Настоящее изобретение относится к соединениям формулы

где

R¹ представляет собой водород, галоген, циано, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

n представляет собой 1, 2 или 3, если n представляет 2 или 3, R¹ может быть различным;

R² представляет собой водород или метил;

R³ представляет собой (CH₂)_r-C(O)NH₂ или (CH₂)_r-CN, где r представляет собой 1 или 2, или

представляет собой неароматическую гетероциклическую группу

где

Х представляет собой N или СН;

Y представляет собой -C(R)(R⁷)-; -N(R^7')-, -S(O)₂ или О;

R⁶ представляет собой водород, динизший алкил или =O;

о и m могут быть независимо друг от друга 0, 1 или 2;

р представляет собой 0, 1 или 2;

R представляет собой водород, галоген или низший алкил;

R⁷ представляет собой водород, галоген, гидрокси, низший алкил, замещенный гидрокси, циано или низший алкокси;

R^7' представляет собой водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, -С(O)CH₂O-низший алкил, -C(O)CH₂CN или представляет собой -С(O)-циклоалкил, циклоалкил или -СН2-циклоалкил, где циклоалкильные группы необязательно замещены галогеном, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, циано, -CH₂O-низшим алкилом или низшим алкилом или представляет собой -С(O)-гетероциклоалкил или гетероциклоалкил или представляет собой -С(O)-гетероарил или гетероарил, при этом гетероциклоалкильные или гетероарильные группы необязательно замещены галогеном, низшим алкилом, =O, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, С(O)NH-низшим алкилом, C(O)NH₂, С(O)-низшим алкилом, S(O)₂-низшим алкилом или циано;

Z представляет собой -O-, -NH- или -N(низший алкил)-;

R⁴представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный циклоалкилом, (СН₂)_2,3-O-низший алкил, СН(СН₃)СН₂-O-низший алкил, (CH₂)_qCN, бицикло[2.2.1]гептанил, (СН₂)_q-циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низший алкил, замещенный галогеном, низшим алкокси или галогеном, или представляет собой (CH₂)_q-гетероциклоалкил или представляет собой (CH₂)_q-арил, СН(низший алкил)-арил, СН(циклоалкил)-арил или представляет собой (CH₂)_q-гетероарил, при этом гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные кольца необязательно замещены галогеном, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;

q представляет собой 0, 1 или 2;

или к их фармацевтически активным солям.

Изобретение включает все стереоизомерные формы, включая отдельные диастереоизомеры и энантиомеры соединений формулы (I), так же как их рацемические и нерацемические смеси.

Было найдено, что настоящие соединения - высокопотенциальные антагонисты рецептора NK-3 для лечения депрессии, боли, психоза, болезни Паркинсона, шизофрении, беспокойства и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD).

Три главных тахикинина млекопитающих, вещество Р (SP), нейрокинин (NKA) и нейрокинин В (NKB) принадлежат семейству нейропептидов, обладающих одинаковой СООН-концевой пентапептидной последовательностью Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂. В качестве нейротрансмиттеров, эти пептиды проявляют свою биологическую активность через три различных нейрокиновых (NK) рецепторов, которые известны как NK-1, NK-2 и NK-3. SP предпочтительно связывается с рецептором NK-1, NKA с рецептором NK-2 и NKB с рецептором NK-3.

Рецептор NK-3 характеризуется преобладающей экспрессией в ЦНС (центральной нервной системе), также было показано его участие в модуляции центральной моноаминергической системе. Эти свойства делают рецептор NK-3 потенциальной целью при нарушениях центральной нервной системы, таких как беспокойство, депрессия, биполярные расстройства, болезнь Паркинсона, шизофрения и боль (Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488).

Шизофрения - одно из главных психоневрологических нарушений, характеризующихся тяжелым и хроническим умственным, повреждением. Эта разрушительная болезнь встречается приблизительно у 1% мировой популяции. Симптомы начинаются в старшем подростковом возрасте и сопровождаются периодом межличностной и социальной дисфункции. Шизофрения проявляется в виде слуховых и визуальных галлюцинаций, паранойи, бредовых идей (положительные симптомы), притупленного аффекта, депрессии, полное равнодушие к радостям жизни, бедность речи, дефицит памяти и внимания так же, как и социальной самоизоляции (негативные симптомы).

В течение десятилетий ученые и врачи прилагали усилия для открытия идеального агента для медикаментозного лечения шизофрении. Однако, сложность заболевания, приводящих к большому количеству симптомов препятствовала этим попыткам. Нет никаких определенных очаговых признаков для диагноза шизофрении, и ни один единственный симптом систематически не присутствует у каждого пациента. Соответственно, диагноз шизофрения, в виде единственного нарушения или как множество различных нарушений обсуждался, но так еще до конца не решен. Основная трудность в создании нового препарата для шизофрении - нехватка знаний о причине и природе этой болезни. Некоторые нейрохимические гипотезы были предложены на основе фармакологических исследований для объяснения применения соответствующей терапии: допаминовая, серотониновая и глутаматная гипотезы. Но, принимая во внимание сложность шизофрении, для эффективности против положительных и негативных симптомов необходим соответствующий профиль мультирецепторной аффиннности. Кроме того, у идеального препарата против шизофрении предпочтительно должна быть низкая дозировка, позволяющая принимать лекарство один раз в день, в связи с низкой комплаентностью пациентов с шизофренией.

В последние годы клинические исследования избирательных антагонистов NK1 и NK2 рецепторов, появившиеся в литературе, показали положительные результаты для лечения рвоты, депрессии, беспокойства, боли и мигрени (NK1) и астмы (NK2 и NK1). Наиболее интересные данные были получены при лечении вызванной химиотерапией рвоты, тошноты и депрессии антагонистами NK1 и астме антагонистами NK2 рецепторов. Напротив, никаких клинических данных об антагонистах рецептора NK3 до 2000 в литературе не появлялись. Osanetant (SR 142,801) от компании Sanofi-Synthelabo был первым идентифицированным мощным и избирательным непетидным антагонистом, описанным для NK3 рецептора тахинина для потенциального лечения шизофрении, о которой сообщили в литературе (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). Предложенный препарат SR 142,801 показал на стадии II клинических исследований активность в отношении положительных симптомов шизофрении, таких как измененное поведение, бредовые идеи, галлюцинации, чрезмерные эмоции, взволнованную моторную деятельность и бедную речь, но был неактивен при лечение негативных симптомов, которые представляют собой депрессию, полное равнодушие к радостям жизни, социальную изоляцию или дефицит памяти и внимания.

Антагонист рецептора нейрокинина-3 был описан в качестве полезного агента при боли или воспалении, так же как и при шизофрении (Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).

Объектами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I, их производство, лекарственные средства, основанные на соединениях в соответствии с настоящим изобретением и их получение, так же как и применение соединений формулы I в контроле или предотвращении заболеваний, таких как депрессия, боль, биполярные нарушения, психоз, болезнь Паркинсона, шизофрения, беспокойство и синдром гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD).

Предпочтительными показаниями для применения соединений настоящего изобретения являются депрессия, психозы, болезнь Паркинсона, шизофрения, беспокойство и синдром гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD).

Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, используются ли они самостоятельно или в комбинации.

В контексте настоящего изобретения термин "низший алкил" означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую 1-8 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и аналогичные. Предпочтительными низшими алкилами являются группы с 1-4 атомами углерода.

В контексте настоящего изобретения термин "низший алкокси" означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, как определено выше, которая соединена с атомом кислорода.

Термин "низший алкил, замещенный галогеном" обозначает алкильную группу как определено ранее, где по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, например, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃, -С(СН₃)₂CF₃, -СН(СН₃)CH₂CF₃, -СН(СН₃)CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CF₂CF₃, -CH₂CF₂CF₃ и аналогичные. Предпочтительными низшими алкилами, замещенными галогеном являются группы, содержащие 1-5 атомов углерода.

Термин "низший алкил, замещенный гидрокси" обозначает алкильную группу как определено ранее, где по меньшей мере один атом водорода замещен гидрокси.

Термин "галоген" обозначает хлор, йод, фтор и бром.

Термин "циклоалкил" обозначает насыщенное углеродное кольцо, содержащее 3-7 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и аналогичные.

Термин "арил" обозначает циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного или более конденсированных ядер, содержащих 6-14 атомов углерода, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, например, фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил или инданил. Предпочтительными являются фенильные группы.

Термин "гетероарил" обозначает циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного или более конденсированных ядер, содержащих 5-14 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и который содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, например, хиноксалинил, дигидроизохинолинил, пиразинил, пиразолил, 2,4-дигидропиразол-3-он, пиридинил, изоксазолил, бензо[1,3]диоксол, [1.3.4]тиадиаол, пиридазинил, пиримидинил, бензотриазол-5-ил, бензоимидазо-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,6]нафтиридин-2-ил, имидазо [4,5-b]пиридин-6-ил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, фурил, имидазол-1-ил или бензофуранил. Предпочтительной гетероарильной группой является пиридин-2,3 или 4-ил.

Термин "гетероциклоалкил" обозначает алкильное кольцо, где один или два атомов углерода заменены на N, S или О, например, следующие группы: тетрагидропиранил, 1,1-диоксо-гексагидро-1λ⁶-тиопиранил, 1,1-диоксо-тетрагидро-1λ⁶-тиофенил, оксетанил, морфолинил, [1,4]диазепам-1-ил, пиперазинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиперидин-4-ил или 1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолинил.

Термин "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" охватывает соли неорганических и органических кислот, таких как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота и аналогичные.

Следующие структуры охватываются формулой I настоящего изобретения:

Соединения формулы Ia:

где

R¹ представляет собой водород, галоген, циано, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

n представляет собой 1, 2 или 3, если n представляет 2 или 3, R¹ может быть различным;

R² представляет собой водород или метил;

R⁶ представляет собой водород, динизший алкил или =O;

о и m могут быть независимо друг от друга 0, 1 или 2;

R⁷ представляет собой водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, -С(O)CH₂O-низший алкил, -C(O)CH₂CN или представляет собой -С(O)-циклоалкил, циклоалкил или -CH₂-циклоалкил, где циклоалкильные группы необязательно замещены галогеном, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, циано, -CH₂O-низшим алкилом или низшим алкилом или представляет собой -С(O)-гетероциклоалкил или гетероциклоалкил или представляет собой -С(O)-гетероарил или гетероарил, при этом гетероциклоалкильные или гетероарильные группы необязательно замещены галогеном, низшим алкилом, =O, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, С(O)NH-низшим алкилом, C(O)NH₂, С(O)-низшим алкилом, S(O)₂-низшим алкилом или циано;

Z представляет собой -O-, -NH- или -N(низший алкил)-;

R⁴ представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный циклоалкилом, (СН₂)_2,3-O-низший алкил, СН(СН₃)СН₂-O-низший алкил, (CH₂)_qCN, бицикло[2.2.1]гептанил, (СН₂)_q-циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси или галогеном или представляет собой (СН₂)_q-гетероциклоалкил или представляет собой (CH₂)_q-арил, СН(низший алкил)-арил, СН(циклоалкил)-арил или представляет собой (CH₂)_q-гетероарил, при этом гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные кольца необязательно замещены галогеном, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;

q представляет собой 0, 1 или 2;

или их фармацевтически активные соли.

Соединения формулы Ia представляют собой следующие:

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклопентиловый эфир

rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты фениловый эфир

rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-ДИХЛОрфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты р-толиловый эфир

rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метоксифениловый эфир

rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир

rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты бутиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты фениловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты р-толиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты р-метоксифениловый эфир

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты р-толиловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-Дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты р-толиловый эфир

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-Дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир

[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метоксифениловый эфир

[(3S,4R)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метоксифениловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,2-диметилпропиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты проп-2-иниловый эфир

rac-(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклопропилметиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты бутиловый эфир

rac-(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-хлорпиридин-3-иловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир

rac-(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3-диметилбутиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты тетрагидропиран-4-илметиловый эфир

rac-(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклопентилметиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3-метилоксетан-3-илметиловый эфир

rac-(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-трифторметил-пиридин-3-иловый эфир

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-Дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир

{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-{(3R,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-хлорпиридин-3-иловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-хлорпиридин-3-иловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-карбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-метил-циклогексиловый эфир

rac-1-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-3-(2-циклопропил-этил)-1-метилмочевина

{(3R,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир

rac-[(3R,4S)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-4-{(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикрбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (1R,2S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иловый эфир и {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (1R,2S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иловый эфир

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иловый эфир и {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3-хлоро-4-метилфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(4-хлоро-3-метилфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(1-пропионил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(2-метокси-ацетил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(1-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-[(3R,4S)-1-[1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-[(3R,4S)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир

rac-(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,4,4,4-пентафторбутиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (S)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метиловый эфир и rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (S)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)метиловый эфир и rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (R)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)метиловый эфир

rac-(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,5,5,5-пентафторпентиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопропилметиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-метил-циклопропилметиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторбензиловый эфир

rac-1-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-3-(4-фторфенил)-1-метилмочевина

rac-1-(2-циклопропил-этил(-3-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-1,3-диметилмочевина

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3-гидрокси-3-метилбутиловый эфир

rac{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4-дифтор-циклогексилметиловый эфир

{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4-дифтор-циклогексиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопропилметиловый эфир

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбомил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопропилметиловый эфир

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1,1-диоксо-гексагидро-1λ⁶-тиопиран-4-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3-дифтор-циклопентилметиловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3-бром-4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1,1-диоксо-тетрагидро-1λ⁶-тиофен-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-метил-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

rac-[(3S,4R)-1-(5'-трет-бутилкарбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-[(3S,4R)-1-(5'-трет-бутилкарбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбомил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

rac-[(3S,4R)-1-(5'-трет-бутилкарбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир

[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир

[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3R,4S)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3R,4S)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

4-{(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикрбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты этиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты изопропиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты пропиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты изобутиловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты изобутиловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты пропиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклогексиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир

[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклопропил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

3-{(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклогексиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1-циклопропил-этиловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 1-циклопропил-этиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты оксетан-3-иловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты тетрагидропиран-4-иловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты втор-бутиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифторэтиловый эфир

[(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(6-метил-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты тетрагидропиран-4-иловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты втор-бутиловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифторэтиловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифтор-1-метил-этиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифтор-1-метил-этиловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(4-метил-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пирролидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-пропионил-пирролидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклопропанкарбонил-пирролидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(2-метокси-ацетил)-пирролидин-3-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклобутиловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклобутиловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,2,3,3-тетрафторциклобутиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2,3,3-тетрафторциклобутиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифтор-1-метил-пропиловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифтор-1-метил-пропиловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-пирролидин-3-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-пиримидин-2-ил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(3'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-цианопиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(3'-хлоро-5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-метокси-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-пиримидин-4-ил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-цианопиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-хлоро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты фениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метоксифениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты р-толиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклопентиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2-диметилпропиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-метокси-этиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,4-дифторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,4-дифторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,5-дифторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,3-дифторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-хлорфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3-фтор-пропиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклопропилметиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3-метокси-пропиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопропилметиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3-метилоксетан-3-илметиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропилэтиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метил-циклогексиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-метокси-1-метилэтиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-фторэтиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метансульфонил-фениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3-цианофениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1-(4-фторфенил)-этиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-фтор-1-фторметил-этиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-цианофениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты о-толиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты m-толиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты тетрагидропиран-4-илметиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты тетрагидрофуран-2-илметиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты тетрагидрофуран-3-илметиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1,1-диметилпропиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1-(4-фторфенил)-пропиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-циано-2-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метокси-циклогексиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклопропил-(4-фторфенил)-метиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метил-1-трифторметил-циклогексиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1,4-диметил-циклогексиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопентиловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 5-хлорпиридин-2-иловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-циано-3-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(3,3-дифтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(3-метокси-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(2-цианоацетил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(2,2-дифтор-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(2,2-диметил-тетрагидропиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метоксиметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(2,2-диметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-фторпиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-оксопиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-изопропил-6-оксопиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-1-(1-Циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-Дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-Дихлорфенил)-1-[1-(3,3-дифтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(3-метокси-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-1-[1-(2-цианоацетил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(2,2-дифтор-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(2,2-диметил-тетрагидропиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метоксиметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(2,2-диметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(5-фторпиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(6-оксопиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-изопропил-6-оксопиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-1-[1-(2-цианоацетил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(6-оксопиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-((8)-4-оксоазетидин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фторпиридин-3-иловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,6-диметил-пиридин-4-иловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты пиридин-3-иловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-метил-пиридин-3-иловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты пиридин-4-иловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,6-диметил-пиридин-3-иловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 5-фторпиридин-3-иловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-хлорпиридин-2-иловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-хлоро-5-фторпиридин-3-иловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-хлорпиридин-3-иловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-трифторметил-пиридин-3-иловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-Дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-цианопиридин-3-иловый эфир

{(3S,4R)-4-(3,4-Дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фтор-6-метил-пиридин-3-иловый эфир

[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-1-(5'-хлоро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(3,4-Дихлорфенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-1-(5'-хлоро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(3-хлоро-4-фторфенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(3-хлоро-4-фторфенил)-1-(5'-хлоро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(3-хлоро-4-фторфенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3-хлоро-4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-((S)-4-оксоазетидин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

или

Уксусной кислоты 4-{(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-иловый эфир.

Соединения формулы Ib:

где

R¹ представляет собой водород, галоген, циано, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

n представляет собой 1, 2 или 3, если n представляет 2 или 3, R¹ может быть различным;

R² представляет собой водород или метил;

R⁶ представляет собой водород, динизший алкил или =O;

о и m могут быть независимо друг от друга 0, 1 или 2;

R представляет собой водород, галоген или низший алкил;

R⁷ представляет собой водород, галоген, гидрокси, низший алкил, замещенный гидрокси, циано или низший алкокси;

R⁴ представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный циклоалкилом, (СН₂)_2,3-O-низший алкил, СН(СН₃)СН₂-O-низший алкил, (CH₂)_qCN, бицикло[2.2.1]гептанил, (CH₂)_q-циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низший алкил, замещенный галогеном, низшим алкокси или галогеном или представляет собой (CH₂)_q-гетероциклоалкил или представляет собой (CH₂)_q-арил, СН(низший алкил)-арил, СН(циклоалкил)-арил или представляет собой (CH₂)_q-гетероарил, при этом гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные кольца необязательно замещены галогеном, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;

q представляет собой 0, 1 или 2;

или их фармацевтически активные соли.

Соединения формулы Ib представляют собой следующие:

[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(транс-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(транс-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-метокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(транс-4-гидрокси-4-метил-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-4-метил-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-циано-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-гидроксиметил-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4,4-дифтор-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(3-метокси-циклобутанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

Соединения формулы Ic:

где

R¹ представляет собой водород, галоген, циано, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

n представляет собой 1, 2 или 3, если n представляет 2 или 3, R¹ может быть различным;

R² представляет собой водород или метил;

р представляет собой 0, 1 или 2;

R⁴ представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный циклоалкилом, (СН₂)_2,3-O-низший алкил, СН(СН₃)СН₂-O-низший алкил, (CH₂)_qCN, бицикло[2.2.1]гептанил, (CH₂)_q-циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низший алкил, замещенный галогеном, низшим алкокси или галогеном или представляет собой (СН₂)_q-гетероциклоалкил или представляет собой (CH₂)_q-арил, СН(низший алкил)-арил, СН(циклоалкил)-арил или представляет собой (CH₂)_q-гетероарил, при этом гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные кольца необязательно замещены галогеном, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;

q представляет собой 0, 1 или 2;

или их фармацевтически активные соли.

Соединения формулы Ic представляют собой следующие:

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(3-морфолин-4-ил-пропионил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

Соединения формулы Id:

где

R¹ представляет собой водород, галоген, циано, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

n представляет собой 1, 2 или 3, если n представляет 2 или 3, R¹ может быть различным;

R² представляет собой водород или метил;

R⁶ представляет собой водород, динизший алкил или =O;

о и m могут быть независимо друг от друга 0, 1 или 2;

R⁴ представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный циклоалкилом, (СН₂)_2,3-О-низший алкил, СН(СН₃)СН₂-O-низший алкил, (CH₂)_qCN, бицикло[2.2.1]гептанил, (CH₂)_q-циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низший алкил, замещенный галогеном, низшим алкокси или галогеном или представляет собой (CH₂)_q-гетероциклоалкил или представляет собой (CH₂)_q-арил, СН(низший алкил)-арил, СН(циклоалкил)-арил или представляет собой (CH₂)_q-гетероарил, при этом гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные кольца необязательно замещены галогеном, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;

q представляет собой 0, 1 или 2;

или их фармацевтически активные соли.

