ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ И ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗ В ВИДЕ ГЕЛЯ ИЛИ ГЕЛЕОБРАЗНЫХ КАПЕЛЬ Российский патент 2016 года по МПК A61K9/00 A61K31/728 A61K31/69 A61K31/55 A61K38/21 A61P27/02 

Изобретение относится к фармакологии, конкретно к приготовлению гелеобразных глазных композиций, предназначенных для лечения аллергических и вирусных заболеваний глаз.

По данным последних лет показатели заболеваемости глаз не только не снижаются, но даже повышаются: ежегодно за офтальмологической помощью обращается каждый второй гражданин России [1]. По расчетным данным число больных с воспалительными заболеваниями глаз достигает 18 млн, в том числе больных с конъюнктивитами - 12 млн [2].

Конъюнктивиты рассматриваются в числе наиболее широко распространенных поражений глаз, они составляют более 60% воспалительных заболеваний глаз. В пожилом возрасте заболевание глазной поверхности в 70-80% случаев [3].

Аллергическими конъюнктивитами поражено примерно 15-20% населения. Более 50% больных с системной аллергией страдают аллергическими конъюнктивитами. За последние годы растет распространенность аллергии - диагноз почти всегда пожизненный [4, 5, 6]. Аллергические конъюнктивиты занимают наиболее важное место в группе заболеваний объединенных общим названием «синдром красного глаза».

Полинозный аллергический конъюнктивит относится к числу серьезных заболеваний. Ежегодно повторяющее время обострения связано с календарем опыления растений. Поллинозный конъюнктивит может быть причиной упорных рецидивирующих блефаритов и кератитов. Распространенность атонической IgE-зависимой аллергии достигает 30% в европейских странах и продолжает увеличиваться.

Круглогодичный аллергический конъюнктивит, вторая часто встречающаяся форма конъюнктивитов, протекает как упорно рецидивирующее воспаление конъюнктивы преимущественно хронического течения.

Довольно частой формой является сочетание инфекционно-вирусно-аллергических конъюнктивитов, которые протекают более тяжело и могут привести к поражению роговицы и к слепоте.

Вирусные конъюнктивиты относятся к часто встречаемым инфекционным поражениям глаз. Более половины больных с воспалительной патологией глаз имеют доказанный или предполагаемый вирусный характер заболевания.

Основными вирусными заболеваниями конъюнктивы являются аденовирусный эпидемический кератоконъюнктивит (высока контагиозная госпитальная инфекция с поражением роговицы в 80% случаев), аденовирусный конъюнктивит (возникает обычно в детских коллективах, протекает менее тяжело), эпидемический геморрагический конъюнктивит (отдельные вспышки), герпесвирусный конъюнктивит (возникает часто, но распознается редко, быстро переходя в клиническую форму кератита).

Широко известны офтальмологические композиции для лечения воспалительных конъюнктивитов: вирусных, аллергических, сочетанно инфекционно-аллергических в той или иной степени уменьшающих и устраняющих воспалительные симптомы поражения глазной поверхности: покраснение глаз, слезотечение, зуд, выраженный отек слизистой глаза, светобоязнь (Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Ставицская Т.В. Офтальмофармакология. Руководство для врачей. - М. 2005. С. 464; Майчук Ю.Ф. Аллергические заболевания глаз. - М. 1983. С. 223; Майчук Ю.Ф. Конъюнктивиты, современная лекарственная терапия. - М. 2014. С. 56; Майчук Ю.Ф., Якушина Д.Н. Новые лекарственные препараты. - М. 1994. №11. С. 3-5; Егоров Е.А., Клиническая офтальмология. 2000. №2. С. 57; Майчук Ю.Ф., Хаитова К.Н., Гришакова М.Б. Новые лекарственные препараты. 1998. №10. С. 26-28; RU 2214228 С1, A61K 9/20, 10.08.2006; RU 2193403 С1, A61K 31/145, 2002; RU 2214228 C1, A61K 9/08; RU 2493823 С1, A61K 9/00 10.082012)

Известно использование глюкокортикоидов: дексаметазона или бетаметазона в качестве глазных средств для местного применения, оказывающих противовоспалительное и противоаллергическое действие (RU 2459615 С1, A61K 9/08, 2012). Однако все глюкокортикоидные глазные капли, выпускаемые в стандартной концентрации (0,1%), опасны побочным действием на ткани глаза. Известна лекарственная композиция в форме геля, обладающая противовоспалительным и противоаллергическим действием, для лечения глазных заболеваний, содержащая глюкокортикоид - ксимедон, антигистаминный препарат - дифенгидрамин или клемастин, или цетиризин, и гелиевую основу. Указанная композиция также содержит глицерин, спирт этиловый, ментол, консервант - нипагин или бензалкония хлорид, стабилизатор и нейтрализующий агент (RU 2370265 С1, A61K 31/513, 2009). Использование в качестве консерванта бензалкония хлорида, токсичного для тканей глаза, делает препарат опасным в силу возможных побочных эффектов.

