение десяти минут. После охлаждения до комнатной температуры, разбавления H₂O и экстракции с EtOAc, растворители объединенных органических фаз выпарили, а остаток очистили флэш-хроматографией (Biotage system, силикагелевая колонка 80 г), используя раствор гексана в EtOAc (3:2) в качестве элюента для получения 2-(изопропиламино)-6-нитробензонитрила (0,22 г, 35%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.85-3.80 (m, 1H), 5.94 (d, J = 8.0 Hz, NH), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H).

Пример 158: 4-Амино-5-(пропилокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

К суспензии 2-сульфамоиламино-6-пропоксибензонитрила (Пример 158а) (4,73 г, 18,53 ммоль) в этаноле (65 мл) добавили водный раствор NaOH (2 н., 18,6 мл, 37,06 ммоль). Полученный прозрачный раствор нагревали с дефлегматором в течение 3 часов под азотом. После охлаждения до комнатной температуры полученный раствор отфильтровали, фильтрат охладили до 0 ^oC и нейтрализовали 10% уксусной кислотой. Полученный осадок собрали фильтрацией, суспендировали в 50 мл этанола/воды (1:1) и нагревали до 40 °C в течение 20 минут. Твердое вещество собрали фильтрацией для получения 4-амино-5-(пропилокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксида (4 г, 85%) в виде бледно-желтого порошка. Т.пл.: 229-230 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.81 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 10.93 (br s, 1H). ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.07, 22.18, 71.41, 100.93, 105.64, 110.21, 135.53, 145.16, 158.47, 161.10. MS 256 (MH⁺).

Пример 158а: 2-Сульфамоиламино-6-пропоксибензонитрил

К раствору 2-амино-6-пропоксибензонитрила (Пример 158b) (4,23 г, 24,01 ммоль) в диметилацетамиде (20 мл) под N₂ добавили сульфамоилхлорид (5,56 г, 48,02 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 4 часов. После завершения реакции реакционную смесь погасили добавлением льда/воды (250 мл). Полученный осадок собрали фильтрацией, промыли водой и высушили для получения 2-сульфамоиламино-6-пропоксибензонитрила (4,73 г, 77%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.76 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (br s, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H). MS 256 (MH⁺).

Пример 158b: 2-Амино-6-пропоксибензонитрил

2-Нитро-6-пропоксибензонитрил (Пример 158 с) (4,95 г, 24,01 ммоль) растворили в EtOH (50 мл) и ТГФ (15 мл). Добавили 10% Pd/C (255 мг, 2,4 ммоль) и гидрогенировали реакционную смесь, используя аппарат Парра, в течение 12 часов при давлении 40 psi. После завершения реакции реакционную смесь отфильтровали через целит, а фильтрат концентрировали для получения 2-нитро-6-пропоксибензонитрила (4,3 г, 100%) в виде светло-коричневого геля. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.05 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.83 (sext, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.38 (br s, 2 H), 6.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H).

Пример 158с: 2-Нитро-6-пропоксибензонитрил

К раствору 2,6-динитробензонитрила (6 г, 31,07 ммоль) в сухом ДМФ (45 мл) при 0 ^oC по каплям добавили раствор натрия (815 мг, 35,42 ммоль) в н-пропаноле (23,5 мл) в течение 30 минут. Завершив добавление, реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 часов. Реакционную смесь вылили в смесь льда и воды (250 мл), а осадок собрали фильтрацией и высушили для получения 2-нитро-6-пропоксибензонитрила (4,95 г, 77%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.11 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.93 (sext, J = 7.5 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H).

Пример 159: 4-Амино-5,6-(5',7'-дигидро-4'H-[2',3'-c]пирано)тиено[2,3-d]-пиримидин-2(1Н)-он

Раствор N-(3-циано-5,7-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил)бензамида (Пример 159а) (500 мг, 1,53 ммоль) и NaOH (2 н., 2,1 мл) в EtOH (40 мл) перемешивали при 100 °C под азотом в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры прозрачный раствор отфильтровали, а фильтрат осторожно нейтрализовали 10% AcOH при энергичном перемешивании при 0 °C. Полученный осадок собрали фильтрацией, промыли водой, а затем 20% EtOH в воде для получения конечного продукта (280 мг, 82%) в виде грязновато-белого твердого вещества, которое высушили под вакуумом в течение ночи. Т.пл.: > 260 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.23 (brs, 2H), 11.56 (brs, 1H). MS 224 (MH⁺).

Пример 159а: N-(3-циано-5,7-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиран-2-илкарбамоил)бензамид

К раствору 2-амино-5,7-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиран-3-карбонитрила (Пример 159b) (400 мг, 2,22 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавили бензоил изоцианат (327 мг, 2,22 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение ночи. Осадок собрали фильтрацией, промыли 1,4-диоксаном и высушили на воздухе для получения указанного в заголовке соединения (577 мг, 80%) в виде светло-желтого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.62 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 11.60 (brs, 1H), 12.13 (brs, 1H).

Пример 159b: 2-амино-5,7-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиран-3-карбонитрил

К смеси дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (820 мг, 8,19 ммоль), малононитрила (541 мг, 8,19 ммоль) и серы (263 мг, 8,19 ммоль) в этаноле (50 мл) добавили триэтиламин (1,14 мл, 8,19 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали с дефлегматором под азотом в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, осадок собрали фильтрацией, промыли этанолом и высушили на воздухе для получения указанного в заголовке соединения (1,15 г, 78 %) в виде светло-коричневого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.43-2.40 (m, 2H), 3.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 2H). MS 181 (MH⁺).

Пример 160: 4-(2-(4-Амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид-5-илокси)этил)пиперидиния хлорид

трет-Бутил-4-(2-(4-амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид-5-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат (Пример 160а) (20 мг, 0,047 ммоль) растворили в растворе HCl в EtOH (1 мл, 1,25 М). Реакционную смесь перемешивали при дефлегмации под N₂. После завершения реакции осадок собрали вакуумной фильтрацией для получения заданного продукта (17 мг, 100%) в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.38 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 10.99 (br s, 1H). MS 325 (MH⁺).

Пример 160а: трет-Бутил 4-(2-(4-амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид-5-илокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 158 из трет-бутил 4-(2-(2-циано-3-(сульфамоиламино)фенокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 160b) с выходом 15% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.07 (qd, J = 12.8, 4.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.60 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.79 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 10.96 (br s, 1H).

Пример 160b: трет-Бутил-4-(2-(2-циано-3-(сульфамоиламино)фенокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 158а из трет-бутил 4-(2-(3-амино-2-цианофенокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 160с) с выходом 72% в виде прозрачного сиропообразного вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.08 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.71 (m, 5H), 2.70 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (br s, 2H), 7.57 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 9.45 (br s, 1H).

Пример 160с: трет-Бутил 4-(2-(3-амино-2-цианофенокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат:

Получили так, как и в Примере 158b из трет-бутил 4-(2-(2-циано-3-нитрофенокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 160d) с выходом 36% в виде белого пенистого вещества. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.06 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.68 (m, 5H), 2.70 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.98 (br s, 2H), 6.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 1H).

Пример 160d: трет-Бутил-4-(2-(2-циано-3-нитрофенокси)этил)пиперидин-1-карбоксилат:

К суспензии трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (769 мкл, 3,50 ммоль) и NaH (118 мг, 3,50 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в сухом ДМФ (5 мл) при 0 ^oC добавили раствор 2,6-динитробензонитрила (614 мг, 3,18 ммоль) в сухом ДМФ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали под N₂, нагревая до комнатной температуры. После завершения реакции реакционную смесь погасили H₂O (50 мл), а осадок собрали вакуумной фильтрацией для получения трет-бутил-4-(2-(2-циано-3-нитрофенокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (955 мг, 80%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.09 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.73 (m, 5H), 2.70 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.92 (m, 2H).

Пример 1: 4-(2-(4-Амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид-5-илокси)метил)пиперидиния хлорид

Получили так, как и в Примере 166 публикации WO 2008/154221 из трет-бутил 4-(2-(4-амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид-5-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 161а) с выходом 89% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.49 (m, 2H), 1.90 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.89 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.09 (br s, J = 6.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.92 (m, 1H), 11.01 (s, 1H). MS 272 (MH⁺).

Пример 161а: трет-Бутил 4-(2-(4-амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид-5-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 158 из трет-бутил 4-((2-циано-3-(сульфамоиламино)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 161b) с выходом 91% в виде твердого белого вещества. MS 355 (MH⁺ - C(CH₃)₃).

Пример 161b: трет-Бутил 4-((2-циано-3-(сульфамоиламино)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 158а из трет-бутил 4-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 161с) с выходом 56% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.20 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.76 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.57 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H).

Пример 161с: трет-Бутил 4-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 158b из трет-бутил 4-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 161d) с выходом 74% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.18 (qd, J = 12.6, 3.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.74 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.88 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.99 (br d, J = 12.1 Hz, 2H), 6.00 (br s, 2H), 6.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 1H).

Пример 161d: трет-Бутил 4-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 158с из 2,6-динитробензонитрила и трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата с выходом 73% в виде светло-коричневого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.24 (qd, J = 12.8, 4.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.78 (br d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 4.00 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H).

Пример 2: 4-Амино-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 2-сульфамоиламино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензонитрила (Пример 162а) с выходом 69% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.77 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.51 (td, J = 11.6, 2.1 Hz, 2H), 3.85 (dt, J = 11.4, 3.9 Hz, 2H), 4.83 (sept, J =4.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 10.96 (br s, 1H). MS 298 (MH⁺).

Пример 162а: 2-Сульфамоиламино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158а из 2-амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензонитрила (Пример 162b) с выходом 58% в виде твердого светло-оранжевого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.64 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.6, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.80 (sept, J = 4.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (br s, 2H), 7.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 9.47 (br s, 1H).

Пример 162b: 2-Амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158b из 2-нитро-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензонитрила (Пример 162с) с выходом 49% в виде оранжевого сиропообразного вещества. MS 219 (MH⁺).

Пример 162с: 2-Нитро-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 166d публикации WO 2008/154221 из 2,6-динитробензонитрила и тетрагидро-2Н-пиран-4-ола с выходом 100% в виде светло-коричневого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.69 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.98 (sept, J = 3.8 Hz, 1H), 7.90 (m, 3H).

Пример 3: 4-Амино-5-(тетрагидрофуран-3-илокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 2-сульфамоиламино-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензонитрила (Пример 163а) с выходом 33% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.07 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 3.74 (td, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.95 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 10.97 (br s, 1H). MS 284 (MH⁺).

Пример 163а: 2-Сульфамоиламино-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158а из 2-амино-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензонитрила (Пример 163b) с выходом 40% в виде твердого грязновато-белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.99 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 3.77 (td, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 10.2, 4.4 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.58 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 9.49 (br s, 1H).

Пример 163b: 2-Амино-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158b из 2-нитро-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензонитрила (Пример 163с) с выходом 97% в виде светло-коричневого сиропообразного вещества. MS 205 (MH⁺).

Пример 163с: 2-Нитро-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 166d публикации WO 2008/154221 из 2,6-динитробензонитрила и тетрагидрофуран-3-ола с выходом 50% в виде светло-желтого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.04 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 3.81 (td, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 10.8, 4.5 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H).

Пример 4: 4-Амино-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 111 публикации WO 2008/154221 из 2-сульфамоиламино-6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)бензонитрила (Пример 164а) с выходом 12% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.11 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 4.87 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 10.79 (br s, 1H). MS 339 (MH⁺).

Пример 164а: 2-Сульфамоиламино-6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 111а публикации WO 2008/154221 из 2-амино-6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)бензонитрила (Пример 164b). Продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

Пример 164b: 2-Амино-6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 111b публикации WO 2008/154221 из 2-нитро-6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)бензонитрила (Пример 164с) с выходом 80% в виде коричневого сиропообразного вещества. MS 260 (MH⁺).

Пример 164с: 2-Нитро-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-6-бензонитрил

Получили так, как и в Примере 166d публикации WO 2008/154221 из 2,6-динитробензонитрила и 1-изопропилпиперидин-4-ола с выходом 90% в виде светло-коричневого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.72 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.71 (m, 3H), 4.80 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H).

Пример 5: (R)-4-Амино-5-((1-бутирилпирролидин-2-ил)метокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

К раствору (R)-2-амино-6-((1-бутирилпирролидин-2-ил)метокси)бензонитрила (84 мг, 0,29 ммоль) (Пример 165а) в ацетонитриле (9 мл) добавили сульфамоилхлорид (70 мг, 0,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, а после завершения реакции ее концентрировали in vacuo. Полученный остаток растворили в EtOH (1 мл) и добавили 2 н. водный раствор NaOH (4 мл). Смесь нагревали с дефлегматором в течение 2 часов, а после завершения реакции ее охладили до комнатной температуры, нейтрализовали 1 н. HCl и перемешивали при 0 °C. Полученный осадок собрали вакуумной фильтрацией для получения заданного продукта (38 мг, 35%) в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.54 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 1.94 (m, 4H), 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 10.93 (br s, 1H). MS 367 (MH⁺).

Пример 165а: (R)-2-Амино-6-((1-бутирилпирролидин-2-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 111b публикации WO 2008/154221 из (R)-2-((1-бутирилпирролидин-2-ил)метокси)-6-нитробензонитрила (Пример 165b) с выходом 77%. MS 274 (MH⁺).

Пример 165b: (R)-2-((1-Бутирилпирролидин-2-ил)метокси)-6-нитробензонитрил

К суспензии (R)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидиния хлорида (140 мг, 0,49 ммоль) (Пример 165с) в ТГФ (3 мл) добавили Et₃N (143 мкл, 1,03 ммоль) и бутирилхлорид (56 мкл, 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре под N₂. После завершения реакции реакционную смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали для получения (R)-2-((1-бутирилпирролидин-2-ил)метокси)-6-нитробензонитрила (127 мг, 82%) в виде желтого сиропообразного вещества. MS 318 (MH⁺).

Пример 165с: (R)-2-((2-Циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидиния хлорид

Получили так, как и в Примере 166 публикации WO 2008/154221 из (R)-трет-бутил 2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (Пример 165d) с выходом 71% в виде грязновато-белого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.92 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 710.6, 6.4 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (m, 2H), 9.36 (br s, 1H), 9.74 (br s, 1H).

Пример 165d: (R)-трет-Бутил 2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 160d из 2,6-динитробензонитрила и (R)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата с выходом 87% в виде светло-коричневого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.39 (s, 9H), 1.82 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H).

Пример 166: (R)-2-((4-Амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид-5-илокси)метил)-N-пропилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 165 из (R)-2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)-N-пропилпирролидин-1-карбоксамида (Пример 166а) с выходом 57% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.42 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 1.90 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H). MS 382 (MH⁺).

Пример 166а: (R)-2-((3-Амино-2-цианофенокси)метил)-N-пропилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 158b из (R)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)-N-пропилпирролидин-1-карбоксамида (Пример 166b) с выходом 14%. MS 303 (MH⁺).

Пример 166b: (R)-2-((2-Циано-3-нитрофенокси)метил)-N-пропилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 165b из (R)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидиния хлорида (Пример 165с) и пропил изоцианата с выходом 100% в виде светло-желтого твердого вещества. MS 333 (MH⁺).

Пример 167: (R)-2-((4-Амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид-5-илокси)метил)-N-этилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 165 из (R)-2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)-N-этилпирролидин-1-карбоксамида (Пример 167а) с выходом 60% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.02 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.90 (m, 4H), 3.08 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H). MS 368 (MH⁺).

Пример 165а: (R)-2-((3-Амино-2-цианофенокси)метил)-N-этилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 158b из (R)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)-N-этилпирролидин-1-карбоксамида (Пример 167b) с выходом 62%. MS 289 (MH⁺).

Пример 167b: (R)-2-((2-Циано-3-нитрофенокси)метил)-N-этилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 165b из (R)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидиния хлорида (Пример 165с) и этил изоцианата с выходом 95% в виде светло-желтого твердого вещества. MS 319 (MH⁺).