Соединения формулы Id представляют собой следующие:

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(2,2-диметил-тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(тетрагидропиран-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

Соединения формулы Ie

где

R¹ представляет собой водород, галоген, циано, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

n представляет собой 1, 2 или 3, если n представляет 2 или 3, R¹ может быть различным;

R² представляет собой водород или метил;

R⁴ представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный циклоалкилом, (CH₂)_2,3-О-низший алкил, СН(СН₃)СН₂-O-низший алкил, (CH₂)_qCN, бицикло[2.2.1]гептанил, (CH₂)_q-циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низший алкил, замещенный галогеном, низшим алкокси или галогеном или представляет собой (СН₂)_q-гетероциклоалкил или представляет собой (CH₂)_q-арил, СН(низший алкил)-арил, СН(циклоалкил)-арил или представляет собой (CH₂)_q-гетероарил, при этом гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные кольца необязательно замещены галогеном, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;

q представляет собой 0, 1 или 2;

или их фармацевтически активные соли.

Соединение формулы Ie представляет собой следующее:

rac-[(3R,4S)-1-(3-карбамоил-пропионил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

Соединения формулы If

где

R¹ представляет собой водород, галоген, циано, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

n представляет собой 1, 2 или 3, если n представляет 2 или 3, R¹ может быть различным;

R² представляет собой водород или метил;

R представляет собой водород, динизший алкил или =O;

о и m могут быть независимо друг от друга 0, 1 или 2;

R⁴ представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный циклоалкилом, (СН₂)_2,3-O-низший алкил, СН(СН₃)СН₂-O-низший алкил, (CH₂)_qCN, бицикло[2.2.1]гептанил, (CH₂)_q-циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низший алкил, замещенный галогеном, низшим алкокси или галогеном или представляет собой (CH₂)_q-гетероциклоалкил или представляет собой (CH₂)_q-арил, СН(низший алкил)-арил, СН(циклоалкил)-арил или представляет собой (CH₂)_q-гетероарил, при этом гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные кольца необязательно замещены галогеном, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;

q представляет собой 0, 1 или 2;

или их фармацевтически активные соли.

Соединение формулы If представляет собой следующее:

[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

Соединения формулы Ig

где

R¹ представляет собой водород, галоген, циано, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

n представляет собой 1, 2 или 3, если n представляет 2 или 3, R¹ может быть различным;

R² представляет собой водород или метил;

R⁶ представляет собой водород, динизший алкил или =O;

о и m могут быть независимо друг от друга 0, 1 или 2;

R⁴ представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный циклоалкилом, (СН₂)_2,3-О-низший алкил, СН(СН₃)СН₂-O-низший алкил, (CH₂)_qCN, бицикло[2.2.1]гептанил, (CH₂)_q-циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низший алкил, замещенный галогеном, низшим алкокси или галогеном или представляет собой (CH₂)_q-гетероциклоалкил или представляет собой (CH₂)_q-арил, СН(низший алкил)-арил, СН(циклоалкил)-арил или представляет собой (СН₂)_q-гетероарил, при этом гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные кольца необязательно замещены галогеном, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;

q представляет собой 0, 1 или 2;

или их фармацевтически активные соли.

Соединение формулы Ig представляет собой следующее:

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1,1-диоксо-гексагидро-1λ⁶-тиопиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир.

В дополнительном воплощении соединения изобретения представляют собой соединения формулы

где

R¹ представляет собой водород, галоген, циано, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;

n представляет собой 1, 2 или 3, если n представляет 2 или 3, R¹ может быть различным;

R² представляет собой водород или метил;

R³ представляет собой (СН₂)_r-С(O)NH₂, где r представляет собой 1 или 2 или представляет собой неароматическую гетероциклическую группу

где

X представляет собой N или СН;

Y представляет собой -C(R)(R⁷)-; -N(R^7')-, -S(O)₂ или О;

R⁶ представляет собой водород, динизший алкил или =O;

о и m могут быть независимо друг от друга 0, 1 или 2;

р представляет собой 0, 1 или 2;

R представляет собой водород, галоген или низший алкил;

R⁷ представляет собой водород, галоген, гидрокси, низший алкил, замещенный гидрокси, циано или низшим алкокси;

R^7' представляет собой водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, -С(O)CH₂O-низший алкил или представляет собой циклоалкил, -CH₂-циклоалкил или -С(O)-циклоалкил, где циклоалкильные группы необязательно замещены низшим алкилом или представляет собой -С(O)-гетероциклоалкил или гетероциклоалкил или представляет собой гетероарил, при этом гетероциклоалкильные или гетероарильные группы необязательно замещены галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, С(O)NH-низшим алкилом, С(O)NH₂, С(O)-низшим алкилом, S(O)₂-низшим алкилом или циано;

Z представляет собой -O-, -NH- или -N(низший алкил)-;

R⁴ представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный циклоалкилом, (СН₂)_2,3-O-низший алкил, СН(СН₃)СН₂-O-низший алкил, (CH₂)_qCN, бицикло[2.2.1]гептанил, (CH₂)_q-циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низший алкил, замещенный галогеном, низшим алкокси или галогеном или представляет собой (СН₂)_q-гетероциклоалкил или представляет собой (Одарил, СН(низший алкил)-арил, СН(циклоалкил)-арил или представляет собой (CH₂)_q-гетероарил, при этом гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные кольца необязательно замещены галогеном, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;

q представляет собой 0, 1 или 2;

или их фармацевтически активные соли.

Предпочтительными соединениями формулы I являются те, у которых R²представляет собой метил.

Настоящие соединения формулы I

и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, описанными далее, которые включают:

а) связывание соединения формулы II

с подходящим карбамоилхлоридом, хлорангидридом или карбоновой кислотой с получением соединение формулы 1

где заместители R¹, R², R³, R⁴ и Z, а также п являются такими, как определено выше

и, если необходимо, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли;

или

b) связывание соединений формулы III

с соответствующими эфиром хлоругольной кислоты, ангидридом кислоты или смесью трифосгена и соответствующего спирта или амина с получением соединения формулы I

где заместители R¹, R², R³, R⁴ и Z, а также n являются такими, как определено выше

и если необходимо, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Данные ниже схемы 1 и 2 описывают способы получения соединений формулы I более детально. Исходное вещество формулы II - это известное соединение, которое можно получить способами, известными из уровня техники.

Схема 1

где заместители R¹, R², R³, R⁴ и Z являются такими, как определено выше. Согласно схеме 1, 3,4-дизамещенный пирролидин VI получают посредством стереоспецифичной реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения между производным 2-нитростирена IV и азометил-илидом, полученным in situ из N-(метоксиметил)-N-(фенилметил)-N-(триметилсилил)метиламина V в присутствии каталитического количества кислоты, такой как ТФУ (трифторуксусная кислота). Восстановление нитро-остатка соединения VI при стандартных условиях, например SnCl₂·H₂O приводит к соединению VII. Аминогруппа соединения VII впоследствии алкилируется с получением соединения VIII. Реакция соединения VIII с соответствующими эфиром хлоругольной кислоты, ангидридом кислоты или смесью трифосгена и спирта или амина в присутствии основания дает на выходе соединение IX. Затем проводится избирательное N-дебензилирование с использованием нескольких известных способов, которые являются совместимыми с участками замещения в ароматических кольцах с получением соединения II. В заключение, производные 1 получают через реакцию присоединения с подходящими карбамоилхлоридом, хлорангидридом или карбоновой кислотой. Альтернативно, пирролидин II присоединяют к соответствующей кислоте с получением соединения формулы 1А, которое может быть подвергнуто депротекции с получением пиперидина формулы 1 В, которое в дальнейшем может быть дериватизировано с получением конечного соединения формулы I.

Схема 2

где заместители R¹, R², R³, R⁴ и Z являются такими, как определено выше. Согласно схеме 2, вторичный амин промежуточного соединения VII может быть защищен, например, Вое группой, для получения соединения формулы X, с последующим избирательным дебензилированием с получением XI. Последующее связывание с подходящими карбамоилхлоридом, хлорангидридом или карбоновой кислотой дает соединение XII. Депротекция с ТФУ приводит к получению свободного амина XIII, который после реакции с эфиром хлоругольной кислоты, ангидридом кислоты или смесью трифосгена и спирта или амина в присутствии основания дает на выходе производные формулы I.

Пример 1

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

a) rac-(3R,4S)-1-бензил-3-(3,4-дихлорфенил)-4-нитропирролидин

Раствор N-(метоксиметил)-N-(фенилметил)-N-(триметилсилил)метиламина (32.50 г, 0.135 моль) в CH₂Cl₂ (70 мл) добавили по каплям, в течение 30 минутного периода, к перемешанному раствору 1,2-дихлоро-4-((Е)-2-нитровинил)-бензола (19.60 г, 0.09 моль) и трифторуксусной кислоты (1.54 мл, 0.013 моль) в CH₂Cl₂ (160 мл) при 0°С. Ледяную баню убрали, и раствор перемешивали при 25°С в течение дополнительных 48 ч. Затем он был сконцентрирован и очистка с помощью флеш-хроматографии (SiO₂, EtOAc/H 1:6) дала 25.0 г (79%) соединения, указанного в заголовке в виде желтого масла. ES-Macc-спектр m/e: 351.0 (M+H⁺).

b) rac-(3S,4R)-1-бензил-4-(3.4-дихлорфенил)-пирролидин-3-иламин

К перемешанному раствору rac-(3R,4S)-1-бензил-3-(3,4-дихлорфенил)-4-нитропирролидина (11.60 г, 33.0 ммоль) в EtOAc (200 мл) добавили одной порцией SnCl₂·2H₂O (37.26 г, 0.165 моль). Затем реакционную смесь нагревали под обратным холодильником в течение 4 часов, охладили до комнатной температуры и добавили насыщенный водный раствор NaHCO₃. Соль отфильтровали и полученный продукт экстрагировали EtOAc. Затем органическую фазу высушили под Na₂SO₄, и концентрирование под вакуумом дало 5.7 г (54%) rac-(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-иламина в виде желтого масла. Продукт затем использовали на последующих стадиях без дополнительной очистки. ES-Масс-спектр m/e: 321.2 (M+H⁺).

c) rac-[(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламин

К раствору rac-(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-иламина (0.54 г, 1.68 ммоль) в ТГФ (тетрагидрофуран) (5 мл)добавили раствор К₂СО₃ (0.46 г, 3.36 ммоль) в H₂O (3 мл). Через 10 минут, добавили этил хлорформиат (0.18 мл, 1.85 ммоль) и продолжили перемешивание при комнатной температуре в течение дополнительных 2 ч. Промежуточный карбамат затем экстрагировали Et₂O, высушили под Na₂SO₄ и сконцентрировали под вакуумом с получением густого масла. Масло растворили в ТГФ (5 мл) и добавили раствор боргидрида в ТГФ (1М) (6.7 мл). Затем реакционную смесь нагревали при 65°С в течение ночи, охладили до комнатной температуры и осторожно погасили концентрированной HCl (5 мл). Затем смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч, охладили до комнатной температуры, сконцентрировали под вакуумом, разбавили Et₂O (20 мл) и нейтрализовали водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу высушили под Na₂SO₄ и продукт очистили флеш-хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH 9:1) с получением 0.29 г (51%) rac-[(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламина в виде бесцветного масла. ES-Macc-спектр m/e: 335.3 (M+H⁺).

d) rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору rac-[(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламина (2.85 г, 8.50 ммоль) в дихлорметане (29 мл)добавили при комнатной температуре триэтиламин (2.4 мл, 17.0 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0.10 г, 0.85 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (2.04 г, 9.35 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем раствор разбавили водой (30 мл). Органический слой промыли водой (30 мл), водные слои экстрагировали дихлорметаном (20 мл), высушили под сульфатом натрия и сконцентрировали. Очистка хроматографией (SiO₂, гептан: этилацетат = от 100:0 до 60:40) дала соединение, указанное в заголовке (3.52 г, 95%), в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 435.2 [М+Н]⁺.

e) rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (3.50 г, 8.04 ммоль) в толуоле (50 мл) добавили в атмосфере азота N,N-диизопропилэтиламин (1.86 мл, 10.9 ммоль). Колбу охладили на водяной бане и добавили 1-хлорэтилхорформиат (1.14 мл, 10.5 ммоль) в течение 2 мин. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре раствор выдержали в течение ночи при 5°С. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. После добавления метанола (50 мл) смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Концентрированно дало соединение, указанное в заголовке (2.95 г, 99%) в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 345.1 [М+Н]⁺.

f) rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (2.78 г, 7.56 ммоль) в ДМФ (диметилформамид) (28 мл) добавили при 0°С N,N-диизопропилэтиламин (8.26 мл, 48.2 ммоль), 1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбоновую кислоту (2.78 г, 8.04 ммоль), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (3.67 г, 9.65 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. После разведения EtOAc (50 мл) раствор дважды промыли водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Водные слои экстрагировали EtOAc (50 мл) и высушили под сульфатом натрия. Концентрированно и очистка хроматографией (SiO₂, гептан: этилацетат: метанол = от 80:20:0 до 0:90:10) дали соединение, указанное в заголовке (3.06 г, 75%) в виде светло-коричневой пены. Масс-спектр m/e: 538.3 [М+Н]⁺.

Пример 2

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

а) rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанон

В атмосфере азота к раствору rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (3.02 г, 5.61 ммоль) в дихлорметане (30 мл)добавили при комнатной температуре трифторуксусную кислоту (4.3 мл, 56 ммоль) и перемешивали в течение 20 ч при этой температуре. Реакционную смесь медленно добавили к водному раствору карбоната натрия (1М, 60 мл). Органический слой отделили и промыли солевым раствором (50 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (30 мл), высушили под сульфатом натрия и сконцентрировали. Очистка хроматографией (SiO₂, гептан: этилацетат: метанол = от 50:50:0 до 0:90:10) дала соединение, указанное в заголовке (1.79 г, 73%) в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 338.3 [М+Н]⁺.

b) rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

К раствору rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанону(50 мг, 0.11 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавили N,N-диизопропилэтиламин (29 мкл, 0.17 ммоль), 4-фторфенил хлорформиат (19 мкл, 0.15 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем ее разбавили EtOAc (15 мл) и промыли водным раствором карбоната натрия (1М, 10 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном(30 мл), высушили под сульфатом натрия и сконцентрировали. Очистка хроматографией (SiO₂, гептан: этилацетат = от 100:0 до 90:10) дала соединение, указанное в заголовке (45 мг, 68%) в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 576.3 [М+Н]⁺.

Пример 3

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклопентиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклопентиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием циклопентил хлорформиата вместо 4-фторфенил хлорформиата и было получено в виде белого осадка. Масс-спектр m/e: 550.3 [М+Н]⁺.

Пример 4

rac-[(3R,4S)-1-(1-Циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

а) rac-[(3R,4S)-1-(1-Циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия f), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с использованием 1-(1-циклопропилметил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты вместо 1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты и было получено в виде коричневого масла, которое непосредственно использовалось на следующей стадии без очистки.

b) rac-(1-Циклопропилметил-пиперидин-4-ил)-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-метанон

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, rac-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-ил)-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-метанон, было получено из rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде коричневого масла. Масс-спектр m/e: 410.2 [М+Н]⁺.

с) rac-[(3R,4S)-1-(1-Циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-ил)-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона и было получено в виде светло-желтого масла. Масс-спектр m/e: 548.2 [М+Н]⁺.

Пример 5

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

и

Пример 6

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

Rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением {(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 576.2 [М+Н]⁺) в виде белой пены и {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 576.2 [М+Н]⁺) в виде белой пены.

Пример 7

rac-[(3R,4S)-1-(1-Циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты фениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия о), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты фениловый эфир, было получено из rac-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-ил)-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием фенил хлорформиата вместо фторфенил хлорформиата и было получено в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 530.2 [M]⁺.

Пример 8

rac-[(3R,4S)-1-(1-Циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты р-толиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты р-толиловый эфир, было получено из rac-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-ил)-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием р-толил хлорформиата вместо фторфенил хлорформиата и было получено в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 544.2 [М]⁺.

Пример 9

rac-[(3R,4S)-1-(1-Циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метоксифениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метоксифениловый эфир, было получено из rac-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-ил)-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 4-метоксифенил хлорформиата вместо фторфенил хлорформиата и было получено в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 560.2 [М]⁺.

Пример 10

rac-[(3R,4S)-1-(1-Циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир, было получено из rac-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-ил)-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 4-хлорфенил хлорформиата вместо фторфенил хлорформиата и было получено в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 564.2 [М]⁺.

Пример 11

rac-[(3R,4S)-1-(1-Циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты бутиловый эфир, было получено из rac-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-ил)-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием бутил хлорформиата вместо фторфенил хлорформиата и было получено в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 510.4 [M]⁺.

Пример 12

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 4-хлорфенил хлорформиата вместо 4-фторфенил хлорформиата и было получено в виде белой пены. Масс-спектр m/e: 592.3 [М]⁺.

Пример 13

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты фениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты фениловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием фенил хлорформиата вместо 4-фторфенил хлорформиата и было получено в виде светло-коричневой пены. Масс-спектр m/e: 558.0 [М]⁺.

Пример 14

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты р-толиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты р-толил-фениловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием р-толил хлорформиата вместо 4-фторфенил хлорформиат и было получено в виде светло-коричневой пены. Масс-спектр m/e: 572.2 [М]⁺.

Пример 15

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты р-метоксифениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты р-метоксифениловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием р-метоксифенил хлорформиата вместо 4-фторфенил хлорформиата и было получено в виде светло-коричневой пены. Масс-спектр m/e: 588.2 [М]⁺.

Пример 16

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты р-толиловый эфир

и

Пример 17

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты р-толиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты р-толиловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением {(3R,4S)-4-(3,4-Дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты р-толилового эфира (Масс-спектр (m/e): 572.3 [М]⁺) в виде белесой пены и {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты р-толилового эфира (Масс-спектр (m/e): 572.3 [М]⁺) в виде бесцветного масла.

Пример 18

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир

и

Пример 19

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением {(ЗК,48)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 592.3 [M]⁺) в виде белесой пены и {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 592.3 [М]⁺) в виде белесой пены.

Пример 20

[(3R,4S)-1-(1-Циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метоксифениловый эфир

и

Пример 21

[(3S,4R)-1-(1-Циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метоксифениловый эфир

rac-[(3R,4S)-1-(1-Циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метоксифениловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением [(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метоксифенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 560.2 [M]⁺) в виде бесцветного масла and [(3S,4R)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метоксифенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 560.2 [М]⁺) в виде бесцветного масла.

Пример 22

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,2-диметилпропиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,2-диметилпропиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием неопентил хлорформиата вместо 4-фторфенил хлорформиата и было получено в виде желтой пены. Масс-спектр m/e: 552.3 [М]⁺.

Пример 23

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты проп-2-иниловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты проп-2-иниловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием пропаргил хлорформиата вместо 4-фторфенил хлорформиата и было получено в виде желтой пены. Масс-спектр m/e: 552.3 [М]⁺.

Пример 24

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклопропилметиловый эфир

К раствору 1,1'-карбонил-диимидазола (102 мг, 0.627 ммоль) в диоксане (1 мл)добавили гидроксиметилциклопропан (55 мкл, 0.68 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре добавили rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанон (50 мг, 0.11 ммоль) и раствор подвергали излучению в микроволновой печи в течение 900 сек при 170°С и 1800 сек. при 200°С. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (15 мл) и промыли водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл). Органический слой экстрагировали этилацетатом, высушили под сульфатом натрия и сконцентрировали. Очистка хроматографией (SiO₂, этилацетат: метанол = от 100:0 до 85:15) дала соединение, указанное в заголовке (21 мг, 34%) в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 536.4 [М]⁺.

