Уровень техники
Белок р53 является супрессорным белком, который играет главную роль в защите от развития рака. Он обеспечивает целостность клеток и предотвращает размножение стойко поврежденных клонов клеток путем индуцирования остановки роста или апоптоза. На молекулярном уровне р53 является фактором транскрипции, который активирует группу генов, участвующих в регуляции клеточного цикла и апоптоза. р53 Является активным ингибитором клеточного цикла, который на клеточном уровне жестко регулируется посредством MDM2. MDM2 и р53 образуют петлю регулирования с обратной связью. MDM2 может связывать р53 и ипгибировать его способность трансактивировать гены, регулируемые посредством р53. Кроме того, MDM2 опосредует зависимое от убиквитина разложение р53. р53 Может активировать экспрессию гена MDM2 и тем самым повышать содержание белка MDM2 в клетке. Эта петля регулирования с обратной связью приводит к тому, что в нормально пролиферирующих клетках содержание и MDM2, и р53 поддерживается на низком уровне. MDM2 также является кофактором для E2F, который играет главную роль в регуляции клеточного цикла.
При многих раковых заболеваниях отношение количества MDM2 к количеству р53 (E2F) разрегулировано. Например, показано, что часто возникающие в локусе p16INK4/p19ARF молекулярные дефекты влияют на разрушение белка MDM2. Ингибирование взаимодействия MDM2-p53 в клетках, содержащих р53 дикого типа, приводит к накоплению р53, остановке клеточного цикла и/или апоптозу. Поэтому антагонисты MDM2 могут привести к новому подходу к лечению рака с их применением в качестве единственного средства или в комбинации с широким спектром других противоопухолевых средств. Применимость этой стратегии была продемонстрирована путем использования различных макромолекулярных средств ингибирования взаимодействия MDM2-p53 (например, антител, антисмысловых олигонуклеотидов, пептидов). MDM2 также связывает E2F с помощью консервативного связывающего участка, как р53, и активирует зависимую от E2F транскрипцию циклина А, и это показывает, что антагонисты MDM2 могут воздействовать на клетки с мутантным р53.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
в которой
Х выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, цианогруппу, нитрогруппу, этинил, циклопропил, метил, этил, изопропил, винил и метоксигруппу,
Y обозначает от 1 до 4 групп, независимо выбранных из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, нитрогруппу, низш. алкил, циклоалкил, низш. алкоксигруппу, низш. алкенил, циклоалкенил, низш. алкинил, арил, гетероарил, гетероцикл, COOR', OCOR', CONR'R'', NR'COR'', NR''SO2R', SO2NR'R'' и NR'R'', где
R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей H, низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. циклоалкил, замещенный низш. циклоалкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, низш. циклоалкенил, замещенный низш. циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл или замещенный гетероцикл,
и в случае, если R' и R'' могут независимо связаться с образованием циклической структуры, выбранной из группы, включающей замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероцикл, один из R1 и R2 выбран из группы, включающей низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил и другой обозначает водород или низш. алкил,
R3 обозначает Н или низш. алкил,
один из R4 и R5 выбран из группы, включающей низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил и другой обозначает водород,
R6 и R7 выбраны из группы, включающей (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R'', (СН2)n-NR'COR'', (CH2)n-NR'SO2R'', (CH2)n-СООН, (CH2)n-COOR', (CH2)n-CONR'R'', (CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR', (CH2)n-SO2R', (CH2)n-COR', (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR'R'', (CH2)n-SO2NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', -(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(СН2)n-ОН, (СН2)р-(CH2CH2O)m-(СН2)n-OR', (СН2)р-(CH2CH2O)n, -(CH2)n-NR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)n, -(CH2)n-NR'COR'', (CH2)p-(CH2CH2O)n, -(CH2)n-NR'SO2R'', (CH2)p-(CH2CH2O)n, -(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)n, -(CH2)n-COOR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2)p-(CH2CH2O)n, -(CH2)n-COR', (CH2)p-(CH2CH2O)n, -(CH2)n-SONR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R'', -COR', -SOR' и SO2R', где R' и R'' являются такими, как указано выше,
m, n и р независимо равны от 0 до 6
и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.
Предпочтительными являются соединения формулы I, обладающие стереохимической структурой, представленной формулой II
в которой
Х выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, цианогруппу, нитрогруппу, этинил, циклопропил, метил, этил, изопропил, винил и метоксигруппу, Y обозначает от 1 до 4 групп, независимо выбранных из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, нитрогруппу, низш. алкил, циклоалкил, низш. алкоксигруппу, низш. алкенил, циклоалкенил, низш. алкинил, арил, гетероарил, гетероцикл, COOR', OCOR', CONR'R'', NR'COR'', NR''SO2R', SO2NR'R'' и NR'R'', где
R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей Н, низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. циклоалкил, замещенный низш. циклоалкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, низш. циклоалкенил, замещенный низш. циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл или замещенный гетероцикл,
и где R' и R'' могут независимо связаться с образованием циклической структуры, выбранной из группы, включающей замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероцикл,
R1 выбран из группы, включающей низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил, R2 обозначает водород или низш. алкил,
R3 обозначает Н или низш. алкил,
R5 выбран из группы, включающей низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил, Кд обозначает водород,
R6 и R7 выбраны из группы, включающей (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R'', (СН2)n-NR'COR'', (CH2)n-NR'SO2R'', (CH2)n-СООН, (CH2)n-COOR', (CH2)n-CONR'R'', (CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR', (CH2)n-SO2R', (CH2)n-COR', (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR'R'', (CH2)n-SO2NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', -(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(СН2)n-ОН, (СН2)р-(CH2CH2O)m-(СН2)n-OR', (СН2)р-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R'', -COR', -SOR' и SO2R',
где R' и R'' являются такими, как указано выше,
m, n и р независимо равны от 0 до 6
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы II, в которой Х обозначает F, Cl или Br,
Y обозначает от 1 до 2 групп, независимо выбранных из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, нитрогруппу, низш. алкил, циклоалкил, низш. алкоксигруппу, низш. алкенил, низш. циклоалкенил и низш. алкинил,
R1 выбран из группы, включающей низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил,
R2 обозначает водород,
R3 обозначает Н,
R5 выбран из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил,
R4 обозначает водород,
R6 и R7 выбраны из группы, включающей (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R'', (СН2)n-NR'COR'', (CH2)n-NR'SO2R'', (CH2)n-СООН, (CH2)n-COOR', (CH2)n-CONR'R'', (CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR', (CH2)n-SO2R', (CH2)n-COR', (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR'R'', (CH2)n-SO2NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', -(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R'', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(СН2)n-ОН, (СН2)р-(CH2CH2O)m-(СН2)n-OR', (СН2)р-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R'', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R'', -COR', -SOR' и SO2R',
где R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей Н, низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. циклоалкил, замещенный низш. циклоалкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, низш. циклоалкенил, замещенный низш. циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, и где R' и R'' также могут независимо связаться с образованием циклической структуры, выбранной из группы, включающей замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенный или незамещенный гетероцикл,
m, n и р независимо равны от 0 до 6 и
их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Также предпочтительными являются соединения формулы II, в которой:
Х обозначает F, Cl или Br,
Y обозначает монозамещающую группу, выбранную из группы, включающей Н или F, и
R1 выбран из группы, включающей низш. алкил, замещенный низш. алкил, низш. алкенил, замещенный низш. алкенил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил и замещенный циклоалкенил.
Также предпочтительный R1 обозначает замещенный низш. алкил, выбранный из группы, включающей:
где R8, R9 оба обозначают метил или связаны с образованием циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной или циклогексильной группы,
R10 обозначает (CH2)m-R11,
m равно 0, 1 или 2,
R11 выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, низш. алкил, низш. алкоксигруппу, арил, замещенный арил. гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл или замещенный гетероцикл,
R2 обозначает Н,
R3 обозначает Н,
R5 обозначает замещенный фенил, выбранный из группы, включающей:
или 
,
W обозначает F, Cl или Br,
V обозначает Н или F,
R4 обозначает водород,
один из R6 и R7 обозначает водород и другой обозначает (СН2)n-R',
n равно 0 или 1 и
R' выбран из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл или замещенный гетероцикл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IIa
,
в которой R6 и все переменные и заместители, указанные в определениях R6, обладают значениями, приведенными выше для формулы II.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IIa, в которой R6 обозначает -(CH2)n-R', и
R' обозначает циклогексил, или
5-10-членный моно- или бициклический ароматический углеводород, в котором 1 или 2 атома углерода могут быть заменены на N, S или О, и где любой указанный выше циклогексил или ароматический углеводород может быть 1 или 2 раза замещен группой, независимо выбранной из группы, включающей низш. алкил, низш. алкенил, низш. алкинил, диоксо-низш. алкилен (с образованием, например, бензодиоксильной группы), галоген, гидроксигруппу, CN, CF3, NH2, N(H, низш. алкил), N(низш. алкил)2, аминокарбонил, карбоксигруппу, NO2, низш. алкоксигруппу, тио-низш. алкоксигруппу, низш. алкилсульфонил, аминосульфонил, низш. алкилкарбонил, низш. алкилкарбонилоксигруппу, низш. алкоксикарбонил, низш. алкилкарбонил-NH, фтор-низш. алкил, фтор-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксикарбонил-низш. алкоксигруппу, карбокси-низш. алкоксигруппу, карбамоил-низш. алкоксигруппу, гидрокси-низш. алкоксигруппу, NH2-низш. алкоксигруппу, N(H, низш. алкил)-низш. алкоксигруппу, N(низш. алкил)2-низш. алкоксигруппу, низш. алкил-1-оксиранил-низш. алкокси-низш. алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидин, 3-низш. алкилсульфинил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное арильное кольцо, замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, трифтор-низш. алкилсульфониламино-арил, низш. алкилсульфониламинокарбонил, низш. алкилсульфониламинокарбониларил, гидроксикарбамоилфенил, бензилокси-низш. алкоксигруппу, моно- или ди-низш. алкилзамещенный аминосульфонил и низш. алкил, который необязательно может содержать в качестве заместителей галоген, гидроксигруппу, NH2, N(H, низш. алкил) или N(низш. алкил)2; и n равно 0 или 1.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы IIa, в которой
R6 обозначает -(СН2)n-R', и
R' обозначает фенил, пиридинил, пиразинил или пиримидинил, каждый из которых может быть незамещенным или содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C1-С6-алкоксигруппу, C1-С6-алкил, гидроксикарбонил, карбоксигруппу, карбоксигруппу C1-С6-алкоксигруппу, оксогруппу и CN; и
n равно 0.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы IIa, выбранные из группы, включающей
рац-метиловый эфир 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-циклогексанкарбоновой кислоты,
рац-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-циклогексанкарбоновую кислоту,
рац-метиловый эфир 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-метоксибензойной кислоты,
рац-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино } -метил)-2-метоксибензойную кислоту,
рац-метиловый эфир 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-фторбензойной кислоты,
рац-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-фторбензойную кислоту,
хиральный метиловый эфир 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-пиридин-2-карбоновой кислоты,
хиральную 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-пиридин-2-карбоновую кислоту,
хиральный этиловый эфир 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-никотиновой кислоты,
хиральную 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-никотиновую кислоту,
рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-этоксибензойную кислоту,
хиральный (4-гидразинокарбонилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
хиральный трет-бутиловый эфир [2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-этил]-карбаминовой кислоты,
хиральный [4-(2-аминоэтил)-фенил]-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
хиральную 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиразин-2-карбоновую кислоту,
хиральную 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-2-метоксибензойную кислоту,
хиральную 4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-метоксибензойную кислоту,
хиральный метил-3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пропаноат,
хиральную 3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пропановую кислоту,
хиральную 4-(((28,ЗК,48,5К)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-2-фторбензойную кислоту,
хиральную 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циаио-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-2-фторбензойную кислоту,
хиральный (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-М-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид,
хиральный (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентил-N-(пиримидин-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид,
хиральную (4-диметиламинометилфенил)-амид (2S,3R,4S,5R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
(4-диметиламинометилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
хиральный метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксилат,
хиральную 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоновую кислоту,
хиральный метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензофуран-2-карбоксилат,
хиральную 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензофуран-2-карбоновую кислоту,
хиральный метил-4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)бутаноат,
хиральную 4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)бутановую кислоту,
хиральный метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензо[d]оксазол-2-карбоксилат,
хиральную 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензо[d]оксазол-2-карбоновую кислоту,
хиральный (2R,3S,4R,5S)-N-(бензо[d]оксазол-5-ил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид,
рац-трет-бутиловый эфир (4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензил)-карбаминовой кислоты,
рац-(4-аминометилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
[4-(метансульфониламинометил)-фенил]-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
этиловый эфир 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты,
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-пиперидин-4-карбоновую кислоту,
рац-(4-диметиламинометилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
рац-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-пирролидин-1-илбензойную кислоту,
рац-трет-бутиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты,
рац-(4-метилпиперидин-4-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
(1-метансульфонил-4-метилпиперидин-4-ил)-амид рац-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидии-2-карбоновой кислоты,
метил-1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пирролидин-2-карбоксилат,
1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пирролидин-2-карбоновую кислоту,
хиральную 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту,
хиральный этиловый эфир 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты,
хиральную (R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-масляную кислоту,
хиральную (S)-2-(4-{ [(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-масляную кислоту,
хиральный метиловый эфир (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовой кислоты,
хиральный метиловый эфир (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовой кислоты,
хиральную (S)-2-{ [(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовую кислоту,
хиральную (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовую кислоту,
хиральную 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-индол-2-карбоновую кислоту,
рац-(5-йодпиридин-2-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
2-хлор-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойную кислоту,
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-никотиновую кислоту,
пиридин-2-иламид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
пиридин-4-иламид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиридин-2-карбоновую кислоту,
пиридин-3-иламид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
(4-йод-3,5-диметилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
трет-бутиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фторбензойной кислоты,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2 фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фторбензойную кислоту,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2 фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-фторбензойную кислоту,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-4)торфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-трифторметилбензойную кислоту,
(4-йод-2-трифторметоксифенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-трифторметоксибензойной кислоты,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-трифторметоксибензойная кислота,
6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-никотиновую кислоту,
метиловый эфир 6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-никотиновой кислоты,
(6-йодпиридин-3-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиридин-2-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойная кислота,
(6-карбамоилнафталин-2-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
(4-карбамоил-3-хлорфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
(4-карбамоил-3-трифторметилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиридин-2-карбоновую кислоту,
метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-фторбензойной кислоты,
метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-хлорбензойной кислоты,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-хлорбензойную кислоту,
(4-карбамоил-2-фторфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
(4-карбамоил-2-метоксифенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2,5-дифторбензойной кислоты,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2,5-дифторбензойную кислоту,
(3,5-дифтор-4-йодфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2,6-дифторбензойную кислоту,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-гидроксибензойную кислоту,
(4-карбамоил-3-метоксифенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
(4-карбамоил-3-трифторметоксифенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
(4-карбамоил-3-фторфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
(4-карбамоил-2-хлорфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фтор-5-метоксибензойная кислота,
2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-4-метилпентановую кислоту,
хиральный метиловый эфир 2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-2-метилпропионовой кислоты,
хиральную 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-2-метилпропионовую кислоту,
хиральный [4-(1-метил-1-метилкарбамоилэтил)-фенил]-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
хиральный {4-[1-(3-гидроксипропилкарбамоил)-1-метилэтил]-фенил}-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, и
хиральный [4-(1-карбамоил-1-метилэтил)-фенил]-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты.
В описании, где это указано, различные группы могут содержать 1-5 или, предпочтительно, 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей низш. алкил, низш. алкенил, низш. алкинил, диоксо-низш. алкилен (с образованием, например, бензодиоксильной группы), галоген, гидроксигруппу, CN, CF3, NH2, N(H, низш. алкил), N(низш. алкил)2, аминокарбонил, карбоксигруппу, NO2, низш. алкоксигруппу, тио-низш. алкоксигруппу, низш. алкилсульфонил, аминосульфонил, низш. алкилкарбонил, низш. алкилкарбонилоксигруппу, низш. алкоксикарбонил, низш. алкилкарбонил-NH, фтор-низш. алкил, фтор-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксикарбонил-низш. алкоксигруппу, карбокси-низш. алкоксигруппу, карбамоил-низш. алкоксигруппу, гидрокси-низш. алкоксигруппу, NH2-низш. алкоксигруппу, N(H, низш. алкил)-низш. алкоксигруппу, N(низш. алкил)2-низш. алкоксигруппу, низш. алкил-1-оксиранил-низш. алкокси-низш. алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидин, 3-низш. алкилсульфинил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное арильное кольцо, замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо, трифтор-низш. алкилсульфониламино-арил, низш. алкилсульфониламинокарбонил, низш. алкилсульфониламинокарбониларил, гидроксикарбамоилфенил, бензилокси-низш. алкоксигруппу, моно- или ди-низш. алкилзамещенный аминосульфонил и низш. алкил, который необязательно может содержать в качестве заместителей галоген, гидроксигруппу, NH2, N(H, низш. алкил) или N(низш. алкил)2. Предпочтительными заместителями для циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклических колец являются галоген, низш. алкоксигруппа, низш. алкил, гидроксикарбонил, карбоксигруппа, карбокси-низш. алкоксигруппа, оксогруппа и CN. Предпочтительными заместителями для алкила являются алкоксигруппа и N(низш. алкил)2.
Термин "алкил" означает обладающие линейной или разветвленной цепью насыщенные углеводородные группы, содержащие от 1 примерно до 20 атомов углерода, включая группы, содержащие от 1 примерно до 7 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкильные заместители могут представлять собой низш. алкильные заместители. Термин "низш. алкил" означает алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и в некоторых вариантах осуществления - от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, и втор-пентил.
При использовании в настоящем изобретении "циклоалкил" означает любую стабильную моноциклическую или полициклическую систему, которая содержит только атомы углерода, любое кольцо которой является насыщенным, и термин "циклоалкенил" означает любую стабильную моноциклическую или полициклическую систему, которая содержит только атомы углерода, в которой по меньшей мере одно кольцо является частично ненасыщенным. Примеры циклоалкилов включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, бициклоалкилы, включая бициклооктаны, такие как [2.2.2]бициклооктан или [3.3.0]бициклооктан, бициклононаны, такие как [4.3.0]бициклононан, и бициклодеканы, такие как [4.4.0]бициклодекан (декалин), или спирановые соединения. Примеры циклоалкенилов включают, но не ограничиваются только ими, циклопентенил или циклогексенил.
Термин "алкенил" при использовании в настоящем изобретении означает ненасыщенную обладающую линейной или разветвленной цепью алифатическую углеводородную группу, содержащую одну двойную связь и содержащую от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примерами такой "алкенильной группы" являются винил, этенил, аллил, изопропинил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил.
Термин "алкинил" при использовании в настоящем изобретении означает ненасыщенную обладающую линейной или разветвленной цепью алифатическую углеводородную группу, содержащую одну тройную связь и содержащую от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примерами такой "алкинильной группы" являются этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.
Термин "галоген" при использовании в определениях означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.
"Арил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический карбоциклический углеводородный радикал, предпочтительно 6-10-членную ароматическую кольцевую систему. Предпочтительные арильные группы включают, но не ограничиваются только ими, фенил, нафтил, толил и ксилил. Если арильная группа является бициклической, то предпочтительной группой является 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ильная группа.
"Гетероарил" означает ароматический, предпочтительно 5-10-членный, моно- или бициклический ароматический углеводород, в котором от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода заменены на гетероатом, выбранный из группы, включающей атомы азота, кислорода или серы. Предпочтительные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются только ими, тиенил, фурил, индолил, пирролил, пиридинил, пиразинил, оксазолил, тиаксолил, хинолинил, пиримидинил, имидазол, замещенный или незамещенный триазолил и замещенный или незамещенный тетразолил.
В случае арила или гетероарила, которые являются бициклическими, следует понимать, что одним кольцом может быть арильное, а другим -гетероарильное и оба являются замещенными или незамещенными.
"Гетероцикл" или "гетероциклическое кольцо" означает замещенный или незамещенный 5-8-членный моно- или бициклический неароматический углеводород, в котором от 1 до 3 атомов углерода заменены на гетероатом, выбранный из группы, включающей атомы азота, кислорода или серы. Примеры включают пирролидин-2-ил; пирролидин-3-ил; пиперидинил; мор4юлин-4-ил и т.п., которые, в свою очередь, могут быть замещенными. "Гетероатом" означает атом, выбранный из группы, включающей N, О и S.
"Алкоксигруппа, алкоксил или низш. алкоксигруппа" означает любую из указанных выше низш. алкильных групп, присоединенных к атому кислорода. Типичные низш. алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу или пропоксигруппу, бутилоксигруппу и т.п. В определение алкоксигрупп также включены содержащие несколько алкоксигрупп боковые цепи, например, этоксиэтоксигруппа, метоксиэтоксигруппа, метоксиэтоксиэтоксигруппа и т.п.и замещенные алкоксильные боковые цепи, например, диметиламиноэтоксигруппа, диэтиламиноэтоксигруппа, диметоксифосфорилметоксигруппа и т.п.
"Фармацевтически приемлемый", такой как фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель и т.п., означает фармакологически приемлемый и в основном нетоксичный для субъекта, которому вводят конкретное соединение.
"Фармацевтически приемлемая соль" означает обычные соли присоединения с кислотой или соли присоединения с основанием, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и образуются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры солей присоединения с кислотами включают соли, образованные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и образованные из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, трифторуксусная кислота и т.п. Примеры солей присоединения с основаниями включают соли, образованные из аммония, калия, натрия и четвертичных гидроксидов аммония, таких как, например, тетраметиламмонийгидроксид. Химическая модификация фармацевтического соединения (т.е. лекарственного средства) с образованием соли хорошо известна химикам-фармацевтам и обеспечивает улучшенную физическую и химическую стабильность, меньшую гигроскопичность, улучшенную сыпучесть и растворимость соединений. См., например, Н. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6 Ed. 1995) at pp.196 and 1456-1457.
Соединения формулы I и II (или IIa), а также их соли, которые содержат по меньшей мере один асимметрический атом углерода, могут содержаться в виде рацемических смесей или различных стереоизомеров. Различные изомеры можно выделить с помощью известных методик, например, хроматографии.
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении и описывающиеся приведенной выше формулой I и II (или IIa), могут обладать таутомерией или структурной изомерией. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят любые таутомерные и структурные изомерные формы этих соединений и смеси таких форм и объем не ограничивается какой-либо одной таутомерной или структурной изомерной формой, представленной приведенными выше формулами.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения пролиферативных клеточных нарушений или борьбы с ними, в частности, с онкологическими нарушениями. Эти соединения и препараты, содержащие указанные соединения, могут быть применимы для лечения солидных опухолей или борьбы с ними, таких как, например, опухоли молочной железы, толстой кишки, легких и предстательной железы. Поэтому в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, II или IIa, предназначенным для применения в качестве лекарственных средств, предпочтительно для применения в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения рака, более предпочтительно солидных опухолей и наиболее предпочтительно опухолей молочной железы, толстой кишки, легких и предстательной железы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, II или IIa вместе с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями.
Терапевтически эффективное количество соединения в контексте настоящего изобретения означает количество соединения, которое эффективно для предупреждения, ослабления или улучшения протекания симптомов заболевания или увеличения продолжительности жизни субъекта, подвергающегося лечению. Определение терапевтически эффективного количества входит в компетенцию специалистов в данной области техники.
Терапевтически эффективное количество или доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может меняться в широких пределах и их можно определить по методикам, известным в данной области техники. Такую дозу следует подбирать в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае, включая то, какое конкретное соединение (соединения) вводится, путь введения, подвергающееся лечению патологическое состояние, а также подвергающегося лечению пациента. Обычно в случае перорального или парентерального введения взрослым людям массой примерно 70 кг подходящей является суточная доза, составляющая от примерно 10 до примерно 10000 мг, предпочтительно от примерно 200 до примерно 1000 мг, хотя при наличии показаний верхнее предельное значение может быть превышено. Суточную дозу можно вводить в виде одной дозы или разделенных доз или, в случае парентерального введения, ее можно вводить путем непрерывного вливания.
Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, включают пригодные для перорального, назального, местного (включая трансбуккальное и сублингвальное), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Препараты могут представлять собой разовые дозированные формы и их можно приготовить по методикам, хорошо известным в области техники фармацевтики. Количество активного ингредиента, которое можно объединить с носителем/инертным наполнителем с получением разовой дозированной формы, меняется в зависимости от подвергающегося лечению реципиента, а также конкретного пути введения. Количество активного ингредиента, которое можно объединить с носителем с получением разовой дозированной формы, обычно является количеством соединения формулы I, которое приводит к терапевтическому эффекту. Обычно это количество меняется в диапазоне от примерно 1 до примерно 99% активного ингредиента, предпочтительно от примерно 5 до примерно 70%, наиболее предпочтительно от примерно 10 до примерно 30%.
Методики приготовления этих препаратов или композиций включают стадию объединения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем и необязательно с одним или большим количеством вспомогательных ингредиентов. Обычно препараты готовят путем равномерного и тщательного объединения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или и с теми, и с другими, при необходимости с последующим формованием продукта.
Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, пригодные для перорального введения, могут представлять собой капсулы, лепешки, облатки, пилюли, таблетки, ромбовидные таблетки (с использованием вкусовых добавок, обычно сахарозы или камеди акации, или трагакантовой камеди), порошки, гранулы или раствор или суспензию в водной или неводной жидкости, или жидкие эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, или эликсиры или сиропы, или пастилки (с использованием инертной основы, такой как желатин или глицерин, или сахарозы, или камеди акации) и/или в виде полосканий для рта и т.п., каждая из которых содержит заданное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в качестве активного ингредиента. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты.
"Эффективное количество" означает количество, которое эффективно для предупреждения, ослабления или улучшения протекания симптомов заболевания или увеличения продолжительности жизни субъекта, подвергающегося лечению.
"IC50" означает концентрацию конкретного соединения, необходимую для ингибирования конкретной измеренной активности на 50%. IC50 можно определить, в частности, как это описано ниже.
Методики синтеза
Настоящее изобретение относится к способам синтеза пирролидин-2-карбоксамида. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить способами, известными в данной области техники. Подходящие способы синтеза этих соединений приведены в примерах.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по приведенным ниже общим схемам. Основным превращением является соответствующее [2+3]-циклоприсоединепие имина II и активированного олефина III с образованием пирролидин-3-карбонитрилов IV стереоселективным и эффективным образом.
Исходные вещества имеются в продаже или их можно синтезировать по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Получение промежуточных продуктов II и III показано на схеме 1 и 2. Обычно соответствующим образом выбранный альдегид или кетон можно ввести в реакцию с трет-бутиловым эфиром глицина или метиловым эфиром глицина и получить имин II и использовать его в виде неочищенного продукта (схема 1).
Промежуточный продукт формулы III можно получить с помощью катализируемой основанием реакции конденсации соответствующим образом выбранного замещенного фенилацетонитрила и альдегида. Реакция протекает высоко стереоселективным образом с образованием Z-изомера в качестве главного или единственного продукта.
Как показано на схеме 3, пирролидин формулы IV можно получить из промежуточных продуктов II и III с помощью соответствующей реакции 1,3-дипольного циклоприсоединения, катализируемой кислотой Льюиса AgF и триэтиламином. Реакции [2+3]-циклоприсоединения 1,3-дипольных азометинилидов с реагирующими с диполями олефипами с образованием пирролидинового кольца описана в литературе, включая публикации Jorgensen, К.A. et al. (Org. Lett. 2005, Vol 7, No. 21, 4569-4572), Grigg, R. et al. {Tetrahedron, 1992, Vol 48, No. 47, 10431-10442; Tetrahedron, 2002, Vol 58, 1719-1737), Schreiber, S. L. et al. (J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10174-10175), и Carretero, J. С. et al. (Tetrahedron, 2007, 63, 6587-6602). Затем соединения IV превращают в кислоту V, затем получают амид с использованием различных аминов и ГАТУ в качестве реагента сочетания и получают соединения формулы I. Образование амида I из V также можно провести при других условиях - с использованием EDCI (1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимид) и HOBt или оксалилхлорида в качестве реагента сочетания для активации кислоты V.
Пирролидины I, IV, V сначала получают в виде рацемической смеси и их можно подвергнуть хиральному разделению с помощью хиралыюй надкритической жидкостной хроматографии (НКХ) или хиралыюй ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или хиралыюй колоночной хроматографии. Например, рацемическую смесь соединений Ia и Ia' можно легко разделить на 2 оптически чистых или обогащенных хиральных энантиомера с помощью хиральной надкритической жидкостной хроматографии (НКХ). (схема 4).
Примеры
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по известным методикам. Приведенные ниже примеры и ссылки представлены для того, чтобы облегчить понимание настоящего изобретения, истинный объем которого приведен в прилагаемой формуле изобретения. Примеры 1-378 раскрыты в настоящем изобретении в качестве сравнительных примеров.
Пример 1а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Смесь трет-бутилового эфира глицина (Alpha) (2,71 г, 20,0 ммоля) и 3,3-диметилмасляного альдегида (Alpha) (2,21 г, 21,0 ммоля) в CH2Cl2 (50 мл) перемешивали при КТ (комнатная температура) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток сушили в вакууме и получали трет-бутиловый эфир [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты (4,29 г, 100%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 1b
Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрила
Методика А. К раствору 4-хлорбензилцианида (5,62 г, 4,00 ммоля) и 3-хлорбензальдегида (Aldrich) (6,06 г, 4,00 ммоля) в iPrOH (250 мл) при КТ по каплям добавляли 4 н. NaOH (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин и получали белую суспензию. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и iPrOH и затем сушили в течение ночи в вакууме и получали (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрил (9,33 г, 85,1%) в виде белого порошкообразного вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика В. К раствору 4-хлорбензилцианида (Aldrich) (4,5 г, 30 ммолей) и 3-хлорбензальдегида (Aldrich) (4 г, 29 ммолей) в метаноле (150 мл) медленно добавляли метанольный раствор (Aldrich, 25 мас.%) метоксида натрия (10 мл, 44 ммоля). Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Смесь становилась мутной и ее охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Белый осадок промывали водой, холодным метанолом и затем сушили в вакууме и получали первую порцию искомого продукта (5,5 г). Фильтрат концентрировали, разбавляли водой, нейтрализовывали водным раствором HCl до "рН" 7, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;20, затем 1:10) и получали вторую порцию искомого продукта (1,6 г). Эти 2 порции объединяли и получали (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (7,1 г, 88%).
МСВР (масс-спектроскопия высокого разрешения) (ИЭ+ (ионизация электрораспылением)) m/z. Рассчитано для C15H9Cl2N [M+]: 273,0112, найдено: 273,0113.
Пример 1с
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты (4,26 г, 20,00 ммоля) и (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрила (5,48 г, 20,00 ммоля) в ClCH2CH2Cl (100 мл) одной порцией добавляли триэтиламин (4,2 г, 40,00 ммоля) и AgF (2,53 г, 20,00 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Затем реакцию останавливали насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органическую фазу отделяли, фильтровали через целит и сушили над Na2SO4. Затем смесь отделяли и концентрировали. Остаток растирали с EtOAc и н-гексаном, и осадки собирали фильтрованием и маточный раствор концентрировали и дополнительно очищали на флэш-колонке (SiO2, 1-20% EtOAc в гексанах) и получали трет-бутиловый эфир рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (6,65 г, 68,2%; МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 487,1914, найдено: 487,1910) и трет-бутиловый эфир рац-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,86 г, 8,8%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 487,1914, найдено: 487,1910).
Пример 1d
Получение промежуточного продукта, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (3,78 г, 7,75 ммоля) в концентрированной H2SO4 (20 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем смесь выливали на лед и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Затем остаток растирали с EtOAc и н-гексаном и осадки собирали фильтрованием и промывали эфиром и получали рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (3,60 г, 100%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H24Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 431,1288, найдено: 431,1287.
Пример 1е
Получение рац-(2-морфолин-4-илэтил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (61,0 мг, 0,14 ммоля), 2-морфолин-4-илэтиламина (36,0 мг, 0,28 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 106,0 мг, 0,28 ммоля) и iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали на флэш-колонке с SiO2 (20-100% EtOAc в гексанах) и получали рац-(2-морфолин-4-илэтил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (60,5 мг, 86,4%) в виде белого аморфного вещества.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H36Cl2N4O2+Н [(М+Н)+]: 543,2288, найдено: 523,2284.
Пример 1f
Получение (2-морфолин-4-илэтил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Полученный выше рацемический продукт (пример 1е, 45 мг) дополнительно разделяли на хиральной колонке НКХ и получали (2-морфолин-4-илэтил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (13,1 мг, 29,1%) и (2-морфолин-4-илэтил)-амид (2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (14,6 мг, 32,4%).
Пример 2
Получение рац-диметиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоля), полученную в примере Id, вводили в реакцию с диметиламином (1,0 М в ТГФ (тетрагидрофуран), 2 мл), ГАТУ (106,0 мг, 0,28 ммоля) и iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-диметиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (57,8 мг, 90,0%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C25H29Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 458,1761, найдено: 458,1757.
Пример 3а
Получение промежуточного продукта, 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламина
Стадия А. К раствору (4S)-(+)-4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (Aldrich) (21,1 г, 0,14 моля) и триэтиламина (40 мл, 0,28 моля) в дихлорметане (250 мл) при 0°С по каплям добавляли метансульфонилхлорид (13,4 мл, 0,17 моля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем добавляли воду. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиловый эфир метансульфоновой кислоты в виде желтого масла (31,7 г, 98%).
Стадия В. К раствору 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этилового эфира метансульфоновой кислоты (31,7 г, 0,14 моля) в N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляли NaN3 (46 г, 0,71 моля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 70 ч. Затем смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом несколько раз, сушили над MgSO4, концентрировали и получали (S)-4-(2-азидоэтил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан в виде желтого масла (21,3 г, 88%).
Стадия С. Суспензию (S)-4-(2-азидоэтил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолана в виде желтого масла (18,7 г, 0,11 моля) и PtO2 (2,5 г) в этилацетате (100 мл) энергично встряхивали в аппарате Парра в атмосфере Н2 (50 фунт-сила/дюйм2) в течение 18 ч. Смесь фильтровали через тонкий слой целита. Фильтрат концентрировали и получали 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламин в виде бесцветного масла (14 г, 88%).
Пример 3b
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (431,4 мг, 1,00 ммоля), полученной в примере 1d, 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламина (217,5 мг, 1,5 ммоля), ГАТУ (570,30 мг, 1,50 ммоля) и iPr2NEt (258,6 мг, 2,00 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и остаток обрабатывали с помощью ППТС (пиридиний-п-толуолсульфонат) (катализатор) в МеОН (20 мл) при 120°С в течение 5 мин с использованием микроволнового реактора СЕМ. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли с помощью EtOAc и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали на флэш-колонке с SiO2 (5% МеОН в EtOAc) и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (450,0 мг, 86,7%) в виде белого аморфного вещества.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H33Cl2N3O3+Н [(M+H)+]: 518,1972, найдено: 518,1970.
Пример 3с
Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Полученный выше рацемический продукт (пример 3b, 450,0 мг) дополнительно разделяли на хиральной колонке НКХ и получали ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (178,6 мг, 34,4%) и ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (159,8 мг, 30,8%).
Пример 4
Получение рац-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-пиперазин-1-карбонил]-пирролидин-3-карбонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоповую кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоля), полученную в примере Id, вводили в реакцию с 1-морфолин-4-ил-2-пиперазин-1-илэтаноном (65,0 мг, 0,30 ммоля), ГАТУ (106,0 мг, 0,28 ммоля) и iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-пиперазин-1-карбонил]-пирролидин-3-карбонитрил (45,5 мг, 51,9%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C35H41Cl2N5O3+Н [(М+Н)+]: 626,2659, найдено: 626,2654.
Пример 5
Получение рац-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)-пиперазин-1-карбонил]-пирролидин-3-карбонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-ил-1-пирролидин-1-илэтаноном (65,0 мг, 0,33 ммоля), ГАТУ (106,0 мг, 0,28 ммоля) и iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)-пиперазин-1-карбонил]-пирролидин-3-карбонитрил (60,5 мг, 70,8%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H41Cl2N5O2+Н [(М+Н)+]: 610,2710, найдено: 610,2708.
Пример 6
Получение рац-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-карбонил]-пирролидин-3-карбонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-илэтанолом (65,0 мг, 0,50 ммоля), ГАТУ (106,0 мг, 0,28 ммоля) и iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-карбонил]-пирролидин-3-карбонитрил (48,3 мг, 63,5%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H36Cl2N4O2+Н [(М+Н)+]: 543,2288, найдено: 543,2284.
Пример 7
Получение рац-(4-гидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (61,0 мг, 0,14 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 4-метиламинобутан-1-олом (44,5 мг, 0,50 ммоля), ГАТУ (106,0 мг, 0,28 ммоля) и iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(4-гидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (30,5 мг, 43,4%).
МСВР (ИЭ+) m/z.. Рассчитано для C27H33Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 502,2023, найдено: 502,2020.
Пример 8
Получение рац-(2-пирролидин-1-илэтил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (82,2 мг, 0,20 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 2-пирролидин-1-илэтиламином (34,2 мг, 0,30 ммоля), ГАТУ (76,0 мг, 0,20 ммоля) и iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(2-пирролидин-1-илэтил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (50,6 мг, 64,0%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H36Cl2N4O+Н [(М+Н)+]: 527,2339, найдено: 527,2338.
Пример 9
Получение рац-(2-пиперазин-1-илэтил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (82,2 мг, 0,20 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 2-пиперазин-1-илэтиламином (38,7 мг, 0,30 ммоля), ГАТУ (76,0 мг, 0,20 ммоля) и iPr2NEt (38,8 мг, 0,30 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(2-пиперазин-1-илэтил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (45,9 мг, 58,0%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H37Cl2N5O+Н [(М+Н)+]: 542,2448, найдено: 542,2445.
Пример 10а
Получение трет-бутилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (215,7 мг, 0,50 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с трет-бутиловым эфиром (S)-2-амино-3-метилмасляной кислоты (125,4 мг, 0,60 ммоля), ГАТУ (210,1,0 мг, 0,60 ммоля) и iPr2NEt (129,3 мг, 1,00 ммоля) в CH2Cl2 (5 мл) при КТ в течение ночи и после разделения на колонке получали трет-бутиловый эфир (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты (95,0 мг, 32,4%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C32H41Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 586,2602, найдено: 586,2598.
Пример 10b
Получение трет-бутилового эфира (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты
Разделение на колонке соединения, полученного в предыдущем примере (пример 10а), давало трет-бутиловый эфир (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты (98,0 мг, 33,4%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C32H41Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 586,2601, найдено: 586,2598.
Пример 10с
Получение метилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты
Разделение на колонке соединения, полученного в предыдущем примере (пример 10а), давало смесь трет-бутилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты (45,8 мг, 15,6%). Смесь обрабатывали с помощью 2 н. H2SO4 (каталитическое количество) в МеОН (1 мл) при 120°С в течение 10 мин с использованием микроволнового реактора СЕМ и получали после очистки с помощью ОФ-ВЭЖХ: метиловый эфир (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты (15,5 мг, 36,5%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 544,2128, найдено: 544,2127.
Пример 10d
Получение метилового эфира (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты
Разделение на колонке соединения, полученного в предыдущем примере (пример 10а), давало смесь трет-бутилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты и трет-бутилового эфира (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты (45,8 мг, 15,6%). Смесь обрабатывали с помощью 2 н. H2SO4 (каталитическое количество) в МеОН (1 мл) при 120°С в течение 10 мин с использованием микроволнового реактора СЕМ и после очистки с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% MeCN/вода) получали: метиловый эфир (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты (13,5 мг, 31,8%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 544,2128, найдено: 544,2126.
Пример 11
Получение (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты
Смесь трет-бутилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты (86,0 мг, 0,15 ммоля), полученного в примере 10а, и 2 н. H2SO4 (0,5 мл) в MeCN (1 мл) нагревали при 120°С в течение 10 мин с использованием микроволнового реактора СЕМ. Затем смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% MeCN/вода) и получали: (S)-2-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляную кислоту (45,1 мг, 58,0%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 530,1972, найдено: 530,1971.
Пример 12
Получение (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты
Смесь трет-бутилового эфира (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляной кислоты (90 мг, 0,15 ммоля), полученного в примере 10b, и 2 н. H2S04 (0,5 мл) в MeCN (1 мл) нагревали при 120°С в течение 10 мин с использованием микроволнового реактора СЕМ. Затем смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% MeCN/вода) и получали: (S)-2-{[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метилмасляную кислоту (45,8 мг, 56,3%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 530,1972, найдено: 530,1971.
Пример 13
Получение рац-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,20 ммоля), полученную в примере 1d, (1-аминометилциклопропил)-метанол (30,3 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76,0 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% MeCN/вода) и получали рац-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-пиано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (23,9 мг, 24,7%) в виде белого порошкообразного вещества.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 514,2023, найдено: 514,2024.
Пример 14
Получение рац-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с (1-аминометилциклобутил)-метанолом (34,5 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (11,2 мг, 10,6%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 528,2179, найдено: 528,2179.
Пример 15
Получение рац-4-трет-бутилбензиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 4-трет-бутилбензиламином (48,98 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-4-трет-бутилбензиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (41,8 мг, 36,25%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H39Cl2N3O+Н [(М+Н)+]: 576,2543, найдено: 576,2541.
Пример 16
Получение рац-(3,3-диметилбутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 3,3-диметилбутиламином (30,36 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(3,3-диметилбутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (30,4 мг, 29,5%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H37Cl2N3O+Н [(М+Н)+]: 514,2387, найдено: 514,2384.
Пример 17
Получение рац-(2,2-диметилпропил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 2,2-диметилпропиламипом (34,2 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-(2,2-диметилпропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (24,6 мг, 24,6%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H35Cl2N3O+Н [(М+Н)+]: 500,2230, найдено: 500,2229.
Пример 18
Получение рац-(2,2,2-трифторэтил)-амида(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, 2,2,2-трифторэтиламин (29,7 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Смесь концентрировали, затем очищали на флэш-колонке (SiO2, 1-20% EtOAc в гептане) и получали рац-(2,2,2-трифторэтил)-амид, (2,2-диметилпропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (48,1 мг, 46,9%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C25H26Cl2F3N3O+Н [(М+Н)+]: 512,1478, найдено: 512,1478.
Пример 19а
Получение (2R,3S,4S,5S)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбонил)-пирролидин-3-карбонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с (S)-1-пирролидин-2-илметанолом (30,3 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (30-95% MeCN/вода) и получали (2R,3S,4S,5S)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбонил)-пирролидин-3-карбонитрил (12,0 мг, 11,7%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 514,2023, найдено: 514,2023.
Пример 19b
Получение (2S,3R,4R,5R)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбонил)пирролидин-3-карбонитрила
Разделение с помощью хроматографии с обращенной фазой соединения, полученного в приведенном выше примере (пример 19а), давало (2S,3R,4R,5R)-4-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбонил)пирролидин-3-карбонитрил (18,1 мг, 17,6%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 514,2023, найдено: 514,2023.
Пример 20
Получение рац-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,20 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с [2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламином (58,6 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76,0 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) и получали рац-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-метиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (57,3 мг, 48,26%) в виде белого порошкообразного вещества.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H39Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 608,2441, найдено: 608,2437.
Пример 21
Получение рац-2-(3,4-диметоксифенил)этиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 2-(3,4-диметоксифенил)этиламином (30,3 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-2-(3,4-диметоксифенил)этиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (53,6 мг, 45,07%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H37Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 594,2285, найдено: 594,2283.
Пример 22
Получение рац-3-хлор-2-фторбензиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензиламином (47,9 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-3-хлор-2-фторбензиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (24,5 мг, 21,4%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H29Cl3FN3O+Н [(М+Н)+]: 572,1433, найдено: 572,1431.
Пример 23а
Получение ((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, (R)-2-амино-4-метилпентан-1-ол (35,16 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (30-95% MeCN/вода) и получали ((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (26,2 мг, 24,7%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H37Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 530,2336, найдено: 530,2333.
Пример 23b
Получение ((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-амида (2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Разделение с помощью хроматографии с обращенной фазой соединения, полученного в приведенном выше примере (пример 23а), давало ((R)-1-гидроксиметил-3-метилбутил)-амид (2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (23,3 мг, 21,9%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H37Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 530,2336, найдено: 530,2336.
Пример 24
Получение рац-3,4-дифторбензиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 3, 4-дифторбензиламином (42,94 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи и получали рац-3,4-дифторбензиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (53,5 мг, 48,1%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H29Cl2F2N3O+Н [(М+Н)+]: 556,1729, найдено: 556,1728.
Пример 25а
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
К раствору рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученного в примере 1 с (2 г, 4,12 ммоля), в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрировали. Затем остаток растирали с этиловым эфиром и гексанами, концентрировали, сушили при пониженном давлении и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2,1 г, 94%)
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H24Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 431,1288, найдено: 431,1287.
Пример 25b
Получение рац-(3-гидроксипропил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 25а (0,5 г, 1,1 ммоля), вводили в реакцию с 3-амино-1-пропанолом (Aldrich) (0,4 г, 5,3 ммоля), ГАТУ (0,5 г, 1,31 ммоля) и iPr2NEt (1 г, 7,7 ммоля) в CH2Cl2 (30 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-(3-гидроксипропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,56 г, 93%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H31Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 488,1866, найдено: 488,1864.
Пример 26а
Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлорбензилцианид (8,9 г, 59 ммолей), вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензальдегидом (Oakwood) (10 г, 63 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (15 мл, 66 ммолей) в метаноле (300 мл) при 40°С в течение 5 ч и получали (г)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (16 г, 92%).
Пример 26b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (2,3 г, 7,9 ммоля), полученным в примере 26а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2 г, 20 ммолей) в 1,2-дихлорэтане (130 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (2,7 г, 68%).
Пример 26с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 26b (0,8 г, 1,6 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,9 г, 100%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H23Cl2FN2O2+Н [(М+Н)+]: 449,1194, найдено: 449,1194.
Пример 26d
Получение рац-[2-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 26с (0,20 г, 0,36 ммоля), вводили в реакцию с 4-(2-аминоэтил)-цис-2,6-диметилморфолином (Oakwood) (0,20 г, 1,2 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,78 ммоля) и iPr2NEt (0,60 г, 4,6 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-[2-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,20 г, 94%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H39Cl2FN4O2+H [(М+Н)+]: 589,2507, найдено: 589,2507.
Пример 27
Получение рац-(2-циклопропилэтил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 25а (0,16 г, 0,37 ммоля), вводили в реакцию с 2-циклопропилэтиламином (Bridge Organics) (0,1 г, 1,1 ммоля), ГАТУ (0,2 г, 0,5 ммоля) и iPr2NEt (0,3 г, 2 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-(2-циклопропилэтил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,11 г, 37%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2N3O+Н [(М+Н)+]: 498,2074, найдено: 498,2075.
Пример 28
Получение рац-трет-бутилового эфира (3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пропил)-карбаминовой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту, полученную в примере 25а (1 г, 1,8 ммоля), вводили в реакцию с N-Вос-1,3-диаминопропаном (Aldrich) (0,7 г, 4 ммоля), ГАТУ (1,4 г, 3,7 ммоля) и iPr2NEt (2,8 г, 21 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) при комнатной температуре в течение 60 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пропил)-карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (0,92 г, 87%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H40Cl2N4O2+Н [(М+Н)+]: 587,2550, найдено: 587,2551.
Пример 29
Получение рац-(3-аминопропил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору рац-трет-бутилового эфира (3-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пропил)-карбаминовой кислоты, полученного в примере 28 (0,9 г, 1,5 ммоля) в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Затем остаток нейтрализовывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, концентрировали, сушили при пониженном давлении и получали рац-(3-аминопропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,8 г, 100%)
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H32Cl2N4O+Н [(М+Н)+]: 487,2026, найдено: 487,2027.