Известно использование в лечении аллергических конъюнктивитов глазных капель, содержащих левокобастин [7], азеластин [8].

Наиболее близким к заявленному изобретению по предлагаемой сущности и достигаемому результату является композиция аллергоферон гель для наружного применения, предназначенный для лечения поллинозных и круглогодичных аллергических ринитов и конъюнктивитов. К недостаткам препарата относится рекомендация применять гель нанесением его на кожу век при аллергических конъюнктивитах, т.к. попадание на конъюнктиву вызывает сильное раздражение глаза в связи с высокой концентрацией лоратадина 0,1% по показаниям для лечения ринита. Но население геля на кожу век, а не на конъюнктиву уменьшает эффективность в лечении аллергического конъюнктивита. Кроме того, состав вспомогательных средств геля не обеспечивает пролонгирования лекарств.

Известные глазные средства имеют ряд недостатков: недостаточно эффективны из-за кратковременного фармакологического действия, в связи с чем не обладают пролонгированным действием, или имеют ограниченные возможности применения из-за входящего в их состав консерванта - бензалкония хлорида, или являются слабым противовоспалительным препаратом и раздражают конъюнктиву глаза, или могут вызвать лекарственный конъюнктивит и эрозию роговицы из-за токсического воздействия на слизистую глаза или роговицы, или являются сложным в получении из-за многокомпонентности, или вызывают осложнения и рецидивы при лечении. Следовательно, не обеспечивают эффективного комплексного лечения. Кроме того, применение указанных глазных композиций вызывает побочные действия в виде раздражения тканей и плохую переносимость больными.

Задачей изобретения является создание более эффективных, чем известные композиции, отечественных глазных гелеобразных капель в виде комбинированного препарата гелеобразной консистенции, или глазного геля, обладающего противоаллергическим, противовирусным и слезозамещающим действием за счет создания защитной обволакивающей пленки на поверхности роговицы, обеспечивающей увеличение контакта препарата с роговицей глаза для сокращения числа инсталляций, а также позволяющей исключить опасность побочного действия консерванта и обеспечить хорошую переносимость препарата.

Техническим результатом, на решение которого направлено данное изобретение, является повышение терапевтической эффективности заявленной композиции при уменьшении концентрации препарата за счет пролонгированного действия при увеличенном времени контакта композиции на роговицу глаза, обеспечивающей сокращение курса терапии, исключение рецидивов заболеваний и осложнений по сравнению с прототипом, а также обладающую противоаллергическим, противовирусным и слезозамещающим действием за счет создания защитной обволакивающей пленки на поверхности роговицы.

Для достижения указанного технического результата лекарственное средство для лечения аллергических и вирусных заболеваний глаз в виде геля или гелеобразных капель содержит антигистаминный препарат, выбранный из группы азеластин, левокабастин, лоратадин, рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: альфа-, бета-, гамма- рекомбинантный интерферон, борную кислоту, гиалуроновую кислоту и воду в следующем соотношении в масс. %.

Антигистаминный препарат 0,01-5,9 Рекомбинантный Интерферон 1000-10000000 МЕ/мл Гиалуроновая кислота 0,01-5,0 Борная кислота 0,01-5,0 Вода Остальное

Способ применения:

- введение по 1-2 капли в конъюнктивальный мешок 3-4 раза в день при остром воспалении и 2-3 раза при клиническом течении средней тяжести;

- при блефаритах - наносится на края век 1-2 раза в день, в период острых явлений - 3 раза в день.

Предлагаемое лекарственное средство обеспечивает более высокую терапевтическую эффективность, позволяет применять препарат менее высокой концентрации, значительно улучшить толерантность препарата выполняет конеопротекторные функции и существенно повышает комплаентность больных и их приверженность лечению.

Проведенный заявителями анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации, и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленного лекарственного средства позволил установить, что заявители не обнаружили аналог, характеризующийся признаками, тождественными (идентичными) всем существенным признакам заявленного средства.

Определение из перечня выявленных аналогов прототипа позволило выявить совокупность существенных по отношению к усматриваемому техническому результату отличительных признаков в заявленном лекарственном средстве, изложенных в формуле изобретения.