Пример 25

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир

К раствору трифосгена (68 мг, 0.23 ммоль) в дихлорметане (0.5 мл)добавили 2-циклопропилэтанол (69 мг, 0.80 ммоль). После, раствор перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре, добавили N,N-диизопропилэтиламин (156 мкл, 0.912 ммоль) и rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанон (50 мг, 0.11 ммоль) и раствор перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Затем смесь разбавили этилацетатом (15 мл) и промыли водным карбонатом натрия (1 М, 15 мл) и солевым раствором (15 мл). Водные слои экстрагировали этилацетатом, высушили под сульфатом натрия и сконцентрировали. Очистка хроматографией (SiO₂, этилацетат: метанол = от 100:0 до 80:20) дала соединение, указанное в заголовке (59 мг, 94%) в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 550.3 [М]⁺.

Пример 26

rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

a) rac-(3S,4R)-1-бензил-3-(4-хлорфенил)-4-нитропирролидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, rac-(3S,4R)-1-бензил-3-(4-хлорфенил)-4-нитропирролидин, было получено из 1-хлоро-4-((Е)-2-нитровинил)-бензола вместо 1,2-дихлоро-4-((Е)-2-нитровинил)-бензола и было получено в виде светло-розового масла. Масс-спектр m/e: 317.1 [М]⁺.

b) rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-иламин

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-иламин, было получено из rac-(3S,4R)-1-бензил-3-(4-хлорфенил)-4-нитропирролидина вместо rac-(3R,4S)-1-бензил-3-(3,4-дихлорфенил)-4-нитропирролидина и было получено в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 287.1 [М+Н]⁺.

c) rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламин

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламин, было получено из rac-(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-иламин вместо rac-(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-иламина и было получено в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 301.2 [М+Н]⁺.

d) rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-1 -бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламина вместо rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламина и было получено в виде белой пены. Масс-спектр m/e: 401.3 [М+H]⁺.

е) rac-[(3R,4S)-4-(4-хлорсренил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия е), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде коричневого масла. Масс-спектр m/e: 311.2 [М+Н]⁺.

f) rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия f), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде светло-коричневой пены. Масс-спектр m/e: 504.3 [М]⁺.

g) rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанон

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанон, было получено из rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде светло-коричневой пены. Масс-спектр m/e: 404.4 [M+H]⁺.

h) rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил1-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона и было получено в виде светло-желтой пены. Масс-спектр m/e: 542.3 [М]⁺.

Пример 27

rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты бутиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием бутил хлорформиата вместо 4-фторфенил хлорформиата и было получено в виде светло-желтой пены. Масс-спектр m/e: 504.2 [M]⁺.

Пример 28

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-хлорпиридин-3-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-хлорпиридин-3-иловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 2-хлоро-5-гидроксипиридина вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде светло-коричневой пены. Масс-спектр m/e: 593.2 [М]⁺.

Пример 29

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 3,3,3-трифтор-1-пропанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде желтой пены. Масс-спектр m/e: 578.2 [М]⁺.

Пример 30

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3-диметилбутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3-диметилбутиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 3,3-диметил-1-бутанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде светло-желтой пены. Масс-спектр m/e: 566.3 [М]⁺.

Пример 31

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты тетрагидропиран-4-илметиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты тетрагидропиран-4-илметиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием тетрагидро-2Н-пиран-4-илметанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде светло-желтой пены. Масс-спектр m/e: 580.2 [М]⁺.

Пример 32

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклопентилметиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклопентилметиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием циклопентанметанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде светло-желтой пены. Масс-спектр m/e: 566.3 [М]⁺.

Пример 33

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3-метилоксетан-3-илметиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3-метилоксетан-3-илметиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 3-метил-3-оксетанметанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде светло-желтой пены. Масс-спектр m/e: 566.5 [М]⁺.

Пример 34

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-трифторметил-пиридин-3-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-трифторметил-пиридин-3-иловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 6-(трифторметил)пиридин-3-ола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 627.2 [М]⁺.

Пример 35

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир

и

Пример 36

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир

rac-[(3R,4S)-1-(1-Циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением [(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этилового эфира (Масс-спектр (m/e): 550.3 [М]⁺) в виде светло-коричневого масла и [(3S,4R)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этилового эфира (Масс-спектр (m/e): 550.3 [М]⁺) в виде светло-коричневого масла.

Пример 37

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(транс-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

a) rac-[(3R,4S)-1 -бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламина вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона и было получено в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 473.1 [МН]⁺.

b) rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил1-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия е), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде светло-коричневой пены. Масс-спектр m/e: 383.1 [М]⁺.

c) rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(транс-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-Фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия f), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(транс-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с использованием транс-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты вместо 1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты и было получено в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 509.3 [М]⁺.

Пример 38

{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

и

Пример 39

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением {(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 542.2 [М]⁺) в виде белой пены и {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 542.2 [М]⁺) в виде белой пены.

Пример 40

rac-{(3R,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

a) rac-[(3R,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламин По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламин, было получено из rac-(3R,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-иламина вместо rac-(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-иламина и было получено в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 335.2 [М]⁺.

b) rac-[(3R,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия d), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламина вместо rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламина и было получено в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 435.2 [М]⁺.

c) rac-[(3R,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия е), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде коричневого масла. Масс-спектр m/e: 345.1 [М]⁺.

d) rac-[(3R,4R)-4-(3,4-дихлорФенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия f), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4RS)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде коричневого масла. Масс-спектр m/e: 538.3 [М]⁺.

е) rac-{4-[(3R,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанон

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, rac-{4-[(3R,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанон, было получено из rac-{(3R,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде коричневого масла. Масс-спектр m/e: 438.2 [М]⁺.

f) rac-{(3R,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия о), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4R)-4-(3,4-Дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-{4-[(3R,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона и было получено в виде коричневого масла. Масс-спектр m/e: 576.3 [М+Н]⁺.

Пример 41

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-хлорпиридин-3-иловый эфир

и

Пример 42

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-хлорпиридин-3-иловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-хлорпиридин-3-иловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением {(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-хлорпиридин-3-илового эфира (Масс-спектр (m/e): 593.2 [М]⁺) в виде белесой пены и {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-хлорпиридин-3-илового эфира (Масс-спектр (m/e): 593.2 [М]⁺) в виде белесой пены.

Пример 43

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-карбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

a) rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору rac-(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-иламина (30.64 г, 0.095 моль) в дихлорметане (300 мл)добавили N,N-диизопропилэтиламин (32.65 мл, 0.191 моль) и 4-диметиламинопиридин (1.17 г, 0.010 моль). Реакционную смесь охладили до 0°С и добавили ди-трет-бутилдикарбонат (24.98 г; 0.114 моль) двумя порциями. После перемешивания в течение 2 ч при этой температуре, раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Полученную смесь сконцентрировали, и очистка хроматографией (SiO₂, гептан: этилацетат=75:25) дала соединение, указанное в заголовке (5.82 г, 14%) в виде светло-желтого осадка. Масс-спектр m/e: 421.1 [М]⁺.

b) rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия е), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде светло-коричневого осадка. Масс-спектр m/e: 331.1 [М+Н]⁺.

c) rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия f), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде светло-коричневой пены. Масс-спектр m/e: 524.1 [М]⁺.

d) rac-{4-[(3R,4S)-3-амино-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанон

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, rac-{4-[(3R,4S)-3-амино-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанон, было получено из rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде светло-коричневой пены. Масс-спектр m/e: 424.2 [М+Н]⁺.

е) rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-карбаминовой кислоты 4-Фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-карбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-{4-[(3R,4S)-3-амино-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона и было получено в виде светло-желтой пены. Масс-спектр m/e: 562.0 [М]⁺.

Пример 44

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

a) rac-(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламина вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона и было получено в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 473.1 [М]⁺.

b) rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия е), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде светло-коричневой пены. Масс-спектр m/e: 383.1 [М]⁺.

c) rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

К раствору тетрагидропиран-4-ил-карбоновой кислоты (51 мг, 0.39 ммоль) в ДМФ (1 мл)добавили при комнатной температуре 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат (114 мг, 0.36 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (125 мг, 0.97 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при этой температуре добавили раствор rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (124 мг, 0.32 моль) в ДМФ (1 мл) и перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (10 мл) и промыли водным карбонатом натрия (1 М, 10 мл), водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Водные слои экстрагировали этилацетатом (10 мл) и объединенные органические слои высушили под сульфатом натрия и сконцентрировали. Очистка хроматографией (SiO₂, этилацетат: метанол=98:2 to 85:15) дала соединение, указанное в заголовке (92 мг, 57%) в виде белого масла. Масс-спектр m/e: 495.3 [М]⁺.

Пример 45

[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(транс-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

и

Пример 46

[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(транс-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(транс-4-гидрокси-циклогексанкарбонил) -пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением [(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(транс-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 509.3 [М]⁺) в виде белесой пены и [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(транс-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 509.3 [M]⁺) в виде белесой пены.

Пример 47

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием цис-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 509.2 [М]⁺.

Пример 48

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия Ь), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием морфолин-4-карбонилхлорида вместо фторфенил хлорформиата и было получено в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 496.2 [М]⁺.

Пример 49

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-метокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-метокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием цис-4-метоксициклогексанкарбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде светло-желтого масла. Масс-спектр m/e: 523.4 [М]⁺.

Пример 50

[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

и

Пример 51

[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением [(3R,4S)-4-(3,4-Дихлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 495.2 [М]⁺) в виде белесой пены и [(3S,4R)-4-(3,4-Дихлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 495.2 [М]⁺) в виде белесой пены.

Пример 52

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(транс-4-гидрокси-4-метил-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(транс-4-гидрокси-4-метил-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием транс-4-гидрокси-4-метил-циклогексанкарбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 523.3 [М]⁺.

Пример 53

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-4-метил-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-4-метил-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием цис-4-гидрокси-4-метил-циклогексанкарбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 523.3 [М]⁺.

Пример 54

rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 516.3 [М]⁺.

Пример 55

rac-[(3R,4S)-1-(3-карбамоил-пропионил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-(3-карбамоил-пропионил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием полуамида янтарной кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 465.1 [М]⁺.

Пример 56

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)-пропионил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)-пропионил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 3-(2-оксопирролидин-1-ил)-пропионовой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 522.2 [М]⁺.

Пример 57

rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-метил-циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-метил-циклогексиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием транс-4-метилциклогексанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 544.3 [М]⁺.

Пример 58

rac-1-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-3-(2-циклопропил-этил)-1-метилмочевина

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-1-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-3-(2-циклопропил-этил)-1-метилмочевина, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 2-циклопропилэтиламина вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 515.4 [М]⁺.

Пример 59

[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

и

Пример 60

[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением [(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 509.3 [М]⁺) в виде белесой пены и [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 509.3 [M]⁺) в виде белесой пены.

Пример 61

{(3R,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

и

Пример 62

{(3S,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-{(3R,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением {(3R,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 576.2 [М]⁺) в виде светло-коричневого масла и {(3S,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 576.2 [M]⁺) в виде светло-коричневого масла.

Пример 63

rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир

и

Пример 64

rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением {(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этилового эфира (Масс-спектр (m/e): 516.3 [M]⁺) в виде белесой пены и {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этилового эфира (Масс-спектр (m/e): 516.3 [M]⁺) в виде белесой пены.

Пример 65

rac-[(3R,4S)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфен илового эфира с использованием 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде коричневого масла. Масс-спектр m/e: 536.1 [М]⁺.

Пример 66

rac-4-{(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикрбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, rac-4-{(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикрбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты моно-трет-бутилового эфира вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде желтой пены. Масс-спектр m/e: 593.1 [M]⁺.

Пример 67

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 4,4,4-трифторбутанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 592.3 [М]⁺.

Пример 68

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (1R,2S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иловый эфир и {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (1R,2S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединения, указанные в заголовке {(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (1R,2S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иловый эфир и {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (1R,2S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иловый эфир были получены из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием эндо-норборнеола вместо 2-циклопропилэтанола и были получены в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 576.3 [М]⁺.

Пример 69

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иловый эфир и {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединения, указанные в заголовке {(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иловый эфир и {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иловый эфир были получены из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием экзо-норборнеола вместо 2-циклопропилэтанола и были получены в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 576.3 [М]⁺.

Пример 70

rac-{(3R,4S)-4-(3-хлоро-4-метилфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

a) rac-(3S,4R)-1-бензил-3-(3-хлоро-4-метилфенил)-4-нитропирролидин По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, rac-(3S,4R)-1-бензил-3-(3-хлоро-4-метилфенил)-4-нитропирролидин, было получено из 2-хлоро-1-метил-4-((Е)-2-нитровинил)-бензола вместо 1,2-дихлоро-4-((Е)-2-нитровинил)-бензола и было получено в виде светло-зеленого масла. Масс-спектр m/e: 331.1 [М]⁺.

b) rac-(3R,4S)-1-бензил-4-(3-хлоро-4-метилфенил)-пирролидин-3-иламин По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-(3R,4S)-1-бензил-4-(3-хлоро-4-метилфенил)-пирролидин-3-иламин, было получено из rac-(3S,4R)-1-бензил-3-(3-хлоро-4-метилфенил)-4-нитропирролидина вместо rac-(3R,4S)-1 -бензил-3-(3,4-дихлорфенил)-4-нитропирролидина и было получено в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 301.2 [М+Н]⁺.

c) rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3-хлоро-4-метилФенил)-пирролидин-3-ил]-метиламин

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3-хлоро-4-метилфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламин, было получено из rac-(3R,4S)-1-бензил-4-(3-хлоро-4-метилфенил)-пирролидин-3-иламина вместо rac-(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-иламина и было получено в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 315.1 [М+Н]⁺.

d) rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3-хлоро-4-метилФенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия d), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3-хлоро-4-метилфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3-хлоро-4-метилфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламина вместо rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламина и было получено в виде светло-желтого масла. Масс-спектр m/e: 415.3 [М+Н]⁺.

е) rac-[(3R,4S)-4-(3-хлоро-4-метилфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия е), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-4-(3-хлоро-4-метилфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3-хлоро-4-метилфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде коричневой пены. Масс-спектр m/e: 271.3 [M+-tBu+H]⁺.

f) rac-{(3R,4S)-4-(3-хлоро-4-метилфенил)-1-[1-(1-метил-ииклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия f), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3-хлоро-4-метилфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3-хлоро-4-метилфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде желтого масла. Масс-спектр m/e: 518.3 [М]⁺.

g) rac-{4-[(3S,4R)-3-(3-хлоро-4-метилФенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанон

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, rac-{4-[(3S,4R)-3-(3-хлоро-4-метилфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанон, было получено из rac-{(3R,4S)-4-(3-хлоро-4-метилсренил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 418.4 [М+Н]⁺.

h) rac-{(3R,4S)-4-(3-хлоро-4-метилфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3-хлоро-4-метилфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3-хлоро-4-метилфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 566.2 [М]⁺.

Пример 71

rac-{(3R,4S)-4-(4-хлоро-3-метилфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

а) rac-(3S,4R)-1-бензил-3-(4-хлоро-3-метилФенил)-4-нитропирролидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, rac-(3S,4R)-1-бензил-3-(4-хлоро-3-метилфенил)-4-нитропирролидин, было получено из 1-хлоро-2-метил-4-((Е)-2-нитровинил)-бензола вместо 1,2-дихлоро-4-((Е)-2-нитровинил)-бензола и было получено в виде светло-зеленого масла. Масс-спектр m/e: 331.1 [М]⁺.

b) rac-(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-метилфенил)-пирролидин-3-иламин

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-метилфенил)-пирролидин-3-иламин, было получено из rac-(3S,4R)-1-бензил-3-(4-хлоро-3-метилфенил)-4-нитропирролидина вместо rac-(3R,4S)-1-бензил-3-(3,4-дихлорфенил)-4-нитропирролидина и было получено в виде темно-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 301.2 [М+Н]⁺.

c) rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-метилфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламин

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-метилфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламин, было получено из rac-(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-метилфенил)-пирролидин-3-иламина вместо rac-(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-иламина и было получено в виде светло-желтого масла. Масс-спектр m/e: 315.1 [М+Н]⁺.

d) rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-метилФенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-метилфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-метилфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламина вместо rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламина и было получено в виде светло-желтого масла. Масс-спектр m/e: 415.3 [М+Н]⁺.

е) rac-[(3R,4S)-4-(4-хлоро-3-метилфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия е), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-4-(4-хлоро-3-метилфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-метилфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде коричневого масла. Масс-спектр m/e: 271.3 [M+-tBu+H]⁺.

f) rac-{(3R,4S)-4-(4-хлоро-3-метилФенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия f), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(4-хлоро-3-метилфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(4-хлоро-3-метилфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде желтого масла. Масс-спектр m/e: 518.4 [М]⁺.

g) rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-хлоро-3-метилфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанон

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-хлоро-3-метилфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанон, было получено из rac-{(3R,4S)-4-(4-хлоро-3-метилфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде светло-желтого масла. Масс-спектр m/e: 418.2 [М+Н]⁺.

h) rac-{(3R,4S)-4-(4-хлоро-3-метилФенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия Ь), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(4-хлоро-3-метилфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-хлоро-3-метилфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидим-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 566.2 [М]⁺.

Пример 72

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-4-{(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикрбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде светло-желтой пены. Масс-спектр m/e: 494.2 [М]⁺.

Пример 73

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(1-пропионил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

К раствору rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (200 мг, 0.41 ммоль) в ТГФ (2 мл)добавили N,N-диизопропилэтиламин (208 мкл, 1.21 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавили пропионилхлорид (53 мкл, 0.61 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь обработали водным раствором карбоната натрия (1 М, 10 мл). Органический слой отделили и промыли солевым раствором (10 мл), а водные слои экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои высушили под сульфатом натрия и сконцентрировали. Очистка хроматографией (SiO₂, этилацетат: метанол = от 100:0 до 80:20) дала соединение, указанное в заголовке (88 мг, 40%) в виде белого порошка. Масс-спектр m/e: 550.3 [M]⁺.

Пример 74

rac-[(3R,4S)-1-(1-Циклопропанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 73, соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием циклопропанкарбонилхлорида вместо пропионилхлорида и было получено в виде белой пены. Масс-спектр m/e: 562.1 [М]⁺.

Пример 75

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(2-метокси-ацетил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 73, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(2-метокси-ацетил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием метоксиацетилхлорида вместо пропионилхлорида и было получено в виде белой пены. Масс-спектр m/e: 566.3 [М]⁺.

Пример 76

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 73, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонилхлорида вместо пропионилхлорида и было получено в виде белой пены. Масс-спектр m/e: 606.3 [М]⁺.

Пример 77

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 1-(тетрагидропиран-4-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 578.2 [М]⁺.

Пример 78

rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(1-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

К раствору rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1 -(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (100 мг, 0.20 ммоль) в N-метилпирролидиноне (1 мл)добавили 2-бром-1,3,4-тиадиазол (50 мг, 0.30 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (69 мкл, 0.40 ммоль). Раствор подвергали излучению в микроволновой печи в течение 35 мин при 150°С. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (15 мл) и промыли водным раствором карбоната натрия (1 М, 15 мл). Органический слой отделили и промыли солевым раствором (15 мл), а водные слои экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои высушили под сульфатом натрия и сконцентрировали. Очистка хроматографией (SiO₂, этилацетат: метанол = от 100:0 до 80:20) дала соединение, указанное в заголовке (37 мг, 32%), в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 578.1 [M]⁺.

Пример 79

rac-[(3R,4S)-1-[1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-[1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 1-(6-хлоро-3-пиридазинил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 608.1 [М+Н]⁺.

Пример 80

rac-[(3R,4S)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

Раствор [(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (50 мг, 0.10 ммоль), 6-хлорникотинонитрила (21 мг, 0.15 ммоль) в N-метилпирролидиноне (0.5 мл) обработали N,N-диизопропилэтиламином (52 мкл, 0.30 ммоль). Раствор перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре перед тем, как разбавили его этилацетатом (15 мл) и промыли водным раствором карбоната натрия (1 М, 15 мл). Органический слой отделили и промыли солевым раствором (15 мл) и водные слои экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои высушили под сульфатом натрия и сконцентрировали. Очистка хроматографией (SiO₂, гептан: этилацетат: метанол = от 80:20:0 до 0:90:10) дала соединение, указанное в заголовке (52 мг, 86%), в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 596.2 [М]⁺.

