ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОПИРИМИДИН-2-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2008 года по МПК C07D239/22 A61K31/513 A61K8/49 A61Q11/00 A23L1/48 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к соединениям, которые способны вызывать ощущение прохлады при контакте с человеческим телом. Такие соединения применяются во многих областях, особенно в изделиях гигиены для ротовой полости, личной гигиены и пищевых продуктах.

Уровень техники

Известно, что соединения тетрагидропиримидин-2-она являются полезными в фармацевтических препаратах. Например, US 3821221 раскрывает ряд таких соединений и их действие в качестве стимуляторов центральной нервной системы или депрессантов. Указывается, что соединения полезны для терапевтических применений в качестве потенциальных психотропных лекарственных средств.

В результате фармакологических исследований указанных производных тетрагидропиримидин-2-она было обнаружено, что ицилин (также известный как AG-3-5, химическое наименование 1-[2-гидроксифенил]-4-[3-нитрофенил]-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он) вызывает ощущение прохлады при контакте со слизистыми оболочками (ноздри, губы и веки) испытуемых, а также при глотании (см. Wei и др., J.Pharm. Pharmacol. 1983, 35: 110-112).

Известным соединением для обеспечения ощущения прохлады является ментол (2-изопропил-5-метил-циклогексанол), который широко применяется в качестве добавки, например, в пищевые продукты и изделия гигиены ротовой полости. Он используется прежде всего потому, что вызывает ощущение прохлады в ротовой полости, поскольку он имеет приятный вкус и аромат мяты. Охлаждающий эффект ментола обусловлен действием ментола на нервные окончания человеческого тела, которые обнаруживают горячие и холодные воздействия. В частности ментол, как полагают, активирует рецепторы нервных окончаний, которые реагируют на холод. Однако использование ментола ограничено его сильным мятным запахом и относительной летучестью.

Было обнаружено, что ицилин способен вызывать то же ощущение прохлады, что и ментол. Ицилин имеет множество преимуществ по сравнению с ментолом, например, он является более сильным по действию и имеет более низкую острую токсичность благодаря отсутствию анестезирующих свойств. Считается, что ицилин является особенно полезным соединением для фармакологических применений, потому что он не имеет вкуса и аромата ментола и трудно абсорбируется через кожу. Однако ицилин не был раскрыт как замена ментола для нефармацевтических применений.

Раскрытие изобретения

В соответствии с первым воплощением изобретения обеспечивается применение соединения формулы [I]:

или его соли для создания ощущения прохлады, где R¹ и R² независимо выбраны из атомов водорода или галогена; гидрокси, пиано, нитро, меркапто, карбонильной, сульфоновой и карбоксильной групп; или необязательно замещенных алкильной, алкенильной, алкокси, алкилтио, арильной, арилокси, арилтио, амино, силокси, сложноэфирной и гетероциклической групп при условии, что когда R¹ представляет собой 2-гидроксифенил, R² является отличным от 3-нитрофенила.

В соответствии со вторым воплощением изобретения обеспечивается соединение формулы [IV]:

или его соль, где Х представляет собой атом водорода или галогена, или алкильную или алкоксигруппу; Y представляет собой гидрокси или алкокси; и n имеет значение 0, 1, 2 или 3 при условии, что когда n имеет значение 1 и Y представляет собой гидрокси, Х представляет собой алкил или гидрокси.

В третьем воплощении изобретения обеспечивается композиция, включающая соединение формулы [I]:

или его соль для создания ощущения прохлады, где R¹ и R² независимо выбраны из атомов водорода или галогена; гидрокси, циано, нитро, меркапто, карбонильной, сульфоновой и карбоксильной групп; или необязательно замещенных алкильной, алкенильной, алкокси, алкилтио, арильной, арилокси, арилтио, амино, силокси, сложноэфирной и гетероциклической групп.