Пример 30
Получение рац-[3-(1-ацетилпиперидин-4-иламино)-пропил]-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-(3-аминопропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 29 (0,18 г, 0,37 ммоля), вводили в реакцию с 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислотой (Lancaster) (0,7 г, 0,58 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,78 ммоля) и iPr2NEt (0,5 г, 3,9 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-[3-(1-ацетилпиперидин-4-иламино)-пропил]-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,16 г, 67%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H43Cl2N5O3+Н [(М+Н)+]: 640,2816, найдено: 640,2818.
Пример 31а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,65 г, 5 ммолей) вводили в реакцию с изовалериановым альдегидом (Alpha) (0,43 г, 5 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0,98 г, 98%).
Пример 31b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 31а (2 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (2 г, 7,3 ммоля), полученным в примере 1b, AgF (1,3 г, 10 ммолей) и триэтиламином (2 г, 20 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,7 г, 20%).
Пример 31с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 31b (0,4 г, 0,85 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (0,4 г, 89%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C22H22Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 417,1131, найдено: 417,1131.
Пример 31d
Получение рац-(3-гидроксипропил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 31с (0,6 г, 1,1 ммоля), вводили в реакцию с 3-амино-1-пропанолом (Aldrich) (0,4 г, 5,3 ммоля), ГАТУ и iPr2NEt в CH2Cl2 при комнатной температуре и получали рац-(3-гидроксипропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,21 г, 40%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C25H29Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 474,1710, найдено: 474,1710.
Пример 32а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира {[1-(3-хлорфенил)-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,31 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с 3-хлорбензальде гидом (Aldrich) (1,4 г, 10 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир {[1-(3-хлорфенил)-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты в виде бледно-желтого масла (2,4 г, 95%).
Пример 32b
Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилгекс-2-еннитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлорбензилцианид (4,5 г, 30 ммолей), вводили в реакцию с 3,3-диметилмасляным альдегидом (Aldrich) (3 г, 30 ммолей), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (7 мл, 30 ммолей) в метаноле (130 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилгекс-2-еннитрил в виде бесцветного масла (5 г, 71%).
Пример 32с
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-5-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-3-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир {[1-(3-хлорфенил)-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты, полученный в примере 32а (2,6 г, 11 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилгекс-2-еннитрилом (2 г, 7,9 ммоля), полученным в примере 32b, AgF (1,3 г, 10 ммолей) и триэтиламином (2,2 г, 22 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-5-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-3-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,2 г, 31%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 487,1914, найдено: 487,1912.
Пример 32d
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-5-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-3-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-5-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-3-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 32с (1,2 г, 2,5 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-5-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-3-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде желтого твердого вещества (1,0 г, 76%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H24Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 431,1288, найдено: 431,1288.
Пример 32е
Получение рац-(3-гидроксипропил)-амида (2R,3R,4R,5R)-5-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-3-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3R,4R,5R)-5-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-3-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 32d (0,6 г, 1,1 ммоля), вводили в реакцию с 3-амино-1-пропанолом (Aldrich) (0,6 г, 8 ммолей), ГАТУ и iPr2NEt в CH2Cl2 при комнатной температуре и получали рац-(3-гидроксипропил)-амид (2R,3R,4R,5R)-5-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-3-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,12 г, 22%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H31Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 488,1866, найдено: 488,1864.
Пример 33а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира (S)-2-[3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-пропионовой кислоты
К смеси гидрохлорида трет-бутилового эфира L-аланина (Bachem) (1,8 г, 10 ммолей) и MgSO4 в CH2Cl2 (100 мл) добавляли триэтиламин (1,5 г, 15 ммолей). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли 3,3-диметилмасляный альдегид (1 г, 10 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь фильтровали и фильтрат промывали водой, рассолом и концентрировали. Остаток сушили при пониженном давлении и получали трет-бутиловый эфир (S)-2-[3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-пропионовой кислоты в виде бесцветного масла (2,3 г, 100%), которое использовали без дополнительной очистки.
Пример 33b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир (S)-2-[3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-пропионовой кислоты, полученный в примере 33а (2,4 г, 11 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (2,4 г, 8,8 ммоля), полученным в примере 1b, AgF (1,6 г, 13 ммолей) и триэтиламином (2,4 г, 24 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (150 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (2,4 г, 54%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H34Cl2N2O2+H [(М+Н)+]: 501,2070, найдено: 501,2066.
Пример 33с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 33b (1 г, 2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,1 г, 98%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C24H26Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 445,1444, найдено: 445,1443.
Пример 33d
Получение рац-(3-гидроксипропил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 33с (0,4 г, 0,7 ммоля), вводили в реакцию с 3-амино-1-пропанолом (Aldrich) (0,4 г, 5,3 ммоля), ГАТУ (0,5 г, 1,3 ммоля) и iPr2NEt (1 г, 7,7 ммоля) в CH2Cl2 (30 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-(3-гидроксипропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,21 г, 60%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H33Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 502,2023, найдено: 502,2021.
Пример 34а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-циклопентилэт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,7 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с 2-циклопентилацетальдегидом (Betapharma) (0,9 г, 8 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-циклопентилэт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1 г, 90%).
Пример 34b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклопентилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [2-циклопентилэт-(Е)-илиденамино]-уксуспой кислоты, полученный в примере 34а (1 г, 4,4 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилопитрилом (0,9 г, 3 ммоля), полученным в примере 26а, AgF (1,3 г, 10 ммолей) и триэтиламином (2 г, 20 ммолей) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклопентилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,4 г, 26%).
Пример 34с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклопентилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклопентилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 34b (0,4 г, 0,77 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклопентилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (0,5 г, 100%).
Пример 34d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклопентилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 3b, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклопентилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 34с (0,4 г, 0,71 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,2 г, 1,4 ммоля), ГАТУ (0,4 г, 1,1 ммоля) и iPr2NEt (0,6 г, 4,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклопентилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,14 г, 36%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H32Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 548,1878, найдено: 548,1880.
Пример 35
Получение рац-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 26 с (0,2 г, 0,36 ммоля), вводили в реакцию с 2-амино-2-метил-1-пропанолом (Fluka) (0,2 г, 2,2 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,78 ммоля) и iPr2NEt (0,5 г, 3,8 ммоля) в CH2Cl2 (10 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,17 г, 91%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2FN3O2+Н [(М+Н)+]: 520,1929, найдено: 590,1929.
Пример 36
Получение рац-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 2бс (0,2 г, 0,36 ммоля), вводили в реакцию с 3-амино-2,2-диметил-1-пропанолом (TCI-US) (0,2 г, 2 ммоля), ГАТУ (0,2 г, 0,5 ммоля) и iPr2NEt (0,2 г, 1,6 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,16 г, 83%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H34Cl2FN3O2+Н [(М+Н)+]: 534,2085, найдено: 534,2084.
Пример 37
Получение рац-[2-(2-гидроксиэтокси)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 26 с (0,3 г, 0,54 ммоля), вводили в реакцию с 2-(2-аминоэтил)этанолом (Aldrich) (0,15 г, 1,4 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,75 ммоля) и iPr2NEt (0,6 г, 4,8 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-[2-(2-гидроксиэтокси)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,18 г, 62%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 536,1878, найдено: 536,1877.
Пример 38
Получение рац-(2-ацетиламиноэтил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 26с (0,3 г, 0,54 ммоля), вводили в реакцию с N-ацетилэтилендиамином (Aldrich) (0,15 г, 1,5 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,75 ммоля) и iPr2NEt (0,6 г, 4,8 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-(2-ацетиламиноэтил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,24 г, 83%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2FN4O2+Н [(М+Н)+]: 533,1881, найдено: 533,1882.
Пример 39
Получение рац-(3-имидазол-1-илпропил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 26с (0,2 г, 0,36 ммоля), вводили в реакцию с 1-(3-аминопропил)имидазолом (Aldrich) (0,15 г, 1,2 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,75 ммоля) и iPr2NEt (0,5 г, 3,6 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-(3-имидазол-1-илпропил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,19 г, 94%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H32Cl2FN5O+Н [(М+Н)+]: 556,2041, найдено: 556,2040.
Пример 40
Получение рац-((R)-4-гидрокси-3-метилбутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 26с (0,16 г, 0,29 ммоля), вводили в реакцию с (R)-4-амино-2-метил-1-бутанолом (TCI-US) (0,1 г, 1 ммоль), ГАТУ (0,2 г, 0,5 ммоля) и iPr2NEt (0,3 г, 2 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-((R)-4-гидрокси-3-метилбутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,1 г, 65%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H34Cl2FN3O2+Н [(М+Н)+]: 534,2085, найдено: 534,2084.
Пример 41
Получение рац-циклопропилметоксиамида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 26с (0,15 г, 0,27 ммоля), вводили в реакцию с O-циклопропилметилгидроксиамином (HUHU Tech) (0,1 г, 1,1 ммоля), ГАТУ (0,2 г, 0,5 ммоля) и iPr2NEt (0,3 г, 2 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-циклопропилметоксиамид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (30 мг, 21%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H30Cl2FN3O2+Н [(М+Н)+]: 518,1772, найдено:518,1773.
Пример 42а
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир {[1-(3-хлорфенил)-мет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты, полученный в примере 32а (2 г, 7,6 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (0,55 г, 2 ммоля), полученным в примере 1b, AgF (1,3 г, 10 ммолей) и триэтиламином (1,9 г, 19 ммолей) в дихлорметане (30 мл) при 50°С в течение 20 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,45 г, 44%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H25Cl3N2O2+Н [(М+Н)+]: 527,1055, найдено: 527,1051.
Пример 42b
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 42а (0,45 г, 0,85 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (0,49 г, 98%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C24H17Cl3N2O2+Н [(М+Н)+]: 471,0429, найдено: 471,0429.
Пример 42с
Получение рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 42b (0,3 г, 0,5 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,3 г, 2 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,75 ммоля) и iPr2NEt (0,6 г, 4 ммоля) в CH2Cl2 (30 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (0,25 г, 83%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H30Cl3N3O3+Н [(М+Н)+]: 598,1426, найдено: 598,1424.
Пример 42d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученному в примере 42с (0,4 г, 0,66 моля), в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли водный раствор HCl (1 н., 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали. Затем остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали, сушили при пониженном давлении и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3,5-бис-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,2 г, 89%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H26Cl3N3O3+Н [(М+Н)+]: 558,1113, найдено: 558,1110.
Пример 43а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-этилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,65 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с 2-этилмасляным альдегидом (Aldrich) (0,55 г, 5 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-этилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1 г, 94%).
Пример 43b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [2-этилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 43а (1 г, 4,7 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (0,91 г, 3,3 ммоля), полученным в примере 1b, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (1,9 г, 19 ммолей) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,1 г, 68%).
Пример 43с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 43b (1,1 г, 2,3 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,2 г, 98%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H24Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 431,1288, найдено: 431,1286.
Пример 43d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 43с (0,55 г, 1 ммоль), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,2 г, 1,3 ммоля), ГАТУ (0,4 г, 1,1 ммоля) и iPr2NEt (0,2 г, 1,5 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,5 г, 96%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H33Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 518,1972, найдено: 518,1970.
Пример 44а
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 26с (0,25 г, 0,44 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,2 г, 1,3 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,79 ммоля) и iPr2NEt (0,5 г, 3,9 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,21 г, 89%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 536,1878, найдено: 536,1875.
Пример 44b
Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,19 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (85 мг, 45%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4SR,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (81 мг, 43%).
Пример 45
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 31с (0,4 г, 0,75 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,25 г, 1,6 ммоля), ГАТУ (0,4 г, 1,1 ммоля) и iPr2NEt (1 г, 7,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,4 г, 95%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H31Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 504,1815, найдено: 504,1815.
Пример 46а
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты
При получении рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты, как описано в примере 31b, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты получали, как второй продукт: белое порошкообразное вещество, Выход: 0,82 г, 24%.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H30Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 473,1757, найдено: 473,1756.
Пример 46b
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 46а (0,6 г, 1,3 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (0,6 г, 89%).
Пример 46с
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 46b (0,6 г, 1,1 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,3 г, 2 ммоля), ГАТУ (0,5 г, 1,3 ммоля) и iPr2NEt (1,2 г, 9,3 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изобутилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,6 г, 95%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H31Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 504,1815, найдено: 504,1816.
Пример 47а
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При получении рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, как описано в примере 43b, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты получали, как второй продукт: белое вспененное вещество, выход, 0,26 г, 16%.
Пример 47b
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 47а (0,25 г, 0,5 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (0,2 г, 73%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H24Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 431,1288, найдено: 431,1285.
Пример 47с
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 42е, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 47b (0,27 г, 0,5 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,2 г, 1,3 ммоля), ГАТУ (0,4 г, 1,1 ммоля) и iPr2NEt (0,4 г, 3 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(1-этилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,23 г, 88%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H33Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 518,1972, найдено: 518,1971.
Пример 48а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира (1-этилпропилиденамино)-уксусной кислоты
Смесь трет-бутилового эфира глицина (Alpha) (0,66 г, 10 ммолей) и 3-пентанона (6 г, 70 ммолей) в этаноле (6 мл) нагревали при 110°С в герметизированной пробирке в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали и сушили в вакууме и получали неочищенный трет-бутиловый эфир (1-этилпропилиденамино)-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,0 г). Неочищенный продукт, содержащий непрореагировавший трет-бутиловый эфир глицина, использовали без дополнительной очистки.
Пример 48b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5,5-диэтилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, неочищенный трет-бутиловый эфир (1-этилпропилиденамино)-уксусной кислоты, полученный в примере 48а (1,2 г, 6 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (0,7 г, 2,5 ммоля), полученным в примере 1b, AgF (1,9 г, 15 ммолей) и триэтиламином (2,5 г, 25 ммолей) в 1,2-дихлорэтане (130 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5,5-диэтилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого смолообразного вещества (0,33 г, 28%).
Пример 48с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5,5-диэтилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5,5-диэтилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 48с (0,33 г, 0,7 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5,5-диэтилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого вспененного вещества (0,35 г, 96%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C22H22Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 417,1131,0429, найдено: 417,1132.
Пример 48d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5,5-диэтилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5,5-диэтилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 48с (0,33 г, 0,62 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1 ммоль), ГАТУ (0,34 г, 0,89 ммоля) и iPr2NEt (1 г, 7,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5,5-диэтилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (0,4 г, 95%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H31Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 504,1815, найдено: 504,1815.
Пример 49а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-метилпроп-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,65 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с изомасляным альдегидом (Aldrich) (0,4 г, 5 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-метилпроп-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0,9 г, 97%).
Пример 49b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [2-метилпроп-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 49а (1 г, 5,4 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (0,85 г, 3,1 ммоля), полученным в примере 1b, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2 г, 20 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,64 г, 45%).
Пример 49с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 49b (0,64 г, 1,4 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (0,7 г, 100%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C21H20Cl2N2O2+Н [(М+Н)+]: 403,0975, найдено: 403,0974.
Пример 49d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 49с (0,5 г, 0,97 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,25 г, 1,7 ммоля), ГАТУ (0,5 г, 1,3 ммоля) и iPr2NEt (1 г, 7,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-изопропилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,25 г, 52%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C25H29Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 490,1659, найдено: 490,1657.
Пример 50а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира {[1-циклогексилмет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,65 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с циклогексанкарбальдегидом (Aldrich) (0,6 г, 5 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали трет-бутиловый эфир {[1-циклогексилмет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,2 г, 100%).
Пример 50b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир {[1-циклогексилмет-(Е)-илиден]-амино}-уксусной кислоты, полученный в примере 50а (1,2 г, 5,3 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (1 г, 3,7 ммоля), полученным в примере 1b, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2 г, 20 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,69 г, 38%).
Пример 50с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 50b (0,69 г, 1,4 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (0,8 г, 100%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C24H24Cl2N2O2+H [(М+Н)+]: 443,1288, найдено: 443,1286.
Пример 50d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 50с (0,5 г, 0,76 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,3 г, 2 ммоля), ГАТУ (0,4 г, 1,1 ммоля) и iPr2NEt (0,9 г, 7 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,25 г, 62%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 530,1972, найдено: 530,1971.
Пример 51а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2,2-диметилпроп-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,65 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с триметилацетальдегидом (Aldrich) (0,42 г, 5 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали трет-бутиловый эфир [2,2-диметилпроп-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,0 г, 100%).
Пример 51b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-трет-бутил-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [2,2-диметилпроп-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 51а (1 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (0,8 г, 2,7 ммоля), полученным в примере 26а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2 г, 20 ммолей) в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-трет-бутил-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,4 г, 30%).
Пример 51с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-5-трет-бутил-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-трет-бутил-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 51b (0,3 г, 0,6 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-5-трет-бутил-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (0,4 г, 100%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C22H21Cl2FN2O2+H [(M+H)+]: 435,1037, найдено: 435,1036.
Пример 51d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-5-трет-бутил-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 51с (0,4 г, 0,73 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,2 г, 1,3 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,79 ммоля) и iPr2NEt (0,6 г, 4,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-5-трет-бутил-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,22 г, 58%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H30Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 522,1721, найдено: 522,1719.
Пример 52а
Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (5 г, 30 ммолей), вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензальдегидом (5 г, 32 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (21 мл, 92 ммоля) в метаноле (200 мл) при 45°С в течение 5 ч и получали (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (9 г, 97%).
Пример 52b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,3 г, 11 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,5 г, 8 ммолей), полученным в примере 52а, AgF (0,7 г, 5,5 ммоля) и триэтиламином (2,9 г, 29 ммолей) в дихлорметане (200 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (3 г, 64%).
Пример 52с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 52b (0,4 г, 0,8 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,5 г, 100%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H22Cl2F2N2O2+H [(М+Н)+]: 467,1099, найдено: 467,1098.
Пример 52d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 52с (0,4 г, 0,69 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,25 г, 1,7 ммоля), ГАТУ (0,35 г, 0,92 ммоля) и iPr2NEt (0,75 г, 5,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,26 г, 84%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2F2N3O3+H [(М+Н)+]: 554,1784, найдено: 554,1783.
Пример 52е
Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,3 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (120 мг, 40%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (121 мг, 40%).
Пример 53а
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При получении рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, как описано в примере 52b, рац-трет-бутиловый эфир (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты получали, как второй продукт: белое вспененное вещество (0,98 г, 21%).
Пример 53b
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 53а (0,4 г, 0,8 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,5 г, 100%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H22Cl2F2N2O2+Н [(М+Н)+]: 467,1099, найдено: 467,1099.
Пример 53с
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 53b (0,3 г, 0,5 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1 ммоль), ГАТУ (0,3 г, 0,79 ммоля) и iPr2NEt (0,4 г, 3,1 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,26 г, 94%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 554,1784, найдено: 554,1782.
Пример 54а
Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-бромфенилацетонитрил (Aldrich) (4,5 г, 23 ммоля) вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензальдегидом (5,2 г, 33 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (15 мл, 66 ммолей) в метаноле (150 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (7,8 г, 100%).
Пример 54b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-4-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (1,1 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,2 г, 3,6 ммоля), полученным в примере 54а, AgF (1,3 г, 10 ммолей) и триэтиламином (2 г, 20 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-4-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,1 г, 56%).
Пример 54с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-4-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-4-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 54b (1,1 г, 2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-4-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (1,2 г, 99%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H23BrClFN2O2+H [(М+Н)+]: 493,0688, найдено: 493,0689.
Пример 54d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-4-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 54с (0,3 г, 0,49 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1 ммоль), ГАТУ (0,23 г, 0,6 ммоля) и iPr2NEt (0,4 г, 3,1 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-бромфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,18 г, 63%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32BrClFN3O3+Н [(М+Н)+]: 580,1373, найдено: 580,1372.
Пример 55а
Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-фторфенил)-акрилонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-фторфенилацетонитрил (Aldrich) (3,5 г, 26 ммолей), вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензальдегидом (5,3 г, 34 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (15 мл, 66 ммолей) в метаноле (200 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (5,7 г, 80%).
Пример 55b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (1,1 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-фторфенил)-акрилонитрилом (1,25 г, 4,5 ммоля), полученным в примере 55а, AgF (1,6 г, 13 ммолей) и триэтиламином (1,6 г, 16 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 5 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,6 г, 72%).
Пример 55с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфепил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 55b (1,6 г, 3,3 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,7 г, 94%).
Пример 55d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 42е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 55с (0,4 г, 0,73 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,2 г, 1,4 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,8 ммоля) и iPr2NEt (0,6 г, 4,6 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-4-(4-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,21 г, 55%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32ClF2N3O3+Н [(М+Н)+]: 520,2173, найдено: 520,2175.
Пример 5ба
Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-акрилонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 2, 4-дихлорбензилцианид (6 г, 32 ммоля), вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензальдегидом (6 г, 38 ммолей), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (30 мл, 131 ммоль) в метаноле (200 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (7 г, 67%).
Пример 56b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-акрилонитрилом (2,2 г, 6,7 ммоля), полученным в примере 5ба, AgF (2 г, 16 ммолей) и триэтиламином (5 г, 50 ммолей) в дихлорметане (200 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (2,4 г, 66%).
Пример 56с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 56b (2,4 г, 7,4 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2,7 г, 100%).
Пример 56d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 56с (0,6 г, 1 ммоль), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,3 г, 2 ммоля), ГАТУ (0,5 г, 1,3 ммоля) и iPr2NEt (0,9 г, 7 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,5 г, 88%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl3FN3O3+Н [(М+Н)+]: 570,1488, найдено: 570,1487.
Пример 56е
Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,5 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (200 мг, 40%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-4-(2,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (220 мг, 44%).
Пример 57а
Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-акрилонитрила
Стадия А. Смесь 4-хлор-2-метилбензилового спирта (Aldrich) (5 г, 32 ммоля) в тионилхлориде (20 мл) кипятили с обратным холодильником (100°С) в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 4-хлор-2-метилбензилхлорид в виде светло-желтого масла (5,2 г, 93%).
Стадия В. К раствору 4-хлор-2-метилбензилхлорида (5,2 г, 30 ммолей) в этаноле (40 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор (30 мл) KCN (5 г, 77 ммолей). Затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;10, затем 1:4) и получали 4-хлор-2-метилбензилцианид в виде желтого масла (3,5 г, 66%).
Стадия С. По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-метилбензилцианид (3,5 г, 21 ммоль), вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензальдегидом (5 г, 32 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (15 мл, 66 ммолей) в метаноле (100 мл) при 50°С в течение 5 ч и получали (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (4 г, 62%).
Пример 57b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (г)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-акрилонитрилом (2,3 г, 7,5 ммоля), полученным в примере 57а, AgF (1,3 г, 10 ммолей) и триэтиламином (2,8 г, 28 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,9 г, 49%).
Пример 57с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 57b (1,9 г, 3,7 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2,1 г, 98%).
Пример 57d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 57с (0,4 г, 0,69 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,2 г, 1,4 ммоля), ГАТУ (0,4 г, 1,1 ммоля) и iPr2NEt (0,8 г, 6,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,29 г, 76%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H34Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+: 550,2034, найдено: 550,2036.
Пример 58а
Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)-акрилонитрила
Стадия А. По методике, аналогичной описанной в примере 57, стадия А, 4-хлор-2-метоксибензиловый спирт (Aldrich) (4,9 г, 28 ммолей), вводили в реакцию с тионилхлоридом (20 мл) и получали 4-хлор-2-метоксибензилхлорид в виде белого твердого вещества (5,1 г, 95%).
Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 57, стадия В, 4-хлор-2-метоксибензилхлорид (5,1 г, 27 ммолей), вводили в реакцию с NaCN (3 г, 61 ммоль) в этаноле (40 мл) и воде (20 мл) при 100°С в течение 8 ч и получали 4-хлор-2-метоксибензилцианид в виде бесцветного масла (1,8 г, 36%)
Стадия С. По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-метоксибензилцианид (1,8 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензальдегидом (2 г, 13 ммолей), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (15 мл, 66 ммолей) в метаноле (50 мл) при 50°С в течение 2 ч и получали (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (2,1 г, 65%).
Пример 58b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)-акрилонитрилом (1,8 г, 5,6 ммоля), полученным в примере 58а, AgF (1,7 г, 13 ммолей) и триэтиламином (2,8 г, 28 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,8 г, 60%).
Пример 58с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 58b (1,3 г, 2,4 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,5 г, 100%).
Пример 58d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 58с (0,4 г, 0,67 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,25 г, 1,7 ммоля), ГАТУ (0,4 г, 1,1 ммоля) и iPr2NEt (0,6 г, 4,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,23 г, 61%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H34Cl2FN3O4+Н [(М+Н)+]: 566,1983, найдено: 566,1983.
Пример 59а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-циклогексилэт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,3 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с 2-циклогексилацетальдегидом (Betapharma) (1,3 г, 10 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-циклогексилэт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (2,3 г, 96%).
Пример 59b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [2-циклогексилэт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 59а (2,3 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлорфенил)-акрилонитрилом (1,9 г, 6,5 ммоля), полученным в примере 26а, AgF (1,7 г, 13 ммолей) и триэтиламином (2,6 г, 26 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,9 г, 55%).
Пример 59с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 59b (1,9 г, 3,6 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2,1 г, 99%).
Пример 59d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 59с (0,6 г, 1 ммоль), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,3 г, 2 ммоля), ГАТУ (0,6 г, 1,6 ммоля) и iPr2NEt (0,9 г, 7 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,4 г, 71%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H34Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 562,2034, найдено: 562,2033.
Пример 60а
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты
При получении рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты, как описано в примере 59b, рац-трет-бутиловый эфир (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты получали, как второй продукт: белое вспененное вещество, выход, 1 г, 29%.
Пример 60b
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфепил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоповой кислоты, полученный в примере 60а (0,4 г, 0,75 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,46 г, 100%).
Пример 60с
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 42е, рац-соль (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 60b (0,45 г, 0,75 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,23 г, 1,6 ммоля), ГАТУ (0,45 г, 1,2 ммоля) и iPr2NEt (0,9 г, 7 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-циклогексилметилпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,4 г, 95%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H34Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 562,2034, найдено: 562,2033.
Пример 61a
Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-акрилонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-метоксибензилцианид (2 г, 10 ммолей), полученный в примере 58а, стадия В, вводили в реакцию с 3-хлорбензальдегидом (2 г, 14 ммолей), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (15 мл, 66 ммолей) в метаноле (50 мл) при 50°С в течение 5 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (1,9 г, 63%).
Пример 61b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-акрилонитрилом (1,8 г, 5,9 ммоля), полученным в примере 61a, AgF (1,7 г, 13 ммолей) и триэтиламином (2,8 г, 28 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,8 г, 60%).
Пример 61с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 61b (2 г, 3,9 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2,2 г, 98%).
Пример 61d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 61с (0,2 г, 0,35 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1,0 ммоля), ГАТУ (0,24 г, 0,63 ммоля) и iPr2NEt (0,3 мл, 1,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,15 г, 84%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H35Cl2N3O4+Н [(М+Н)+]: 548,2078, найдено: 548,2077.
Пример 62а
Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(2,3-дифторфенил)-акрилонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (4,5 г, 26 ммолей), вводили в реакцию с 2,3-дифторбензальдегидом (Aldrich) (4,5 г, 32 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (6,3 г, 29 ммолей) в метаноле (135 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(2,3-дифторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (6,85 г, 88%).
Пример 62b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(2,3-дифторфенил)-акрилонитрилом (2,3 г, 8 ммолей), полученным в примере 62а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,7 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,8 г, 44%).
Пример 62с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 62b (1,8 г, 3,6 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2 г, 100%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H22ClF3N2O2+Н [(М+Н)+]: 451,1395, найдено: 451,1394.
Пример 62d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 62с (0,47 г, 0,83 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,49 ммоля) и iPr2NEt (0,72 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,26 г, 58%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2F2N3O3+H [(М+Н)+]: 538,2079, найдено: 538,2077.
Пример 62е
Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,22 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (87 мг, 40%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(2,3-дифторфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (87 мг, 40%).
Пример 63а
Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-бром-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (1,39 г, 8,2 ммоля), вводили в реакцию с 3-бром-2-фторбензальдегидом (Apollo)(2 г, 9,9 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (2 г, 9 ммолей) в метаноле (40 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-(3-бром-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (2,3 г, 79%).
Пример 63b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-бром-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,3 г, 6,5 ммоля), полученным в примере 63а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,7 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (2 г, 54%).
Пример 63с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 1d, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 63b (2 г, 3,5 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2,1 г, 95%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H22BrClF2N2O2+H [(M+H)+]: 511,0594, найдено: 511,0595.
Пример 63d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 63 с (0,51 г, 0,83 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,49 ммоля) и iPr2NEt (0,72 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,2 г, 40%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31BrClF2N3O3+H [(M+H)+]: 598,1278, найдено: 598,1278.
Пример 63е
Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида(2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,15 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (66 мг, 44%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-бром-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (70 мг, 47%).
Пример 64а
Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-акрилонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (4,5 г, 26 ммолей), вводили в реакцию с 3-хлорбензальдегидом (Aldrich) (4,4 г, 32 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (6,6 мл, 29 ммолей) в метаноле (150 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (6,5 г, 84%).
Пример 64b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-акрилонитрилом (2,3 г, 8 ммолей), полученным в примере 64а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,7 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,02 г, 25%).
Пример 64с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 1d, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 64b (1 г, 2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,88 г, 79%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H23Cl2FN2O2+Н [(М+Н)+]: 449,1194, найдено: 449,1194.
Пример 64d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 64с (0,46 г, 0,83 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,5 ммоля) и iPr2NEt (0,72 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,21 г, 48%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 536,1878, найдено: 5361877.
Пример 64е
Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,15 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (71 мг, 47%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3S,4S,5R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (70 мг, 47%).
Пример 65а
Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)-акрилонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (3,27 г, 19 ммолей), вводили в реакцию с 3-фторбензальдегидом (Aldrich) (2,87 г, 23 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (4,83 мл, 21 ммоль) в метаноле (90 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (5,2 г, 98%).
Пример 65b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-3-(3-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)-акрилонитрилом (2,2 г, 8 ммолей), полученным в примере 65а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,7 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-3-(3-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,02 г, 26%).
Пример 65с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-3-(3-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 1d, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-3-(3-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 65b (1 г, 2,1 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-3-(3-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1 г, 88%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H23ClF2N2O2+Н [(М+Н)+]: 433,1489, найдено: 433,1487.
Пример 65d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-3-(3-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-3-(3-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 65с (0,46 г, 0,83 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,5 ммоля) и iPr2NEt (0,72 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-3-(3-фторфенил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,21 г, 48%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32ClF2N3O3+Н [(М+Н)+]: 520,2173, найдено: 520,2171.
Пример 66а
Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-бромфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (1,9 г, 11 ммолей), вводили в реакцию с 3-бромбензальдегидом (Aldrich) (1,57 мл, 13,4 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (2,8 мл, 12 ммолей) в метаноле (50 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-(3-бромфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (2,3 г, 60%).
Пример 66b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-бромфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2 г, 5,9 ммоля), полученным в примере 66а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,7 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,3 г, 40%).
Пример 66с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 66b (1,2 г, 2,2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,1 г, 83%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H23BrClFN2O2+H [(М+Н)+]: 493,0688, найдено: 493,0688.
Пример 66d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 66с (0,5 г, 0,83 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,49 ммоля) и iPr2NEt (0,72 мл, 4,2 ммоля) в СН2С12 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,26 г, 55%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32BrClFN3O3+Н [(М+Н)+]: 580,1373, найдено: 580,1372.
Пример 67а
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2S,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При получении рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, как описано в примере 66b, рац-трет-бутиловый эфир (2S,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты получали, как второй продукт: белое вспененное вещество (1,2 г, 37%).
Пример 67b
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2S,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2S,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 67а (1,3 г, 2,4 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2S,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,2 г, 83%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H23BrClFN2O2+Н [(М+Н)+]: 493,0688, найдено: 493,0689.
Пример 67с
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2S,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2S,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 67b (0,5 г, 0,83 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,49 ммоля) и iPr2NEt (0,72 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,21 г, 44%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32BrClFN3O3+Н [(М+Н)+]: 580,1373, найдено: 580,1372.
Пример 68а
Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3,4-дихлорфенил)-акрилонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (4,5 г, 26 ммолей), вводили в реакцию с 3,4-дихлорбензальдегидом (Aldrich) (5,5 г, 32 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (6,6 мл, 29 ммолей) в метаноле (150 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (г)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3,4-дихлорфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (6,5 г, 76%).
Пример 68b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3,4-дихлорфенил)-акрилонитрилом (2,6 г, 8 ммолей), полученным в примере 68а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,7 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,7 г, 39%).
Пример 68с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 68b (1,7 г, 3,1 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,8 г, 96%).
Пример 68d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 68с (0,5 г, 0,84 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,5 ммоля) и iPr2NEt (0,72 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-3-(3,4-дихлорфенил)-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,28 г, 59%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl3FN3O3+Н [(М+Н)+]: 570,1488, найдено: 570,1489.
Пример 69а
Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (3,3 г, 19 ммолей), вводили в реакцию с 4-хлор-3-фторбензальдегидом (Aldrich) (3,65 г, 23 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (4,8 мл, 21 ммоль) в метаноле (90 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (3 г, 50%).
Пример 69b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,5 г, 8 ммолей), полученным в примере 69а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,7 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1 г, 24%).
Пример 69с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 69b (1 г, 1,9 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1 г, 90%).
Пример 69d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 69с (0,28 г, 0,48 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,21 г, 1,44 ммоля), ГАТУ (0,33 г, 0,87 ммоля) и iPr2NEt (0,42 мл, 2,4 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,18 г, 77%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl3FN3O3+Н [(М+Н)+]: 554,1784, найдено: 554,1785.
Пример 69е
Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,14 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (61 мг, 44%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (61 мг, 44%).
Пример 70а
Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (4,05 г, 24 ммоля), вводили в реакцию с 4-бром-2-тиофенкарбоксальдегидом (Aldrich) (6,08 г, 29 ммолей), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (6 мл, 26 ммолей) в метаноле (90 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде светло-желтого твердого вещества (5,2 г, 64%).
Пример 70b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,7 г, 8 ммолей), полученным в примере 70а, AgF (1,5 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,7 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,9 г, 20%).
Пример 70с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 70b (0,9 г, 1,6 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде светло-синего твердого вещества (0,9 г, 92%).
Пример 70d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 70 с (0,2 г, 0,33 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,14 г, 1 ммоль), ГАТУ (0,22 г, 0,58 ммоля) и iPr2NEt (0,28 мл, 1,63 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(4-бромтиофен-2-ил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,15 г, 80%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C25H30BrClFN3O3+Н [(М+Н)+]: 586,0937, найдено: 586,0935.
Пример 71a
Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-акрилонитрила
Стадия А. Смесь 3-хлор-4-(трифторметил)бензилового спирта (Synquest) (4,77 г, 23 ммоля) и активированного MnO2 (19,5 г, 230 ммолей) в 1,2-дихлорэтане (80 мл) нагревали и перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через тонкий слой целита. Целит промывали дихлорметаном и этилацетатом. Фильтраты объединяли, концентрировали, сушили при пониженном давлении и получали 3-хлор-4-(трифторметил)бензальдегид в виде светло-желтого масла (2,8 г, 60%).
Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-метилбензилцианид (1,9 г, 11 ммолей), вводили в реакцию с 3-хлор-4-(трифторметил)бензальдегидом (2,8 г, 14 ммолей), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (2,8 мл, 12 ммолей) в метаноле (50 мл) при 50°С в течение 5 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-акрилонитрил в виде желтого твердого вещества (2,45 г, 61%).
Пример 71b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-акрилонитрилом (2,5 г, 6,9 ммоля), полученным в примере 71a, AgF (1 г, 8 ммолей) и триэтиламином (2,4 мл, 17 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,2 г, 30%).
Пример 70с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 70b (1,2 г, 2,1 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде твердого вещества (1,1 г, 83%).
Пример 71d
Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 71с (0,22 г, 0,35 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1,05 ммоля), ГАТУ (0,24 г, 0,63 ммоля) и iPr2NEt (0,3 мл, 1,74 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-трифторметилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,14 г, 73%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H31Cl2F4N3O3+Н [(М+Н)+]: 604,1752, найдено: 604,1748.
Пример 72а
Получение рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Стадия А. По методике, аналогичной описанной в примере 3а, стадии А-С, (4R)-(-)-4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (Aldrich) (4,91 г, 33,6 ммоля), вводили в реакцию с метан сульфонилхлоридом (3,12 мл, 40,3 ммоля) и триэтиламином (9,34 мл, 67 ммолей) в дихлорметане, затем вводили в реакцию с NaN3 (10,7 г, 0,16 моля) в N,N-диметилформамиде, затем обрабатывали с помощью PtO2 и Н2 (50 фунт-сила/дюйм2) в этилацетате и получали 2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламин в виде коричневого масла (4,4 г, 90% за 3 стадии).
Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 69с (0,2 г, 0,48 ммоля), вводили в реакцию с 2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1,0 ммоля), ГАТУ (0,23 г, 0,62 ммоля) и iPr2NEt (0,3 мл, 1,72 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,11 г, 74%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl3FN3O3+Н [(М+Н)+]: 554,1784, найдено: 554,1786.
Пример 72b
Получение ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (80 мг) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (35 мг, 44%) и хиральный ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (35 мг, 44%).
Пример 73а
Получение рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 72а, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 53b (0,44 г, 0,769 ммоля), вводили в реакцию с 2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,33 г, 2,3 ммоля), ГАТУ (0,52 г, 1,36 ммоля) и iPr2NEt (0,66 мл, 3,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,29 г, 68%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 554,1784, найдено: 554,1783.
Пример 73b
Получение ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,28 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (109 мг, 39%) и хиральный ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (109 мг, 39%).
Пример 74
Получение рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 72а, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой (0,2 г, 0,36 ммоля), вводили в реакцию с 2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1,07 ммоля), ГАТУ (0,24 г, 0,64 ммоля) и iPr2NEt (0,31 мл, 1,78 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,1 г, 54%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 536,1878, найдено:5361880.
Пример 75
Получение рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 72а, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой (0,2 г, 0,36 ммоля), вводили в реакцию с 2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1,07 ммоля), ГАТУ (0,24 г, 0,64 ммоля) и iPr2NEt (0,31 г, 1,78 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,1 г, 54%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H32Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 536,1878, найдено: 536,1880.
Пример 76
Получение рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 72а, рац-соль (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой (0,2 г, 0,35 ммоля), вводили в реакцию с 2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,15 г, 1,0 ммоля), ГАТУ (0,24 г, 0,63 ммоля) и iPr2NEt (0,3 мл, 1,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,1 г, 57%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H35Cl2N3O4+Н [(М+Н)+]: 548,2078, найдено: 548,2074.
Пример 77
Получение рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 72а, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой (0,2 г, 0,37 ммоля), вводили в реакцию с 2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,159 г, 1,1 ммоля), ГАТУ (0,25 г, 0,66 ммоля) и iPr2NEt (0,32 мл, 1,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,15 г, 81%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H33Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 518,1972, найдено: 518,1972.
Пример 78а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3,3,4-триметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. К раствору этил-3,3-диметилакрилата (Aldrich) (6,98 г, 54 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота добавляли хлортриметилсилан (12 мл, 70 ммолей), CuI (1,5 г, 8 ммолей). Смесь перемешивали и температуру снижали до -20°С. При перемешивании к смеси медленно добавляли тетрагидрофурановый раствор (2 н.) изопропилмагнийхлорида (40 мл, 80 ммолей) в течение 30 мин, поддерживая температуру ниже -10°С. После завершения добавления реакционную смесь постепенно нагревали до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и смесь экстрагировали этилацетатом и этиловым эфиром. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;20, 1;10) и получали этиловый эфир 3,3,4-триметилпентановой кислоты в виде бесцветного масла (7 г, 75%).
Стадия В. К раствору этилового эфира 3,3,4-триметилпентановой кислоты (7 г, 41 ммоль) в безводном этиловом эфире (100 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли раствор LiAlH4 (67 мл, 67 ммолей) в этиловом эфире (1 М). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем выливали в смесь воды со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3,3,4-триметилпентан-1-ол в виде бесцветного масла (5,4 г, 100%).
Стадия С. К раствору 3,3,4-триметилпентан-1-ола (5,4 г, 41 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (22 г, 52 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Для остановки реакции добавляли водный раствор Na2SO3. Органические слои отделяли, промывали насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаньг=1:30) и получали 3,3,4-триметилпентаналь в виде бесцветного масла (выход: 1,1 г, 21%).
Стадия D. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1 г, 7,7 ммоля), вводили в реакцию с 3,3,4-триметилпентаналем (1,1 г, 8 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [3,3,4-триметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,5 г, 80%).
Пример 78b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3,3,4-триметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 78а (1,5 г, 6,2 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,1 г, 3,5 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (1,2 г, 9,5 ммоля) и триэтиламином (2 г, 20 ммолей) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,1 г, 56%).
Пример 78с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 78b (1,1 г, 2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (1,1 г, 91%).
Пример 78d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 78с (0,55 г, 0,9 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,39 г, 2,7 ммоля), ГАТУ (0,62 г, 1,6 ммоля) и iPr2NEt (0,78 мл, 4,5 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,32 г, 62%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 582,2097, найдено: 582,2095.
Пример 78е
Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,25 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,1 г, 40%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,1 г, 40%).
Пример 79а
Получение рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 72а рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 78с (0,55 г, 0,9 ммоля), вводили в реакцию с 2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,39 г, 2,7 ммоля), ГАТУ (0,62 г, 1,6 ммоля) и iPr2NEt (0,78 мл, 4,5 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофурапе при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((К)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,3 г, 58%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 582,2097, найдено: 582,2094.
Пример 79b
Получение ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,29 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,12 г, 41%) и хиральный ((R)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2,3-триметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,12 г, 41%).
Пример 80а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3,3-диметилпент-4-ен-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. К раствору метил-3,3-диметил-4-пентеноата (Aldrich) (6,1 г, 43 ммоля) в безводном этиловом эфире (100 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (2 М) LiAlH4 (32 мл, 64 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем выливали в смесь воды со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3,3-диметилпент-4-ен-1-ол в виде бесцветного масла (4,8 г, 98%).
Стадия В. К раствору оксалилхлорида (5,9 г, 46 ммолей) (Aldrich) в дихлорметане (60 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (6,6 мл, 92 ммоля) в дихлорметане. Через 5 мин по каплям добавляли раствор 3,3-диметилпент-4-ен-1-ола (4,8 г, 42 ммоля) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (21 мл, 0,15 моля) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3,3-диметилпент-4-еналь в виде бесцветного масла (выход: 3,2 г, 68%).
Стадия С. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,3 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с 3,3-диметилпент-4-еналем (1,2 г, 11 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [3,3-диметилпент-4-ен-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (2,1 г, 93%).
Пример 80b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3,3-диметилпент-4-ен-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 80а (2,1 г, 9,3 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2 г, 6,4 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,9 г, 7,1 ммоля), и триэтиламином (1,5 г, 15 ммолей) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,98 г, 56%).
Пример 80с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 80b (1,0 г, 1,7 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,0 г, 91%).
Пример 80d
Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 42с, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 80с (1,0 г, 1,69 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,73 г, 5,0 ммоля), ГАТУ (1,15 г, 3 ммоля) и iPr2NEt (1,46 мл, 8,4 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,82 г, 80%).
Пример 80е
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 42d, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 80d (0,36 г, 0,59 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 1 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,32 г, 95%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H31Cl2F2N3O3+H [(М+Н)+]: 566,1784, найдено: 566,1786.
Пример 81a
Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Суспензию рац- [2-((S)-2,2-диметил- [1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбут-3-енил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученную в примере 80d (0,4 г, 0,65 ммоля), и PtO2 (0,2 г) в этилацетате (15 мл) энергично встряхивали в атмосфере Н2 (30 фунт-сила/дюйм2) в течение 1 ч. Смесь фильтровали через тонкий слой целита и фильтрат концентрировали и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого смолообразного вещества (0,33 г, 83%).
Пример 81b
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 42d, рац-[2-((8)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 81а (0,41 г, 0,67 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 1 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,38 г, 99%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 568,1940, найдено: 568,1942.
Пример 82а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3-метил-3-фенилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. К раствору 3-метил-3-фенилбутановой кислоты (ChemBridge) (4,46 г, 25 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (1 М) ВН3. ТГФ (Aldrich, 50 мл, 50 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-метил-3-фенилбутан-1-ол в виде бесцветного масла (4,1 г, 100%).
Стадия В. К раствору оксалилхлорида (1,7 г, 13 ммолей) (Aldrich) в дихлорметане (50 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (1,9 мл, 27 ммолей) в дихлорметане (10 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 3-метил-3-фенилбутан-1-ола (2 г, 12 ммолей) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (6,1 мл, 44 моля) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-метил-3-фенилмасляный альдегид в виде бесцветного масла (выход: 1,8 г, 90%).
Стадия С. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,3 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с 3-метил-3-фенилмасляным альдегидом (1,8 г, 11 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [[3-метил-3-фенилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (2,3 г, 93%).
Пример 82b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-фенилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [[3-метил-3-фенилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 82а (2,3 г, 8,3 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,4 г, 7,7 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,7 г, 5,5 ммоля) и триэтиламином (2,1 г, 21 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-фенилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1 г, 22%).
Пример 82с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-фенилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-фенилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 82b (1,0 г, 1,7 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-фенилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,0 г, 91%).
Пример 82d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-фенилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-фенилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 82 с (0,35 г, 0,54 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,24 г, 1,62 ммоля), ГАТУ (0,37 г, 0,98 ммоля) и iPr2NEt (0,47 мл, 2,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-фенилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,21 г, 66%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C32H33Cl2F2N3O3+H [(М+Н)+]: 616,1940, найдено: 616,1939.
Пример 83а
Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (3,4 г, 20 ммолей), вводили в реакцию с 3-хлор-5-фторбензальдегидом (Aldrich) (3,77 г, 24 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (4,99 мл, 22 ммоля) в метаноле (90 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого порошкообразного вещества (5,5 г, 90%).
Пример 83b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,5 г, 8 ммолей), полученным в примере 83а, AgF (1,0 г, 8 ммолей) и триэтиламином (2,8 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,2 г, 29%).
Пример 83с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 83b (1,2 г, 2,2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,3 г, 97%).
Пример 83d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 83 с (0,4 г, 0,69 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,3 г, 2,06 ммоля), ГАТУ (0,47 г, 1,24 ммоля) и iPr2NEt (0,6 мл, 3,44 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,13 г, 35%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl3FN3O3+Н [(М+Н)+]: 554,1784, найдено: 554,1782.
Пример 84а
Получение промежуточного продукта, (Z)-3-{2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-5-хлорфенил}-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила
Стадия А. К раствору 5-хлорсалицилового альдегида (2 г, 12,8 ммоля) (Aldrich) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли К2СО3 (5,3 г, 38 ммолей) и (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (3,67 г, 15 ммолей, Aldrich). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч. Неочищенное вещество охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водой, рассолом. Органический слой отделяли, концентрировали, и остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:8, затем 1:4) и получали 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-5-хлорбензальдегид в виде коричневого масла (выход 3,8 г, 91%).
Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (1,7 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-5-хлорбензальдегидом (3,8 г, 12,5 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (2,5 мл, 11 ммолей) в метаноле (60 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-{2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-5-хлорфенил}-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде желтого масла (4,5 г, 80%).
Пример 84b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-5-хлорфенил}-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,1 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-{2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-5-хлорфенил}-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (3,7 г, 8 ммолей), полученным в примере 84а, AgF (1,0 г, 8 ммолей) и триэтиламином (2,8 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-5-хлорфенил}-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,0 г, 18%).
Пример 84с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[5-хлор-2-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-{2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-5-хлорфенил}-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 84b (1,0 г, 1,5 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[5-хлор-2-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,9 г, 98%).
Пример 84d
Получение рац-((Ы)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[5-хлор-2-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[5-хлор-2-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 84 с (0,4 г, 0,64 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,28 г, 1,93 ммоля), ГАТУ (0,44 г, 1,15 ммоля) и iPr2NEt (0,56 мл, 3,21 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[5-хлор-2-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (50 мг, 13%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H36Cl2FN3O5+Н [(М+Н)+]: 596,2089, найдено: 596,2087.
Пример 85а
Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-акрилонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (2,8 г, 16,6 ммоля), вводили в реакцию с 5-хлор-2-метоксибензальдегидом (Matrix) (3,4 г, 19,9 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (4,17 мл, 18 ммолей) в метаноле (100 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-акрилонитрил в виде белого твердого вещества (2,0 г, 37%).