Пример 81

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир

и

Пример 82

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением {(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутилового эфира (Масс-спектр (m/e): 592.3 [M]⁺) в виде белесой пены и {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутилового эфира (Масс-спектр (m/e): 592.3 [М]⁺) в виде белесой пены.

Пример 83

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,4,4,4-пентафторбутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,4,4,4-пентафторбутиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 3,3,4,4,4-пентафторбутан-1-ола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде белой пены. Масс-спектр m/e: 628.2 [M]⁺.

Пример 84

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (S)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метиловый эфир и rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединения, указанные в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (S)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метиловый эфир и rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метиловый эфир, были получены из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием rac-тетрагидро-3-фуранметанола вместо 2-циклопропилэтанола и были получены в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 566.2 [М]⁺.

Пример 85

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (S)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)метиловый эфир и rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (R)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)метиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединения, указанные в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (S)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)метиловый эфир и rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (R)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)метиловый эфир, были получены из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием rac-тетрагидрофурфурилового спирта вместо 2-циклопропилэтанола и были получены в виде белой пены. Масс-спектр m/e: 566.2 [М]⁺.

Пример 86

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир

и

Пример 87

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением {(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропилового эфира (Масс-спектр (m/e): 578.3 [M]⁺) в виде белесой пены и {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропилового эфира (Масс-спектр (m/e): 578.3 [М]⁺) в виде белесой пены.

Пример 88

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,5,5,5-пентафторпентиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,5,5,5-пентафторпентиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 4,4,5,5,5-пентафторпентанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 642.2 [М]⁺.

Пример 89

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

а) (4-хлорфенил)-пропионовой кислоты этиловый эфир

Смесь 1-хлоро-4-йодобензола (120.4 г, 0.50 моль) и карбоната цезия (352.8 г, 1.0 моль) в тетрагидрофуране (1.275 л) выпарили и продули аргоном. Затем добавили йодид меди (3.81 г, 20.0 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия (II) хлорид (7.02 г, 10.0 ммоль) и затем по каплям добавили этилпропиолат (100 г, 1.01 моль) в течение 20 мин. Получившуюся темно-коричневую суспензию перемешивали в течение 41 ч при температуре 35°С, затем отфильтровали через Hyflo® и промыли ТГФ (5 л). Раствор сконцентрировали и обработали смесью толуол/гептан 1:2 (1.5 л) и перемешивали в течение 1 ч при 45°С при пониженном давлении (250 миллибар). Полученную суспензию отфильтровали, и остаток промыли дополнительной смесью толуол/гептан 1:2 (1.5 л). Остаток высушили с получением 181.64 г (Масс-спектр m/e: 209.0/211.2 [М+Н]⁺) темно-коричневого масла в качестве сырого продукта, который использовался без дополнительной очистки.

b) 1-бензил-4-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота

К раствору (4-хлорфенил)-пропионовой кислоты этилового эфира (92.65 г, 444.1 ммоль) в дихлорметане (425 мл) добавили трифторуксусную кислоту (3.4, 44.4 ммоль). Реакционную смесь охладили с помощью водяной бани и по каплям добавили раствор N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламина (164.7 г, 666.1 ммоль) в дихлорметане (325 мл) в течение 1.5 ч. Смесь перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре. Дополнительно добавили N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламин (27.5 г, 111.0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и продолжили перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отогнали, и остаток растворили в диоксане (950 мл). После добавления воды (475 мл) и гидроксида натрия (32%, 114.3 мл, 1.23 моль), смесь перемешивали в течение 67 ч при комнатной температуре. После концентрирования остаток разбавили водой (400 мл) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (400 мл). Органические слои промыли водой (400 мл). Водные слои объединили, охладили до 5°С и довели кислотность до рН=1.5 с помощью водной HCl (25%, 172). После перемешивания в течение 1 ч при 5°С, осадок отфильтровали и промыли водой (1400 мл) и этанолом (400 мл). Сушка (50°С, 25 миллибар) дала соединение, указанное в заголовке (109.85 г, 79%) в виде белесого осадка. Масс-спектр m/e: 312.2/314.1 [М-Н]^-.

c) (3R,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-карбоновая кислота

Автоклав загрузили под аргоном в защитной камере (O₂ содержание <2 ч. на млн) 1-бензил-4-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоновой кислотой (1.00 г, 3.19 ммоль), [Ru(ОАс)₂((S)-2-фурил-MeOBIPHEP)] (9.72 мг, 0.01 ммоль), (2-фурил-MeOBIPHEP = (6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис(ди-2-фурилфосфин) и метанол (30 мл). Асимметрическое гидрирование длилось в течение 20 ч при 30°С в атмосфере водорода (40 бар) (>95% конверсия, определенная посредством ЯМР). Когда давление нормализовали, серую суспензию выпарили досуха с получением 1.01 г сырого соединения, указанного в заголовке. Сырой продукт растворили в метаноле (15 мл) и нагревали под обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Полученную суспензию отфильтровали и высушили (40°С, 15 миллибар) в течение 2 ч. с получением соединения, указанного в заголовке (0.984 г, 95%, энантиомерный избыток 99.8% R,R (хиральная ВЭЖХ)), в виде белого осадка. Масс-спектр m/e: 316.1 [М+Н]⁺.

d) (3R,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

К белой суспензии (3R,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты (72.31 г, 229 ммоль) в метаноле (725 мл) медленно добавили серную кислоту (25.8 мл, 457.9 ммоль). Полученный темно-коричневый раствор перемешивали в течение 19 ч при 60°С. После охлаждения до 0°С, добавили трет-бутилметиловый эфир (1.6 л) и довели рН раствора до 9 с помощью водного карбоната натрия (1М, 480 мл). Водные слои отделили и экстрагировали дополнительным трет-бутилметиловым эфиром (410 мл). Органические слои промыли солевым раствором (310 мл) и высушили под сульфатом натрия. Концентрированно дало соединение, указанное в заголовке (74.18 г, 98%), в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 330.3/332.3 [М+H]⁺.

е) (3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-карбонов кислот метиловый эфир

К раствору (3R,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты метилового эфира (72.74 г, 220.5 ммоль) в метаноле (730 мл)добавили раствор метилата натрия (5.4 М метанол, 81.7 мл, 441.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 116 ч при комнатной температуре (после 17.5 ч добавили дополнительный объем раствора метилата натрия (5.4 М в метаноле, 20.4 мл, 110.3 ммоль)). РН раствора довели до 1 добавлением серной кислоты (26.13 мл, 463.1 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 19 ч. Полученную суспензию охладили до 0°С, добавили трет-бутилметиловый эфир (1.6 л) и довели рН раствора до 9 с помощью водного карбоната натрия (1 М, 440 мл). Водные слои отделили и экстрагировали дополнительным трет-бутилметиловым эфиром (410 мл). Органические слои промыли солевым раствором (310 мл), объединили и высушили под сульфатом натрия. Концентрированно и фильтрация через силикагель (гептан: этилацетат=80:20) дали соединение, указанное в заголовке (62.82g, 86%) в виде светло-желтого масла. Масс-спектр m/e: 330.3/332.3 [М+Н]⁺.

f) (3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты амид

Раствор (3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты метилового эфира (62.82 г, 190.5 ммоль) и формамида (22.7 мл, 571.4 ммоль) в ДМФ (75 мл) нагрели до 100°С. Затем по каплям добавили раствор метилата натрия (5.4 М в метаноле, 17.6 мл, 95.2 ммоль) в течение 50 мин. Раствор перемешивали в течение 3 ч при 100°С (по прошествии 1 ч дополнительно добавили формамид (11.4 мл, 285.7 ммоль)). Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и полученную суспензию разделили между этилацетатом (1500 мл) и водой (1000 мл). Органические слои промыли солевым раствором (500 мл), объединили и высушили под сульфатом натрия. Концентрирование и тритурирование с трет-бутилметиловым эфиром (500 мл) дало соединение, указанное в заголовке (51.19 г, 85%), в виде белых кристаллов. Масс-спектр m/e: 315.2 и 317.3 [М+Н]⁺.

g) [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорФенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир

К раствору гидроксида калия (25.09 г, 447.2 ммоль) в метаноле (520 мл) добавили раствор амида (3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты (51.19 г, 162.6 ммоль) в ТГФ (260 мл). После охлаждения до 0°С добавили диацетоксийодозобензол (57.61 г, 178.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 0°С и в течение 1.5 ч при комнатной температуре и затем разбавили водой (1000 мл). Смесь разделили между дихлорметаном (1500 мл) и водным карбонатом натрия (1М, 1000 мл). Органические слои промыли солевым раствором (750 мл), объединили и высушили под сульфатом натрия. Концентрирование и тритурирование с трет-бутилметиловым эфиром (180 мл) дало соединение, указанное в заголовке (49.22 г, 88%), в виде белого порошка. Масс-спектр m/e: 345.3 и 347.2 [М+Н]⁺).

h) [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламин

К суспензии [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты метилового эфира (49.22 г, 142.7 ммоль) в ТГФ (520 мл) медленно добавили раствор боргидрид-тетрагидрофуранового комплекса (1 М в тетрагидрофуране, 571 мл, 571 ммоль) в течение 25 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 19 ч при 60°С и затем погасили водной HCl (1н., 570 мл, по каплям в течение 60 мин). Смесь перемешивали в течение дополнительных 21 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры, тетрагидрофуран отогнали и остаток разделили между трет-бутилметиловым эфиром (1500 мл) и водной HCl (1н., 1000 мл). Довели рН водного слоя до 10 с помощью водного карбоната натрия (насыщенного, 2000 мл) и затем экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (дважды 1500 мл). Органические слои промыли солевым раствором (750 мл), объединили и высушили под сульфатом натрия. Концентрирование и фильтрация через силикагель (этилацетат: метанол, триэтиламин=90:5:5) дала соединение, указанное в заголовке (34.38, 80%) в виде светло-желтой жидкости. Масс-спектр m/e: 301.4/303.4 [M+H]⁺.

i) [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия о), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламина вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием фторфенил хлорформиата и было получено в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 439.2 [М+Н]⁺.

j) [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия е), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 349.2 [М+Н]⁺.

k) [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием транс-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 475.2 [М+H]⁺.

Пример 90

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием тетрагидропиран-4-ил-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 461.2 [М+Н]⁺.

Пример 91

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопропилметиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопропилметиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 1-метилциклопропанметанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 550.2 [М]⁺.

Пример 92

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-метил-циклопропилметиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-метил-циклопропилметиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 2-метилциклопропанметанола (смесь цис/транс) вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 550.2 [М]⁺.

Пример 93

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1,1-диоксо-гексагидро-1λ⁶-тиопиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1,1-диоксо-гексагидро-1λ⁶-тиопиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 1,1-диоксо-гексагидро-1λ⁶-тиопиран-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 509.1 [М]⁺.

Пример 94

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 562.1 [М]⁺.

Пример 95

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторбензиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторбензиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 4-фторбензилового спирта вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 590.2 [М]⁺.

Пример 96

rac-1-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-3-(4-фторфенил)-1-метилмочевина

К раствору трифосгена (110 мг, 0.37 ммоль) в дихлорметане (2 мл) очень осторожно добавили при 0°С 4-фторанилин (178 мкл, 1.86 ммоль). После полученную суспензию перемешивали в течение 15 мин. N,N-диизопропилэтиламин (381 мкл, 2.23 ммоль) добавили по каплям. Раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и затем добавили к rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанону (150 мг, 0.37 ммоль). Полученный раствор подвергали излучению в микроволновой печи в течение 30 мин при 80°С до того как его разбавили этилацетатом (15 мл) и промыли водным раствором карбоната натрия (1 М, 15 мл). Органический слой отделили и промыли солевым раствором (15 мл), а водные слои экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои высушили под сульфатом натрия и сконцентрировали. Очистка хроматографией (SiO₂, гептан: этилацетат: метанол = от 80:20:0 до 0:90:10) дала соединение, указанное в заголовке (190 мг, 95%), в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 541.3 [М]⁺.

Пример 97

rac-1-(2-циклопропил-этил)-3-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-1,3-диметилмочевина

К раствору хлорангидрида rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (250 мг, 0.50 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавили (2-циклопропил-этил)-метиламин (99 мг, 1.0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (256, 1.50 ммоль). Раствор подвергали излучению в микроволновой печи в течение 900 сек при 130°С. перед тем как его разбавили этилацетатом (15 мл) и промыли водным раствором карбоната натрия (1 М, 15 мл). Органический слой отделили и промыли солевым раствором (15 мл), а водные слои экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои высушили под сульфатом натрия и сконцентрировали. Очистка хроматографией (SiO₂, этилацетат:метанол = от 100:0 до 85:15) дала соединение, указанное в заголовке (202 мг, 72%) в виде белой пены. Масс-спектр m/e: 563.4 [M]⁺.

Пример 98

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3-гидрокси-3-метил-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3-гидрокси-3-метил-бутиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 3-метил-1,3-бутандиола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 568.2 [М]⁺.

Пример 99

rac {(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4-дифтор-циклогексилметиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac {(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4-дифтор-циклогексилметиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием (4,4-дифтор-циклогексил)-метанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 614.2 [М]⁺.

Пример 100

{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир

Пример 101

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединения, указанные в заголовке {(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир и {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир, были получены из [(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутилового эфира с использованием 1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и были получены в виде светло-коричневой смолы. Масс-спектр m/e: 558.1 [М]⁺. Рацемат был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением {(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутилового эфира (Масс-спектр (m/e): 558.1 [M]⁺) в виде белесой пены и {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутилового эфира (Масс-спектр (m/e): 558.1 [М]⁺) в виде белесой пены.

Пример 102

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4-дифтор-циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4-дифтор-циклогексиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 4,4-дифтор-циклогексанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 600.2 [М]⁺.

Пример 103

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 4-трифторметил-циклогексанола (смесь цис/транс) вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 632.2 [М]⁺.

Пример 104

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-циано-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-циано-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 4-циано-циклогексанкарбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 484.2 [М+Н]⁺.

Пример 105

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопропилметиловый эфир

и

Пример 106

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопропилметиловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопропилметиловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением - {(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопропилметилового эфира (Масс-спектр (m/e): 550.4 [M]⁺) в виде белой пены и - (3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопропилметилового эфира (Масс-спектр (m/e): 550.4 [М]⁺) в виде белой пены.

Пример 107

{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

и

Пример 108

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

rac-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексилового эфира (Масс-спектр (m/e): 632.2 [M]⁺) в виде белесой пены и {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексилового эфира (Масс-спектр (m/e): 632.2 [М]⁺) в виде белесой пены.

Пример 109

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1,1-диоксо-гексагидро-1λ⁶-тиопиран-4-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1,1-диоксо-гексагидро-1λ⁶-тиопиран-4-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 1-(1,1-диоксо-гексагидро-1λ⁶-тиопиран-4-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 592.2 [М]⁺.

Пример 110

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 1-(6-хлоро-3-пиридазинил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 572.2 [М]⁺.

Пример 111

rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3-дифтор-циклопентилметиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3-дифтор-циклопентилметиловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием (3,3-дифтор-циклопентил)-метанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 600.2 [М]⁺.

Пример 112

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 1-(тетрагидропиран-4-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белого осадка. Масс-спектр m/e: 544.2 [М]⁺.

Пример 113

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3-бром-4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3-бром-4-фторфениловый эфир, было получено из rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 3-бром-4-фторфенола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 656.2 [М+Н]⁺. Далее соединение было загружено на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3-бром-4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 656.1 [М+Н]⁺) в виде белесой пены.

Пример 114

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(3-морфолин-4-ил-пропионил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(3-морфолин-4-ил-пропионил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 3-морфолин-4-ил-пропионовой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белого осадка. Масс-спектр m/e: 490.2 [М+Н]⁺.

Пример 115

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1,1-диоксо-тетрагидро-1λ⁶-тиофен-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(3-морфолин-4-ил-пропионил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием rac-1-(1,1-диоксо-тетрагидро-1λ⁶-тиофен-3-ил)-пиперидин-4-карбонов кислот и было получено в виде светло-желтого осадка. Масс-спектр m/e: 578.2 [М]⁺.

Пример 116

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-гидроксиметил-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-гидроксиметил-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 4-гидроксиметил-1-циклогексанкарбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесого осадка. Масс-спектр m/e: 489.2 [М+Н]⁺.

Пример 117

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4,4-дифтор-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4,4-дифтор-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 4,4-дифтор-циклогексанкарбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесого осадка. Масс-спектр m/e: 494.2 [М]⁺.

Пример 118

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-метил-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-гидроксиметил-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 1-(6-метил-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесого осадка. Масс-спектр m/e: 552.1 [М]⁺.

Пример 119

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

a) [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорФенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламина (4.42 г, 13 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавили при комнатной температуре триэтиламин (5.72 мл, 41 ммоль), 4-диметиламинопиридин (251 мг, 2 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (4.92 г, 23 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре перед тем, как раствор разбавили водой (30 мл). Органический слой промыли водой (30 мл) и объединенные водные слои экстрагировали дихлорметаном (60 мл). Сушка под сульфатом натрия и концентрирование дали соединение, указанное в заголовке (7.94 г, 96%) в виде коричневого масла. Масс-спектр m/e: 345.3 [М-трет-бутил)⁺.

b) [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия е), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде оранжево-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 311.4 [М+Н]⁺.

c) [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с использованием 5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде оранжевого масла. Масс-спектр m/e: 524.3 [М]⁺.

Пример 120

rac-[(3S,4R)-1-(5'-трет-бутилкарбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

a) rac-[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия f), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с использованием 5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты вместо 1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты и было получено в виде оранжевого масла. Масс-спектр m/e: 524.3 [М]⁺.

b) rac-4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрил

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, rac-4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрил, было получено из rac-[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде светло-желтого осадка. Масс-спектр m/e: 424.3 [М+Н]⁺.

с) rac-[(3S,4R)-1-(5'-трет-бутилкарбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия о), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3S,4R)-1-(5'-трет-бутилкарбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 4-фторфенил хлорформиата и было получено как побочный продукт в виде белого порошка. Масс-спектр m/e: 635.2 [М-Н]^-.

Пример 121

rac-[(3S,4R)-1-(5'-трет-бугилкарбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

a) rac-[(3S,4R)-4-(4-хлорФенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия f), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с использованием 5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты вместо 1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты и было получено в виде оранжевого масла. Масс-спектр m/e: 524.3 [М]⁺.

b) rac-4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрил

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, rac-4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрил, было получено из rac-[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде светло-желтого осадка. Масс-спектр m/e: 424.3 [М+Н]⁺.

c) rac-[(3S,4R)-1-(5'-трет-бутилкарбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-[(3S,4R)-1-(5'-трет-бутилкарбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир, было получено из rac-4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 4-трифторметил-циклогексанол (цис/транс смесь) вместо 2-циклопропилэтанола и было получено как побочный продукт в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 692.3 [М]⁺.

Пример 122

[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением [(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 562.2 [М]⁺) в виде белесой пены.

Пример 123

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил)-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексилового эфира вместо [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 1-(тетрагидропиран-4-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 634.2 [М]⁺.

Пример 124

rac-[(3S,4R)-1-(5'-трет-бутилкарбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, rac-[(3S,4R)-1-(5'-трет-бутилкарбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир, было получено из rac-4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 4,4,4-трифтор-1-бутанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено как побочный продукт в виде коричневого масла. Масс-спектр m/e: 651.2 [М-Н]^-.

Пример 125

[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

и

Пример 126

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединения, указанные в заголовке, rac-[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир были получены из rac-4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 4-трифторметил-циклогексанол (цис/транс смеси) вместо 2-циклопропилэтанола и были получены в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 618.2 [М]⁺. Далее соединения были загружены на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексилового эфира (Масс-спектр (m/e): 617.4 [М]⁺) в виде желтого осадка и [(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексилового эфира (Масс-спектр (m/e): 617.4 [М]⁺) в виде желтого осадка.

