Настоящая заявка относится к соединениям формулы
I
где
R1 представляет собой водород, галоген, циано, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;
n представляет собой 1, 2 или 3, если n представляет собой 2 или 3, то R1 могут различаться;
R2 представляет собой C2-7-алкил или C3-6-циклоалкил;
R3 представляет собой группу
где
X представляет собой CH или N;
R5 представляет собой водород, -C(O)-низший алкил, -C(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, -C(O)CH2O-низший алкил, -C(O)-CH2-CN, или представляет собой
-C(O)-циклоалкил, циклоалкил или -CH2-циклоалкил,
где циклоалкильные группы возможно замещены низшим алкилом, -CH2-O-низшим алкилом, низшим алкокси, CF3, галогеном или циано, или представляет собой
-C(O)-гетероциклоалкил или гетероциклоалкил, или представляет собой
-C(O)-гетероарил, или представляет собой гетероарил, или представляет собой
-C(O)-арил или арил,
где гетероциклоалкильные, гетероарильные или арильные группы возможно замещены галогеном, низшим алкилом, =O, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкилом, замещенным гидрокси, -C(O)-CH2-N(ди-низший алкил), C(O)NH-низшим алкилом, C(O)NH2, -O-C(O)-низшим алкилом, C(O)-низшим алкилом, S(O)2-низшим алкилом или циано;
R4 представляет собой арил, который возможно замещен галогеном, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)2-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;
или к их фармацевтически активной соли.
Изобретение включает все стереоизомерные формы, включая отдельные диастереомеры и энантиомеры соединения формулы (I), а также их рацемические и нерацемические смеси.
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются высокоэффективными антагонистами рецептора NK-3 при лечении депрессии, боли, психоза, болезни Паркинсона, шизофрении, тревоги и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).
Три основных тахикинина у млекопитающих, вещество Р (SP), нейрокинин А (NKA) и нейрокинин В (NKB), принадлежат семейству нейропептидов, имеющих общую последовательность СООН-концевого пентапетида Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. В качестве нейромедиаторов эти пептиды проявляют свою биологическую активность через три различных рецептора нейрокинина (NK), обозначаемых NK-1, NK-2 и NK-3. SP связывается предпочтительно с рецептором NK-1, NKA с рецептором NK-2 и NKB с рецептором NK-3.
Рецептор NK-3 характеризуется преобладающей экспрессией в ЦНС и установлено его участие в модуляции центральной моноаминергической системы. Эти свойства делают рецептор NK-3 потенциальной мишенью в отношении расстройств центральной нервной системы, таких как тревога, депрессия, биполярные расстройства, болезнь Паркинсона, шизофрения и боль (Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488).
Шизофрения является одной из главных психоневрологических болезней, характеризующихся серьезным и хроническим умственным расстройством. Эта разрушительная болезнь затрагивает приблизительно 1 % населения земного шара. Признаки проявляются в ранние годы жизни с последующим периодом межличностной и социальной дисфункции. Шизофрения проявляется в виде слуховых и визуальных галлюцинаций, паранойи, бредовых идей (позитивные симптомы), притупленного аффекта, депрессии, ангедонии, бедности речи, памяти и отсутствия внимания, а также социальной самоизоляции (негативные симптомы).
В течение десятилетий ученые и клиницисты прилагали усилия с целью обнаружения идеального агента для фармакологического лечения шизофрении. Однако сложность расстройств, из-за широкого множества симптомов, препятствовала этим усилиям. Нет никаких определенных фокальных характеристик при диагнозе шизофрении, и никакой отдельный симптом не присутствует равным образом у всех пациентов. Вследствие этого, диагноз шизофрении как отдельного расстройства или как множества разных расстройств обсуждался, но до сих пор еще не решен. Главной трудностью в развитии нового лекарства для шизофрении является недостаток знаний о причине и характере этой болезни. Были предложены некоторые нейрохимические гипотезы на основе фармакологических исследований, чтобы создать базу для развития соответствующей терапии: дофаминовая, серотониновая и глутаматная гипотезы. Но, учитывая сложность шизофрении, могли потребоваться свойства соответствующего мультирецепторного сродства для эффективного воздействия на позитивные и негативные признаки и симптомы. Кроме того, идеальное лекарство против шизофрении предпочтительно должно иметь малую дозировку, позволяющую дозировать «один раз в день», из-за низкой дисциплины пациентов, страдающих шизофренией.