Пример 168: (R)-4-Амино-5-((1-изобутирилпирролидин-2-ил)метокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 165 из (R)-2-амино-6-((1-изобутирилпирролидин-2-ил)метокси)бензонитрила (Пример 168а) с выходом 100% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.94 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 10.93 (br s, 1H). MS 367 (MH⁺).

Пример 168а: (R)-2-Амино-6-((1-изобутирилпирролидин-2-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158b из (R)-2-((1-изобутирилпирролидин-2-ил)метокси)-6-нитробензонитрила (Пример 168b) с выходом 80% в виде прозрачного сиропообразного вещества. MS 288 (MH⁺).

Пример 168b: (R)-2-((1-Изобутирилпирролидин-2-ил)метокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и в Примере 165b из (R)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидиния хлорида и изобутирил хлорида с выходом 100% в виде желтого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.96 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 6H), 1.93 (m, 4H), 2.14 (m, 1H), 2.66 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 4.28 (m, 3H), 7.79 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H).

Пример 169: (R)-4-Амино-5-((1-пивалоилпирролидин-2-ил)метокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 176 публикации WO 2008/154221 из (R)-2-амино-6-((1-пивалоилпирролидин-2-ил)метокси)бензонитрила (Пример 169а) с выходом 64% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.18 (s, 9H), 1.92 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 10.95 (br s, 1H). MS 381 (MH⁺).

Пример 169а: (R)-2-Амино-6-((1-пивалоилпирролидин-2-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158b из (R)-2-((1-пивалоилпирролидин-2-ил)метокси)-6-нитробензонитрила (Пример 169b) с выходом 91% в виде прозрачного сиропообразного вещества. MS 302 (MH⁺).

Пример 169b: (R)-2-((1-Пивалоилпирролидин-2-ил)метокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и в Примере 165b из (R)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидиния хлорида и пивалоил хлорида с выходом 99%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.16 (s, 9H), 1.91 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 4.35 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.92 (m, 2H).

Пример 170: (R)-2-((4-Амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид-5-илокси)метил)-N-изопропилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 165 из (R)-2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)-N-изопропилпирролидин-1-карбоксамида (Пример 170а) с выходом 23% в виде твердого грязновато-белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.87 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 5.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 10.88 (s, 1H). MS 382 (MH⁺).

Пример 170а: (R)-2-((3-Амино-2-цианофенокси)метил)-N-изопропилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 158b из (R)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)-N-изопропилпирролидин-1-карбоксамида (Пример 170b) с выходом 86% в виде прозрачного сиропообразного вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.07 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.89 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 5.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.00 (br s, 2H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H).

Пример 170b: (R)-2-((2-Циано-3-нитрофенокси)метил)-N-изопропилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 165b из (R)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидиния хлорида (Пример 165с) и изопропил изоцианата с выходом 100% в виде желтого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.91 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (m, 3H).

Пример 171: (R)-2-((4-Амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид-5-илокси)метил)-N-трет-бутилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 165 из (R)-2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)-N-трет-бутилпирролидин-1-карбоксамида (Пример 171а) с выходом 56% в виде твердого грязновато-белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.27 (s, 9H), 1.89 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H). MS 396 (MH⁺).

Пример 171а: (R)-2-((3-Амино-2-цианофенокси)метил)-N-трет-бутилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 158b из (R)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)-N-трет-бутилпирролидин-1-карбоксамида (Пример 171b) с выходом 96% в виде твердого белого вещества. MS 317 (MH⁺).

Пример 171b: (R)-2-((2-Циано-3-нитрофенокси)метил)-N-трет-бутилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 165b из (R)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидиния хлорида (Пример 176с) и трет-бутил изоцианата с выходом 100% в виде грязновато-белого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.s7 (s, 9H), 1.86 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 16.0, 6.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H).

Пример 172: 4-Амино-5-(метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 2-сульфамоиламино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензонитрила (Пример 172а) с выходом 92% в виде твердого вещества кремового цвета. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.31 (m, 4H), 1.63 (br m, 4H), 3.31 (br m, 2H), 3.86 (br m, 2H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.90 (br, 1H). MS 312 (MH⁺).

Пример 172а: 2-Сульфамоиламино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158а из 2-амино-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)бензонитрила (Пример 172b) с выходом 51% в виде твердого оранжевого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.35 (m, 2H), 1.66 (br, 2H), 2.01 (br, 1H), 3.32 (br, 2H), 3.87 (br m, 2H), 3.96 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (br s, 2H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 9.44 (br s, 1H).

Пример 172b: 2-Амино-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158b из 2-нитро-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)бензонитрила (Пример 172с) с выходом 80% в виде твердого желтого вещества. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 1.32 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.97 (br, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 5.97 (s, 2H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 (d, 1H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H).

Пример 172с: 2-Нитро-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)бензонитрил:

К раствору тетрагидропиран-4-метанола (782 мг, 6,73 ммоль) в ТГФ (25 мл) медленно добавили 1,38 М nBuLi (4,13 мл, 5,70 ммоль) в гексане при -78 ^oC под азотом. Через один час добавили раствор 2,6-динитробензонитрила (1,00 г, 5,18 ммоль) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали под N₂ в течение ночи при комнатной температуре, затем погасили водой (100 мл). Осадок собрали фильтрацией для получения 2-нитро-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)бензонитрила (1,13 г, 83%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 1.68 (m, 2H), 2.06 (br, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H).

Пример 173: 4-Амино-5-(метокситетрагидрофуран-3-ил)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 2-сульфамоиламино-6-(метокситетрагидрофуран-3-ил)бензонитрила (Пример 173а) с выходом 26% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.64 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 10.92 (br s, 1H), MS 298 (M H⁺).

Пример 173а: 2-Сульфамоиламино-6-(метокситетрагидрофуран-3-ил)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158а из 2-амино-6-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)бензонитрила (Пример 173b) с выходом 14% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.62 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H).

Пример 173b: 2-Амино-6-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)бензонитрил:

Получили так, как и в Примере 158b из 2-нитро-6-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)бензонитрила (Пример 173с) с выходом 99% в виде золотисто-коричневого маслянистого вещества. MS 219 (MH⁺).

Пример 173с: 2-Нитро-6-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)бензонитрил:

Получили так, как и в Примере 160d из 2,6-динитробензонитрила и 3-гидроксиметилтетрагидрофурана с выходом 48% в виде оранжево-красного твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.68 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H).

Пример 174: 4-Амино-5-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)хиназолин-2(1Н)-он

Получили так, как и в Примере 158 из N-(2-циано-3-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)фенилкарбамоил)бензамида (Пример 174а) с выходом 39%. ¹H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 1.65 (br m, 1H), 1.85 (br m, 2H), 1.99 (br m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).

Пример 174а: N-(2-Циано-3-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)

фенилкарбамоил)бензамид

Получили так, как и в Примере 159а из 2-амино-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)бензонитрила (Пример 174b) с выходом 45% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 1.98-1.74 (m, 4H), 3.54 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.20-4.07 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67-7.51 (m, 4H).

Пример 174b: 2-Амино-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158b из 2-нитро-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)бензонитрила (Пример 174с) с выходом 92% в виде светло-голубого прозрачного маслянистого вещества. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.97-1.68 (m, 4H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 4.15-4.12 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H).

Пример 174с: 2-Нитро-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)бензонитрил:

Получили так, как и в Примере 160d из 2,6-динитробензонитрила и тетрафурфурилового спирта с выходом 68%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.10-1.70 (m, 7H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 3H), 7.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H).

Пример 175: 4-Амино-5-(2-метоксибензилокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 2-сульфамоиламино-6-(4-метоксибензилокси)бензонитрила (Пример 175а) с выходом 85%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.81 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.96 (s, 1H). MS 334 (MH⁺).

Пример 175а: 2-Сульфамоиламино-6-(2-метоксибензилокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158а из 2-амино-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)бензонитрила (Пример 175b) с выходом 23%. ¹H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 3.80 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz 1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 5H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.20 (s, 1H).

Пример 175b: 2-Амино-6-(2-метоксибензилокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158b из 2-нитро-6-(2-метоксибензилокси)бензонитрила (Пример 1750с) с выходом 56%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.79 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.30-6.26 (m, 2H), 7.06-6.94 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.54 (s, 1H).

Пример 175с: 2-Нитро-6-(2-метоксибензилокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158с из 2,6-динитробензонитрила и 2-метоксибензилового спирта с выходом 58%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.82 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H).

Пример 176: 4-Амино-5-(метокситетрагидрофуран-2-ил)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 2-сульфамоиламино-6-(метокситетрагидрофуран-2-ил)бензонитрила (Пример 176а) с выходом 100% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.65 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.98 (m, 1H) 4.25 (m, 1H), 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H).

Пример 176а: 2-Сульфамоиламино-6-(метокситетрагидрофуран-2-ил)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158а из 2-амино-6-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)бензонитрила (Пример 39b) с выходом 79% в виде твердого светло-желтого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.02-1.68 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 4.20-4.03 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 9.34 (br s, 1H).

Пример 177: 4-Амино-5-(фуран-3-илметокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 2-сульфамоиламино-6-(фуран-3-илметокси)бензонитрила (Пример 177а) с выходом 45% в виде твердого грязновато-белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 5.11 (s, 2H), 6.54 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 10.90 (s, 1H). MS 294 (MH⁺).

Пример 177а: 2-Сульфамоиламино-6-(фуран-3-илметокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158а из 2-амино-6-(фуран-3-илметокси)бензонитрила (Пример 177b) с выходом 57% в виде твердого грязновато-белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 5.04 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.86 (s. 1H), 7.93 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).

Пример 177b: 2-Амино-6-(фуран-3-илметокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158b из 2-нитро-6-(фуран-3-илметокси)бензонитрила (Пример 177с) с выходом 21% в виде светло-желтого маслянистого вещества. ¹H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 4.92 (s, 2H), 6.31-6.26 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.76 (s, 1H).

Пример 177с: 2-Нитро-6-(фуран-3-илметокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158с из 2,6-динитробензонитрила и 3-фуранметанола с выходом 100%. ¹H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 5.27 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 4H).

Пример 178: 4-Амино-5-(3-метоксибензилокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 2-сульфамоиламино-6-(3-метоксибензилокси)бензонитрила (Пример 178а) с выходом 54%. ¹H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 3.74 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 10.96 (br s, 1H). MS 334 (MH⁺).

Пример 178а: 2-Сульфамоиламино-6-(3-метоксибензилокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158а из 2-амино-6-(3-метоксибензилокси)бензонитрила (Пример 178b) с выходом 17% в виде твердого белого вещества. MS 334 (MH⁺).

Пример 178b: 2-Амино-6-(3-метоксибензилокси)бензонитрил

К смеси 2-нитро-6-(3-метоксибензилокси)бензонитрила (Пример 178с) (480 мг, 1,69 ммоль) в смеси ацетона и воды 5:1 (9 мл) добавили цинк (552 мг, 8,44 ммоль) и хлорид аммония (911 мг, 16,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией (55%:45 EtOAc:гексан) для получения 2-амино-6-(бензилокси)бензонитрила (337 мг, 78%). ¹H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 3.73 (s, 3H), 5.04 (s, 1H), 6.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.55 (s, 1H).

Пример 178с: 2-(3-Метоксибензилокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и в Примере 158с из 2,6-динитробензонитрила и 3-метоксибензилового спирта с выходом 83%. ¹H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 3.75 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.33 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.93-7.87 (m, 2H).

Пример 179: 4-(2-(4-Амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид-5-илокси)метил)пирролидиния хлорид

Получили так, как и в Примере 160 из трет-бутил 3-(2-(4-амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид-5-илокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (Пример 179а) с выходом 27% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.72 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.94-2.74 (m, 3H), 3.79 (m, 2H), 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H).

Пример 179а: трет-Бутил 3-(2-(4-амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид-5-илокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

Получили так, как и Пример 158 из трет-бутил-3-((2-циано-3-(сульфамоилметил)фенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (Пример 179b) с выходом 94% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.37 (s, 9H), 1.66 (br m, 1H), 1.97 (br m, 1H), 2.78 (br m, 1H), 3.48-3.20 (br m, 4H), 4.12 (br, m 2H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).

Пример 179b: трет-Бутил 3-((2-циано-3-(сульфамоиламино)фенокси)метил)

пирролидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 158а из трет-бутил 3-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (Пример 179с) с выходом 47% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.37 (s, 9H), 1.70 (br, 1H), 1.97 (br, 1H), 2.63 (br, 1H), 3.47-2.98 (br m, 4H), 4.08 (br m, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0, 1H), 9.48 (br s, 1H).

Пример 179с: трет-Бутил 3-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 158b из трет-бутил-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (Пример 179d) с выходом 100% в виде прозрачного маслянистого вещества. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 1.37 (s, 9H), 1.69 ( br, 1H), 1.96 (br, 1H), 2.59 (br, 1H), 3.07 (br, 1H), 3.23 (br, 1H), 3.35 (br, 1H), 3.40 (br, 1H), 3.96 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H).

Пример 179d: трет-Бутил-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 160d из 2,6-динитробензонитрила и трет-бутил 3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата с выходом 69% в виде желтого твердого вещества. MS 347 (MH⁺).

Пример 180: (R)-4-Амино-5-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и Пример 165 из (R)-2-амино-6-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)бензонитрила (Пример 180а) с выходом 31% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.90 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 9.7, 6.1 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 10.93 (br s, 1H). MS 339 (MH⁺).

Пример 180а: (R)-2-Амино-6-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158b из (R)-2-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)-6-нитробензонитрила (Пример 180b) с выходом 77% в виде прозрачного сиропообразного вещества. MS 260 (MH⁺).

Пример 180b: (R)-2-((1-Ацетилпирролидин-2-ил)метокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и в Примере 165b из (R)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидиния хлорида и ацетилхлорида с выходом 100% в виде желтого сиропообразного вещества. MS 290 (MH⁺).

Пример 181: 4-Амино-5-(метокси-3-пирролидин-1-пропионил)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 2-сульфамоиламино-6-((1-пропионилпирролидин-3-ил)метоксибензонитрила (Пример 181а) с выходом 29% в виде твердого грязновато-белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.63-3.23 (m, 4H), 4.13 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.37-8.32 (m, 1H), 10.94 (s, 1H).

Пример 181а: 2-Сульфамоиламино-6-((1-пропионилпирролидин-3-ил)метоксибензонитрил

Получили так, как и в Примере 158а из 2-амино-6-((1-пропионилпирролидин-3-ил)метокси)бензонитрила (Пример 181b) с выходом 27% в виде твердого белого вещества. MS 353 (MH⁺).

Пример 181b: 2-Амино-6-((1-пропионилпирролидин-3-ил)метокси)бензонитрил:

Получили так, как и в Примере 158b из 2-нитро-6-((1-пропионилпирролидин-3-ил)метокси)бензонитрила (Пример 181с) с выходом 100% в виде прозрачного маслянистого вещества. MS 274 (MH⁺).

Пример 181с: 2-Нитро-6-((1-пропионилпирролидин-3-ил)метокси)бензонитрил:

Получили так, как и в Примере 165b из 2-нитро-6-(пирролидин-3-илметокси)бензонитрила гидрохлорида (Пример 181d) и пропионилхлорида с выходом 51% в виде твердого желтого вещества. MS 304 (MH⁺).

Пример 181d: 2-Нитро-6-(пирролидин-3-илметокси)бензонитрила гидрохлорид:

Получили так, как и в Примере 160 из трет-бутил-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (Пример 44d) с выходом 100% в виде твердого желтого вещества. MS 248 (MH⁺).

Пример 182: 4-Амино-5-(метокси-3-пирролидин-1-бутирил)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 2-сульфамоиламино-6-((1-бутирилпирролидин-3-ил)метоксибензонитрила (Пример 182а) с выходом 73% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.48 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.64-3.23 (m, 4H), 4.12 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 10.94 (s, 1H).