Четвертое воплощение настоящего изобретения относится к способу создавать ощущение прохлады у человека, включающему введение, предпочтительно орально, указанному человеку соединения формулы [I]:

где R¹ и R² независимо выбраны из атомов водорода или галогена; гидрокси, циано, нитро, меркапто, карбонильной, сульфоновой и карбоксильной групп; или необязательно замещенных алкильной, алкенильной, алкокси, алкилтио, арильной, арилокси, арилтио, амино, силокси, сложноэфирной и гетероциклической групп, при условии, что когда R¹ представляет собой 2-гидроксифенил, R² является отличным от 3-нитрофенила.

Осуществление изобретения

Если в описании не указано иное, термин алкил обозначает линейный или циклический насыщенный углеводород, который может быть с прямой цепью или разветвленным и предпочтительно содержит вплоть до 20 атомов углерода. Аналогично алкенил обозначает линейный или циклический, с прямой цепью или разветвленный ненасыщенный углеводород, который предпочтительно содержит вплоть до 20 атомов углерода. Когда алкильная группа является линейной, она предпочтительно содержит от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Подходящие примеры включают метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил и их изомеры. Например, С₄ группа может находиться в форме н-бутила, изо-бутила, втор-бутила или трет-бутила. Когда алкильная группа является циклической, она предпочтительно содержит от 5 до 10 атомов углерода и может представлять собой, например, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декалин или адамантил.

Термин алкокси и алкилтио обозначают алкильные группы, связанные через атом кислорода или атом серы соответственно, где алкильная часть определена выше.

Термин галогеналкил обозначает алкильную группу, как определено выше, замещенную, по меньшей мере, одним атомом галогена. Предпочтительно алкильная группа включает от 1 до 6 атомов углерода, и они предпочтительно замещены от 1 до 6 атомами галогена, более предпочтительно от 1 до 3 атомами галогена. Типичные примеры включают метальную, этильную и пропильную группы, замещенные от 1 до 6 атомами галогена, выбранными из хлора, брома и фтора. Метальные группы, замещенные от 1 до 3 этими атомами галогена, являются предпочтительными, например, трифторметил и трихлорметил.

Термин арил обозначает углеводород, включающий, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, и может содержать от 5 до 18, предпочтительно от 6 до 14, более предпочтительно от 6 до 10 и наиболее предпочтительно 6 атомов углерода. Типичные арильные группы включают фенильную, нафтильную, фенантрильную, антрацильную, инденильную, азуленильную, бифениленильную и флуоренильную группы. Особенно предпочтительные арильные группы включают фенил, нафтил и флуоренил, где фенил является наиболее предпочтительным.

Термин арилокси и арилтио обозначают арильные группы, связанные через атом кислорода или атом серы соответственно, где арильная часть определена выше.

Термин амино обозначает группу общей формулы -NR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из атомов водорода и алкильных групп. Когда R' и R'' представляют собой алкильные группы, они предпочтительно содержат от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Возможные аминогруппы включают -NH₂, металамино (т.е. -NHMe), этиламино, пропиламино, бутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, гексиламино, гептиламино, октиламино, стеариламино, диметиламино (т.е. -NMe₂), диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, дивтор-бутиламино, дитрет-бутиламино, дипентиламино, дигексиламино, дигептиламино, диоктиламино и дистеариламино. Смешанные диалкиламиногруппы (т.е. когда R' и R'' являются различными) также возможны.

Термин силокси обозначает группу общей формулы -OSiR₃, где каждая R группа независимо выбрана из группы, состоящей из атома водорода и алкильной группы. Алкильная группа предпочтительно имеет от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.

Термин сложный эфир (также известный как алкоксикарбонил) обозначает группу формулы -C(O)OR, где R представляет собой атом водорода или алкильную группу. Предпочтительно алкильная группа имеет от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.

Термин гетероциклический обозначает группы, имеющие от 3 до 20, более предпочтительно от 3 до 10 атомов углерода и имеющие один или более 4, 5, 6 или 7-членные насыщенные или ненасыщенные кольца, содержащие 1, 2 или 3 атома кислорода, азота или серы. Гетероциклические группы, содержащие насыщенные кольца, включают группы, основанные на пирролидине, пиперидине, тетрагидротиофене, дитиолане, оксатиолане, оксазолидине, оксазинане, оксатиане, тетрагидротиопиране, тетрагидропиране, диоксолане, диоксане, тиазинане, дитиане, тиазолидине, имидазолидине, гексагидропиримидине и тетрагидрофуране.