Пример 127

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир

и

Пример 128

[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединения, указанные в заголовке, rac-[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир, были получены из rac-4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 4,4,4-трифтор-1-бутанола вместо 2-циклопропилэтанола и были получены в виде желтого осадка. Масс-спектр m/e: 578.4 [М+Н]⁺. Затем соединения загрузили на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутилового эфира (Масс-спектр (m/e): 577.2 [М]⁺) в виде желтой пены и [(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутилового эфира (Масс-спектр (m/e): 577.2 [М]⁺) в виде желтой пены.

Пример 129

{(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-11-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

a) rac-(3S,4R)-1 -бензил-3-(4-фторфенил)-4-нитропирролидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, rac-(3S,4R)-1-бензил-3-(4-фторфенил)-4-нитропирролидин, было получено из 1-фтор-4-((Е)-2-нитровинил)-бензола вместо 1,2-дихлоро-4-((Е)-2-нитровинил)-бензола и было получено в виде светло-желтого масла. Масс-спектр m/e: 301.2 [М+Н]⁺.

b) rac-(3R,4S)-1 -бензил-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-иламин

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-(3R,4S)-1-бензил-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-иламин, было получено из rac-(3S,4R)-1-бензил-3-(4-фторфенил)-4-нитропирролидина вместо rac-(3R,4S)-1-бензил-3-(3,4-дихлорфенил)-4-нитропирролидина и было получено в виде темно-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 271.3 [М+Н]⁺.

c) rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламин

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламин, было получено из rac-(3R,4S)-1-бензил-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-иламина вместо rac-(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-иламина и было получено в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 285.2 [М+Н]⁺.

d) rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-ФторФенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламина вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона и было получено в виде желтого масла. Масс-спектр m/e: 423.2 [М+Н]⁺.

е) rac-[(3R,4S)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил1-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия е), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде темно-коричневого масла, которое использовалось без дополнительной очистки.

f) rac-{(3R,4S)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-Фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия f), соединение, указанное в заголовке, rac-{(3R,4S)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде светло-желтого полутвердого вещества. Масс-спектр m/e: 526.4 [М+Н]⁺.

g) {(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением {(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 526.4 [М+Н]⁺) в виде белой пены.

Пример 130

{(3R,4S)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

rac-{(3R,4S)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир был загружен на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением {(3R,4S)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 526.4 [М+Н]⁺) в виде бесцветного воскообразного осадка.

Пример 131

[(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

и

Пример 132

[(3R,4S)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, rac-[(3R,4S)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из rac-[(3R,4S)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде коричневого полутвердого вещества. Масс-спектр m/e: 562.1 [М]⁺. Затем рацемат загрузили на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 546.3 [М+Н]⁺) в виде желтого воскообразного осадка и [(3R,4S)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Масс-спектр (m/e): 546.3 [M+H]⁺) в виде желтого воскообразного осадка.

Пример 133

4-{(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикрбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке 4-{(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикрбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты моно-трет-бутилового эфира вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде светло-коричневой смолы. Масс-спектр m/e: 560.3 [М]⁺.

Пример 134

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, 4-{(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикрбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 542.3 [М]⁺.

Пример 135

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из 4-{(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикрбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде светло-коричневой пены. Масс-спектр m/e: 460.4 [М+Н]⁺.

Пример 136

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты этиловый эфир

a) 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрил

К раствору [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (3.20 г, 6.12 ммоль) в ацетонитриле (30 мл)добавили при комнатной температуре трифторуксусную кислоту (4.7 мл, 61.2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при этой температуре. После концентрирования осадок растворили в этилацетате и промыли водным карбонатом натрия (20%). Органический слой высушили под сульфатом натрия и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (1.90 г, 73%) в виде светло-желтой пены. Масс-спектр m/e: 424.2 [M+H]⁺.

b) [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты этиловый эфир

К раствору 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила (30 мг, 0.07 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавили триэтиламин (13 мкл, 0.09 ммоль) и этил хлорформиат (9 мкл, 0.09 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. После концентрирования полученную смесь очистили хроматографией, получив соединение, указанное в заголовке (20 мг, 57%), в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 496.4 [М]⁺.

Пример 137

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4.5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты изопропиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 136, соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты изопропиловый эфир, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила с использованием изопропил хлорформиата вместо этил хлорформиата и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 510.4 [М]⁺.

Пример 138

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты пропиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 136, соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты пропиловый эфир, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила с использованием пропил хлорформиата вместо этил хлорформиата и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 510.4 [М]⁺.

Пример 139

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты изобутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 136, соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты изобутиловый эфир, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила с использованием изобутил хлорформиата вместо этил хлорформиата и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 524.5 [М]⁺.

Пример 140

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

К раствору [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (186 мг, 0.40 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили 6-хлоро-3-пиридазинкарбонитрила (67 мг, 0.48 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (208, 1.21 ммоль). Полученный темно-коричневый раствор перемешивали в течение 3 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили этилацетатом (15 мл) и промыли водным карбонатом натрия (1М, 15 мл), водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл). Водные слои экстрагировали этилацетатом (15 мл) и объединенные органические слои высушили под сульфатом натрия. Концентрирование и очистка хроматографией (SiO₂, гептан: этилацетат = от 50:50 до 0:100) дали соединение, указанное в заголовке (167 мг, 73%) в виде белой пены. Масс-спектр m/e: 563.3 [М]⁺.

Пример 141

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты изобутиловый эфир

а) {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 504.2 [М]⁺.

b) [(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанон

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 2 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, [(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанон, было получено из {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира вместо rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде светло-желтой пены. Масс-спектр m/e: 403.9 [М]⁺.

с) {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты изобутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 136, соединение, указанное в заголовке, {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты изобутиловый эфир, было получено из [(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона вместо 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила с использованием изобутил хлорформиата вместо этил хлорформиата и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 504.2 [M]⁺.

Пример 142

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты пропиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 136, соединение, указанное в заголовке, {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты пропиловый эфир, было получено из [(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона вместо 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила с использованием пропил хлорформиата вместо этил хлорформиата и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 490.4 [М]⁺.

Пример 143

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклогексиловый эфир, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием циклогексанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 550.4 [М]⁺.

Пример 144

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир

Пример 145

[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединения, указанные в заголовке, rac-[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир были получены из rac-4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 3,3,3-трифтор-1-пропанола вместо 2-циклопропилэтанола и были получены в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 563.2 [М]⁺. Затем они были загружены на хроматографическую колонку с хиральной фазой с получением [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропилового эфира (Масс-спектр (m/e): 563.2 [М]⁺) в виде желтого осадка и [(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир (Масс-спектр (m/e): 563.2 [М]⁺) в виде желтой пены.

Пример 146

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(2,2-диметил-тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(2,2-диметил-тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 2,2-диметил-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 489.3 [М+Н]⁺.

Пример 147

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(тетрагидропиран-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(тетрагидропиран-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием rac-тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 461.2 [М+Н]⁺.

Пример 148

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием rac-тетрагидро-3-фуранкарбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 447.2 [М+Н]⁺.

Пример 149

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(3-метокси-циклобуганкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(3-метокси-циклобутанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 3-метоксициклобутанкарбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 461.2 [М+Н]⁺.

Пример 150

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклопропил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклопропил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 1-циклопропил-пиперидин-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белой пены. Масс-спектр m/e: 500.3 [М]⁺.

Пример 151

3-{(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, 3-{(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием rac-пирролидин-1,3-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде светло-желтого масла. Масс-спектр m/e: 546.2 [М]⁺.

Пример 152

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклогексиловый эфир, было получено из [(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием циклогексанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 530.2 [М]⁺.

Пример 153

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1-циклопропил-этиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1-циклопропил-этиловый эфир, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 1-циклопропилэтанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 536.3 [М]⁺.

Пример 154

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 1-циклопропил-этиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбамимовой кислоты 1-циклопропил-этиловый эфир, было получено из [(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 1-циклопропилэтанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 516.5 [М]⁺.

Пример 155

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты оксетан-3-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты оксетан-3-иловый эфир, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием оксетан-3-ола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 524.4 [М]⁺.

Пример 156

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты тетрагидропиран-4-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты тетрагидропиран-4-иловый эфир, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием тетрагидропиран-4-ола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 552.4 [М]⁺.

Пример 157

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты втор-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты втор-бутиловый эфир, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 2-бутанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 524.4 [М]⁺.

Пример 158

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифторэтиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифторэтиловый эфир, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 2,2,2-трифторэтанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 550.4 [М]⁺.

Пример 159

[(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

a) (3,4-дихлорфенил)-пропионовой кислоты этиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 89 (стадия а), соединение, указанное в заголовке, (3,4-дихлорфенил)-пропионовой кислоты этиловый эфир, было получено из 3,4-дихлорйодобензола вместо 1-хлоро-4-йодобензола и было получено в виде коричневого осадка. Масс-спектр m/e: 244.0 [М+Н]⁺.

b) 1-бензил-4-(3,4-дихлорФенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 89 (стадия b), соединение, указанное в заголовке, 1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота, было получено из (3,4-дихлорфенил)-пропионовой кислоты этилового эфира вместо (4-хлорфенил)-пропионовой кислоты этилового эфира и было получено в виде белесого осадка. Масс-спектр m/e: 347.9 [М-Н]^-.

c) (3R,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-карбоновая кислота

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 89 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, (3R,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-карбоновая кислота, было получено из 1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты вместо 1-бензил-4-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и было получено в виде светло-серых кристаллов (энантиомерный избыток >99.9% R,R (хиральная ВЭЖХ)). Масс-спектр m/e: 350.2 [М]⁺.

d) (3R,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 89 (стадия d), соединение, указанное в заголовке, (3R,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир, было получено из (3R,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты вместо (3R,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты и было получено в виде коричневого масла. Масс-спектр m/e: 366.2 [М+Н]⁺.

e) (3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 89 (стадия е), соединение, указанное в заголовке, (3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир, было получено из (3R,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты метилового эфира вместо (3R,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты метилового эфира и было получено в виде светло-желтого масла. Масс-спектр m/e: 366.2 [М+Н]⁺.

f) амид (3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 89 (стадия f), соединение, указанное в заголовке, амид (3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты, было получено из (3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты метилового эфира вместо (3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты метилового эфира и было получено в виде белого осадка. Масс-спектр m/e: 351.3 [М+Н]⁺.

g) [(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 89 (стадия g), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир, было получено из амида (3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты вместо амида (3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты и было получено в виде белого осадка. Масс-спектр m/e: 381.3 [М+Н]⁺.

h) (3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-N-метилпирролидин-3-амина

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 89 (стадия h), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламин, было получено из [(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты метилового эфира вместо [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты метилового эфира и было получено в виде светло-желтой жидкости. Масс-спектр m/e: 337.4 [М+Н]⁺.

i) [(3S,4R)-1-бензил-4-(3.4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир, было получено из [(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламина вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 4-(трифторметил)циклогексанола (смесь цис/транс 1:3) вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде белой пены. Масс-спектр m/e: 529.2 [М]⁺.

j) [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 1 (стадия е), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир, было получено из [(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и было получено в виде светло-коричневого масла. Масс-спектр m/e: 439.1 [М]⁺.

k) [(3S,4R)-1-(5'-ииано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3.4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексилового эфира вместо [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 652.3 [М]⁺.

Пример 160

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(6-метил-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(6-метил-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексилового эфира вместо [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 1-(6-метил-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 642.4 [М]⁺.

Пример 161

[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексилового эфира вместо [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием тетрагидропиран-4-ил-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 551.4 [М]⁺.

Пример 162

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты тетрагидропиран-4-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты тетрагидропиран-4-иловый эфир, было получено из [(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием тетрагидропиран-4-ола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 532.4 [М]⁺.

Пример 163

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил)-метилкарбаминовой кислоты втор-бутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты втор-бутиловый эфир, было получено из [(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 2-бутанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 504.2 [М]⁺.

Пример 164

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифторэтиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифторэтиловый эфир, было получено из [(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 2,2,2-трифторэтанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 530.1 [М]⁺.

Пример 165

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифтор-1-метил-этиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифтор-1-метил-этиловый эфир, было получено из [(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 1,1,1-трифтор-изопропанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 544.2 [М]⁺.

Пример 166

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифтор-1-метил-этиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифтор-1-метил-этиловый эфир, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 1,1,1-трифтор-изопропанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 564.3 [М]⁺.

Пример 167

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(4-метил-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(4-метил-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 1-(4-метил-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде желтой пены. Масс-спектр m/e: 552.4 [М]⁺.

Пример 168

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пирролидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

К раствору 3-{(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1.17 г, 2.14 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили при комнатной температуре трифторуксусную кислоту (1.64 мл, 21.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем ее обработали водным раствором карбоната натрия (1М, 50 мл) и органический слой отделили и промыли солевым раствором (40 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (40 мл), и объединенные органические слои высушили под сульфатом натрия. Концентрированно дало соединение, указанное в заголовке (760 мг, 79%) в виде белого полутвердого вещества. Масс-спектр m/e: 446.1 [М+Н]⁺.

Пример 169

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 44 (стадия с), соединение, указанное в заголовке, {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием 1-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты вместо 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты и было получено в виде желтой пены. Масс-спектр m/e: 556.2 [М]⁺.

Пример 170

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-пропионил-пирролидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 73, соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-пропионил-пирролидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пирролидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием пропионилхлорида и было получено в виде светло-желтого масла. Масс-спектр m/e: 502.2 [М+Н]⁺.

Пример 171

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклопропанкарбонил-пирролидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 73, соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклопропанкарбонил-пирролидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пирролидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием циклопропанкарбонилхлорида вместо пропионилхлорида и было получено в виде бесцветного масла. Масс-спектр m/e: 514.4 [М]⁺.

Пример 172

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(2-метокси-ацетил)-пирролидин-3-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 73, соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-(2-метокси-ацетил)-пирролидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пирролидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира вместо rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира с использованием метоксиацетилхлорида вместо пропионилхлорида и было получено в виде светло-желтого масла. Масс-спектр m/e: 518.3 [М+Н]⁺.

Пример 173

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклобутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклобутиловый эфир, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием циклобутанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 522.4 [М]⁺.

Пример 174

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклобутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклобутиловый эфир, было получено из [(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием циклобутанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 502.3 [М]⁺.

Пример 175

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,2,3,3-тетрафторциклобутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,2,3,3-тетрафторциклобутиловый эфир, было получено из [(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 2,2,3,3-тетрафторциклобутанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 574.5 [М]⁺.

Пример 176

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2,3,3-тетрафторциклобутиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2,3,3-тетрафторциклобутиловый эфир, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 2,2,3,3-тетрафторциклобутанола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 594.4 [М]⁺.

Пример 177

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифтор-1-метил-пропиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифтор-1-метил-пропиловый эфир, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 4,4,4-трифторбутан-2-ола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 578.4 [М]⁺.

Пример 178

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифтор-1-метил-пропиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза в примере 25, соединение, указанное в заголовке, {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифтор-1-метил-пропиловый эфир, было получено из [(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона вместо rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона с использованием 4,4,4-трифторбутан-2-ола вместо 2-циклопропилэтанола и было получено в виде бесцветной пены. Масс-спектр m/e: 558.4 [М]⁺.

Пример 179

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-пирролидин-3-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

К раствору [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пирролидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (408 мг, 0.92 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавили в атмосфере азота тетрагидро-4Н-пиран-4-он (25 мг, 0.25 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин. при комнатной температуре добавили триацетоксиборогидрид натрия (252 мг, 1.19 ммоль) и продолжили перемешивание в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (10 мл) и промыли водным раствором карбоната натрия (10 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл) и объединенные органические слои высушили под сульфатом натрия. Концентрирование и очистка хроматографией (SiO₂, этилацетат: метанол = от 100:0 до 80:20) дали соединение, указанное в заголовке (115 мг, 24%) в виде светло-желтого масла. Масс-спектр m/e: 530.3 [М]⁺.

Пример 180

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

Смесь 20 мг (0.043 ммоль) [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира, 11.2 мкл (0.065 ммоль) DIPEA (диизопропилэтиламин) и 12.8 мг (0.054 ммоль) 2-бром-5-(метилсульфонил)пиридина в 1 мл ДМФ (диметилформамид) нагревали при 60°С в течение ночи. Смесь очистили с помощью препаративной обратнофазовой ВЭЖХ с использованием градиента из ацетонитрила, воды и NEt₃ с получением после выпаривания продукт содержащих фракций соединения, указанного в заголовке в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 615.3 [М]⁺.

Пример 181

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 180), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 2-бром-(трифторметил)пиридина (доступного в продаже) в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 605.4 [М]⁺.

Пример 182

[(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 180), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 2-бром-(трифторметил)пиридина (коммерчески доступного) в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 579.4 [М]⁺.

Пример 183

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-пиримидин-2-ил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 180), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 2-бромпиримидина (коммерчески доступного) в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 538.4 [М]⁺.

Пример 184

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 180), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 3,6-дихлорпиримидина (коммерчески доступного) в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 572.2 [М]⁺.

Пример 185

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 180), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 2-хлоро-6-цианопиридина (коммерчески доступного) в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 562.4 [М]⁺.

Пример 186

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(3'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 180), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 2-хлорникотиннитрила (коммерчески доступного) в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 562.3 [М]⁺.

Пример 187

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-цианопиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 180), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 6-циано-2-хлорипиразина (коммерчески доступного) в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 563.3 [М]⁺.

Пример 188

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(3'-хлоро-5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 180), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 2,3,-дихлоро-5-(трифторметил)пиридина (коммерчески доступного) в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 639.3 [М]⁺.

Пример 189

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 180), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 2-хлоро-6-цианопиридина (коммерчески доступного) в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 562.3 [М]⁺.

Пример 190

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-метокси-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 180), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 2-хлоро-5-метокси-пиримидина (коммерчески доступного) в виде светло-коричневого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 568.4 [М]⁺.

Пример 191

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-пиримидин-4-ил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 180), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 2-хлорпиримидина (коммерчески доступного) в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 538.4 [М]⁺.

Пример 192

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 180), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 2-хлорпиримидин-5-карбонитрила (коммерчески доступного) в виде светло-желтого воскообразного осадка. Масс-спектр m/e: 563.4 [М]⁺.

Пример 193

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-цианопиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 180), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 6-бромпиразин-2-карбонитрила (коммерчески доступного) в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 563.3 [М]⁺.

Пример 194

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метил-3.4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

Смесь 26.7 мг (0.085 ммоль) [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира, 15 мг (0.068 ммоль) 1-(5-метил-2-пиридинил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты (коммерчески доступной), 31 мг (0.082 ммоль) HATU и 70 мкл (0.409 ммоль) DIPEA в 2 мл ДМФ взбалтывали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь очистили с помощью препаративной обратнофазовой ВЭЖХ с использованием градиента из ацетонитрила, воды и NEt₃ с получением после выпаривания продукт содержащих фракций соединения, указанного в заголовке в виде белесого осадка. Масс-спектр m/e: 551.4 [М]⁺.

Пример 195

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

а) 5'-Фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты этиловый эфир

Смесь 3.4 г (20 ммоль) 2-бром-5-фторпиридина, 4.61 г (29 ммоль) этил изонипекотата и 3.79 г (29 ммоль) DIPEA в 5 мл NMP нагрели в течение 15 мин до 170°С и 60 мин до 200°С. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду и смесь экстрагировали этилацетатом и гептаном. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили под Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с использованием элюирующего градиента, сформированного из гептана и этилацетата. Продуктсодержащие фракции выпарили с получением 1.5 г (30%) соединения, указанного в заголовке в виде светло-желтого масла. Масс-спектр m/e: 253.3 [М]⁺.

b) 5'-Фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновая кислота

Смесь 4 г (16 ммоль) 5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты этилового эфира и 0.832 г (20 ммоль) LiOH·H₂O в 50 мл ТГФ, 50 мл воды и 5 мл метанола перемешивали в течение 2 ч при 20°С. К смеси добавили уксусную кислоту до рН 6, а также воду и этилацетат. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили с Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с использованием элюирующего градиента, сформированного из гептана и этилацетата. Продуктсодержащие фракции выпарили с получением 3.1 г (87%) соединения, указанного в заголовке в виде белесого осадка. Масс-спектр m/e: 223.1 [М-Н].

с) [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-Фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 194), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты в виде белесого осадка. Масс-спектр m/e: 555.2 [M]⁺.

Пример 196

[(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 194), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты в виде светло-коричневого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 580.4 [М]⁺.