Пример 182а: 2-Сульфамоиламино-6-((1-бутирилпирролидин-3-ил)метоксибензонитрил:

Получили так, как и в Примере 158а из 2-амино-6-((1-бутирилпирролидин-3-ил)метокси)бензонитрила (Пример 182b) с выходом 19% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.48 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13-1.64 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.75-2.53 (m, 2H), 3.65-3.18 (m, 4H), 4.09 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 9.45 (m, 1H).

Пример 182b: 2-Амино-6-((1-бутирилпирролидин-3-ил)метокси)бензонитрил:

Получили так, как и в Примере 158b из 2-нитро-6-((1-бутирилпирролидин-3-ил)метокси)бензонитрила (Пример 182с) с выходом 100% в виде коричневого маслянистого вещества. MS 288 (MH⁺).

Пример 182с: 2-Нитро-6-((1-бутирилпирролидин-3-ил)метокси)бензонитрил:

Получили так, как и в Примере 165b из 2-нитро-6-(пирролидин-3-илметокси)бензонитрила гидрохлорида (Пример 181d) и бутирилхлорида с выходом 100% в виде твердого оранжевого вещества. MS 318 (MH⁺).

Пример 183: (E)-4-Амино-5-(1-(пропилкарбамоил)циклопропилметокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 1-((2-циано-3-(сульфамоиламино)фенокси)метил)-N-пропилциклопропанкарбоксамида (Пример 183а) с выходом 94% в виде твердого белого вещества. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.95 (широкий s, 1H), 8.35 (широкий s, 1H), 7.95 (широкий s, 1H), 7.76 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.01 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.40 (hex, J = 6.8 Hz, 2H), 1.12-1.18 (m, 2H), 0.88-0.95 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS 353 (MH⁺).

Пример 183а: 1-((2-Циано-3-(сульфамоиламино)фенокси)метил)-N-пропилциклопропанкарбоксамид

Получили так, как и в Примере 158а из 1-((3-амино-2-цианофенокси)метил)-N-пропилциклопропанкарбоксамида (Пример 183b) и сульфамоилхлорида с выходом 78% в виде твердого белого вещества. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.45 (широкий s, 1H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.26 (широкий s, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.04 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (hex, J = 7.6 Hz, 2H), 1.08-1.14 (m, 2H), 0.83-0.88 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Пример 183b: 1-((3-Амино-2-цианофенокси)метил)-N-пропилциклопропанкарбоксамид

Раствор 1-(гидроксиметил)-N-пропилциклопропанкарбоксамида (Пример 183с) (0,67 г, 4,25 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) обработали NaH (0,17 г, 4,25 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) при 0 ^oC, под атмосферой азота. Полученную смесь перемешивали при 0 ^oC в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавили раствор 2-амино-6-фторбензонитрила (0,53 г, 3,86 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) и полученную смесь нагревали с дефлегматором в течение ночи. Холодную смесь погасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 50 мл). Объединенный экстракт промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным MgSO₄, отфильтровали и выпарили. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, используя градиент гексаны → гексаны в EtOAc (4:6), для получения 0,75 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 (широкий s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.04 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (hex, J = 6.8 Hz, 2H), 1.05-1.11 (m, 2H), 0.78-0.86 (m, 5H).

Пример 183с: 1-(Гидроксиметил)-N-пропилциклопропанкарбоксамид

К раствору этил 1-(пропилкарбамоил)циклопропанкарбоксилата (Пример 183d) (1,65 г, 8,27 ммоль) в EtOH (70 мл) добавили NaBH₄ (0,97 г, 25,64 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, погасили 1,5 М раствором HCl и концентрировали под пониженным давлением. Концентрированную смесь экстрагировали EtOAc (4 х 70 мл), объединенный экстракт промыли насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором и высушили над MgSO₄. Фильтрат выпарили, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, используя градиент растворителей гексаны → гексаны в EtOAc (1:9) для получения 1,14 г (88%) продукта в виде твердого белого вещества. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.49 (широкий s, 1H), 5.09 (широкий s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.05 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.41 (hex, J = 7.6 Hz, 2H), 0.86-0.91 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.55-0.60 (m, 2H).

Пример 183d: Этил 1-(пропилкарбамоил)циклопропанкарбоксилат

К раствору 1-(этоксикарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (Wheeler, T. N.; Ray, J. A. Synthetic Communications 1988, 18(2), 141) (1,52 г, 9,62 ммоль) и н-пропиламина (0,63 г, 10,58 ммоль) в безводном ДМФ (65 мл) при комнатной температуре добавили NaHCO₃ (4,04 г, 48,11 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (2,21 г, 11,54 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола гидрат (1,77 г, 11,54 ммоль) под атмосферой азота. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь разделили на воду (100 мл) и EtOAc (300 мл). Органическую фазу отделили, промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили над безводным MgSO₄. Фильтрат выпарили для получения 1,65 г (86%) неочищенного продукта, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.33 (широкий s, 1H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (hex, J = 6.4 Hz, 2H), 1.31 (s, 4H), 1.17 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Пример 184: (E)-4-Амино-5-(4-метоксибут-2-енилокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 2-сульфамоиламино-6-(4-метоксибут-2-енилокси)бензонитрила (Пример 184а) с выходом 91% в виде твердого белого вещества. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.94 (широкий s, 1H), 8.34 (широкий s, 1H), 7.90 (широкий s, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88-6.02 (m, 2H), 4.75-4.81 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 3.22 (s, 3H). MS 298 (MH ⁺ ).

Пример 184а: 2-Сульфамоиламино-6-(4-метоксибут-2-енилокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158а из (Е)-2-амино-6-(4-метоксибут-2-енилокси)бензонитрила (Пример 184b) с выходом 93% в виде твердого белого вещества. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.46 (широкий s, 1H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (широкий s, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.84-6.00 (m, 2H), 4.68-4.76 (m, 2H), 3.89-3.95 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).

Пример 184b: (Е)-2-Амино-6-(4-метоксибут-2-енилокси)бензонитрил

К раствору (Е)-2-(4-метоксибут-2-енилокси)-6-нитробензонитрила (Пример 184с) (0,25 г, 1,00 ммоль) в смеси AcOH, EtOH и воды (33 мл, 1:1:1) добавили порошок железа (0,56 г, 10,00 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, затем нагревали до 50 ^oC еще 15 минут, и оставили остывать. Суспензию концентрировали под пониженным давлением; остаток обработали водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (4 х 50 мл). Объединенный экстракт промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором и высушили над безводным MgSO₄. Фильтрат выпарили, а остаток очистили силикагелевой флэш-хроматографией, используя градиент гексаны → гексаны в EtOAc (1:1) для получения 0,19 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (широкий s, 2H), 5.82-5.96 (m, 2H), 4.56-4.62 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).

Пример 184с: (Е)-2-(4-Метоксибут-2-енилокси)-6-нитробензонитрил

К раствору (Е)-2-(4-гидроксибут-2-енилокси)-6-нитробензонитрила (Пример 184d) (0,50 г, 2,13 ммоль) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина (2,18 г, 10,65 ммоль) в CH₂Cl₂ (15,0 мл) при комнатной температуре добавили триметилоксония тетрафторборат (1,58 г, 10,65 ммоль) под атмосферой азота. Через 1 час при комнатной температуре реакцию погасили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (4 х 50 мл). Объединенный экстракт промыли водой, 1,5 М HCl, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором, и высушили над безводным MgSO₄. Фильтрат выпарили, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, используя градиент растворителей гексаны → гексаны в EtOAc (3:7) для получения 0,25 г (72%) указанного в заголовке соединения в виде твердого желтого вещества. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.84-7.92 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 1H), 5.82-6.03 (m, 2H), 4.82-4.88 (m, 2H), 3.87-3.93 (m, 2H), 3.21 (s, 3H).

Пример 184d: (Е)-2-(4-Гидроксибут-2-енилокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и в Примере 160d из (Е)-бут-2-ен-1,4-диола (Miller, A. E. G.; Biss, J. W.; Schwartzman, L. H. J. Org. Chem. 1959, 24, 627) с выходом 30% в виде твердого желтого вещества. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.83-7.94 (m, 2H), 7.67-7.74 (m, 1H), 5.97-6.07 (m, 1H), 5.78-5.89 (m, 1H), 4.80-89 (m, 3H), 3.94-4.02 (m, 2H).

Пример 185: 4-Амино-5-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 2-сульфамоиламино-6-(4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрила (Пример 185а) с выходом 31% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.75-2.81 (m, 2H), 4.43 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.35-5.36 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 8.2-8.4 (широкий s, 1H), 11.09 (s, 1H). MS 266 (MH⁺).

Пример 185а: 2-Сульфамоиламино-6-(4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158а из 2-амино-6-(4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрила (Пример 185b) с выходом 19% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.82-2.88 (m, 2H), 4.45 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 5.89 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H). MS 266 (MH⁺).

Пример 185b: 2-амино-6-(4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил

2-Амино-6-бромбензонитрил (0,75 г, 3,81 ммоль), (4,5-дигидрофуран-2-ил)триметилстаннан (Menez, P.; Fargeas, V.; Poisson, J.; Ardisson, J.; Lallemand, J.-Y.; Pancrazi, A. Tetrahedron Letters 1994, 35(42), 7767) (1,02 г, 4,38 ммоль) и палладия тетракис(трифенилфосфин) (0,33 г, 0,28 ммоль) дефлегмировали в толуоле (10,0 мл) под азотом в течение 1,5 часов. Добавили насыщенный раствор хлорида аммония (12 мл) и насыщенный раствор гидроксида аммония (4 мл), и экстрагировали смесь EtOAc. Органический слой концентрировали под вакуумом, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, используя 35% EtOAc в гексанах для получения 0,48 г (68%) указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества. ¹H NMR (400 MHz, Ацетон-d ₆) δ 2.78-2.83 (m, 2H), 4.40 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.76 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 6.77-6.80 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS 187 (MH⁺).

Пример 186: 4-Амино-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 2-сульфамоиламино-6-(тетрагидрофуран-2-ил)бензонитрила (Пример 186а) с выходом 52% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.94-2.05 (m, 3H), 2.21-2.28 (m, 1H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 5.23-5.27 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.9-8.5 (широкий, 2H), 10.94 (s, 1H). MS 268 (MH⁺).

Пример 186а: 2-Сульфамоиламино-6-(тетрагидрофуран-2-ил)бензонитрил

2-Амино-6-(4,5-дигидрофуран-2-ил)бензонитрил (Пример 186b) (0,24 г, 1,28 ммоль), 10% Pd/C) (0,24 г) и формиат аммония (2,40 г, 38,1 ммоль) дефлегмировали в MeOH (25 мл) под азотом в течение 1,5 часов. Нерастворимые твердые вещества отфильтровали и отбросили, а растворитель удалили под вакуумом. Полученный остаток растворили в EtOAc, промыли насыщенным раствором Na₂CO₃ и насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток растворили в безводном DMA (2,0 мл) и обработали сульфамоилхлоридом (0,11 г, 0,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под азотом в течение 30 минут, погасили водой (5,0 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 50 мл). Объединенный экстракт высушили над MgSO₄, отфильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очистили силикагелевой препаративной ТСХ, используя 65% EtOAc в гексанах, для получения 45,0 мг (13%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, Ацетон-d ₆) δ 1.71-1.78 (m, 1H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.45-2.52 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 5.08 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.6-6.8 (широкий, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.62-7.63 (m, 2H), 8.22 (широкий s, 1H). MS 268 (MH⁺).

Пример 187: 4-Амино-5-(3-(пиридин-2-ил)пропокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 2-сульфамоиламино-6-(3-(пиридин-2-ил)пропокси)бензонитрила (Пример 187а) с выходом 58% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.37 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 10.94 (широкий s, 1H). MS 333 (MH⁺).

Пример 187а: 2-Сульфамоиламино-6-(3-(пиридин-2-ил)пропокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158а из 2-амино-6-(3-(пиридин-2-ил)пропокси)бензонитрила (Пример 187b) с выходом 97% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.15 (quint, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.29 (m, 4H), 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.49 (широкий s, 1H). MS 333 (MH⁺).

Пример 187b: 2-Амино-6-(3-(пиридин-2-ил)пропокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 49b из 2-нитро-6-(3-(пиридин-2-ил)пропокси)бензонитрила (Пример 187с) с выходом 85% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.12 (quint, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 8.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H). MS 254 (MH⁺).

Пример 187с: 2-Нитро-6-(3-(пиридин-2-ил)пропокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 37с из 3-(пиридин-2-ил)пропан-1-ола и 2,6-динитробензонитрила с выходом 86% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.21 (quint, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.86-7.92 (m, 2H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H). MS 284 (MH⁺).

Пример 188: 4-Амино-5-(2-(пиридин-2-ил)этокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 2-сульфамоиламино-6-(2-(пиридин-2-ил)этокси)бензонитрила (Пример 188а) с выходом 22% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.75-7.80 (m, 1H), 8.33-8.52 (m, 3H), 10.91 (s, 1H). MS 319 (MH⁺).

Пример 188а: 2-Сульфамоиламино-6-(2-(пиридин-2-ил)этокси)бензонитрил

Получили так, как и Пример 158а из 2-амино-6-(2-(пиридин-2-ил)этокси)бензонитрила (Пример 188b) с выходом 67% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H). MS 319 (MH⁺).

Пример 188b: 2-Амино-6-(2-(пиридин-2-ил)этокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 197b из 2-нитро-6-(2-(пиридин-2-ил)пропокси)бензонитрила (Пример 188с) с выходом 60% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H). MS 240 (MH⁺).

Пример 188с: 2-Нитро-6-(2-(пиридин-2-ил)этокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 172172с из 2-(пиридин-2-ил)этанола и 2,6-динитробензонитрила с выходом 82% в виде твердого желтого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.86-7.91 (m, 2H), 8.50-8.52 (m, 1H). MS 270 (MH⁺).

Пример 189: 4-Амино-5-((5-метилизоксазол-3-ил)метокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 2-сульфамоиламино-6-((5-метилизоксазол-3-ил)метокси)бензонитрила (Пример 189а) с выходом 83% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.42 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 11.02 (s, 1H). MS 309 (MH⁺).

Пример 189а: 2-Сульфамоиламино-6-((5-метилизоксазол-3-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158а из 2-амино-6-((5-метилизоксазол-3-ил)метокси)бензонитрила (Пример 189b) с выходом 85% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.42 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.59 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H). MS 309 (MH⁺).

Пример 189b: 2-Амино-6-((5-метилизоксазол-3-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 184184b из 2-((5-метилизоксазол-3-ил)метокси)-6-нитробензонитрила (Пример 189с) с выходом 52% в виде твердого желтого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.42 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.07 (s, 2H), 6.31-6.33 (m, 2H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 230 (MH⁺).

Пример 189с: 2-((5-Метилизоксазол-3-ил)метокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и Пример 172172с из (5-метилизоксазол-3-ил)метанола и 2,6-динитробензонитрила с выходом 86% в виде твердого желтого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.43 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.38 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.91-7.98 (m, 2H). MS 260 (MH⁺).

Пример 190: (E)-4-Амино-5-(4-оксо-4-(пропиламино)бут-2-енилокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из (Е)-4-(2-циано-3-(сульфамоиламино)фенокси)-N-пропилбут-2-енамида (Пример 190а) с выходом 19% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, Ацетон-d ₆) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47 (hex, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11-3.17 (m, 4H), 5.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.2-7.5 (широкий s, 2H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (широкий s, 1H), 9.5-10.5 (широкий s, 1H). MS 339 (MH⁺).

Пример 190а: (Е)-4-(2-Циано-3-(сульфамоиламино)фенокси)-N-пропилбут-2-енамид

Получили так, как и в Примере 158а из (Е)-4-(3-амино-2-цианофенокси)-N-пропилбут-2-енамида (Пример 190b) с выходом 87% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (hex, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.70-6.77 (m, 1H), 6.91 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (широкий s, 2H), 7.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H), 9.52 (широкий s, 1H). MS 339 (MH⁺).