Гетероциклические группы, содержащие ароматические кольца (гетероарильные группы), включают тиенил, бензотиенил, нафтотиенил, тиантренил, фурил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, карбоналинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразанил, хиноксалинил, хиназолинил, пилазинил, акридинил, фенадинил, фурлурил, изохиазолил, изохиксазолил, фенохизадинил, бензтиазолил, бензоксазилил, бензоимидазолил, пирантренил, опаренил и феноксазинил.

Термин галоген обозначает любой атом галогена, выбранный из фтора, хлора, брома и йода, где фтор и хлор являются предпочтительными.

В случаях, где любая из групп, определенных выше, описана как необязательно замещенная, заместители могут включать атомы галогена, гидрокси, тиол, циано, амино, силил, нитро, алкил, галогеналкил, циклоалкилокси, алкокси, галогеналкокси, алкоксикарбонил, карбоксил, карбонил, алканоил, алкилтио, алкилсульфинил, сульфинил, алкилсульфонил, сульфонато, алкилсульфонато, арил, арилалкил, алкарил, арилокси, арилсульфинил, арилсульфонил, арилсульфонато, сульфонамид, карбамоил, карбамидо, алкиламидо, алкенил, алкенилокси и алкинил, а также гетероциклические группы. Предпочтительными необязательными заместителями являются атомы галогена и нитро, гидрокси, алкильные, галогеналкильные, алкокси и карбоксильные группы. Когда необязательным заместителем является алкил, галогеналкил или алкокси группа, алкильная группа заместителя предпочтительно содержит от 1 до 6 атомов углерода и является предпочтительно линейной. Особенно предпочтительными необязательными заместителями являются атомы хлора и нитро, гидрокси, метил, этил, трет-бутил и метоксигруппы.

Соединения и композиции, описанные в настоящем изобретении, способны вызывать ощущение прохлады при контакте с кожей и/или со слизистой оболочкой тела человека или животного. Используемый здесь термин "ощущение прохлады", следовательно, обозначает любое ощущение прохлады, которое воспринимается телом человека или животного. Такое ощущение прохлады является аналогичным ощущению, оказываемому соединениями, такими как ментол, и/или ощущению, выявляемому при стимулировании чувствительных к холоду рецепторов, таких как рецепторы, указанные в Mckemy и др., Nature, Vol.416, 2002, 52-58.

Ощущение прохлады является желательным во многих различных областях. Например, соединения и композиции изобретения находят применение в ряде композиций, используемых для личной гигиены, гигиены ротовой полости и пищевых продуктов.

Средства личной гигиены включают лосьоны, крем для бритья, средства после бритья, шампуни, кондиционеры, моющие средства для лица, мыла, масла и пены для ванны, антиперспиранты, дезодоранты. Средства для гигиены ротовой полости включают зубные пасты, жидкости для полоскания рта, нитку для чистки зубов, жевательную резинку и освежители дыхания. Составы пищевых продуктов включают напитки, пасты, мороженое и кондитерские изделия. Возможные другие применения, в которых может быть желательно ощущение прохлады, включают фармацевтические продукты (например, жевательные фармацевтические продукты или таблетки для горла), табачные изделия, средства от насекомых и косметические средства.

Как указано выше, первое воплощение изобретения обеспечивает применение соединения формулы [1] для создания ощущения прохлады при условии, что когда R¹ представляет собой 2-гидроксифенил, R² является отличным от 3-нитрофенила. В этом воплощении предпочтительные R¹ группы включают необязательно замещенные алкильные или арильные группы. Алкильная группа может быть линейной группой, такой как C_1-10 алифатическая цепь, или циклической группой, такой как С_3-10 циклический углеводород. Предпочтительно R¹ представляет собой необязательно замещенную арильную или циклическую углеводородную группу, такую как фенильная или циклогексильная группа.