Пример 85b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (1,1 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-акрилонитрилом (1,28 г, 4 ммоля), полученным в примере 85а, AgF (0,76 г, 6 ммолей) и триэтиламином (1,38 мл, 10 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,3 г, 14%).
Пример 85с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 85b (0,3 г, 0,56 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,32 г, 97%).
Пример 85d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 85с (0,32 г, 0,54 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,23 г, 1,62 ммоля), ГАТУ (0,37 г, 0,98 ммоля) и iPr2NEt (0,47 мл, 2,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (65 мг, 21%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H34Cl2FN3O4+Н [(М+Н)+]: 566,1983, найдено: 566,1984.
Пример 86
Получение рац-(хинолин-3-илметил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,20 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с хинолин-3-илметиламином (47,5 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76,0 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) при КТ в течение ночи. и получали рац-(хинолин-3-илметил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (54,4 мг, 47,5%) в виде белого порошкообразного вещества.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H32Cl2N4O+Н [(М+Н)+]: 571,2026, найдено: 571,2027.
Пример 87
Получение рац-4-трифторметилбензиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 4-трифторметилбензиламином (52,5 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл), перемешивали при КТ в течение ночи и получали рац-4-трифторметилбензиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (58,1 мг, 58,04%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H30Cl2F3N3O+Н [(М+Н)+]: 588,1791, найдено: 588,1788.
Пример 88
Получение рац-3-трифторметилбензиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 3-трифторметилбензиламином (52,55 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл), перемешивали при КТ в течение ночи и получали рац-3-трифторметилбензиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (26,2 мг, 26,2%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H30Cl2F3N3O+Н [(М+Н)+]: 588,1791, найдено: 588,1788.
Пример 89
Получение рац-4-гидроксибензиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере Id, вводили в реакцию с 4-гидроксибензиламином (36,9 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл), перемешивали при КТ в течение ночи и получали рац-4-гидроксибензиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (45,1 мг, 45,0%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H31Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 536,1866, найдено: 536,1866.
Пример 90
Получение рац-3-йодбензиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 3-йодбензиламином (68,92 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл), перемешивали при КТ в течение ночи и получали рац-3-йодбензиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (44,1 мг, 34,1%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H30Cl2IN3O+Н [(M+H)+]: 646,0884, найдено: 646,0881.
Пример 91
Получение рац-(2-этилбутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1e, рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,2 ммоля), полученную в примере 1d, вводили в реакцию с 2-этилбутиламином (30,3 мг, 0,3 ммоля), ГАТУ (76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл), перемешивали при КТ в течение ночи и получали рац-(2-этилбутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (34 мг, 33,04%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H37Cl2N3O+Н [(М+Н)+]: 514,2387, найдено: 514,2385.
Пример 92
Получение рац-трет-бутилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 52с (1,8 г, 3,1 ммоля), вводили в реакцию с трет-бутиловым эфиром 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (Aldrich, 931 мг, 4,65 г, 4,65 ммоля), ГАТУ (2,12 г, 0,92 ммоля) и iPr2NEt (2,7 мл, 15,5 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение ночи, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали белое твердое вещество (0,758 г, 38%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H40Cl2F2N4O3+Н [(М+Н)+]: 649,2519, найдено: 649,2518.
Пример 93
Получение рац-соли пиперидин-4-иламида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
При перемешивании к раствору ТФК (трифторуксусная кислота)/CH2Cl2 (5 мл/10 мл), добавляли рац-трет-бутиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 92, 510 мг, 0,79 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. Растворитель удаляли и остаток сушили и после осаждения из метиленхлорида и этилацетата получали белое твердое вещество. 492 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H32Cl2F2N4O+Н [(М+Н)+]: 549,1994, найдено: 549,1994.
Пример 94
Получение рац-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору соли пиперидин-4-иламида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой (80 мг, 0,10 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (14 мкл, 0,18 ммоля) и триэтиламин (84 мкл, 0,61 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой и органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало неочищенное вещество, которое хроматографировали на приборе ISCO (0-10% EtOAc/CH2Cl2) и получали белое твердое вещество. 53 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H34Cl2F2N4O3S+Н [(М+Н)+]: 627,1770, найдено: 627,1766.
Пример 95
Получение рац-(1-метилкарбонилпиперидин-4-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору соли пиперидин-4-иламида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой (80 мг, 0,10 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли уксусный ангидрид (18 мкл, 0,18 ммоля) и триэтиламин (84 мкл, 0,61 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали водой и органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало неочищенное вещество, которое хроматографировали на приборе ISCO (0-10% EtOAc/CH2Cl2) и получали белое твердое вещество. 58 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H34Cl2F2N4O3+H [(М+Н)+]: 591,2100, найдено: 591,2099.
Пример 96
Получение рац-(1-бензоилпиперидин-4-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору соли пиперидин-4-иламида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой (80 мг, 0,10 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли бензоилхлорид (21 мкл, 0,18 ммоля) и триэтиламин (84 мкл, 0,61 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой и органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало неочищенное вещество, которое хроматографировали на приборе ISCO (0-10% EtOAc/CH2Cl2) и получали белое твердое вещество. 36 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C35H36Cl2F2N4O2+Н [(М+Н)+]: 653,2256, найдено: 653,2253.
Пример 97
Получение рац-изопропиламида4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору соли пиперидин-4-иламида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой (80 мг, 0,10 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли 2-пропилизоцианат (18 мкл, 0,18 ммоля) и триэтиламин (84 мкл, 0,61 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой и органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало неочищенное вещество, которое хроматографировали на приборе ISCO (0-10% EtOAc/CH2Cl2) и получали белое твердое вещество.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C32H39Cl2F2N5O2+Н [(М+Н)+]: 634,2520, найдено: 634,2522.
Пример 98а
Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила
По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-фторфенилацетонитрил (2,8 г, 16,6 ммоля) вводили в реакцию с 5-хлор-2-фторбензальдегидом (Alpha) (3,2 г, 19,9 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (4,17 мл, 18 ммолей) в метаноле (100 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-акрилонитрил в виде почти белого твердого вещества (3,5 г, 68,6%).
Пример 98b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (2,2 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-акрилонитрилом (2,46 г, 8 ммолей), полученным в примере 98а, AgF (1,52 г, 12 ммолей) и триэтиламином (2,78 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (1500 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (1,1 г, 26%).
Пример 98с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 98b (1,1 г, 2,1 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,1 г, 90%).
Пример 98d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 98 с (0,4 г, 0,68 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,3 г, 2,06 ммоля), ГАТУ (0,47 г, 1,24 ммоля) и iPr2NEt (0,6 мл, 3,44 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,36 г, 80%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2F2N3O3+H [(М+Н)+]: 554,1784, найдено: 554,1782.
Пример 99а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3-циклопропил-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. К суспензии CuI (7,61 г, 40 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при -50°С в течение 15 мин добавляли циклопропилмагнийбромид (0,5 М, 160 мл, 80 ммолей). После завершения добавления реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем температуру смеси снижали до -50°С, добавляли тетрагидрофурановый раствор (50 мл) диэтилизопропилиденмалоната (Aldrich) (4 г, 20 ммолей). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали для удаления большей части тетрагидрофурана. Остаток дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;20, 1;10) и получали диэтиловый эфир 2-(1-циклопропил-1-метилэтил)-малоновой кислоты в виде бесцветного масла (4,3 г, 89%).
Стадия В. К раствору диэтилового эфира 2-(1-циклопропил-1-метилэтил)-малоновой кислоты (4,3 г, 17,8 ммоля) в ДМСО (диметилсульфоксид) (30 мл) добавляли LiCl (1,5 г, 35,6 ммоля) и H2O (0,3 мл, 17,8 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 170°С в течение 4 ч, затем выливали в смесь воды со льдом, экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали этиловый эфир 3-циклопропил-3-метилмасляной кислоты в виде бесцветного масла (2 г, 66%).
Стадия С. К раствору этилового эфира 3-циклопропил-3-метилмасляной кислоты (2 г, 11,75 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (1 М) LiAlH4 (23,5 мл, 23,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем выливали в смесь воды со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;10, 1:5) и получали 3-циклопропил-3-метилбутан-1-ол в виде бесцветного масла (0,7 г, 46%).
Стадия D. К раствору оксалилхлорида (0,75 г, 5,9 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (30 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (0,84 мл, 11,8 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 3-циклопропил-3-метилбутан-1-ола (0,69 г, 5,4 ммоля) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (2,7 мл, 19,4 ммоля) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-циклопропил-3-метилмасляный альдегид в виде светло-желтого масла (выход: 0,68 г, 98%).
Стадия Е. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,65 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с 3-циклопропил-3-метилмасляным альдегидом (0,68 г, 5,3 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [3-циклопропил-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0,9 г, 75%).
Пример 99b
Получение промежуточного продукта, рац-метилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира [3-циклопропил-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученному в примере 99а (0,9 г, 3,76 ммоля), и (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила (1,16 г, 3,76 ммоля), полученного в примере 52а, в дихлорметане (100 мл) одной порцией добавляли триэтиламин (0,76 г, 7,5 ммоля) и AgF (0,47 г, 3,76 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакцию останавливали насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органическую фазу отделяли, фильтровали через целит и сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (40 мл) и добавляли ДБУ (1,8-диазабикло[5.4.0]ундец-7-ен) (3 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой разделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;5, 1:3) и получали рац-метиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (0,95 г, 50%).
Пример 99с
Получение промежуточного продукта, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К рац-метиловому эфиру (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученному в примере 99b (0,95 г, 1,87 ммоля), в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли водный раствор (20 мл) NaOH (0,15 г, 3,7 ммоля) и метанол (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Значение рН смеси доводили до 5 водным раствором HCl. Смесь концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и растирали с дихлорметаном и гексанами и получали рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (0,78 г, 80%)
Пример 99d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту, полученную в примере 99с (0,41 г, 0,83 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,5 ммоля) и iPr2NEt (0,43 мл, 2,5 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,33 г, 70%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H33Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 580,1940, найдено: 580,1936.
Пример 99е
Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,3 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,11 г, 37%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-циклопропил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,11 г, 37%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H33Cl2F2N3O3+Н [(M+H)+]: 580,1940, найдено: 580,1941.
Пример 100а
Получение промежуточного продукта, (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-3-метилфенил)-акрилонитрила
Стадия А. По методике, аналогичной описанной в примере 57, стадия А, 4-хлор-2-метилбензиловый спирт (PLATTE) (1,69 г, 11 ммолей), вводили в реакцию с тионилхлоридом (20 мл) и получали 4-хлор-2-метилбензилхлорид в виде бесцветного масла (1,83 г, 97%).
Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 57, стадия В, 4-хлор-2-метилбензилхлорид (1,83 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с KCN (1,76 г, 27 ммолей) в этаноле (13 мл) и воде (10 мл) при 100°С в течение 1 ч и получали 4-хлор-2-метилбензилцианид в виде желтого масла (1,2 г, 69%)
Стадия С. По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2-метилбензилцианид (1,2 г, 7,2 ммоля), вводили в реакцию с 3-хлор-2-фторбензальдегидом (1,38 г, 8,7 ммоля), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (1,82 мл, 8 ммолей) в метаноле (50 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-3-метилфенил)-акрилонитрил в виде белого твердого вещества (2,0 г, 91%).
Пример 100b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира [3-циклопропил-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученного в примере 1а (0,93 г, 7,3 ммоля) и к раствору трет-бутилового эфира [3-циклопропил-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученного в примере 99а (1,6 г, 7,3 ммоля), и (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила (1,5 г, 4,9 ммоля), полученного в примере 100а в дихлорметане (100 мл), одной порцией добавляли триэтиламин (1,7 г, 12 ммолей) и AgF (0,9 г, 7,3 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакцию останавливали насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органическую фазу отделяли, фильтровали через целит и сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в трет-бутаноле (30 мл) и добавляли ДБУ (5 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой разделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;10, 1:5) и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого вспененного вещества (2 г, 80%).
Пример 100с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 100b (2,0 г, 3,8 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1,88 г, 85%).
Пример 100d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 100с (0,44 г, 0,76 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,33 г, 2,3 ммоля), ГАТУ (0,52 г, 1,37 ммоля) и iPr2NEt (0,66 мл, 3,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,26 г, 64%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H34Cl2FN3O3+Н [(М+Н)+]: 550,2034, найдено: 550,2034.
Пример 101a
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-(тетрагидропиран-4-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,65 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с (тетрагидропиран-4-ил)-ацетальдегидом (Pharmacore) (0,64 г, 5 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-(тетрагидропиран-4-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0,43 г, 33%).
Пример 101b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [2-(тетрагидропиран-4-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 100а (0,43 г, 1,8 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (0,31 г, 1 ммоль), полученным в примере 52а, AgF (0,19 г, 1,5 ммоля), и триэтиламином (0,46 г, 4,5 ммоля) в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ в трет-бутаноле при 100°С в течение 8 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,45 г, 82%).
Пример 101с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 101b (0,45 г, 0,81 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,4 г, 80%).
Пример 101d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 101с (0,15 г, 0,25 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,11 г, 0,74 ммоля), ГАТУ (0,17 г, 0,44 ммоля) и iPr2NEt (0,21 мл, 1,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(тетрагидропиран-4-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,25 г, 80%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H31Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 582,1733, найдено: 582,1731.
Пример 102а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-(1-метилциклогексил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. К суспензии NaH (60%, 3 г, 74 ммоля) в ДМЭ (диметиловый эфир) (100 мл) добавляли метил(диметоксифосфонил)ацетат (Aldrich) (11,3 г, 61,8 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, затем добавляли циклогексанон (6,07 г, 61,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;10) и получали метиловый эфир циклогексилиденуксусной кислоты в виде бесцветного масла (6,4 г, 67%).
Аналогичное превращение описано в публикации Bruckner, R. et al. in Eur. J. Org. Chem. 2006, 2119-2133 и описанную методику использовали без изменения.
Стадия В. К суспензии CuI (7,61 г, 40 ммолей) в безводном этиловом эфире (20 мл) при 0°С добавляли раствор MeLi (50 мл, 80 ммолей) в этиловом эфире (1,6 М) Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, затем в атмосфере азота при 0°С добавляли дихлорметан (20 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин. Растворитель повторно выпаривали. К остатку добавляли дихлорметан (20 мл), и температуру смеси снижали до -78°С. К смеси добавляли хлортриметилсилан (4,3 г, 40 ммолей) и дихлорметановый раствор (20 мл) метилового эфира циклогексилиденуксусной кислоты (3,1 г, 20 ммолей). Реакционной смеси давали медленно нагреться при 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь дважды экстрагировали этиловым эфиром. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;5) и получали метиловый эфир (1-метилциклогексил)-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (3,3 г, 97%).
Аналогичное превращение описано в публикации Yamamoto, Y. et al. in Tetrahedron Letter 44 (2003), 4265-4266 и описанную методику использовали без изменения.
Стадия С. К раствору метилового эфира (1-метилциклогексил)-уксусной кислоты (3,3 г, 19,4 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (1 М) LiAlH4 (29 мл, 29 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем выливали в смесь воды со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:4) и получали 2-(1-метилциклогексил)-этанол в виде бесцветного масла (2,2 г, 80%).
Стадия D. К раствору оксалилхлорида (2,18 г, 17,2 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (12 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (2,44 мл, 34,3 ммоля) в дихлорметане (8 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 2-(1-метилциклогексил)-этанола (2,2 г, 15,6 ммоля) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (7,8 мл, 56 ммолей) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали (1-метилциклогексил)-ацетальдегид в виде светло-желтого масла (выход: 2 г, 91%).
Стадия Е. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,87 г, 14,3 ммоля), вводили в реакцию с (1-метилциклогексил)-ацетальдегидом (2,9 г, 14,3 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-(1-метилциклогексил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (3,4 г, 95%).
Пример 102b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [2-(1-метилциклогексил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 101а (2,55 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,5 г, 8 ммолей), полученным в примере 52а, AgF (1,55 г, 12,3 ммоля) и триэтиламином (2,8 мл, 20 ммолей) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (10 мл) в трет-бутаноле (50 мл) при 100°С в течение 18 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (3 г, 66%).
Пример 102с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 102b (3 г, 5,3 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (3,3 г, 100%).
Пример 102d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 102с (0,5 г, 0,8 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,35 г, 2,41 ммоля), ГАТУ (0,55 г, 1,45 ммоля) и iPr2NEt (0,70 мл, 4,0 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,22 г, 46%).
МСВР (ИЭ+) т/г.Рассчитано для C30H35Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 594,2097, найдено: 594,2094.
Пример 102е
Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,18 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (78 мг, 71%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (80 мг, 73%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H35Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 594,2097, найдено: 594,2094.
Пример 103а
Получение промежуточного продукта, бензилового эфира 4-[(Е)-трет-бутоксикарбонилметилимино]-2,2-диметилмасляной кислоты
Стадия А. Смесь 2,2-диметилбутиролактона (6,84 г, 60 ммолей) и КОН (3,36 ммоля) в Н2О (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха и получали монокалиевую соль 4-гидрокси-2,2-диметилбутановой кислоты в виде белого твердого вещества (10,2 г, 100%).
Стадия В. К смеси монокалиевой соли 4-гидрокси-2,2-диметилбутановой кислоты (60 ммолей) и бензилбромида (8,55 мл, 72 ммоля) добавляли NaI (10,8 г, 72 ммоля) и К2СО3 (8,29 г, 60 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Осадок отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (EtOAc: гексаньг=1:2) и получали бензиловый эфир 4-гидрокси-2,2-диметилмасляной кислоты в виде бесцветного масла (9 г, 67%)
Такие же превращения описаны в ЕР 246529 и описанные методики использовали без изменений.
Стадия С. К раствору оксалилхлорида (2,8 мл, 22 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (40 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (3,1 мл, 44 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 4-гидрокси-2,2-диметилмасляной кислоты бензилового эфира (4,5 г, 20 ммолей) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (10 мл, 72 ммоля) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали бензиловый эфир 2,2-диметил-4-оксомасляной кислоты в виде бесцветного масла (выход: 2,9 г, 66%).
Стадия D. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,72 г, 13,2 ммоля), вводили в реакцию с бензиловым эфиром 2,2-диметил-4-оксомасляной кислоты (4,1 г, 13,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали бензиловый эфир 4-[(Е)-трет-бутоксикарбонилметилимино]-2,2-диметилмасляной кислоты в виде бесцветного масла (4,1 г, 93%).
Пример 103b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 100b, бензиловый эфир 4-[(Е)-трет-бутоксикарбонилметилимино]-2,2-диметилмасляной кислоты, полученный в примере 103 а (4,1 г, 12,3 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,5 г, 8 ммолей), полученным в примере 52а, AgF (1,55 г, 12,3 ммоля) и триэтиламином (2,5 г, 24 ммоля) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (4 мл) в трет-бутаноле (40 мл) при 100°С в течение 4 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого смолообразного вещества (0,98 г, 19%).
Пример 103с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-5-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 103b (0,98 г, 1,6 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-5-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого смолообразного вещества (0,94 г, 86%).
Пример 103d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-5-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 103с (0,94 г, 1,34 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,58 г, 4,0 ммоля), ГАТУ (0,92 г, 2,41 ммоля) и iPr2NEt (1,17 мл, 6,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(2-бензилоксикарбонил-2-метилпропил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,2 г, 22%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H35Cl2F2N3O5+Н [(М+Н)+]: 674,1995, найдено: 674,1991.
Пример 104а
Получение промежуточного продукта, метилового эфира 4-[(Е)-трет-бутоксикарбонилметилимино]-2,2-диметилмасляной кислоты
Стадия А. Смесь 2,2-диметилбутиролактона (6,84 г, 60 ммолей) и КОН (3,36 г) в H2O (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и подкисляли до "рН" 5 водным раствором HCl. Затем смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали при пониженном давлении и получали 4-гидрокси-2,2-диметилбутановую кислоту в виде бесцветного масла (4 г, 51%).
Стадия В. К смеси 4-гидрокси-2,2-диметилбутановой кислоты (2,2 г, 16,6 ммоля) с этиловым эфиром (16 мл) и метанолом (24 мл) при 0°С добавляли гексановый раствор (2,0 М) триметилсилилдиазометана (Aldrich) (12,5 мл, 25 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Растворители выпаривали. Остаток переносили в этилацетат, промывали разбавленным водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали метиловый эфир 4-гидрокси-2,2-диметилмасляной кислоты в виде бесцветного масла (1,5 г, 62%).
Стадия С. К раствору оксалилхлорида (1,09 мл, 12,5 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (20 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (1,77 мл, 25 ммолей) в дихлорметане (5 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 4-гидрокси-2,2-диметилмасляной кислоты метилового эфира (1,5 г, 11,3 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (5,7 мл, 41 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали метиловый эфир 2,2-диметил-4-оксомасляной кислоты в виде светло-желтого масла (выход: 1,2 г, 81%).
Стадия D. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,09 г, 8,32 ммоля), вводили в реакцию с метиловым эфиром 2,2-диметил-4-оксомасляной кислоты (1,2 г, 8,32 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали метиловый эфир 4-[(Е)-трет-бутоксикарбонилметилимино]-2,2-диметилмасляной кислоты в виде бесцветного масла (2,1 г, 100%).
Пример 104b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метоксикарбонил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 100b, метиловый эфир 4-[(Е)-трет-бутоксикарбонилметилимино]-2,2-диметилмасляной кислоты, полученный в примере 104а (2,1 г, 8,3 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,05 г, 6,7 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (1,27 г, 10 ммолей), и триэтиламином (2,3 мл, 17 ммолей) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (2 мл) в трет-бутаноле (10 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метоксикарбонил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,75 г, 20%).
Пример 104с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метоксикарбонил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метоксикарбонил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 104b (0,7 г, 1,23 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метоксикарбонил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,75 г, 97%).
Пример 104d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метоксикарбонил-2-метилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-феноксикарбонилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 104с (0,75 г, 1,26 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,52 г, 3,6 ммоля), ГАТУ (0,82 г, 2,16 ммоля) и iPr2NEt (1,04 мл, 6 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-метил-2-феноксикарбонилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,45 г, 56%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H31Cl2F2N3O5+H [(M+H)+]: 598,1682, найдено: 598,1679.
Пример 105а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. К смеси 2,2-диметилпропан-1,3-диола (Aldrich) (10 г, 96 ммолей) и имидазола (9,8 г, 140 ммолей) в дихлорметане (200 мл) добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (15,9 г, 10,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, затем водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропан-1-ол в виде бесцветного масла (20,4 г, 97%).
Стадия В. К раствору 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропан-1-ола (20,4 г, 93 ммоля) и триэтиламина (26 г, 186 ммолей) в дихлорметане (200 мл) при 0°С добавляли дихлорметановый раствор (20 мл) метансульфонилхлорида (Aldrich) (8,69 мл, 112 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали разбавленным водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропиловый эфир метансульфоновой кислоты в виде желтого масла (24 г, 87%).
Стадия С. К раствору 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропилового эфира метансульфоновой кислоты (5 г, 16,8 ммоля) в безводном диметилсульфоксиде (50 мл) добавляли KCN (2,85 г, 44 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали и добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;4) и получали 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилбутиронитрил в виде желтого масла (2,2 г, 57%).
Стадия D. К раствору 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилбутиронитрила (2,2 г, 9,67 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (20 мл) при -78°С по каплям добавляли толуольный раствор (1 М) ДИБАЛ (диизобутилалюминий) (10,6 мл, 10,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:4) и получали 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилмасляный альдегид в виде бесцветного масла (выход: 0,84 г, 38%).
Стадия Е. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,52 г, 3,64 ммоля), вводили в реакцию с 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилмасляным альдегидом (0,84 г, 3,64 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,25 г, 100%).
Пример 105b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 105а (1,25 г, 3,64 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (0,93 г, 3 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,57 г, 4,5 ммоля) и триэтиламином (1,05 мл, 7,5 ммоля) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (3,6 мл) в трет-бутаноле (15 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,2 г, 61%).
Пример 105с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 105b (1,1 г, 1,68 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1 г, 100%).
Пример 105d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 105с (1 г, 1,67 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,73 г, 5 ммолей), ГАТУ (1,14 г, 3 ммоля) и iPr2NEt (1,46 мл, 8,4 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,3 г, 64%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 570,1733, найдено: 570,1731.
Пример 105е
Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,24 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (102 мг, 43%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (93 мг, 39%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 570,1733, найдено: 570,1730.
Пример 106а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3,3-диэтилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. К раствору диметилмалоната (10 г, 75 ммолей), 3-пентанона (6,5 г, 75 ммолей) и пиридина (7,9 г, 100 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) при 0°С в течение 1 ч добавляли дихлорметановый раствор (1 М) TiCl4 (100 мл, 100 ммолей). После завершения добавления реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Для остановки реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этиловым эфиром. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;20) и получали диметиловый эфир 2-(1-этилпропилиден)-малоновой кислоты в виде светло-желтого масла (7 г, 46%).
Стадия В. К суспензии CuI (7,61 г, 40 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при -50°С в течение 15 мин добавляли этилмагнийхлорид (2 М, 40 мл, 80 ммолей). После завершения добавления реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем температуру смеси снижали до -50°С, добавляли тетрагидрофурановый раствор (50 мл) диметилового эфира 2-(1-этилпропилиден)-малоновой кислоты (3,5 г, 17,5 ммоля). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали для удаления большей части тетрагидрофурана. Остаток дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;30) и получали диметиловый эфир 2-(1,1-диэтилпропил)-малоновой кислоты в виде бесцветного масла (2,6 г, 57%).
Стадия С. К раствору диметилового эфира 2-(1,1-диэтилпропил)-малоновой кислоты (2,5 г, 11 ммолей) в ДМСО (30 мл) добавляли LiCl (0,91 г, 21,6 ммоля) и Н2О (0,19 мл, 11 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 170°С в течение 4 ч, затем выливали в смесь воды со льдом, экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали метиловый эфир 3,3-диэтилпентановой кислоты в виде желтого масла (1,9 г, 100%).
Стадия D. К раствору метилового эфира 3,3-диэтилпентановой кислоты (1,9 г, 11 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (2 М) LiAlH4 (9 мл, 18 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем выливали в смесь воды со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3,3-диэтилпентан-1-ол в виде желтого масла (1,4 г, 90%).
Стадия Е. К раствору оксалилхлорида (0,86 мл, 9,9 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (20 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (1,4 мл, 19,8 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 3,3-диэтилпентан-1-ола (1,3 г, 9 ммолей) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (4,5 мл, 32 ммоля) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3,3-диэтилпентаналь в виде желтого масла (выход: 1 г, 78%).
Стадия F. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,92 г, 7 ммолей), вводили в реакцию с 3,3-диэтилпентаналем (1 г, 7 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [3,3-диэтилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,8 г, 100%).
Пример 106b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [3,3-диэтилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 106а (1,8 г, 7 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,74 г, 5,6 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (1,1 г, 8,6 ммоля) и триэтиламином (1,95 мл, 14 ммолей) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (7 мл) в трет-бутаноле (30 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого смолообразного вещества (1,8 г, 57%).
Пример 106с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 106b (1,8 г, 3,2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде светло-желтого твердого вещества (2 г, 100%).
Пример 106d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 106с (0,5 г, 0,8 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,35 г, 2,4 ммоля), ГАТУ (0,55 г, 1,4 ммоля) и iPr2NEt (0,7 мл, 4 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,33 г, 70%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H37Cl2F2N3O3+H [(M+H)+]: 596,2253, найдено: 596,2254.
Пример 107а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3-этил-3-метилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. К суспензии CuI (5,7 г, 30 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при -50°С в течение 15 мин добавляли метилмагнийхлорид (3 М, 20 мл, 60 ммолей). После завершения добавления реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем температуру смеси снижали до -50°С, добавляли тетрагидрофурановый раствор (20 мл) диметилового эфира 2-(1-этилпропилиден)-малоновой кислоты (3 г, 15 ммолей), полученного в примере 106а, стадия А. Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали для удаления большей части тетрагидрофурана. Остаток дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;30) и получали диметиловый эфир 2-(1-этил-1-метилпропил)-малоновой кислоты в виде бесцветного масла (3 г, 93%).
Стадия В. К раствору диметилового эфира 2-(1-этил-1-метилпропил)-малоновой кислоты (3 г, 14 ммолей) в ДМСО (30 мл) добавляли LiCl (1,2 г, 28 ммолей) и Н2О (0,25 мл, 14 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 170°С в течение 3 ч, затем выливали в смесь воды со льдом, экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали метиловый эфир 3-этил-3-метилпентановой кислоты в виде желтого масла (1,5 г, 68%).
Стадия С. К раствору метилового эфира 3-этил-3-метилпентановой кислоты (1,5 г, 9,4 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (2 М) LiAlH4 (5 мл, 10 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем выливали в смесь воды со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-этил-3-метилпентан-1-ол в виде желтого масла (1,3 г, 100%).
Стадия D. К раствору оксалилхлорида (0,96 мл, 11 ммолей) (Aldrich) в дихлорметане (20 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (1,56 мл, 22 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 3-этил-3-метилпентан-1-ола (1,3 г, 10 ммолей) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (5 мл, 36 ммолей) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-этил-3-метилпентаналь в виде светло-желтого масла (выход: 1 г, 78%).
Стадия F. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,0 г, 7,8 ммоля), вводили в реакцию с 3-этил-3-метилпентаналем (1 г, 7,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [3-этил-3-метилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,9 г, 100%).
Пример 107b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-метилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 110b, трет-бутиловый эфир [3-этил-3-метилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 107а (1,9 г, 7,8 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,9 г, 6,2 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (1,2 г, 9,4 ммоля) и триэтиламином (2,1 мл, 15 ммолей) в дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (7 мл) в трет-бутаноле (30 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-метилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого смолообразного вещества (2,5 г, 74%).
Пример 107с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-метилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-метилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 107b (1,8 г, 3,2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-метилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде светло-желтого твердого вещества (2,5 г, 91%).
Пример 107d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-метилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-метилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 106с (0,6 г, 1 ммоль), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,43 г, 3 ммоля), ГАТУ (0,67 г, 1,8 ммоля) и iPr2NEt (0,86 мл, 4,9 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-метилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,3 г, 53%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 582,2097, найдено: 582,2096.
Пример 108а
Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила
Стадия А. К раствору 4-хлор-2,6-дифторбензилбромида (Alpha) (2,5 г, 10 ммолей) в этаноле (13 мл) и H2O (10 мл) добавляли KCN (1,75 г, 27 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;4) и получали (4-хлор-2,6-дифторфенил)-ацетонитрил в виде желтого масла (1,1 г, 57%).
Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 1b, (4-хлор-2,6-дифторфенил)-ацетонитрил (1,1 г, 6 ммолей), вводили в реакцию с 2-фтор-3-хлорбензальдегидом (1,2 г, 7 ммолей), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (1,5 мл, 7 ммолей) в метаноле (40 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого твердого вещества (1,5 г, 75%).
Пример 108b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (1 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,3 г, 4 ммоля), полученным в примере 109а, AgF (0,77 г, 6 ммолей) и триэтиламином (1,4 мл, 10 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (4,8 мл) в трет-бутаноле (20 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,б-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого смолообразного вещества (0,9 г, 41%).
Пример 108с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 108b (0,9 г, 1,7 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,9 г, 91%).
Пример 108d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 108с (0,4 г, 0,67 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,29 г, 2 ммоля), ГАТУ (0,46 г, 1,2 ммоля) и iPr2NEt (0,58 мл, 3,3 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,6-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,3 г, 77%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H30Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 572,1689, найдено: 572,1691.
Пример 109а
Получение промежуточного продукта, (Z)-2-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрила
Стадия А. К раствору 4-хлор-2,5-дифторбензойной кислоты (Oakwood) (6,08 г, 31 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) при 0°С добавляли раствор ВН3. ТГФ (1 М, 62 мл, 62 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли водный раствор HCl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали (4-хлор-2,5-дифторфенил)-метанол в виде бесцветного масла (5,5 г, 98%).
Стадия В. Смесь (4-хлор-2,5-дифторфенил)-метанола (5,5 г, 32 ммоля) в тионилхлориде (25 мл) кипятили с обратным холодильником (100°С) в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 1-хлор-4-хлорметил-2,5-дифторбензол в виде желтого масла (2,1 г, 34%).
Стадия С. К раствору 1-хлор-4-хлорметил-2,5-дифторбензола (2,1 г, 11 ммолей) в этаноле (13 мл) и Н2О (10 мл) добавляли KCN (1,8 г, 28 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;4) и получали 4-хлор-2,5-дифторфенил)-ацетонитрил в виде светло-желтого масла (1,0 г, 50%).
Стадия D. По методике, аналогичной описанной в примере 1b, 4-хлор-2,5-дифторфенил)-ацетонитрил (1,0 г, 5 ммолей), вводили в реакцию с 2-фтор-3-хлорбензальдегидом (1,0 г, 6 ммолей), метанольным раствором (25 мас.%) метоксида натрия (1,3 мл, 5,9 ммоля) в метаноле (40 мл) при 50°С в течение 3 ч и получали (Z)-2-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрил в виде белого твердого вещества (1,3 г, 75%).
Пример 109b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, трет-бутиловый эфир [3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 1а (5 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-2-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,3 г, 3 ммоля), полученным в примере 109а, AgF (0,77 г, 6 ммолей) и триэтиламином (1,4 мл, 10 ммолей) в дихлорметане (120 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (4,8 мл) в трет-бутаноле (20 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого смолообразного вещества (1,5 г, 69%).
Пример 109с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 109b (1,5 г, 2,8 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде почти белого твердого вещества (1,5 г, 91%).
Пример 109d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 108 с (0,5 г, 0,84 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,5 ммоля) и iPr2NEt (0,73 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-3-(3-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,3 г, 50%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H30Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 572,1689, найдено: 572,1689.
Пример 110а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [4-метокси-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. К смеси 2,2-диметилпропан-1,3-диола (Aldrich) (5 г, 48 ммолей) с безводным этиловым эфиром (100 мл) при 0°С добавляли тионилхлорид (8,7 мл, 120 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, затем водный слой экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали 5,5-диметил-[1,3,2]диоксатиан-2-оксид в виде светло-розового масла (4,8 г, 82%).
Стадия В. К раствору 5,5-диметил-[1,3,2]диоксатиан-2-оксида (4,8 г, 39 ммолей) в безводном диметилсульфоксиде (50 мл) добавляли NaCN (5,8 г, 118 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали и добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgS04 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;4) и получали 4-гидрокси-3,3-диметилбутиронитрил в виде желтого масла (1,6 г, 38%).
Стадия С. К раствору 4-гидрокси-3,3-диметилбутиронитрила (0,8 г, 7 ммолей) в безводном диметилформамиде (5 мл) добавляли NaH (60%, 0,42 г, 11 ммолей). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем йодметан (0,88 мл, 14 ммолей) добавляли. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 4-метокси-3,3-диметилбутиронитрил в виде желтого масла (0,85 г, 94%).
Стадия D. К раствору 4-метокси-3,3-диметилбутиронитрила (0,85 г, 6,7 ммоля) в дихлорметане (20 мл) при -78°С по каплям добавляли толуольный раствор (1 М) ДИБАЛ (7,4 мл, 7,4 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 4-метокси-3,3-диметилмасляный альдегид в виде бесцветного масла (выход: 0,3 г, 34%).
Стадия Е. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,3 г, 2,3 ммоля), вводили в реакцию с 4-метокси-3,3-диметилмасляным альдегидом (0,3 г, 2,3 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [4-метокси-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0,56 г, 100%).
Пример 110b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [4-метокси-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 110а (3,8 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (0,94 г, 3 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,58 г, 4,6 ммоля) и триэтиламином (1,06 мл, 7,6 ммоля) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (3,6 мл) в трет-бутаноле (20 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (1 г, 59%).
Пример 110с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 105b (1,0 г, 1,8 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде желтого твердого вещества (0,9 г, 82%).
Пример 110d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 110с (0,45 г, 0,74 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,32 г, 2,2 ммоля), ГАТУ (0,5 г, 1,3 ммоля) и iPr2NEt (0,64 мл, 3,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,28 г, 65%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 584,1889, найдено: 584,1890.
Пример 110е
Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,24 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (114 мг, 48%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (114 мг, 48%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 584,1889, найдено: 584,1892.
Пример 111a
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира 3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-этилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. К смеси 2,2-диэтилпропан-1,3-диола (Aldrich) (5,5 г, 40 ммолей) с безводным этиловым эфиром (100 мл) при 0°С добавляли тионилхлорид (10,6 г, 90 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, затем водный слой экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали 5,5-диэтил-[1,3,2]диоксатиан-2-оксид в виде бесцветного масла (7 г, 98%).
Стадия В. К раствору 5,5-диэтил-[1,3,2]диоксатиан-2-оксида (7 г, 39 ммолей) в безводном диметилсульфоксиде (40 мл) добавляли NaCN (3,9 г, 80 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали и добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;2) и получали 3-этил-3-гидроксиметилпентаннитрил в виде желтого масла (1,7 г, 31%).
Стадия С. К раствору 3-этил-3-гидроксиметилпентаннитрила (1,7 г, 12 ммолей) и имидазола (1,2 г, 18 ммолей) в дихлорметане (80 мл) добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (2 г, 13 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, затем водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали 3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-этилпентаннитрил в виде бесцветного масла (2,28 г, 74%).
Стадия D. К раствору 3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-этилпентаннитрила (2,28 г, 8,9 ммоля) в дихлорметане (20 мл) при -78°С по каплям добавляли толуольный раствор (1 М) ДИБАЛ (9,8 мл, 9,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-этилпентаналь в виде бесцветного масла (выход: 1,5 г, 65%).
Стадия Е. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,78 г, 5,8 ммоля), вводили в реакцию с 3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-этилпентаналем (1,5 г, 5,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [4-метокси-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (2,2 г, 100%).
Пример 111b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-этилбутил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 111a (2,2 г, 5,8 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,43 г, 4,6 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,89 г, 7 ммолей) и триэтиламином (1,6 мл, 12 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (7 мл) в трет-бутаноле (20 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-этилбутил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (1,8 г, 58%).
Пример 111с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-гидроксиметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-этилбутил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 111b (1,8 г, 2,6 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-гидроксиметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде светло-желтого твердого вещества (1,5 г, 94%).
Пример 111d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-гидроксиметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-гидроксиметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 111с (1,1 г, 1,8 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,78 г, 5 ммоля), ГАТУ (1,2 г, 3 ммоля) и iPr2NEt (1,6 мл, 9 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2-этил-2-гидроксиметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,11 г, 10%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 598,2046, найдено: 598,2045.
Пример 112а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-(3-метилоксетан-3-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. К раствору 3-метил-3-оксетанметанола (Aldrich) (3,5 г, 34 ммоля) и триэтиламина (10 г, 103 ммоля) в дихлорметане (100 мл) при 0°С добавляли дихлорметановый раствор (20 мл) метансульфонилхлорида (Aldrich) (5,08 г, 45 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали разбавленным водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-метилоксетан-3-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты в виде желтого масла (6 г, 97%).
Стадия В. К раствору 3-метилоксетан-3-илметилового эфира метансульфоновой кислоты (6 г, 33 ммоля) в безводном диметилсульфоксиде (30 мл) добавляли NaCN (3,2 г, 67 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали и добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали (3-метилоксетан-3-ил)-ацетонитрил в виде желтого масла (2,5 г, 68%).
Стадия С. К раствору (3-метилоксетан-3-ил)-ацетонитрила (2,5 г, 22,5 ммоля) в дихлорметане (30 мл) при -78°С по каплям добавляли толуольный раствор (1 М) ДИБАЛ (24,7 мл, 24,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали (3-метилоксетан-3-ил)-ацетальдегид в виде бесцветного масла (выход: 0,8 г, 31%).
Стадия D. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,92 г, 7 ммолей), вводили в реакцию с (3-метилоксетан-3-ил)-ацетальдегидом (0,8 г, 7 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-(3-метилоксетан-3-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,6 г, 100%).
Пример 112b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метилоксетан-3 -илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [2-(3-метилоксетан-3-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 112а (1,6 г, 7 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,7 г, 5,6 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (1,1 г, 8,5 ммоля) и триэтиламином (1,9 мл, 14 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (6,7 мл) в трет-бутаноле (20 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого смолообразного вещества (1,0 г, 33%).
Пример 112с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 112b (1,0 г, 1,9 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (1 г, 91%).
Пример 112d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 112 с (0,5 г, 0,84 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,57 г, 1,5 ммоля) и iPr2NEt (0,73 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-метилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,23 г, 48%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H29Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 568,1576, найдено: 568,1579.
Пример 113а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-(3-этилоксетан-3-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. По методикам, аналогичным описанным в примере 112а, стадия А, стадия В и стадия С, 3-этил-3-оксетанметанол (TCI-US) (3,5 г, 30 ммолей), вводили в реакцию с триэтиламином (6,6 г, 60 ммолей) и обрабатывали с помощью NaCN (2,2 г, 46 ммолей) в безводном диметилсульфоксиде при 130°С, затем вводили в реакцию с ДИБАЛ (1 М в гептане, 27 мл, 27 ммолей) в дихлорметане при 0 С и получали (3-этилоксетан-3-ил)-ацетальдегид в виде светло-желтого масла (выход: 2,5 г, 26% за 3 стадии).
Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1 г, 7,8 ммоля), вводили в реакцию с (3-этилоксетап-3-ил)-ацетальдегидом (1 г, 7,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-(3-этилоксетан-3-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде желтого масла (1,9 г, 100%).
Пример 113b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-этилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [2-(3-этилоксетан-3-ил)-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 113а (1,9 г, 7,8 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,9 г, 6,2 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (1,2 г, 9,5 ммоля) и триэтиламином (2,2 мл, 16 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (7,5 мл) в трет-бутаноле (10 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-этилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (2 г, 58%).
Пример 113с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-этилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-этилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 113b (2 г, 3,6 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-этилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2 г, 91%).
Пример 113d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-этилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-этилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 105с (1 г, 1,6 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,7 г, 5 ммолей), ГАТУ (1,1 г, 3 ммоля) и iPr2NEt (1,4 мл, 8 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-этилоксетан-3-илметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,56 г, 58%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H31Cl2F2N3O4+H [(М+Н)+]: 582,1733, найдено: 582,1732.
Пример 114а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклопропил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. По методикам, аналогичным описанным в примере 111a, стадия А, стадия В, стадия С и стадия D, 1,1-бис(гидроксиметил)-циклопропан (Aldrich) (4 г, 39 ммолей), вводили в реакцию с тионилхлоридом (14 г, 126 ммолей) в безводном этиловом эфире при 0°С, затем вводили в реакцию с NaCN (2,4 г, 49 ммолей) в безводном диметилсульфоксиде 120°С в течение 18 ч, затем обрабатывали трет-бутилдиметилхлорсиланом (1,4 г, 9 ммолей) и имидазолом (0,85 г, 13 ммолей) в дихлорметане при комнатной температуре, затем вводили в реакцию с ДИБАЛ (1 М в гептане, 8,3 мл, 8,3 ммоля) при 0°С и получали [1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклопропил]-ацетальдегид в виде бесцветного масла (выход: 1,3 г, 15% за 4 стадии).
Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,75 г, 5,7 ммоля), вводили в реакцию с [1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклопропил]-ацетальдегидом (1,3 г, 5,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклопропил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,9 г, 100%).
Пример 114b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклопропил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 114а (1,9 г, 5,7 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,4 г, 4,6 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,89 г, 7,1 ммоля) и триэтиламином (1,6 мл, 12 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (5 мл) в трет-бутаноле (20 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,4 г, 30%).
Пример 114с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1 -гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 114b (0,4 г, 0,74 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,4 г, 91%).
Пример 114d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 114с (0,4 г, 0,67 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,29 г, 2 ммоля), ГАТУ (0,46 г, 1,2 ммоля) и iPr2NEt (0,58 мл, 3,4 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,15 г, 40%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H29Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 568,1576, найдено: 568,1578.
Пример 114е
Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,12 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (46 мг, 38%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклопропилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (48 мг, 40%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H29Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 568,1576, найдено: 568,1578.
Пример 115а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклобутил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. По методикам, аналогичным описанным в примере 111a, стадия А, стадия В, стадия С и стадия D, 1,1-бис(гидроксиметил)-циклобутан (Waterstone) (3,8 г, 33 ммоля), вводили в реакцию с тионилхлоридом (8 г, 72 ммоля) в безводном этиловом эфире при 0°С, затем вводили в реакцию с NaCN (2 г, 41 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде 120°С в течение 18 ч, затем обрабатывали трет-бутилдиметилхлорсиланом (1 г, 6 ммолей) и имидазолом (1 г, 15 ммолей) в дихлорметане при комнатной температуре, затем вводили в реакцию с ДИБАЛ (1 М в гептане, 6,4 мл, 6,4 ммоля) при 0°С и получали [1-(трет-бутилдиметилсиланилоксимэтил)-циклобутил]-ацетальдегид в виде бесцветного масла (выход: 0,48 г, 6% за 4 стадии).
Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,26 г, 2 ммоля), вводили в реакцию с [1-(трет-бутилдиметилсиланилоксимэтил)-циклобутил]-ацетальдегидом (0,48 г, 2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклопропил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0,71 г, 100%).
Пример 115b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклобутилметил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклопропил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 115а (0,71 г, 2 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (0,49 г, 1,6 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,3 г, 2,4 ммоля) и триэтиламином (0,55 мл, 4 ммоля) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (1 мл) в трет-бутаноле (15 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклобутилметил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого смолообразного вещества (0,7 г, 67%).
Пример 115с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклобутилметил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 115b (0,7 г, 1 ммоль), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1 -гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (0,6 г, 100%).
Пример 115d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 115с (0,6 г, 1 ммоль), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,43 г, 3 ммоля), ГАТУ (0,67 г, 1,8 ммоля) и iPr2NEt (0,86 мл, 4,9 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,32 г, 56%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H31Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 582,1733, найдено: 582,1733.
Пример 115е
Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,25 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (104 мг, 41%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклобутилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (103 мг, 41%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H31Cl2F2N3O4+H [(М+Н)+]: 582,1733, найдено: 582,1733.
Пример 116а
Получение промежуточного продукта, метилового эфира [5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. К раствору 3,3-диметилглутаровой кислоты (Aldrich) (5,1 г, 32 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С добавляли раствор ВН3. ТГФ (1 М, 100 мл, 100 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли водный раствор HCl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc) и получали 3,3-диметилпентан-1,5-диол в виде бесцветного масла (1,5 г, 34%).
Стадия В. К смеси 3,3-диметилпентан-1,5-диола (1,5 г, 11 ммолей) и имидазола (1,4 г, 20 ммолей) в дихлорметане (50 мл) добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (1,7 г, 11 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, затем водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпентан-1-ол в виде бесцветного масла (2,7 г, 100%).
Стадия С. К раствору оксалилхлорида (0,97 мл, 11 ммолей) (Aldrich) в дихлорметане (20 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (1,6 мл, 22 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпентан-1-ол (2,5 г, 10 ммолей) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (5 мл, 36 ммолей) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпентаналь в виде светло-желтого масла (выход: 1,75 г, 71%).
Стадия D. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, гидрохлорид метилового эфира глицина (0,9 г, 7,2 ммоля), вводили в реакцию с 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпентаналем (1,75 г, 7,2 ммоля) и триэтиламином (1,49 мл, 11 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали метиловый эфир [4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (2,3 г, 100%).
Пример 116b
Получение промежуточного продукта, рац-метилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилбутил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, метиловый эфир [5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 116а (6,4 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,58 г, 5,1 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (1 г, 7,8 ммоля) и триэтиламином (1,8 мл, 13 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 48 ч и получали рац-метиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилбутил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого смолообразного вещества (1,6 г, 50%).
Пример 116с
Получение промежуточного продукта, pan-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К рац-метиловому эфиру (2R,3S,4R,5S)-5-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилбутил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученному в примере 116b (0,7 г, 1,1 ммоля) в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли тетрагидрофурановый раствор (1 М, Aldrich) ТБАФ (тетрабутиламмонийфторид) (1,34 мл, 1,3 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали, остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли водный раствор (1 М) LiOH (10 мл, 10 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Значение рН смеси доводили до ~4-5 водным раствором HCl. Смесь концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали промежуточный продукт, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту в виде светло-желтого твердого вещества (0,3 г, 54%).