Пример 190b: (Е)-4-(3-Амино-2-цианофенокси)-N-пропилбут-2-енамид

Получили так, как и в Примере 184b из (Е)-4-(2-циано-3-нитрофенокси)-N-пропилбут-2-енамида (Пример 190с) с выходом 73% в виде твердого желтого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (hex, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.77-4.79 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.11-6.20 (m, 2H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67-6.74 (m, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H). MS 260 (MH⁺).

Пример 190с: (Е)-4-(2-Циано-3-нитрофенокси)-N-пропилбут-2-енамид

(Е)-4-Бром-N-пропилбут-2-енамид (Elliott, M.; Farnham, A. W.; Janes, N. F.; Johnson, D. M.; Pulman, D. A. Pesticide Science 1987 18(4) 229) (0,14 г, 0,70 ммоль), 2-гидрокси-6-нитробензонитрил (0,14 г, 0,88 ммоль), карбонат калия (0,39 г, 2,81 ммоль) и 18-краун-6 (0,11 г, 0,42 ммоль) дефлегмировали в ацетоне (6 мл) в течение 2 часов, а затем вылили в ледяную воду (45 мл). Полученный осадок собрали фильтрацией для получения 0,16 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (hex, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.71-6.78 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 8.11-8.14 (m, 1H).

Пример 191: (S)-4-Амино-5-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 165 из (S)-2-амино-6-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)бензонитрила (Пример 191а) с выходом 10% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.93 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 10.93 (br s, 1H). MS 339 (MH⁺).

Пример 191а: (S)-2-Амино-6-((1-ацетилпирролидин-2-ил)метокси)бензонитрил

К суспензии (S)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидиния хлорида (130 мг, 0,46 ммоль) (Пример 191b) в ТГФ (5 мл) добавили Et₃N (135 мкл, 0,97 ммоль) и ацетилхлорид (36 мкл, 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, отфильтровали и разбавили EtOH (20 мл). Полученный раствор гидрогенировали (20 бар), используя 10% Pd/C в качестве катализатора. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (61 мг, 51%) в виде прозрачного сиропообразного вещества. MS 260 (MH⁺).

Пример 191b: (S)-2-((2-Циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидиния хлорид

Получили так, как и в Примере 160 из (S)-трет-бутил-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (Пример 191с) с выходом 81% в виде твердого грязновато-белого вещества. MS 248 (MH⁺-HCl).

Пример 191с: (S)-трет-Бутил 2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 160d из 2,6-динитробензонитрила и (S)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата с выходом 89% в виде светло-коричневого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.40 (s, 9H), 1.81 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H).

Пример 192: (S)-4-Амино-5-((1-пропионилпирролидин-2-ил)метокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 165 из (S)-2-амино-6-((1-пропионилпирролидин-2-ил)метокси)бензонитрила (Пример 192а) с выходом 17% в виде твердого грязновато-белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.01 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.95 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 10.95 (br s, 1H). MS 353 (MH⁺).

Пример 192а: (S)-2-Амино-6-((1-пропионилпирролидин-2-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 191а из (S)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидиния хлорида (Пример 191b) и пропионилхлорида с выходом 90% в виде прозрачного сиропообразного вещества. MS 274 (MH⁺).

Пример 193: (S)-4-Амино-5-((1-бутирилпирролидин-2-ил)метокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 165 из (S)-2-амино-6-((1-бутирилпирролидин-2-ил)метокси)бензонитрила (Пример 193а) с выходом 78% в виде твердого грязновато-белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.54 (q, J = 7.5 Hz), 1.94 (m, 4H), 2.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 10.93 (br s, 1H). MS 367 (MH⁺).

Пример 193а: (S)-2-Амино-6-((1-бутирилпирролидин-2-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 191а из (S)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидиния хлорида (Пример 191b) и бутирилхлорида с выходом 90% в виде твердого белого вещества. MS 288 (MH⁺).

Пример 194: (S)-2-((4-Амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид-5-илокси)метил)-N-метилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 165 из (S)-2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)-N-метилпирролидин-1-карбоксамида (Пример 194а) с выходом 30% в виде твердого грязновато-белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.89 (m, 4H), 2.60 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H). MS 354 (MH⁺).

Пример 194а: (S)-2-((3-Амино-2-цианофенокси)метил)-N-метилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 191а из (S)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидиния хлорида (Пример 191b) и метилизоцианата с выходом 53% в виде твердого белого вещества. MS 275 (MH⁺).

Пример 195: (S)-2-((4-Амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид-5-илокси)метил)-N-этилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 237 из (S)-2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)-N-этилпирролидин-1-карбоксамида (Пример 195а) с выходом 68% в виде твердого грязновато-белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.03 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.90 (m, 4H), 3.08 (quint, J = 6.6 Hz, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.7, 6.0 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 6.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H). MS 368 (MH⁺).

Пример 195а: (S)-2-((3-Амино-2-цианофенокси)метил)-N-этилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 191а из (S)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидиния хлорида (Пример 191b) и этилизоцианата с выходом 100% в виде твердого белого вещества. MS 289 (MH⁺).

Пример 196: (S)-2-((4-Амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид-5-илокси)метил)-N-пропилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 237 из (S)-2-((3-амино-2-цианофенокси)метил)-N-пропилпирролидин-1-карбоксамида (Пример 196а) с выходом 37% в виде твердого грязновато-белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.43 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 1.92 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 6.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 10.91 (s, 1H). MS 382 (MH⁺).

Пример 196а: (S)-2-((3-Амино-2-цианофенокси)метил)-N-пропилпирролидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 191а из (S)-2-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пирролидиния хлорида (Пример 191b) и пропилизоцианата с выходом 100% в виде твердого белого вещества. MS 303 (MH⁺).

Пример 197: 3-(4-Амино-2,2-диоксид-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)-2',2'-диметил-N-пропилпропанамид

К перемешанному раствору 3-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-2,2-диметил-N-пропилпропанамида (18,52 г, 52,55 ммоль) (Пример 197а) в EtOH (150 мл) добавили раствор NaOH (2,0 н., 52,3 мл) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали с дефлегматором в течение 2 часов до завершения реакции, по данным ТСХ. Раствор охладили до 0 °C и осторожно нейтрализовали 10% уксусной кислотой, а осадок собрали фильтрацией и промыли водой. Продукт дополнительно очистили перекристаллизацией из EtOH/H₂O (1:4), высушили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (13,5 г, 73%). Т.пл.: 225-226 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.38 (m, 2H), 3.01 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.93 (s, 1H). MS 355 (MH⁺).

Пример 197а: 3-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-2,2-диметил-N-пропил-пропанамид

К раствору 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметил-N-пропилпропанамида (16,5 г, 59,92 ммоль) (Пример 197b) в DMA (50 мл) добавили сульфамоилхлорид (13,85 г, 119,84 ммоль) при 0 °C под азотом. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 3 часов, затем разбавили EtOAc, последовательно промыли NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили для получения указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (18,52 г, 87%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.20 (s, 6H), 1.38 (m, 2H), 3.01 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H). MS 355 (MH⁺).

Пример 197b: 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметил-N-пропилпропанамид

Способ А: К раствору 3-(2-циано-3-нитрофенокси)-2,2-диметил-N-пропилпропанамида (305 мг, 1,0 ммоль) (Пример 197с) в EtOAc (20,0 мл) добавили 10% Pd/C (50 мг). Суспензию перемешивали под атмосферой H₂ при комнатной температуре в течение ночи. Pd/C отфильтровали и промыли EtOAc. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 50% EtOAc в гексанах для получения указанного в заголовке соединения (267 мг, 97%) в виде твердого белого вещества. MS 276 (MH⁺).

Способ В: К раствору 3-гидрокси-2,2-диметил-N-пропилпропанамида (20,2 г, 0,127 моль) (Пример 197d) в сухом ТГФ (500 мл) осторожно добавили NaH (60% в минеральном масле, 7,64 г, 0,191 моль), небольшими частями при 0 °C под азотом. Затем реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали под азотом в течение 1 часа. К этому раствору при комнатной температуре медленно добавили 2-амино-6-фторбензонитрил (17,3 г, 0,127 моль) в ТГФ (100 мл) и дефлегмировали реакционную смесь в течение ночи под азотом, затем охладили до комнатной температуры, погасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали EtOAc (3X). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, выпарили, а остаток кристаллизовали из EtOAc в гексане для получения соединения в виде твердого белого вещества (16,5 г, 48%). MS 276 (MH⁺).

Пример 197с: 3-(2-циано-3-нитрофенокси)-2,2-диметил-N-пропилпропанамид

К раствору 3-гидрокси-2,2-диметил-N-пропилпропанамида (1,59 г, 10,0 ммоль) (Пример 197d) в сухом ТГФ (30 мл) осторожно добавили NaH (60% в минеральном масле, 400 мг, 10,0 ммоль), небольшими частями при 0 °C под азотом. Реакционную смесь перемешивали при 0 °C под азотом в течение 2 часов. К этому раствору добавили 2,6-динитробензонитрил (1,93, 10,0 ммоль) и перемешивали реакционный раствор при 0 °C - комнатной температуре под азотом в течение ночи. Реакционную смесь погасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 60% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (2,21 г, 72%). MS 306 (MH⁺).

Пример 197d: 3-гидрокси-2,2-диметил-N-пропилпропанамид

Способ А: Раствор метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноата (2,64 г, 20 ммоль) и н-пропиламина (1,81 г, 30 ммоль) нагревали при 190 °C под микроволновым излучением в течение 10 часов. Избыточный амин удалили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (3,18 г, 100%). MS 160 (MH⁺).

Способ В: К раствору 3-гидрокси-2,2-диметилпропановой кислоты (20,0 г, 0,169 моль), пропиламина (15,3 мл, 0,186 моль) и HOBt (25,1 г, 0,186 моль) в сухом дихлорметане (500 мл) добавили EDCI (35,6 г, 0,186 ммоль) при комнатной температуре под азотом. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение ночи. Реакционную смесь погасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали EtOAc (8Х). Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором NaHCO₃, разбавленной HCl, насыщенным солевым раствором и высушили над Na₂SO₄. В результате выпаривания растворителя под пониженным давлением получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (19,2 г, 71%). MS 160 (MH⁺).

Пример 198: N-(1-(4-амино-2,2-диоксид-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)-2'-метилпропан-2'-ил)бензамид

Получили так, как и в Примере 197197 из N-(1-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил)бензамида (Пример 198а) с выходом 93% в виде твердого белого вещества. Т.пл.: 235-236 °C. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.47 (s, 6H), 4.38 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.51 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.97 (s, 1H). MS 389 (MH⁺).

Пример 198а: N-(1-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил)бензамид

Получили так, как и в Примере 197а из N-(1-(3-амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил)бензамида (Пример 198b) с выходом 98% в виде твердого белого вещества. MS 389 (MH⁺).

Пример 198b: N-(1-(3-амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил)бензамид

Получили так, как и в Примере 197b (Способ А) из N-(1-(2-циано-3-нитрофенокси)-2-метилпропан-2-ил)бензамида (Пример 198с) с выходом 96% в виде твердого белого вещества. MS 310 (MH⁺).

Пример 198с: N-(1-(2-циано-3-нитрофенокси)-2-метилпропан-2-ил)бензамид

Получили так, как и в Примере 197с из N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бензамида (Boyd, R.N.; Hansen, R.H. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 5896) и 2,6-динитробензонитрила с выходом 91% в виде бледно-желтого твердого вещества. MS 340 (MH⁺).

Пример 199: 3-(4-амино-2,2-диоксид-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)-N-(2”-(бензилокси)этил)-2',2'-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197 из 3-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-N-(2-(бензилокси)этил)-2,2-диметилпропанамида (Пример 199а) с выходом 92% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.22 (s, 6H), 3.26 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 4H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.93 (s, 1H). MS 447 (MH⁺).

Пример 199а: 3-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-N-(2-(бензилокси)этил)-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197а из 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-(2-(бензилокси)этил)-2,2-диметилпропанамида (Пример 199b) с выходом 100%. MS 447 (MH⁺).

Пример 199b: 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-(2-(бензилокси)этил)-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197b (Способ В) из N-(2-(бензилокси)этил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамида (Пример 199с) и 2-амино-6-фторбензонитрила с выходом 82%. MS 368 (MH⁺).

Пример 199с: N-(2-(бензилокси)этил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид

К раствору 3-гидрокси-2,2-диметилпропановой кислоты (2,36 г, 20 ммоль), 2-(бензилокси)этанамина (3,02 г, 20 ммоль) и HOBt (2,71 г, 20 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) добавили EDCI (3,82 г, 20 ммоль) при комнатной температуре под азотом. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение ночи. Реакционную смесь погасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором NaHCO₃, разбавленной HCl, насыщенным солевым раствором и высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 40% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (4,89 г) с выходом 97%. MS 252 (MH⁺).

Пример 200: 3-(4-амино-2,2-диоксид-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)-N-(2”-гидроксиэтил)-2',2'-диметилпропанамид

К раствору 3-(4-амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)-2,2-диоксид-N-(2'-(бензилокси)этил)-2',2'-диметилпропанамида (Пример 199, 112 мг, 0,25 ммоль) в EtOAc/EtOH/ТГФ (1:1:1, 20,0 мл) добавили 10% Pd/C (50 мг). Суспензию перемешивали под атмосферой H₂ при комнатной температуре в течение 2 часов. Pd/C отфильтровали и промыли MeOH. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, а остаток очистили перекристаллизацией из EtOH для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (81 мг) с выходом 90%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.22 (s, 6H), 3.11 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.93 (s, 1H). MS 357 (MH⁺).

Пример 201: 3-(4-амино-2,2-диоксид-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)-N-(4”-метоксибензил)-2',2'-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197 из 3-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-N-(4-метоксибензил)-2,2-диметилпропанамида (Пример 201а) с выходом 92% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.25 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.21 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H). MS 433 (MH⁺).

Пример 201а: 3-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-N-(4-метоксибензил)-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197а из 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-(4-метоксибензил)-2,2-диметилпропанамида (Пример 201b) с выходом 100%. MS 433 (MH⁺).

Пример 201b: 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-(4-метоксибензил)-2,2-диметилпропанамид

К раствору 3-(2-циано-3-нитрофенокси)-N-(4-метоксибензил)-2,2-диметил-пропанамида (1,15 г, 3,0 ммоль) (Пример 201с) в диглиме (30 мл) по каплям добавили раствор SnCl₂·2H₂O (2,03 г, 9,0 ммоль) в концентрированной HCl (15 мл) при 0 °C. Реакционную смесь затем перемешивали при 0 °C еще 1 час. Реакционный раствор нейтрализовали 2 н. NaOH при 0 °C и экстрагировали EtOAc (2Х). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 50% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (0,91 г) с выходом 86%. MS 354 (MH⁺).

Пример 201с: 3-(2-циано-3-нитрофенокси)-N-(4-метоксибензил)-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197с из 3-гидрокси-N-(4-метоксибензил)-2,2-диметилпропанамида (Пример 201d) и 2,6-динитробензонитрила с выходом 95% в виде бледно-желтого твердого вещества. MS 384 (MH⁺).

Пример 201d: 3-гидрокси-N-(4-метоксибензил)-2,2-диметилпропанамид. Получили так, как и в Примере 4с из 3-гидрокси-2,2-диметилпропановой кислоты и 4-метоксибензиламина с выходом 97% в виде твердого белого вещества. MS 238 (MH⁺).

Пример 202: 3-(4-амино-2,2-диоксид-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)-N,2',2'-триметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197 из 3-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-N,2,2-триметилпропанамида (Пример 202а) с выходом 62% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.21 (s, 6H), 2.58 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.93 (s, 1H). MS 327 (MH⁺).

Пример 202а: 3-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-N,2,2-триметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197а из 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N,2,2-триметилпропанамида (Пример 202b) с выходом 69%. MS 327 (MH⁺).

Пример 202b: 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N,2,2-триметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197b (Способ А) из 3-(2-циано-3-нитрофенокси)-N,2,2-триметилпропанамида (Пример 202с) с выходом 95% в виде твердого белого вещества. MS 248 (MH⁺).