Предпочтительные R² группы включают атомы водорода или необязательно замещенные алкильные или арильные группы. Опять R² группа может быть линейной, алифатической цепью или циклическим углеводородом, как и R¹. Предпочтительными группами являются необязательно замещенные арильные и циклические углеводородные группы, где фенил и циклогексил являются особенно предпочтительными. Альтернативно может быть желательным замещение этих циклических групп другими группами, такими как атом водорода, алкильная группа с прямой цепью (например, С_1-10 алкильная группа) или алкильная группа с разветвленной цепью (например, трет-бутильная группа).

Ряд особенно предпочтительных соединений первого воплощения включает соединения общей формулы [II]:

где каждый из Х и Y независимо представляет собой атом галогена или алкил, алкенил, галогеналкил, алкокси, гидрокси, тиол, карбокси, нитро, сульфонамид, сульфонато, сульфонил, алкоксикарбонил, карбонил или аминогруппу, и m и n независимо имеют значение 0, 1, 2 или 3 при условии, что когда n имеет значение 1, m имеет значение 1 и Y представляет собой гидроксигруппу в орто-положении, Х не является нитрогруппой в мета-положении. В случаях, когда группа-заместитель Х или Y содержит алкильную часть (например, алкильная часть галогеналкила), эта алкильная часть предпочтительно содержит от 1 до 6 атомов углерода. В случае алкенильной группы она предпочтительно содержит от 2 до 6 атомов углерода.

Х может быть выбран из любых групп, представленных выше, предпочтительными являются атомы водорода и галогена и нитро, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил и C_1-6 алкоксигруппы. Число заместителей Х может составлять от 0 до 3, и положение замещения фенильного кольца также может варьировать. Предпочтительно присутствует один заместитель в фенильном кольце, т.е. когда m имеет значение 1. В этом случае заместитель может присутствовать в орто-, мета- или пара-положении относительно точки присоединения фенильного кольца к оставшейся молекуле, содержащей циклическую группу мочевины. Оптимальная точка присоединения зависит от ряда факторов, таких как природа заместителя и его электрон-донорное или электрон-акцепторное действие. Особенно полезные соединения включают соединения, в которых заместитель присутствует в мета-положении.

Аналогично Y может быть выбран из любых групп, представленных выше, предпочтительными являются водород, гидрокси, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил и C_1-6 алкоксигруппы. Число заместителей Y может составлять от 0 до 3, и положение присоединения фенильного кольца также может варьировать. Предпочтительно присутствует один заместитель Y (т.е. когда n имеет значение 1), который может присутствовать в орто-, мета- или пара-положении относительно присоединения фенильного кольца к оставшейся молекуле, содержащей циклическую группу мочевины. Особенно полезные соединения включают соединения, в которых один заместитель Y присутствует в орто-положении.

Так, особенно предпочтительным соединением в соответствии с первым воплощением настоящего изобретения является соединение общей формулы [III]:

где Х и Y независимо выбраны из атома галогена или алкильной, алкенильной, галогеналкильной, алкокси, гидрокси, тиольной, карбокси, нитро или аминогруппы при условии, что когда Y представляет собой гидроксигруппу, Х является отличным от нитрогруппы. Предпочтительно Х представляет собой атом водорода или галогена, или нитро, гидрокси, C_1-6 алкил или C_1-6 алкоксигруппу. Особенно предпочтительные группы включают атом галогена и метальную, этильную, метокси и этоксигруппы. Предпочтительным атомом галогена является хлор.

Был синтезирован ряд соединений и показана способность вызывать ощущение прохлады. Предпочтительные соединения включают 1-(2'-метоксифенил)-4-(3''-нитрофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он, 1-фенил-4-(3''-нитрофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он, 1-(2'-метоксифенил)-4-(3''-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиримидин-2-он, 1-фенил-4-(3''-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он, 1-(2'-метилфенил)-4-(3''-нитрофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он, 1-(2'-метоксифенил-4-(3''-метоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он, 1-фенил-4-(3''-метоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он, 1-(2'-гидроксифенил)-4-(3''-метоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он, 1-(2'-трифторметилфенил)-4-(3''-нитрофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он, 1-фенил-4-(3''-нитрофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он и 1-(2'-гидроксифенил)-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он. В частности, 1-(2'-гидроксифенил)-4-(3''-метоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он, 1-(2'-трифторметилфенил)-4-(3''-нитрофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он, 1-фенил-4-(3''-нитрофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он и 1-(2'-гидроксифенил)-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он показали хорошие охлаждающие эффекты.