В последние годы в литературе появились клинические исследования с селективными антагонистами рецептора NK1 и NK2, показывающие результаты при лечении рвоты, депрессии, тревоги, боли и мигрени (NK1) и астмы (NK2 и NK1). Самые впечатляющие данные были получены при лечении вызванных химиотерапией рвоты, тошноты и депрессии с помощью антагонистов рецептора NK1 и при лечении астмы с помощью антагонистов рецептора NK2. При этом до 2000 года в литературе не появлялось никаких клинических данных относительно антагонистов рецептора NK3. Осанетант (SR 142801), полученный Sanofi-Synthelabo (Санофи-Синтелябо), оказался первым идентифицированным мощным и селективным непептидным антагонистом, описанным для рецептора NK3 тахикинина для потенциального лечения шизофрении, о котором сообщалось в литературе (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). Предложенное лекарство SR 142801 в фазе II испытания проявило себя как действующее на позитивные симптомы шизофрении, такие как измененное поведение, бредовые идеи, галлюцинации, чрезвычайная эмоциональность, повышенная двигательная активность и несвязная речь, но оказалось неэффективным средством при лечении негативных симптомов, таких как депрессия, ангедония, социальная изоляция или дефицит внимания и памяти.
Антагонисты рецептора нейрокинин-3 были описаны как полезные при боли или воспалении, а также при шизофрении, (Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).
Предметами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I, их изготовление, лекарства на основе соединения по этому изобретению и их получение, а также применение соединений формулы I при регулировании или предотвращении заболеваний, таких как депрессия, боль, биполярные расстройства, психоз, болезнь Паркинсона, шизофрения, тревога и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).
Предпочтительными показаниями применения соединений по настоящему изобретению являются депрессия, психоз, болезнь Паркинсона, шизофрения, тревога и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).
Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, появляются ли рассматриваемые термины отдельно или в сочетании.
Как используется здесь, термин «C2-7-алкил» обозначает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую 2 - 7 атомов углерода, например этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и подобные. Предпочтительными низшими алкильными группами являются группы с 2 - 4 атомами углерода.
Как используется здесь, термин «низший алкокси» обозначает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, как определено выше, которая связана с атом кислорода.
Термин «низший алкил, замещенный галогеном» обозначает алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном, например -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -C(CH3)2CF3, -CH(CH3)CH2CF3, -CH(CH3)CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CF2CF3, -CH2CH2CH2CF2CF3, -CH2CF2CF3 и подобные. Предпочтительными низшими алкильными группами, замещенными галогеном, являются группы, имеющие 1 - 5 атомов углерода.
Термин «галоген» обозначает хлор, йод, фтор и бром.
Термин «циклоалкил» обозначает насыщенное углеродное кольцо, содержащее 3 - 6 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и подобные.
Термин «арил» обозначает циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного или более конденсированных колец, содержащих 6 - 14 атомов углерода, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по природе, например фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил или инданил. Фенильная группа является предпочтительной.
Термин «гетероарил» обозначает циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного или более конденсированных колец, содержащих 5 - 14 кольцевых атомов, предпочтительно содержащих 5 - 10 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по природе, и которое содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, например хиноксалинил, дигидроизохинолинил, пиразинил, пиразолил, 2,4-дигидро-пиразол-3-он, пиридинил, изоксазолил, бензо[1,3]диоксол, [1.3.4]тиадиазол, пиридазинил, пиримидинил, бензотриазол-5-ил, бензимидазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2.4]триазол-1-ил, [1,6]нафтиридин-2-ил, имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, фурил, имидазол-1-ил или бензофуранил. Предпочтительной гетероарильной группой является пиридин-2, 3 или 4-ил.
Термин «гетероциклоалкил» обозначает алкильное кольцо, где один или два атома углерода замещены N, S или O, например следующие группы: тетрагидропиранил, 1,1-диоксо-гексагидро-1λ6-тиопиранил, 1,1-диоксо-тетрагидро-1λ6-тиофенил, оксетанил, морфолинил, [1,4]диазепам-1-ил, пиперазинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиперидин-4-ил или 1,1-диоксо-λ6-тиоморфолинил.
Термин «фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли» охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и подобные.
Одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы Ia
Iа
где
R1 представляет собой галоген;
n представляет собой 1, 2 или 3, если n представляет собой 2 или 3, то галогены могут различаться;
R2 представляет собой C2-7-алкил или C3-6-циклоалкил;
R3 представляет собой группу
где
R5 представляет собой водород, -C(O)-низший алкил, -C(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, -C(O)-CH2-CN, или представляет собой
-C(O)-циклоалкил,
где циклоалкильные группы возможно замещены низшим алкилом, -CH2-O-низшим алкилом, низшим алкокси, CF3, галогеном или циано, или представляет собой
-C(O)-гетероциклоалкил, или представляет собой
-C(O)-гетероарил, или представляет собой гетероарил, или представляет собой
-C(O)-арил,
где гетероциклоалкильные, гетероарильные или арильные группы возможно замещены галогеном, низшим алкилом, =O, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкилом, замещенным гидрокси, -C(O)-CH2-N(ди-низший алкил), C(O)NH2, -O-C(O)-низшим алкилом, C(O)-низшим алкилом, S(O)2-низшим алкилом или циано;
R4 представляет собой арил, который возможно замещен галогеном,
или их фармацевтически активная соль.