Пример 202с: 3-(2-циано-3-нитрофенокси)-N,2,2-триметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197с из 3-гидрокси-N,2,2-триметилпропанамида (Пример 202d) и 2,6-динитробензонитрила с выходом 77% в виде бледно-желтого твердого вещества. MS 378 (MH⁺).

Пример 202d: 3-гидрокси-N,2,2-триметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197d из метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноата и метиламина с выходом 51%. MS 132 (MH⁺).

Пример 203: 3-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохиназолин-5-илокси)-2,2-диметил-N-пропилпропанамид

Раствор N-(2-циано-3-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)пропокси)-фенилкарбамоил)бензамида (Пример 203а) (141 мг, 0,3 ммоль) и NaOH (2 н., 0,3 мл) в EtOH (5 мл) перемешивали при 100 °C под азотом в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, прозрачный раствор отфильтровали, а фильтрат осторожно нейтрализовали 10% AcOH при энергичном перемешивании при 0 °C. Полученный осадок собрали фильтрацией, промыли водой, а затем 20% EtOH в воде для получения конечного продукта (81 мг) с выходом 76% в виде грязновато-белого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.73 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.33-1.41 (m, 2H), 3.01 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 10.60 (s, 1H). MS 319 (MH⁺).

Пример 203а: N-(2-циано-3-(2,2-диметил-3-оксо-3-(пропиламино)пропокси)фенилкарбамоил)бензамид

Получили так, как и в Примере 24а из 3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметил-N-пропил-пропанамида (Пример 197b, Способ А) и бензоил изоцианата с выходом 85% в виде твердого белого вещества. MS 423 (MH⁺).

Пример 204: 3-(4-амино-2,2-диоксид-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)-N-(2”-метоксиэтил)-2',2'-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197 из 3-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-N-(2-метоксиэтил)-2,2-диметилпропанамида (Пример 204а) с выходом 12% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.21 (s, 6H), 3.13 (s, 3H), 3.17-3.22 (m, 2H), 3.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.91 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.92 (s, 1H). MS 371 (MH⁺).

Пример 204а: 3-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-N-(2-метоксиэтил)-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197а из 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-(2-метоксиэтил)-2,2-диметилпропанамида (Пример 204b) с выходом 41%. MS 371 (MH⁺).

Пример 204b: 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-(2-метоксиэтил)-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197b (Способ А) из 3-(2-циано-3-нитрофенокси)-N-(2-метоксиэтил)-2,2-диметилпропанамида (Пример 204с) с выходом 91%. MS 292 (MH⁺).

Пример 204с: 3-(2-циано-3-нитрофенокси)-N-(2-метоксиэтил)-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197с из 3-гидрокси-N-(2-метоксиэтил)-2,2-диметилпропанамида (Пример 204d) и 2,6-динитробензонитрила с выходом 55%. MS 322 (MH⁺).

Пример 204d: 3-гидрокси-N-(2-метоксиэтил)-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197d (Способ А) из метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноата и 2-метоксиэтанамина с выходом 100%. MS 30 (MH⁺).

Пример 205: N-(3-(4-амино-)-2,2-диоксид-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси-2',2'-диметилпропил)пропионамид

Получили так, как и в Примере 197а из N-(3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропил)пропионамида (Пример 205а) и сульфамоилхлорида с выходом 17% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.93-0.96 (m, 9H), 2.06-2.11 (m, 2H), 3.07 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 6.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 8.35 (brs, 1H), 10.91 (brs, 1H). MS 355 (MH⁺).

Пример 205а: N-(3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропил)пропионамид

Получили так, как и в Примере 197b (Способ А) из N-(3-(2-циано-3-нитрофенокси)-2,2-диметилпропил)пропионамида (Пример 205b) с выходом 100%. MS 276 (MH⁺).

Пример 205b: N-(3-(2-циано-3-нитрофенокси)-2,2-диметилпропил)пропионамид

Получили так, как и в Примере 197с из N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пропионамида (Пример 205с) и 2,6-динитробензонитрила с выходом 68%. MS 306 (MH⁺).

Пример 205с: N-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пропионамид

Получили по литературным данным (Boyd, R.N.; Hansen, R.H. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 5896) из 2-амино-2-метилпропан-1-ола и бензоилхлорида с выходом 84% в виде твердого белого вещества. MS 160 (MH⁺).

Пример 206: 1-(3-(4-амино-2,2-диоксид-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)-2',2'-диметилпропил)-3'-этилмочевина

Получили так, как и в Примере 197 из 1-(3-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропил)-3-этилмочевины (Пример 206а) с выходом 55% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.88-0.96 (m, 9H), 2.90-2.97 (m, 2H), 3.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 5.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (brs, 1H), 8.25 (brs, 1H), 10.89 (s, 1H). MS 370 (MH⁺).

Пример 206а: 1-(3-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропил)-3-этилмочевина

Получили так, как и в Примере 197а из 1-(3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропил)-3-этилмочевины (Пример 206b) с выходом 100%. MS 370 (MH⁺).

Пример 206b: 1-(3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропил)-3-этилмочевина

Получили так, как и в Примере 197b (Способ А) из 1-(3-(2-циано-3-нитрофенокси)-2,2-диметилпропил)-3-этилмочевины (Пример 206с) с выходом 90%. MS 291 (MH⁺).

Пример 206с: 1-(3-(2-циано-3-нитрофенокси)-2,2-диметилпропил)-3-этилмочевина

Получили так, как и в Примере 197с из 1-этил-3-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)мочевины (Пример 206d) и 2,6-динитробензонитрила с выходом 47%. MS 321 (MH⁺).

Пример 206d: 1-этил-3-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)мочевина

К раствору 3-амино-2,2-диметилпропан-1-ола (1,03 г, 10 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (20 мл) по каплям добавили этил изоцианат (0,71 г, 10 ммоль) при комнатной температуре под азотом. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение ночи. Растворитель удалили под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (1,74 г, 100%). MS 175 (MH⁺).

Пример 207: 3-(4-амино-2,2-диоксид-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)-N-бутил-2',2'-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197 и 1а из 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-бутил-2,2-диметилпропанамида (Пример 207а) и сульфамоилхлорида с выходом 14% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14-1.22 (m, 8H), 1.33- 1.37 (m, 2H), 3.02-3.07 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.92 (s, 1H). MS 369 (MH⁺).

Пример 207а: 3-(3-амино-2-цианофенокси)-N-бутил-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197b (Способ А) из N-бутил-3-(2-циано-3-нитрофенокси)-2,2-диметилпропанамида (Пример 207b) с выходом 89%. MS 290 (MH⁺).

Пример 207b: N-бутил-3-(2-циано-3-нитрофенокси)-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197с из N-бутил-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамида (Пример 207с) и 2,6-динитробензонитрила с выходом 66%. MS 320 (MH⁺).

Пример 207с: N-бутил-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид

Получили так, как и в Примере 197d (Способ А) из метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноата и н-бутиламина с выходом 100%. MS 174 (MH⁺).

Пример 208: N-(1-(4-амино-2,2-диоксид-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)-2'-метилпропан-2'-ил)бутирамид

Получили так, как и в Примере 197 из N-(1-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил)бутирамида (Пример 208а) и гидроксида натрия с выходом 54% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.43- 1.44 (m, 2H), 2.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.97 (s, 1H). MS 355 (MH⁺).

Пример 208а: N-(1-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил)бутирамид

Получили так, как и в Примере 197а из N-(1-(3-амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил)бутирамида (Пример 208b) и сульфамоилхлорида с выходом 100%. MS 355 (MH⁺).

Пример 208b: N-(1-(3-амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил)бутирамид

Получили так, как и в Примере 197b (Способ А) из N-(1-(2-циано-3-нитрофенокси)-2-метилпропан-2-ил)бутирамида (Пример 208с) с выходом 100%. MS 276 (MH⁺).

Пример 208с: N-(1-(2-циано-3-нитрофенокси)-2-метилпропан-2-ил)бутирамид

Получили так, как и в Примере 197с из N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бутирамида (Пример 208d) и 2,6-динитробензонитрила с выходом 72%. MS 306 (MH⁺).

Пример 208d: N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бутирамид

Получили по литературным данным (Boyd, R.N.; Hansen, R.H. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 5896) из 2-амино-2-метилпропан-1-ола и бутирилхлорида с выходом 32%. MS 160 (MH⁺).

Пример 209: 1-(1-(4-амино-2,2-диоксид-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)-2'-метилпропан-2'-ил)-3'-этилмочевина

Получили так, как и в Примере 197 из 1-(1-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил)-3-этилмочевины (Пример 209а) с выходом 37% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H), 2.90-2.93 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.94 (s, 1H). MS 356 (MH⁺).

Пример 209а: 1-(1-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил)-3-этилмочевина

Получили так, как и в Примере 197а из 1-(1-(3-амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил)-3-этилмочевины (Пример 209b) и сульфамоилхлорида с выходом 100%. MS 356 (MH⁺).

Пример 209b: 1-(1-(3-амино-2-цианофенокси)-2-метилпропан-2-ил)-3-этилмочевина

Получили так, как и в Примере 197b (Способ А) из 1-(1-(2-циано-3-нитрофенокси)-2-метилпропан-2-ил)-3-этилмочевины (Пример 209с) с выходом 86%. MS 277 (MH⁺).

Пример 209с: 1-(1-(2-циано-3-нитрофенокси)-2-метилпропан-2-ил)-3-этилмочевина

Получили так, как и в Примере 197с из 1-этил-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)мочевины (Пример 209d) и 2,6-динитробензонитрила с выходом 65%. MS 307 (MH⁺).

Пример 209d: 1-этил-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)мочевина

Получили так, как и в Примере 206d из 2-амино-2-метилпропан-1-ола и этил изоцианата с выходом 94%. MS 161 (MH⁺).

Пример 210: N-(4-(4-амино-2,2-диоксид-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)бутил)ацетамид

Получили так, как и в Примере 197 из N-(4-(2-циано-3-(сульфамоиламино)фенокси)бутил)ацетамида (Пример 210а) с выходом 30%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.48-1.51 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 5H), 3.03-3.08 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s,1H). 7.84 ( brs, 1H), 8.32 (s,1H), 10.93 (s, 1H). MS 327 (MH⁺).

Пример 210а: N-(4-(2-циано-3-(сульфамоиламино)фенокси)бутил)ацетамид

Получили так, как и в Примере 197а из N-(4-(3-амино-2-цианофенокси)бутил)ацетамида (Пример 210b) и сульфамоилхлорида с выходом 100%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.51-1.54 (m, 2H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 3.04-3.09 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (brs,1H), 9.42 (s, 1H).

Пример 210b: N-(4-(3-амино-2-цианофенокси)бутил)ацетамид

Получили так, как и в Примере 197b (Способ А) из N-(4-(2-циано-3-нитрофенокси)бутил)ацетамида (Пример 210с) с выходом 85%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.49-1.54 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 3.03-3.08 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (brs,1H).

Пример 210с: N-(4-(2-циано-3-нитрофенокси)бутил)ацетамид

К раствору 2-(4-аминобутокси)-6-нитробензонитрила (Пример 210d) (235 мг, 1,0 ммоль), триэтиламина (3 экв.) и DMAP (0,1 экв.) в сухом дихлорметане (20 мл) по каплям добавили ацетилхлорид (1,5 экв.) при 0 °C под азотом. Затем реакционную смесь перемешивали при 0 ^oC - комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили EtOAc, промыли насыщенным солевым раствором и высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 50% EtOAc в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения (158 мг, 57%). MS 278 (MH⁺).

Пример 210d: 2-(4-аминобутокси)-6-нитробензонитрил

Раствор трет-бутил 4-(2-циано-3-нитрофенокси)бутилкарбамата (Пример 210е) (671 мг, 2 ммоль) в ДХМ/ТФК (1:1, 20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удалили под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения (698 мг, 100%). MS 236 (MH⁺).

Пример 210е: трет-бутил 4-(2-циано-3-нитрофенокси)бутилкарбамат

Получили так, как и в Примере 197с из трет-бутил 4-гидроксибутилкарбамата и 2,6-динитробензонитрила с выходом 7% в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.35 (s, 9H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 2H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.86 (brs, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.85-7.90 (m,2H).

Пример 211: 4-(4-амино-2,2-диоксид-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)бутил сульфамат

Получили так, как и в Примере 197 из 4-(2-циано-3-(сульфамоиламино)фенокси)бутил сульфамата (Пример 211а) с выходом 31%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.74-1.79 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 2H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.58-6.60 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 3H), 7.79 (s,1H), 8.32 (s, 1H), 10.93 (s,1H). MS 365 (MH⁺).

Пример 211а: 4-(2-циано-3-(сульфамоиламино)фенокси)бутил сульфамат

Получили так, как и в Примере 197а из 2-амино-6-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутокси)бензонитрила (Пример 211b) и сульфамоилхлорида с выходом 63%. MS 382 (M⁺+H₂O).

Пример 211b: 2-амино-6-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 197b (Способ А) из 2-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутокси)-6-нитробензонитрила (Пример 211с) с выходом 76%. MS 321 (MH⁺).

Пример 211с: 2-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и в Примере 197с из 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бутан-1-ола и 2,6-динитробензонитрила с выходом 25% в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.01 (s, 6H), 0.81-0.83 (m, 9H), 1.61-1.66 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H).

Пример 212: 6-(4-амино-2,2-диоксид-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)гексил сульфамат

Получили так, как и в Примере 197 из 6-(2-циано-3-(сульфамоиламино)фенокси)гексил сульфамата (Пример 212а) с выходом 46%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.03-1.05 (m, 4H), 1.28 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 10.56 (s, 1H). MS 393 (MH⁺).

Пример 212а: 6-(2-циано-3-(сульфамоиламино)фенокси)гексил сульфамат

Получили так, как и в Примере 197а из 2-амино-6-(6-гидроксигексилокси)бензонитрила (Пример 212b) и сульфамоилхлорида с выходом 20%. MS 393 (MH⁺).

Пример 212b: 2-амино-6-(6-гидроксигексилокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 197b (Способ А) из 2-(6-гидроксигексилокси)-6-нитробензонитрила (Пример 212с) с выходом 99%. MS 235 (MH⁺).

Пример 212с: 2-(6-гидроксигексилокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и в Примере 197с из гексан-1,6-диола и 2,6-динитробензонитрила с выходом 88% в виде бледно-желтого твердого вещества. MS 265 (MH⁺).

Пример 213: 5-(4-амино-2,2-диоксид-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)пентил сульфамат

Получили так, как и в Примере 197 из 5-(2-циано-3-(сульфамоиламино)фенокси)пентил сульфамата (Пример 213а) с выходом 44%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.09 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.57 (s, 1H). MS 379 (MH⁺).

Пример 213а: 5-(2-циано-3-(сульфамоиламино)фенокси)пентил сульфамат

Получили так, как и в Примере 197а из 2-амино-6-(5-(трет-бутилдиметилсилилокси)пентилокси)бензонитрила (Пример 213b) и сульфамоилхлорида с выходом 26%. MS 379 (MH⁺).

Пример 213b: 2-амино-6-(5-(трет-бутилдиметилсилилокси)пентилокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 197b (Способ А) из 2-(5-(трет-бутилдиметилсилилокси)пентилокси)-6-нитробензонитрила (Пример 213с) с выходом 93%. MS 335 (MH⁺).

Пример 213с: 2-(5-(трет-бутилдиметилсилилокси)пентилокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и в Примере 197с из 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)пентан-1-ола и 2,6-динитробензонитрила в виде бледно-желтого твердого вещества с выходом 46%. MS 365 (MH⁺).

Пример 214: 5-(4-(метилсульфинил)бутокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-4-амин-2,2-диоксид

К раствору 5-(4-(метилтио)бутокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-4-амин-2,2-диоксида (Пример 233) (79 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ/CH₃CO₂H (20:1, 20 мл) добавили MCPBA (1,0 экв.) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпарили под пониженным давлением, а остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 15% MeOH в дихлорметане для получения указанного в заголовке соединения (74 мг, 90%) в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.74-1.77 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.77-2.83(m,1H), 4.19 (t, 2H), 6.58-6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73-6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.92 (s, 1H). MS 332 (MH⁺).