Соединения могут использоваться отдельно или в композиции в комбинации с другим веществом или веществами, такими как носитель. Природа этих дополнительных веществ и относительные пропорции компонентов композиции зависят от ряда факторов, таких как конкретное применение, для которого используется композиция. Композиции могут использоваться для различных применений, описанных выше. Особенно предпочтительные применения включают изделия личной гигиены, такие дезодоранты, гель для душа и кремы для кожи; изделия для гигиены ротовой полости, такие как зубные пасты и жидкости для полоскания рта; и пищевые продукты, такие как напитки, мороженое, кондитерские изделия и пасты.

Второе воплощение данного изобретения включает соединения общей формулы [IV] указанной выше или их соли, где Х представляет собой атом водорода или галогена, или гидрокси, нитро, алкил или алкоксигруппу; Y представляет собой водород, гидрокси, галогеналкил, нитро или алкокси; и n имеет значение 0, 1, 2 или 3, при условии, что когда n имеет значение 1 и Y представляет собой гидрокси, Х представляет собой алкил или гидрокси. Предпочтительно, когда n имеет значение 1 и Y представляет собой гидрокси, Х не является атомом галогена. В соответствии с одним аспектом настоящего воплощения предпочтительно, когда n имеет значение 1 и Y представляет собой гидрокси, Х представляет собой алкил или гидрокси. Особенно предпочтительными в этом аспекте являются соединения, в которых Y представляет собой гидрокси.

В других воплощениях предпочтительно Y представляет собой галогеналкил, особенно когда Y представляет собой нитрогруппу. Особенно предпочтительным галогеналкилом является галогенметил, наиболее предпочтительно трифторметил.

Число заместителей Y может составлять от 0 до 3, и заместители могут находиться в любом положении. Однако предпочтительно присутствует один Y заместитель, т.е. где n имеет значение 1. Этот заместитель может присутствовать в орто, мета или пара-положении относительно точки присоединения фенильного кольца к остальной части молекулы. Оптимальное положение заместителя зависит от ряда факторов, таких как природа заместителя и его электрон-донорное или электрон-акцепторное действие. Орто-положение является предпочтительным. Так, особенно предпочтительными соединениями в соответствии со вторым воплощением являются соединения общей формулы [V]:

где Y определен выше. Предпочтительно Y представляет собой гидроксигруппу или метоксигруппу. Х предпочтительно представляет собой атом водорода или галогена, или гидроксильную, C_1-6 алкильную или C_1-6 алкоксигруппу при условии, что когда Y представляет собой гидрокси, Х представляет собой алкил или гидрокси. Особенно предпочтительные группы Х включают атомы галогена и метильную, этильную, метокси и этоксигруппы. Атомы хлора и метоксигруппы являются наиболее предпочтительными.

Соединения в соответствии с этим воплощением, которые, как было показано, вызывают ощущение прохлады, включают соединения, представленные выше в соответствии с первым воплощением, особенно 1-(2'-гидроксифенил)-4-(3''-метоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он, 1-(2'-трифторметилфенил)-4-(3''-нитрофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он, 1-фенил-4-(3''-нитрофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он и 1-(2'-гидроксифенил)-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он. Наиболее предпочтительными являются 1-(2'-гидроксифенил)-4-(3''-метоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он и 1-(2'-трифторметилфенил)-4-(3''-нитрофенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он.