Следовательно, заявленное лекарственное средство соответствует критерию "новизна".

Для проверки соответствия заявленного средства заявители провели дополнительный поиск известных решений, чтобы выявить признаки, совпадающие с отличительными от прототипа признаками заявленного изобретения.

Результаты поиска показали, что заявленное изобретение не вытекает для специалиста явным образом из известного уровня техники, определенного заявителями, не выявлено влияние предусматриваемых существенными признаками заявленного средства преобразований на достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует критерию ″изобретательский уровень″.

Критерий изобретения ″промышленная применимость″ подтверждается тем, что заявленное средство обладает противоаллергическим, противовирусным и слезозамещающим действием за счет создания защитной обволакивающей пленки на поверхности роговицы, обеспечивающей увеличение контакта препарата с роговицей глаза для сокращения числа инсталляций, а также позволяет исключить опасность побочного действия консерванта и обеспечить высокую эффективность и хорошую переносимость препарата, не содержащего токсических консервантов, оказывающего пролонгированное действие лекарственного средства без проявления побочных эффектов, и может быть успешно использовано в офтальмологии.

Такие капли могут быть успешно использованы для лечения больных различными формами аллергического конъюнктивита (поллинозный, сезонный, круглогодичный, хронический, рецидивирующий, лекарственный аллергический, весенний катар), а также при сочетанных формах аллергического и вирусного конъюнктивитов и при гиперэргическом вирусном конъюнктивите с аллергической реакцией.

Настоящее изобретение поясняется конкретными примерами исполнения, которые, однако, не являются единственно возможными, но наглядно демонстрируют возможность достижения требуемого технического результата.

Пример 1. Приготовление заявленного лекарственного средства осуществляют стандартным способом приготовления глазных капель путем смешивания всех входящих в их состав компонентов до получения гелеобразной однородной массы. Полученные глазные капли соответствуют требованиям к фармацевтическому средству.

Указанные компоненты заявленных гелеобразных глазных капель берут в следующем соотношении в масс. %:

Пример 2. Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением того, что в качестве антигистаминного препарата берут левокабастин, в качестве рекомбинантного интерферона берут бета-рекомбинантный интерферон.

Пример 3. Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением того, что в качестве антигистаминного препарата берут лоратадин, в качестве рекомбинантного интерферона берут гамма-рекомбинантный интерферон.

Эффективность заявленных гелеобразных глазных капель, изготовленных по представленным примерам, была исследована на больных.

Пример 4. Больная К. 35 лет. Диагноз: аллергический поллинозный острый конъюнктивит. Ежегодные обострения весной. Повышенная чувствительность к пыльце березы (+++). Глаза раздражены в высшей степени. Светобоязнь, слезотечение, резь в глазах, глазная щель сужена, отек век выраженный, отек и гиперемия конъюнктивы, слизистая раздражена. Отек слизистой вокруг роговицы. Эпителий роговицы флюоресцеином не окрашивается. Лечение: инсталляция заявленных глазных гелеобразных капель (по примеру 1) 4 раза в день по 1-2 капли в течение 3-х дней, затем инсталляция 2 раза в день. Уже через 15 мин после первой инсталляции больная отметила некоторое облегчение, уменьшился отек век и раздражение глаз. Через 3 дня состояние значительно улучшилось: исчезли светобоязнь, слезотечение, резь в глазах, почти исчезли отек век и конъюнктивы, уменьшилось гиперемия конъюнктивы. Через 7 дней: глаза спокойны, слезотечение и светобоязнь исчезли, отек век и конъюнктивы исчезли, легкая остаточная гиперемия век конъюнктивы. Клиническое выздоровление в течение 7 дней.

Пример 5. Больная Л. 48 лет. Диагноз: аллергический круглогодичный хронический конъюнктивит обоих глаз, начальный синдром сухого глаза. Считает себя больной в течение 15 лет. Выявлена повышенная чувствительность к домашней пыли. Рецидивирующее течение, периодические обострения принуждают обращаться к врачу каждые 2-Змесяца. Инсталляция глазных капель приводит к временному улучшению. Настойчивые жалобы на светобоязнь, слезотечение в умеренной степени, покраснение краев век, зуд век. Объективно: глазная щель сужена незначительно гиперемия краев век, гиперемия конъюнктивы век и переходных складок в умеренной степени. Незначительное слизистое отделяемое. Проба Ширмера снижена до 3 мм. Лечение: введение в конъюнктивальный мешок заявленных гелеобразных капель (по примеру 2) по 1-2 капли 3 раза в день в течение 7 дней, затем - 2 раза в день. Уже после первой инсталляции больная отметила субъективное улучшение, более заметное через 3 дня лечения. Через 7 дней состояние глаз значительно улучшилось. Снизились субъективные неприятные ощущения. Уменьшился отек и гиперемия век и конъюнктивы, исчезло отделяемое конъюнктивы. Через 2 недели лечения жалоб больная не предъявляет, глаза спокойны, легкая остаточная гиперемия конъюнктивы. Проба Ширмера - 10 мм. Назначена инсталляция искусственной слезы 2 раза в день.