Пример 116d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту, полученную в примере 116с (0,18 г, 0,36 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,16 г, 1 ммоль), ГАТУ (0,25 г, 0,65 ммоля) и iPr2NEt (0,07 мл, 0,43 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,1 г, 54%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 584,1889, найдено: 584,1889.
Пример 116е
Получение ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,35 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (157 мг, 45%) и хиральный ((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (155 мг, 44%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H33Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 584,1889, найдено: 584,1891.
Пример 117а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклогекс-3-енил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. По методикам, аналогичным описанным в примере 111a, стадия А, стадия В, стадия С и стадия D, 3-циклогексен-1,1-диметанол (Aldrich) (5,3 г, 37 ммолей) вводили в реакцию с тионилхлоридом (15 г, 135 ммолей) в безводном этиловом эфире при 0°С, затем вводили в реакцию с NaCN (3 г, 61 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде 120°С в течение 18 ч, затем обрабатывали трет-бутилдиметилхлорсиланом (3,9 г, 26 ммолей) и имидазолом (2,4 г, 36 ммолей) в дихлорметане при комнатной температуре, затем вводили в реакцию с ДИБАЛ (1 М в гептане, 26 мл, 26 ммолей) при 0°С и получали 1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклогекс-3-енкарбальдегид в виде светло-желтого масла (выход: 6 г, 64% за 4 стадии).
Стадия В. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (1,2 г, 9 ммолей), вводили в реакцию с 1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклогекс-3-енкарбальдегидом (2,5 г, 9 ммолей) в CHzCIs при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклогекс-3-енил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде светло-желтого масла (3,5 г, 100%).
Пример 117b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклогекс-3-енилметил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [2-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклогекс-3-енил]-эт-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 117а (3,5 г, 9 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (2,3 г, 7 ммолей), полученным в примере 52а, AgF (1,4 г, 11 ммолей) и триэтиламином (2,6 мл, 19 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (9 мл) в трет-бутаноле (10 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклогекс-3-енилметил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (2,6 г, 51%).
Пример 117с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-циклогекс-3-енилметил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 117b (2,6 г, 3,8 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде белого твердого вещества (2,2 г, 92%).
Пример 117d
Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученной в примере 117с (1 г, 1,6 ммоля), ГАТУ (1,07 г, 2,8 ммоля) и iPr2NEt (1,37 мл, 7,8 ммоля) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органические слои объединяли и концентрировали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли насыщенный водный раствор К2СО3 (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (EtOAc) и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,48 г, 47%)
Пример 117е
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42d, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 117d (0,2 г, 0,3 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 1 мл, 1 моль) в тетрагидрофуране (9 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,14 г, 75%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H33Cl2F2N3O4+H [(M+H)+]: 608,1889, найдено: 608,1888.
Пример 118а
Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогекс-3-енилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,28 г, 0,43 ммоля), полученного в примере 117d, в этилацетате (10 мл) добавляли PtO2 (0,1 г). Суспензию энергично встряхивали в атмосфере Н2 (50 фунт-сила/дюйм2) в течение 1 ч. Смесь фильтровали через тонкий слой целита. Фильтрат концентрировали и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,27 г, 96%)
Пример 118b
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42d, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 118а (0,27 г, 0,4 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 1 мл, 1 моль) в тетрагидрофуране (9 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-гидроксиметилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,23 г, 91%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H35Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 610,2046, найдено: 610,2042.
Пример 119а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-3,3-диметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. К раствору 3,3-диметилпентан-1,5-диола (1,5 г, 11 ммолей), полученного в примере 116а, стадия А, в безводном диметилформамиде (15 мл) добавляли NaH (60%, 0,68 г, 17 ммолей). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (3,3 г, 14 ммолей). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:3) и получали 5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-З.3-диметилпентан-1-ол в виде желтого масла (0,3 г, 9%).
Стадия В. К раствору оксалилхлорида (0,1 мл, 1 ммоль) (Aldrich) в дихлорметане (5 мл) при -78 С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (0,16 мл, 2,2 ммоля) в дихлорметане (1 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-3,3-диметилпентан-1-ола (0,3 г, 1 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (0,5 мл, 3,6 ммоля) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-3,3-диметилпентаналь в виде желтого масла (выход: 0,27 г, 94%).
Стадия С. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,13 г, 1 ммоль), вводили в реакцию с 5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-3,3-диметилпентаналем (0,27 г, 1 ммоль) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-3,3-диметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0,4 г, 100%).
Пример 119b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-2,2-диметилбутил}-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-3,3-диметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 119а (0,4 г, 1 ммоль), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (0,3 г, 1 ммоль), полученным в примере 52а, AgF (0,2 г, 1,5 ммоля) и триэтиламином (0,3 мл, 2,4 ммоля) в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (1 мл) в трет-бутаноле (2 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-2,2-диметилбутил}-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого смолообразного вещества (0,49 г, 60%).
Пример 119с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-{2,2-диметил-4-[2-(2,2,2-трифторацэтокси)-этокси]-бутил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
К раствору рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-{4-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-2,2-диметилбутил}-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученного в примере 119b (0,49 г, 0,55 ммоля) в дихлорметане (3 мл), при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-{2,2-диметил-4-[2-(2,2,2-трифторацэтокси)-этокси]-бутил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде желтого масла (0,37 г, 97%).
Пример 119d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[4-(2-гидроксиэтокси)-2,2-диметилбутил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 117d и 117е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-{2,2-диметил-4-[2-(2,2,2-трифторацэтокси)-этокси]-бутил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 119с (0,37 г, 0,58 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,25 г, 1,7 ммоля), ГАТУ (0,4 г, 1 ммоль) и iPr2NEt (0,5 мл, 2,9 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем обрабатывали насыщенным водным раствором К2СО3 в тетрагидрофуране, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[4-(2-гидроксиэтокси)-2,2-диметилбутил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (90 мг, 25%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H37Cl2F2N3O5+Н [(М+Н)+]: 628,2151, найдено: 628,2150.
Пример120а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [5-азидо-3,3-диметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. К раствору 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпентан-1-ола (1,1 г, 5 ммолей), полученного в примере 116а, стадия В, и триэтиламина (1,39 мл, 10 ммолей) в дихлорметане (50 мл) при 0°С добавляли дихлорметановый раствор (10 мл) метансульфонилхлорида (Aldrich) (0,46 мл, 6 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали разбавленным водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпентиловый эфир метансульфоновой кислоты в виде желтого масла (1,48 г, 99%).
Стадия В. К раствору 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3,3-диметилпентилового эфира метансульфоновой кислоты (1,48 г, 4,96 ммоля) в безводном диметилформамиде (10 мл) добавляли NaN3 (1,6 г, 25 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали и добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и получали (5-азидо-3,3-диметилпентилокси)-трет-бутилдиметилсилан в виде желтого масла (0,8 г, 67%).
Стадия С. К раствору (5-азидо-3,3-диметилпентилокси)-трет-бутилдиметилсилана (0,8 г, 3 ммоля) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли тетрагидрофурановый раствор (1 М, Aldrich) ТБАФ (4,9 мл, 4,9 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали, остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:3) и получали 5-азидо-3,3-диметилпентан-1-ол в виде бесцветного масла (0 г, 76%)
Стадия D. К раствору оксалилхлорида (0,24 мл, 2,7 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (12 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (0,38 мл, 5,5 ммоля) в дихлорметане (1 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 5-азидо-3,3-диметилпентан-1-ола (0,39 г, 2,5 ммоля) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (1,2 мл, 9 ммолей) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 5-азидо-3,3-диметилпентаналь в виде желтого масла (выход: 0,38 г, 99%).
Стадия С. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,32 г, 2,45 ммоля), вводили в реакцию с 5-азидо-3,3-диметилпентаналем (0,38 г, 2,45 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 18 ч и получали трет-бутиловый эфир [5-азидо-3,3-диметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде желтого масла (0,65 г, 100%).
Пример 120b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере ЮОЬ, трет-бутиловый эфир [5-азидо-3,3-диметилпент-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 120а (0,65 г, 2,45 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (0,76 г, 2,45 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,47 г, 3,7 ммоля) и триэтиламином (0,55 мл, 6 ммолей) в дихлорметане (80 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (3 мл) в трет-бутаноле (3 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого смолообразного вещества (0,5 г, 36%).
Пример 120с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 120b (0,5 г, 0,86 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде желтого твердого вещества (0,54 г, 96%).
Пример 120d
Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 120 с (0,54 г, 0,85 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,37 г, 2,54 ммоля), ГАТУ (0,58 г, 1,5 ммоля) и iPr2NEt (0,74 мл, 4,2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (0,5 г, 91%).
Пример 120е
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42d, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 120d (40 мг, 0,06 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 3 мл, 3 моля) в тетрагидрофуране (7 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (29 мг, 79%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H32Cl2F2N6O3+Н [(М+Н)+]: 609,1954, найдено: 609,1954.
Пример 121a
Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(4-амино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 118а, pan-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-азидо-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 120d (0,5 г, 0,77 ммоля), обрабатывали с помощью PtO2 и Н2 в этилацетате и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-амино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде черного смолообразного вещества (0,47 г, 98%)
Пример 121b
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(4-амино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42d, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-амино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 121а (50 мг, 0,08 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 3 мл, 3 моля) в тетрагидрофуране (7 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид(2R,3S,4R,5S)-5-(4-амино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (29 мг, 62%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H34Cl2F2N4O3+Н [(М+Н)+]: 583,2049, найдено: 583,2047.
Пример 122а
Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(4-ацетиламино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору рац- [2-((S)-2,2-диметил- [1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(4-амино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты (60 мг, 0,096 ммоля), полученного в примере 121а, и триэтиламина (0,033 мл, 0,24 ммоля) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли ацетилхлорид (0,08 мл, 0,11 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли воду. Смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (2% МеОН в EtOAc) и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-ацетиламино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого смолообразного вещества (60 мг, 94%)
Пример 122b
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(4-ацетиламино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42d, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-ацетиламино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 122а (60 мг, 0,09 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 1 мл, 1 моль) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-ацетиламино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (50 мг, 89%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H36Cl2F2N4O4+H [(М+Н)+]: 625,2155, найдено: 625,2151.
Пример 123
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-метансульфониламино-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 122а и 122b, pan-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-амино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты (60 мг, 0,096 ммоля), полученный в примере 121 а, вводили в реакцию с триэтиламином и метансульфонилхлоридом (13 мг, 0,11 ммоля) в дихлорметане, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-метансульфониламино-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (57 мг, 90%)
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H36Cl2F2N4O5S+Н [(М+Н)+]: 661,1825, найдено: 661,1821.
Пример 124
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-5-(4-бензоиламино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 122а и 122b, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-амино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты (80 мг, 0,13 ммоля), полученный в примере 121а, вводили в реакцию с триэтиламином и бензоилхлоридом (22 мг, 0,16 ммоля) в тетрагидрофуране, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-5-(4-бензоиламино-2,2-диметилбутил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (57 мг, 90%)
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C35H38Cl2F2N4O4+Н [(М+Н)+]: 687,2311, найдено: 687,2308.
Пример 125а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)-бут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. К раствору диметилмалоната (6,5 г, 49 ммолей), 2-ацетил-5-метилфурана (6,1 г, 49 ммолей) и пиридина (16 г, 200 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) при 0°С в течение 1 ч добавляли дихлорметановый раствор (1 М) TiCl4 (100 мл, 100 ммолей). После завершения добавления реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Для остановки реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этиловым эфиром. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;10) и получали диметиловый эфир 2-[1-(5-метилфуран-2-ил)-этилиден]-малоновой кислоты в виде желтого масла (3,7 г, 32%).
Стадия В. К суспензии CuI (7,61 г, 40 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) при -50°С в течение 15 мин добавляли метилмагнийхлорид (3 М, 27 мл, 80 ммолей). После завершения добавления реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем температуру смеси снижали до -50°С, добавляли тетрагидрофурановый раствор (50 мл) диметилового эфира 2-[1-(5-метилфуран-2-ил)-этилиден]-малоновой кислоты (3,7 г, 15,5 ммоля). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали для удаления большей части тетрагидрофурана. Остаток дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:20, 1:10) и получали диметиловый эфир 2-[1-метил-1-(5-метилфуран-2-ил)-этил]-малоновой кислоты в виде бесцветного масла (2,5 г, 63%).
Стадия С. К раствору диметилового эфира 2-[1-метил-1-(5-метилфуран-2-ил)-этил]-малоновой кислоты (2,5 г, 9,8 ммоля) в ДМСО (30 мл) добавляли LiCl (1 г, 23,7 ммоля) и Н2О (0,17 мл, 9,8 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 170°С в течение 3 ч, затем выливали в смесь воды со льдом, экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:20, 1:20) и получали метиловый эфир 3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)масляной кислоты в виде бесцветного масла (1,5 г, 78%).
Стадия D. К раствору метилового эфира 3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)масляной кислоты (1,5 г, 7,8 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (1 М) LiAlH4 (10 мл, 10 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем выливали в смесь воды со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)-бутан-1-ол в виде желтого масла (1,2 г, 77%).
Стадия Е. К раствору оксалилхлорида (0,91 г, 7,1 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (20 мл) при -78 С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (1 мл, 14,3 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)-бутан-1-ола (1,2 г, 7,1 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (3,6 мл, 26 ммолей) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)масляный альдегид в виде желтого масла (выход: 1 г, 83%).
Стадия F. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,79 г, 6 ммолей), вводили в реакцию с 3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)масляный альдегидом (1 г, 6 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)-бут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,7 г, 100%).
Пример 125b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(5-метилфуран-2-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [[3-метил-3-(5-метилфуран-2-ил)-бут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 125а (1,7 г, 6 ммолей), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,48 г, 4,8 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (0,9 г, 7 ммолей) и триэтиламином (1,7 мл, 12 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (5,7 мл) в трет-бутаноле (10 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(5-метилфуран-2-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (1,3 г, 46%).
Пример 125с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диэтилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(5-метилфуран-2-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 125b (1,3 г, 2,2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(5-метилфуран-2-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде коричневого твердого вещества (1,3 г, 92%).
Пример 125d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(5-метилфуран-2-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(5-метилфуран-2-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 125с (0,6 г, 0,93 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,4 г, 2,8 ммоля), ГАТУ (0,6 г, 1,7 ммоля) и iPr2NEt (0,8 мл, 4,6 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(5-метилфуран-2-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,16 г, 29%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H33Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 620,1889, найдено: 620,1889.
Пример 126а
Получение промежуточного продукта, метилового эфира [4-(4-метоксифенил)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. В атмосфере аргона, смесь NaOH (2,8 г, 70 ммолей), тетрабутиламмониййодид (0,6 г, 1,6 ммоля) в бензоле (8 мл) и Н2О (2,8 мл) нагревали при 70°С и получали гомогенную смесь. По каплям добавляли смесь 4-метоксибензилхлорида (Aldrich) (10 г, 64 ммолей) и изомасляного альдегида (5,76 г, 80 ммолей) в бензоле (22 мл). Полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали, экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1;30) и получали 2-(4-метоксифенил)-2-метилпропионовый альдегид в виде бесцветного масла (4,1 г, 33%).
Стадия В. К смеси метоксиметилтрифенилфосфонийхлорида (14,6 г, 42 ммоля) с безводным тетрагидрофураном (60 мл) при 0°С по каплям добавляли тетрагидрофурановый раствор (Aldrich, I M) LiHMDS (42 мл, 42 ммоля). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем добавляли тетрагидрофурановый раствор (40 мл) 2-(4-метоксифенил)-2-метилпропионового альдегида (4,1 г, 21 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Для остановки реакции добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:30, 1:20) и получали желтое масло (3,5 г). Масло растворяли в водном растворе HCl (2 н., 50 мл, 100 ммолей) и тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:10,1:5) и получали 3-(4-метоксифенил)-3-метилмасляный альдегид в виде бесцветного масла (2,1 г, 47%).
Аналогичные превращения описаны в US 6531494 и описанные методики использовали без изменений.
Стадия С. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, гидрохлорид метилового эфира глицина (1,25 г, 10 ммолей), вводили в реакцию с 3-(4-метоксифенил)-3-метилмасляный альдегидом (2,1 г, 10 ммолей) и триэтиламином (2,2 г, 20 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали метиловый эфир [4-(4-метоксифенил)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (2,7 г, 97%).
Пример 126b
Получение промежуточного продукта, рац-метилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[3-(4-метоксифенил)-2,2-диметилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1с, метиловый эфир [4-(4-метоксифенил)-3,3-диметилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 126а (2,7 г, 9,7 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (3,1 г, 10 ммолей), полученным в примере 52а, AgF (1,27 г, 10 ммолей) и триэтиламином (6 г, 60 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-метиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[3-(4-метоксифенил)-2,2-диметилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (4 г, 70%).
Пример 126с
Получение промежуточного продукта, pan-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[3-(4-метоксифенил)-2,2-диметилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К рац-метиловому эфиру (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[3-(4-метоксифенил)-2,2-диметилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученному в примере 126b (4 г, 6,8 ммоля), в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли водный раствор (1 н.) NaOH (20 мл, 20 ммолей) и метанол (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Значение рН смеси доводили до ~4-5 водным раствором HCl. Смесь концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[3-(4-метоксифенил)-2,2-диметилпропил]-пирролидин-2-карбоновую кислоту в виде светло-желтого твердого вещества (4 г, 100%).
Пример 126d
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[3-(4-метоксифенил)-2,2-диметилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[3-(4-метоксифенил)-2,2-диметилпропил]-пирролидин-2-карбоновую кислоту, полученную в примере 126с (0,5 г, 0,87 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,25 г, 1,7 ммоля), ГАТУ (0,6 г, 1,7 ммоля) и iPr2NEt (0,45 мл, 2,6 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[3-(4-метоксифенил)-2,2-диметилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,16 г, 29%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H37Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 660,2202, найдено: 660,2198.
Пример 127а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. К тетрагидрофурановому раствору (Aldrich, 1,8 М) ДАЛ (диизопропиламид лития) (60 мл, 109 ммолей) при -50°С по каплям добавляли этиловый эфир изомасляной кислоты (Alpha) (12,2 мл, 91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 1 ч, затем по каплям добавляли тетрагидрофурановый раствор (10 мл) 1-бензилпиперидин-4-она (12 мл, 68 ммолей). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь экстрагировали этиловым эфиром. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этиловым эфиром. Органические слои объединяли, промывали рассолом, водой, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали этиловый эфир 2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты в виде оранжевого масла (18,5 г, 89%).
Стадия В. К раствору этилового эфира 2-(1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты (18,5 г, 61 ммоль) в хлороформе (75 мл) добавляли тионилхлорид (8,9 мл, 120 ммолей) и диметилформамид (0,17 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. К полученному остатку добавляли водный раствор NaOH (10 н.) до щелочной реакции смеси. Затем смесь дважды экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали этиловый эфир 2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты в виде коричневого масла (13 г, 75%).
Стадия С.К раствору этилового эфира 2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты (6 г, 21 ммоль) в безводном тетрагидрофуране 75 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (1 М) LiAlH4 (84 мл, 84 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и водный раствор NaOH (2 н.). Смесь фильтровали для удаления осадка и фильтрат концентрировали. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропан-1-ол в виде коричневого масла (4,73 г, 77%).
Стадия D. К раствору оксалилхлорида (2,46 мл, 28 ммолей) (Aldrich) в дихлорметане (150 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (4 мл, 56 ммолей) в дихлорметане (25 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропан-1-ола (6,3 г, 25,6 ммоля) в дихлорметане (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (12,8 мл, 92 ммоля) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропионовый альдегид в виде коричневого масла (выход: 5,6 г, 89%).
Стадия Е. К смеси метоксиметилтрифенилфосфонийхлорида (12,6 г, 37 ммолей) с безводным тетрагидрофураном (50 мл) при 0°С по каплям добавляли тетрагидрофурановый раствор (Aldrich, I M) LiHMDS (46 мл, 46 ммолей). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем добавляли тетрагидрофурановый раствор (40 мл) 2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропионового альдегида (5,6 г, 23 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Для остановки реакции добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток растворяли в водном растворе HCl (2 н., 50 мл, 100 ммолей) и тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:3) и получали 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-метилмасляный альдегид в виде желтого масла (1,65 г, 28%).
Стадия F. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (0,84 г, 6,4 ммоля), вводили в реакцию с 3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-метилмасляный альдегидом (1,65 г, 6,4 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде желтого масла (2,4 г, 100%).
Пример 127b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [3-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 127а (2,4 г, 6,4 ммоля), вводили в реакцию с (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (1,8 г, 6,4 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (1,3 г, 10 ммолей) и триэтиламином (2 мл, 14,5 ммоля) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (7 мл) в трет-бутаноле (30 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (3,2 г, 81%).
Пример 127с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 127b (1,5 г, 2,2 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде желтого твердого вещества (1,6 г, 98%).
Пример 127d
Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3 S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 127с (1,6 г, 2,2 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,94 г, 6,5 ммоля), ГАТУ (2,5 г, 6,5 ммоля) и iPr2NEt (2,3 мл, 13 ммолей) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого смолообразного вещества (1 г, 83%).
Пример 127е
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42d, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 127d (1 г, 1,3 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 5 мл, 5 молей) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,3 г, 32%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C38H42Cl2F2N4O3+Н [(М+Н)+]: 711,2675, найдено: 711,2675.
Пример 128
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 118а, рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 127е (60 мг, 0,08 ммоля) обрабатывали с помощью PtO2 и Н2 в этилацетате и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (15 мг, 25%)
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C38H44Cl2F2N4O3+Н [(М+Н)+]: 713,2832, найдено: 713,2837.
Пример 129а
Получение промежуточного продукта, трет-бутилового эфира [3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты
Стадия А. К гексановому раствору (Aldrich, 2 М) ДАЛ (78 мл, 160 ммолей) в тетрагидрофуране (100 мл) при -50°С по каплям добавляли раствор этилового эфира изомасляной кислоты (Alpha) (17 мл, 127 ммолей) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали -50°С в течение 1 ч, затем по каплям добавляли тетрагидрофурановый раствор (10 мл) тетрагидропиран-4-она (Aldrich) (9,8 г, 98 ммолей). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь экстрагировали этиловым эфиром. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этиловым эфиром. Органические слои объединяли, промывали рассолом, водой, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали этиловый эфир 2-(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты в виде желтого масла (19,5 г, 92%).
Стадия В. К раствору 2-(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты этилового эфира (19,5 г, 90 ммолей) в хлороформе (100 мл) добавляли тионилхлорид (13,3 мл, 180 ммолей) и диметилформамид (0,28 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. К полученному остатку добавляли водный раствор NaOH (10 н.) до щелочной реакции смеси. Затем смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты этиловый эфир в виде коричневого масла (17,6 г, 99%).
Стадия С. К раствору этилового эфира 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропионовой кислоты (6 г, 30 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидрофурановый раствор (1 М) LiAlH4 (100 мл, 100 ммолей). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и водный раствор NaOH (2 н.). Смесь фильтровали для удаления осадка и фильтрат концентрировали. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, промывали водой, водным раствором HCl, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропан-1-ол в виде коричневого масла (4,63 г, 98%).
Стадия D. К раствору оксалилхлорида (2,84 мл, 33 ммоля) (Aldrich) в дихлорметане (150 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (4,6 мл, 65 ммолей) в дихлорметане (25 мл). Через 5 мин по каплям добавляли раствор 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропан-1-ола (4,6 г, 29 ммолей) в дихлорметане (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (14,8 мл, 110 ммолей) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляли воду. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали с помощью 10% HCl, насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропионовый альдегид в виде коричневого масла (выход: 5,6 г, 89%).
Стадия Е. К смеси метоксиметилтрифенилфосфонийхлорида (31,3 г, 91 ммоль) с безводным тетрагидрофураном (150 мл) при 0°С по каплям добавляли тетрагидрофурановый раствор (Aldrich, I M) LiHMDS (110 мл, 110 ммолей). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем добавляли тетрагидрофурановый раствор (40 мл) 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропионового альдегида (4,4 г, 28,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Для остановки реакции добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, концентрировали. Остаток растворяли в водном растворе HCl (2 н., 50 мл, 100 ммолей) и тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:3) и получали 3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилмасляный альдегид в виде коричневого масла (2,61 г, 54%).
Стадия F. По методике, аналогичной описанной в примере 1а, трет-бутиловый эфир глицина (2 г, 15,5 ммоля), вводили в реакцию с 3-(3,б-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилмасляный альдегидом (2,6 г, 15,5 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 5 ч и получали трет-бутиловый эфир [3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты в виде желтого масла (4,3 г, 100%).
Пример 129b
Получение промежуточного продукта, рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 100b, трет-бутиловый эфир [3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метилбут-(Е)-илиденамино]-уксусной кислоты, полученный в примере 129а (4,3 г, 15,5 ммоля), вводили в реакцию с (г)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-акрилонитрилом (3,8 г, 12,4 ммоля), полученным в примере 52а, AgF (2,4 г, 19 ммолей) и триэтиламином (4,3 мл, 31 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч, затем вводили в реакцию с ДБУ (19 мл) в трет-бутаноле (18 мл) при 100°С в течение 2 ч и получали рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого смолообразного вещества(5,5 г, 75%).
Пример 129с
Получение промежуточного продукта, рац-соли (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой
По методике, аналогичной описанной в примере 25а, рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 129b (5,5 г, 9,29 ммоля), вводили в реакцию с трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре и получали рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой в виде темного твердого вещества (6 г, 99%).
Пример 129d
Получение промежуточного продукта, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 129с (0,8 г, 1,2 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином (0,36 г, 2,5 ммоля), ГАТУ (0,84 г, 2,2 ммоля) и iPr2NEt (0,64 мл, 3,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-метилпропил]-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианопирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого смолообразного вещества (0,6 г, 74%).
Пример 129е
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42d, рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 129d (0,6 г, 0,9 ммоля), вводили в реакцию с водным раствором HCl (1 н., 3 мл, 3 моля) в тетрагидрофуране (7 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,б-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,52 г, 93%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H35Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 622,2046, найдено: 622,2046.
Пример 130
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 118а, рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилпропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты, полученный в примере 127е (0,28 г, 0,45 ммоля) обрабатывали с помощью PtO2 и H2 в этилацетате и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-[2-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)-пропил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (0,15 г, 54%)
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H37Cl2F2N3O4+H [(М+Н)+]: 624,2202, найдено: 624,2207.
Пример 131а
Получение промежуточного продукта, 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламина
Стадия А. К суспензии L-(-)-яблочной кислоты (Aldrich) (10,3 г, 77 ммолей) в 2,2-диметоксипропане (20 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,4 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь подвергали распределению между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали ((S)-2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-ил)-уксусную кислоту в виде белого твердого вещества (10,1 г, 75%).
Стадия В. К раствору ((S)-2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-ил)-уксусной кислоты (10,1 г, 58 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляли раствор ВН3. ТГФ (1 М, 70 мл, 70 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли водный раствор HCl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc) и получали (S)-5-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-он в виде бесцветного масла (6,8 г, 72%).
Стадия С. К смеси (S)-5-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-она (6,8 г, 42 ммоля) и имидазола (7,5 г, 107 ммолей) в диметилформамиде (40 мл) добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (7 г, 45 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, затем водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали (S)-5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-он в виде бесцветного масла (8,6 г, 74%).
Стадия D. К раствору (S)-5-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-она (8,5 г, 31 ммоль) в диэтиловом эфире (200 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор метиллития (50 мл, 78 ммолей) в диэтиловом эфире (1,6 М). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали (S)-5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпентан-2,3-диол в виде желтого масла (выход: 6,8 г, 88%).
Стадия Е. К суспензии (S)-5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метилпентан-2,3-диола (6,8 г, 27 ммолей) в 2,2-диметоксипропане (35 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,2 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь подвергали распределению между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:20) и получали трет-бутилдиметил-[2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этокси]-силан в виде желтого масла (4,56 г, 58%).
Стадия F. К раствору трет-бутилдиметил-[2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этокси]-силана (4,56 г, 15,8 ммоля) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляли раствор тетрабутиламмонийфторида (1 М, 20 мл, 20 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этанол в виде желтого масла (2,7 г, 100%).
Стадия G. К раствору 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этанола (2,7 г, 15,8 моля) и триэтиламина (4,6 г, 45 ммолей) в дихлорметане (100 мл) при 0°С по каплям добавляли метансульфонилхлорид (2,7 г, 24 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем добавляли воду. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиловый эфир метансульфоновой кислоты в виде желтого масла (2,5 г, 62%).
Стадия Н. К раствору 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этилового эфира метансульфоновой кислоты (2,5 г, 9,9 ммоля) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли NaN3 (6 г, 70 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 4 ч. Затем смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, несколько раз промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, концентрировали и получали (S)-5-(2-азидоэтил)-2,2,4,4-тетраметил-[1,3]диоксолан в виде желтого масла (1,6 г, 80%).
Стадия I. Суспензию (S)-5-(2-азидоэтил)-2,2,4,4-тетраметил-[1,3]диоксолана (1,6 г, 8 ммолей) и PtO2 (0,32 г) в этилацетате (15 мл) энергично встряхивали в аппарате Парра в атмосфере Из (50 фунт-сила/дюйм2) в течение 18 ч. Смесь фильтровали через тонкий слой целита. Фильтрат концентрировали и получали 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламин в виде бесцветного масла (1,3 г, 94%).
Пример 131b
Получение рац-((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 105 с (0,82 г, 1,37 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином, полученным в примере 131a (0,5 г, 2,88 ммоля), ГАТУ (0,94 г, 2,5 ммоля) и iPr2NEt (1,2 мл, 6,9 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 2 ч и получали рац-((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,53 г, 70%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 598,2046, найдено: 598,2047.
Пример 131с
Получение ((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,47 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,18 г, 38%) и хиральный ((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,18 г, 38%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 598,2046, найдено: 598,2045.
Пример 132а
Получение рац-((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 52с (0,67 г, 1,15 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином, полученным в примере 131 а (0,4 г, 2,3 ммоля), ГАТУ (0,79 г, 2,1 ммоля) и iPr2NEt (1 мл, 5,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,29 г, 43%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2F2N3O3+Н [(M+H)+]: 582,2097, найдено: 582,2098.
Пример 132b
Получение ((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,25 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (103 мг, 41%) и хиральный ((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (114 мг, 45%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 582,2097, найдено: 582,2098.
Пример 133а
Получение рац-((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 102с (0,72 г, 1,15 ммоля), вводили в реакцию с 2-((S)-2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламином, полученным в примере 131a (0,4 г, 2,3 ммоля), ГАТУ (0,79 г, 2,1 ммоля) и iPr2NEt (1 мл, 5,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,25 г, 42%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C32H39Cl2F2N3O3+H [(M+H)+]: 622,2410, найдено: 622,2411.
Пример 133b
Получение ((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,2 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный ((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (61 мг, 32%) и хиральный ((S)-3,4-дигидрокси-4-метилпентил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (78 мг, 39%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C32H39Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 622,2410, найдено: 622,2412.
Пример 134
Получение рац-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)-пирролидин-3-карбонитрила
По методике, аналогичной описанной в примерах 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 52с (0,25 г, 0,43 ммоля), вводили в реакцию с азетидин-3-олгидрохлоридом (Matrix) (0,25 г, 2,7 ммоля), ГАТУ (0,4 г, 1 ммоль) и iPr2NEt (0,6 г, 4,6 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)-пирролидин-3-карбонитрил в виде белого твердого вещества (0,2 г, 89%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H27Cl2F2N3O2+Н [(М+Н)+]: 522,1521, найдено: 522,1520.
Пример 135а
Получение рац-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 105с (0,55 г, 0,92 ммоля), вводили в реакцию с 1-(3-аминопиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-олом (0,17 г, 1,1 ммоля), EDCI (0,26 г, 1,38 ммоля), НОВТ (N-гидроксибензотриазол) (0,19 г, 1,4 ммоля) и NEt3 (0,26 мл, 1,8 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,11 г, 20%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H33Cl2F2N5O3+Н [(М+Н)+]: 620,2002, найдено: 620,1997.
Пример 135b
Получение [1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,11 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный (([1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (40 мг, 36%) и хиральный [1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (39 мг, 35%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H33Cl2F2N5O3+H [(M+H)+]: 620,2002, найдено: 620,1999.
Пример 136а
Получение рац-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1e, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту, полученную в примере 116с (0,48 г, 0,78 ммоля), вводили в реакцию с 1-(3-аминопиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-олом (0,15 г, 0,9 ммоля), ГАТУ (0,6 г, 1,6 ммоля) и iPr2NEt (0,41 мл, 2,4 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,27 г, 55%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H35Cl2F2N5O3+Н [(М+Н)+]: 634,2158, найдено: 634,2153.
Пример 136b
Получение [1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,25 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный [1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (105 мг, 42%) и хиральный [1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (105 мг, 42%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H35Cl2F2N5O3+H [(М+Н)+]: 634,2158, найдено: 634,2157.
Пример 137
Получение рац-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 52 с (0,5 г, 0,86 ммоля), вводили в реакцию с раствором аммиака (2 мл, 1 ммоль) в диоксане (0,5 М), ГАТУ (0,38 г, 1 ммоль) и iPr2NEt (0,6 г, 4,6 ммоля) в CHaCIa при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,3 г, 75%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H23Cl2F2N3O+Н [(М+Н)+]: 466,1259, найдено: 466,1259.
Пример 138
Получение рац-метилового эфира 6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропйл)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-никотиновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 52с (0,5 г, 0,86 ммоля), вводили в реакцию с метиловым эфиром 6-амино-никотиновой кислоты (Aldrich) (0,3 г, 2 ммоля), ГАТУ (0,38 г, 1 ммоль) и iPr2NEt (0,6 г, 4,6 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-метиловый эфир 6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-никотиновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,3 г, 58%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H28Cl2F2N4O3+Н [(М+Н)+]: 601,1580, найдено: 601,1578.
Пример 139
Получение рац-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-никотинамида
К раствору рац-метилового эфира 6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-никотиновой кислоты, полученного в примере 138 (0,2 г, 0,33 ммоля), в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли водный раствор (1 н.) NaOH (1 мл, 1 ммоль) и метанол (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и значение рН раствора доводили до 5-6 водным раствором HCl. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали pan-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-никотиновую кислоту в виде белого вспененного вещества (0,12 г).
По методике, аналогичной описанной в примерах 1e, рац-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-никотиновую кислоту (0,12 г, 0,2 ммоля), вводили в реакцию с 2-амино-2-метил-1-пропанолом (Aldrich) (0,1 г, 1,1 ммоля), ГАТУ (0,2 г, 0,5 ммоля) и iPr2NEt (0,3 г, 2,3 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-6-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-никотинамид в виде белого твердого вещества (30 мг, 22%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H35Cl2F2N5O3+Н [(М+Н)+]: 658,2158, найдено: 658,2155.
Пример 140
Получение рац-(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 52с (0,16 г, 0,28 ммоля), вводили в реакцию с N-(5-аминопиридин-2-ил)-ацетамидом (Aldrich) (0,12 г, 0,79 ммоля), ГАТУ (0,1 г, 0,26 ммоля) и iPr2NEt (0,2 г, 1,5 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-(6-ацетиламинопиридин-3-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,15 г, 89%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H29Cl2F2N5O2+Н [(М+Н)+]: 600,1739, найдено: 600,1739.
Пример 141a
Получение рац-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 52с (0,2 г, 0,43 ммоля), вводили в реакцию с 4-амино-1-метил-1H-пиридин-2-оном (Molbridge) (0,11 г, 0,86 ммоля), ГАТУ (0,29 г, 0,77 ммоля) и iPr2NEt (0,15 мл, 0,86 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (35 мг, 14%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H28Cl2F2N4O2+H [(М+Н)+]: 573,1630, найдено: 573,1633.
Пример 141b
Получение (1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (68 мг) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный (1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (16 мг, 24%) и хиральный (1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (16 мг, 24%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H28Cl2F2N4O2+H [(М+Н)+]: 573,1630, найдено: 573,1626.
Пример 142
Получение рац-[5-((S)-1,2-дигидроксиэтил)-пиразин-2-ил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с и 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 52с (0,1 г, 0,2 ммоля), вводили в реакцию с 5-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-пиразин-2-иламином (46 мг, 0,24 ммоля), ТЗР (Aldrich) (0,32 мл, 0,53 ммоля) и iPr2NEt (0,11 мл, 0,64 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч, затем вводили в реакцию с водным раствором HCl в тетрагидрофуране при комнатной температуре и получали рац-[5-((S)-1,2-дигидроксиэтил)-пиразин-2-ил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (14 мг, 11%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H29Cl2F2N5O3+Н [(М+Н)+]: 604,1689, найдено: 604,1687.
Пример 143
Получение рац-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 116с (0,5 г, 0,8 ммоля), вводили в реакцию с 4-амино-1-метил-1Н-пиридин-2-оном (Molbridge)(0,18 г, 1,5 ммоля), ГАТУ (0,62 г, 1,6 ммоля) и iPr2NEt (0,71 мл, 4,1 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(4-гидрокси-2,2-диметилбутил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (25 мг, 5,1%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H30Cl2F2N4O3+Н [(М+Н)+]: 603,1736, найдено: 603,1739.
Пример 144
Получение рац-метилового эфира 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фуран-2-карбоновой кислоты
К раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,07 ммоля) в дихлорметане (5 мл) при 0°С добавляли оксалилхлорид (0,11 мл, 1,28 ммоля) и ДМФ (диметилформамид) (0,03 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли триэтиламин (0,45 мл, 3,2 ммоля) и ДМАП (диметиламинопиридин) (20 мг, 0,14 ммоля), затем добавляли метил-5-амино-2-фуроат (Lancaster) (0,38 г, 2,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли воду и смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc:гексаны=1:3) и получали рац-метиловый эфир 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фуран-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (0,1 г, 16%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H27Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 590,1420, найдено: 590,1418.
Пример 145
Получение рац-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фуран-2-карбоновой кислоты
К раствору рац-метилового эфира 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фуран-2-карбоновой кислоты, полученного в примере 144 (80 мг, 0,14 ммоля), в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли водный раствор (2 мл) LiOH (32 мг, 1,35 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 ч и значение рН раствора доводили до 5-6 водным раствором HCl. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали рац-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фуран-2-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества (60 мг, 74%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H25Cl2F2N3O4+Н [(М+Н)+]: 576,1263, найдено: 576,1264.
Пример 146
Получение рац-амида 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фуран-2-карбоновой кислоты
К раствору рац-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фуран-2-карбоновой кислоты, полученной в примере 145 (60 мг, 0,1 ммоля), в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли NH4Cl (28 мг, 0,5 ммоля), EDCI (40 мг, 0,2 ммоля), НОВТ (28 мг, 0,2 ммоля) и NEt3 (0,029 мл, 0,2 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc) и получали рац-амид 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фуран-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (30 мг, 50%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H26Cl2F2N4O3+H [(M+H)+]: 575,1423, найдено: 575,1425.
Пример 147
Получение рац-(6-хлорпиридазин-3-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 52с (0,3 г, 0,51 ммоля), вводили в реакцию с 3-амино-6-хлорпиридазином (Alpha) (0,15 г, 1,2 ммоля), ГАТУ (0,2 г, 0,5 ммоля) и iPr2NEt (0,6 г, 4,6 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 48 ч и получали рац-(6-хлорпиридазин-3-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,15 г, 51%).
Пример 148
Получение рац-(2-метилпиридин-3-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 52с (0,3 г, 0,52 ммоля), вводили в реакцию с 3-амино-2-метилпиридином (Aldrich) (0,11 г, 1,1 ммоля), ГАТУ (0,36 г, 0,94 ммоля) и iPr2NEt (0,27 г, 1,6 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-(2-метилпиридин-3-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,16 г, 55%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H28Cl2F2N4O+H [(М+Н)+]: 557,1681, найдено: 557,1677.
Пример 149а
Получение промежуточного продукта, 2-(4-аминофенокси)-этанола
Суспензию 2-(4-нитрофенокси)этанола (Aldrich) (2 г, 10,9 ммоля) и Pd/C (Aldrich, 10%, 0,2 г) в метаноле (50 мл) энергично встряхивали в аппарате Парра в атмосфере Н2 (50 фунт-сила/дюйм2) в течение 1 ч. Смесь фильтровали через тонкий слой целита. Фильтрат концентрировали и получали 2-(4-аминофенокси)-этанол в виде светло-желтого твердого вещества (1,6 г, 96%).
Пример 149b
Получение рац-[4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1e, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,4 г, 0,86 ммоля), вводили в реакцию с 2-(4-аминофенокси)-этанолом (0,24 г, 1,5 ммоля), ГАТУ (0,58 г, 1,5 ммоля) и iPr2NEt (0,3 мл, 1,7 ммоля) в CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч и получали рац-[4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,4 г, 78%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H31Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 602,1784, найдено: 602,1783.
Пример 149с
Получение [4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-амида(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-[4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-xnop-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,25 г) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный [4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (94 мг, 37%) и хиральный [4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (100 мг, 40%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H31Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 602,1784, найдено: 602,1784.
Пример 150
Получение рац-метилового эфира 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-тиофен-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 144, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,3 г, 0,64 ммоля) вводили в реакцию с оксалилхлоридом (0,12 мл, 1,4 ммоля), триэтиламином (0,22 мл, 1,6 ммоля), ДМАП (5 мг), и 5-амино-2-тиофен-карбоксилатом (Princeton) (0,14 г, 0,96 ммоля) и получали рац-метиловый эфир 5-{[(2Р,38,4Р,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-тиофен-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,11 г, 28%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H27Cl2F2N3O3S+Н [(М+Н)+]: 606,1191, найдено: 606,1191.
Пример 151а
Получение рац-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-тиофен-2-карбоновой кислоты
К раствору рац-метилового эфира 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-тиофен-2-карбоновой кислоты, полученного в примере 150 (90 мг, 0,15 ммоля), в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли водный раствор (3 мл) LiOH (36 мг, 1,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 ч и значение рН раствора доводили до 5 водным раствором HCl. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над MgS04 и концентрировали и получали pan-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-тиофен-2-карбоновую кислоту в виде желтого твердого вещества (60 мг, 74%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H25Cl2F2N3O3S+Н [(М+Н)+]: 592,1035, найдено: 592,1035.
Пример 151b
Получение 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-тиофен-2-карбоновой кислоты
Рац-5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-тиофен-2-карбоновую кислоту (50 мг) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральную 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-тиофен-2-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (12 мг, 24%) и хиральную 5-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-тиофен-2-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (12 мг, 24%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H25Cl2F2N3O3S+H [(М+Н)+]: 592,1035, найдено: 592,1035.
Пример 152
Получение рац-(2-метоксипиридин-4-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1e, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,4 г, 0,75 ммоля) вводили в реакцию с 2-метоксипиридин-4-иламином (Oakwood) (0,1 г, 0,9 ммоля), ГАТУ (0,51 г, 1,35 ммоля) и iPr2NEt (0,33 мл, 1,9 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре и получали рац-(2-метоксипиридин-4-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,2 г, 47%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H28Cl2F2N4O2+H [(М+Н)+]: 573,1630, найдено: 573,1633.
Пример 153
Получение рац-(2-гидроксипиридин-4-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1e, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,49 г, 1,1 ммоля) вводили в реакцию с 4-аминопиридин-2-олом (Molbridge) (0,14 г, 1,3 ммоля), ГАТУ (0,72 г, 1,9 ммоля) и iPr2NEt (0,46 мл, 2,6 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре и получали рац-(2-гидроксипиридин-4-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (20 мг, 3,4%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H26Cl2F2N4O2+Н [(М+Н)+]: 559,1474, найдено: 559,1477.
Пример 154
Получение рац-(4-ацетилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1e, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,35 г, 0,75 ммоля) вводили в реакцию с 1-(4-аминофенил)-этаноном (Aldrich) (0,12 г, 0,9 ммоля), ГАТУ (0,5 г, 1,3 ммоля) и iPr2NEt (0,33 мл, 2,6 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре и получали рац-(4-ацетилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,12 г, 27%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H29Cl2F2N3O2+Н [(М+Н)+]: 584,1678, найдено: 584,1680.
Пример 155
Получение рац-[4-(2-бромацетил)-фенил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1e, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,35 г, 0,75 ммоля) вводили в реакцию с 1-(4-аминофенил)-2-бромэтаноном (Astatech) (0,17 г, 0,9 ммоля), ГАТУ (0,5 г, 1,3 ммоля) и iPr2NEt (0,33 мл, 2,6 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре и получали рац-[4-(2-бромацетил)-фенил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (36 мг, 7%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H28BrCl2F2N3O2+Н [(М+Н)+]: 662,0783, найдено: 662,0782.
Пример 156
Получение рац-[4-(2-диметиламиноацетил)-фенил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору рац-[4-(2-бромацетил)-фенил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (30 мг, 0,045 ммоля) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли тетрагидрофурановый раствор (2 М) диметиламина (0,057 мл, 0,11 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали, и остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали рац-[4-(2-диметиламиноацетил)-фенил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (10 мг, 35%)
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H34Cl2F2N4O2+Н [(М+Н)+]: 627,2100, найдено: 627,2102.
Пример 157
Получение 4-хлор-3-фторфенил)-ацетонитрила
К раствору 4-бром-1-хлор-2-фторбензола в диизопропиловом эфире (50 мл) при -78°С добавляли трет-бутиллитий, поддерживая температуру ниже -70°С. Образовывался белый осадок. Через 30 мин добавляли хлорид цинка, поддерживая температуру ниже -50°С. Полученную смесь добавляли к раствору бромацетонитрила (0,8 мл, 12,1 ммоля), ацетилацетоната никеля(II) (0,1485 г, 0,578 ммоля), и три-о-толилфосфина (0,1787 г, 0,578 ммоля) в ТГФ (100 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и пентан удаляли отгонкой. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали распределению между этилацетатом и 2 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой сохраняли и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом. Органические порции объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали коричневое масло. Очистка с помощью колоночной хроматографии, колонка 40 г диоксида кремния (от 1 до 100% EtOAc/гептан), и получали 4-хлор-3-фторфенил)-ацетонитрил, 0,47 г, 33,6%.
Пример 158
Получение (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-акрилонитрила
Смесь 4-хлор-3-фторбензилцианида (1,0 г, 5,92 ммоля), 3-хлор-2-фторбензальдегида (0,938 г, 5,92 ммоля), 2 н. NaOH (4 мл) и изопропилового спирта перемешивали при КТ. Смесь перемешивали в течение 10 мин и получали твердый осадок, который собирали фильтрованием и многократно промывали водой. Твердое вещество сушили при пониженном давлении и получали белое твердое вещество, (Z)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-акрилонитрил, 1,62 г, 89,3%; МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C15H7Cl2F2N+Н [(М+Н)+]: 308,9924, найдено: 308,9926.
Пример 159
Получение рац-трет-бутилового эфира (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и рац-трет-бутилового эфира (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору (2)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-акрилонитрила и трет-бутилового эфира [3,3-диметилбут-(Z)-илиденамино]-уксусной кислоты в дихлорэтане (20 мл) добавляли ТЭА (триэтиламин) (1,46 мл, 10,44 ммоля), AgF (0,661 г, 5,22 ммоля) и перемешивали при КТ в течение ночи. Затем реакцию останавливали раствором NH4Cl (насыщенным) и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органическую фазу отделяли, фильтровали через целит и сушили над Na2SO4. растворитель удаляли при пониженном давлении и получали неочищенное масло, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (1-20% EtOAc/гептан) и получали 2 продукта: рац-трет-бутиловый эфир (2S,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,410 г, 15%) в виде желтого твердого вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H30Cl2F2N2O2+Н [(М+Н)+]: 523,1725, найдено: 523,1725 и рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,92 г, 33,7%) в виде желтого твердого вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H30Cl2F2N2O2+Н [(М+Н)+]: 523,1725, найдено: 523,1722.
Пример160
Получение рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-трет-бутиловый эфир (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,6 г, 1,15 ммоля) охлаждали до 0°С, затем медленно добавляли концентрированную H2SO4 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем смесь выливали на лед и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении и получали остаток, который растирали со смесью этилацетат/гептан и осадки собирали фильтрованием и промывали эфиром и получали продукт, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,526 г, 98,1%) в виде белого твердого вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C23H22Cl2F2N2O2+Н [(М+Н)+]: 467,1099, найдено: 467,1097.