Опять соединения во втором воплощении данного изобретения могут использоваться в различных применениях, описанных выше. В частности, они могут использоваться в применениях, аналогичных описанным выше в связи с первым воплощением изобретения, например, в изделиях личной гигиены, таких как дезодоранты, гель для душа и кремы для кожи; в изделиях для гигиены ротовой полости, таких как жидкости для полоскания рта и зубные пасты; и пищевых продуктах. Соединения могут быть особенно полезными при применении в пищевых продуктах, таких как напитки, пасты, кондитерские изделия и мороженое.

Третье воплощение изобретения обеспечивает новые композиции, включающие соединения по изобретению. Композиции могут использоваться для множества применений, в которых желательно ощущение прохлады. Как описано выше, такие применения могут включать такие области, как изделия личной гигиены (включая лосьоны, крем для бритья, крем после бритья, шампуни, кондиционеры, моющие средства для лица, мыла, масла и пены для ванны, антипреспиранты и дезодоранты); изделия гигиены ротовой полости (включая зубные пасты, жидкости для полоскания рта, нитку для чистки зубов, жевательную резинку и освежители дыхания); пищевые продукты (включая напитки, пасты, мороженое и кондитерские изделия); и другие применения, в которых может быть желательно ощущение прохлады (включая фармацевтические изделия, такие как жевательные фармацевтические изделия или таблетки для горла, табачные изделия, средства от насекомых и косметические средства).

Особенно предпочтительными являются композиции для применения в качестве зубных паст, жидкостей для полоскания рта и пищевых продуктов, таких как кондитерские изделия, напитки, пасты и мороженое. Конкретная природа композиции (например, природа дополнительных компонентов, относительные пропорции компонентов и физическая природа композиции) будет зависеть от конкретного применения.

В первом аспекте третьего воплощения обеспечивается композиция, такая как композиция зубной пасты, жидкости для полоскания рта или пищевого продукта, включающая соединение формулы [I]:

или его соль для создания ощущения прохлады, где R¹ и R² независимо выбраны из атомов водорода или галогена; гидрокси, циано, нитро, меркапто, карбонильной, сульфоновой и карбоксигрупп; или необязательно замещенных алкильной, алкенильной, алкокси, алкилтио, арильной, арилокси, арилтио, амино, силокси, сложноэфирной и гетероциклической групп. В этом аспекте предпочтительно, когда соединение формулы [I] отличается от соединения, в котором R¹ представляет собой 2-гидроксифенил и R представляет собой 3-нитрофенил.

Соединением формулы [I] может быть любое соединение, являющееся результатом выбора R¹ и R² из перечня, представленного выше. Однако предпочтительными соединениями являются соединения, которые уже описаны выше в связи с первым воплощением изобретения.

Во втором аспекте этого воплощения изобретения обеспечивается композиция, такая как композиция зубной пасты, жидкости для полоскания рта или пищевого продукта, включающая соединение формулы [IV], как описано выше в связи со вторым воплощением изобретения.

В любом аспекте соединение, которое способно вызывать ощущение прохлады, предпочтительно присутствует в количестве от 0,0001% до 3%, например от 0,001% до 3% по весу, от общего веса композиции. Особенно предпочтительным интервалом является интервал от 0,0001% до 0,3% по весу. Соединение может присутствовать в количестве от 0,0003% до 0,1% или от 0,003% до 0,1%.

Соединения, описанные выше во всех воплощениях данного изобретения, могут быть получены в соответствии с общим способом, приведенным на схеме 1:

Схема 1

Соединение β-аминокетона на схеме 1 может быть получено любым подходящим способом, например, в соответствии со способом синтеза, описанным в Примерах 1 и 2 ниже, или способом синтеза, описанным в примерах US 3821221.

Предпочтительные воплощения изобретения будут описаны только в качестве примеров. Дальнейшие модификации в объеме настоящего изобретения будут понятны специалисту в данной области техники.