Пример 197

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

а) 1-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый эфир

Смесь 4.33 г (30 ммоль) 3-хлоро-6-метоксипиридазина, 5.66 г (36 ммоль) этил изонипекотата, 3.46 г (36 ммоль) трет-бутилата натрия, 0.56 г (0.9 ммоль) BINAP и 0.55 г (0.5 ммоль) Pd₂dba₃ в 60 мл толуола нагрели до 100°С в течение 90 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили с Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили досуха. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с использованием элюирующего градиента, сформированного из гептана и этилацетата. Продуктсодержащие фракции выпарили с получением 3.2 г (34%) of соединение, указанное в заголовке в виде оранжевого осадка. Масс-спектр m/e: 266.3 [М+Н]⁺.

b) 1-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбоновая кислота

По аналогии со способом, описанным для синтеза 5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты, соединение, указанное в заголовке, было получено из 1-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового эфира посредством омыления LiOH·H₂O. Соединение, указанное в заголовке было выделено в виде оранжевого осадка. Масс-спектр m/e: 236.2 [М-Н].

с) {(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 194), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 568.5 [М+H]⁺.

Пример 198

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

а) 6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-4-карбоновой кислоты этиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза 1-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты этилового эфира, соединение, указанное в заголовке, было получено из 5-бром-цианопиридина и этил изонипекотата в виде желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 260.3 [М+Н]⁺.

b) 6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-4-карбоновая кислота

По аналогии со способом, описанным для синтеза 5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты, соединение, указанное в заголовке, было получено из 6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-4-карбоновой кислоты этилового эфира посредством омыления LiOH·H₂O. Соединение, указанное в заголовке, было выделено в виде желтого осадка. Масс-спектр m/e: 230 [М-Н].

с) [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 194), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 562.3 [М+Н]⁺.

Пример 199

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-хлоро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 194), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 5'-хлоро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 571.3 [М+Н]⁺.

Пример 200

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты фениловый эфир

Смесь 25 мг (0.059 ммоль) 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила, 11.5 мг (0.074 ммоль) фенил хлорформиата и 11.4 мг (0.088 ммоль) DIPEA в 2 мл DCM (дихлорметан) перемешивали в течение 15 мин при 5°С и в течение ночи при комнатной температуре. Добавили Isolate и выпарили смесь досуха, затем остаток загрузили на хроматографическую колонку с силикагелем, с использованием элюирующего градиента, сформированного из DCM, метанола и NH₃. Продуктсодержащие фракции выпарили с получением 27 мг (84%) соединения, указанного в заголовке в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 544.4 [М+Н]⁺.

Пример 201

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метоксифениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты фенилового эфира, соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 4-метоксифенил хлорформиата в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 574.5 [М+Н]⁺.

Пример 202

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты р-толиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты фенилового эфира, соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и р-толилхлорформиата в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 558.4 [М+Н]⁺.

Пример 203

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты фенилового эфира, соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 4-хлорфенил хлорформиата в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 578.4 [М+Н]⁺.

Пример 204

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклопентиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты фенилового эфира, соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и циклопентил хлорформиата в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 536.3 [М+Н]⁺.

Пример 205

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2-диметилпропиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты фенилового эфира, соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и неопентил хлорформиата в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 538.4 [М+Н]⁺.

Пример 206

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-метокси-этиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты фенилового эфира, соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и хлоругольной кислоты 2-метоксиэтилового эфира в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 526.4 [М+Н]⁺.

Пример 207

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4.5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фениловый эфир

Раствор 243 мг (1.5 ммоль) 4-гидроксибензотрифторида в 3 мл ТГФ обработали 1 мл (1.6 ммоль) н-бутиллития (1.6М в гексане) при -70°С и перемешивали в течение 15 мин. Медленно добавили 156 мг (0.526 ммоль) трифосгена в 3 мл ТГФ и смеси позволили нагреться до комнатной температуры. Эту смесь добавили к раствору 60 мг (0.142 ммоль) 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 22.8 мг (0.177 ммоль) DIPEA в 2 мл ТГФ при 0°С и перемешивали в течение 15 мин. Добавили Isolute и смесь выпарили досуха, затем остаток загрузили на хроматографическую колонку с силикагелем с элюированием градиентом, сформированным из DCM, метанола и NN3 и затем очистили с помощью обратнофазовой препаративной ВЭЖХ. Продуктсодержащие фракции выпарили с получением 30 мг (35%) соединения, указанного в заголовке в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 612.3 [M+H]⁺.

Пример 208

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,4-дифторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 2,4-дифторфенола в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 580.4 [М+Н]⁺.

Пример 209

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,4-дифторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 3,4-дифторфенола в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 580.3 [М+Н]⁺.

Пример 210

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,5-дифторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 3,5-дифторфенола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 580.3 [М+Н]⁺.

Пример 211

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,3-дифторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 2,4-дифторфенола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 580.4 [М+Н]⁺.

Пример 212

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 2-фторфенола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 562.3 [М+Н]⁺.

Пример 213

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-хлорфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 2-хлорфенола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 578.3 [М+Н]⁺.

Пример 214

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3-фтор-пропиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 3-фторпропан-1-ола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 528.3 [М+Н]⁺.

Пример 215

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклопропилметиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и циклопропил-метанола в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 522.4 [М+Н]⁺.

Пример 216

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3-метокси-пропиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 3-метокси-пропан-1-ола в виде бледно-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 540.4 [М+Н]⁺.

Пример 217

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопропилметиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и (1-метил-циклопропил)-метанола в виде бледно-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 536.4 [M+H]⁺.

Пример 218

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3-метилоксетан-3-илметиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и (3-метил-оксетан-3-ил)-метанола в виде бледно-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 552.5 [М+Н]⁺.

Пример 219

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 2-циклопропил-этанола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 536.4 [М+Н]⁺.

Пример 220

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метил-циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 4-метилциклогексанола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 564.5 [М+Н]⁺.

Пример 221

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метил-циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 4-метилциклогексанола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 564.4 [М+Н]⁺.

Пример 222

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-метокси-1-метил-этиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 4-метокси-пропан-2-ола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 540.4 [М+H]⁺.

Пример 223

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-фторэтиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 2-фторэтанола в виде желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 514.4 [М+Н]⁺.

Пример 224

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метансульфонил-фениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 4-метансульфонилфенола в виде желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 622.4 [М+Н]⁺.

Пример 225

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3-цианофениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 3-гидроксибензонитрила в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 569.4 [М+Н]⁺.

Пример 226

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1-(4-фторфенил)-этиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 1-(4-фторфенил)-этанола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 590.4 [М+Н]⁺.

Пример 227

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-фтор-1-фторметил-этиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 1,3-дифторпропан-2-ола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 546.3 [М+Н]⁺.

Пример 228

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-циано-фениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 4-гидроксибензонитрила в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 569.4 [М+Н]⁺.

Пример 229

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты о-толиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 2-метилфенола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 558.4 [М+Н]⁺.

Пример 230

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты m-толиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 3-метилфенола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 558.4 [М+Н]⁺.

Пример 231

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты тетрагидропиран-4-илметиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и (тетрагидропиран-4-ил)-метанола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 566.5 [М+Н]⁺.

Пример 232

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты тетрагидрофуран-2-илметиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и (тетрагидрофуран-2-ил)-метанола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 552.5 [М+Н]⁺.

Пример 233

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты тетрагидрофуран-3-илметиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и (тетрагидрофуран-3-ил)-метанола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 552.5 [М+Н]⁺.

Пример 234

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1,1-диметилпропиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 2-метилбутан-2-ола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 538.4 [М+Н]⁺.

Пример 235

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 578.4 [М+Н]⁺.

Пример 236

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1-(4-фторфенил)-пропиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 1-(4-фторфенил)-пропан-1-ола в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 604.4 [М+Н]⁺.

Пример 237

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-циано-2-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 3-фтор-4-гидроксибензонитрила в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 587.2 [M+H]⁺.

Пример 238

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метокси-циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 4-метокси-циклогексанола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 580.4 [М+Н]⁺.

Пример 239

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклопропил-(4-фторфенил)-метиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(ЗК,43)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и циклопропил-(4-фторфенил)-метанола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 616.4 [M+H]⁺.

Пример 240

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метил-1-трифторметил-циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 4-метил-1-трифторметил-циклогексанола в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 632.5 [М+Н]⁺.

Пример 241

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1,4-диметил-циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 1,4-диметил-циклогексанола в виде светло-желтого вязкого масла. Масс-спектр m/e: 578.4 [М+Н]⁺.

Пример 242

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1,4-диметил-циклогексиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 1,4-диметил-циклогексанола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 578.4 [М+Н]⁺.

Пример 243

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопентиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 1-метил-циклопентанола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 550.4 [М+Н]⁺.

Пример 244

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 5-хлорпиридин-2-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 6-хлорпиридин-2-ола в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 579.3 [М+Н]⁺.

Пример 245

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-циано-3-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фенилового эфира (Пример 207), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-[(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-карбонитрила и 2-фтор-4-гидроксибензонитрила в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 587.2 [М+Н]⁺.

Пример 246

[(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

К смеси 94 мг (0.204 ммоль) 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и 132 мг (1.02 ммоль) DIPEA в 5 мл DCM добавили 24.1 мг (0.3 ммоль) ацетилхлорида и перемешивали в течение 5 ч. Затем добавили метанол и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором NaHCO₃, а водные слои экстрагировали DCM. Объединенные органические слои высушили под Na₂SO₄, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток подвергли очистке с помощью хроматографии на колонках с силикагелем с элюированием градиентом, сформированным из DCM, метанола и водного раствора NH₃. Продуктсодержащие фракции выпарили с получением 53 мг (52%) соединения, указанного в заголовке в виде светло-желтой пены. Масс-спектр m/e: 502.2 [М+Н]⁺.

Пример 247

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

Смесь 27.6 мг (0.06 ммоль) 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата, 0.52 мл (0.072 ммоль) HATU (0.136 М в ДМФ), 12 мг (0.072 ммоль) циклобутанкарбоновой кислоты и 46.5 мг (0.36 ммоль) DIPEA в 1.5 мл ДМФ взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подвергли обратнофазовой препаративной ВЭЖХ с элюированием градиентом, сформированным из ацетонитрила, воды и NEt₃. Продуктсодержащие фракции выпарили с получением 12.5 мг (39%) соединения, указанного в заголовке, в виде белесого осадка. Масс-спектр m/e: 542.3 [М+Н]⁺.

Пример 248

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и 3-метилоксетан-3-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 558.3 [М+Н]⁺.

Пример 249

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(3-фтор-циклобуганкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и 3-фторциклобутанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 560.2 [M+H]⁺.

Пример 250

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(3,3-дифтор-циклобуганкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и 3,3-дифторциклобутанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 578.3 [М+Н]⁺.

Пример 251

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(3-метокси-циклобуганкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и 3-метоксициклобутанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 572.2 [M+H]⁺.

Пример 252

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобуганкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и 1-(трифторметил)циклобутанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 572.2 [М+Н]⁺.

Пример 253

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(2-цианоацетил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и 2-цианоуксусной кислоты. Масс-спектр m/e: 572.2 [M+H]⁺.

Пример 254

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(33,4Р?)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и 1-цианоциклопропанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 553.3 [М+Н]⁺.

Пример 255

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и 1-(трифторметил)циклопропанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 596.3 [М+Н]⁺.

Пример 256

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(2,2-дифтор-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и 2,2-дифторциклопропанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 564.3 [М+H]⁺.

Пример 257

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 572.2 [М+Н]⁺.

Пример 258

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(2,2-диметил-тетрагидропиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и 2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 600.3 [M+H]⁺.

Пример 259

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метоксиметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и 1-(метоксиметил)циклопропанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 572.2 [М+Н]⁺.

Пример 260

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(2,2-диметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 556.2 [M+H]⁺.

Пример 261

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и 5-(трифторметил)пиколиновой кислоты. Масс-спектр m/e: 633.4 [М+Н]⁺.

Пример 262

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-фторпиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и 5-фторпиколиновой кислоты. Масс-спектр m/e: 583.2 [M+H]⁺.

Пример 263

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-оксопиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и 6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 585.3 [М+Н]⁺.

Пример 264

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-изопропил-6-оксопиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и 1-изопропил-6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 627.4 [M+H]⁺.

Пример 265

[(3S,4R)-1-(1-Циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

а) [(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

Смесь 3.35 г (10 ммоль) (3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-М-метилпирролидин-3-амина (Пример 159, h), 1.61 г (12.5 ммоль) DIPEA и 1.92 г (11 ммоль) 4-фторфенил хлорформиата в 50 мл DCM при 0-5°С перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем выпарили досуха. Остаток подвергли хроматографии на колонках с силикагелем с элюированием градиентом, сформированным из гептана и трет-бутилметилового эфира с получением после выпаривания продуктсодержащих фракций 3.07 г (65%) соединения, указанного в заголовке в виде бесцветного вязкого масла. Масс-спектр m/e: 473.1 [М+Н]⁺.

b) [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, е), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфен илового эфира и выделено в виде коричневой пены. Масс-спектр m/e: 383.2 [M+H]⁺.

с) [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, f), Вос-защищенное соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и N-Boc-изонипекотиновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке было выделено после кислотного отщепления Вос-группы с помощью ТФУ. Масс-спектр m/e: 494.2 [М+H]⁺.

d) [(3S,4R)-1-(1-Циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и циклобутанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 576.3 [М+Н]⁺.

Пример 266

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 3-метилоксетан-3-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 592.3 [М+Н]⁺.

Пример 267

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 3-фторциклобутанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 594.3 [М+Н]⁺.

Пример 268

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(3,3-дифтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 3,3-дифторциклобутанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: [М+Н]⁺.

Пример 269

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(3-метокси-циклобуганкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 3-метоксициклобутанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 606.3 [М+Н]⁺.

Пример 270

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1-(трифторметил)циклобутанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 644.2 [М+Н]⁺.

Пример 271

[(3S,4R)-1-[1-(2-цианоацетил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 2-цианоуксусной кислоты. Масс-спектр m/e: 561.1 [М+Н]⁺.

Пример 272

[(3S,4R)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1-цианоциклопропанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 587.1 [М+Н]⁺.

Пример 273

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1-(трифторметил)-циклопропанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 630.4 [М+Н]⁺.

Пример 274

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(2,2-дифтор-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 2,2-дифторциклопропанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 598.1 [М+Н]⁺.

Пример 275

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 606.2 [М+Н]⁺.

Пример 276

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(2,2-диметил-тетрагидропиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 634.2 [М+Н]⁺.

Пример 277

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метоксиметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1-(метоксиметил)циклопропанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 606.3 [М+Н]⁺.

Пример 278

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(2,2-диметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 590.2 [М+H]⁺.

Пример 279

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 5-(трифторметил)пиколиновой кислоты. Масс-спектр m/e: 667.2 [М+Н]⁺.

Пример 280

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(5-фторпиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 5-фторпиколиновой кислоты. Масс-спектр m/e: 617.3 [M+H]⁺.

Пример 281

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(6-оксопиперидин-3-карбомил). пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 619.4 [М+H]⁺.

Пример 282

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-изопропил-6-оксопиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1-изопропил-6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 661.3 [М+Н]⁺.

Пример 283

[(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 246), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и ацетилхлорида. Масс-спектр m/e: 536.1 [М+Н]⁺.

Пример 284

[(3S,4R)-1-[1-(2-цианоацетил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

а) [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-Фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 265, а), соединение, указанное в заголовке, было получено из rac-[(3S,4R)-1-бензил-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метиламин (WO 2008128891) и 4-фторфенил хлорформиата. Масс-спектр m/e: 423.3 [M+H]⁺. Затем его загрузили на хроматографическую колонку с Chiralpak AD с элюированием градиентом, сформированным из этанола и гептана. Продуктсодержащие фракции выпарили с получением соединения, указанного в заголовке в виде белесого осадка. Масс-спектр m/e: 423.3 [М+Н]⁺.

b) [(3S,4R)-4-(4-ФторФенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, е), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира посредством отщепления бензильной группы. И, по аналогии со способом, описанным для синтеза rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, f), Boc-защищенное соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и N-Вос-изонипекотиновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке было выделено после кислотного отщепления Вос-группы с помощью ТФУ. Масс-спектр m/e: 444.3 [М+Н]⁺.

с) [(3S,4R)-1-(1-(2-цианоацетил)-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 2-цианоуксусной кислоты. Масс-спектр m/e: 511.4 [M+H]⁺.

Пример 285

[(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и уксусной кислоты. Масс-спектр m/e: 486.4 [М+Н]⁺.

Пример 286

{(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 3-метилоксетан-3-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 542.3 [М+Н]⁺.

Пример 287

[(3S,4R)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 3-фторциклобутанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 544.4 [М+Н]⁺.

Пример 288

[(3S,4R)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1-цианоциклопропанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 537.3 [М+Н]⁺.

Пример 289

{(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобуганкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1-(трифторметил)циклобутанкарбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 594.3 [М+Н]⁺.

Пример 290

{(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 5-(трифторметил)пиколиновой кислоты. Масс-спектр m/e: 617.4 [М+Н]⁺.

Пример 291

{(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(6-оксопиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 569.3 [M+H]⁺.

Пример 292

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-((S)-4-оксоазетидин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и (S)-4-оксоазетидин-2-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 591.3 [М+Н]⁺.

Пример 293

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфен ил)-1-[1-(1-метил-циклопропан карбон ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фторпиридин-3-иловый эфир

a) [(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Смесь 5.96 г (17.8 ммоль) (3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-N-метилпирролидин-3-амина (Пример 159, h), 4.27 г (19.6 ммоль) ди-трет-бутилоксикарбонила и 21.7 мг (0.17 ммоль) DMAP в ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин и затем выпарили досуха. Остаток подвергли хроматографии на колонках с силикагелем с элюированием градиентом, сформированным из гептана и изопропанола с получением после выпаривания продуктсодержащих фракций 5.22 г (67%) соединения, указанного в заголовке в виде желтого масла. Масс-спектр m/e: 435.1 [М+Н]⁺.

b) [(3R,4S)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанон

По аналогии со способом, описанным для синтеза rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, е), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира посредством отщепления бензильной группы. И, по аналогии со способом, описанным для синтеза rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, f), Вос-защищенное соединение, указанное в заголовке, было получено из промежуточно полученного [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и 1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты. Соединение, указанное в заголовке было выделено после кислотного отщепления Вос-группы с помощью ТФУ. Масс-спектр m/e: 438.1 [М+Н]⁺.

с) {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фторпиридин-3-иловый эфир

Смеси 50 мг (0.11 ммоль) [(3R,4S)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона, 16.2 мг (0.12 ммоль) DIPEA и 11.8 мг (0.04 ммоль) трифосгена в 5 мл ТГФ при -78°С позволили нагреться до температуры 0-5°С в течение 2 ч, затем смесь сконцентрировали под вакуумом и растворили в 1 мл ДМФ. Раствор 65.5 мг (0.57 ммоль) 2-фторпиридин-3-ола в 1 мл ДМФ обработали 18.2 мг (0.45 ммоль) NaH 55% в минеральном масле и нагревали при 45°С в течение 1 ч. Этот раствор добавили к активированному амину в ДМФ и смесь взбалтывали в течение 90 минут при 80°С. Затем смесь отфильтровали, и фильтрат подвергли обратнофазовой препаративной ВЭЖХ с элюированием градиентом, сформированным из ацетонитрила, воды и NEt₃. Продуктсодержащие фракции выпарили с получением 42 мг (64%) соединения, указанного в заголовке в виде белесой пены. Масс-спектр m/e: 577.3 [М+Н]⁺.

Пример 294

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,6-диметил-пиридин-4-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фторпиридин-3-илового эфира (Пример 293), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3R,4S)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона, трифосгена и 2,6-диметилпиридин-4-ола. Масс-спектр m/e: 587.2 [М+Н]⁺.

Пример 295

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты пиридин-3-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фторпиридин-3-илового эфира (Пример 293), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3R,4S)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1 -ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона, трифосгена и пиридин-3-ола. Масс-спектр m/e: 559.3 [М+Н]⁺.

Пример 296

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-метил-пиридин-3-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фторпиридин-3-илового эфира (Пример 293), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3R,4S)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона, трифосгена и 6-метилпиридин-3-ола. Масс-спектр m/e: 573.2 [М+Н]⁺.