Предпочтительной арильной группой является фенил.
Настоящее изобретение охватывает следующие соединения:
4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изопропил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изобутил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-циклопропил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изопропил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изопропил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-циклопропил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-циклопропил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир этил-[(3S,4R)-4-(4-фтор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
трет-Бутиловый эфир 4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(3,3-дифтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(2,2-дифтор-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(2,2-диметил-тетрагидро-пиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-фтор-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(4-циано-бензоил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(4-фтор-бензоил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиразин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(1-метансульфонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[5'-(1-гидрокси-1-метил-этил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
2-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
2-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
2-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3,3-дифтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-метокси-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2-циано-ацетил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2,2-дифтор-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(тетрагидро-пиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2,2-диметил-тетрагидро-пиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-метоксиметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2,2-диметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-фтор-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-изопропил-6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(1-изопропил-6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-[1-((S)-4-оксо-азетидин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-[1-(6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[5'-(1-гидрокси-этил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-((S)-4-оксо-азетидин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-[5'-(2-диэтиламино-ацетил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил]-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты или
4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-иловый эфир уксусной кислоты.
Особым воплощением изобретения являются соединения
4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир этил-[(3S,4R)-4-(4-фтор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
трет-Бутиловый эфир 4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(3,3-дифтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(2,2-дифтор-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(2,2-диметил-тетрагидро-пиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-фтор-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(4-фтор-бензоил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиразин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[5'-(1-гидрокси-1-метил-этил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3,3-дифтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-метокси-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2-циано-ацетил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2,2-дифтор-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(тетрагидро-пиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2,2-диметил-тетрагидро-пиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-метоксиметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2,2-диметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-фтор-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[5'-(1-гидрокси-этил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты или
4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-иловый эфир уксусной кислоты.
Воплощением изобретения являются соединения формулы
II
где
R1 представляет собой водород, галоген, циано, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном;
n представляет собой 1, 2 или 3, если n представляет собой 2 или 3, то R1 могут различаться;
R2 представляет собой C2-7-алкил или C3-6-циклоалкил;
R3 представляет собой неароматическую гетероциклическую группу
где
X представляет собой CH;
Y представляет собой -N(R7')-;
R6 представляет собой водород;
o и m могут независимо друг от друга представлять собой 0, 1 или 2;
p представляет собой 0 или 1;
R7' представляет собой водород, -C(O)-низший алкил, -C(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, -C(O)CH2O-низший алкил, или представляет собой
циклоалкил, -CH2-циклоалкил или -C(O)-циклоалкил, где циклоалкильные группы возможно замещены низшим алкилом, CF3, галогеном или циано, или представляет собой
-C(O)-гетероциклоалкил или гетероциклоалкил, или представляет собой гетероарил или -C(O)-гетероарил, или представляет собой
-C(O)-арил или арил, где гетероциклоалкильные, гетероарильные или арильные группы возможно замещены галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкилом, замещенным галогеном, C(O)NH-низшим алкилом, C(O)NH2, C(O)-низшим алкилом, S(O)2-низшим алкилом или циано;
Z представляет собой -O-;
R4 представляет собой (CH2)q-арил или представляет собой (CH2)q-гетероарил, где арильные или гетероарильные кольца возможно замещены галогеном, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкилом, замещенным галогеном, S(O)2-низшим алкилом, циано или низшим алкокси;
q представляет собой 0 или 1;
или их фармацевтически активная соль.
Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, описанными ниже, согласно которым
а) подвергают взаимодействию соединение формулы II
II
с подходящим карбамоилхлоридом, хлорангидридом или карбоновой кислотой, что дает соединение формулы I
I
где заместители R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше,
и при желании переводят полученные соединения в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли;
или
б) подвергают взаимодействию соединение формулы III
III
с соответствующим хлорформиатом, кислотным ангидридом или смесью трифосгена и соответствующего спирта или амина, что дает соединение формулы I
I
где заместители R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше,
и при желании переводят полученные соединения в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Подробнее способы получения соединений формулы I описаны на следующих схемах 1 и 2. Исходное вещество формулы II является известным соединением и может быть получено в соответствии с известными в данной области техники способами.