Примеры

Пример 1:

Получение гидрохлорида диметиламино-м-хлорпропиофенона

К раствору тетраметилдиаминометана (15,0 мл, 0.11 моль) в ацетонитриле (350 мл) в токе азота добавляют по каплям раствор ацетилхлорида (7,8 мл, 0,11 моль) в ацетонитриле (7,83 мл) при комнатной температуре. После добавления перемешивание продолжают в течение одного часа и затем добавляют 3'-хлорацетофенон (20,0 г, 0,13 моль) в течение 5 минут. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждают до комнатной температуры и образовавшийся белый осадок отфильтровывают, промывают холодным ацетонитрилом и высушивают в вакууме (22,9 г, 84%).

¹H ЯМР (d⁶-ДМСО, 500 МГц) δ_H 2,80 (6Н, s, 2×СН₃), 3,39 (2Н, t, CH₂, ³J_HH=7,25 Гц), 3,64 (2Н, t, СН₂, ³J_HH=6,94 Гц), 7,61 (1Н, dd, Н_c, ³J_HcHb=7,89 Гц), ³J_HCHb=7,88 Гц, 7,77 (1Н, ddd, Н_b, ³J_HbHc=7,88 Гц, ⁴J_HbHd=2,20 Гц, ⁴J_HbHa=0,94 Гц), 7,97 (1Н, ddd, Н_d, ³J_HdHc=7,88 Гц, ⁴J_HdHb=0,95 Гц, ⁴J_HdHa=1,58 Гц), 8,04 (1Н, dd, На, ⁴J_HdHa=1,89 Гц, ⁴J_HaHd=1,89 Гц).

Пример 2:

Получение гидрохлорида β-(о-гидроксианилино)-м-хлорпропиофенона

Гидрохлорид диметиламино-м-хлорпропиофенона (74,9 г, 0,30 моль) растворяют в 50% водном этаноле (700 мл) при кипячении с обратным холодильником. Затем добавляют 2-аминофенол (32,9 г, 0,30 моль) и полученный красный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем экстрагируют дважды этилацетатом (2×100 мл). В это время также добавляют соляной раствор для эффективного разделения двух слоев. Органические экстракты объединяют и добавляют избыток концентрированной соляной кислоты (47 мл). Раствор концентрируют в вакууме и затем охлаждают. Полученный осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме с получением порошка кремового цвета (38,1 г, 40%).

¹H ЯМР (d⁶-ДМСО, 500 МГц) δ_H 7,92 (1Н, m, Н_d), 7,90 (1Н, dd, Н_а, ⁴J_HaHb=1,58 Гц, ⁴J_HaHd=1,26 Гц), 7,75 (1H, ddd, Н_b, ³J_HbHc=7,89 Гц, ⁴J_HbHd=0,95 Гц, ⁴J_HbHa=1,90 Гц), 7,60 (1Н, dd, Н_C, ³J_HcHb=7,88 Гц, ³J_HcHd=8,20 Гц), 7,43 (1Н, d, Н_j, ³J_HjHi=7,89 Гц), 7,19 (1Н, t, Н_h, ³J_HhHi=7,57 Гц, ³J_HhHg=7,25 Гц), 7,06 (1H, d, H_g, ³J_HgHh=8,20 Гц), 6,88 (1H, ddd, H_I, ³J_HiHj=7,56 Гц, ³J_HIHJ=7,88 Гц, ⁴J_HiHg=1,26 Гц), 3,57 (4Н, m, 2×CH₂).

Пример 3:

Получение 1-(2'-гидроксифенил)-4-(3"-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-она.

Гидрохлорид β-(о-гидроксианилино)-м-хлорпропиофенона (4,0 г, 0,013 моль) добавляют в уксусную кислоту (50 мл) и смесь нагревают до 60°С. Добавляют цианат калия (2,6 г, 0,032 моль) и полученную реакционную смесь выдерживают при 60°С в течение 30 минут и затем охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют воду (100 мл) и суспензию экстрагируют этилацетатом (3×30 мл) и объединенные органические экстракты промывают последовательно 10% раствором гидроксида натрия (100 мл), 10% соляной кислотой (100 мл) и соляным раствором (100 мл). Органические экстракты высушивают (Na₂SO₄), концентрируют в вакууме и охлаждают в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром с получением порошка кремового цвета (1,6 г, 41%).