Пример 215: 5-(4-(метилсульфонил)бутокси-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-4-амин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 214 из 5-(4-(метилтио)бутокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-4-амин-2,2-диоксида (Пример 98) по реакции с 3 эквивалентами MCPBA, в виде твердого белого вещества с выходом 88%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.80-1.82 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.93 (s, 3H),3.18 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 6.58-6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73-6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.92 (s, 1H). MS 348 (MH⁺).

Пример 216: 5-(3-(метилсульфинил)пропокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-4-амин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 214 из 5-(3-(метилтио)пропокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-4-амин-2,2-диоксида (Пример 99) по реакции с 1,0 эквивалентом MCPBA, в виде твердого белого вещества с выходом 90%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.18-2.22 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.75-2.78 (m, 1H), 2.89-2.93 (m, 1H), 4.26 (t, J = 6.4Hz, 2H), 6.60-6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73-6.75 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.92 (s, 1H). MS 318 (MH⁺).

Пример 217: 5-(3-(метилсульфонил)пропокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-4-амин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 214 из 5-(3-(метилтио)пропокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-4-амин-2,2-диоксида (Пример 99) по реакции с 3,0 эквивалентами MCPBA, с выходом 87% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.24-2.27 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.60-6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72-6.74 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.93 (s, 1H). MS 334 (MH⁺).

Пример 218: 1-(3-(4-амино-2,2-диоксид-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)-2',2'-диметилпропил)-3'-(4”-метоксибензил)мочевина

Получили так, как и в Примере 197 из 1-(3-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропил)-3-(4-метоксибензил)мочевины (Пример 218а) с выходом 77% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.92 (s, 6H), 3.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.06 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.90 (s, 1H). MS 462 (MH⁺).

Пример 218а: 1-(3-(3-сульфамоиламино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропил)-3-(4-метоксибензил)мочевина

Получили так, как и в Примере 197а из 1-(3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропил)-3-(4-метоксибензил)мочевины (Пример 218b) и сульфамоилхлорида с выходом 100%. MS 462 (MH⁺).

Пример 218b: 1-(3-(3-амино-2-цианофенокси)-2,2-диметилпропил)-3-(4-метоксибензил)мочевина

Получили так, как и в Примере 197b (Способ В) из 1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(4-метоксибензил)мочевины (Пример 218с) и 2-амино-6-фторбензонитрила с выходом 60%. MS 383 (MH⁺).

Пример 218с: 1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(4-метоксибензил)мочевина

Получили так, как и в Пример 206d из 3-амино-2,2-диметилпропан-1-ола и 4-метоксибензил изоцианата с выходом 100%. MS 267 (MH⁺).

Пример 219: 1-(2-(4-амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)этил)пирролидин-2-он-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 2-амино-6-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)бензонитрила сульфамида (Пример 219а) с выходом 45%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (bs, NH), 8.21 (bs, NH), 10.98 (bs, NH). MS 325 (MH⁺).

Пример 219а: 2-амино-6-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)бензонитрила сульфамид

Получили так, как и в Примере 157а из 2-амино-6-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)бензонитрила (Пример 219b) с выходом 100%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.94 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.50-3.58 (m, 4H), 4.21 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.94 (bs, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (bs, NH₂), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 9.49 (bs, NH). MS 325 (MH⁺).

Пример 219b: 2-амино-6-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 235b из 2-нитро-6-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)бензонитрила (Пример 219с), используя трифторэтанол/гексафторизопропанол (1:1) в качестве растворителя, с выходом 100%. MS 246 (MH⁺).

Пример 219с: 2-нитро-6-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 160d из 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-она и 2,6-динитробензонитрила с выходом 74%. MS 276 (MH⁺).

Пример 220: 3-((4-Амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)метил)-N-пропилпиперидин-1-карбоксамид-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из 3-((3-амино-2-цианофенокси)метил)-N-пропилпиперидин-1-карбоксамид сульфамида (Пример 220а) с выходом 88%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.43 (m, 4H), 1.60-1.63 (bm, 1H), 1.81-1.84 (bm, 1H), 1.99-2.05 (bm, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.80-2.85 (m, 1H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.71 (bd, J = 12.8, 1H), 3.90 (bd, J = 10.8, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H), 6.44 (d, J = 6.0 Hz, NH), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, NH), 8.37 (s, NH), 10.95 (s, NH). MS 396 (MH⁺).

Пример 220а: 3-((3-амино-2-цианофенокси)метил)-N-пропилпиперидин-1-карбоксамид сульфамид

Получили так, как и в Примере 157а из 3-((3-амино-2-цианофенокси)метил)-N-пропилпиперидин-1-карбоксамида (Пример 220b) с выходом 100%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31-1.44 (m, 4H), 1.61-1.64 (bm, 1H), 1.85-1.87 (bm, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 3.78 (bd, J = 12.8 Hz, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.01-4.10 (m, 2H), 6.38 (d, J = 6.0 Hz, NH), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, NH), 7.41 (s, NH), 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 9.48 (s, NH). MS 396 (MH⁺).

Пример 220b: 3-((3-амино-2-цианофенокси)метил)-N-пропилпиперидин-1-карбоксамид

Получили так, как и в Примере 235b из 3-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)-N-пропилпиперидин-1-карбоксамида (Пример 220с) с выходом 94%. MS 317 (MH⁺).

Пример 220с: 3-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)-N-пропилпиперидин-1-карбоксамид

К раствору 2-нитро-6-(пиперидин-3-илметокси)бензонитрила гидрохлорида (Пример 220d) (0,10 г, 0,34 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавили триэтиламин (0,10 мл, 0,76 ммоль) и пропилизоцианат (0,05 мл, 0,52 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре под азотом в течение 3 часов, затем отфильтровали и выпарили для получения 3-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)-N-пропилпиперидин-1-карбоксамида (0,13 г, 100%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34-1.41 (m, 4H), 1.62-1.64 (bm, 1H), 1.87-1.95 (bm, 2H), 2.64-2.77 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.77 (bd, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 (bd, J = 12.8 Hz, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 4.17-4.20 (m, 1H), 6.38 (d, J = 5.6 Hz, NH), 7.74 (bdd, J = 1.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 2H). MS 347 (MH⁺).

Пример 220d: 2-нитро-6-(пиперидин-3-илметокси)бензонитрила гидрохлорид

Получили так, как и в Примере 160 из трет-бутил 3-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 220е) с выходом 98%. MS 262 (MH⁺).

Пример 220е: трет-бутил 3-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 197с из трет-бутил 3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата и 2,6-динитробензонитрила с выходом 58%. MS 263 [M+H-Boc]⁺.

Пример 221: трет-Бутил 3-((4-амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 158 из трет-бутил 3-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат сульфамида (Пример 221а), поддерживая рН при подкислении выше 3, для получения трет-бутил 3-((4-амино-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат-2,2-диоксида (33 мг, 23%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.27-1.40 (bs, 11H), 1.62-1.66 (bm, 1H), 1.78-1.83 (bm, 1H), 2.05-2.12 (bm, 1H), 2.87-2.94 (m, 2H), 3.64-3.71 (bm, 1H), 3.83-3.86 (bm, 1H), 4.04 (bd, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (bs, NH), 8.37 (bs, NH), 10.95 (s, NH). MS 311 [M+H-Boc]⁺.

Пример 221а: трет-бутил 3-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат сульфамид

Получили так, как и в Примере 157а из трет-бутил 3-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 221b). При экстракции к ледяной реакционной среде добавили 1 М раствор NaOH (1,56 мл, 1,56 ммоль) для инициации образования густого оранжевого материала. Воду слили, а остаток разбавили EtOAc и экстрагировали для получения трет-бутил 3-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат сульфамида (0,15 г, 84%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.35-1.40 (bs, 11H), 1.63-1.66 (bm, 1H), 1.79-1.83 (bm, 1H), 1.88-1.93 (bm, 1H), 2.78-2.85 (m, 2H), 3.74-3.78 (bm, 1H), 3.92-4.04 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, NH₂), 7.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 9.47 (s, NH). MS 311 [M+H-Boc]⁺.

Пример 221b: трет-бутил 3-((3-амино-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Получили так, как и в Примере 100b из трет-бутил 3-((2-циано-3-нитрофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 220е) с выходом 100% в виде маслянистого вещества. MS 232 [M+H-Boc]⁺.

Пример 222: 4-Амино-5-(((2R,3S,4R)-3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

К раствору 4-амино-5-(((2R,3S,4R)-3,4,5-тригидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксида (Пример 212а) (7 мг, 0,020 ммоль) в сухом метаноле (1 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,2 мл) и нагревали смесь с дефлегматором в течение ночи. Полученный раствор выпарили до сухости для получения указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (7,28 мг, 100%, смесь диастереомеров ~ 4/1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ [3.17 (s, ¾H)], 3.22 (s, 3H), 3.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), [3.93 (m, ½H)], 4.12 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), [4.85 (d , J = 4.0 Hz, ¼H)], 5.44 (br s, 2H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), [11.01 (s, ¼H)].

Пример 222а: 4-Амино-5-(((2R,3S,4R)-3,4,5-тригидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

К суспензии 4-амино-5-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксида (Пример 212b) (15 мг, 0,038 ммоль) в воде (1 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,2 мл) и нагревали смесь в течение ночи при 80 ^oC. Реакционную смесь выпарили до сухости для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества с количественным выходом (смесь диастереомеров ~ 10/1). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 3.71 (m, 4H), 4.12 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 10.96 (br s, 1H), [11.00 (br s, 0.1H)].

Пример 222b: 4-Амино-5 - (((3aR,4R,6R,6aR)-6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и Пример 158 из 2-сульфамоиламино-6 - (((3aR,4R,6R,6aR)-6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)бензонитрила (Пример 212с) с выходом 78% в виде твердого вещества бежевого цвета. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.28 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 4.00 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 11.02 (br s, 1H).

Пример 222с: 2-Сульфамоиламино-6 - (((3aR,4R,6R,6aR)-6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158а из 2-амино-6 - (((3aR,4R,6R,6aR)-6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)бензонитрила (Пример 212d) с выходом 77% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.34 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 6.4, 7.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 5.25 (br s, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H).

Пример 222d: 2-Амино-6 - (((3aR,4R,6R,6aR)-6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158b из 2 - (((3aR,4R,6R,6aR)-6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)-6-нитробензонитрила (Пример 212е) с выходом 40% в виде бесцветного вязкого материала. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.33 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.45 (br s, 2H), 4.56 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 6.21 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H).

Пример 222е: 2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-Метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и в Примере 158с из 2,6-динитробензонитрила и (((3aR,4R,6R,6aR)-6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил)метанола с выходом 70% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.33 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.60 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.86 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H).

Пример 223: 4-Амино-5-(((3aR,5aS,8aS,8bS)-2,2,7,7-тетраметилтетрагидро-3aH-бис[1,3]диоксоло[4,5-b:4',5'-d]пиран-5-ил)метокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 236 из 2-амино-6 - (((3aR,5aS,8aS,8bS)-2,2,7,7-тетраметилтетрагидро-3aH-бис[1,3]диоксоло[4,5-b:4',5'-d]пиран-5-ил)метокси)бензонитрила (Пример 213а) с выходом 72% в виде твердого белого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.29 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.19 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 2.4, 5.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 10.98 (br s, 1H). MS 456 (MH⁺).

Пример 223а: 2-Амино-6-(((3aR,5aS,8aS,8bS)-2,2,7,7-тетраметилтетрагидро-3aH-бис[1,3]диоксоло[4,5-b:4',5'-d]пиран-5-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158b из 2-нитро-6 - (((3aR,5aS,8aS,8bS)-2,2,7,7-тетраметилтетрагидро-3aH-бис[1,3]диоксоло[4,5-b:4',5'-d]пиран-5-ил)метокси)бензонитрила (Пример 213b) с количественным выходом. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.28 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.01 (br s, 2H), 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H).

Пример 223b: 2-Нитро-6-(((3aR,5aS,8aS,8bS)-2,2,7,7-тетраметилтетрагидро-3aH-бис[1,3]диоксоло[4,5-b:4',5'-d]пиран-5-ил)метокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158с из 2,6-динитробензонитрила и ((3aR,5aS,8aS,8bS)-2,2,7,7-тетраметилтетрагидро-3aH-бис[1,3]диоксоло[4,5-b:4',5'-d]пиран-5-ил)метанола с выходом 59% в виде белого вязкого материала. MS 408 (MH⁺), 424 (MH₂O ⁺).

Пример 224: 8-(4-амино-2,2-диоксо-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)октан-1-ол

К раствору 8-(3-амино-2-цианофенокси)октил ацетата (746 мкмоль, 227 мг) в DMA (3 мл) добавили сульфамоилхлорид (1,492 ммоль, 172 мг) и пиридин (4,476 ммоль, 362 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции, затем погасили насыщенным раствором NaHCO₃ (15 мл) и добавили твердый NaCl. Осадок собрали и промыли водой. Влажный осадок суспендировали в EtOH (15 мл) и обработали NaOH (8,952 ммоль, 1 н., 8,95 мл). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором до завершения реакции, затем охладили до комнатной температуры. Большую часть EtOH и воды удалили in vacuo, затем реакционную смесь растворили в воде (15 мл), экстрагировали эфиром (3 х 5 мл), отфильтровали через 0,45 мкм фильтр из ПТФЭ, затем подкислили 10% раствором лимонной кислоты в воде до рН 4-5. Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили для получения 146 мг заданного продукта (57,3%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.265 (m, 6H), 1.380 (m, 4H), 1.785 (pentet, J = 7 Hz, 2H), 3.348 (q, J = 6 Hz, 2H), 4.303 (t, J = 5 Hz, 2H), 6.580 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.724 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.428 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.796 (br. s, 1H), 8.329 (br. s, 1H), 10.922 (s, 1H). MS 342 (MH⁺).

Пример 224а: 8-(3-амино-2-цианофенокси)октил ацетат

Раствор 8-(2-циано-3-нитрофенокси)октил ацетата (802 мкмоль, 268 мг) (Пример 214b) в EtOH (15 мл) гидрогенировали в аппарате гидрирования, используя 10% Pd/C в качестве катализатора. Растворитель выпарили для получения 8-(3-амино-2-цианофенокси)октил ацетата (244 мг, 244 мг). MS 305 (MH⁺).

Пример 224b: 8-(2-циано-3-нитрофенокси)октил ацетат

2-(8-гидроксиоктилокси)-6-нитробензонитрил (804 мкмоль, 235 мг) (Пример 214с) растворили в сухом ДХМ (10 мл), охладили до 0 °C и последовательно обработали пиридином (3,216 ммоль, 260 мкл) и ацетилхлоридом (1,608 ммоль, 114 мкл). Реакционную смесь перемешали и оставили медленно нагреваться до комнатной температуры. Когда реакция завершилась, летучие вещества удалили in vacuo, а неочищенный продукт очистили на силикагеле (от 10% до 50% EtOAc в гексанах) для получения заданного продукта (268 мг, 100%). MS 335 (MH⁺).

Пример 224с: 2-(8-гидроксиоктилокси)-6-нитробензонитрил

К раствору 1,8-октандиола (3,87 ммоль, 566 мг) в ТГФ (сухой, 10 мл) добавили 2,6-динитробензонитрил (1,29 ммоль, 250 мг) и DBU (1,30 ммоль, 194 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре и выпарили. Маслянистый остаток растерли с 10% раствором лимонной кислоты в воде и добавили твердый NaCl. Осадок собрали, промыли водой, высушили in vacuo и очистили на силикагеле (от 40% до 100% EtOAc в гексанах) для получения заданного продукта (235 мг, 62,3%) в виде розоватого твердого вещества. MS 293 (MH⁺).