Пример 6. Больная Р. 26 лет. Диагноз: аденовирусный конъюнктивит у больной, страдающей более 10 лет хроническим круглогодичным аллергическим рецидивирующим конъюнктивитом обоих глаз. Подтверждена повышенная чувствительностью к шерсти собак (+++). Объективно: клиническая картина острого конъюнктивита обоих глаз: светобоязнь, слезотечение, глазная щель сужена, отек век, отек и гиперемия конъюнктивы, конъюнктива раздражена, отечна, гиперемирована, фолликулы мелкие в небольшом количестве, отделяемое с конъюнктивы слизистое. Легкое точечное окрашивание роговицы флюоресцеином в местах точечных инфильтратов. Лечение: введение заявленных гелеобразных капель (по примеру 3) по 1-2 капле, 4 раза в день в течение 7 дней. При осмотре через день раздражение глаз уменьшилось, отек и гиперемия конъюнктивы менее выражена, через 7 дней - глаза спокойнее, роговица не окрашивается, инфильтраты в виде точечных помутнений. Через 14 дней - глаза почти спокойны, отек век и гиперемия конъюнктивы незначительны. Через 21 день - глаза спокойные, веки и конъюнктива не отечны и не гиперемированы. Фолликулы конъюнктивы очистились, едва заметны. Роговица прозрачна, не окрашивается. Лечение прекращено. У больной, как и в двух других примерах, побочных эффектов не отмечалось.

Анализ результатов лечения больных заявленными глазными гелеобразными каплями, обладающими антиаллергическим противовирусным, репаративным и слезозамещающим действием за счет создания защитной обволакивающей пленки на поверхности роговицы, показал высокий терапевтический результат лечения больных по сравнению с прототипом, проявляющийся в отсутствии побочного действия и аллергических реакций на фоне применения заявленных глазных гелеобразных капель и обеспечения хорошей переносимости заявленного препарата.

Выбор компонентов глазного геля и количественных значений, входящих в состав компонентов, дали возможность получить новый технический результат - проявление хорошего противовоспалительного эффекта с антиаллергическим, противовирусным, корнеопротекторным действием.

Можно заключить, что заявленные глазные капли в концентрации достаточно эффективны в лечении аллергических конъюнктивитов; при явлениях аллергической реакции на фоне вирусного конъюнктивита или сочетанного течения вирусного и аллергического конъюнктивита необходимо сочетанное применение противоаллергического средства и противовирусного средства. Это показывает, что целесообразна разработка комплексного препарата, включающего противоаллергическое вещество и противоинфекционное вещество, чтобы исключить повторные инсталляции разных средств.

У полученных составов контролировали ряд характеристик, отражающих доброкачественность и эффективность. Это значения рН, прозрачность, оптическое преломление, увлажняющее действие, поверхностное натяжение, динамическая вязкость, отсутствие раздражающего действия на роговицу глаза, а также длительность удерживания на роговице.

Значения рН разработанных составов глазных капель подвергались незначительному изменению и лежали в пределах 6,8-7,6.

Измерение известными методами поверхностного натяжения составов глазных капель показало, что все составы обладают поверхностной активностью и, следовательно, хорошо растекаются по роговице.

Коэффициент преломления разработанных составов глазных капель невелик, не вызывает затуманивания взора и близок к слезной жидкости (1,334).

Время удерживания заявленных глазных капель на роговице определялось на группе кроликов. Результаты исследования показали в 2-3 раза большую пролонгирующую способность заявленных составов глазных капель за счет повышенного проникновения в ткани глаза, повышенного их обволакивающего действия, повышенной вязкости и повышенной избирательности относительно поверхности глаза по сравнению с прототипом.

Раздражающее и токсическое действие составов заявленных гелеобразных глазных капель исследовали на кроликах при введении их в конъюнктивальный мешок 5-8 раз в день по 1-2 капли в течение 2-х недель. В результате исследования не было обнаружено гиперемии, отеков или других изменений конъюнктивы. Не было зарегистрировано также случаев смерти животных или острого отравления.