Пример 161
Получение рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (125 мг, 0,267 ммоля), 2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламина (0,2 мг, 1,3 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 114,1 мг, 0,3 ммоля) и iPr2NEt (0,3 мл, 3,22 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН (ацетонитрил)/вода) и получали рац-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (101 мг, 63,5%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H35Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 594,2097, найдено: 594,2096.
Пример 162
Получение рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амида
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-[1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (81 мг, 0,133 ммоля), пиридиний-п-толуолсульфоновой кислоты (5 мг, 0,0198 ммоля) и метанола (4 мл) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 5 мин. Растворитель выпаривали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-((S)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (20,7 мг, 22%) в виде белого порошкообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 554,1784, найдено: 554,1780. рац-((8)-3,4-дигидроксибутил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (18,8 мг, 20%) в виде белого порошкообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H31Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 554,1784, найдено: 554,1781.
Пример 163
Получение рац-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (86,2 мг, 0,20 ммоля), 1-(3-аминопиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола(62 мг, 0,3 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 114,06 мг, 0,3 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,6 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (23,1 мг, 20,8%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H33Cl2F2N5O2+Н [(М+Н)+]: 604,2052, найдено: 604,2052.
Пример 164
Получение хирального [1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида 2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и хирального [1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рацемат [1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,25 г) разделяли с помощью НКХ (30% метанол/вода, 100 фунт-сила/дюйм) и получали хиральный [1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид 2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (117 мг, 21%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H33Cl2F2N5O2+Н [(М+Н)+]: 604,2052, найдено: 604,2051 и хиральный [1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (110 мг, 19,8%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H33Cl2F2N5O2+Н [(М+Н)+]: 604,2052, найдено: 604,2052.
Пример 165
Получение 1-(3-аминопиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола
Смесь 2-метил-1-(3-нитропиразол-1-ил)-пропан-2-ола (0,3 г, 1,6 ммоля), Zn пыли (0,42 г, 6,5 ммоля), хлорида аммония (0,85 г, 16 ммолей) и метанола (2 мл) нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 10 мин. Полученную суспензию фильтровали через целит метанолом и промывали с помощью ТГФ. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который растирали с этилацетатом и повторно фильтровали для удаления хлорида аммония. Получали продукт, 1-(3-аминопиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол, в виде желтого твердого вещества (233 мг, 94%).
Пример 166
Получение 2-метил-1-(3-нитропиразол-1-ил)-пропан-2-ола
Смесь 3-нитро-Ш-пиразола (10,0 г, 88,43 ммоля), 2,2-диметилоксирана (15,7 мл, 176,9 ммоля), карбонат калия (18,2 г, 132 ммоля) и ДМФ (100 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч, затем перемешивали при КТ. Затем смесь разбавляли этилацетатом и водой, органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который очищали (50% EtOAc/гептан) и получали продукт, 2-метил-1-(3-нитропиразол-1-ил)-пропан-2-ол, в виде воскообразного твердого вещества (4,88 г, 30%).
Пример 167
Получение 1-[2-метил-2-((R)-1-оксиранилметокси)-пропил]-3-нитро-1Н-пиразола
Смесь 2-метил-1-(3-нитропиразол-1-ил)-пропан-2-ола (1,31 г, 7,07 ммоля), и ДМФ (60 мл) перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем добавляли NaH (60% дисперсия в масле, 0,85 г, 21,2 ммоля) и перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Добавляли R-(-)-глицидил-3-нитробензолсульфонат (2,75 г, 10,6 ммоля) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем нагревали при КТ в течение 14 ч. Затем смесь разбавляли с помощью NH4Cl (насыщенный раствор), этилацетатом, органическую фазу отделяли, промывали с помощью NaHCO3 (насыщенный раствор), сушили над Na2SO4, и фильтровали. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (40-240 г колонка Analogix, 70% EtOAc/гептан и получали продукт, 1-[2-метил-2-((R)-1-оксиранилметокси)-пропил]-3-нитро-1Н-пиразол, в виде белого твердого вещества (0,7 г, 41%).
Пример 168
Получение 1-[2-метил-2-((R)-1-оксиранилметокси)-пропил]-1Н-пиразол-3-иламина
Смесь 1 -[2-метил-2-((R)-1-оксиранилметокси)-пропил]-3-нитро-1Н-пиразола (0,3 г, 1,24 ммоля) и этилацетата (15 мл), этанола (15 мл) обрабатывали в аппарате H-Cube (Thales Nano) при скорости потока 1 мл/мин, при 10°С и давлении водорода, равном 10 фунт-сила/дюйм2. После первой обработки восстановление было неполным. Операцию провели повторно и по данным ЯМР прошло полное восстановление нитрогруппы. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 1-[2-метил-2-((R)-1-оксиранилметокси)-пропил]-1Н-пиразол-3-иламин в виде масла (0,27 г, 100%).
Пример 169
Получение рац-{1-[2-метил-2-((R)-1-оксиранилметокси)-пропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,56 г, 1,2 ммоля), 1-[2-метил-2-((R)-1-оксиранилметокси)-пропил]-1Н-пиразол-3-иламина (0,27 г, 1,12 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 0,912 г, 2,4 ммоля) и iPr2NEt (1,5 мл, 8,4 ммоля) в CH2Cl2 (50 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (25-80 г Analgix колонка, 1-100% этилацетат/гептан) и получали рац-{1-[2-метил-2-((R)-1-оксиранилметокси)-пропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (222 мг, 28%) в виде почти белого твердого вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H37Cl2F2N5O3+Н [(М+Н)+]: 660,2315, найдено: 660,2312.
Пример 170
Получение рац-{1-[2-((R)-3-амино-2-гидроксипропокси)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-{1-[2-метил-2-((R)-1-оксиранилметокси)-пропил]-1Н-пиразол-3 -ил}-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (43,6 мг, 0,066 ммоля), изопропилового спирта (2 мл) и гидроксида аммония (1 мл) нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 15 мин. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-{1-[2-((R)-3-амино-2-гидроксипропокси)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (11,4 мг, 26%) в виде почти белого твердого вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H40Cl2F2N6O3+Н [(М+Н)+]: 677,2580, найдено: 677,2576.
Пример 171
Получение рац-(1-{2-[(R)-2-гидрокси-3-(3-гидроксипропиламино)-пропокси]-2-метилпропил}-1Н- пиразол-3-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-{1-[2-метил-2-((R)-1-оксиранилметокси)-пропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (43,6 мг, 0,066 ммоля), изопропилового спирта (2 мл), диизопропилэтиламина (0,1 мл, 0,56 ммоля) и 3-амино-1-пропанола (0,1 мл, 1,3 ммоля) нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 15 мин. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-(1-{2-[(R)-2-гидрокси-3-(3-гидроксипропиламино)-пропокси]-2-метилпропил}-1Н-пиразол-3-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (10,1 мг, 20,8%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C36H46Cl2F2N6O4+Н [(М+Н)+]: 735,2999, найдено: 735,2998.
Пример 172
Получение рац-(1-{2-[(R)-2-гидрокси-3-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-пропокси]-2-метилпропил}-1Н-пиразол-3-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-{1-[2-метил-2-((R)-1-оксиранилметокси)-пропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (43,6 мг, 0,066 ммоля), изопропилового спирта (2 мл), диизопропилэтиламина (0,1 мл, 0,56 ммоля) и серинола (0,1 мл, 1,09 ммоля) нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 15 мин. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-(1-{2-[(R)-2-гидрокси-3-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-пропокси]-2-метилпропил}-1Н-пиразол-3-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (14,2 мг, 28,6%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C36H46Cl2F2N6O5+Н [(М+Н)+]: 751,2948, найдено: 751,2943.
Пример 173
Получение рац-{1-[2-метил-2-((S)-1-оксиранилметокси)-пропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,12 г, 0,28 ммоля), 1-[2-метил-2-((S)-1-оксиранилметокси)-пропил]-1Н-пиразол-3-иламина (52,4 мг, 0,248 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 0,212 г, 0,56 ммоля) и iPr2NEt (0,25 мл, 1,4 ммоля) в CH2Cl2 (3 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (4 г колонка, 1-100% этилацетат/гептан) и получали рац-{1-[2-метил-2-((S)-1-оксиранилметокси)-пропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (58 мг, 35,4%) в виде почти белого твердого вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H37Cl2F2N5O3+Н [(М+Н)+]: 660,2315, найдено: 660,2316.
Пример 174
Получение рац-{1-[2-((S)-3-амино-2-гидроксипропокси)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-{1-[2-метил-2-((S)-1-оксиранилметокси)-пропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (203 мг, 0,307 ммоля), изопропилового спирта (2 мл) и гидроксида аммония (2,5 мл) нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 15 мин. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-{1-[2-((S)-3-амино-2-гидроксипропокси)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (50,2 мг, 24,1%) в виде белого порошкообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H40Cl2F2N6O3+Н [(М+Н)+]: 677,2580, найдено: 677,2577.
Пример 175
Получение рац-{1-[2-((S)-2,3-дигидроксипропокси)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-{1-[2-метил-2-((S)-1-оксиранилметокси)-пропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (51,2 мг, 0,078 ммоля), воды (2 мл) и ацетона (10 мл) охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли 35% раствор хлорной кислоты (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали еще 0,5 ч. Затем при 0°С добавляли еще 1 мл 35% раствора хлорной кислоты, реакционной смеси давали нагреваться до КТ в течение 12 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом и промывали бикарбонатом натрия (насыщенный раствор). Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-{1-[2-((S)-2,3-дигидроксипропокси)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (22,1 мг, 42%) в виде белого порошкообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H39Cl2F2N5O4+Н [(М+Н)+]: 678,2420, найдено: 678,2416; C33H39Cl2F2N5O4+[(Na+H)+]: 700,2239, найдено: 700,2235.
Пример 176
Получение рац-{1-[2-((S)-3-диметиламино-2-гидроксипропокси)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-{1-[2-метил-2-((S)-1-оксиранилметокси)-пропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (87,5 мг, 0,133 ммоля), изопропилового спирта (2 мл) и диметиламина (0,133 мл, 0,266 ммоля, 2 М в диоксане) нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 15 мин. Смесь экстрагировали дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное масло очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-{1-[2-((S)-3-диметиламино-2-гидроксипропокси)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (20,6 мг, 20,8%) в виде белого порошкообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C35H44Cl2F2N6O3+Н [(М+Н)+]: 705,2890, найдено: 705,2893.
Пример 177
Получение рац-{(S)-3-[2-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиразол-1-ил)-1,1-диметилэтокси]-2-гидроксипропиламино}-уксусной кислоты
Смесь рац-{1-[2-метил-2-((S)-1-оксиранилметокси)-пропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (85,8 мг, 0,133 ммоля), изопропилового спирта (2 мл) и трет-бутилглицина (35 мг, 0,266 ммоля) нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 15 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в дихлорметане (2 мл) и охлаждали до 0°С; затем медленно добавляли ТФК (1 мл) и перемешивали в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-{(S)-3-[2-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиразол-1-ил)-1,1-диметилэтокси]-2-гидроксипропиламино}-уксусную кислоту (18,1 мг, 19%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C35H42Cl2F2N6O5+Н [(М+Н)+]: 735,2635, найдено: 735,2631.
Пример 178
Получение рац-{1-[2-((S)-2-гидрокси-3-метиламинопропокси)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-{1-[2-метил-2-((S)-1-оксиранилметокси)-пропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (87,5 мг, 0,133 ммоля), изопропилового спирта (2 мл) и метиламина (1,0 мл, 2 ммоля, 2 М в метаноле) нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 15 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное масло очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-{1-[2-((S)-2-гидрокси-3-метиламинопропокси)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (14,9 мг, 16,2%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H42Cl2F2N6O3+Н [(М+Н)+]: 691,2737, найдено: 691,2731.
Пример 179
Получение рац-{1-[2-((R)-3-диметиламино-2-гидроксипропокси)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-{1-[2-метил-2-((R)-1-оксиранилметокси)-пропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,69 г, 1,04 ммоля), изопропилового спирта (2 мл) и диметиламина (1,04 мл, 2,08 ммоля, 2 М в ТГФ) нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 15 мин. Смесь экстрагировали дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное масло очищали с помощью колоночной хроматографии (50% этилацетат/гептан) и получали рац-{1-[2-((R)-3-диметиламино-2-гидроксипропокси)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (147,2 мг, 20,05%) в виде белого порошкообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C35H44Cl2F2N6O3+Н [(М+Н)+]: 705,2893, найдено: 705,2893.
Пример 180
Получение рац-{1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (86,2 мг, 0,20 ммоля), 1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-1Н-пиразол-3-иламина (72,42 мг, 0,3 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-{1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-1Н-пиразол-3-ил}-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (77,3 мг, 59%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H45Cl2N5O2+Н [(М+Н)+]: 654,2793, найдено: 654,2790.
Пример 181
Получение рац-[1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (86,2 мг, 0,20 ммоля), 1-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пиразол-3-иламина (59,14 мг, 0,3 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na3SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-[1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (91,2 мг, 74,68%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H45Cl2N5O2+Н [(М+Н)+]: 610,2346, найдено: 610,2345.
Пример 182
Получение рац-((S)-2,3-дигидроксипропил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и рац-((S)-2,3-дигидроксипропил)-амида (2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,86, 2,0 ммоля), (S)-3-аминопропан-1,2-диола (0,27 r, 3,0 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 0,76 г, 2,0 ммоля) и iPr2NEt (1,0 мл, 5,5 ммоля) в CH2Cl2 (40 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и получали продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (1-100% EtOAc/гептан) и получали 1,09 г, 100% двух диастереоизомеров. Смесь разделяли с помощью НКХ (35% СН3ОН, 100 бар, 30°С) и получали рац-((S)-2,3-дигидроксипропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (187,6 мг, 21,7%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H31Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 504,455, найдено: 504,455 и рац-((S)-2,3-дигидроксипропил)-амид (2S,3S,4S,5R)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (188,1 мг, 74,68%) в виде почти белого вспененного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H31Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 504,1815, найдено: 504,1815.
Пример 183
Получение рац-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-{1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (65,2 мг, 0,0995 ммоля), уксусной кислоты (2,0 мл, 31 ммоль), воды (1 мл) перемешивали при КТ в течение выходных дней (48 ч). Реакция протекала на 50%. Затем смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью NaHCO3 (насыщенный раствор). Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (21,6 мг, 40,22%) в виде белого порошкообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H31Cl2N5O2+Н [(М+Н)+]: 540,1928, найдено: 540,1926.
Пример 184
Получение рац-[1-((R)-2,3-дигидроксипропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-[1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (81 мг, 0,133 ммоля), пиридиний-п-толуолсульфоновой кислоты (5 мг, 0,0198 ммоля) и метанола (4 мл) нагревали микроволновым излучением при 120 С в течение 5 мин. Растворитель выпаривали и смесь очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-[1-((R)-2,3-дигидроксипропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (26,5 мг, 35%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H33Cl2N5O3+Н [(М+Н)+]: 570,2033, найдено: 570,2032.
Пример 185
Получение рац-2-трифторметилбензиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (86,2 мг, 0,20 ммоля), 2-трифторметилбензиламина (52,55 мг, 0,3 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-2-трифторметилбензиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (38 мг, 32,3%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H30Cl2F3N3O+Н [(М+Н)+]: 588,1791, найдено: 588,1795.
Пример 186
Получение рац-4-(2-оксопирролидин-1-ил)-бензиламида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (86,2 мг, 0,20 ммоля), 4-аминометилфенилпирролидин-2-она (42,94 мг, 0,3 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-4-(2-оксопирролидин-1-ил)-бензиламид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (48,9 мг, 40,5%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H36Cl2N4O2+Н [(М+Н)+]: 603,2288, найдено: 603,2289.
Пример 187
Получение рац-(тетрагидропиран-4-илметил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (86,2 мг, 0,20 ммоля), 4-аминометилтетрагидропирана (34,5 мг, 0,3 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-(тетрагидропиран-4-илметил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (10,8 мг, 10,2%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H35Cl2N3O2+Н [(М+Н)+]: 528,2179, найдено: 528,2180.
Пример 188
Получение рац-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (86,2 мг, 0,20 ммоля), 2-аминометилпропан-1,3-диола (31,5 мг, 0,3 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (31,2 мг, 30,9%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H31Cl2N3O3+Н [(М+Н)+]: 504,455, найдено: 504,1815.
Пример 189
Получение рац-[2-(2-аминоэтокси)-этил]-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (86,2 мг, 0,20 ммоля), 2,2'-оксибис(этиламина) (31,3 мг, 0,3 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-[2-(2-аминоэтокси)-этил]-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (20,3 мг, 19,6%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H34Cl2N4O3+Н [(М+Н)+]: 517,2132, найдено: 517,2133.
Пример 190
Получение рац-(3-метансульфонилпропил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(3-метилсульфанилпропил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (119,2 мг, 0,23 ммоля) и дихлорметана (2 мл) в течение 5 мин добавляли к раствору кипящей уксусной кислоты (5 мл, 79,4 ммоля) и 30% пероксида водорода (2 мл). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и хранили в морозильнике в течение ночи. Смесь разбавляли водой и дихлорметаном, органический слой отделяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное масло использовали непосредственно на следующей стадии путем добавления уксусной кислоты (5 мл, 79,4 ммоля) и (0,85 г, 13 ммолей). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч добавляли дополнительное количество цинковой пыли (0,85 г, 13 ммолей) и перемешивали в течение еще 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали путем фильтрования через целит, промывки дихлорметаном (50 мл). Фильтрат промывали водой (2×) и органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное масло. Очистка с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) давала рац-(3-метансульфонилпропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (36,5 мг, 28,8%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H33Cl2N3O3S+Н [(М+Н)+]: 550,1693, найдено: 550,1692.
Пример 191
Получение рац-(2-метансульфонилэтил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (86,2 мг, 0,20 ммоля), 2-метансульфонилэтиламина (54,6 мг, 0,3 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (65,2 мг, 60,8%) в виде белого порошкообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C26H31Cl2N3O3S+Н [(М+H)+]: 536,1536, найдено: 536,1536.
Пример 192
Получение рац-трет-бутилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-циклогексиламино-1-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 42с, 42d, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 52 с (582 мг, 1 ммоль), вводили в реакцию с трет-бутиловым эфиром 4-аминоциклогексиламино-1-карбоновой кислоты (АРАС, 429 мг, 2 ммоля), ГАТУ (Aldrich, 760,4 мг, 2 ммоля) и iPr2NEt (Aldrich, 350 мкл, 2 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали и остаток загружали в колонку с 40 г силикагеля и элюировали с помощью MeOH/CH2Cl2 (2-5%) и получали белое вспененное вещество. 783 мг
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H42Cl2F2N4O3+Н [(М+Н)+]: 663,2675, найдено: 663,2675.
Пример 193
Получение рац-соли 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-транс-циклогексиламина с трифторуксусной кислотой N
При перемешивании к раствору трифторуксусной кислоты в метиленхлориде(3 мл/7 мл) при КТ добавляли рац-трет-бутиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-циклогексиламино-1-карбоновой кислоты (760 мг) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли и остаток обрабатывали смесью эфир/гексан. Твердое вещество отфильтровывали и промывали гексаном и получали белое твердое вещество. 860 мг. [(М+Н)+]: 563.
Пример 194
Получение рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-транс-циклогексил-N-метансульфонамида
При перемешивании к раствору рац-соли 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-транс-циклогексиламина с трифторуксусной кислотой (80 мг, 0,1 ммоля) в метиленхлориде (5 мл), добавляли метансульфонилхлорид (Aldrich, 11,6 мкл, 0,15 ммоля), затем добавляли триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток хроматографировали на приборе ISCO (колонка, 12 г, элюент 5% MeOH/CH2Cl2) и получали белое твердое вещество. 44 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 641,1926, найдено: 641,1926.
Пример 195
Получение рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-транс-циклогексил-N-метансульфонамида
При перемешивании к раствору рац-соли 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-транс-циклогексиламина с трифторуксусной кислотой (80 мг, 0,1 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) добавляли уксусный ангидрид (Aldrich, 16 мкл, 0,15 ммоля), затем добавляли триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин и реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток хроматографировали на приборе ISCO (колонка, 12 г, элюент 5% МеОН/CH2Cl2 и получали белое твердое вещество. 30 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 605,2256, найдено: 605,2259.
Пример 196
Получение рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-транс-циклогексил-(1,1-диоксо)-2-изотиазолидина
При перемешивании к раствору рац-соли 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-транс-циклогексиламинас трифторуксусной кислотой (200 мг, 0,253 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) добавляли 3-хлор-н-пропилсульфонилхлорид (Aldrich, 40 мкл, 0,328 ммоля), затем добавляли триэтиламин (176 мкл, 1,265 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч и реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток хроматографировали на приборе ISCO (колонка, 12 г, элюент 5% МеОН/CH2Cl2) и получали белое твердое вещество. 122 мг. Белое твердое вещество (80 мг, 0,114 ммоля) растворяли в смеси ацетонитрил/вода (3:1, 1 мл) и добавляли KI (10 мг) и КОАс (55 мг, 0,56 ммоля) и смесь нагревали микроволновым излучением в течение 30 мин при 150°С. Смесь охлаждали и добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×8 мл). Экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток хроматографировали (5% МеОН/CH2Cl2) и получали твердое вещество. 46 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 667,2083, найдено: 667,2084.
Пример 197
Получение рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-транс-циклогексилмочевины
При перемешивании к раствору рац-соли 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-транс-циклогексиламина с трифторуксусной кислотой (100 мг, 0,126 ммоля) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли N-триметилсилилизоцианат (Aldrich, 42 мкл, 0,316 ммоля), затем добавляли триэтиламин (44 мкл, 0,316 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали белое твердое вещество. 39 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 606,2209, найдено: 606,2209.
Пример 198
Получение рац-N-[1-(2-гидроксиэтил)-пиперидин-4-ил]амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-соли 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-транс-циклогексиламина с трифторуксусной кислотой (80 мг, 0,103 ммоля) в этаноле (5 мл) добавляли 2-бромэтанол (Aldrich, 11 мкл, 0,15 ммоля), затем добавляли карбонат натрия(106 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (12 г колонка, элюент, 5 MeOH/CH2Cl2) и получали белое твердое вещество. 22 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 593,2256, найдено: 593,2256.
Пример 199
Получение рац-амида4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиперидин-1-сульфоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-соли 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-транс-циклогексиламина с трифторуксусной кислотой (50 мг, 0,091 ммоля) в ТГФ (3 мл) добавляли сульфамид (Aldrich, 40 мг, 0,416 ммоля) и смесь перемешивали при 110°С в течение 25 мин в микроволновой печи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (25-90, ацетонитрил/вода) и получали белое твердое вещество. 49 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 678,1722, найдено: 678,1728.
Пример 200
Получение рац-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперазин-1-ил}-уксусной кислоты
При перемешивании к раствору рац-соли (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой (475 мг, 0,871 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 490 мг, 1,29 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (диизопропилэтиламин) (0,9 мл, 5,2 ммоля) и трет-бутиловый эфир пиперазин-1-ил-уксусной кислоты (352 мг, 1,29 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, элюент, 50% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 525 мг. Твердое вещество (500 мг) растворяли в смеси 30% ТФК/метиленхлорид и раствор перемешивали в течение 2 ч при КТ. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с эфиром и гексаном и получали белое твердое вещество. 560 мг
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 592,1820, найдено: 592,1819.
Пример 201
Получение рац-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперазин-1-ил}-N,N-бис-(2-метоксиэтил)-ацетамида
При перемешивании к раствору рац-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперазин-1-ил}-уксусной кислоты (80 мг, 0,113 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 65 мг, 0,17 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,06 мл, 0,34 ммоля), ди-(2-метокси)-этиламин (Aldrich, 35 мкл, 0,17 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (12 г колонка, элюент, 20% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 70 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 708,2890, найдено: 708,2887.
Пример 202
Получение рац-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперазин-1-ил}-N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-ацетамида
При перемешивании к раствору рац-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперазин-1-ил}-уксусной кислоты (80 мг, 0,113 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 65 мг, 0,17 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,06 мл, 0,34 ммоля), ди-(2-гидрокси)-этиламин (Across, 35 мкл, 0,17 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи, Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (10-90%) и получали белое твердое вещество. 30 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 680,2577, найдено: 680,2575.
Пример 203
Получение рац-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперазин-1-ил}-N-(3-метоксипропил)-ацетамида
При перемешивании к раствору рац-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперазин-1-ил}-уксусной кислоты (80 мг, 0,113 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 65 мг, 0,17 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,06 мл, 0,34 ммоля) и 3-метоксипропиламин (Aldrich, 0,17 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (12 г колонка, элюент, 20% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 80 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 664,2628, найдено: 664,2625.
Пример 204
Получение рац-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперазин-1-ил}-ацетамида
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (80 мг, 0,138 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 79 мг, 0,21 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,145 мл, 0,83 ммоля) и 2-пиперазин-1-илацетамид (Chembridge, 45 мг, 0,21 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (12 г колонка, элюент, 20% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 87 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 592,2052, найдено: 592,2054.
Пример 205
Получение рац-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-пиперазин-1-карбонил]-пирролидин-3-карбонитрила
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (80 мг, 0,138 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 79 мг, 0,21 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,145 мл, 0,83 ммоля) и 1-морфолин-4-ил-2-пиперазин-1-илэтанон (Oakwood, 44 мг, 0,21 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (12 г колонка, элюент, 20% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 63 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 662,2471, найдено: 662,2471.
Пример 206
Получение рац-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперазин-1-ил}-N-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-ацетамида
При перемешивании к раствору рац-3-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперазин-1-ил}-уксусной кислоты (80 мг, 0,113 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 86 мг, 0,23 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,06 мл, 0,34 ммоля) и 2-((8)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этиламин (полученный выше, 33 мг, 0,23 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (элюент, 40-90% АЦН/вода) и получали белое твердое вещество. 27 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 720, найдено: 720.
Пример 207
Получение рац-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-chloro2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперазин-1-ил}-N-((S)-3,4-дигидроксибутил)-ацетамида
При перемешивании к раствору рац-2-{4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперазин-1-ил}-N-[2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этил]-ацетамида (32 мг, 0,0445 ммоля) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 4 М HCl (2 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в 1,4-диоксане и сушили вымораживанием и получали белое твердое вещество. 31 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 680, найдено: 680.
Пример 208
Получение рац-метилового эфира {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (581 мг, 1 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 500 мг, 1,3 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,35 мл, 2,2 ммоля) и метиловый эфир пиперидин-4-ил-уксусной кислоты (Oakwood, 205 мг, 1,3 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (12 г колонка, элюент, 20% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 586 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 606,2097, найдено: 606,2096.
Пример 209
Получение рац-гидрохлорида {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты
При перемешивании к раствору рац-метилового эфира {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты (556 мг, 0,92 ммоля) в метаноле (8 мл), добавляли LiOH.H2O (Aldrich, 80 мг) в 1 мл воды. Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали для удаления метанола. Водный слой промывали с помощью EtOAc (2(5 мл) и подкисляли с помощью 3 н. HCl. Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3(6 мл). Экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали белое твердое вещество. 649 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 592,1940, найдено: 592,1939.
Пример 210
Получение рац-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперидин-4-ил}-ацетамида
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (80 мг, 0,138 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 79 мг, 0,21 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,145 мл, 0,83 ммоля) и пиперидин-4-илацетамид (Chembridge, 41 мг, 0,21 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч затем после добавления 3 мл ДМФ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2(10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (12 г колонка, элюент, 20% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 21 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 591,2100, найдено: 591,2100.
Пример 211
Получение рац-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперидин-4-ил}-N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-ацетамида
При перемешивании к раствору рац-гидрохлорид {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты (80 мг, 0,127 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) добавляли ГАТУ (65 мг, 0,17 ммоля) и ДИПЭА (80 мкл, 0,339 ммоля), затем 2-(2-гидроксиэтиламин)-этанол (Across, 16 мкл, 0,17 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали метиленхлоридом (3(10 мл) и экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода, 25-85%) и получали белое твердое вещество. 45 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 679, найдено: 679.
Пример 212
Получение рац-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор 2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперидин-4-ил}-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилацетамида
При перемешивании к раствору рац-гидрохлорида {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты (80 мг, 0,127 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) добавляли ГАТУ (77 мг, 0,28 ммоля) и ДИПЭА (94 мкл, 0,54 ммоля), затем 2-гидроксиэтилметиламин (Oakwood, 20 мг, 0,27 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали метиленхлоридом (3(10 мл) и экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода, 25-85%) и получали белое твердое вещество. 46 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 649,2519, найдено: 645,2518.
Пример 213
Получение рац-2-{1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперидин-4-ил}-N-(2-гидроксипропил)-ацетамида
При перемешивании к раствору рац-гидрохлорида {1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты (80 мг, 0,127 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) добавляли ГАТУ (77 мг, 0,28 ммоля) и ДИПЭА (94 мкл, 0,54 ммоля), затем 2-гидрокси-2-метилэтиламин (Aldrich, 20 мг, 0,27 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение нескольких часов. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали метиленхлоридом (3(10 мл) и экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода, 25-85%) и получали белое твердое вещество. 48 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 649,2519, найдено: 645,2519.
Пример 214
Получение рац-трет-бутилового эфира {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-уксусной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (515 мг, 1,11 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 422 мг, 1,11 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0. 5 мл) и 2-амино-трет-бутилацетат (Aldrich, 145 мг, 1,11 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2(10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, элюент, 30% EtOAc/гексаны хлорид) и получали белое твердое вещество. 510 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 579,1867, найдено: 579,1866.
Пример 215
Получение рац-соли {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-уксусной кислоты с трифторуксусной кислотой.
При перемешивании к раствору трет-бутилового эфира {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-уксусной кислоты (500 мг) в метиленхлориде (7 мл) добавляли ТФК (3 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали белое твердое вещество. 508 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 524, найдено: 524.
Пример 216
Получение рац-карбамоилметиламида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-соли {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-уксусной кислоты с трифторуксусной кислотой. (100 мг, 0,19 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 95 мг, 0,25 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,5 мл) и 4 н. раствор аммиака в метаноле (0,2 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (3×7 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, элюент, 50% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 34 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 523, найдено: 523.
Пример 217
Получение соли {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-уксусной кислоты с трифторуксусной кислотой.
Рац-соль {[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4 циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-уксусной кислоты с трифторуксусной кислотой разделяли на приборе sfc (30% МеОН, 100 бар, 30°С) и получали искомый энантиомер.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 524, найдено: 524.
Пример 218
Получение рац-этилового эфира 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,172 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 98 мг, 0,258 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (90 мкл, 0,52 ммоля) и этиловый эфир 3-аминобензойной кислоты (Aldrich, 43 мг, 0,26 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (24 г колонка, элюент, 10% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 55 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 614,1784, найдено: 614,1783.
Пример 219
Получение рац-(3-карбамоилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,172 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 98 мг, 0,258 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (90 мкл, 0,52 ммоля) и 3-аминобензамид (Oakwood, 35 мг, 0,26 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (24 г колонка, элюент, 30% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 58 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 585,1630, найдено: 585,1629.
Пример 220
Получение рац-трет-бутилового эфира 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)" 4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,172 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 98 мг, 0,258 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (90 мкл, 0,52 ммоля) и трет-бутиловый эфир 3-аминобензойной кислоты (Aldrich, 50 мг, 0,26 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (24 г колонка, элюент, 5% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 80 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 642,2097, найдено: 642,2101.
Пример 221
Получение рац-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
Рац-трет-бутиловый эфир 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты (20 мг, 0,031 ммоля) обрабатывали смесью 30% ТФК/метиленхлорид (10 мл) в течение ночи. Удаление растворителя и сушка остатка вымораживанием давали белое порошкообразное вещество. 12 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 586,1471, найдено: 586,1467.
Пример 222
Получение рац-(3-гидроксиметилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (80 мг, 0,172 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 104 мг, 0,27 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (80 мкл,) и 3-аминобензиловый спирт (Aldrich, 80 мкл). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (24 г колонка, элюент, АЦН/вода, 20-90) и получали белое твердое вещество. 40 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 572,1678, найдено: 572,1679.
Пример 223
Получение рац-трет-бутилового эфира (3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пропил)-карбаминовой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (800 мг, 1,74 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 662 мг, 1,74 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (1,74 ммоля) и трет-бутиловый эфир (3-аминопропил)-карбаминовой кислоты (Aldrich, 1,74 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (24 г колонка, элюент, EtOAc/гексаны, 20%) и получали белое твердое вещество. 810 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 623, найдено: 623.
Пример 224
Получение рац-(3-аминопропил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-трет-бутиловый эфир (3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пропил)-карбаминовой кислоты (815 мг) обрабатывали смесью 30% ТФК/метиленхлорид (10 мл) в течение ночи. Удаление растворителя и сушка остатка вымораживанием давали белое порошкообразное вещество. 800 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 523, найдено: 523.
Пример 225
Получение рац-[3-(аминосульфониламино)-пропил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(3-аминопропил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг) в ДМФ (3 мл) добавляли сульфамид (Aldrich, 62 мг) и карбонат калия (50 мг) и смесь перемешивали при 100 С в течение 6 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали распределению между EtOAc и водой. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток хроматографировали на приборе ISCO (70-100% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 25 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 602, найдено: 602.
Пример 226
Получение рац-трет-бутилового эфира 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (120 мг, 0,21 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 157 мг, 0,41 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (110 мкл, 0,62 ммоля) и трет-бутиловый эфир 2-аминобензойной кислоты (Aldrich, 80 мг, 0,41 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, элюент, 20% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 71 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 642,2100, найдено: 642,2009.
Пример 227
Получение рац-трет-бутилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (120 мг, 0,21 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 157 мг, 0,41 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (110 мкл, 0,62 ммоля) и трет-бутиловый эфир 4-аминобензойной кислоты (Aldrich, 80 мг, 0,41 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, элюент, 20% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 55 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 642,2097, найдено: 642,2100.
Пример 228
Получение рац-этилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,17 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 98 мг, 0,26 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (90 мкл, 0,52 ммоля) и 4-аминобензойной кислоты этиловый эфир (43 мг, 0,26 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, элюент, 20% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 37 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 614,1784, найдено: 614,1786.
Пример 229
Получение рац-(2-карбамоилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,17 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 98 мг, 0,26 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (90 мкл, 0,52 ммоля) и 2-аминобензамид (Aldrich, 35 мг, 0,26 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, элюент, 20% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 30 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 585,1630, найдено: 585,1628.
Пример 230
Получение рац-(4-карбамоилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,17 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 98 мг, 0,26 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (90 мкл, 0,52 ммоля) и 4-аминобензамид (Aldrich, 35 мг, 0,26 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, элюент, 20% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 30 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 585, найдено: 585.
Пример 231
Получение рац-этилового эфира 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,17 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 98 мг, 0,26 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (90 мкл, 0,52 ммоля) и этиловый эфир 2-аминобензойной кислоты (Aldrich, 43 мг, 0,26 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, элюент, 20% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 13 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 614,1784, найдено: 614,1787.
Пример 232
Получение рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
Рац-трет-бутиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты (35 мг, 0,031 ммоля) обрабатывали смесью 30% ТФК/метиленхлорид (10 мл) в течение ночи. Удаление растворителя и сушка остатка вымораживанием давали белое порошкообразное вещество. 31 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 586,1471, найдено: 586,1470.
Пример 233
Получение рац-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
Рац-трет-бутиловый эфир 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты (50 мг, 0,031 ммоля) обрабатывали смесью 30% ТФК/метиленхлорид (10 мл) в течение ночи. Удаление растворителя и сушка остатка вымораживанием давали белое порошкообразное вещество. 15 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+: 586,1471, найдено: 586,1473.
Пример 234
Получение рац-(3-цианофенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (250 мг, 0,54 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 247 мг, 0,65 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,65 ммоля) и 3-аминобензонитрил (Aldrich, 77 мг, 0,65 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, элюент, 35-50% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 84 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 567, найдено: 567.
Пример 235
Получение рац-(2-гидрокси-2-метилпропил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (80 мг, 0,14 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 105 мг, 0,28 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,34 ммоля) и 2-гидрокси-2-метилпропиламин (Matrix, 25 мг, 028 ммоля). Смесь перемешивали при КТ 1 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, элюент, 35-50% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 50 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 538,1834, найдено: 538,1834.
Пример 236
Получение рац-2-гидрокси-2-метилпропилового эфира 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
При перемешивании к раствору рац-3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты (80 мг, 0,14 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 104 мг, 0,27 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,41 ммоля) и 2-гидрокси-2-метилпропиламин (Matrix, 24 мг, 027 ммоля). Смесь перемешивали при КТ 1 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, элюент, 35-50% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 75 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 657,2206, найдено: 657,2208.
Пример 237
Получение рац-(3-метансульфониламинофенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,22 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 83 мг, 0,22 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,20 мл) и 3-аминофенилметансульфонамид (Aldrich, 0,25 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, элюент, 35-80% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 64 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 634, найдено: 634.
Пример 238
Получение рац-(1Н-тетразол-5-илметил)-амида(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,22 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 83 мг, 0,22 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,20 мл) и 1Н-тетразол-5-илметиламингидробромид (Aldrich, 54 мг, 0,3 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 4,5 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали белое твердое вещество. 47 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 548, найдено: 548.
Пример 239
Получение рац-(3-уреидопропил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(3-аминопропил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг) в ДМФ (3 мл) добавляли N-триметилсилилизоцианат (Aldrich, 0,13 ммоля) и изопропилэтиламин (Aldrich, 0,15 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали распределению между EtOAc и водой. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток хроматографировали на приборе ISCO (4-9% MeOH/EtOAc) и получали белое твердое вещество. 52 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 566, найдено: 566.
Пример 240
Получение рац-(3-метилсульфанилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (250 мг, 0,44 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 332 мг, 0,88 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,230 мл, 1,31 ммоля) и 3-аминофенилметилсульфид (Aldrich, 122 мг, 0,88 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (50 г колонка, элюент EtOAc/гексаны, 5-10%)и получали белое твердое вещество. 178 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 588,1449, найдено: 588,1450.
Пример 241
Получение рац-(3-метансульфонилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(3-метил сульфанилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты(32 мг, 0,0544 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) при КТ добавляли МХПБК (м-хлорпербензойная кислота) (Aldrich, 77%, 20,6 мг, 0,12 ммоля) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали водным раствором тиосульфата натрия и слои разделяли. Органический слой промывали с помощью 10% карбоната натрия (10 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток загружали в колонку с силикагелем (12 г, 10% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 28 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 620,1348, найдено: 620,1347.
Пример 242
Получение рац-(3-метансульфинилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(3-метилсульфанилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты(12 мг, 0,02 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) при КТ добавляли МХПБК (Aldrich, 77%, 6 мг, 0,026 ммоля) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали водным раствором тиосульфата натрия и слои разделяли. Органический слой промывали с помощью 10% карбоната натрия (10 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток загружали в колонку с силикагелем (12 г, 10% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 6 мг. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)], 604,1399, найдено: 604,1399. Также получали 2 мг рац-(3-метансульфонилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Пример 243
Получение 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
Рац-трет-бутиловый эфир 3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты (26 мг, 0,411 ммоля) обрабатывали смесью 50% ТФК/метиленхлорид (10 мл) в течение ночи. Удаление растворителя и сушка остатка вымораживанием давали белое порошкообразное вещество. 250 мг. Твердое вещество разделяли на системе Berger HKX на колонке Whelk при давлении 100 бар, 30°С и 45% метанола и получали 2 пика: пик 1, нежелательный энантиомер, 78 мг; пик 2, 77 мг белого твердого вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 586,1471, найдено: 586,1467.
Пример 244
Получение (3-карбамоилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,172 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 98 мг, 0,258 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (90 мкл, 0,52 ммоля) и 3-аминобензамид (Oakwood, 35 мг, 0,26 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (24 г колонка, элюент, 30% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 58 мг. Твердое вещество разделяли на системе Berger HKX на колонке Whelk при давлении 100 бар, 30°С, и 35% метанола и получали 2 пика: пик 1, нежелательный энантиомер, 19 мг; пик 2, 21 мг белого твердого вещества.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 585,1630, найдено: 585,1629.
Пример 245
Получение рац-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,172 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 130 мг, 0,344 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (90 мкл, 0,52 ммоля) и 3-(1Н-тетразол-5-ил)-фениламин (Alpha, 55 мг, 0,344 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (24 г колонка, элюент, 30% EtOAc/метиленхлорид) и получали желтое твердое вещество. 21 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 610,1695, найдено: 610,1698.
Пример 246
Получение рац-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,172 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 130 мг, 0,344 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (90 мкл, 0,52 ммоля) и 4-(1Н-тетразол-5-ил)-фениламин (Alpha, 55 мг, 0,344 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (24 г колонка, элюент, 30% EtOAc/метиленхлорид) и получали желтое твердое вещество. 21 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 610,1695, найдено: 610,1696.
Пример 247
Получение рац-(4-аминофенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (300 мг, 0,66 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 266 мг, 0,66 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,30 мл) и 4-аминоанилин (Aldrich, 143 мг, 1,32 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (24 г колонка, элюент, 40-85% EtOAc/гексаны) и получали почти белое твердое вещество. 298 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 557, найдено: 557.
Пример 248
Получение рац-(4-ацетиламинофенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(4-аминофенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (40 мг, 0,072 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) при комнатной температуре добавляли уксусный ангидрид (0,072 ммоля), затем триэтиламин (0,10 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем хроматографировали на приборе ISCO (12 г, 40-85% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 34 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 599, найдено: 599.
Пример 249
Получение рац-этилового эфира 2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-тиазол-4-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,22 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 83 мг, 0,25 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (100 мкл) и этиловый эфир 2-амино-тиазол-4-карбоновой кислоты (Oakwood, 43-мг, 0,25 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (24 г колонка, элюент, 40-80% EtOAc/гексаны) и получали твердое вещество. 32 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 621, найдено: 621.
Пример 250
Получение рац-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору тионилхлорида (2 мл) добавляли рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (110 мг, 0,24 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Избыток тионилхлорида удаляли и остаток растворяли в метиленхлориде (5 мл) и добавляли 5-амино-изоиндол-1,3-дион (Aldrich, 0,30 ммоля), затем добавляли триэтиламин (0,2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (24 г колонка, элюент, 40-80% EtOAc/гексаны) и получали бледно-желтое твердое вещество. 10 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 611, найдено: 611.
Пример 251
Получение рац-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,44 ммоля) в метиленхлориде (8 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 166 мг, 0,50 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (200 мкл) и 5-амино-2-пиридинон (Alpha, 97 мг, 0,88 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (24 г колонка, элюент, 40-80% EtOAc/гексаны) и получали твердое вещество. 168 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 559, найдено: 559.
Пример 252
Получение (6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
(6-Оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты(168 мг) разделяли на приборе Berger HKX при давлении 100 бар, 30°С с 40% метанола при скорости, равной 2 мл/мин, и получали 2 разделенных пика. Пик 1, 62 мг, пик 2, 64 мг (искомое соединение).
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 559, найдено: 559.
Пример 253
Получение рац-(4-метилсульфанилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (250 мг, 0,44 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 332 мг, 0,88 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,230 мл, 1,31 ммоля) и 4-аминофенилметилсульфид (Aldrich, 122 мг, 0,88 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (50 г колонка, элюент EtOAc/гексаны, 5-10%) и получали белое твердое вещество. 135 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 588,1449, найдено: 588,1452.
Пример 254
Получение рац-(4-метансульфонилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(3-метилсульфанилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (41 мг, 0,085 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) при КТ добавляли МХПБК (Aldrich, 77%, 32 мг, 0,187 ммоля) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали водным раствором тиосульфата натрия и слои разделяли. Органический слой промывали с помощью 10% карбоната натрия (10 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток загружали в колонку с силикагелем (12 г, 10% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 38 мг. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 620,1348, найдено: 620,1348.
Пример 255
Получение трет-бутилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
Рацемический трет-бутиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты (670 мг) разделяли на системе Berger HKX при 30°С, 100 бар, 20% МеОН на колонке O.D. и получали 2 пика. Пик 1, искомое соединение, 267 мг, белое твердое вещество; пик 2, другой энантиомер, нежелательный, 267 мг, белое твердое вещество;
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 42, найдено: 642.
Пример 256
Получение 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
Трет-бутиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты (255 мг, 0,397 ммоля) обрабатывали смесью 50% ТФК/метиленхлорид (10 мл) в течение ночи. Удаление растворителя и обработка остатка ацетонитрилом и водой после фильтрования и сушки давали белое твердое вещество. 236 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 586,1471, найдено: 586,1467.
Пример 257
Получение 4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
Трет-бутиловый эфир 4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты (полученный выше, 255 мг, 0,397 ммоля) обрабатывали смесью 50% ТФК/метиленхлорид (10 мл) в течение ночи. Удаление растворителя и обработка остатка ацетонитрилом и водой после фильтрования и сушки давали белое твердое вещество. 239 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 586,1471, найдено: 586,1467.
Пример 258
Получение (4-карбамоилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-(4-карбамоилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (475 мг) разделяли на системе Berger HKX при 30°С, 100 Бар, 35% МеОН на колонке O.D. и получали 2 пика. Пик 1, искомое вещество, 38 мг белого твердого вещества; пик 2, нежелательное вещество, 38 мг белого твердого вещества;
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 585, найдено: 585.
Пример 259
Получение (4-карбамоилфенил)-амида (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-(4-карбамоилфенил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты(475 мг) разделяли на системе Berger HKX при 30°С, 100 Бар, 35% МеОН на колонке O.D. и получали 2 пика. Пик 1, нежелательное вещество, 38 мг белого твердого вещества; пик 2, искомое вещество, 38 мг белого твердого вещества;
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 585, найдено: 585.
Пример 260
Получение рац-(4-метансульфониламинофенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(4-аминофенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (полученного выше, 40 мг, 0,072 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) при комнатной температуре добавляли ангидрид метансульфоновой кислоты (Aldrich, 0,072 ммоля), затем триэтиламин (0,10 мл). Смесь перемешивали при в течение 1 ч и затем хроматографировали на приборе ISCO (12 г, 40-85% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 31 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 635, найдено: 635.
Пример 261
Получение рац-(4-трифторметансульфониламинофенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(4-аминофенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (80 мг, 0,15 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) при 0°С при комнатной температуре добавляли трифторангидрид метансульфоновой кислоты (Aldrich, 0,15 ммоля), затем триэтиламин (0,10 мл). Смесь перемешивали при в течение 1 ч и затем хроматографировали на приборе ISCO (12 г, 40-85% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 64 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 689, найдено: 689.
Пример 262
Получение рац-[3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (44 мг, 0,172 ммоля) в ацетоне (5 мл) добавляли бикарбонат натрия (84 мг, 1 ммоль) и диметилсульфат (30 мкл, 0,22 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в 3 мл метиленхлорида. Смесь фильтровали и фильтрат загружали в колонку с силикагелем. При элюировании смесью 35-70% EtOAc/гексаны на приборе ISCO получали искомый продукт (12 мг) и другой региоизомер (26 мг).
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 624, найдено: 624.
Пример 263
Получение рац-[3-(2-метил-1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (44 мг, 0,172 ммоля) в ацетоне (5 мл) добавляли бикарбонат натрия (84 мг, 1 ммоль) и диметилсульфат (30 мкл, 0,22 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в 3 мл метиленхлорида. Смесь фильтровали и фильтрат загружали в колонку с силикагелем. При элюировании смесью 35-70% EtOAc/гексаны на приборе ISCO получали искомый продукт (26 мг) и другой региоизомер (12 мг).
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 624, найдено: 624.
Пример 264
Получение (6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-амида (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты(168 мг) разделяли на приборе Berger HKX при давлении 100 бар, 30°С с 40% метанола со скоростью, равной 2 мл/мин, и получали 2 отдельных пика. Пик 1, 62 мг (искомое вещество), пик 2, 64 мг (нежелательное вещество).
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 559, найдено: 559.