Пример 225: N-(6-(4-амино-2,2-диоксо-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)гексил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид

Получили так, как и в Примере 224 из 1-(6-(3-амино-2-цианофенокси)гексиламино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил ацетата (Пример 225а) с выходом 65,5%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.201 (s, 6H), 1.289 (m, 2H), 1.399 (m, 4H), 1.790 (pentet, J = 7 Hz, 2H), 3.036 (q, J = 6 Hz, 2H), 4.130 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.272 (s, 1H), 6.587 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.728 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.436 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.594 (br. t, 1H), 7.804 (br. s, 1H), 8.326 (br. s, 1H), 10.924 (s, 1H). MS 399 (MH⁺).

Пример 225а: 1-(6-(3-амино-2-цианофенокси)гексиламино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил ацетат

Получили так, как и в Примере 224а из 1-(6-(2-циано-3-нитрофенокси)гексиламино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил ацетата (Пример 225b) с выходом 94,4%. MS 362 (MH⁺).

Пример 225b: 1-(6-(2-циано-3-нитрофенокси)гексиламино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил ацетат

К раствору трет-бутил 6-(2-циано-3-нитрофенокси)гексилкарбамата (333 мкмоль, 121 мг) (Пример 225с) в диоксане (2 мл) добавили концентрированную HCl (1 мл). Через 15 минут раствор концентрировали in vacuo и высушили под высоким вакуумом. Неочищенную HCl соль суспендировали в ДХМ (сухой, 10 мл) и обработали пиридином (2,664 ммоль, 62 мкл) и 1-хлор-2-метил-1-оксопропан-2-ил ацетатом (1,332 ммоль, 193 мкл). Реакционную смесь нагревали с дефлегматором под атмосферой азота до достижения прозрачности (6 часов), затем охладили до комнатной температуры и удалили летучие вещества in vacuo. Остаток очистили на силикагеле (от 40% до 100% EtOAc в гексанах) для получения продукта (117 мг, 90%) в виде светло-желтого густого маслянистого вещества. MS 392 (MH⁺).

Пример 225с: трет-бутил 6-(2-циано-3-нитрофенокси)гексилкарбамат

Получили так, как и в Примере 197с из трет-бутил 6-гидроксигексилкарбамата с выходом 53,8% в виде светло-желтого твердого вещества. MS 364 (MH⁺).

Пример 226: 1-(6-(4-амино-2,2-диоксо-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)гексил)мочевина

Раствор 1-(6-(4-амино-2,2-диоксо-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)гексил)-3-(4-метоксибензил)мочевины (122 мкмоль, 58 мг) (Пример 227) в ДХМ (2,5 мл) обработали ТФК (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем удалили летучие вещества под потоком азота. Маслянистый остаток растерли с эфиром, собрали осадок, промыли эфиром, затем растворили в MeOH и выпарили для получения заданного продукта (44 мг, выход 100%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.364 (m, 6H), 1.812 (pentet, J = 7 Hz, 2H), 2.943 (br t, 2H), 4.154 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.131 (t, J = 7 Hz, 2H), 5.349 (br. s, 2H), 5.894 (br. s, 1H), 6.607 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.752 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.456 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.824 (br. s, 1H), 8.351 (br. s, 1H), 10.945 (s, 1H). MS 356 (MH⁺).

Пример 227: 1-(6-(4-амино-2,2-диоксо-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)гексил)-3-(4-метоксибензил)мочевина

К суспензии 6-(4-амино-2,2-диоксо-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)гексан-1-аминия хлорида (25 мкмоль, 52 мг) (Пример 228) в сухом ДХМ (6 мл) последовательно добавили Et₃N (332 мкмоль, 46 мкл) и 1-(изоцианатометил)-4-метоксибензол (183 мкмоль, 26 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре, затем концентрировали in vacuo. Осадок промыли водой, высушили, затем очистили на силикагеле (от 20% до 100% EtOAc в гексанах) для получения заданного продукта (64 мг, выход 81,0%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.296 (m, 2H), 1.371 (m, 4H), 1.791 (pentet, J = 8 Hz, 2H), 2.980 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.695 (s, 3H), 4.086 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.131 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.836 (br. t, J = 5 Hz, 1H), 6.141 (br. t, J = 6 Hz, 1H), 6.585 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.727 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.840 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.137 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.433 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.803 (br. s, 1H), 8.321 (br. s, 1H), 10.926 (s, 1H). MS 476 (MH⁺).

Пример 228: 6-(4-амино-2,2-диоксо-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)гексан-1-аминия хлорид

К раствору трет-бутил 6-(4-амино-2,2-диоксо-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)гексилкарбамата (118 мг, 286 мкмоль) (Пример 229) в диоксане (2 мл) добавили концентрированную HCl (1 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 15 минут. Растворители удалили in vacuo, а остаток растерли с горячим этанолом. После охлаждения до комнатной температуры, осажденное вещество собрали, промыли горячим этанолом и высушили in vacuo для получения 56 мг заданного продукта (62,9%) в виде грязновато-белого порошка. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.367 (m, 4H), 1.529 (pentet, J = 7 Hz, 2H), 1.795 (pentet, J = 7 Hz, 2H), 2.741 (br m, 2H), 4.144 (t, J = 7 Hz, 2H), 6.596 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.733 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.440 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.725 (br. s, 3H), 7.795 (br. s, 1H), 8.350 (br. s, 1H), 10.954 (s, 1H). MS 313 (MH⁺).

Пример 229: трет-бутил 6-(4-амино-2,2-диоксо-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)гексилкарбамат

Получили так, как и в Примере 224 из трет-бутил 6-(3-амино-2-цианофенокси)гексилкарбамата (Пример 229а) и сульфамоилхлорида с выходом 59,5%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.274 (m, 2H), 1.339 (s, 9H), 1.361 (m, 4H), 1.779 (pentet, J = 7 Hz, 2H), 2.878 (q, J = 6 Hz, 2H), 4.122 (t, J = 6 Hz, 2H), 6.580 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.722 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.75 (br t, J = 6 Hz, 1H), 7.428 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.798 (br. s, 1H), 8.323 (br. s, 1H), 10.921 (s, 1H). MS 413 (MH⁺).

Пример 229а: трет-бутил 6-(3-амино-2-цианофенокси)гексилкарбамат

Получили так, как и в Примере 224а из трет-бутил 6-(2-циано-3-нитрофенокси)гексилкарбамата (Пример 225с) с количественным выходом. MS 334 (MH⁺).

Пример 230: 5-(2-(1Н-пиррол-1-ил)этокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-4-амин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 224 из 2-(2-(1Н-пиррол-1-ил)этокси)-6-аминобензонитрила (Пример 230а) и сульфамоилхлорида с выходом 66,6%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 4.392 (m, 4H), 5.992 (t, J = 2 Hz, 2H), 6.595 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.693 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.816 (t, J = 2 Hz, 2H), 7.428 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.482 (br. s, 1H), 8.288 (br. s, 1H), 10.930 (s, 1H). MS 307 (MH⁺).

Пример 230а: 2-(2-(1Н-пиррол-1-ил)этокси)-6-аминобензонитрил

Получили так, как и в Примере 224а из 2-(2-(1Н-пиррол-1-ил)этокси)-6-нитробензонитрила (Пример 230b) с выходом 85,2%. MS 228 (MH⁺).

Пример 230b: 2-(2-(1Н-пиррол-1-ил)этокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и в Примере 160d из 2-(1Н-пиррол-1-ил)этанола и 2,6-динитробензонитрила с выходом 42,5%. MS 258 (MH⁺).

Пример 231: 5-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-4-амин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 224 из 2-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этокси)-6-аминобензонитрила (Пример 231а) и сульфамоилхлорида с выходом 54,5%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 4.406 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.630 (t, J = 5 Hz, 2H), 6.266 (t, J = 2 Hz, 1H), 6.593 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.689 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.445 (br s, 1H), 7.425 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.805 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.224 (br. s, 1H), 8.301 (br. s, 1H), 10.904 (s, 1H). MS 308 (MH⁺).

Пример 231а: 2-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этокси)-6-аминобензонитрил

Получили так, как и в Примере 224а из 2-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этокси)-6-нитробензонитрила (Пример 231b) с выходом 46,2%. MS 229 (MH⁺).

Пример 231b: 2-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и в Примере 197197с из 2-(1Н-пиразол-1-ил)этанола и 2,6-динитробензонитрила с выходом 89,2%. MS 259 (MH⁺).

Пример 232: 5-(2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-4-амин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 224 из 2-(2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этокси)-6-аминобензонитрила (Пример 232а) и сульфамоилхлорида с выходом 18,2%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.066 (s, 3H), 2.215 (s, 3H), 4.313 (t, J = 4 Hz, 2H), 4.397 (t, J = 4 Hz, 2H), 5.801 (s, 1H), 6.584 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.645 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.418 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.395 (br. s, 1H), 8.677 (br. s, 1H), 10.885 (s, 1H). MS 336 (MH⁺).

Пример 232а: 2-(2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этокси)-6-аминобензонитрил

Получили так, как и в Примере 224а из 2-(2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этокси)-6-нитробензонитрила (Пример 232b) с выходом 69,3%. MS 257 (MH⁺).

Пример 232b: 2-(2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и в Примере 197с из 2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этанола и 2,6-динитробензонитрила с выходом 90,7%. MS 287 (MH⁺).

Пример 233: 5-(4-(метилтио)бутокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-4-амин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 197 из 2-сульфамоиламино-6-(4-(метилтио)бутокси)бензонитрила (Пример 233а) с выходом 79%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.63-1.67 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.48-2.53 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 6.57-6.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.72-6.74 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.43 (t, J=8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 10.92 (s, 1H). MS 316 (MH⁺).

Пример 233а: 2-сульфамоиламино-6-(4-(метилтио)бутокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 197а из 2-амино-6-(4-(метилтио)бутокси)бензонитрила (Пример 233b) и сульфамоилхлорида с выходом 66%. MS 316 (MH⁺).

Пример 233b: 2-амино-6-(4-(метилтио)бутокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 197b (Способ А) из 2-(4-(метилтио)бутокси)-6-нитробензонитрила (Пример 233с) с выходом 95%. MS 237 (MH⁺).

Пример 233с: 2-(4-(метилтио)бутокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и в Примере 197с из 4-(метилтио)бутан-1-ола и 2,6-динитробензонитрила с выходом 89%. MS 267 (MH⁺).

Пример 234: 5-(3-(метилтио)пропокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-4-амин-2,2-диоксид

Получили так, как и в Примере 197 из 2-сульфамоиламино-6-(3-(метилтио)пропокси)бензонитрила (Пример 234а) с выходом 69%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 2.05 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.59-6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 673-6.75 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.93 (s, 1H). MS 302 (MH⁺).

Пример 234а: 2-сульфамоиламино-6-(3-(метилтио)пропокси)бензонитрил.

Получили так, как и в Примере 197а из 2-амино-6-(3-(метилтио)пропокси)бензонитрила (Пример 234b) и сульфамоилхлорида с выходом 69%. MS 302 (MH⁺).

Пример 234b: 2-амино-6-(3-(метилтио)пропокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 197b (Способ А) из 2-(3-(метилтио)пропокси)-6-нитробензонитрила (Пример 234с) с выходом 98%. MS 223 (MH⁺).

Пример 234с: 2-(3-(метилтио)пропокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и в Примере 197с из 4-(метилтио)бутан-1-ола и 2,6-динитробензонитрила с выходом 89%. MS 253 (MH⁺).

Пример 235: 5-((2-метилциклопропил)метокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-4-амин-2,2-диоксид

[0001] Получили так, как и в Примере 157 из 2-амино-6-((2-метилциклопропил)метокси)бензонитрила сульфамида (Пример 235а) с выходом 68% (смесь диастереоизомеров). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.17-0.40 (m, 1H), 0.54-0.58 (m, 1H), 0.76-0.85 (m, 1H), 0.99-1.12 (m, 4H), 3.96-4.33 (m, 2H), 6.58-6.61 (m, 1H), 6.67-6.77 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.97 (s, NH), 8.38 (s, NH), 10.97 (s, NH). MS 282 (MH⁺).

Пример 235а: 2-амино-6-((2-метилциклопропил)метокси)бензонитрила сульфамид

Получили так, как и в Примере 157а из 2-амино-6-((2-метилциклопропил)метокси)бензонитрила (Пример 235b) с выходом 100%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 0.34-0.36 (m, 1H), 0.51-0.53 (m, 1H), 0.77-0.79 (m, 1H), 0.95-0.97 (m, 1H), 1.04-1.09 (m, 3H), 3.92-4.03 (m, 2H), 6.86-6.88 (bm, 1H), 7.11-7.18 (bm, 3H), 7.48-7.52 (bm, 1H), 9.53 (bs, NH). MS 282 (MH⁺).

Пример 235b: 2-амино-6-((2-метилциклопропил)метокси)бензонитрил

Раствор 2-((2-метилциклопропил)метокси)-6-нитробензонитрила (Пример 235с) (0,29 г, 1,25 ммоль) в EtOAc/EtOH, 1:1 (30 мл) гидрогенировали в аппарате гидрирования, используя 10% Pd/C в качестве катализатора. Раствор выпарили для получения 2-амино-6-((2-метилциклопропил)метокси)бензонитрила (0,20 г, 79%) в виде желтого маслянистого вещества. MS 203 (MH⁺).

Пример 235с: 2-((2-метилциклопропил)метокси)-6-нитробензонитрил

Пример 236: 4-Амино-5-(транс-2-метилциклопентилокси)-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксид

К раствору 2-амино-6-(транс-2-метилциклопентилокси)бензонитрила (Пример 236а) (150 мг, 0,694 ммоль) в диметилацетамиде (3 мл) под N₂ добавили сульфамоилхлорид (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под N₂ в течение 2 часов, разбавили этилацетатом (50 мл) и погасили водой (20 мл). Слои разделили. Органический экстракт выпарили. К остатку последовательно добавили этанол (3 мл) и водный раствор NaOH (2 н., 2,5 экв.). Полученную смесь нагревали при 90 °C в течение 16 часов. Выделение продукта выполнили так, как в Примере 158, для получения заданного продукта (160 мг, 78%) в виде белого порошка. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.71 (br s, 3H), 1.89 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 4.55 (br s, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 10.96 (br s, 1H). MS 296 (MH⁺).

Пример 236а: 2-Амино-6-(транс-2-метилциклопентилокси)бензонитрил

Получили так, как и в Примере 158b из 2-(транс-2-метилциклопентилокси)-6-нитробензонитрила (Пример 236b) для получения указанного в заголовке соединения с количественным выходом в виде бесцветного маслянистого вещества. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.81 (m, 2 H), 1.99 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.36 (br s, 2H), 6.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS 296 (MH⁺)

Пример 236b: 2-(транс-2-Метилциклопентилокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и в Примере 158с из 2,6-динитробензонитрила и транс-2-метилциклопентанола с выходом 65% в виде твердого желтого вещества. MS 247 (MH⁺).

Пример 237: 9-(4-амино-2,2-диоксо-1Н-бензо[c][1,2,6]тиадиазин-5-илокси)нонан-1-ол

Получили так, как и в Примере 224 из 9-(3-амино-2-цианофенокси)нонил ацетата (Пример 237а) и сульфамоилхлорида с выходом 62,3%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 1.250 (m, 8H), 1.381 (m, 4H), 1.791 (pentet, J = 7 Hz, 2H), 3.349 (q, J = 6 Hz, 2H), 4.135 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.301 (t, J = 5 Hz, 1H), 6.585 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.728 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.434 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.798 (br. s, 1H), 8.329 (br. s, 1H), 10.924 (s, 1H). MS 356 (MH⁺).

Пример 237а: 9-(3-амино-2-цианофенокси)нонил ацетат

Получили так, как и в Примере 224а из 9-(2-циано-3-нитрофенокси)нонил ацетата

(Пример 237b) с выходом 99,3%. MS 319 (MH⁺).

Пример 237b: 9-(2-циано-3-нитрофенокси)нонил ацетат

Получили так, как и в Примере 224b из 2-(9-гидроксинонилокси)-6-нитробензонитрила (Пример 237с) с выходом 100%. MS 349 (MH⁺).