¹H ЯМР (d^6-ДМСО, 500 МГц) δ_H 9,55 (1Н, s, NH), 8,70 (1H, s, ОН), 7,63 (1Н, s, Н_а), 7,54 (1Н, m, Н_c), 7,42 (2Н, m, Н_b, Н_d), 7,18 (1Н, d, Hj, ³J_HjHi=7,57 Гц), 7,12 (1Н, ddd, Н_h, ³J_HhHi=7,57 Гц, ³J_HhHg=7,88 Гц, ³J_HhHj=1,57 Гц), 6,91 (1H, d, H_g, ³J_HgHh=8,20 Гц), 6,81 (1H, dd, H₁, ³J_HiHj=7,57 Гц, ³J_HiHh=7,57 Гц), 5,30 (1H, m, H_e), 4,25 (2Н, m, H_f).

Пример 4:

Эффективность различных соединений в соответствии с изобретением тестировали in vitro обработкой культивированных нейронов соединениями и регистрируя клеточные уровни Ca²⁺.

Тестируемые соединения включают ряд соединений следующей общей формулы:

Тестировали следующие конкретные соединения, используя ментол в качестве сравнительного примера:

СоединениеXY1NO₂ОН2СН₃ОН3ClОН

Соединения растворяли в ДМСО обработкой ультразвуком 0.1 М раствора. Полученный раствор в количестве 5 мкл добавляют к 5 мг циклодекстрина и 5 мл 140 Na-тирода до достижения конечной тестируемой концентрации 100 мкМ.

Нейроны из тригеминального ганглия крыс Wistar получают, как описано в US 5811256. Через 24 часа культивирования измеряют чувствительность нейронов к различным соединениям в соответствии с общей процедурой, описанной McKemy и др. (Nature, Vol.416, 2002, 52-58). Протокол тестирования, описанный МсКету, несколько модифицируют, используя флуоресцентный Са²⁺ индикатор Fura-2. Определение сигналов клеточной флуоресценции осуществляют видеомикроскопическим анализом. Нейронам давали холодовой стимул с помощью термоэлектрического устройства и затем тестировали на чувствительность к тестируемым соединениям путем перфузии растворов, содержащих тестируемые соединения, непрерывно регистрируя клеточные уровни Са²⁺.

Результаты для соединений 1-3 и ментола записывали, и они представлены ниже, как процентное соотношение по сравнению с активностью соединения 1 (ицилин).

СоединениеАктивность (% относительно1100240335Ментол (сравнительный42

Видно, что соединения в соответствии с изобретением являются эффективными для создания ощущения прохлады при введении в контакт с культивированными нейронами. Можно ожидать, что эффективность in vitro, показанная в тестах выше, будет также достигаться, когда соединения вводят в контакт с телом человека (например, кожей и/или слизистыми оболочками), таким образом обеспечивая ощущение прохлады.

Изобретение относится к применению соединений формулы [V] для создания ощущения прохлады. В общей формуле [V] Х независимо выбран из нитро, галогена и

C_1-6алкокси, в котором алкильная группа является линейной с прямой или разветвленной цепью и связана через атом кислорода; и Y независимо выбран из гидрокси и галоген-C_1-6алкила, в котором алкильная группа является линейной с прямой или разветвленной цепью и которая замещена по меньшей мере одним атомом галогена; при условии, что когда Y представляет собой гидрокси, Х не является нитрогруппой. Соединения могут быть использованы в композициях зубной пасты, жидкости для полоскания рта и пищевого продукта. 4 н. и 15 з.п. ф-лы.

1. Применение соединения формулы [V]

в которой Х независимо выбран из нитро, галогена и C_1-6алкокси, в котором алкильная группа является линейной с прямой или разветвленной цепью и связана через атом кислорода; и

Y независимо выбран из гидрокси и галоген-С_1-6алкила, в котором алкильная группа является линейной с прямой или разветвленной цепью и которая замещена по меньшей мере одним атомом галогена,

при условии, что когда Y представляет собой гидрокси, Х не является нитрогруппой,

для создания ощущения прохлады.