Пример 265
Получение [4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (522 мг) разделяли на приборе Berger HKX при давлении 100 бар, 30°С с 35% метанола на колонке O.D. и получали 2 отдельных пика. Пик 1, 186 мг (искомое вещество), пик 2, 185 мг (нежелательное вещество).
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 610, найдено: 610.
Пример 266
Получение [4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амида (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (522 мг) разделяли на приборе Berger HKX при давлении 1000 бар, 30°С с 35% метанола на колонке O.D. и получали 2 отдельных пика. Пик 1, 186 мг(нежелательное вещество), пик 2, 185 мг (искомое вещество).
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 610, найдено: 610.
Пример 267
Получение рац-[4-(2-метил-1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (32 мг, 0,0524 ммоля) в ацетоне(5 мл) добавляли бикарбонат натрия (45 мг, 0,6 ммоля) и диметилсульфат (0,11 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в 3 мл метиленхлорида. Смесь фильтровали и фильтрат загружали в колонку с силикагелем. При элюировании смесью 35-70% EtOAc/гексаны на приборе ISCO получали искомый продукт (18 мг) и другой региоизомер (3 мг).
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 624, найдено: 624.
Пример 268
Получение рац-[4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амида (2R,3R,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-метилфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (32 мг, 0,0524 ммоля) в ацетоне (5 мл) добавляли бикарбонат натрия (45 мг, 0,6 ммоля) и диметилсульфат (0,11 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в 3 мл метиленхлорида. Смесь фильтровали и фильтрат загружали в колонку с силикагелем. При элюировании смесью 35-70% EtOAc/гексаны на приборе ISCO получали искомый продукт (3 мг) и другой региоизомер (18 мг).
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 624, найдено: 624.
Пример 269
Получение рац-этилового эфира 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фторбензойной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,17 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 98 мг, 0,26 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,150 мл, 0,855 ммоля) и этиловый эфир 5-амино-2-фторбензойной кислоты (Oakwood, 63 мг, 0,34 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (50 г колонка, элюент EtOAc/гексаны, 5-20%) и получали белое твердое вещество. 64 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 632, найдено: 632.
Пример 270
Получение [3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амид(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (690 мг) разделяли на приборе Berger HKX при давлении 100 бар, 30°С с 10% метанола на колонке O.D. и получали 2 отдельных пика. Пик 1, 256 мг (искомое вещество), пик 2, 186 мг (нежелательное вещество).
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 610, найдено: 610.
Пример 271
Получение [3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амида (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (690 мг) разделяли на приборе Berger HKX при давлении 100 бар, 30°С с 10% метанола на колонке O.D. и получали 2 отдельных пика. Пик 1, 256 мг(нежелательное вещество), пик 2, 186 мг (искомое вещество).
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 610, найдено: 610.
Пример 272
Получение рац-(4-карбамоил-3-хлорфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,17 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 98 мг, 0,26 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,150 мл, 0,855 ммоля) и 4-амино-2-хлорбензамид (Chembridge, 58 мг, 0,34 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали белое твердое вещество. 6 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 619, найдено: 619.
Пример 273
Получение рац-[3-хлор-4-(1Н-тетразол-5-ил)-фенил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,17 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 98 мг, 0,26 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,150 мл, 0,855 ммоля) и 3-хлор-4-(1Н-тетразол-5-ил)анилин (полученный ниже, 67 мг, 0,34 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали белое твердое вещество. 52 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 644, найдено: 644.
Пример 274
Получение рац-(4-фторфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,17 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 98 мг, 0,26 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,150 мл, 0,855 ммоля) и 4-фторанилин (Aldrich, 38 мг, 0,32 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (20 г колонка, 0-10% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 67 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 560, найдено: 560.
Пример 275
Получение рац-(3-фторфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,17 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 98 мг, 0,26 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,150 мл, 0,855 ммоля) и 3-фторанилин (Aldrich, 38 мг, 0,32 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (20 г колонка, 0-10% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 60 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 560, найдено: 560.
Пример 276
Получение рац-(3-хлорфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,17 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 98 мг, 0,26 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,150 мл, 0,855 ммоля) и 3-хлоранилин (Aldrich, 44 мг, 0,32 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (20 г колонка, 0-10% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 48 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 576, найдено: 576.
Пример 277
Получение рац-(5-йодпиридин-2-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору соли с ТФК рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,34 ммоля) в метиленхлориде (3 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 235 мг, 0,62 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,3 мл, 1,72 ммоля) и 5-йодпиридин-2-иламин (Aldrich, 138 мг, 0,69 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали водой. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-8% EtOAc/метиленхлорид) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (95 мг, выход 41%).
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 669, найдено: 669.
Пример 278
Получение рац-трет-бутилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фторбензойной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (150 мг, 0,26 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich,147 мг, 0,39 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,225 мл, 1,29 ммоля) и трет-бутиловый эфир 4-амино-2-фторбензойной кислоты (Aldrich, 44 мг, 0,32 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 5,5 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, 0-15% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 19 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 660, найдено: 660.
Пример 279
Получение рац-(4-этилкарбамоил-3-фторфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (150 мг, 0,26 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich,147 мг, 0,39 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,225 мл, 1,29 ммоля) и 4-амино-2-фторэтилбензамид (получали восстановлением соответствующего предшественника, содержащего нитрогруппу, 56 мг, 0,34 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, 0-15% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 42 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 631, найдено: 631.
Пример 280
Получение рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фторбензойной кислоты
Рац-трет-бутиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фторбензойной кислоты (35 мг, 0,053 ммоля) обрабатывали смесью 50% ТФК/метиленхлорид (10 мл) в течение ночи. Удаление растворителя и обработка остатка ацетонитрилом и водой после фильтрования и сушки давали белое твердое вещество. 29 мг.
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 604,1376, найдено: 604,1376.
Пример 281
Получение рац-(6-метоксипиридин-3-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,217 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 118 мг, 0,31 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,15 мл, 0,86 ммоля) и 3-амино-6-метоксипиридин (Aldrich, 43 мг, 0,34 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, 0-5% МеОН/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 73 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 573,1630, найдено: 573,1630.
Пример 281
Получение рац-метилового эфира 3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-бензойной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (150 мг, 0,26 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 177 мг, 0,46 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,36 мл, 2,06 ммоля) и гидрохлорид метилового эфира 3-аминометилбензойной кислоты (Aldrich, 104 мг, 0,52 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, 5-15% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 118 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 614, найдено: 614.
Пример 282
Получение рац-метилового эфира 4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-бензойной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (150 мг, 0,26 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 177 мг, 0,46 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,36 мл, 2,06 ммоля) и гидрохлорид метилового эфира 4-аминометилбензойной кислоты (Aldrich, 104 мг, 0,52 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2х10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, 5-15% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 119 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 614, найдено: 614.
Пример 283
Получение рац-(4-хлорфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,34 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 234 мг, 0,62 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,30 мл, 1,71 ммоля) и 4-хлоранилин (Aldrich, 88 мг, 0,68 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, 5-15% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 105 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 576, найдено: 576.
Пример 284
Получение (4-хлорфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-(4-хлорфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг) разделяли на приборе Berger HKX при давлении 100 бар, 30°С, и 45% МеОН на колонке Whelk и получали белое твердое вещество (пик 2, 41 мг).
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 576, найдено: 576.
Пример 285
Получение (4-хлорфенил)-амида (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-(4-хлорфенил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг) разделяли на приборе Berger HKX при давлении 100 бар, 30°С, и 45% МеОН на колонке Whelk и получали белое твердое вещество (пик 1, 40 мг)
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 576, найдено: 576.
Пример 286
Получение рац-метилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-метоксибензойной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,17 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 118 мг, 0,31 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,15 мл, 0,86 ммоля) и 4-амино-2-метоксибензойную кислоту (Avocado, 62 мг, 0,34 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, 5-15% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 29 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 630,1733, найдено: 630,1732.
Пример 287
Получение рац-3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-бензойной кислоты
Рац-метиловый эфир 3-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-бензойной кислоты (40 мг) при слабом нагревании растворяли в МеОН (10 мл). При перемешивании к раствору добавляли NaOH (1 н., 2 мл) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли и для подкисления смеси остаток обрабатывали с помощью 1 н. HCl. Белую суспензию экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл) и экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток подвергали сушке вымораживанием и получали белое порошкообразное вещество. 38 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 600, найдено: 600.
Пример 288
Получение рац-4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-бензойной кислоты
Рац-метиловый эфир 4-({[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-бензойной кислоты (40 мг) при слабом нагревании растворяли в МеОН (10 мл). При перемешивании к раствору добавляли NaOH (1 н., 2 мл) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли и для подкисления смеси остаток обрабатывали с помощью 1 н. HCl. Белую суспензию экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл) и экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток подвергали сушке вымораживанием и получали белое порошкообразное вещество. 38 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 600, найдено: 600.
Пример 289
Получение (4-ацетиламинофенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-(4-ацетиламинофенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (360 мг) разделяли на приборе Berger HKX при давлении 100 бар, 30°С и 45% МеОН на колонке OJ и получали белое твердое вещество (пик 1, 103 мг).
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 599, найдено: 599.
Пример 290
Получение (4-ацетиламинофенил)-амида (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-(4-ацетиламинофенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (360 мг) разделяли на приборе Berger HKX при давлении 100 бар, 30°С и 45% МеОН на колонке OJ и получали белое твердое вещество (пик 2, 100 мг)
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 599, найдено: 599.
Пример 291
Получение (4-метансульфонилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-(4-метансульфонилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (165 мг) разделяли на приборе Berger HKX при давлении 100 бар, 30°С и 20% МеОН и получали белое твердое вещество (пик 1, 90 мг)
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 620, найдено: 620.
Пример 292
Получение (4-метансульфонилфенил)-амида (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-(4-метансульфонилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (165 мг) разделяли на приборе Berger HKX при давлении 100 бар, 30°С и 20% МеОН и получали белое твердое вещество (пик 2, 90 мг)
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 620, найдено: 620.
Пример 293
Получение рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-метоксибензойной кислоты
Рац-метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-метоксибензойной кислоты (40 мг) при слабом нагревании растворяли в МеОН (10 мл). При перемешивании к раствору добавляли NaOH (1 н., 2 мл) и смесь перемешивали в течение 4 ч при 50°С. Растворитель удаляли и для подкисления смеси остаток обрабатывали с помощью 1 н. HCl. Белую суспензию экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл) и экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток подвергали сушке вымораживанием и получали белое порошкообразное вещество. 27 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 616, найдено: 616.
Пример 294
Получение рац-метилового эфира 5-бром-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-метоксибензойной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,34 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 235 мг, 0,62 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,30 мл, 1,72 ммоля) и 4-амино-5-бром-2-метоксибензойную кислоту (Aldrich, 179 мг, 0,69 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, 5-15% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 7,3 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 709, найдено: 709.
Пример 295
Получение рац-метилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-метилбензойной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,34 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 235 мг, 0,62 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,30 мл, 1,72 ммоля) и 4-амино-2-метилбензойную кислоту (Aldrich, 114 мг, 0,69 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, 5-15% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 102 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 614, найдено: 614.
Пример 296
Получение метилового эфира 4-амино-2-хлорбензойной кислоты
Раствор метилового эфира 4-нитро-2-хлорбензойной кислоты (Aldrich, 700 мг, 3,24 ммоля) в этилацетате (50 мл) обрабатывали с помощью 10% Pd/C (50 мг) и гидрировали при давлении, равном 1 атм., в течение 3 ч. Смесь фильтровали и концентрировали и получали светло-желтое твердое вещество, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Пример 297
Получение рац-метилового эфира 2-хлор-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,34 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 235 мг, 0,62 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,30 мл, 1,72 ммоля) и 4-амино-2-хлорбензойную кислоту (полученную выше, 128 мг, 0,69 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, 5-15% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 74 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 634, найдено: 634.
Пример 298
Получение метилового эфира 4-амино-2-трифторметилбензойной кислоты
Раствор метилового эфира 4-нитро-2-трифторметилбензойной кислоты (Aldrich, 700 мг, 3,24 ммоля) в этилацетате (50 мл) обрабатывали с помощью 10% Pd/C (50 мг) и гидрировали при давлении, равном 1 атм., в течение 3 ч. Смесь фильтровали и концентрировали и получали светло-желтое твердое вещество, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Пример 299
Получение рац-метилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-трифторметилбензойной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (166 мг, 0,29 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 195 мг, 0,54 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,25 мл, 1,425 ммоля) и 4-амино-2-трифторметилбензойную кислоту (полученную выше, 125 мг, 0,57 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, 5-15% EtOAc/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 40 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 668, найдено: 668.
Пример 300
Получение рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-метилбензойной кислоты
Рац-метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-метилбензойной кислоты (82 мг) при слабом нагревании растворяли в МеОН (10 мл). При перемешивании к раствору добавляли NaOH (1 н., 2 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч при 50°С. Растворитель удаляли и для подкисления смеси остаток обрабатывали с помощью 1 н. HCl. Белую суспензию экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл) и экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток подвергали сушке вымораживанием и получали белое порошкообразное вещество. 67 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 600, найдено: 600.
Пример 301
Получение рац-2-хлор-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
Рац-метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-хлорбензойной кислоты (54 мг) при слабом нагревании растворяли в МеОН (10 мл). При перемешивании к раствору добавляли NaOH (1 н., 2 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 55°С. Растворитель удаляли и для подкисления смеси остаток обрабатывали с помощью 1 н. HCl. Белую суспензию экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл) и экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток подвергали сушке вымораживанием и получали белое порошкообразное вещество. 40 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 620, найдено: 620.
Пример 302
Получение гидрохлорида метилового эфира 4-нитробензимидиновой кислоты
При перемешивании к раствору 4-нитробензонитрила (Aldrich, 17 г) в метаноле (200 мл) добавляли 0,53 г метоксида натрия. Раствор перемешивали в течение 12 ч и добавляли еще 1,5 г метоксида натрия и смесь перемешивали в течение 6 ч. Раствор охлаждали до 0°С и пропускали газообразный HCl до образования белого твердого вещества. Растворитель упаривали примерно до 100 мл и твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме и получали белое твердое вещество. 12,1 г.
Пример 303
Получение 5-(4-нитрофенил)-1Н-[1,2,4]триазола
Гидрохлорид метилового эфира 4-нитробензимидиновой кислоты (635 мг, 2,93 ммоля) суспендировали в пиридине (7 мл) и добавляли гидразид муравьиной кислоты (Aldrich, 178 мг, 2,95 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в толуоле (10 мл) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали и добавляли воду. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в смеси 25% EtOAc/гексаны и твердое вещество отфильтровывали и получали твердое вещество. 510 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 191, найдено: 191.
Пример 304
Получение 5-(4-аминофенил)-1Н-[1,2,4]триазола
5-(4-Нитрофенил)-1Н-[1,2,4]триазол (510 мг) суспендировали в 50 мл этилацетата и добавляли 56 мг 10% Pd/C. Смесь гидрировали в при давлении, равном 50 фунт-сила/дюйм, в течение 100 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и получали твердое вещество. 497 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 161, найдено: 161.
Пример 305
Получение рац-[4-(2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-фенил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (150 мг, 0,32 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 152 мг, 0. 4 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,1 мл) и 5-(4-аминофенил)-1Н-[1,2,4]триазол (полученный выше, 64 мг, 0,4 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, 70% EtOAc/гексаны) и получали белое твердое вещество. 140 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 609, найдено: 609.
Пример 306
Получение трет-бутилового эфира N'-[имино-(4-нитрофенил)-метил]-гидразинкарбоновой кислоты
При перемешивании к раствору гидрохлорида метилового эфира 4-нитробензимидиновой кислоты (500 мг, 2,31 ммоля) в этаноле (8 мл) добавляли трет-бутиловый эфир гидразинкарбоновой кислоты (305 мг, 2,31 ммоля), затем триэтиламин. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в метиленхлориде (10 мл). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали примерно до 4 мл и загружали в колонку с 20 г силикагеля. При элюировании смесью 40-90% EtOAc/гексаны на приборе ISCO получали желтое твердое вещество. 410 мг, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Пример 307
Получение 5-(4-нитрофенил)-1,2-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она
Трет-бутиловый эфир N'-[имино-(4-нитрофенил)-метил]-гидразинкарбоновой кислоты (полученный выше, 410 мг) суспендировали в 3 мл ацетонитрила и смесь нагревали при 200°С в течение 5 мин. Смесь охлаждали и твердое вещество отфильтровывали и сушили. 341 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 207, найдено: 207.
Пример 308
Получение 5-(4-аминофенил)-1,2-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она
5-(4-Аминофенил)-1,2-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он (полученный выше, 340 мг) суспендировали в смеси ТГФ и EtOAc (по 10 мл каждого). Добавляли 10% Pd/C (100 мг) и смесь гидрировали в при давлении, равном 50 фунт-сила/дюйм2, в течение 4 ч. Фильтровали и фильтрат концентрировали и получали белое твердое вещество. 217 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 177, найдено: 177.
Пример 309
Получение рац-[4-(5-оксо-2,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-фенил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (264 мг, 0,56 ммоля) в ДМФ (5 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 213 мг, 0,56 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,1 мл) и 5-(4-аминофенил)-1,2-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он (полученный выше, 100 мг, 0,56 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали на приборе ISCO (40 г колонка, 5% МеОН/метиленхлорид) и получали белое твердое вещество. 47 мг.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 625, найдено: 625.
Пример 310
Получение 3-хлор-4-(1Н-тетразол-5-ил)-фениламина
При перемешивании к раствору 4-амино-2-хлорбензонитрила (Aldrich, 765 мг, 5 ммолей) в толуоле (10 мл) добавляли азид натрия (423 мг, 6,5 ммоля) и триэтиламингидрохлорид (895 мг, 6,5 ммоля) и смесь энергично перемешивали при 115 С в течение ночи. Смесь охлаждали и выливали в воду. Значение рН водного слоя доводили до=5 путем добавления 6 н. HCl и образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили. 175 мг,
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 196, найдено: 196.
Пример 311
Получение рац-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-уксусной кислоты
Рац-метиловый эфир (5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-уксусной кислоты (20 мг, 0,033 ммоля) растворяли в ТГФ (0,6 мл) и метаноле (0,2 мл), затем добавляли 2 н. LiOH (0,2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали и разбавляли водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяли, затем концентрировали и получали рац-(5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-уксусную кислоту (6,7 мг, 34%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H26Cl2F2N6O3+Н [(М+Н)+]: 591,1485, найдено: 591,1483.
Пример 312
Получение рац-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиразол-1-ил)-уксусной кислоты
Рац-трет-бутиловый эфир (3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиразол-1-ил)-уксусной кислоты (25 мг, 0,039 ммоля) охлаждали до 0°С. Затем добавляли концентрированную серную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Одной порцией добавляли лед с водой, кристаллы отфильтровывали и промывали водой. Кристаллы трижды подвергали азеотропной сушке с толуолом, затем выдерживали в высоком вакууме в течение ночи и получали рац-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиразол-1-ил)-уксусную кислоту в виде почти белого порошкообразного вещества (12,1 мг, 53%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H27Cl2F2N5O3+Н [(М+Н)+]: 590,1532, найдено: 590,1532.
Пример 313
Получение рац-(1Н-имидазол-4-илметил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,43 ммоля), 1Н-(имидазолил-4-ил) метиламина (62 мг, 0,64 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата(ГАТУ, 243,3 мг, 0,64 ммоля) и iPr2NEt (0,22 мл, 1,2 ммоля) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (15-95% АЦН/вода) и получали рац-(1Н-имидазол-4-илметил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (6,2 мг, 2,6%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H26Cl2F2N5O+Н [(М+Н)+]: 546,1634, найдено: 546,1632.
Пример 314
Получение рац-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)-пирролидин-3-карбонитрила
Смесь рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,43 ммоля), 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаноксилата (123 мг, 0,65 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 243,3 мг, 0,64 ммоля) и iPr2NEt (0,22 мл, 1,2 ммоля) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-хлор-2-фторфенил)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(2,2-диметилпропил)-5-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)-пирролидин-3-карбонитрил (78 мг, 33,3%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H29Cl2F2N3O2+Н [(М+Н)+]: 548,1678, найдено: 548,1678.
Пример 316
Получение рац-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-азетидин-3-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,43 ммоля), гидрохлорида метилового эфира азетидин-3-карбоксилата (200 мг, 1,32 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 243,3 мг, 0,64 ммоля) и iPr2NEt (0,22 мл, 1,2 ммоля) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали метиловый эфир 1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-азетидин-3-карбоновой кислоты (26 мг, 10,7%). Эфир сразу же направляли на стадию гидролиза - растворяли в ТГФ (0,6 мл) и метаноле (0,2 мл), затем добавляли 2 н. LiOH (0,2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали и разбавляли водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяли, затем концентрировали и получали рац-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-азетидин-3-карбоновую кислоту (11,8 мг, 46,6%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H27Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 550,1471, найдено: 550,1471.
Пример 317
Получение рац-(2-[1,2,3]триазол-1-илэтил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,43 ммоля), 2-[1,2,3]триазол-1-ил этиламина (200 мг, 1,78 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 243,3 мг, 0,64 ммоля) и iPr2NEt (0,22 мл, 1,2 ммоля) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (15-95% АЦН/вода) и получали рац-(2-[1,2,3]триазол-1-илэтил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (83,7 мг, 34,7%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C27H28Cl2F2N6O+Н [(М+Н)+]: 561,1743, найдено: 561,1741.
Пример 318
Получение рац-(1-карбамоилметил-1Н-пиразол-3-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиразол-1-ил)-уксусной кислоты (85 мг, 0,144 ммоля), аммиака (0,57 мл, 0,288 ммоля, 0,5 М в диоксане), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 109 мг, 0,288 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,43 ммоля) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-(2-[1,2,3]триазол-1-илэтил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (12,3 мг, 14,5%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H28Cl2F2N6O2+Н [(М+Н)+]: 589,1692, найдено: 589,1693.
Пример 319
Получение рац-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (86,2 мг, 0,20 ммоля), 1-(3-аминопиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (93,12 мг, 0,3 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 76 мг, 0,2 ммоля) и iPr2NEt (0,1 мл, 0,55 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (54,1 мг, 47,6%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H35Cl2N5O2+Н [(М+Н)+]: 568,2241, найдено: 568,2246.
Пример 320
Получение рац-(3-метансульфониламинопропил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(3-аминопропил)-амида (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (120 мг, 0,24 ммоля), метансульфонилхлорида (49 мкл, 0,6 ммоля) и диметиламинопиридина (97,6 мг, 0,8 ммоля) в CH2Cl2 (8 мл) перемешивали в течение 5 ч при КТ. Затем смесь экстрагировали с помощью NaHCO3 (насыщенный раствор), водой и органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, разбавляли с помощью СН2Сl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, фильтровали и сушили над Na2SO4. Затем смесь очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (20-95% АЦН/вода) и получали рац-(3-метансульфониламинопропил)-амид (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (112,1 мг, 80,5%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для С27Н34Сl2N4O3S+Н [(М+Н)+]: 565,1802, найдено: 565,1800.
Пример 321
Получение хирального {1-[2-((S)-3-диметиламино-2-гидроксипропокси)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и хирального {1-[2-((S)-3-диметиламино-2-гидроксипропокси)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амида (2S,3R,4S,5E)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (86,2 мг, 0,20 ммоля), (S)-1-[2-(3-аминопиразол-1-ил)-1,1-диметилэтокси]-3-диметиламинопропан-2-ола (370 мг, 1,44 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 950 мг, 2,5 ммоля) и iPr2NEt (1,4 мл, 8 ммолей) в CH2Cl2 (50 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью СН2Сl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над Маз804 и фильтровали. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (15-95% АЦН/вода) и получали рац-{1-[2-((S)-3-диметиламино-2-гидроксипропокси)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (255 мг, 18%) в виде почти белого сиропообразного вещества. Рацемическую смесь очищали с помощью НКХ и получали хиральный {1-[2-((S)-3-диметиламино-2-гидроксипропокси)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (85,1 мг, 6,1%) в виде белого порошкообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C35H44Cl2F2N6O3+Н [(М+Н)+]: 705,2893, найдено: 705,2891 и хиральный {1-[2-((S)-3-диметиламино-2-гидроксипропокси)-2-метилпропил]-1Н-пиразол-3-ил}-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (23,1 мг, 20,8%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C35H44Cl2F2N6O3+Н [(М+Н)+]: 705,2893, найдено: 705,2889.
Пример 322
Получение (S)-1-[2-(3-аминопиразол-1-ил)-1,1-диметилэтокси]-3-диметиламинопропан-2-ола
Соединение (S)-1-диметиламино-3-[1,1-диметил-2-(3-нитропиразол-1-ил)-этокси]-пропан-2-ол получали по реакции 1-[2-метил-2-((5)-1-оксиранилметокси)-пропил]-3-нитро-1Н-пиразола (0,39 г, 1,62 ммоля), изопропилового спирта (6 мл) и диметиламина (3 мл, 6 ммолей, 2 М в диоксане) при нагревании микроволновым излучением при 130°С в течение 15 мин. Смесь экстрагировали дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали S)-1-диметиламино-3-[1,1-диметил-2-(3-нитропиразол-1-ил)-этокси]-пропан-2-ол (0,4 г, 87%). Это соединение восстанавливали при следующих условиях: Смесь (S)-1-диметиламино-3-[1,1-диметил-2-(3-нитропиразол-1-ил)-этокси]-пропан-2-ола (0,39 г, 1,66 ммоля), этилацетат (30 мл), этанола (30 мл) помещали во флакон Парра вместе с 10% Pd/C (0,22 г) и обрабатывали водородом (20 фунт-сила/дюйм2) в течение 2 ч в аппарате для встряхивания Парра. Обрабатывали путем фильтрования через стеклянную мембрану с фильтровальной бумагой, растворитель удаляли при пониженном давлении и получали (S)-1-[2-(3-аминопиразол-1-ил)-1,1-диметилэтокси]-3-диметиламинопропан-2-ол в виде масла (0,37 г, 97,5%).
Пример 323
Получение 1-[2-метил-2-((S)-1-оксиранилметокси)-пропил]-3-нитро-1Н-пиразола
Смесь 2-метил-1-(3-нитропиразол-1-ил)-пропан-2-ола (0,64 г, 3,46 ммоля), и ДМФ (30 мл) перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем добавляли NaH (60% дисперсия в масле, 0,415 г, 17,3 ммоля) и перемешивали 20 мин при 0°С. Добавляли S-(+)-глицидил-3-нитробензолсульфонат (1,79 г, 6,92 ммоля) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем нагревали при 25°С в течение 3 ч. Затем смесь разбавляли с помощью NH4Cl (насыщенный раствор), этилацетатом, органическую фазу отделяли, промывали с помощью NaHCO3 (насыщенный раствор), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (40-120 г колонка Analogix, 80% EtOAc/гептан и получали продукт, 1-[2-метил-2-((S)-1-оксиранилметокси)-пропил]-3-нитро-1Н-пиразол, в виде белого твердого вещества (0,36 г, 43,1%).
Пример 324
Получение хиральной (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и хиральной (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты синтезировали с помощью Synthesis group (Lot# 40476-42-2, 84 г). Порцию (20,5 г, 40526-055-1) подвергали разделению с помощью НКХ СН#3978; колонка AD, методика #05200916, 2 мл/мин; 10% метанола, 100 бар, 30°С и получали хиральную (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (10,12 г) МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: C23H22Cl2F2N2O2+H [(М+Н): 467,1099; найдено: 467,1099 и хиральный (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (9,6 г) МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: C23H22Cl2F2N2O2+H [(М+Н): 467,1099; найдено: 467,1099.
Пример 325
Получение рац-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-циклопропанкарбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,43 ммоля), гидрохлорида метилового эфира 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,86 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 243,3 мг, 0,64 ммоля) и iPr2NEt (0,22 мл, 1,2 ммоля) в СН2Сl2 (20 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью СН2Сl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (1-100% этилацетат/гептан) и получали рац-метиловый эфир 1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-циклопропанкарбоновой кислоты в виде белого порошкообразного вещества (120 мг, 49,6%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для С28Н29Сl2F2N3О3+Н [(М+Н)+]: 564,1627, найдено: 564,1627. Эфир сразу же направляли на стадию гидролиза - растворяли в ТГФ (3 мл) и метанол (1 мл), затем добавляли 2 н. LiOH (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой и этилацетатом, органическую фазу отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении и получали рац-1-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-циклопропанкарбоновую кислоту (65,2 мг, 67,2%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для С27Н27Сl2F2N3О3+Н [(М+Н)+]: 550,1471, найдено: 550,1471.
Пример 326
Получение рац-[1-(4-гидроксипиперидин-4-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 1,0 ммоля), трет-бутилового эфира 4-(3-аминопиразол-1-илметил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (592 мг, 2,0 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 593 мг, 1,5 ммоля) и iPr2NEt (0,718 мл, 4 ммоля) в СН2Сl2 (50 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (1-100% этилацетат/гептан) и получали рац-4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиразол-1-илметил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде белого порошкообразного вещества (480 мг, 64,4%). Соединение сразу же направляли на стадию удаления защитной группы - растворяли в 30% растворе ТФК в дихлорметане (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли с помощью NaHCO3 (насыщенный раствор) и дихлорметаном и органическую фазу отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении и получали масло, которое очищали путем растирания с этилацетатом и гептаном, и получали белое вспененное вещество, рац-[1-(4-гидроксипиперидин-4-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (370 мг, 64,3%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для С32Н36Сl2F2N6O2+Н [(М+Н)+]: 645,2318, найдено: 645,2315.
Пример 327
Получение рац-(2-ацетилтиофен-3-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,43 ммоля), 1-(3-аминотиофен-2-ил)этанона (140 мг, 0,98 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 243,3 мг, 0,64 ммоля) и iPr2NEt (0,3 мл, 1,67 ммоля) в СН2Сl2 (5 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью СН2Сl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (1-100% этилацетат/гептан) и получали рац-(2-ацетилтиофен-3-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого порошкообразного вещества (40 мг, 15,8%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H27Cl2F2N3O2S+Н [(М+Н)+]: 590,1242, найдено: 590,1244.
Пример 328
Получение рац-(2-карбамоилтиофен-3-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,43 ммоля), амида 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты (160 мг, 1,1 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 243,3 мг, 0,64 ммоля) и iPr2NEt (0,3 мл, 1,67 ммоля) в СН2Сl2 (5 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью СН2Сl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (1-100% этилацетат/гептан) и получали рац-(2-карбамоилтиофен-3-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого порошкообразного вещества (15,8 мг, 6,2%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H26Cl2F2N4O2S+Н [(М+Н)+]: 591,1195, найдено: 591,1191.
Пример 329
Получение рац-[1-((S)-3-диметиламино-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Смесь рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,43 ммоля), (S)-1-(3-аминопиразол-1-ил)-3-диметиламинопропан-2-ола (158 мг, 0,86 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 243,3 мг, 0,64 ммоля) и iPr2NEt (0,3 мл, 1,67 ммоля) в СН2Сl2 (10 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (1-100% этилацетат/гептан) и получали рац-[1-((S)-3-диметиламино-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого порошкообразного вещества (63,2 мг, 43,6%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для С31H36Cl2F2N6О2+Н [(М+Н)+]: 633,2318, найдено: 633,2313.
Пример 330
Получение (S)-1-(3-аминопиразол-1-ил)-3-диметиламинопропан-2-ола
Соединение ((S)-1-диметиламино-3-(3-нитропиразол-1-ил)-пропан-2-ол получали по реакции 3-нитро-1-(R)-1-оксиранилметил-1Н-пиразола (0,8 г, 4,73 ммоля), изопропилового спирта (6 мл) и диметиламина (4 мл, 8 ммолей, 2 М в диоксане) при нагревании микроволновым излучением при 130°С в течение 15 мин. Смесь экстрагировали дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали (S)-1-диметиламино-3-[1,1-диметил-2-(3-нитропиразол-1-ил)-этокси]-пропан-2-ол (0,76 г, 75,2%). Это соединение восстанавливали при следующих условиях. Смесь (S)-1-диметиламино-3-[1,1-диметил-2-(3-нитропиразол-1-ил)-этокси]-пропан-2-ола (0,76 г, 3,54 ммоля), этилацетата (30 мл), этанола (30 мл) помещали во флакон Парра вместе с 10% Pd/C (0,14 г) и обрабатывали водородом (20 фунт-сила/дюйм2) в течение 2 ч в аппарате для встряхивания Парра. Обрабатывали путем фильтрования через стеклянную мембрану с фильтровальной бумагой, растворитель удаляли при пониженном давлении и получали (S)-1-(3-аминопиразол-1-ил)-3-диметиламинопропан-2-ол в виде масла (0,62 г, 96,1%).
Пример 331
Получение 3-нитро-1-(R)-1 -оксиранилметил-1Н-пиразола
Смесь 3-нитро-1Н-пиразола (0,76 г, 6,72 ммоля), (S)-(+)-глицидил-3-нитробензолсульфоната (2 г, 7,72 ммоля), карбоната цезия (5,6 г, 17,16 ммоля) и ДМФ (30 мл) перемешивали при 25 С в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом и водой (3(), органическую фазу отделяли, промывали с помощью NaHCO3 (насыщенный раствор) сушили над Na2SO4 и фильтровали. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (40-120 г колонка Analogix, 1-100% EtOAc/гептан и получали продукт, 3-нитро-1-(R)-1-оксиранилметил-1H-пиразол, в виде почти белого воскообразного порошкообразного твердого вещества (0,89 г, 78,8%).
Пример 332
Получение рац-(4-гидроксикарбамоилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты, полученной в примере 232 (50 мг, 0,09 ммоля), в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли NH2OH.HCl (18 мг, 0,26 ммоля), EDCI (33 мг, 0,17 ммоля), НОВТ (21 мг, 0,15 ммоля) и NEt3 (0,036 мл, 0,26 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 48 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали рац-(4-гидроксикарбамоилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (24 мг, 47%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для С30Н28Сl2F2N4O3+Н [(М+Н)+]: 601,1580, найдено: 601,1577.
Пример 333
Получение рац-(4-метансульфониламинокарбонилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Раствор рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты, полученной в примере 232 (0,14 г, 0,24 ммоля), и КДИ (карбонилдиимидазол) (97 мг, 0,6 ммоля) в N,N-диметилформамиде (5 мл) нагревали при 60°С в течение 2 ч, затем к этому раствору добавляли смесь метан сульфонамида (0,14 г, 1,43 ммоля) и NaH (60% в минеральном масле, 63 мг, 1,58 ммоля), которую перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем выливали в воду. Смесь подкисляли до "рН" 1-2 путем добавления водного раствора НСl, затем подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc) и получали рац-(4-метансульфониламинокарбонилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (11 мг, 7%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H30Cl2F2N4O4S+Н [(М+Н)+]: 663,1406, найдено: 663,1407.
Пример 336
Получение рац-метилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 98с (0,5 г, 0,89 ммоля), вводили в реакцию с метил-4-аминобензоатом (0,24 г, 1,6 ммоля), ГАТУ (0,61 г, 1,6 ммоля) и iPr2NEt (0,39 мл, 2,2 ммоля) в СН2Сl2 при комнатной температуре и получали рац-метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (0,14 г, 27%).
Пример 337
Получение рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
К раствору рац-метилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты, полученного в примере 336 (125 мг, 0,21 ммоля), в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли водный раствор (1 н.) NaOH (3 мл, 3 ммоля) и метанол (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч и значение рН раствора доводили до 5 водным раствором НСl. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойную кислоту в виде белого твердого вещества (90 мг, 73%).
Пример 338
Получение рац-метилового эфира 4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1е, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 69с (0,25 г, 0,43 ммоля), вводили в реакцию с метил-4-аминобензоатом (0,12 г, 0,8 ммоля), ГАТУ (0,29 г, 0,43 ммоля) и iPr2NEt (0,19 мл, 1,1 ммоля) в СН2Сl2 при комнатной температуре и получали рац-метиловый эфир 4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (0,125 г, 48%).
Пример 339
Получение рац-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
К раствору рац-метилового эфира 4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты, полученного в примере 338 (0,11 г, 0,18 ммоля), в тетрагидрофуране (9 мл) добавляли водный раствор (1 н.) NaOH (9 мл, 9 ммолей) и метанол (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч и значение рН раствора доводили до 5 водным раствором НСl. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали рац-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойную кислоту в виде белого твердого вещества (0,1 г, 94%).
Пример 340
Получение рац-метилового эфира 4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1е, рац-соль (2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 66с (0,44 г, 0,74 ммоля), вводили в реакцию с метил-4-аминобензоатом (0,1 г, 1,32 ммоля), ГАТУ (0,3 г, 0,4 ммоля) и iPr2NEt (0,32 мл, 1,8 ммоля) в СН2Сl2 при комнатной температуре и получали рац-метиловый эфир 4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (0,17 г, 37%).
Пример 341
Получение рац-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
К раствору рац-метилового эфира 4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты, полученного в примере 340 (0,15 г, 0,25 ммоля), в тетрагидрофуране (9 мл) добавляли водный раствор (1 н.) NaOH (9 мл, 9 ммолей) и метанол (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч и значение рН раствора доводили до 5 водным раствором НСl. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали рац-4-{[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойную кислоту в виде белого твердого вещества (90 мг, 60%).
Пример 342
Получение рац-метилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 26с (0,38 г, 0,55 ммоля), вводили в реакцию с метил-4-аминобензоатом (0,33 г, 2,2 ммоля), ГАТУ (0,38 г, 1 ммоль) и iPr2NEt (0,29 мл, 1,7 ммоля) в СН2Сl2 при комнатной температуре и получали рац-метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (0,11 г, 34%).
Пример 343
Получение рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
К раствору рац-метилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты, полученного в примере 342 (95 мг, 0,16 ммоля), в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли водный раствор (1 н.) NaOH (6 мл, 6 ммолей) и метанол (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч и значение рН раствора доводили до 5 водным раствором НСl. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлорфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойную кислоту в виде белого твердого вещества (80 мг, 86%).
Пример 344
Получение рац-метилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примерах 1е, рац-соль (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой, полученную в примере 102с (0,41 г, 0,66 ммоля), вводили в реакцию с метил-4-аминобензоатом (0,2 г, 1,3 ммоля), ГАТУ (0,45 г, 1,2 ммоля) и iPr2NEt (0,29 мл, 1,7 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре и получали рац-метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (0,17 г, 41%).
Пример 345
Получение рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
К раствору рац-метилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты, полученного в примере 344 (0,16 г, 0,24 ммоля), в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли водный раствор (1 н.) NaOH (3 мл, 3 ммоля) и метанол (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч и значение рН раствора доводили до 5 водным раствором НСl. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойную кислоту в виде белого твердого вещества (0,14 г, 90%).
Пример 346
Получение рац-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиразол-1-илметил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-уксусной кислоты
Рац-[1-(4-гидроксипиперидин-4-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (80 мг, 0,12 ммоля) растворяли в ДМФ (3 мл) с карбонатом цезия (100 мг, 0,31 ммоля), затем добавляли трет-бутилацетат (0,1 мл, 0,677 ммоля), перемешивали в течение 16 ч при 25°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (3×), органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (20-95% ацетонитрил/вода) и получали соединение трет-бутиловый эфир [4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиразол-1-илметил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-уксусной кислоты (68 мг, 74,7%). Соединение сразу же направляли на стадию удаления защитной группы -растворяли в 30% растворе ТФК в дихлорметане (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении затем переносили в этилацетат и NаНСО3 (насыщенный раствор), органический слой отделяли, концентрировали при пониженном давлении и получали соединение рац-[4-(3-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиразол-1-илметил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-уксусную кислоту (41,2 мг, 65,4%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H38Cl2F2N6O4+Н [(М+Н)+]: 703,2373, найдено: 703,2376.
Пример 347
Получение 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-масляной кислоты
Метиловый эфир 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-масляной кислоты (23 мг, 0,036 ммоля) растворяли в ТГФ (0,9 мл) и метаноле (0,3 мл), затем добавляли 2 н. LiOH (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяли, затем концентрировали и получали 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-масляную кислоту (16,4 мг, 72,9%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H33Cl2F2N3O3+Н [(M+H)+]: 628,1940, найдено: 628,1939.
Пример 348
Получение хиральной (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-уксусной кислоты
Метиловый эфир (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-уксусной кислоты (72 мг, 0,117 ммоля) растворяли в ТГФ (3 мл) и метаноле (1 мл), затем добавляли 2 н. LiOH (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали и разбавляли водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяли, затем концентрировали и получали хиральную (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-уксусную кислоту (37 мг, 52,6%) в виде белого порошкообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H29Cl2F2N3O3+Н [(M+H)+]: 600,1627, найдено: 600,1626.
Пример 349
Получение хирального метилового эфира (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-уксусной кислоты
Смесь хиральной (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (228 мг, 0,488 ммоля), метил-2-(4-аминофенил)ацетата (200 мг, 1,21 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 241 мг, 0,634 ммоля) и iPr2NEt (0,4 мл, 2,29 ммоля) в СН2Сl2 (10 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, затем концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (1-100% смесь EtOAc/гептан, 12 г колонка Analogix) и получали хиральный метиловый эфир (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-уксусной кислоты (209 мг, 69,7%) в виде белого порошкообразного вещества. ЖХМС (жидкостная хроматография - масс-спектроскопия) (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C32H31Cl2F2N3O3+Н [(М+Н)+]: 613,17, найдено: 614,2.
Пример 350
Получение метилового эфира 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-масляной кислоты
Хиральный метиловый эфир (4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-уксусной кислоты (22 мг, 0,036 ммоля) растворяли в ТГФ (1 мл) и охлаждали до -78°С, затем добавляли LHMDS (1 мл, 1М в ТГФ) и смесь перемешивали 15 мин при -78°С. Добавляли этилйодид (0,1 мл, 0,107 ммоля) и перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем нагревали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, органический слой отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении и получали масло, которое очищали с помощью хроматографии на колонке с диоксидом кремния (4 г колонка Analogix, 1-100% EtOAc/гептан) и получали метиловый эфир 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-масляной кислоты в виде светло-желтого вспененного вещества (12,4 мг, 53,9%). ЖХМС (ИЭ+) m/z. Рассчитано для С34Н35Сl2F2N3О3+Н [(М+Н+]: 641,20, найдено: 642,2.
Пример 351
Получение метилового эфира (4-нитрофенил)-уксусной кислоты
К смеси 2-(4-нитрофенил)уксусной кислоты (1 г, 5,52 ммоля) с метанолом (100 мл), охлажденной до 0°С, по каплям медленно добавляли тионилхлорид (1,31 мл, 11 ммоля). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при 25°С в течение 1 ч. ТСХ (тонкослойная хроматография) Rf=0,5 PDT (50% EtOAc/гептан; Rf=0,2 для). Смесь концентрировали при пониженном давлении и получали метиловый эфир (4-нитрофенил)-уксусной кислоты (1,1 г, 100%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,2 (d, 1Н), 7,5 (d, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
Пример 352
Получение метилового эфира (4-аминофенил)-уксусной кислоты
Метиловый эфир (4-нитрофенил)-уксусной кислоты (1,08 г, 5,52 ммоля) растворяли в метанол (50 мл) и EtOAc (50 мл), затем помещали в сосуд Парра, содержащий 10% Pd/C (0,42 г), в сосуде вводили водород под давлением (40 фунт-сила/дюйм2) и обрабатывали в течение 2 ч в аппарате для встряхивания Парра. Фильтровали через фильтровальную бумагу, помещенную на стеклянную мембрану, растворитель удаляли при пониженном давлении и получали метиловый эфир (4-аминофенил)-уксусной кислоты в виде масла (0,9 г, 98,7%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,05 (d, 1Н), 6,62 (d, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,6 (bs, 2H) 3,5 (s, 2H).
Пример 353
Получение соли с триэтиламином 2-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)тиазол-5-карбоновой кислоты.
Рацемическую 2-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)тиазол-5-карбоновую кислоту разделяли на аппарате Berger HKX при подаче смеси 40% МеОН + ТЕАМ со скоростью 2 мл/мин, 100 бар при 30°С с использованием колонки Whelk и получали искомый продукт (пик 1) в виде белого твердого вещества. 32 мг. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 593, найдено: 593.
Пример 354
Получение рац-6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-2-нафтойной кислоты
При перемешивании к раствору метил-6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-2-нафтоата (120 мг, 0,184 ммоля) в метиленхлориде 10 мл), добавляли бромид алюминия (295 мг, 1,11 ммоля) и диметилсульфид (150 мкл, 2,03 ммоля) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. ЖХ/масс-спектроскопия указывала на завершение реакции.
Растворитель удаляли и остаток суспендировали в 6 мл ацетонитрила, добавляли 15 мл воды и смесь экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении давало белое твердое вещество, 111 мг. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 636, найдено: 636.
Пример 355
Получение рац-метилового эфира 6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-2-нафтойной кислоты
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-Хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновую кислоту (233,5 мг, 0,50 ммоля), ГАТУ (190 мг, 0,50 ммоля), метил-6-амино-2-нафтоат (208 мг, 1 ммоля) и ДИПЭА (0,2 мл) объединяли с метиленхлоридом (10 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли, пока объем смеси не становился равным 4 мл, и остаток загружали в колонку с силикагелем (40 г) и элюировали с помощью 15-34% EtOAc/гексаны и получали белое твердое вещество. 210 мг. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 650, найдено: 650.
Пример 356
Получение рац-метил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метилбензоата
В круглодонной колбе (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновую кислоту (133 мг) объединяли с метиленхлоридом (10 мл), метил-4-амино-3-метилбензоатом и ДИПЭА. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и добавляли еще 100 мг (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновой кислоты и смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Смесь подвергали распределению между водой (10 мл) и метиленхлоридом (10 мл) и органический слой сушили и концентрировали и получали твердое вещество, которое обрабатывали с помощью 3 мл ацетонитрила. Смесь перемешивали и фильтровали. Твердое вещество сушили и получали белое твердое вещество, 102 мг искомого продукта. Фильтрат хроматографировали на колонке с обращенной фазой (40 г, 30-100% ацетонитрил) и получали еще 34 мг искомого продукта после удаления растворителя. Объединенный продукт: 102+34=136 мг. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 614, найдено: 614.
Пример 357
Получение рац-1 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метилбензойной кислоты
При перемешивании к раствору метил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метилбензоата (26 мг, 42,3 мкмоля) в метиленхлориде (10 мл) при КТ добавляли бромид алюминия (100 мг,375 мкмоля), затем диметилсульфид (60 мг, 966 мкмоля) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. ЖХ/масс-спектроскопия указывала на завершение реакции. Реакцию останавливали с помощью 1 н. НСl (6 мл) и смесь экстрагировали метиленхлоридом (4×8 мл). Экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало белое твердое вещество. 11 мг. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 600, найдено: 600.
Пример 358
Получение рац-(4-йод-3,5-диметилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору 3 мл СН2Сl2 при КТ в атмосфере азота добавляли 100 мг соли с ТФК (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и 1/3 количества ДИПЭА. К нему добавляли весь 4-йод-3,5-диметиланилин (0,255 г, 1,03 ммоля), затем 128 мг ГАТУ. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли еще 0,15 мл ДИПЭА, затем твердую смесь 100 мг исходной кислоты и 128 мг ГАТУ. Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем таким же образом добавляли остальное исходное вещество. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. ЖХМС (z9808672/ZQ) указывала на завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли с помощью СН2Сl2 (10 мл), промывали 0,5 н. водным раствором НСl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали и получали желтое масло и его очищали на 40 г флэш-колонке с силикагелем, элюируя в ступенчатом градиентном режиме от гексанов до смеси 25% EtOAc/гексаны. Получали продукт в виде белого твердого вещества. 60 мг. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 696, найдено: 696.
Пример 359
Получение рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2,6-диметилбензойной кислоты
В пробирке высокого давления объемом 50 мл (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(5-йодпиридин-2-ил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид (60 мг, 86,2 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с ДМФ (3 мл) и водой (200 мкл). Добавляли карбонат калия (23,8 мг, 172 мкмоля, количество экв.: 2). Смесь продували азотом и затем добавляли ацетат палладия(П) (3 мг, 12,9 мкмоля, количество экв.: 0,15). В пробирку вводили СО под давлением, равным 50 фунт-сила/дюйм2, и перемешивали в течение 3 ч при 70°С. ЖХМС (z9809424, 50% АЦН) обнаруживала лишь небольшое количество искомого продукта (RT 1,41, М+1 614), продукт восстановления (RT 2,21, 570) и исходное вещество (RT 2,62, 696). Реакцию продолжали проводить в течение 5 дней.
Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью ДМФ, водой и EtOAc. Фильтрат подкисляли с помощью 0,5 н. НСl и 3× экстрагировали с помощью EtOAc. Раствор в EtOAc промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали и получали остаток. Остаток растворяли в ДМСО и АЦН и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (60-100% АЦН/вода). Раствор, соответствующий первому пику, концентрировали и сушили вымораживанием и получали белое вспененное вещество, 2,2 мг искомого продукта. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 614, найдено: 614.
Пример 360
Получение 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-метоксибензойной кислоты
Рацемическую 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-метоксибензойную кислоту разделяли на аппарате НКХ с использованием колонки Whelk при скорости потока, составляющей 50% (МеОН), и получали 2 продукта. Искомый соответствовал второму пику. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 616, найдено: 616.
Пример 361
Получение рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-трифторметилбензойной кислоты
Рац-метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-трифторметилбензойной кислоты (36 мг) растворяли в МеОН (10 мл). При перемешивании к раствору добавляли NaOH (1 н., 3 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и остаток обрабатывали с помощью 1 н. НСl для подкисления смеси. Белую суспензию фильтровали и собирали искомое соединение в виде белого твердого вещества (29 мг, выход 82%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C31H26Cl2F5N3О3+Н [(М+Н)+]: 654,1344, найдено: 654,1343.
Пример 362
Получение рац-(4-бром-2-метоксифенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору соли с ТФК рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (300 мг, 0,52 ммоля) в метиленхлориде (3 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 352 мг, 0,93 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,360 мл, 2,07 ммоля) и 4-бром-2-метоксифениламин (Oakwood, 210 мг, 1,04 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-20% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (295 мг, выход 88%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 650, найдено: 650.
Пример 363
Получение рац-(4-диметилкарбамоилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору соли с ТФК рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (150 мг, 0,26 ммоля) в метиленхлориде (3 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich,176 мг, 0,46 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,225 мл, 1,29 ммоля) и 4-амино-N,N-диметилбензамид (Alpha, 85 мг, 0,52 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-5% МеОН/ CH2Cl2) и перекристаллизовывали из смеси CH2Cl2/гексаны/EtOAc и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (50,5 мг, выход 32%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 613, найдено: 613.
Пример 364
Получение 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-метилбензойной кислоты
Рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-метилбензойную кислоту (65 мг) разделяли на аппарате Berger HKX с использованием колонки Whelk при давлении 100 бар, 30°С с использованием 50% метанола при скорости потока, равной 2 мл/мин, и получали 2 разделенных пика. Пик 1 (20 мг, выход 31%) (RO5488609-000) и пик 2 (искомый продукт, 20 мг, выход 31%) (RO5488610-000) МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 600, найдено: 600.
Пример 365
Получение промежуточного продукта, рац-(4-йод-2,5-диметилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору соли с ТФК рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (250 мг, 0,43 ммоля) в метиленхлориде (3 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 294 мг, 0,77 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,375 мл, 2,15 ммоля) и 4-йод-2,5-диметилфениламин (Spectra Group, 248 мг, 0,86 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакцию останавливали путем добавления 1 н. НСl (1,5 мл). Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-15% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде светло-желтого твердого вещества (175 мг, чистота 63%, выход 37%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 696, найдено: 696.
Пример 366
Получение рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2,5-диметилбензойной кислоты
К раствору рац-(4-йод-2,5-диметилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 365, 149 мг, 0,214 ммоля) в ДМФ (5 мл) добавляли воду (0,2 мл) и карбонат калия (60 мг, 0,428 ммоля). Смесь продували азотом и добавляли ацетат палладия (5 мг, 0,021 ммоля). Смесь помещали в атмосферу монооксида углерода под давлением, равным 50 фунт-сила/дюйм2, и нагревали при 70°С в течение 3 ч. Затем смесь фильтровали через целит, подкисляли с помощью НОАс и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Органический раствор концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием ацетонитрила и воды. Получали искомое соединение в виде белого порошкообразного вещества, (45 мг, выход 35%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+): 614, найдено: 614.
Пример 367
Получение промежуточного продукта, рац-(2-фтор-4-йодфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору соли с ТФК рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (250 мг, 0,43 ммоля) в метиленхлориде (3 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 294 мг, 0,77 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,375 мл, 2,15 ммоля) и 2-фтор-4-йодфениламин (Aldrich, 204 мг, 0,86 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Реакцию останавливали с помощью 0,5 н. НСl (2 мл). Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-20% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (100 мг, чистота 60%, выход 20%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 686, найдено: 686.
Пример 368
Получение рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-фторбензойной кислоты
К раствору рац-(2-фтор-4-йодфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 367, 95 мг, 0,138 ммоля) в ДМФ (3 мл) добавляли воду (0,2 мл) и карбонат калия (38 мг, 0,27 ммоля). Смесь продували азотом и добавляли ацетат палладия (3 мг, 0,014 ммоля). Смесь помещали в атмосферу монооксида углерода под давлением, равным 50 фунт-сила/дюйм2, и нагревали при 70 С в течение 3 ч. Затем смесь фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли с помощью НОАс и экстрагировали с помощью ЕtOАс, (3×10 мл). Органический раствор концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием ацетонитрила и воды. Получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (28 мг, выход 34%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 604, найдено: 604.
Пример 369
Получение рац-(6-йодпиридин-3-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору соли с ТФК рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,34 ммоля) в метиленхлориде (3 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 235 мг, 0,62 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,3 мл, 1,72 ммоля) и 6-йодпиридин-3-иламин (Lancaster, 138 мг, 0,69 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакцию останавливали водой. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-8% EtOAc/метиленхлорид) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (95 мг, выход 41%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 669, найдено: 669.
Пример 370
Получение метилового эфира 2-хлор-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
При перемешивании к раствору соли с ТФК (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,34 ммоля) в метиленхлориде (3 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 235 мг, 0,62 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,3 мл, 1,72 ммоля) и метиловый эфир 4-амино-2-хлорбензойной кислоты (пример 296, 128 мг, 0,69 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×10 мл) и экстракты сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-25% EtOAc/гексаны) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (72 мг, выход 33%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 634, найдено: 634.
Пример 371
Получение рац-(4-трифторметилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 1е, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,2 г, 0,43 ммоля) вводили в реакцию с 4-аминобензотрифторидом (Alpha)(0,14 г, 0,86 ммоля), ГАТУ (0,29 г, 0,77 ммоля) и iPr2NEt (0,15 мл, 0,86 ммоля) в CH2Cl2 при комнатной температуре и получали рац-(4-трифторметилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (38 мг, 15%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для С30Н26Сl2F5N3О+Н [(М+Н)+]: 610,1446, найдено: 610,1448.
Пример 372а
Получение промежуточного продукта, 1-(4-аминофенил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этанона
Стадия А. К раствору 2-гидрокси-1-(4-нитрофенил)этанона (1 г, 5,52 ммоля) в ДМФ (25 мл) добавляли имидазол (564 мг, 8,28 ммоля), затем добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (915 мг, 6,07 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливали в Н2О (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Органические слои объединяли, промывали с помощью H2O (5×25 мл), рассолом (1×25 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме и получали 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-нитрофенил)этанон в виде желтого твердого вещества (1,6 г, 98%).
Стадия В. К раствору 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-нитрофенил)этанона (0,54 г, 1,83 ммоля) в метаноле (60 мл) добавляли водный раствор (15 мл) хлорида аммония (0,98 г, 18,3 ммоля), затем добавляли - цинк (1,2 г, 18,3 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали через тонкий слой целита. Фильтрат концентрировали до небольшого объема, затем его подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали 1-(4-аминофенил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этанон в виде белого вспененного вещества (0,4 г, 82%)
Пример 372b
Получение рац-[4-(2-гидроксиацетил)-фенил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,35 г, 0,749 ммоля) в дихлорметане (25 мл) добавляли iPr2NEt (242 мг, 1,87 ммоля), затем добавляли ГАТУ (513 мг, 1,35 ммоля) и 1-(4-аминофенил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанон (398 мг, 1,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в Н2О (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл). Органические слои объединяли, промывали с помощью Н2О (1×50 мл), рассолом (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ТГФ (25 мл) и затем добавляли водный раствор (1 н.) НСl (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток выливали в 20 мл насыщенного водного раствора NаНСО3 и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Органические слои объединяли, промывали с помощью Н2О (25 мл), рассолом (25 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 20 до 100% EtOAc в гексанах) и получали рац-[4-(2-гидроксиацетил)-фенил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (0,17 г, 38%). ЖХМС (ИЭ+) m/z. Рассчитано для С31Н29Сl2F2N3О3+Н [(М+Н)+]: 600, найдено: 600.
Пример 373
Получение (4-метансульфониламинокарбонилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-(4-метансульфониламинокарбонилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (63 мг) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральный (4-метансульфониламинокарбонилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (25 мг, 40%) и хиральный (4-метансульфониламинокарбонилфенил)-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (24 мг, 38%).
Пример 374а
Получение промежуточного продукта, 4-амино-1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-1 Н-пиридин-2-она
К раствору 4-аминопиридин-2(1Н)-она (Molbridge)(0,9 г, 8,17 ммоля) в ДМФ (30 мл) добавляли NaH (60%, 490 мг, 12,3 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (2,15 г, 8,99 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 78°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали и выливали в Н2О (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои объединяли, промывали с помощью Н2О (5×50 мл), рассолом (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40+S, от 0 до 10% МеОН в EtOAc) и получали 4-амино-1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-1Н-пиридин-2-он в виде белого твердого вещества (0,9 г, 41%).
Пример 374b
Получение промежуточного продукта, рац-{1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К смеси рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,428 ммоля) с дихлорметаном (20 мл) добавляли iPr2NEt (138 мг, 1,07 ммоля), затем добавляли хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (Aldrich)(203 мг, 0,856 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли 4-амино-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)пиридин-2(1Н)-он (115 мг, 428 мкмоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 5 до 80% EtOAc в гексанах) и получали рац-{1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (35 мг, 11%).
Пример 374с
Получение рац-[1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору рац-{1-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (35 мг, 0,049 ммоля) в ТГФ (5 мл) добавляли водный раствор (1 н.) НСl (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали и остаток подвергали распределению между насыщенным водным раствором Na2SO4 и этилацетатом. Органический слой собирали и промывали с помощью Н2О (25 мл), рассолом (25 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 12 г, от 20 до 100% EtOAc в гексанах) и получали рац-[1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]-амид (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (12 мг, 41%).
Пример 375
Получение 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
Рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойную кислоту (110 мг) разделяли с помощью хиральной НКХ хроматографии и получали хиральную 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойную кислоту в виде белого твердого вещества (48 мг, 44%) и хиральную 4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(1-метилциклогексилметил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойную кислоту в виде белого твердого вещества (48 мг, 44%).
Пример 376
Получение хиральной 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
Хиральный этиловый эфир 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (33 мг, 0,051 ммоля) растворяли в этаноле (15 мл), затем добавляли 2 н. КОН (5 мл) и перемешивали в течение 2 ч при 50°С, затем температуру повышали до 65°С и перемешивали в течение 2 ч, после охлаждения до 25°С реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×). Органическую фазу отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении и получали хиральную 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (24 мг, 76%) в виде белого порошкообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для С32Н28Сl2F2N4O3+Н [(M+H)+]: 625,1580, найдено: 625,1580.
Пример 377
Получение хирального этилового эфира 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
Смесь хиральной (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (150 мг, 0,321 ммоля), этил-5-амино-1Н-индол-2-карбоксилата (114 мг, 0,558 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 159 мг, 0,417 ммоля) и iPr2NEt (0,4 мл, 2,29 ммоля) в СН2Сl2 (10 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой, рассолом. Органическую фазу отделяли, затем концентрировали и очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ хроматографии (20-95% ацетонитрил/вода) и получали этиловый эфир5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циапо-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (37 мг, 17,6%) в виде почти белого сиропообразного вещества. ЖХМС (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H32Cl2F2N4O3+Н [(М+Н)+]: 652,18, найдено: 653,2.
Пример 378
Получение этилового эфира 5-амино-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 5-амино-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (150 мг, 0,64 ммоля) растворяли в этаноле (10 мл) и ЕtOАс (10 мл), затем в аппарате H-Cube (ThalesNano) с картриджем 10% Pd/C при установке, составляющей 10°С, при давлении, равном 10 фунт-сила/дюйм2. Раствор концентрировали при пониженном давлении и получали этиловый эфир 5-амино-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (0,114 г, 87,2%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11,4 (bs, 1Н), 7,18 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,62 (m, 2H), 34,65(bs, 2H), 4,3 (q, 2H), 1,3 (t, 3H).
Пример 379
Получение рац-метилового эфира 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-циклогексанкарбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (61 мг, 0,13 ммоля) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (126,1 мг, 0,976 ммоля), HOBt (35,3 мг, 0,262 ммоля), HBTU (97,8 мг, 0,258 ммоля) и метил-транс-4-аминометилциклогексанкарбоновую кислоту. НСl (56,2 мг, 0,256 ммоля, АК Scientific). Затем смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 ч, растворитель удаляли и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc и промывали с помощью 1 н. NaOH (2×), водой и насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу отделяли и сушили над Na2SO4. Затем реакционную смесь очищали с помощью флэш-колонки и получали рац-метиловый эфир 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-циклогексанкарбоновой кислоты (64,0 мг, 79%) и белое твердое вспененное вещество. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: С32Н37Сl2F2N3О3+Н [(М+Н): 620,2253; Найдено: 620,2253.
Пример 380
Получение рац-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-циклогексанкарбоновой кислоты
К раствору рац-метилового эфира 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-циклогексанкарбоновой кислоты (54,3 мг, 0,0875 ммоля, пример ХС-1) в ТГФ (5 мл) добавляли раствор LiOH (27,8 мг, 0,662 ммоля, Aldrich) в воде (2,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 22 ч. Реакционную смесь частично концентрировали и реакцию останавливали с помощью 1 н. НСl (рН 6), экстрагировали с помощью EtOAc и промывали водой, насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу отделяли, и сушили над Na2SO4. Затем смесь концентрировали и получали рац-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-циклогексанкарбоновую кислоту (52,1 мг, 98%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: C31H35Cl2F2N3O3+H [(M+H): 606,2097; Найдено: 606,2097.
Пример 381
Получение рац-метилового эфира 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-метоксибензойной кислоты
Раствор 4-циано-2-метоксибензойной кислоты (1,0 г, 5,65 ммоля, Biogene) в метаноле вводили в реакцию с моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты (285,6 мг, 1,479 ммоля) и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляли и остаток реакционной смеси экстрагировали с помощью EtOAc и промывали насыщенным раствором карбоната натрия, водой и насыщенным раствором NaCl и сушили над Na2SO4 и получали метиловый эфир 4-циано-2-метоксибензойной кислоты (1,04 г, 96%). Этот эфир (1,01 г, 5,28 ммоля) в метаноле (50 мл) вводили в реакцию с Ni Ренея (3 полных кончика шпателя, точное значение неизвестно, Aldrich) при давлении Н2, равном 50 фунт-сила/дюйм2, в аппарате Парра в течение 16 ч. После фильтрования через целит и концентрирования неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием метанола и метиленхлорида и получали метиловый эфир 4-аминометил-2-метоксибензойной кислоты (385,7 мг, 37%). По методике, аналогичной описанной в примере 379, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (64 мг, 0,137 ммоля) и метиловый эфир 4-аминометил-2-метоксибензойной кислоты (55 мг, 0,282 ммоля) в N,N-диметилформамиде (5 мл) вводили в реакцию с ДИПЭА (111,3 мг, 0,861 ммоля), HOBt (38,8 мг, 0,287 ммоля) и HBTU (107,6 мг, 0,284 ммоля) при комнатной температуре и получали рац-метиловый эфир 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-метоксибензойной кислоты (91,8 мг, ~100%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: C33H33Cl2F2N3O4+H [(М+Н): 644,1889; Найдено: 644,1885.
Пример 382
Получение рац-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-метоксибензойной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 380, рац-метиловый эфир 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-метоксибензойной кислоты (75,2 мг, 0,117 ммоля) объединяли с ТГФ (7 мл) и гидратом гидроксида лития (33,5 мг, 0,798 ммоля) в воде (3,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре и получали pan-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-метоксибензойную кислоту в виде белого лиофилизированного твердого вещества (66,6 мг, 89%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: С32Н31Cl2F2N3O4+H [(М+Н): 630,1733; Найдено: 630,1729.
Пример 383
Получение рац-метилового эфира 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-xnop-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-фторбензойной кислоты
Получение метил-4-(аминометил)-2-фторбензоата: Раствор 4-циано-2-фторбензойной кислоты (4,02 г, 24,36 ммоля, Aldrich) в метаноле (50 мл) обрабатывали моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты (0,46 г, 2,43 ммоля) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток реакционной смеси экстрагировали с помощью EtOAc, промывали насыщенным раствором Na2CO3, рассолом и сушили над Na2SO4 и получали метил-4-циано-2-фторбензоат (4,46 г, 95%). Этот метиловый эфир (1,03 г, 5,77 ммоля) объединяли с метанолом (60 мл) и Ni Ренея (2 полных кончика шпателя добавляли после промывки метанолом в атмосфере аргона). Затем смесь на 18 ч помещали в атмосферу водорода при давлении, равном 50 фунт-сила/дюйм, в аппарат для встряхивания Парра. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом в атмосфере N2. Затем смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием метанола и метиленхлорида и получали метил-4-(аминометил)-2-фторбензоат (247,6 мг, 23%) в виде почти белого твердого вещества. По методике, аналогичной описанной в примере 379, рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (66,1 мг, 0,141 ммоля) и метил-4-(аминометил)-2-фторбензоат (51,0 мг, 0,278 ммоля в N,N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре вводили в реакцию с ДИПЭА (111 мг, 0,857 ммоля), HOBt (37,6 мг, 0,277 ммоля) и HBTU (104,9 мг, 0,275 ммоля) и получали рац-метиловый эфир 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-фторбензойной кислоты (88,5 мг, 98%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: C32H30Cl2F3N3O3+Н [(М+Н): 632,1689; Найдено: 632,1692.
Пример 384
Получение рац-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-фторбензойной кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 380, рац-метиловый эфир 4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-фторбензойной кислоты (80,3 мг, 0,127 ммоля) в ТГФ (9 мл) вводили в реакцию с гидратом гидроксида лития (37,6 мг, 0,896 ммоля) в воде (4,5 мл) и получали рац-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-фторбензойную кислоту в виде белого лиофилизированного твердого вещества (76,5 мг, 97%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: C31H28Cl2F3N3O3+Н [(М+Н): 618,1533; Найдено: 618,1533.
Пример 385
Получение хирального метилового эфира 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-пиридин-2-карбоновой кислоты
Этил-5-цианопиколинат 1,0387 г, 5,9 ммоля, BioNet) объединяли с метанолом (60 мл) и Ni Ренея (2 полных кончика шпателя добавляли после промывки метанолом в атмосфере аргона). Затем смесь на 18 ч помещали в атмосферу водорода при давлении, равном 50 фунт-сила/дюйм2, в аппарат для встряхивания Парра. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом в атмосфере N2. Затем смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием метанола и метиленхлорида и получали метил-4-(аминометил)-2-фторбензоат (738,1 мг, 69%) в виде почти белого твердого вещества, которое сразу использовали. По методике, аналогичной описанной в примере 379, смесь (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (59,2 мг, 0,127 ммоля) и метил-5-(аминометил)пиколината (64,4 мг, 0,388 ммоля) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре обрабатывали с помощью ДИПЭА (119 мг, 0,916 ммоля), HOBt (34,2 мг, 0,253 ммоля) и HBTU (96,1 мг, 0,253 ммоля) и получали метиловый эфир 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (30,7 мг, 39%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: C31H30Cl2F2N4O3+Н [(М+Н): 615,1736; Найдено: 615,1731.
Пример 386
Получение хиральной 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-пиридин-2-карбоновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 380, хиральный метиловый эфир 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (24,9 мг, 0,0405 ммоля) в ТГФ (3 мл) обрабатывали гидратом гидроксида лития (12,0 мг, 0,286 ммоля) в воде (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре и получали хиральную 5-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-пиридин-2-карбоновую кислоту в виде белого лиофилизированного твердого вещества (25,4 мг, 100). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: C30H28Cl2F2N4O3+Н [(М+Н): 601,1580; Найдено: 601,1579.
Пример 387
Получение хирального этилового эфира 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-никотиновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 379, хиральную 2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (60,9 мг, 0,130 ммоля) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре вводили в реакцию с ДИПЭА (134 мг, 1,03 ммоля), 5-(этоксикарбонил)пиридин-2-ил)метанаминийхлоридом (68,5 мг, 0,316 ммоля, Chem-Impex), HOBt (34,0 мг, 0,252 ммоля) и HBTU (93,5 мг, 0,247 ммоля) и получали хиральный этиловый эфир 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-никотиновой кислоты в виде белого твердого вещества, (81,3 мг, 99%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: C32H32Cl2F2N4O3+H [(М+Н): 629,1893; Найдено: 629,1896.
Пример 388
Получение хиральной 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-никотиновой кислоты
По методике, аналогичной описанной в примере 380, хиральный этиловый эфир6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-никотиновой кислоты (73,8 мг, 0,117 ммоля) в ТГФ (8 мл) объединяли с гидратом гидроксида лития (35,9 мг, 0,855 ммоля) в воде (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре и получали хиральную 6-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-никотиновую кислоту в виде белого лиофилизированного твердого вещества (71,3 мг, 100%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: C30H28Cl2F2H4O3+Н [(М+Н): 601,1580; Найдено: 601,1581.
Пример 389
Получение рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-этоксибензойной кислоты
Раствор 2-этокси-4-нитробензойной кислоты (2,035 г, 9,45 ммоля, Aldrich) в метаноле (40 мл) обрабатывали моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты (583,3 мг, 3,07 ммоля) и кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 17 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным раствором Na2CO3, водой и насыщенным раствором NaCl и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали и получали метил-2-этокси-4-нитробензоат (2,15 г, 101%) в виде желтого твердого вещества. Смесь метил-2-этокси-4-нитробензоата (2,038 г, 9,05 ммоля) и палладия на угле (583 мг, 10 мас.%, Aldrich) в метаноле (62 мл) на 18 ч вводили в реакцию с водородом при давлении, равном 40 фунт-сила/дюйм2, в аппарате для встряхивания Парра. Смесь фильтровали через целит и промывали метанолом в атмосфере N2 и фильтрат концентрировали и получали метил-4-амино-2-этоксибензоат (1,672 г, 94%) в виде светло-коричневого твердого вещества. К раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (60,8 мг, 0,13 ммоля) в дихлорметане (3 мл) добавляли ДИПЭА (89,0 мг, 0,69 ммоля), метил-4-амино-2-этоксибензоат (50,9 мг, 0,26 ммоля) и ГАТУ (90,8 мг, 0,24 ммоля). (Кислоту, ДИПЭА и ГАТУ добавляли тремя одинаковыми порциями с интервалами в 20 мин). Через 90 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата и гексанов и получали рацемический метил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-2-этоксибензоат (90 мг, с небольшим количеством примесей) в виде светло-коричневого масла.
По методике, аналогичной описанной в примере 380, раствор полученного выше метил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-2-этоксибензоата (89,7 мг, ~0,13 ммоля) в ТГФ (8 мл) обрабатывали гидратом гидроксида лития (40,9 мг, 0,974 ммоля) в воде (4 мл) и нагревали при 70°С в течение 3 ч и затем перемешивали при комнатной температуре и после очистки с помощью ВЭЖХ получали рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-этоксибензойную кислоту в виде белого лиофилизированного твердого вещества (33,5 мг, 38%).
МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: C32H31Cl2F2N3O4+H [(M+H): 630,1733; Найдено: 630,1733.
Пример 390
Получение хирального (4-гидразинокарбонилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору хиральной (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (52,7 мг, 0,113 ммоля) в дихлорметане (3 мл) добавляли ДИПЭА (71,2 мг, 0,55 ммоля), 4-аминобензгидразид (33,1 мг, 0,22 ммоля, Aldrich) и ГАТУ (72,3 мг, 0,19 ммоля). (Кислоту, ДИПЭА и ГАТУ добавляли тремя одинаковыми порциями с интервалами в 20 мин). Через 90 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и очищали с помощью ВЭЖХ с использованием ацетонитрила и воды (с ТФК 0,1% об./об.) и получали хиральный (4-гидразинокарбонилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (45,7 мг, 67,5%) в виде белого твердого вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: C30H29Cl2F2N5O2+Н [(М+Н): 600,1739; Найдено: 600,1737.
Пример 391
Получение хирального трет-бутилового эфира [2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-этил]-карбаминовой кислоты
К раствору хиральной (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (51,1 мг, 0,11 ммоля) в дихлорметане (3 мл) добавляли ДИПЭА (71,2 мг, 0,55 ммоля), трет-бутиловый эфир [2-(4-аминофенил)-этил]-карбаминовой кислоты (52,3 мг, 0,22 ммоля, Chem-Impex) и ГАТУ (77,8 мг, 0,20 ммоля) (Кислоту, ДИПЭА и ГАТУ добавляли тремя одинаковыми порциями с интервалами в 20 мин). Через 90 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата и н-гексана и получали хиральный трет-бутиловый эфир [2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-этил]-карбаминовой кислоты (40,6 мг, 54,2%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано: C36H40Cl2F2N4O3+H [(M+H): 685,2519; Найдено: 685,2517.
Пример 392
Получение хирального [4-(2-аминоэтил)-фенил]-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Раствор трет-бутил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенетилкарбамата (77,3 мг, 0,113 ммоля) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,23 г, 19,6 ммоля) и перемешивали в атмосфере аргона. Через 1,5 ч реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором карбоната натрия, водой и рассолом и получали хиральный [4-(2-аминоэтил)-фенил]-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (40,6 мг, 54,2%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества.
МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 585,19, найдено: 585,1.
Пример 393
Получение хиральной 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиразин-2-карбоновой кислоты
Раствор рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (79,9 мг, 0,171 ммоля) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали с помощью ДИПЭА (89,0 мг, 0,685 ммоля) и хлорангидрида дифенилфосфиновой кислоты (103 мг, 0. 428 мкмоля, Aldrich) и перемешивали в течение 30 мин в атмосфере аргона, затем добавляли этиловый эфир 5-аминопиразин-2-карбоновой кислоты (30,4 мг, 0,173 ммоля. Ark Pharm) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и экстрагировали с помощью H2O. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3, H2O и насыщенным раствором NaCl и очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием этилацетата и н-гексана и получали этил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)пиразин-2-карбоксилат (27,6 мг, 26%), который использовали на следующей стадии. К раствору этил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)пиразин-2-карбоксилата (27,6 мг, 0,0448 ммоля) в дихлорметане (2 мл) добавляли диметилсульфид (846 мг, 0,0136 ммоля) и бромид алюминия (64,5 мг, 0. 242 ммоля). Смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (2 мл), EtOAc (10 мл) и водой (10 мл) и перемешивали в течение нескольких минут. Затем дополнительно добавляли этилацетат (50 мл), органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл). Органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием метанола и дихлорметана и получали хиральную 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиразин-2-карбоновую кислоту в виде почти белого лиофилизированного твердого вещества (19,7 мг,74%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 588,13, найдено: 588,0.
Пример 394
Получение хиральной 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-2-метоксибензойной кислоты и хиральной 4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-метоксибензойной кислоты
Рац-4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-метоксибензойную кислоту (60 мг, 0,095 ммоля) разделяли с помощью НКХ, 25% СН3ОН на препаративной колонке Diacel AD и получали хиральную 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-2-метоксибензойную кислоту (24,1 мг, 40,2%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества. МС (ИЭ) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 630,17, найдено: 630,2 и хиральную 4-({[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-метоксибензойную кислоту (23,5 мг, 39,2%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 630,17, найдено: 630,2.
Пример 395
Получение хирального метил-3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пропаноата
Тионилхлорид (2,5 мл, 4,08 г, 34,3 ммоля) при 0°С при перемешивании добавляли к безводному метанолу (10 мл). Через 20 мин добавляли 3-(4-аминофенил)пропионовую кислоту (1,7 г, 10,3 ммоля, Trans World Chemicals) и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали и получали метил-3-(4-аминофенил)пропаноат (1,80 г, 97%) в виде светло-коричневого твердого вещества. К раствору хиральной (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (80,6 мг, 0,172 ммоля) в дихлорметане (3 мл) добавляли ДИПЭА (89,0 мг, 0,685 ммоля) и хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (106 мг, 0,437 ммоля). Смесь перемешивали в течение 20 мин в атмосфере аргона, затем добавляли метил-3-(4-аминофенил)пропаноат (33,4 мг, 0,186 ммоля). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и рассолом. После сушки над Na2SO4 неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата и н-гексана и получали хиральный метил-3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пропаноат (104,2 мг, 96%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 628,19, найдено: 628,1.
Пример 396
Получение хиральной 3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пропановой кислоты
Раствор хирального метил-3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пропаноата (58,8 мг, 0,0936 ммоля) в ТГФ (5 мл) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (15,7 мг, 0,374 ммоля) в воде (2,5 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Затем смесь подкисляли с помощью 1 н. HCl до рН 3-4, экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали хиральную 3-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-пиано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пропановую кислоту (57,7 мг, 100%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 614,17, найдено: 614,2.
Пример 397
Получение хиральной 4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-2-фторбензойной кислоты и хиральной 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-2-фторбензойной кислоты
4-({[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-Хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-метил)-2-фторбензойную кислоту (71,1 мг, 0,115 ммоля) разделяли с помощью НКХ, 40% СН3ОН на препаративной колонке Whelk-01 R,R и получали хиральную 4-(((2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-2-фторбензойную кислоту (29,4 мг, 41,4%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 618,15, найдено: 618,2 и хиральную 4-(((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)метил)-2-фторбензойную кислоту (29,7 мг, 41,8%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества. МС (ИЭ) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 618,15, найдено: 618,2.
Пример 398
Получение хирального (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида
Раствор хиральной (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (59,9 мг, 0,128 ммоля) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали с помощью ДИПЭА (66,8 мг, 0,514 ммоля) и хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (75,8 мг, 0,314 ммоля) и перемешивали в течение 20 мин в атмосфере аргона. Добавляли 2-морфолин-4-илпиримидин-5-амин (23,4 мг, 0,130 ммоля, Atlantic Research). После перемешивания в течение 2,5 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и рассолом. После сушки над Na2SO4 неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата и н-гексана и получали хиральный (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(2-морфолинопиримидин-5-ил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид (78,4 мг, 97,2%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 629,19, найдено: 629,2.
Пример 399
Получение хирального (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентил-N-(пиримидин-5-ил)пирролидин-2-карбоксамида
Раствор хиральной (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (39,4 мг, 84,3 ммоля) в дихлорметане (3 мл) вводили в реакцию с ДИПЭА (44,5 мг, 0,343 ммоля) и хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (49,7 мг, 0,210 ммоля) и перемешивали в течение 20 мин в атмосфере аргона. Добавляли пиримидин-5-амин (8,3 мг, 0,0829 ммоля. Ark Pharm) и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой, затем насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором NaCl. После сушки над Na2SO4 неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата и н-гексана и получали хиральный (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентил-N-(пиримидин-5-ил)пирролидин-2-карбоксамид (35,7 мг, 77%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 544,14, найдено: 544,0.
Пример 400
Получение хирального (4-диметиламинометилфенил)-амида (2S,3R,4S,5R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты и (4-диметиламинометилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид (41 мг, 0,0684 ммоля) разделяли с помощью НКХ, 55% СН3ОН на препаративной колонке Whelk-01 R,R и получали хиральный (4-диметиламинометилфенил)-амид (2S,3R,4S,5R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (17,3 мг, 42,2%) в виде желтого лиофилизированного твердого вещества, МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 599,21, найдено: 599,2 и (4-диметиламинометилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (15,9 мг, 38,8%) в виде желтого лиофилизированного твердого вещества, МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 599,21, найдено: 599,2.
Пример 401
Получение хирального метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксилата
Раствор хиральной (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (60,3 мг, 0,129 ммоля) в дихлорметане (3 мл) вводили в реакцию с ДИПЭА (66,8 мг, 0,514 ммоля) и хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (75,7 мг, 0,320 ммоля) и перемешивали в течение 20 мин в атмосфере аргона. Добавляли метиловый эфир 5-амино-1Н-бензимидазол-2-карбоновой кислоты (25,7 мг, 0,134 ммоля, Biofine) и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и экстрагировали водой, затем насыщенным раствором NaHCO3, водой и рассолом. После сушки над Na2SO4 неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата и н-гексана и получали белое лиофилизированное твердое вещество, хиральный метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксилат (43 мг, 52%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 640,16, найдено: 640,1.
Пример 402
Получение хиральной 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоновой кислоты
Раствор хирального метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксилат (84,4 мг, ммоля) в ТГФ (6 мл) вводили в реакцию с моногидратом гидроксида лития (22,9 мг, 0,545 ммоля) в воде (3 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали с помощью 1 м HCl (0,37 мл, рН 3-4) и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и лиофилизировали и получали хиральную 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоновую кислоту (36 мг, 43,6%) в виде белого твердого вещества, МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 626,15, найдено: 626,0.
Пример 403
Получение хирального метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензофуран-2-карбоксилата
Раствор хиральной (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (60,9 мг, 0,130 ммоля) в дихлорметане (3 мл) вводили в реакцию с ДИПЭА (66,8 мг, 0,517 ммоля) и хлорангидридом дифенилфосфиновой кислоты (75,8 мг, 0,320 ммоля) и перемешивали в течение 20 мин в атмосфере аргона. Добавляли метиловый эфир 5-аминобензофуран-2-карбоновой кислоты (26,0 мг, 0,136 ммоля, Biofine,) и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным раствором NaHCO3 и рассолом. После сушки над Na2SO4 неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата и н-гексана и получали хиральный метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензофуран-2-карбоксилат (46,2 мг, 55,4%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 640,15, найдено: 640,0.
Пример 404
Получение хиральной 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензофуран-2-карбоновой кислоты
Раствор хирального метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензофуран-2-карбоксилата (80,7 мг, 0,126 ммоля) в ТГФ (6 мл) вводили в реакцию с моногидратом гидроксида лития (222,3 мг, 0,531 ммоля) в воде (3 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывали с помощью 1 н. HCl (рН 3-4) и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и лиофилизировали и получали хиральную 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензофуран-2-карбоновую кислоту (74,3 мг, 94,1%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 626,13, найдено: 626,2.
Пример 405
Получение хирального метил-4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)бутаноата
Тионилхлорид (2,5 мл, 4,08 г, 34,3 ммоля) при перемешивании добавляли к безводному метанолу (10 мл) при 0°С. Через 20 мин добавляли 4-(4-аминофенил)масляную кислоту (1,85 г, 10,3 ммоля, Aldrich) и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором NaCl, сушили над Na2SO4 и концентрировали и получали метил-4-(4-аминофенил)бутаноат (1,88 г, 94%) в виде светло-коричневого твердого вещества. К раствору хиральной (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (60,9 мг, 0,130 ммоля) в дихлорметане (3 мл) добавляли ДИПЭА (66,8 мг, 0,514 ммоля) и хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (78,2 мг, 0,324 ммоля). Смесь перемешивали в течение 20 мин в атмосфере аргона, затем добавляли метил-4-(4-аминофенил)бутаноат (24,7 мг, 0,128 ммоля). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и экстрагировали водой, затем насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором NaCl. После сушки над Na2SO4 неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата и н-гексана и получали хиральный метил-4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)бутаноат (79,2 мг, 96%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 642,2, найдено: 642,1.
Пример 406
Получение хиральной 4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)бутановой кислоты
Раствор хирального метил-4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)бутаноата (70,5 мг, 0,110 ммоля) в ТГФ (5 мл) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (18,5 мг, 0,441 ммоля) в воде (2,5 мл) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывали с помощью 1 н. HCl (рН 5) и экстрагировали этилацетатом, промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и лиофилизировали и получали хиральную 4-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)бутановую кислоту (67 мг, 97,2%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 628,19, найдено: 628,1.
Пример 407
Получение хирального метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензо[d]оксазол-2-карбоксилата
Раствор хиральной (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (59,8 мг, 0,128 ммоля) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали с помощью ДИПЭА (66,8 мг, 0,517 ммоля) и хлорангидрида дифенилфосфиновой кислоты (80,7 мг, 0,341 ммоля) и перемешивали в течение 20 мин в атмосфере аргона. Добавляли метиловый эфир 5-аминобензооксазол-2-карбоновой кислоты (25,8 мг, 134 мкмоля, JW PharmLab) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным раствором NaHCO3, водой и рассолом. После сушки над Na2SO4 неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата и н-гексана и получали хиральный метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензо[d]оксазол-2-карбоксилат (73,7 мг, 89,8%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 641,15, найдено: 641,2.
Пример 408
Получение хиральной 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензо[d]оксазол-2-карбоновой кислоты и хирального (2R,3S,4R,5S)-N-(бензо[d]оксазол-5-ил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида
Раствор хирального метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензо[d]оксазол-2-карбоксилата (64,5 мг, 0,101 мкмоля) в ТГФ (5 мл) вводили в реакцию с моногидратом гидроксида лития (17,1 мг, 0,407 ммоля) в воде (2,5 мл) и перемешивали при КТ в течение 4,5 ч. Реакционную смесь обрабатывали с помощью 1 н. HCl (рН 5-6) и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида и метанола и получали хиральную 5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензо[d]оксазол-2-карбоновую кислоту (7,8 мг, 12,4%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 627,13, найдено: 627,2 и хиральный (2R,3S,4R,5S)-N-(бензо[d]оксазол-5-ил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид (38,3 мг, 65,3%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 583,14, найдено: 583,2.
Пример 409
Получение рац-трет-бутилового эфира (4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензид)-карбаминовой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновой кислоты (20,0 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (33 мг) и трет-бутил-4-аминобензилкарбамат (57,0 мг, 0,256 ммоля. Array), затем N,N,N',N'-тетраметил-0-(7-азабензотриазол-1-ил)уронийгексафторфосфат (ГАТУ) (29 мг, Chem-Impex) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин; добавляли еще порцию N,N-диизопропилэтиламина (33 мг), рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновой кислоты (20,0 мг) и ГАТУ (29 мг) и перемешивание продолжали в течение 30 мин, затем добавляли последнюю порцию N,N-диизопропилэтиламина (33 мг), (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновой кислоты (20,0 мг) и ГАТУ (29 мг). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (80 мл), промывали насыщенным раствором Na2CO3 (2×15 мл), водой (2×15 мл) и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 4 г, от 4 до 50% EtOAc в гексанах) и получали рац-трет-бутиловый эфир (4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензил)-карбаминовой кислоты в виде почти белого твердого вещества (82,8 мг, 96%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C35H39Cl2F2N4O3 [(М+Н)+]: 671,2362, найдено: 671,2360.
Пример 410
Получение рац-(4-аминометилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору рац-трет-бутил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензилкарбамата (64 мг, пример ХС31) в CH2Cl2 (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5,92 г, 4 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме и переносили в CH2Cl2 (80 мл) и промывали насыщенным раствором Na2CO3 (2×15 мл), водой (2×15 мл) и концентрировали и получали рац-(4-аминометилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (54,3 мг, 99%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H31Cl2F2N4O [(М+Н)+]: 571,1838, найдено: 571,1837.
Пример 411
Получение [4-(метансульфониламинометил)-фенил]-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Раствор рац-(2R,3S,4R,5S)-N-(4-(аминометил)фенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида (21,0 мг, 0,0367 ммоля, пример XJ-2) в CH2Cl2 (4 мл) обрабатывали метансульфонилхлоридом (8,5 мг, 5,78 мкл, 0,0742 мкмоля) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (80 мл), промывали насыщенным раствором Na2CO3 (2×15 мл), водой (2×15 мл) и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 4 г, от 1 до 10% МеОН/CH2Cl2) и получали рац-[4-(метансульфониламинометил)-фенил]-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (17,6 мг, 73%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 649, найдено: 649.
Пример 412
Получение этилового эфира 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновой кислоты (20,0 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (33 мг) и этил-1-(4-аминофенил)пиперидин-4-карбоксилат (63,8 мг, 0,257 ммоля, Bionet Research Intermediates), затем N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уронийгексафторфосфат (ГАТУ) (29 мг, Chem-Impex) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин; добавляли еще порцию N,N-диизопропилэтиламина (33 мг), (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновой кислоты (20,0 мг) и ГАТУ (29 мг) и перемешивание продолжали в течение 30 мин, затем добавляли последнюю порцию N,N-диизопропилэтиламина (33 мг), (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновой кислоты (20,0 мг) и ГАТУ (29 мг). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (80 мл), промывали насыщенным раствором Na2CO3 (2×15 мл), водой (2×15 мл) и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 4 г, 4 до 50% EtOAc в гексанах) и получали этиловый эфир 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (86,9 мг, 97%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 697, найдено: 697.
Пример 413
Получение 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
К раствору этил-1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пиперидин-4-карбоксилата (75 мг, 0,108 ммоля) в ТГФ (4 мл) по каплям добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (19,2 мг, 0,458 ммоля) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем ее нейтрализовывали с помощью 1 н. HCl. Затем ее разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой (2×10 мл), рассолом (2×10 мл), сушили и выпаривали и получали 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-пиперидин-4-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (76 мг, 100%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 669, найдено: 669.
Пример 414
Получение рац-(4-диметиламинометилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновой кислоты (60 мг, 0,128 ммоля) в дихлорметане (5,00 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (100 мг) и 4-((диметиламино)метил)анилин (29,8 мг, 0,198 ммоля), затем N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уронийгексафторфосфат (ГАТУ) (90,3 мг,0,237 ммоля, Chem-Impex) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (80 мл), промывали насыщенным раствором Na2CO3 (2×15 мл), водой (2×15 мл) и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 4 г, от 4 до 50% EtOAc в гексанах) и получали рац-(4-диметиламинометилфенил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (54,1 мг, 70%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 599, найдено: 599.
Пример 415
Получение рац-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-пирролидин-1-илбензойной кислоты
При перемешивании к раствору рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновой кислоты (60 мг, 0,128 ммоля) в дихлорметане (5,00 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (99,6 мг,0,770 ммоля) и N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уронийгексафторфосфат (ГАТУ) (90,3 мг,0,237 ммоля, Chem-Impex), затем 5-амино-2-(пирролидин-1-ил)бензойную кислоту (38,5 мг, 0,187 ммоля. Array). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (80 мл), промывали насыщенным раствором Na2CO3 (2×15 мл), водой (2×15 мл) и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 8 г, от 0,5 до 5% МеОН в CH2Cl2) и получали рац-5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-пирролидин-1-илбензойную кислоту в виде белого твердого вещества (14,6 мг, 15,4%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 655,найдено:655.
Пример 416
Получение рац-трет-бутилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рацемической (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновой кислоты (48,2 мг, 0,103 ммоля) в дихлорметане (8 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (72,7 мг, 98,3 мкл, 563 мкмоля, количество экв.: 6) и N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уронийгексафторфосфат (ГАТУ) (64,2 мг, 0,169 ммоля), затем трет-бутил-4-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (20,1 мг, 0,0938 ммоля, Astatech). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (80 мл), промывали насыщенным раствором Na2C03 (15 мл), водой (2(15 мл) и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 4 г, от 5 до 70% EtOAc в гексанах) и получали рац-трет-бутиловый эфир4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 663, найдено: 663.
Пример 417
Получение рац-(4-метилпиперидин-4-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору рацемического трет-бутил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (27,0 мг, 0,0407 ммоля, пример 386) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4,44 г, 3 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0~5°С в течение 2,5 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в CH2Cl2 (80 мл), промывали насыщенным раствором Na2CO3 (15 мл), водой (2×15 мл) и выпаривали и получали рац-(4-метилпиперидин-4-ил)-амид (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 563, найдено: 563.
Пример 418
Получение (1-метан сульфонил-4-метилпиперидин-4-ил)-амида рац-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Раствор рацемического (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(4-метилпиперидин-4-ил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамида (20,5 мг, 0,0364 мкмоля, пример 387) обрабатывали триэтиламином (24,8 мг, 0,245 ммоля), затем метансульфонилхлоридом (8,5 мг, 0,0742 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (80 мл), промывали насыщенным раствором Na2CO3 (2×15 мл), водой (2×15 мл) и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 4 г, 10 до 100% EtOAc/гексан) и получали (1-метансульфонил-4-метилпиперидин-4-ил)-амидрац-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (20,5 мг, 88%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 641, найдено: 641.
Пример 419
Получение метил-1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пирролидин-2-карбоксилата
При перемешивании к раствору (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновой кислоты (60 мг, 0,128 ммоля) в дихлорметане (6 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (104 мг, 140 мкл, 0,802 ммоля) и метил-1-(4-аминофенил)пирролидин-2-карбоксилатгидрохлорид (50,2 мг, 0,196 ммоля. Beta Pharma), затем N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уронийгексафторфосфат (ГАТУ) (90,3 мг, 0237 ммоля, Chem-Impex) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (80 мл), промывали насыщенным раствором Na2CO3 (2×15 мл), водой (2×15 мл) и выпаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 4 г, от 5 до 100% EtOAc в гексанах) и получали метил-1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пирролидин-2-карбоксилат (72,4 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 669, найдено: 669.
Пример 420
Получение 1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору метил-1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пирролидин-2-карбоксилата (61,2 мг, 0,091,4 ммоля, пример 11) в ТГФ (4,00 мл) по каплям добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (22,6 мг, 0,539 ммоля) в воде (2,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем ее нейтрализовывали с помощью 1 н. HCl. Затем ее разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой (2×10 мл), рассолом (2×10 мл), сушили и выпаривали и получали 1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)фенил)пирролидин-2-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 655, найдено: 655.
Пример 421
Получение хиральной 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты
Хиральный этиловый эфир 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (38 мг, 0,036 ммоля) растворяли в EtOH (4 мл) и добавляли 2 н. КОН (2 мл) и перемешивали 3 ч при 60°С, затем нагревали при 80°С в течение 12 ч. Смесь разбавляли водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (20%-95% ацетонитрил/вода) и получали хиральный трифторацетат 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (5 мг, 13,8%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C28H26Cl2F2N4O3+Н [(M+H)+]: 575,1423, найдено: 575,1427.
Пример 422
Получение хирального этилового эфира 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты
Смесь хиральной (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,428 ммоля), этил-5-амино-1Н-пиррол-2-карбоксилата (180 мг, 1,17 ммоля), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ, 200 мг, 0,526 ммоля) и iPr2NEt (0,4 мл, 2,29 ммоля) в CH2Cl2 (4 мл) и ТГФ (4 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой. Органическую фазу отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (20%-95% ацетонитрил/вода) и получали хиральный этиловый эфир 5-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (42 мг, 16,3%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H30Cl2F2N4O3+Н [(М+Н)+]: 603,1736, найдено: 603,1736.
Пример 423
Получение хиральной (R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-масляной кислоты и хиральной (S)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-масляной кислоты
Смесь диастереоизомерных метиловых эфиров 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-масляной кислоты (370 мг, 0,576 ммоля) растворяли в ТГФ (15 мл) и метаноле (5 мл), затем добавляли 2 н. LiOH (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×). Органическую фазу отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт. Очищали с помощью НКХ (30% МеОН, 100 бар, 30°С, 2 мл/мин) и получали хиральную (R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-масляную кислоту в виде почти белого твердого вещества (80,5 мг, 22,2%) МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H33Cl2F2N3O3+Н [(M+H)+]:628,1940, найдено: 628,1942 и хиральную (S)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-масляную кислоту (50,1 мг, 16,0%) в виде почти белого сиропообразного вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H33Cl2F2N3O3+Н [(M+H)+]: 628,1940, найдено: 628,1944.