Пример 237с: 2-(9-гидроксинонилокси)-6-нитробензонитрил

Получили так, как и в Примере 224с (за исключением того, что DBU заменили на 1,1,3,3-тетраметилгуанидин) из 1,9-нонандиола и 2,6-динитробензонитрила с выходом 30,7%. MS 307 (MH⁺).

Испытания фотостабильности

Подготовка буфера

Водный буферный раствор при рН 7,1 содержит 50 мМ дигидрофосфата калия и ~32 мМ гидроксида натрия (для регулировки рН использовали растворы 1,0 М хлороводородной кислоты и 1,0 М гидроксида натрия). Водный буферный раствор при рН 4,0 содержит 50 мМ мононатриевой соли лимонной кислоты и ~7,4 мМ гидроксида натрия (для регулировки рН использовали растворы 1,0 М хлороводородной кислоты и 1,0 М гидроксида натрия). Водный буферный раствор при рН 2,8 содержит 50 мМ лимонной кислоты и ~16 мМ гидроксида натрия (для регулировки рН использовали растворы 1,0 М хлороводородной кислоты и 1,0 М гидроксида натрия).

Подготовка опытных образцов

Маточные растворы исследуемых соединений в концентрации 25 мМ получили растворением этих соединений в диметилсульфоксиде. Растворы стабилизаторов получили растворением этих материалов в водных буферах. Затем маточные растворы разбавили до 25 мМ растворами стабилизаторов для получения опытных растворов, и аликвоты растворов по 4 мл перенесли в 20 мл прозрачную стеклянную пробирку для проведения испытаний.

Настройки тестера фотостабильности

Ускоренное фоторазложение исследовали с использованием испытательной камеры Q-Sun Xenon (Q-Lab Model No. Xe-1-SC) при настройке интенсивности излучения 350 мВт/м² при 340 нм и температуре 25 градусов по Цельсию. Для объективной оценки, 24 часа излучения Q-Sun при этих настройках примерно эквивалентно 12,4 дням прямого солнечного света в юго-западных Соединенных Штатах. Через 0, 1, 2, 4 и 6 часов от начала облучения, аликвоту 0,4 мл из каждой пробирки пипетировали в 1 мл стеклянный вкладыш для анализа.

Анализ образцов и анализ данных

Образцы анализировали при помощи прибора Agilent 1100 LC/MСД, оснащенного насосом для четырехкомпонентных смесей и детектором на диодной матрице (ДМД). Площади пиков хроматограмм масс-спектрометрического детектора (МСД) использовали для количественной оценки, а фотостабильность демонстрируется построением графика процентов исследуемого соединения, оставшегося неповрежденным, во всех временных точках. Площади пиков ДМД хроматограмм использовали для количественной оценки стабилизаторов с концентрацией 250 мкМ или выше. Режимы приборов перечислены ниже.

Колонка: YMC ODS AQ 3 мкм, 4,0 X 23 мм

Температура колонка: комнатная температура

Температура автоматического

пробоотборника: комнатная температура

Подвижная фаза А:вода

Подвижная фаза В:метанол

Подвижная фаза С:1% муравьиная кислота

Градиент:% C является постоянным на уровне 5%; % B изменяется от 5% до 95% за 2 минуты, потом возвращается до 5% за 2,1 минуты, а затем удерживается при 5% до 3,25 минут; скорость потока 2 мл в минуту

Объем введенной пробы:10 мкл

Время сбора данных:2,75 минуты

Источник ионов МСД: APCI (химическая ионизация при атмосферном давлении)

Настройки сигнала МСД:Положительный, контроль заданных ионов (SIM) по массе ожидаемых молекулярных ионов.

Длина волны УФ обнаружения: 230 нм

Время начала обнаружения МСД: 0,5 минуты

Соединения A, B, C, D и Е являются пятью Примерами, описанными выше, где Соединение А является иллюстративным видом структурной формулы (II), а Соединения B, C, D и Е являются иллюстративными видами структурной формулы (I). Более конкретно, Соединение Е является иллюстративным видом структурной формулы (Ie). Например, Соединение В является Примером 1.

Для изучения фотостабильности Соединений А, В, С и D в различных средах (с фотостабилизаторами или без них) использовали испытательную камеру Q-Sun Xenon (Q-Lab Model No. Xe-1-SC), которая воспроизводит полный спектр естественного солнечного света. Эквивалентное время воздействия солнечного света в течение 24 часов в Q-Sun при постоянной температуре 25 ºC и излучении 450 мВт/м² при 340 нм предположительно эквивалентно примерно 15,9 дням прямого солнечного света в юго-западной части Соединенных Штатов.

На Фигуре 1 показано влияние кофе и чая на скорость фоторазложения Соединения А по сравнению только с действием воды. В частности, Соединение А демонстрирует заметно улучшенную устойчивость к фоторазложению в обоих образцах сваренного кофе и чая. Для сравнения, трет-бутил гидрохинон (TBHQ; 200 м.д. в воде) обладает лишь минимальным действием на скорость фоторазложения Соединения А.

Фигуры 2 и 3 иллюстрируют исследование фотостабильности соединений А и В в следующих условиях: прямой солнечный свет моделировали с использованием испытательной камеры Q-Sun Xenon (Q-Lab Model No. Xe-1-SC) при настройках излучения 350 мВт/м² при 340 нм, 25 ºC. Опытные образцы облучали в Q-Sun при этих настройках в буфере с рН 2,8 с соединениями А и В или без них, в присутствии фотостабилизаторов А (хлорогеновая кислота) и В (рутин, известный так же как кверцетин-3-рутинозид), или без них.

Как показано на Фигуре 2, Соединение А может быть стабилизировано от фоторазрушения в присутствии хлорогеновой кислоты (то есть, Стабилизатора А) или рутина (то есть, Стабилизатора В). Хлорогеновая кислота и рутин являются двумя иллюстративными фотостабилизаторами отдельных фотостабилизаторов, упомянутых в разделе Фотостабилизаторы, выше в настоящем документе. В отсутствие фотостабилизатора, 80% Соединения А разрушилось через 6 часов облучения (350 мВт/м² при 340 нм, 25 ºC) в системе Q-Sun. Для сравнения, лишь 15% Соединения А разрушилось в присутствии 100 м.д. хлорогеновой кислоты, и 45% Соединения А разрушилось в присутствии 25 м.д. рутина, при тех же условиях.

Как показано на Фигуре 3, Соединение В в растворе также может быть стабилизировано в присутствии фотостабилизатора А или В при воздействии УФ. Без стабилизатора, около 80% Соединения В разрушилось через 6 часов воздействия ультрафиолетового (УФ) излучения в системе Q-Sun. Для сравнения, лишь 20% Соединения В разрушилось в присутствии 100 м.д. хлорогеновой кислоты, и 47% Соединения В разрушилось в присутствии 25 м.д. рутина, при тех же условиях.

На Фигуре 4 показаны некоторые типичные антиоксиданты, пригодные в качестве фотостабилизаторов. Некоторые из этих антиоксидантов являются соединениями FEMA GRAS (признаны полностью безвредными Ассоциацией производителей ароматизаторов и экстрактов). В Таблице 1 ниже показаны утвержденные уровни применения этих соединений FEMA GRAS в безалкогольных напитках.

Таблица 1.

Соединение № FEMA Обычный уровень использования / максимальный уровень использования (м.д.) Флоретин 4390 30/300 м.д. Трилобатин 4674 100/100 м.д. Нарингин дигидрохалькон 4495 50/60 м.д. Неогесперидин дигидрохалькон 3811 5/10 м.д. Нарингин 2769 Нет данных Гомоэриодиктиол 4228 100/800 м.д. Гесперетин 4313 100/800 м.д. Мирицитрин 4491 10/30 м.д. EMIQ 4225 150/200 м.д. Экстракт семян винограда 4045 100/200 м.д.

На Фигуре 5 показана временная зависимость фоторазложения усилителя сладкого вкуса, Соединения А, в отсутствие и в присутствии некоторых соединений FEMA GRAS, обладающих свойствами антиоксидантов. Прямой солнечный свет моделировали с использованием испытательной камеры Q-Sun Xenon (Q-Lab Model No. Xe-1-SC) при настройках излучения 350 мВт/м² при 340 нм, 25 ºC. Опытные образцы облучали в Q-Sun при этих настройках в буфере с рН 2,8 с Соединением А в присутствии фотостабилизаторов или без них. Все антиоксиданты, показанные на Фигуре 4 и в Таблице 2 (ниже) являются эффективными для стабилизирования Соединения А к фотоокислению. В одном варианте воплощения изобретения особенно эффективным (через 24 часа осталось 72,64%) является EMIQ (200 м.д.).

Таблица 2.

Антиоксидант Концентрация (м.д.) Оставшийся % через 1 час Оставшийся % через 2 часа Оставшийся % через 4 часа Оставшийся % через 6 часов (нет) -- 65,43 40,68 18,39 8,95 нарингин 50 м.д. 90,42 75,92 55,54 41,50 нарингин дигидрохалькон 50 м.д. 88,49 81,95 62,54 50,56 неогесперидин дигидрохалькон 50 м.д. 91,42 82,53 66,95 56,72 трилобатин 50 м.д. 90,34 81,41 64,75 51,47 флоретин 25 м.д. 89,62 80,75 64,60 50,64 гомоэриодиктол 12,5 м.д. 90,83 82,75 57,70 24,54 EMIQ 200 м.д. 101,92 103,71 96,24 97,26 экстракт семян винограда 100 м.д. 89,43 77,83 61,29 49,64 мирицитрин 50 м.д. 95,06 91,02 83,77 75,39

На Фигурах 6А и 6В показана временная зависимость фоторазложения Соединения С и Соединения D в присутствии EMIQ и без него. Соединения С и D являются аналогами Соединения В. Аналогично исследованию фотостабильности Соединения А, EMIQ (200 м.д.) является очень эффективным для замедления фоторазложения обоих соединений, Соединения С и Соединения D, по меньшей мере, на 24 часа в условиях ускоренного фотоокисления. Как указано на Фигурах 6А и 6В, а также в Таблице 3 ниже, 86-90% соединения осталось неповрежденным через 24 часа в присутствии 200 м.д. EMIQ, тогда как без этого антиоксиданта неповрежденным осталось лишь 13-19%.

Таблица 3.

Образец Оставшийся % через 1 час Оставшийся % через 2 часа Оставшийся % через 4 часа Оставшийся % через 6 часов Оставшийся % через 24 часа Только 25 мкМ Соединения C 99,43 96,00 92,23 82,47 18,52 25 мкМ Соединения C + 200 м.д. EMIQ 99,53 98,66 101,37 95,95 86,17 Только 25 мкМ Соединения D 98,26 94,99 85,99 76,72 12,75 25 мкМ Соединения D + 200 м.д. EMIQ 99,32 97,17 98,29 97,90 90,34

Фигура 7 демонстрирует химические структуры некоторых природных производных коричной кислоты и кумарина.

На Фигуре 8 показана временная зависимость фоторазложения Соединения А в отсутствие и в присутствии производных коричной кислоты и кумарина, показанных на Фигуре 7. Прямой солнечный свет моделировали с использованием испытательной камеры Q-Sun Xenon (Q-Lab Model No. Xe-1-SC) при настройках излучения 350 мВт/м² при 340 нм, 25 ºC. Опытные образцы облучали в Q-Sun при этих настройках в буфере с рН 2,8 с 25 мкМ Соединения А в присутствии фотостабилизаторов в концентрации 100 м.д. или без них. Все антиоксиданты, показанные на Фигуре 8 и в Таблице 4, являются эффективными для стабилизирования Соединения А к фотоокислению. Дафнетин и синапиновая кислота являются особенно эффективными (через 6 часов осталось >98%).

Таблица 4.

Антиоксидант Концентрация (м.д.) Оставшийся % через 1 час Оставшийся % через 2 часа Оставшийся % через 4 часа Оставшийся % через 6 часов (нет) -- 83,48 68,45 49,18 32,82 феруловая кислота 100 м.д. 95,41 96,49 93,43 93,85 сополетин 100 м.д. 103,59 104,11 100,07 95,72 кофеиновая кислота 100 м.д. 98,02 99,54 98,74 95,55 дафнетин 100 м.д. 99,13 99,76 98,13 98,45 синапиновая кислота 100 м.д. 100,00 99,98 100,12 98,52

На Фигуре 9 и в Таблице 5 показана временная зависимость фоторазложения Соединения С в присутствии 50 и 100 м.д. дафнетина и без него. Аналогично испытанию фотостабильности Соединения А, дафнетин является эффективным для замедления фоторазложения Соединения С, по меньшей мере, на 7 часов, в условиях ускоренного фотооксиления. В присутствии 100 м.д. дафнетина, через 7 часов неповрежденным осталось 93,8% соединения, тогда как без этого антиоксиданта осталось лишь 66,49%.

Таблица 5.

Образец Оставшийся % через 1 час Оставшийся % через 2 часа Оставшийся % через 4 часа Оставшийся % через 7 часов Только 25 мкМ Соединения С 97,51 90,08 79,96 66,49 25 мкМ Соединения C + 50 м.д. дафнетина 96,46 95,42 94,07 83,80 25 мкМ Соединения C + 100 м.д. дафнетина 97,69 99,97 94,69 93,80

В Таблице 6 и на Фигуре 10 показана временная зависимость фоторазложения усилителя сладкого вкуса, Соединения Е, в отсутствие и в присутствии EMIQ или хлорогеновой кислоты («CGA»). Прямой солнечный свет моделировали с использованием испытательной камеры Q-Sun Xenon (Q-Lab Model No. Xe-1-SC) при настройках излучения 350 мВт/м² при 340 нм, 25 ºC. Опытные образцы облучали в Q-Sun при этих настройках в буфере с рН 2,8 с усилителем сладкого вкуса, Соединением Е, в присутствии фотостабилизаторов или без них. В присутствии 200 м.д. EMIQ или хлорогеновой кислоты (CGA), фоторазложение Соединения Е эффективно замедляется, по меньшей мере, на 24 часа, в условиях ускоренного фотоокисления. В обоих случаях через 24 часа неповрежденным осталось 81-86% соединения в присутствии 200 м.д. этих антиоксидантов, тогда как без этих антиоксидантов осталось <1%.

Таблица 6.

Образец Оставшийся % через 1 час Оставшийся % через 2 часа Оставшийся % через 4 часа Оставшийся % через 6 часов Оставшийся % через 24 часа Только 25 мкМ Соединения Е 95,52 86,61 68,39 50,35 0,29 25 мкМ Соединения Е + 200 м.д. EMIQ 100,19 97,75 96,80 94,67 81,22 25 мкМ Соединения Е + 200 м.д. CGA 100,56 97,75 98,50 99,06 86,31

Все публикации и патентные заявки в настоящем документе включены путем ссылки в том же объеме, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка были бы указаны конкретно и отдельно для включения путем ссылки.

Изложенное выше подробное описание дано лишь для ясности понимания, и его не следует понимать как ненужные ограничения, поскольку модификации являются очевидными специалистам в данной области. Оно не является допущением того, что какая-либо информация, представленная в настоящем документе, является ограничительной частью патентной формулы или релевантной заявленным в настоящее время изобретениям, или что любая публикация, указанная специально или неявно, является ограничительной частью патентной формулы.

В настоящем документе описаны варианты воплощения настоящего изобретения, включая наилучший способ, известный авторам изобретения для осуществления настоящего изобретения. Варианты этих предпочтительных вариантов воплощения изобретения могут стать понятными специалистам в данной области при чтении представленного выше описания. Авторы изобретения ожидают, что опытные специалисты осуществят такие варианты надлежащим образом, и авторы изобретения полагают, что настоящее изобретение может быть осуществлено на практике другим способом, чем конкретно описано в настоящем документе. Соответственно, настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты предмета обсуждения, изложенного в формуле изобретения, включенной в этот документ, как допускается применяемыми правовыми нормами. Более того, любые комбинации описанных выше элементов во всех возможных вариациях являются включенными в настоящее изобретение, если в настоящем документе не указано иное, или если это очевидно не опровергается контекстом.