Пример 297

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты пиридин-4-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фторпиридин-3-илового эфира (Пример 293), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3R,4S)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона, трифосгена и пиридин-4-ола. Масс-спектр m/e: 559.3 [М+Н]⁺.

Пример 298

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,6-диметил-пиридин-3-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фторпиридин-3-илового эфира (Пример 293), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3R,4S)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона, трифосгена и 2,6-диметилпиридин-3-ола. Масс-спектр m/e: 587.2 [М+Н]⁺.

Пример 299

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 5-фторпиридин-3-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фторпиридин-3-илового эфира (Пример 293), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3R,4S)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона, трифосгена и 5-фторпиридин-3-ола. Масс-спектр m/e: 577.3 [М+Н]⁺.

Пример 300

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-хлорпиридин-2-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фторпиридин-3-илового эфира (Пример 293), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3R,4S)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона, трифосгена и 6-хлорпиридин-2-ола. Масс-спектр m/e: 595.2 [М+Н]⁺.

Пример 301

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-хлоро-5-фторпиридин-3-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фторпиридин-3-илового эфира (Пример 293), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3R,4S)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона, трифосгена и 2-хлоро-5-фторпиридин-3-ола. Масс-спектр m/e: 613.1 [М+Н]⁺.

Пример 302

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-хлорпиридин-3-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фторпиридин-3-илового эфира (Пример 293), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3R,4S)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона, трифосгена и 2-хлорпиридин-3-ола. Масс-спектр m/e: 595.2 [М+Н]⁺.

Пример 303

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-трифторметил-пиридин-3-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза {(3S,4R)-4-{3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фторпиридин-3-илового эфира (Пример 293), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3R,4S)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона, трифосгена и 6-(трифторметил)пиридин-3-ола. Масс-спектр m/e: 627.2 [M+H]⁺.

Пример 304

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-11-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циано-пиридин-3-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фторпиридин-3-илового эфира (Пример 293), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3R,4S)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона, трифосгена и 3-гидроксипиколинонитрила. Масс-спектр m/e: 584.2 [М+Н]⁺.

Пример 305

{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фтор-6-метил-пиридин-3-иловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фторпиридин-3-илового эфира (Пример 293), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3R,4S)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-метиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона, трифосгена и 2-фтор-6-метилпиридин-3-ола. Масс-спектр m/e: 591.3 [М+Н]⁺.

Пример 306

[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

Смесь 100 мг (0.2 ммоль) [(33,4К)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 265, с), 68 мг (0.3 ммоль) 2-бром-5-(трифторметил)пиридина и 131 мг (1 ммоль) DIPEA в 8 мл ацетонитрила нагревали при 80°С в течение 18 ч. Затем смесь выпарили и остаток загрузили на хроматографическую колонку с силикагелем с элюированием градиентом, сформированным из этилацетата и гептана с получением после выпаривания продуктсодержащих фракций 70 мг (54%) соединения, указанного в заголовке в виде белой пены. Масс-спектр m/e: 639.1 [М+Н]⁺.

Пример 307

[(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 306), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 265, с) и 1-(6-бромоопиридин-3-ил)этанона. Масс-спектр m/e: 613.2 [М+H]⁺.

Пример 308

[(3S,4R)-1-(5'-хлоро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, f), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 605.2 [М+Н]⁺.

Пример 309

[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[12,']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, f), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 589.1 [М+Н]⁺.

Пример 310

[(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, f), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/e: 614.1 [М+Н]⁺.

Пример 311

[(3S,4R)-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

а) (3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-Фторфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза (3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты метилового эфира (Пример 89, е) соединение, указанное в заголовке было получено при осуществлении стадий от а) до е). Масс-спектр m/e: 348.2 [М+Н]⁺.

b) (3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-пирролидин-3-карбоновая кислота

Смесь 19.5 г (56 ммоль) (3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты метилового эфира и 14.1 г (337 ммоль) LiOH·H₂O в воде (100 мл) и метаноле (10 мл) нагревали до 80°С в течение 45 мин. Органический растворитель удалили под вакуумом и водную фазу подкислили 2н. HCl до рН=1-2. Преципитат отфильтровали, промыли ацетонитрилом и высушили с получением 15.1 г (73%) соединения, указанного в заголовке, в виде белесого осадка. Масс-спектр m/e: 334.1 [М+Н]⁺.

с) [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Смесь 15.1 г (41 ммоль) (3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты и 11.6 г (90 ммоль) DIPEA в 100 мл трет-бутанола нагрели до 55°С и добавили 12.4 г (45 ммоль) азид дифенилфосфорил. Смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч и выпарили. Остаток подвергли хроматографии на колонках с силикагелем с элюированием градиентом, сформированным из этилацетата и гептана с получением после выпаривания продуктсодержащих фракций 5.7 г (34%) соединения, указанного в заголовке в виде белесого осадка. Масс-спектр m/e: 405.3 [М+Н]⁺.

d) [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Смесь 5.7 г (14.1 ммоль) [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира, 676 мг (17 ммоль) NaH (55%) в ДМФ перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре и 1 ч при 60°С. Затем добавили 3 г (21 ммоль) йодометана в ДМФ и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, а затем выпарили. Остаток растворили в этилацетате и воде, органический слой промыли солевым раствором и реэкстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и выпарили. Остаток растворили в isolute и подвергли хроматографии на колонках с силикагелем с элюированием градиентом, сформированным из этилацетата и гептана с получением после выпаривания продуктсодержащих фракций 2.67 г (45%) соединения, указанного в заголовке в виде светло-желтого масла. Масс-спектр m/e: 419.2 [М+Н]⁺.

е) [(3S,4R)-4-(4-хлоро-3-ФторФенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

После кислотного отщепления Вос-защитной группы от соединения [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира промежуточно полученный карбамат получили по аналогии со способом, описанным для синтеза {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фторпиридин-3-илового эфира (Пример 293, с) с 4-фторфенолом. По аналогии со способом, описанным для синтеза rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, е), соединение, указанное в заголовке, было получено из промежуточно полученного [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира посредством отщепления бензильной группы. Масс-спектр m/e: 367.0 [М+Н]⁺.

f) [(3S,4R)-4-(4-хлоро-3-Фторфенил)-1-(5'-Фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, f), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1-(5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/z: 573.1 [М+Н]⁺.

Пример 312

[(3S,4R)-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-1-(5'-хлоро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, f), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/z: 589.2 [М+Н]⁺.

Пример 313

[(3S,4R)-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, f), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/z: 623.2 [М+Н]⁺.

Пример 314

[(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, f), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1-(5-ацетилпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/z: 597.2 [М+Н]⁺.

Пример 315

[(3S,4R)-4-(3-хлоро-4-фторфенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-[1,21бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

а) [(3S,4R)-4-(3-хлоро-4-Фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии с последовательностью синтеза, описанного для [(3S,4R)-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 311, е), соединение, указанное в заголовке было получено в виде аморфного коричневого осадка.

b) [(3S,4R)-4-(3-хлоро-4-фторфенил)-1-(5'-Фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, f), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3-хлоро-4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1-(5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/z: 573.2 [М+Н]⁺.

Пример 316

[(3S,4R)-4-(3-хлоро-4-фторфенил)-1-(5'-хлоро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, f), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3-хлоро-4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1 -(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/z: 589.2 [М+Н]⁺.

Пример 317

[(3S,4R)-4-(3-хлоро-4-фторфенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, f), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3-хлоро-4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/z: 623.3 [М+Н]⁺.

Пример 318

[(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3-хлоро-4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, f), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(3-хлоро-4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1-(5-ацетилпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/z: 597.3 [М+Н]⁺.

Пример 319

{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-((S)-4-оксоазетидин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза [(33,4Р)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 247), соединение, указанное в заголовке, было получено из 4-фторфенил-(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамата и (S)-4-оксоазетидин-2-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/z: 557.0 [М+Н]⁺.

Пример 320

[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир

По аналогии со способом, описанным для синтеза rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, f), соединение, указанное в заголовке, было получено из [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира и 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Масс-спектр m/z: 553.2 [М+Н]⁺.

Пример 321

Уксусной кислоты 4-{(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-иловый эфир

Смесь [(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5'-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира (Пример 320, сырой материал) обработали ацетилхлоридом и очистили обратнофазовой препаративной ВЭЖХ с элюированием градиентом, сформированным из ацетонитрила, воды и NEt₃ с получением после выпаривания продуктсодержащих фракций соединения, указанного в заголовке в виде светло-желтого осадка. Масс-спектр m/z: 595.4 [М+Н]⁺.

Как указывалось выше, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают важными фармакологическими свойствами. Было найдено, что соединения согласно настоящему изобретению являются антагонистами рецепторов нейрокинина-3 (NK-3). Указанные соединения тестировались в соответствии с тестами приведенными далее.

Экспериментальные способы

Указанные соединения тестировались в соответствии с тестами приведенными далее.

[³H]SR142801 анализ конкурентного связывания

Эксперимент по определению связывания человеческих рецепторов ПМКЗ выполняли с использованием [³H]SR142801 (Каталожный №. TRK1035, специфическая активность: 74.0 Ci/ммоль, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK) и мембран, выделенных из клеток НЕК293, временно экспрессирующих рекомбинантный человеческий рецептор NK3. После размораживания, гомогенаты мембран центрифугировали при 48,000×g в течение 10 мин при 4°С, осадок после центрифугирования ресуспендировали в смеси 50 мМ Tris-HCl, 4 мМ MnCl₂, 1 мкл фосфорамидона, 0.1% БСА связывающего буфера при рН 7.4 и конечной концентрации в анализе, равной 5 мг белка на ячейку плашки. Для эксперимента с ингибированием, мембраны инкубировали с [³H]SR142801 при концентрации радиолиганда, эквивалентной значению его K_D, и 10 концентрациях ингибирующего соединения (0.0003 - 10 мкМ) (в общем реакционном объеме, равном 500 мкл) в течение 75 мин при комнатной температуре (RT). По окончанию инкубации мембраны отфильтровали на единичном фильтре (unitfilter) (96-луночные белые микропланшеты со связанным GF/C фильтром проинкубировали в течение 1 ч в 0.3% PEI + 0.3% БСА, Packard BioScience, Meriden, CT) с помощью коллектора клеток Filtermate 196 (Packard BioScience) и промыли 4 раза охлажденным до 0°С 50 мМ Tris-HCl, рН 7.4 буфером. Неспецифическое связывание измеряли в присутствии 10 мкМ SB222200 для обоих радиолигандов. Радиоактивность на фильтре считали (5 мин) на сцинтилляционном счетчике для планшет Packard Top-count с коррекцией гашения после добавления 45 мкп microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Switzerland) и взбалтывания в течение 1 ч. Кривая ингибирования аппроксимировали с использованием уравнения Хилла: y=100/(1+(x/IC₅₀)^nH), где n_H= угловой коэффициент с использованием программы Excel-fit 4 (Microsoft). Значения IC₅₀ были получены с использованием кривой ингибирования, а значения константы связывания (K_i) рассчитывались с использованием уравнения Ченга-Прусова K_i=IC₅₀/(1+[L]/K_D), где [L] представляет собой концентрацию радиолиганда и K_D представляет собой его константу диссоциации относительно рецептора, полученную из изотермы насыщения. Все эксперименты были проведены в повторностях, и были рассчитаны средние значения индивидуальных K_i± стандартная ошибка.

Некоторые результаты предпочтительных соединений со сродством к NK-3 рецепторам человека <0.10 мкМ даны в следующей далее таблице 1.

Таблица 1 Пример Значение K_i [мкМ] Пример Значение K_i [мкМ] 2 0.0004 172 0.0041 4 0.0018 173 0.047 5 0.0562 175 0.036 6 0.0005 176 0.0046 7 0.0096 177 0.0189 8 0.004 179 0.0566 9 0.0136 180 0.0007 10 0.0015 181 0.0028 11 0.0271 182 0.002 12 0.0006 183 0.016 13 0.002 184 0.0067 14 0.0012 185 0.003 15 0.0025 186 0.006 17 0.0007 187 0.0026 19 0.0002 188 0.0146 20 0.0724 189 0.0035 21 0.0104 190 0.0172 22 0.0169 191 0.0012 24 0.0335 192 0.0036 25 0.0054 193 0.0011 26 0.0029 194 0.0035 27 0.0307 195 0.0014 28 0.0034 196 0.0022 29 0.0149 197 0.0026 30 0.0103 198 0.0005

31 0.0116 199 0.0009 32 0.0014 200 0.0072 34 0.0028 201 0.0033 35 0.0811 202 0.0043 36 0.033 203 0.0003 37 0.0007 204 0.0412 38 0.042 205 0.0057 39 0.011 206 0.0906 40 0.0042 207 0.0006 42 0.0008 208 0.0004 43 0.0034 209 0.0008 44 0.0029 210 0.0046 45 0.0032 211 0.0024 47 0.0034 212 0.0014 48 0.0294 213 0.0072 49 0.0035 214 0.0942 51 0.0018 215 0.0084 52 0.0081 216 0.0536 53 0.0047 217 0.0077 54 0.0264 218 0.0195 55 0.0861 219 0.0036 56 0.0613 220 0.0428 57 0.0076 221 0.001 60 0.0017 224 0.0228 62 0.0314 225 0.0112 64 0.0152 226 0.0792 65 0.0007 228 0.0008 66 0.0008 229 0.0168 67 0.0004 230 0.0027 68 0.0626 231 0.0057 69 0.0076 232 0.0218 70 0.0013 233 0.006 71 0.0018 234 0.0794 72 0.0212 236 0.0648

73 0.0008 237 0.0004 74 0.0008 238 0.048 75 0.0006 239 0.0616 76 0.0007 240 0.0228 77 0.0015 242 0.0027 78 0.0015 243 0.0472 79 0.0004 244 0.0209 80 0.0003 245 0.0011 81 0.067 246 0.0023 82 0.0014 247 0.0009 83 0.0042 248 0.0028 84 0.0183 249 0.0019 85 0.0092 250 0.0014 86 0.0604 251 0.0022 87 0.0092 252 0.0027 88 0.0083 253 0.0018 89 0.0202 254 0.002 90 0.0079 255 0.0025 91 0.0044 256 0.0026 92 0.0023 257 0.0022 93 0.0066 258 0.0029 94 0.0002 259 0.0038 95 0.0058 260 0.0015 96 0.0537 261 0.0189 97 0.031 262 0.0039 98 0.048 263 0.0151 99 0.0016 264 0.0088 100 0.0122 265 0.0006 102 0.004 266 0.0005 103 0.0018 267 0.0007 104 0.0074 268 0.0006 105 0.0705 269 0.0005 106 0.001 270 0.0006 107 0.0586 271 0.0001

108 0.0007 272 0.0008 109 0.0002 273 0.0004 110 0.0003 274 0.0009 111 0.0044 275 0.0009 112 0.0037 276 0.001 113 0.0003 277 0.0005 114 0.083 278 0.0006 115 0.0013 279 0.002 116 0.01 280 0.0008 117 0.0174 281 0.0003 118 0.0003 282 0.002 120 0.0016 283 0.0007 121 0.0066 284 0.0311 122 0.019 285 0.0191 123 0.0028 286 0.0254 124 0.0402 287 0.0072 125 0.0509 288 0.0266 126 0.0012 289 0.011 127 0.004 290 0.0998 128 0.068 291 0.1445 129 0.0137 292 0.00004 131 0.001 293 0.0758 132 0.0556 294 0.0112 133 0.003 295 0.0449 134 0.0036 296 0.0084 135 0.0403 297 0.0059 138 0.0371 298 0.038 139 0.0039 299 0.0228 140 0.0009 300 0.0026 141 0.0135 301 0.0215 143 0.0032 302 0.0187 144 0.0211 303 0.0026 145 0.0569 304 0.2108 146 0.0068 305 0.0055

147 0.0737 306 0.0007 149 0.0908 308 0.0002 150 0.0156 309 0.0005 151 0.0182 310 0.0006 152 0.0147 311 0.0009 153 0.0192 312 0.0004 156 0.0183 313 0.0009 157 0.0271 314 0.0006 158 0.0125 315 0.0017 159 0.0004 316 0.0009 160 0.0005 317 0.0016 161 0.0074 318 0.0007 164 0.0814 319 0.0106 166 0.0364 320 0.0067 167 0.0049 321 0.0024 168 0.0984 169 0.0041 170 0.0083 171 0.0095

Соединения формулы I, также как и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут вводиться перорально, например, в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Кроме того, эффективным может быть ректальное введение, например, в форме суппозиториев, или парентеральное введение, например, в форме растворов для инъекций.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут производиться вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими эксципиентами для изготовления таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д. могут применяться в качестве эксципиентов, например, для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.

Подходящими эксципиентами для мягких желатиновых капсул являются растительные масла, разновидности воска, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т.д.

Подходящими эксципиентами для производства растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.д.

Подходящими эксципиентами для инъекционных растворов являются, например, вода спирты, полиолы, глицерол, растительные масла и т.д.

Подходящими эксципиентами для суппозиториев являются, например, натуральные или гидрогенизированные масла, разновидности воска, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т.д.

Более того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты и антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.

Доза может варьировать в широком диапазоне и будет, естественно, подбираться в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. В общем, в случае перорального введения, подходящей дневной дозой для одного человека будет от 10 до 1000 мг соединения общей формулы I, хотя вышеуказанный диапазон может быть расширен в случае необходимости.

Пример А

Таблетки следующего состава были изготовлены обычным способом:

мг/таблетка Активное вещество 5 Лактоза 45 Кукурузный крахмал 15 Микрокристаллическая целлюлоза 34 Стеарат магния 1 Вес таблетки 100

Пример В

Капсулы следующего состава были изготовлены:

мг/капсула Активное вещество 10 Лактоза 155 Кукурузный крахмал 30 Тальк 5 Масса наполнения капсулы 200

Сначала смешали активное вещество, лактозу и кукурузный крахмал в миксере и затем в измельчителе. Смесь возвратили в миксер, добавили туда тальк и основательно перемешали. Смесью наполнили твердые желатиновые капсулы с помощью специального устройства.

Пример С

Суппозитории следующего состава были изготовлены:

мг/суппоз. Активное вещество 15 Масса для суппозитория 1285 Всего 1300

Массу для суппозитория нагрели в стеклянном или металлическом сосуде, основательно перемешали и охладили до 45°С. Вслед за этим к ней добавили хорошо измельченное в порошок активное вещество и перемешивали до тех пор, пока оно полностью не распределилось. Смесь налили в форму для суппозиториев подходящего размера, позволили остыть, затем суппозитории извлекли из формы и индивидуально упаковали в парафиновую бумагу или металлическую фольгу.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами антагониста рецептора нейрокинина-3 (NK-3), лекарственному средству на их основе, их применению и способу лечения с их использованием. Соединения формулы (I) могут найти применение для лечения депрессии, боли, психоза, болезни Паркинсона, шизофрении, беспокойства и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD). В общей формуле (I) R¹ представляет собой водород, галоген, низший алкил; n представляет собой 1, 2, если n представляет 2; R² представляет собой водород или метил; R3 представляет собой (CH2)_r-C(O)NH², где r представляет собой 1 или 2, или представляет собой неароматическую гетероциклическую группу , где X представляет собой N или СН; Y представляет собой -C(R)(R⁷)-; -N(R⁷)-, -S(O)₂ или О; R⁶ представляет собой водород, ди-низший алкил или =O; о и m могут быть независимо друг от друга 0, 1 или 2; р представляет собой 0, 1 или 2. 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 321 пр.