На модели легкого неинфекционного воспаления конъюнктивы глаза сокращалось время лечения поражений конъюнктивы глаза при применении заявленных глазных капель.

Таким образом, заявленное лекарственное средство может быть использовано для лечения различных заболеваний глаз: конъюнктивитов - аллергических, вирусных с аллергической реакцией (гиперэргический конъюнктивит), сочетанных клинических форм вирусного и аллергического конъюнктивита.

Литература

1. Нероев В.В. Основные пути развития офтальмологической службы Российской Федерации // IX съезд офтальмологов России. - М. - 2010. - С. 52-55.

2. Майчук Ю.Ф. Современные возможности терапии конъюнктивитов // Труды XVII Рос. нац. Конгресса. - 2011. - Т. 2. - С. 215-225.

3. Boyle E.L. Новые формулировки лекарств призванные защитить поверхность глаза // Eye World. - 2014. - Т. 76. №2.- С. 11-12.

4. Biellory L. Allergic diseases of the eye // Med. Clin. N Am. - 2006, - v. 90. - P. 129-148.

5. Ono S.L., Abelson M.B. Allergic conjunctivitis: update on pathophysiology and prospects for future treatment // J. Allergy Clin. Immunnol, 2005. - N1. - P. 118-122.

6. Майчук Ю.Ф. Аллергические конъюнктивиты у детей //Лечащий врач. - 2006. - №3. -С. 3-7.

7. Майчук Ю.Ф., Хаитова К.Н., Яни Е.В. Левокабастин (гистимет) в лечении аллергических конъюнктивитов // Совр. проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. - М. 1998. С. 777.

8. Майчук Ю.Ф., Вахова Е.Г., Токарев Д.Е., Якушина Л.Н., Яни Е.В. Применение антиаллергических глазных капель Аллергодил в комплексном лечении инфекционных конъюнктивитов и кератоконъюнктивитов // Ж. Новые лекарственные препараты. 2000. - 1, С. 37-40.

9. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М. 2010. С. 12-16.

10. Майчук Ю.Ф. Офтальмоферон. Опыт расширения области применения при глазных заболеваниях. - М. 2012. С. 125.

11. Федеральное руководство по применению лекарственных средств. Под ред.А.Г. Чучалина. - М. 2011.

12. Майчук Ю.Ф. Гиалурант натрия в офтальмологической практике. Глазные капли искусственной слезы в тюбик-капельницах и в стандартных флаконах. // Рефракц. Хирургия и Офтальмол. 2008. №2. С. 38-43.

13. Sinbson G.R., Greaves L.L., Soper N.D. et.al. Ocular surface resitance times of artificial tear solutions.// Cornea. 1992. 4, p. 288-293.

14. Бржевский В.В., Бровкина А.Ф., Майчук Д.Ю. «Сухой глаз» воспаление. // Мир офтальмологии. 2014. С. 32-33.

15. Dormans J.A., von Logten M.I. The effect of ophthalmic preservatives on corneal epithelium of the rabbit. Toxical Appl. Pharmac. - 1982. V. 62.2, p. 251-261.

16. Debbosch C, De La Salle S.B., Brighole F. etal, Cytoprotective effect of hyaluronic acid and carbomer A34P in ocular surface epithelial cells. // Invest. Ophthalm. Vis. Sci. - 2002. 11, - p. 3409-34115.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения аллергических и вирусных заболеваний глаз. Лекарственное средство для лечения аллергических и вирусных заболеваний глаз в виде геля или гелеобразных капель содержит антигистаминный препарат, выбранный из группы азеластин, левокабастин, лоратадин, рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: альфа-, бета-, гамма-рекомбинантный интерферон, борную кислоту, гиалуроновую кислоту и воду. Компоненты используются в заявленном соотношении. Использование изобретения позволяет повысить терапевтическую эффективность лечения аллергических и вирусных заболеваний глаз за счет пролонгированного действия при увеличенном времени контакта лекарственного средства на роговицу глаза. 6 пр.

Лекарственное средство для лечения аллергических и вирусных заболеваний глаз в виде геля или гелеобразных капель, содержащее антигистаминный препарат, выбранный из группы азеластин, левокабастин, лоратадин, рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: альфа-, бета-, гамма-рекомбинантный интерферон, борную кислоту, гиалуроновую кислоту и воду в следующем соотношении в масс. %:
Антигистаминный препарат 0,01-5,9 Рекомбинантный интерферон 1000-10000000 МЕ/мл Гиалуроновая кислота 0,01-5,0 Борная кислота 0,01-5,0 Вода Остальное