Пример 424
Получение хирального метилового эфира (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовой кислоты и хирального метилового эфира (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовой кислоты
Реагент (S)-метил-2-амино-3-(тиазол-4-ил)пропаноат (655 мг, 2,94 ммоля), растворяли в дихлорметане (30 мл), затем добавляли iPr2NEt (2,41 мл, 13,9 ммоля) и перемешивали при 25°С. Тремя порциями с интервалами в 30 мин добавляли рацемическую (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (701 мг, 1,5 ммоля) и 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (ГАТУ, 741 мг, 1,95 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 14 ч. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой. Органическую фазу отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении. Диастереоизомеры очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (20%-95% ацетонитрил/вода) и получали хиральный трифторацетат метилового эфира (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовой кислоты в виде белого порошкообразного вещества (122 мг, 12,8%) МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H30Cl2F2N4O3S+H [(M+H)+]: 635,1457, найдено: 635,1456 и хиральный трифторацетат метилового эфира (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовой кислоты в виде белого порошкообразного вещества (37 мг, 4%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C30H30Cl2F2N4O3S+Н [(M+H)+]: 635,1457, найдено: 635,1456.
Пример 425
Получение хиральной (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовой кислоты
Хиральный трифторацетат метилового эфира (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовой кислоты (112 мг, 0,176 ммоля) растворяли в ТГФ (3 мл) и метаноле (1 мл), затем добавляли 2 н. LiOH (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×), органическую фазу отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (20-95% ацетонитрил/вода). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали хиральный трифторацетат (S)-2-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовой кислоты в виде белого порошкообразного вещества (41 мг, 37,9%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H28Cl2F2N4O3S+Н [(М+Н)+]: 621,1300, найдено: 621,1298.
Пример 426
Получение хиральной (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовой кислоты
Хиральный трифторацетат метилового эфира (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовой кислоты (31 мг, 0,48,8 ммоля) растворяли в ТГФ (1,5 мл) и метаноле (0,5 мл), затем добавляли 2 н. LiOH (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×), органическую фазу отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (20-95% ацетонитрил/вода) растворитель выпаривали из чистой фракции при пониженном давлении и получали трифторацетат. Его превращали в свободное основание с помощью EtOAc и NaHCO3 (твердый), органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении и получали хиральную (S)-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-тиазол-4-илпропионовую кислоту в виде белого порошкообразного вещества (21 мг, 68,3%). МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C29H28Cl2F2N4O3S+Н [(M+H)+]: 621,1300, найдено: 621,1298.
Пример 427
Получение хиральной 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
Хиральный этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (168 мг, 0,257 ммоля) растворяли в EtOH (4 мл) и добавляли 2 н. КОН (2 мл) и перемешивали в течение 3 ч при 70°С, затем охлаждали до 25°С. Смесь разбавляли водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (20%-95% ацетонитрил/вода) и получали трифторацетат. Соединение было очень плохо растворимым, с помощью изопропилового спирта с EtOAc и NaHCO3 (твердый) его превращали в свободное основание, органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении и получали хиральную 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (84,5 мг, 52,6%) в виде почти белого твердого вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C32H28Cl2F2N4O3+Н [(M+H)+]: 625,1580, найдено: 625,1580.
Пример 428
Получение рац-(5-йодпиридин-2-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору соли с ТФК рац-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,34 ммоля) в метиленхлориде (3 мл) добавляли ГАТУ (Aldrich, 235 мг, 0,62 ммоля), затем добавляли ДИПЭА (0,3 мл, 1,72 ммоля) и 6-йодпиридин-3-иламин (Lancaster, 138 мг, 0,69 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакцию останавливали водой. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2х10 мл) и экстракты сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-8% EtOAc/метиленхлорид) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (95 мг, выход 41%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 669, найдено: 669.
Пример 429
Получение 2-хлор-4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензойной кислоты
Метиловый эфир4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-хлорбензойной кислоты (54 мг) при слабом нагревании растворяли в МеОН (10 мл). При перемешивании к раствору добавляли NaOH (1 н., 2 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 55°С. Растворитель удаляли и остаток обрабатывали с помощью 1 н. HCl для подкисления смеси. Белую суспензию экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл) и экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и остаток подвергали сушке вымораживанием и получали белое порошкообразное вещество. 40 мг. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 620, найдено: 620.
Пример 430
Получение 6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-никотиновой кислоты
В пробирке высокого давления объемом 50 мл (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(5-йодпиридин-2-ил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид (87 мг, 130 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с ДМФ (3,48 мл) и водой (174 мкл). Добавляли карбонат калия (35,9 мг, 260 мкмоля, количество экв.: 2). Смесь продували азотом и затем добавляли ацетат палладия(II) (3,48 мг, 15,5 мкмоля, количество экв.: 0,119). В пробирку вводили СО под давлением, равным 40 фунт-сила/дюйм, и перемешивали в течение 3 ч при 70°С. Смесь охлаждали до КТ и фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли с помощью 1 н. HCl до РН 5 и трижды экстрагировали с помощью 5 мл EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, концентрировали и получали остаток. Остаток растворяли в ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ с использованием смеси ацетонитрил/вода. Раствор, соответствующий первому пику, концентрировали и сушили вымораживанием и получали почти белое вспененное вещество, 8,7 мг, МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 587, найдено: 587.
Пример 431
Получение пиридин-2-иламида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
В пробирке высокого давления объемом 50 мл (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(5-йодпиридин-2-ил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид (87 мг, 130 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с ДМФ (3,48 мл) и водой (174 мкл). Добавляли карбонат калия (35,9 мг, 260 мкмоля, количество экв.: 2). Смесь продували азотом и затем добавляли ацетат палладия(II) (3,48 мг, 15,5 мкмоля, количество экв.: 0,119). В пробирку вводили СО под давлением, равным 40 фунт-сила/дюйм2, и перемешивали в течение 3 ч при 70°С. Смесь охлаждали до КТ и фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли с помощью 1 н. HCl до РН 5 и трижды экстрагировали с помощью 5 мл EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, концентрировали и получали остаток. Остаток растворяли в ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ с использованием смеси ацетонитрил/вода. Раствор, соответствующий второму пику, концентрировали и сушили вымораживанием и получали почти белое вспененное вещество, 13,8 мг, МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 543, найдено: 543.
Пример 432
Получение пиридин-4-иламида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К 2 мл CH2Cl2 при КТ в атмосфере азота добавляли 1/3 количества соли с ТФК (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (66,67 мг) и 1/3 количества ДИПЭА (100 мкл). К нему добавляли 1/3 количества ГАТУ (80 мг). Затем добавляли раствор 4-аминопиридина в смеси ДХМ 1 мл/ДМФ 0,5 мл. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1/3 количества ДИПЭА (100 мкл), затем твердую смесь 1/3 количества исходной кислоты (66,67 мг) и 1/3 количества ГАТУ (80 мг). Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем таким же образом добавляли остальное исходное вещество. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (10 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали и получали остаток. Остаток растворяли в ДМСО (10 мл) и очищали с помощью ОФ ВЭЖХ с использованием смеси 50-100% ацетонитрил/вода. 44,3 мг. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 543, найдено: 543.
Пример 433
Получение 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиридин-2-карбоновой кислоты
В пробирке высокого давления объемом 50 мл (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(5-йодпиридин-2-ил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид (100 мг, 149 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с ДМФ (4 мл) и водой (200 мкл). Добавляли карбонат калия (41,3 мг, 299 мкмоля, количество экв.: 2). Смесь продували азотом и затем добавляли ацетат палладия(II) (4 мг, 17,8 мкмоля, количество экв.: 0,119). В пробирку вводили СО под давлением, равным 40 фунт-сила/дюйм2, и перемешивали в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Водный слой подкисляли с помощью 1 н. HCl до РН 5 и получали светлую суспензию. Ее фильтровали и получали оранжевое твердое вещество. Промывочный раствор в EtOAc все еще содержал искомый продукт. Его сушили над Na2SO4, концентрировали и получали остаток. Твердое вещество и остаток объединяли и смесь растворяли в ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ с использованием смеси 50-100% ацетонитрил/вода. Чистую фракцию концентрировали и сушили вымораживанием и получали белое вспененное вещество, 8,7 мг, МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 587, найдено: 587.
Пример 434
Получение пиридин-3-иламида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
В круглодонной колбе объемом 25 мл соединение (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновой кислоты с 2,2,2-трифторуксусной кислотой (1:1) (200 мг, 344 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (3 мл) и получали бесцветный раствор. ДИПЭА (240 мкл, 1,38 ммоля, количество экв.: 4) и хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (244 мг, 1,03 ммоля, количество экв.: 3) добавляли и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин. Добавляли 3-аминопиридин (38,9 мг, 413 мкмоля, количество экв.: 1,2) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 2 до 5% МеОН в ДХМ) и получали белое твердое вещество в качестве продукта. 185 мг. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 543, найдено: 543.
Пример 435
Получение (4-йод-3,5-диметилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
К 3 мл CH2Cl2 в атмосфере азота при КТ добавляли 1/3 количества соли с ТФК (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (100 мг) и 1/3 количества ДИПЭА (111), затем добавляли весь 4-йод-3,5-диметиланилин (0,255 г, 1,03 ммоля), затем 1/3 количества ГАТУ (117,7 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционной смеси добавляли твердую смесь 1/3 количества ДИПЭА (111) и 1/3 количества исходной кислоты (100 мг) и 1/3 количества ГАТУ (117,7 мг). Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем таким же образом добавляли остальное исходное вещество. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (10 мл), промывали 0,5 н. водным раствором HCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали и получали желтое масло и его очищали на 40 г флэш-колонке с силикагелем, элюируя в ступенчатом градиентном режиме от гексанов до смеси 25% EtOAc/гексаны. Получали продукт в виде белого твердого вещества. 60 мг. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 696, найдено: 696.
Пример 436
Получение трет-бутилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2 фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фторбензойной кислоты
В круглодонной колбе объемом 25 мл соединение (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновой кислоты с 2,2,2-трифторуксусной кислотой (1:1) (200 мг, 344 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (4,5 мл) и получали желтый раствор. Добавляли ДИПЭА (178 мг, 1,38 ммоля, количество экв.: 4) и хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (244 мг, 1,03 ммоля, количество экв.: 3) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин. Добавляли трет-бутил-4-амино-2-фторбензоат (72,7 мг, 344 мкмоля, количество экв.: 1,00) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 10 до 20% EtOAc в гексанах) и получали белое твердое вещество в качестве продукта. 215 мг. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 660, найдено: 660.
Пример 437
Получение 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2 фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фторбензойной кислоты
В круглодонной колбе объемом 50 мл трет-бутил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-2-фторбензоат (170 мг, 257 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (3 мл) и получали бесцветный раствор. Добавляли ТФК (3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли ДХМ и повторно концентрировали. Перекристаллизация из диэтилового эфира и гексанов давала белое твердое вещество (148 мг, выход 93%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 604, найдено: 604.
Пример 438
Получение 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2 фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-фторбензойной кислоты
В пробирке высокого давления объемом 50 мл (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-М-(5-йодпиридин-2-ил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид (100 мг, 149 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с ДМФ (4 мл) и водой (200 мкл). Добавляли карбонат калия (41,3 мг, 299 мкмоля, количество экв.: 2). Смесь продували азотом и затем добавляли ацетат палладия(II) (4 мг, 17,8 мкмоля, количество экв.: 0,119). В пробирку вводили СО под давлением, равным 40 фунт-сила/дюйм2, и перемешивали в течение 3 ч при 60°С. Температура реакционной смеси повышали до 70°С, вводили СО при давлении, равном 50 фунт-сила/дюйм2, перемешивали в течение 5 ч и еще в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли 5% раствором Na2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc (3×). Раствор в EtOAc подкисляли с помощью 0,5 н. HCl, промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали и получали остаток. Остаток растворяли в метиленхлориде и очищали на 23 г колонке с силикагелем, элюируя смесью от метиленхлорида до 5% МеОН в метиленхлориде. Чистую фракцию концентрировали и остаток гекристаллизовывали из смеси ДХМ/эфир/гексаны. Получали искомый продукт в виде белого твердого вещества, 165 мг. МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 604, найдено: 604.
Пример 439
Получение 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-трифторметилбензойной кислоты
В круглодонной колбе объемом 50 мл метил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-2-(трифторметил)бензоат (290 мг, 434 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с ТГФ (8 мл) и МеОН (8,00 мл) и получали бесцветный раствор. Добавляли 1,5 М NaOH (3 мл, 4,5 ммоля, количество экв.: 10,4). Реакционную смесь нагревали при 50°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляли с помощью 1 н. HCl и экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaCl (1×10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в ДМСО и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (70-100% ацетонитрил/вода). Получали белое твердое вещество (130 мг, выход 46%). МС (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 654, найдено:654.
Пример 440
Получение (4-йод-2-трифторметоксифенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
В круглодонной колбе объемом 25 мл соединение (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновой кислоты с 2,2,2-трифторуксусной кислотой (1:1) (200 мг, 344 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (5 мл) и получали прозрачный раствор. Добавляли ДИПЭА (178 мг, 1,38 ммоля, количество экв.: 4) и хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (244 мг, 1,03 ммоля, количество экв.: 3) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли 4-йод-2-(трифторметокси) анилин (136 мг, 447 мкмоля, количество экв.: 1,3) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 0 до 20% EtOAc/гексаны) и получали искомый продукт в виде белого твердого вещества. 255 мг. (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 752, найдено: 752.
Пример 441
Получение метилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-трифторметоксибензойной кислоты
В круглодонной колбе объемом 25 мл соединение (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновой кислоты с 2,2,2-трифторуксусной кислотой (1:1) (300 мг, 516 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (8 мл) и получали прозрачный раствор. Добавляли ДИПЭА (267 мг, 361 мкл, 2,06 ммоля, количество экв.: 4) и хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (366 мг, 1,55 ммоля, количество экв.: 3) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин. Добавляли метил-4-амино-2-(трифторметил) бензоат (136 мг, 619 мкмоля, количество экв.: 1,2) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 5 до 25% EtOAc/гексаны) и получали искомый продукт в виде белого твердого вещества (340 мг, выход 98,6%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(M+H)+j: 684, найдено: 684.
Пример 442
Получение 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-трифторметоксибензойной кислоты
В пробирке высокого давления объемом 50 мл (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(4-йод-2-(трифторметокси)фенил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид (200 мг, 266 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с ДМФ (5 мл) и водой (0,5 мл) и получали бесцветный раствор. Добавляли карбонат калия (83 мг, 601 мкмоля, количество экв.: 2,26). Смесь продували азотом и затем добавляли ацетат палладия(II) (10 мг, 44,5 мкмоля, количество экв.: 0,168). В пробирку вводили СО под давлением, равным 50 фунт-сила/дюйм2, и перемешивали в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали с помощью ДМФ, водой и EtOAc. Фильтрат подкисляли с помощью 1 н. HCl и экстрагировали с помощью EtOAc (3×8 мл). Объединенный раствор в EtOAc промывали водой, сушили над Mg2SO4 и концентрировали и получали белое твердое вещество. Его растирали с диэтиловым эфиром (2(15 мл) и получали белое твердое вещество в качестве искомого продукта (172 мг, выход 97%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 670, найдено: 670.
Пример 443
Получение 6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-никотиновой кислоты
В круглодонной колбе объемом 50 мл метил-6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)никотинат (25 мг, 41,6 мкмоля, количество экв.: 1,00) растворяли в метиленхлориде (8 мл) и получали бесцветный раствор. Добавляли бромид алюминия (66,5 мг, 249 мкмоля, количество экв.: 6) и диметилсульфид (25,8 мг, 30,7 мкл, 416 мкмоля, количество экв.: 10) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в 3 мл ацетонитрила, добавляли 3 мл воды и смесь экстрагировали этилацетатом (3(8 мл). Экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении давала желтое твердое вещество, 30 мг. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, (60-100% ацетонитрил/вода). Раствор, соответствующий пику продукта, концентрировали и сушили вымораживанием и получали искомый продукт в виде белого вспененного вещества. (10,1 мг, выход 41%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 587, найдено:587.
Пример 444
Получение метилового эфира 6-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-никотиновой кислоты
В пробирке высокого давления объемом 50 мл (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(5-йодпиридин-2-ил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид (185 мг, 276 мкмоля, количество экв.: 1,00) и ДИПЭА (0,29 мл, 1,67 ммоля) объединяли с ДМФ (5 мл) и МеОН (3,96 г, 5 мл, 124 ммоля, количество экв.: 447) и получали бесцветный раствор. Смесь продували азотом и добавляли ацетат палладия(II) (6,21 мг, 27,7 ммоля). В 5 пробирку вводили СО под давлением, равным 50 фунт-сила/дюйм, и перемешивали в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь фильтровали через целит, немного концентрировали для удаления МеОН. Смесь подкисляли с помощью 1 н. HCl (3 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×5 мл). Раствор в EtOAc промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 24 г, от 5 до 15% EtOAc в ДХМ). Получали белое твердое вещество в качестве искомого продукта (113 мг, выход 68%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(M+H)+]: 601, найдено: 601.
Пример 445
Получение (6-йодпиридин-3-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
В круглодонной колбе объемом 25 мл (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновую кислоту (300 мг, 642 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (8 мл) и получали прозрачный раствор. Добавляли ДИПЭА (332 мг, 448 мкл, 2,57 ммоля, количество экв.: 4) и хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (456 мг, 368 мкл, 1,93 ммоля, количество экв.: 3) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли 5-амино-2-йодпиридин (141 мг, 642 мкмоля, количество экв.: 1) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 5 до 20% EtOAc/CH2Cl2) и получали искомый продукт в виде белого твердого вещества (409 мг, выход 93%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 669, найдено: 669.
Пример 446
Получение метилового эфира 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиридин-2-карбоновой кислоты
В пробирке высокого давления объемом 50 мл (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(6-йодпиридин-3-ил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид (358 мг, 535 мкмоля, количество экв.: 1,00) и ДИПЭА (0,29 мл, 1,67 ммоля) объединяли с ДМФ (10 мл) и МеОН (10 мл) и получали бесцветный раствор. Смесь продували азотом и добавляли ацетат палладия(II) (25 мг, 111 мкмоля, количество экв.: 0,208). В пробирку вводили СО под давлением, равным 50 фунт-сила/дюйм2, и перемешивали в течение 2 дней при 70°С. Реакционную смесь фильтровали через целит, немного концентрировали для удаления МеОН и экстрагировали с помощью EtOAc (3×5 мл). Раствор в EtOAc промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 5 до 25% EtOAc в ДХМ). Получали белое твердое вещество в качестве искомого продукта (265 мг, выход 82%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(M+H)+]: 601, найдено: 601.
Пример 447
Получение метилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты
В круглодонной колбе объемом 25 мл (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновую кислоту (250 мг, 535 мкмоля) объединяли с CH2Cl2 (5 мл). Добавляли ДИПЭА (277 мг, 374 мкл, 2,14 ммоля) и хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (380 мг, 306 мкл, 1,6 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин. Добавляли метил-4-амино-3-метоксибензоат (100 мг, 552 мкмоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 5 до 25% EtOAc/гексаны) и получали искомый продукт в виде белого твердого вещества (275 мг, выход 81%).
Пример 448
Получение 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты
В круглодонной колбе объемом 25 мл метил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат (150 мг, 238 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (2 мл) и получали бесцветный раствор. Добавляли бромид алюминия (Aldrich, 254 мг, 952 мкмоля, количество экв.: 4) и диметилсульфид (1,69 г, 2 мл, 27,2 ммоля, количество экв.: 114). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (6 мл), EtOAc (10 мл) и водой (10 мл), перемешивали и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaCl (1×15 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в ДМСО (4 мл) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (70-100% ацетонитрил/вода). Фракции объединяли, концентрировали и сушили вымораживанием и получали белое порошкообразное вещество в качестве искомого продукта (75 мг, выход 51%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 616, найдено: 616.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ част./млн 0,95 (s, 9Н) 1,24 (d, J=3,90 Гц, 1H) 1,62 (dd, J=14,10, 9,87 Гц, 1Н) 3,90 (s, 3H) 3,91-3,99 (m, 1H) 4,38 (br. s., 1H) 4,51-4,62 (m, 2H) 7,28-7,44 (m, 3H) 7,47-7,61 (m, 4H) 7,71 (t, J=6,85 Гц, 1H) 8,35 (d, J=8,86 Гц, 1H) 10,46 (s, 1H) 12,86 (s, 1H)
Альтернативно, искомое соединение можно получить по следующей методике.
В круглодонной колбе объемом 500 мл метил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат (3,74 г, 5,93 ммоля, количество экв.: 1,00) объединяли с ТГФ (140 мл) и МеОН (160 мл) при 50°С и получали бесцветный раствор. Добавляли 1 н. NaOH (23,7 мл, 23,7 ммоля, количество экв.: 4). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 18 ч.
Реакционную смесь концентрировали для удаления примерно 1/2 растворителя, фильтровали для удаления нерастворимых веществ, подкисляли с помощью 1 н. HCl до РН=4-5 и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой, небольшим количеством МеОН и диэтилового эфира. Затем смесь сушили в вакуумном сушильном шкафу (60°С) в течение ночи. Получали белое твердое вещество в качестве искомого продукта (2,96 г, выход 80,5%). Данные Н1 ЯМР и ЖХ/масс-спектроскопии такие же, как и полученные в предыдущей методике.
Пример 449
Получение (6-карбамоилнафталин-2-ил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору 6-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-2-нафтойной кислоты (58 мг, 0,091 ммоля) в метиленхлориде (8 мл), добавляли ГАТУ (35 мг, 0,091 ммоля), затем ДИПЭА (0. 15 мл). Раствор перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли раствор аммиака в метаноле (2М в метаноле, 1,0 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Растворитель удаляли, пока объем смеси не становился равным 4 мл, и загружали в колонку с силикагелем и элюировали с помощью 5% Метанол/метиленхлорид в приборе combifalsh и получали белое твердое вещество. 49 мг, 84,5%. (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 635, найдено: 635.
Пример 450
Получение (4-карбамоил-3-хлорфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
В круглодонной колбе объемом 25 мл (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновую кислоту (150 мг, 321 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (5 мл) и получали прозрачный раствор. Добавляли ДИПЭА (145 мг, 196 мкл, 1,12 ммоля, количество экв.: 3,5) и хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (Aldrich, 190 мг, 153 мкл, 802 мкмоля, количество экв.: 2,5) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин. Добавляли 4-амино-2-хлорбензамид (53,1 мг, 311 мкмоля, количество экв.: 0,97) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (70-100% ацетонитрил/вода) и получали искомый продукт в виде белого твердого вещества (62 мг, выход 31%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 619, найдено: 619.
Пример 451
Получение (4-карбамоил-3-трифторметилфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
В круглодонной колбе объемом 25 мл 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-2-(трифторметил)бензойную кислоту (42 мг, 64,2 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с ДМФ (2,50 мл) и получали бесцветный раствор. Добавляли ГАТУ (36,6 мг, 96,3 мкмоля, количество экв.: 1,5) и ДИПЭА (41,5 мг, 56,0 мкл, 321 мкмоля, количество экв.: 5). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли хлорид аммония (34,3 мг, 642 мкмоля, количество экв.: 10). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 10 мл Н2О и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Органические слои объединяли, промывали с помощью Н2О (1×10 мл), насыщенным раствором NaCl (1×10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (65-100% ацетонитрил/вода). Фракции объединяли и сушили вымораживанием и растирали со смесью CH2Cl2/гексаны и получали белое вспененное вещество (12 мг, выход 26%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(M+H)+]: 653, найдено: 653.
Пример 452
Получение 5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиридин-2-карбоновой кислоты
В круглодонной колбе объемом 25 мл метил-5-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)пиколинат (230 мг, 382 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (MeI) и получали бесцветный раствор. Добавляли бромид алюминия (408 мг, 1,53 ммоля, количество экв.: 4) и диметилсульфид (1,69 г, 2 мл, 27,2 ммоля, количество экв.: 71,1). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (5 мл), EtOAc (10 мл) и водой (10 мл), перемешивали и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2(10 мл). Органические слои объединяли, промывали с помощью H2O (1(15 мл), насыщенным раствором NaCl (1(15 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (с ТФК). После сушки вымораживанием получали белое твердое вещество (16,3 мг, выход 7%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 587, найдено: 587.
Пример 453
Получение метилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-фторбензойной кислоты
В пробирке высокого давления объемом 50 мл (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(2-фтор-4-йодфенил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид (1,42 г, 2,07 ммоля, количество экв.: 1,00) и ДИПЭА (0,29 мл, 1,67 ммоля) объединяли с ДМФ (15 мл) и МеОН (11,9 г, 15 мл, 371 ммоля, количество экв.: 179) и получали бесцветный раствор. Смесь продували азотом и добавляли ацетат палладия(II) (40 мг, 178 мкмоля, количество экв.: 0,0861). В пробирку вводили СО под давлением, равным 50 фунт-сила/дюйм, и перемешивали в течение 2 дней при 70°С. Реакционную смесь фильтровали через целит, немного концентрировали для удаления МеОН и экстрагировали с помощью EtOAc (3×5 мл). Раствор в EtOAc промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 5 до 25% EtOAc в гексанах). Получали белое твердое вещество в качестве искомого продукта (845 мг, выход 65%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 618, найдено: 618.
Пример 454
Получение метилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-хлорбензойной кислоты
В круглодонной колбе объемом 25 мл (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновую кислоту (150 мг, 321 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (5 мл) и получали прозрачный раствор. Добавляли ДИПЭА (145 мг, 196 мкл, 1,12 ммоля, количество экв.: 3,5) и хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (Aldrich, 190 мг, 153 мкл, 802 мкмоля, количество экв.: 2,5) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. Добавляли метил-4-амино-3-хлорбензоат (62,6 мг, 337 мкмоля, количество экв.: 1,05) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 8 до 20% EtOAc в гексанах) и получали белое твердое вещество, которое все еще содержало анилин. Смесь повторно очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 10 до 18% EtOAc в гексанах) и получали искомый продукт в виде белого твердого вещества (60 мг, выход 30%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 634, найдено: 634.
Пример 455
Получение 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-хлорбензойной кислоты
При перемешивании к раствору бромида алюминия (250 мг, 937 мкмоля, количество экв.: 7,00) в диметил сульфиде (1,01 г, 1,2 мл, 16,2 ммоля, количество экв.: 121) добавляли раствор метил-3-хлор-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензоата (85 мг, 134 мкмоля, количество экв.: 1,00) в CH2Cl2 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH3CN (3 мл), EtOAc (6 мл) и водой (6 мл), перемешивали и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×6 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (1×6 мл), насыщенным раствором NaCl (1×8 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 12 г, от 3 до 5% МеОН в ДХМ). Фракции объединяли, концентрировали и растирали со смесью CH2Cl2/гексаны и получали белое порошкообразное вещество в качестве искомого продукта (52 мг, выход 56%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 620, найдено: 620.
Пример 456
Получение (4-карбамоил-2-фторфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
В круглодонной колбе объемом 10 мл 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-фторбензойную кислоту (70 мг, 116 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (5,43 мл) и получали суспензию. Добавляли ДИПЭА (18,0 мг, 24,3 мкл, 139 мкмоля, количество экв.: 1,2) и ГАТУ (48,4 мг, 127 мкмоля, количество экв.: 1,1). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин и добавляли 2М раствор аммиака в метаноле (290 мкл, 579 мкмоля, количество экв.: 5). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 2 до 5% МеОН в ДХМ). Фракции объединяли и концентрировали и получали белое твердое вещество (68 мг, выход 95%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 603, найдено: 603.
Пример 457
Получение (4-карбамоил-2-метоксифенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
В круглодонной колбе объемом 10 мл 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойную кислоту (200 мг, 324 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (5,43 мл) и получали суспензию. Добавляли ДИПЭА (50,3 мг, 68,0 мкл, 389 мкмоля, количество экв.: 1,2) и ГАТУ (136 мг, 357 мкмоля, количество экв.: 1,1). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин и добавляли 2М раствор аммиака в метаноле (811 мкл, 1,62 ммоля, количество экв.: 5). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Неочищенное вещество растворяли в смеси CH2Cl2/метанол, очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 2 до 30% EtOAc в ДХМ). Чистые фракции объединяли и растирали со смесью CH2Cl2/гексаны и получали белое твердое вещество (66 мг). Несколько последующих фракции объединяли и очищали с помощью ВЭЖХ и получали белое вспененное вещество (14,9 мг). 81 мг, выход 40,5%. (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 615, найдено: 615.
Пример 458
Получение метилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2,5-дифторбензойной кислоты
При перемешивании к раствору (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновой кислоты (300 мг, 0,64 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) добавляли ДИПЭА (Aldrich, 2,57 ммоля, 0,45 мл), затем хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (Aldrich, 1,93 ммоля, 0,37 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли метиловый эфир 4-амино-2,5-дифторбензойной кислоты (получали метилированием соответствующей кислоты. 201 мг, 0,76 ммоля) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали с помощью 10% раствора карбоната натрия (6 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли и растворитель удаляли, пока объем смеси не становился равным примерно 3 мл. Раствор загружали в 40 г колонку с силикагелем и элюировали смесью 2% - EtOAc/CH2Cl2 и получали смесь искомого продукта и анилина. Неочищенное вещество повторно хроматографировали на колонке с обращенной фазой и элюировали смесью 50-95% ацетонитрил/вода и получали белое твердое вещество. 82 мг. (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 636, найдено: 636.
Пример 459
Получение 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2,5-дифторбензойной кислоты
При перемешивании к раствору метил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-2,5-дифторбензоата (75 мг, 0,118 ммоля) в метиленхлориде (10 мл) добавляли AlBr3 (Aldrich, 59 мг, 0,94 ммоля), затем диметилсульфид (Aldrich, 0,2 мл, 0,63 ммоля). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток обрабатывали с помощью 3 мл ацетонитрила и 10 мл воды. Затем смесь экстрагировали этилацетатом. Удаление растворителя давало почти белое твердое вещество. 72 мг. (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 622, найдено: 622.
Пример 460
Получение (3,5-дифтор-4-йодфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
В круглодонной колбе объемом 25 мл соль с 2,2,2-трифторуксусной кислотой (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновой кислоты (1:1) (400 мг, 688 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (3 мл) и получали прозрачный раствор. Добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (Aldrich, 356 мг, 479 мкл, 2,75 ммоля, количество экв.: 4) и хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (Aldrich, 407 мг, 328 мкл, 1,72 ммоля, количество экв.: 2,5) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин. Добавляли 3,5-дифтор-4-йоданилин (Aldrich, 175 мг, 688 мкмоля, количество экв.: 1,00) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (10 мл), промывали с помощью 0,5 М HCl (2×5 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (1×10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40 г, от 5 до 25% EtOAc/гексаны). Чистые фракции объединяли и получали искомый продукт в виде белого твердого вещества (345 мг, выход 71%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 704, найдено: 704.
Пример 461
Получение 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2,6-дифторбензойной кислоты
В круглодонной колбе объемом 100 мл метил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-2,6-дифторбензоат (270 мг, 424 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с ТГФ (5 мл) и МеОН (5,00 мл) и получали бесцветный раствор. Добавляли NaOH (1,06 мл, 2,12 ммоля, количество экв.: 5). Реакционную смесь нагревали при 40°С и перемешивали в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления половины растворителя и остаток разбавляли водой. Выделялось некоторое количество твердого вещества и его удаляли фильтрованием (димер, М+1=899). Фильтрат подкисляли с помощью 1 и. HCl до рН 2~3 и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме и получали желтое вспененное вещество. Его перекристаллизовали из смеси ДХМ/гексаны и получали белое твердое вещество в качестве искомого продукта (27 мг, выход 10%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 622, найдено: 622.
Пример 462
Получение 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-гидроксибензойной кислоты
В круглодонной колбе объемом 25 мл 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойную кислоту (200 мг, 324 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (5 мл) и получали суспензию. По каплям добавляли трибромид бора (Aldrich, 1,3 мл, 1,3 ммоля, количество экв.: 4) и получали коричневый раствор. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи (через 4 ч степень превращения составляет 72%) при КТ. К реакционной смеси добавляли CH3CN (3 мл). Затем добавляли при перемешивании CH2Cl2 (10 мл) и воду (10 мл). Слои разделяли, водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2 (2×10 мл). Органические слои объединяли, промывали с помощью Н2О (1×15 мл), насыщенным раствором NaCl (1(15 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. К нему добавляли ДХМ (3 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали с помощью ДХМ. Получали белое твердое вещество в качестве искомого продукта (140 мг, выход 72%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 602, найдено: 602.
Пример 463
Получение (4-карбамоил-3-метоксифенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
При перемешивании к раствору 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-2-метоксибензойной кислоты (250 мг, 0,41 ммоля) в метиленхлориде (8 мл) добавляли ГАТУ (154 мг, 0,41 ммоля) и ДИПЭА (0,1 мл, 0,57 ммоля). Смесь перемешивали в течение 5 мин при КТ и добавляли раствор аммиака в метаноле (2 н., 2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли, пока объем смеси не становился равным 3 мл, и загружали в колонку с силикагелем, элюировали с помощью 3% метанола в метиленхлориде и получали 230 мг искомого продукта. (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 615, найдено: 615.
Пример 464
Получение (4-карбамоил-3-трифторметоксифенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
В круглодонной колбе объемом 20 мл 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-(трифторметокси)бензойную кислоту (80 мг, 119 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (7 мл) и получали суспензию. Добавляли ДИПЭА (20,0 мг, 27,1 мкл, 155 мкмоля, количество экв.: 1,3) и ГАТУ (49,9 мг, 131 мкмоля, количество экв.: 1,1). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли 2М раствор аммиака в метаноле (298 мкл, 597 мкмоля, количество экв.: 5). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенное вещество растворяли в смеси CH2Cl2/метанол, очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 24 г, от 2 до 5% МеОН в ДХМ). Чистые фракции объединяли и концентрировали и растирали со смесью 15% EtOAc/гексаны и получали белое твердое вещество в качестве искомого продукта (75 мг, выход 91%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 669, найдено: 669.
Пример 465
Получение (4-карбамоил-3-фторфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
В круглодонной колбе объемом 20 мл 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-2-фторбензойную кислоту (60 мг, 99,3 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (5 мл) и получали суспензию. Добавляли ДИПЭА (16,7 мг, 22,5 мкл, 129 мкмоля, количество экв.: 1,3) и ГАТУ (42 мг, 110 мкмоля, количество экв.: 1,11). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли 2М раствор аммиака в метаноле (248 мкл, 496 мкмоля, количество экв.: 5). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенное вещество растворяли в смеси CH2Cl2/метанол, очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 24 г, от 2 до 5% МеОН в ДХМ). Чистые фракции объединяли и концентрировали и растирали со смесью 15% EtOAc/гексаны и получали белое твердое вещество в качестве искомого продукта (54 мг, выход 88%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 603, найдено: 603.
Пример 466
Получение (4-карбамоил-2-хлорфенил)-амида (2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
В круглодонной колбе объемом 20 мл 3-хлор-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)бензойную кислоту (215 мг, 346 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (8 мл) и получали суспензию. Добавляли ДИПЭА (58,2 мг, 78,6 мкл, 450 мкмоля, количество экв.: 1,3) и ГАТУ (145 мг, 381 мкмоля, количество экв.: 1,1). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли 2М раствор аммиака в метаноле (866 мкл, 1,73 ммоля, количество экв.: 5). Реакционную смесь перемешивали в течение выходных дней. Неочищенное вещество растворяли в смеси CH2Cl2/метанол, очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 24 г, от 2 до 5% МеОН в ДХМ). Чистые фракции объединяли и концентрировали и получали белое твердое вещество в качестве искомого продукта (155 мг, выход 71%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 619, найдено: 619.
Пример 467
Получение метилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты
В круглодонной колбе объемом 15 мл (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоновую кислоту (250 мг, 535 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с CH2Cl2 (3 мл) и получали прозрачный раствор. Добавляли ДИПЭА (242 мг, 327 мкл, 1,87 ммоля, количество экв.: 3,5) и хлорангидрид дифенилфосфиновой кислоты (316 мг, 255 мкл, 1,34 ммоля, количество экв.: 2,5) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин. Добавляли метил-4-амино-2-фтор-5-метоксибензоат (107 мг, 535 мкмоля, количество экв.: 1,00) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали с помощью 0,5 М HCl (1×5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали и получали желтое масло. Масло растворяли в смеси CH2Cl2, очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 24 г, от 5 до 20% EtOAc в гексанах). Фракции объединяли, концентрировали и растирали со смесью CH2Cl2/гексаны. Получали почти белое твердое вещество (220 мг, выход 63%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 648, найдено: 648.
Пример 468
Получение 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты
В круглодонной колбе объемом 25 мл метил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-2-фтор-5-метоксибензоат (80 мг, 123 мкмоля, количество экв.: 1,00) объединяли с ТГФ (2 мл) и МеОН (4 мл) при 45°С и получали бесцветный раствор. Добавляли 1 н. NaOH (0,5 мл, 1,00 ммоля, количество экв.: 8,11). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления примерно 1/2 растворителя, подкисляли с помощью 1 н. HCl до РН 2-3, разбавляли водой (10 мл) и EtOAc (15 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2(15 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaCl (1(15 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Растирание с CH2Cl2 давало белое твердое вещество (60 мг, выход 73%). (ИЭ+) m/z. Рассчитано: [(М+Н)+]: 634, найдено: 634.
Пример 469
Получение 2-(4-{ [(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-4-метилпентановой кислоты
Метиловый эфир 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-4-метилпентановой кислоты (14 мг, 0,0209 ммоля) растворяли в ТГФ (15 мл) и добавляли метанол (5 мл), затем 2 н. LiOH (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×). Органическую фазу отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенную смесь. Соединение очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (20%-95% ацетонитрил/вода) и получали трифторацетат 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-4-метилпентановой кислоты (8,2 мг, 51,0%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C35H37Cl2F2N3O3+Н [(М+H)+]: 656,2253, найдено: 656,2254.
Пример 470
Получение хирального метилового эфира 2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-2-метилпропионовой кислоты
Метил-2-(4-аминофенил)-2-метилпропаноатгидрохлорид (100 мг, 0,435 ммоля) растворяли в дихлорметане (30 мл), затем добавляли iPr2NEt (0,5 мл, 2,86 ммоля) и перемешивали при 25°С. Тремя порциями с интервалами в 30 мин добавляли хиральную (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (100 мг, 0,214 ммоля) и 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (ГАТУ, 106 мг, 0,278 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч. По данным ЖХМС реакция не завершалась, к реакционной смеси добавляли дополнительное количество метил-2-(4-аминофенил)-2-метилпропаноатгидрохлорида (30 мг, 0,13 ммоля) и перемешивали в течение еще 1 ч. Смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой. Органическую фазу отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (8 г колонка с диоксидом кремния, Analogix, 1-100% EtOAc/гептан) и получали хиральный метиловый эфир 2-(4-{[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-2-метилпропионовой кислоты в виде светло-желтого вспененного вещества (26 мг, 18,9%) ЖХМС (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C34H35Cl2F2N3O3+Н [(M+H)+]:642,58, найдено: 642,1.
Пример 471
Получение хиральной 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-2-метилпропионовой кислоты
Хиральный метиловый эфир 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-2-метилпропионовой кислоты (21 мг, 0,0327 ммоля) растворяли в ТГФ (3 мл) и метаноле (1 мл), затем добавляли 2 н. LiOH (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×). Органическую фазу отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт. Соединение очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (30%-95% ацетонитрил/вода) и получали хиральную 2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-2-метилпропионовую кислоту (12 мг, 58,4%) в виде почти белого твердого вещества. МСВР (ИЭ) m/z. Рассчитано для C33H33Cl2F2N3O3+Н [(M+H)+]: 628,1940, найдено: 628,1937.
Пример 472
Получение хирального [4-(1-метил-1-метилкарбамоилэтил)-фенил]-амида (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Реагент 2-(4-аминофенил)-N-метилизобутирамид (130 мг, 0,676 ммоля) растворяли в дихлорметане (4 мл), затем добавляли iPr2NEt (0,375 мл, 2,15 ммоля) и перемешивали при 25°С. Тремя порциями с интервалами в 30 мин добавляли хиральную (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хл ор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (100 мг, 0,214 ммоля) и 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (ГАТУ, 106 мг, 0,278 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч, по данным ЖХМС реакция завершалась. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой. Органическую фазу отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (30-95% ацетонитрил/вода) и получали хиральный [4-(1-метил-1-метилкарбамоилэтил)-фенил]-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (56 мг, 40,8%) МСВР (ИЭ) m/z. Рассчитано для C34H36Cl2F2N4O2+Н [(М+Н)+]: 641,2256, найдено: 641,2256.
Пример 473
Получение хирального {4-[1-(3-гидроксипропилкарбамоил)-1-метилэтил]-фенил}-амида (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Реагент 2-(4-аминофенил)-N-(3-гидроксипропил)-2-пропанамид (130 мг, 0,550 ммоля) растворяли в дихлорметане (4 мл), затем добавляли iPr2NEt (0,375 мл, 2,15 ммоля) и перемешивали при 25°С. Тремя порциями с интервалами в 30 мин добавляли хиральную (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (100 мг, 0,214 ммоля) и 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (ГАТУ, 106 мг, 0,278 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой. Органическую фазу отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (30-95% ацетонитрил/вода) и получали хиральный {4-[1-(3-гидроксипропилкарбамоил)-1-метилэтил]-фенил}-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (75 мг, 51,1%) МСВР (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C36H40Cl2F2N4O3+H [(M+H)+]: 685,2519, найдено: 685,2523.
Пример 474
Получение хирального [4-(1-карбамоил-1-метилэтил)-фенил]-амида (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты
Реагент 2-(4-аминофенил)изобутирамид (80 мг, 0,171 ммоля) растворяли в дихлорметане (5 мл), затем добавляли iPr2NEt (0,1 мл, 0,573 ммоля) и перемешивали при 25°С. Добавляли хиральную (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (50 мг, 0,107 ммоля) и 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (ГАТУ, 60 мг, 0,158 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой. Органическую фазу отделяли, затем концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ (30-95% ацетонитрил/вода) и получали хиральный [4-(1-карбамоил-1-метилэтил)-фенил]-амид, [4-(1-метил-1-метилкарбамоилэтил)-фенил]-амид (2S,3R,4S,5R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (32,5 мг, 48,4%) ЖХМС (ИЭ+) m/z. Рассчитано для C33H34Cl2F2N4O2+Н [(М+Н)+]: 627,2, найдено: 627,0.
Пример 475
Исследование активности in vitro
Способность соединений ингибировать взаимодействие между белками р53 и MDM2 исследовали с помощью анализа на основе HTRF (однородная флуоресценция с разрешением по времени), при котором рекомбинантный MDM2 с присоединенным GST связывается с пептидом, который сходен с участком р53, взаимодействующим с MDM2 (Lane et al.). Связывание белка GST-MDM2 и пептида р53 (биотинилированного по концевому атому N) регистрируется с помощью FRET (резонансный перенос энергии флуоресценции) между мечеными европием (Ей) анти-GST антителами и аллофикоцианином (АРС), конъюгированным со стрептавидином.
Исследования проводят в черных плоскодонных 384-луночных планшетах (Costar) при полном объеме, равном 40 мкл, включающем: 90 нМ биотинилированного пептида, 160 нг/мл GST-MDM2, 20 нМ стрептавидин-АРС (PerkinElmerWallac), 2 нМ меченых Eu анти-GST антител (PerkinElmerWallac), 0,2% бычьего сывороточного альбумина (БСА), 1 мМ дитиотреитола (ДТТ) и 20 мМ Tris-боратного солевого буферного (ТБС) проводят следующим образом: В каждую лунку помещают 10 мкл GST-MDM2 (рабочий раствор концентрации 640 нг/мл) в буфере для проведения реакции. В каждую лунку помещают 10 мкл разведенных соединений (разведение в соотношении 1:5 в буфере для проведения реакции), перемешивают путем встряхивания. В каждую лунку помещают 20 мкл биотинилированного пептида р53 (рабочий раствор 180 нМ) в буфере для проведения реакции и перемешивают в устройстве для встряхивания. Инкубируют при 37°С в течение 1 ч. Прибавляют 20 мкл смеси стрептавидин-АРС и Eu-анти-GST антител (6 нМ Eu-анти-GST и 60 нМ рабочий раствор стрептавидин-АРС) в буфере ТБС с прибавлением 0,2% БСА, встряхивают при комнатной температуре в течение 30 мин и считывают ч помощью устройства для считывания планшетов, пригодного для использования при разных длинах волн, при 665 и 615 нм (Victor 5, Perkin ElmerWallac). Если не указано иное, то реагенты приобретали у фирмы Sigma Chemical Co.
Данные по активности для соединений некоторых примеров приведены ниже в виде IC50:БСА:0,02% (в [мкМ]).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛИДИН-2-КАРБОКСАМИДЫ | 2009 |
|
RU2506257C2 |
| КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ НА ОСНОВЕ АНТИТЕЛА К CD20 В СОЧЕТАНИИ С ИНГИБИТОРОМ BCL-2 И ИНГИБИТОРОМ MDM2 | 2016 |
|
RU2727196C2 |
| КОНЪЮГАТ ЛИГАНДА С ЦИТОТОКСИЧЕСКИМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2016 |
|
RU2708461C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ NK3 | 2012 |
|
RU2598604C2 |
| СПИРОИНДОЛИНОНПИРРОЛИДИНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ | 2010 |
|
RU2571100C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДИНА | 2010 |
|
RU2562605C2 |
| НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОПЕНТАНА | 2010 |
|
RU2572555C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ С-АРИЛГЛЮКОЗИДОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2011 |
|
RU2606501C2 |
| АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА МЕЛАНОКОРТИНА | 2007 |
|
RU2411240C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА NK-3 | 2010 |
|
RU2561271C2 |
Изобретение относится к конкретным производным пирролидин-2-карбоксамидов, указанным в пункте 1 формулы изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибирующей взаимодействие между белками p53 и MDM2, и к применению указанных соединений для лечения рака. Технический результат - производные пирролидин-2-карбоксамидов в качестве ингибиторов взаимодействия между белками p53 и MDM2, применяемые для лечения рака. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 475 пр.
1. Соединение, выбранное из группы, включающей
хиральный трет-бутиловый эфир [2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-этил]-карбаминовой кислоты,
рац-трет-бутиловый эфир (4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-бензил)-карбаминовой кислоты,
этиловый эфир 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты,
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-фенил)-пиперидин-4-карбоновую кислоту,
рац-трет-бутиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-трифторметоксибензойную кислоту,
метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты,
метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-фторбензойной кислоты,
метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-хлорбензойной кислоты,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-хлорбензойную кислоту,
метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2,5-дифторбензойной кислоты,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2,5-дифторбензойную кислоту,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2,6-дифторбензойную кислоту,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино }-3-гидроксибензойную кислоту,
метиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-фтор-5-метоксибензойную кислоту,
рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-этоксибензойную кислоту,
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5 -(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил] -амино}-пиразин-2-карбоновую кислоту и
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойную кислоту,
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1,
рац-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-2-этоксибензойная кислота.
3. Соединение по п. 1,
5-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-пиразин-2-карбоновая кислота.
4. Соединение по п. 1,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойная кислота.
5. Фармацевтическая композиция, ингибирующая взаимодействие между белками p53 и MDM2, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-4 вместе с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями или носителями.
6. Соединение по любому из пп. 1-4, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства, ингибирующего взаимодействие между белками p53 и MDM2.
7. Соединение по любому из пп. 1-4, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.
8. Соединение по п. 7, где рак выбран из солидных опухолей.
9. Соединение по п. 8, где солидные опухоли выбраны из опухолей молочной железы, толстой кишки, легких и предстательной железы.
10. Применение соединения по любому из пп. 1-4 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.
11. Применение по п. 10, где рак выбран из солидных опухолей.
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ КАК НОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ MDM2-p53 | 2004 |
|
RU2333201C2 |
| НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДИН-3,4-ДИКАРБОКСАМИДА | 2005 |
|
RU2379288C2 |