1. Соединение формулы I

где
R¹ представляет собой водород, галоген, низший алкил;
n представляет собой 1, 2, если n представляет 2, R¹ может быть различным;
R² представляет собой водород или метил;
R³ представляет собой (CH₂)_r-C(O)NH₂, где r представляет собой 1 или 2 или представляет собой неароматическую гетероциклическую группу

где
X представляет собой N или СН;
Y представляет собой -C(R)(R⁷)-; -N(R⁷)-, -S(O)₂ или О;
R⁶ представляет собой водород, ди-низший алкил или =O;
о и m могут быть независимо друг от друга 0, 1 или 2;
р представляет собой 0, 1 или 2;
R представляет собой водород, галоген или низший алкил;
R⁷ представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано или низший алкокси;
R^7′ представляет собой водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, -С(O)CH₂O-низший алкил, -C(O)CH₂CN или представляет собой -С(O)-С3-6-циклоалкил, С3-6-циклоалкил или -СН₂-С3-6-циклоалкил, где циклоалкильные группы необязательно замещены галогеном, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, циано, -CH₂O-низшим алкилом или низшим алкилом или представляет собой -С(O)-4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом N или О или 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом S или О,
или представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S или О,
при этом гетероциклоалкильные или гетероарильные группы необязательно замещены галогеном, низшим алкилом, =O, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, С(O)NН-низшим алкилом, C(O)NH₂, С(O)-низшим алкилом, S(O)₂- низшим алкилом или циано;
R⁴ представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный С3-6-циклоалкилом, (СН₂)_2,3-O-низший алкил, СН(СН₃)СН₂-O-низший алкил, (CH₂)_q-C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси или галогеном или представляет собой (СН₂)_q-4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом О, или представляет собой (СН₂)_q-фенил, СН(низший алкил)-фенил, СН(С3-6-циклоалкил)-фенил или представляет собой (СН₂)_q-6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, при этом гетероциклоалкильные, фенильные или гетероарильные кольца необязательно замещены галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;
q представляет собой 0, 1 или 2;
или их фармацевтически активные соли.

2. Соединение формулы Ia, охватываемое формулой I в п. 1,

где
R¹ представляет собой водород, галоген, низший алкил;
n представляет собой 1, 2, если n представляет 2, R¹ может быть различным;
R² представляет собой водород или метил;
R⁶ представляет собой водород, динизший алкил или =O;
о и m могут быть независимо друг от друга 0, 1 или 2;
R⁷ представляет собой водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, -С(O)CH₂O-низший алкил, -C(O)CH₂CN или представляет собой -С(O)-С3-6-циклоалкил, С3-6-циклоалкил или -СН₂-С3-6-циклоалкил, где циклоалкильные группы необязательно замещены галогеном, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, циано, -CH₂O-низшим алкилом или низшим алкилом или представляет собой -С(O)-4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом N или О или 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом О или S или представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3-гетероатома, выбранных из N, S или О, при этом гетероциклоалкильные или гетероарильные группы необязательно замещены галогеном, низшим алкилом, =O, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, C(O)NH-низшим алкилом, C(O)NH₂, С(O)-низшим алкилом, S(O)₂- низшим алкилом или циано;
R⁴ представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный С3-6-циклоалкилом, (СН₂)_2,3-O-низший алкил, СН(СН₃)СН₂-O-низший алкил, (CH₂)_q-C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси или галогеном или представляет собой (СН₂)_q-4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом О, или представляет собой (СН₂)_q-фенил, СН(низший алкил)-фенил, СН(С3-6-циклоалкил)-фенил или представляет собой (СН₂)_q-6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, при этом гетероциклоалкильные, фенильные или гетероарильные кольца необязательно замещены галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;
q представляет собой 0, 1 или 2;
или их фармацевтически активные соли.

3. Соединение формулы Ia по п. 2, где соединение представляет собой
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклопентиловый эфир
rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты фениловый эфир
rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты р-толиловый эфир
rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метоксифениловый эфир
rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир
rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты бутиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты фениловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты р-толиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты р-метоксифениловый эфир
{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты р-толиловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты р-толиловый эфир
{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир
[(3R,4S)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метоксифениловый эфир
[(3S,4R)-1-(1-циклопропилметил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метоксифениловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,2-диметилпропиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты проп-2-иниловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклопропилметиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты бутиловый эфир rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-хлорпиридин-3-иловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3-диметилбутиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты тетрагидропиран-4-илметиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклопентилметиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3-метилоксетан-3-илметиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-трифторметил-пиридин-3-иловый эфир
{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир
{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-{(3R,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-хлорпиридин-3-иловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-хлорпиридин-3-иловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-карбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-метил-циклогексиловый эфир
{(3R,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир
rac-[(3R,4S)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-4-{(3S,4R)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-
4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир
{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (1R,2S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иловый эфир и {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (1R,2S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иловый эфир
{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иловый эфир и {(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-иловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3-хлоро-4-метилфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(4-хлоро-3-метилфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(1-пропионил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-[(3R,4S)-1-(1-циклопропанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(2-метокси-ацетил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3₎4-дихлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(1-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-[(3R,4S)-1-[1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-[(3R,4S)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,4,4,4-пентафторбутиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (S)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метиловый эфир и rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (S)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)метиловый эфир и rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты (R)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)метиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,5,5,5-пентафторпентиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопропилметиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-метил-циклопропилметиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторбензиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3-гидрокси-3-метил-бутиловый эфир
rac{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4-дифтор-циклогексилметиловый эфир
{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4,4-дифтор-циклогексиловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопропилметиловый эфир
{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопропилметиловый эфир
{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1,1-диоксо-гексагидро-1λ⁶-тиопиран-4-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3-дифтор-циклопентилметиловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3-бром-4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1,1-диоксо-тетрагидро-1λ⁶-тиофен-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-метил-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
rac-[(3S,4R)-1-(5′-трет-бутилкарбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-[(3S,4R)-1-(5′-трет-бутилкарбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир
[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир
rac-[(3S,4R)-1-(5′-трет-бутилкарбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридин-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир
[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир
[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4,4,4-трифторбутиловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3R,4S)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3R,4S)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
4-{(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты этиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты изопропиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты пропиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты изобутиловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты изобутиловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты пропиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклогексиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир
[(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифторпропиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклопропил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
3-{(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклогексиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1-циклопропил-этиловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 1-циклопропил-этиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты оксетан-3-иловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты тетрагидропиран-4-иловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты втор-бутиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифторэтиловый эфир
[(3S,4R)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(6-метил-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты тетрагидропиран-4-иловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты втор-бутиловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифторэтиловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифтор-1-метил-этиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифтор-1-метил-этиловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(4-метил-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(пирролидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-пропионил-пирролидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклопропанкарбонил-пирролидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(2-метокси-ацетил)-пирролидин-3-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклобутиловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты циклобутиловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,2,3,3-тетрафторциклобутиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2,3,3-тетрафторциклобутиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифтор-1-метил-пропиловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 3,3,3-трифтор-1-метил-пропиловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-пирролидин-3-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-1-(5′-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-пиримидин-2-ил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(3′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-цианопиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(3′-хлоро-5′-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(6′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-метокси-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-пиримидин-4-ил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-цианопиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-1-(5′-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(6′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-хлоро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты фениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5₁6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метоксифениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты р-толиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-хлорфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклопентиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2-диметилпропиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-метокси-этиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-фениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,4-дифторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,4-дифторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(6′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3,5-дифторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,3-дифторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-хлорфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3-фтор-пропиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклопропилметиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3-метокси-пропиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопропилметиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3-метилоксетан-3-илметиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-циклопропил-этиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метил-циклогексиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метил-циклогексиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-метокси-1-метил-этиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-фторэтиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метансульфонил-фениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 3-цианофениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1-(4-фторфенил)-этиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2-фтор-1-фторметил-этиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-цианофениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты о-толиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты m-толиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты тетрагидропиран-4-илметиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты тетрагидрофуран-2-илметиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты тетрагидрофуран-3-илметиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1,1-диметилпропиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1-(4-фторфенил)-пропиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-циано-2-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метокси-циклогексиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклопропил-(4-фторфенил)-метиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-метил-1-трифторметил-циклогексиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1,4-диметил-циклогексиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1,4-диметил-циклогексиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 1-метил-циклопентиловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 5-хлорпиридин-2-иловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-циано-3-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(3,3-дифтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(3-метокси-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(2-цианоацетил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(2,2-дифтор-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(2,2-диметил-тетрагидропиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метоксиметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(2,2-диметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(5-фторпиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(6-оксопиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-изопропил-6-оксопиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(3,3-дифтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(3-метокси-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-1-[1-(2-цианоацетил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(2,2-дифтор-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(2,2-диметил-тетрагидропиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метоксиметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(2,2-диметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(5-фторпиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(6-оксопиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-изопропил-6-оксопиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-1-[1-(2-цианоацетил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-[1-(6-оксопиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-((S)-4-оксоазетидин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фторпиридин-3-иловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,6-диметил-пиридин-4-иловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты пиридин-3-иловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-метил-пиридин-3-иловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты пиридин-4-иловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2,6-диметил-пиридин-3-иловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 5-фторпиридин-3-иловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-хлорпиридин-2-иловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-хлоро-5-фторпиридин-3-иловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-хлорпиридин-3-иловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 6-трифторметил-пиридин-3-иловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-цианопиридин-3-иловый эфир
{(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 2-фтор-6-метил-пиридин-3-иловый эфир
[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(5′-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-1-(5′-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-1-(5′-хлоро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(5′-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-1-(5′-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-1-(5′-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-1-(5′-хлоро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-1-(5′-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-1-(5′-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлоро-3-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(3-хлоро-4-фторфенил)-1-(5′-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(3-хлоро-4-фторфенил)-1-(5′-хлоро-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(3-хлоро-4-фторфенил)-1-(5′-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-1-(5′-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-4-(3-хлоро-4-фторфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-((S)-4-оксоазетидин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир или
уксусной кислоты 4-{(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-5′-иловый эфир.

4. Соединение формулы Ib, охватываемое формулой I по п. 1,

где
R¹ представляет собой водород, галоген, низший алкил;
n представляет собой 1, 2, если n представляет 2, R¹ может быть различным;
R² представляет собой водород или метил;
R⁶ представляет собой водород, динизший алкил или =O;
о и m могут быть независимо друг от друга 0, 1 или 2;
R представляет собой водород, галоген или низший алкил;
R⁷ представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано или низший алкокси;
R⁴ представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный С3-6-циклоалкилом, (СН₂)_2,3-O-низший алкил, СН(СН₃)СН₂-O-низший алкил, (CH₂)_q-C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси или галогеном или представляет собой (СН₂)_q-4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом О, или представляет собой (СН₂)_q-фенил, СН(низший алкил)-фенил, СН(С3-6-циклоалкил)-фенил или представляет собой (СН₂)_q-6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, при этом гетероциклоалкильные, фенильные или гетероарильные кольца необязательно замещены галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;
q представляет собой 0, 1 или 2;
или их фармацевтически активные соли.

5. Соединение формулы Ib по п. 4, где соединение представляет собой
[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(транс-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(транс-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-метокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(транс-4-гидрокси-4-метил-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-4-метил-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-циано-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4-гидроксиметил-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4,4-дифтор-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(3-метокси-циклобутанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир.

6. Соединение формулы Ic, охватываемое формулой I по п. 1,

где
R¹ представляет собой водород, галоген, низший алкил;
n представляет собой 1, 2, если n представляет 2, R¹ может быть различным;
R² представляет собой водород или метил;
р представляет собой 0, 1 или 2;
R⁴ представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный С3-6-циклоалкилом, (СН₂)_2,3-О-низший алкил, СН(СН₃)СН₂-O-низший алкил, (CH₂)_q-C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси или галогеном или представляет собой (СН₂)_q-4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом О, или представляет собой (СН₂)_q-фенил, СН(низший алкил)-фенил, СН(С3-6-циклоалкил)-фенил или представляет собой (СН₂)_q-6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, при этом гетероциклоалкильные, фенильные или гетероарильные кольца необязательно замещены галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;
q представляет собой 0, 1 или 2;
или их фармацевтически активные соли.

7. Соединение формулы Ic по п. 6, которое представляет собой
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(морфолин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(3-морфолин-4-ил-пропионил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир.

8. Соединение формулы Id, охватываемое формулой I по п. 1,

где
R¹ представляет собой водород, галоген, низший алкил;
n представляет собой 1, 2, если n представляет 2, R¹ может быть различным;
R² представляет собой водород или метил;
R⁶ представляет собой водород, динизший алкил или =O;
о и m могут быть независимо друг от друга 0, 1 или 2;
R⁴представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный С3-6-циклоалкилом, (СН₂)_2,3-O-низший алкил, СН(СН₃)СН₂-O-низший алкил, (CH₂)_q-C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси или галогеном или представляет собой (СН₂)_q-4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом О, или представляет собой (СН₂)_q-фенил, СН(низший алкил)-фенил, СН(С3-6-циклоалкил)-фенил или представляет собой (СН₂)_q-6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, при этом гетероциклоалкильные, фенильные или гетероарильные кольца необязательно замещены галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;
q представляет собой 0, 1 или 2;
или их фармацевтически активные соли.

9. Соединение формулы Id по п. 8, где соединение представляет собой
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(2,2-диметил-тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(тетрагидропиран-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир
[(3S,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-трифторметил-циклогексиловый эфир

10. Соединение формулы Ie, охватываемое формулой I по п. 1,

где
R¹ представляет собой водород, галоген, низший алкил;
n представляет собой 1, 2, если n представляет 2, R¹ может быть различным;
R² представляет собой водород или метил;
R ⁴представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный С3-6-циклоалкилом, (СН₂)_2,3-O-низший алкил, СН(СН₃)СН₂-O-низший алкил, (CH₂)_q-C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси или галогеном или представляет собой (СН₂)_q-4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом О, или представляет собой (СН₂)_q-фенил, СН(низший алкил)-фенил, СН(С3-6-циклоалкил)-фенил или представляет собой (СН₂)_q-6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, при этом гетероциклоалкильные, фенильные или гетероарильные кольца необязательно замещены галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;
q представляет собой 0, 1 или 2;
или их фармацевтически активные соли.

11. Соединение формулы Ie по п. 10, где соединение представляет собой
rac-[(3R,4S)-1-(3-карбамоил-пропионил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир.

12. Соединение формулы If, охватываемое формулой I по п. 1,

где
R¹ представляет собой водород, галоген, низший алкил;
n представляет собой 1, 2, если n представляет 2, R¹ может быть различным;
R² представляет собой водород или метил;
R⁶ представляет собой водород, динизший алкил или =O;
о и m могут быть независимо друг от друга 0, 1 или 2;
R⁴ представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный С3-6-циклоалкилом, (СН₂)_2,3-O-низший алкил, СН(СН₃)СН₂-O-низший алкил, (CH₂)_q-C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси или галогеном или представляет собой (СН₂)_q-4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом О, или представляет собой (СН₂)_q-фенил, СН(низший алкил)-фенил, СН(С3-6-циклоалкил)-фенил или представляет собой (СН₂)_q-6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, при этом гетероциклоалкильные, фенильные или гетероарильные кольца необязательно замещены галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;
q представляет собой 0, 1 или 2;
или их фармацевтически активные соли.

13. Соединение по п. 12, где соединение представляет собой
[(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-(цис-4-гидрокси-циклогексанкарбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир.

14. Соединение формулы Ig, охватываемое формулой I по п. 1,

где
R¹ представляет собой водород, галоген, низший алкил;
n представляет собой 1, 2, если n представляет 2, R¹ может быть различным;
R² представляет собой водород или метил;
R⁶ представляет собой водород, динизший алкил или =O;
о и m могут быть независимо друг от друга 0, 1 или 2;
R⁴представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный С3-6-циклоалкилом, (СН₂)_2,3-O-низший алкил, СН(СН₃)СН₂-O-низший алкил, (CH₂)_q-C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкокси или галогеном или представляет собой (СН₂)_q-4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом О, или представляет собой (СН₂)_q-фенил, СН(низший алкил)-фенил, СН(С3-6-циклоалкил)-фенил или представляет собой (СН₂)_q-6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, при этом гетероциклоалкильные, фенильные или гетероарильные кольца необязательно замещены галогеном, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)₂-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;
q представляет собой 0, 1 или 2;
или их фармацевтически активные соли.

15. Соединение формулы Ig по п. 14, где соединение представляет собой
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(1,1-диоксо-гексагидро-1λ⁶-тиопиран-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфениловый эфир.

16. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
rac-1-{(3R,4S)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-3-(4-фторфенил)-1-метилмочевины,
rac-1-(2-циклопропил-этил)-3-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-1,3-диметилмочевины,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты проп-2-инилового эфира,
{(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[1-(2-метокси-ацетил)-пирролидин-3-карбонил]-пирролидин-3-ил}-метилкарбаминовой кислоты 4-фторфенилового эфира,
[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(5′-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метилкарбаминовой кислоты циклопропил-(4-фторфенил)-метилового эфира,
уксусной кислоты 4-{(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-метиламино]-пирролидин-1-карбонил}-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-5′-илового эфира.

17. Соединение по любому из пп. 1-16 для применения в качестве антагониста рецепторов нейрокинина 3 (NK3).

18. Лекарственное средство, обладающее антагонистической активностью к рецепторам NK3, содержащее одно или более соединений по любому из пп. 1-16 и фрамацевтически приемлемый эксципиент.

19. Лекарственное средство по п. 18 для лечения заболеваний, при которых полезно введение антагониста рецептора нейрокинина-3 (NK3).

20. Применение соединения по любому из пп. 1-16 для лечения заболеваний, при которых полезно введение антагониста рецептора нейрокинина-3 (NK3).

21. Применение соединения по любому из пп. 1-16 для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых полезно введение антагониста рецептора нейрокинина-3 (NK3).

22. Способ лечения заболеваний, при которых полезно введение антагониста рецептора нейрокинина-3 (NK3), который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-16.

название	год	авторы	номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ NK3	2012	Кнуст Хеннер Неттекофен Маттиас Ратни Хасан Вифиан Вальтер	RU2598604C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА NK-3	2010	Кнуст Хеннер Кобле Андреас Неттекофен Маттиас Ратни Хасан Ример Клаус Вифиан Вальтер	RU2561271C2
ДВОЙНЫЕ АГОНИСТЫ NK1/NK3 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ	2004	Хоффман Торстен Коблет Андреас Петерс Йенс-Уве Шнидер Патрик Слейт Эндрью Штадлер Хайнц	RU2347777C2
ПИРИДИНИЛКАРБАМАТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГОРМОН-ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ ЛИПАЗЫ	2004	Корнелис Де Йонг Йоханнес Якобсен Поул Эбдруп Сёрен	RU2337908C2
ПРОИЗВОДНЫЕ (3-МЕТИЛПИРРОЛИДИН-3-ИЛ)-МЕТИЛ ПИРИДИНИЛОВОГО ЭФИРА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА NK-3	2011	Неттекофен Маттиас Ратни Хасан Вифиан Вальтер	RU2625798C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛИДИН-2-КАРБОКСАМИДЫ	2009	Дин Цинцзи Цзян Нань Лю Цзиньцзунь Росс Тина Морган Чжан Цзин Чжан Чжумин	RU2506257C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНОПИПЕРИДИНА	2005	Бёрингер Маркус Хунцикер Даниель Кун Бернд Лёффлер Бернд Михаэль Любберс Томас Риклен Фабьенн	RU2396257C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,1,1-ТРИФТОР-2-ГИДРОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПАНА	2008	Белли Жак Гэртель Корнелия Хунцикер Даниель Лернер Кристиан Обст-Зандер Ульрике Петерс Йенс-Уве Пфлигер Филипп Шульц-Гаш Таня	RU2481333C2
НОВЫЕ ПИПЕРАЗИНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ	2008	Демлов Генриетта Кун Бернд Обст-Зандер Ульрике Рёвер Штефан Шульц-Гаш Таня Райт Маттью Вилер Рене	RU2454412C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛИДИН-2-КАРБОКСАМИДЫ	2011	Дейвид Джозеф Бартковиц Синьцзи Чу Цинцзи Дин Нань Ян Цзиньцзунь Лю Тина Морган Росс Цзин Чжан Чжумин Чжан	RU2564022C2

WO 2008128891 A1, 30.10.2008
WO 2005040109 A1, 06.05.2005
Устройство для карбюрирования генераторного газа	1927	Бромлей В.Э.	SU11217A1

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДИНА Российский патент 2015 года по МПК C07D207/14 C07D401/06 C07D403/06 C07D405/06 C07D407/04 C07D413/06 C07D417/14 A61K31/5377 A61P25/18

Описание патента на изобретение RU2562605C2

Похожие патенты RU2562605C2

Реферат патента 2015 года ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДИНА

Формула изобретения RU 2 562 605 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2562605C2

RU 2 562 605 C2