где заместители R1, R2, R3, R4 и X являются такими, как определено выше.
Согласно схеме 1 3,4-дизамещенный пирролидин VI получают посредством стереоспецифического 1,3-диполярного присоединения между производным 2-нитростирола IV и азометин-илидом, полученным в реакционной смеси из N-(метоксиметил)-N-(фенилметил)-N-(триметилсилил)метиламина V в присутствии каталитического количества кислоты, такой как ТФК. Восстановление нитрогруппы VI с использованием стандартных условий, например SnCl2·H2O, дает VII. Аминогруппу VII затем алкилируют, получая VIII. Реакция VIII с кислотным ангидридом, хлорформиатом или смесью трифосгена и спирта или амина в присутствии основания дает IX. Затем проводят избирательное N-дебензилирование, используя некоторые известные процедуры, которые совместимы с группами заместителей ароматических колец, что дает II. В заключение производные I получают посредством взаимодействия с подходящим кабамоилхлоридом, хлорангидридом или карбоновой кислотой. Альтернативно, пирролидин II подвергают взаимодействию с соответствующей кислотой, что дает соединение формулы IA, у которого можно удалить защитную группу, что даст пиперидин формулы IB, который затем можно преобразовать, чтобы получить конечные соединения формулы I.
где заместители R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше.
Согласно схеме 2 вторичный амин промежуточных соединений VII можно защитить, например Вос-группой, что даст соединение формулы Х, последующее избирательное дебензилирование приводит к XI. Затем взаимодействие с подходящим кабамоилхлоридом, хлорангидридом или карбоновой кислотой дает XII. Удаление защитной группы с ТФК приводит к свободному амину XIII, который после реакции с кислотным ангидридом, хлорформиатом или смесью трифосгена и спирта или амина в присутствии основания дает производные формулы I.
Пример 1
4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
a) рац-(3R,4S)-1-Бензил-3-(3,4-дихлор-фенил)-4-нитро-пирролидин
Раствор N-(метоксиметил)-N-(фенилметил)-N-(триметилсилил)метиламина (32,50 г, 0,135 моль) в CH2Cl2 (70 мл) добавляли по каплям в течение 30 минут к перемешиваемому раствору 1,2-дихлор-4-((E)-2-нитро-винил)-бензола (19,60 г, 0,09 моль) и трифторуксусной кислоты (1,54 мл, 0,013 моль) в CH2Cl2 (160 мл) при 0°C. Ледяную баню удаляли и раствор перемешивали при 25°C в течение дополнительных 48 часов. Затем концентрировали и очистка с помощью флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гептан 1:6) давала 25,0 г (79 %) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS m/e: 351,0 (M+H+).
b) рац-(3S,4R)-1-Бензил-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-иламин
К перемешиваемому раствору рац-(3R,4S)-1-бензил-3-(3,4-дихлор-фенил)-4-нитро-пирролидина (11,60 г, 33,0 ммоль) в EtOAc (200 мл) добавляли одной порцией SnCl2·2H2O (37,26 г, 0,165 моль). Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3. Соли отфильтровывали, и продукт экстрагировали EtOAc. Затем органические фазы высушивали над Na2SO4, и концентрирование в вакууме давало 5,7 г (54 %) рац-(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-иламин в виде желтого масла. Затем продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ES-MS m/e: 321,2 (M+H+).
c) трет-Бутиловый эфир рац-(3S,4R)-[1-бензил-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты
К раствору рац-(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-иламина (30,64 г, 0,095 моль) в дихлорметане (300 мл) добавляли N,N-диизопропиламин (32,65 мл, 0,191 моль) и 4-диметиламинопиридин (1,17 г, 0,01 моль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (24,98 г, 0,114 моль). После перемешивания в течение 2 часов при 0°C и при температуре окружающей среды в течение 18 часов ее концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/гептан 1:3) давала 5,82 г (14 %) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. ES-MS m/e: 421,1 (M+H+).
d трет-Бутиловый эфир рац-(3S,4R)-[4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира рац-(3S,4R)-[1-бензил-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (5,59 г, 0,013 моль) и N,N-диизопропиламина (6,81 мл, 0,017 моль) в толуоле (60 мл) добавляли при температуре окружающей среды 1-хлорэтилформиат (1,88 мл, 0,017 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Ее концентрировали и полученный в результате остаток разбавляли метанолом (60 мл) и перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Концентрирование давало неочищенное указанное в заголовке соединение (6,59 г, чистота 67 %) в виде светло-коричневого твердого вещества, которое сразу использовали без дополнительной очистки.
e) трет-Бутиловый эфир рац-(3S,4R)-{4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-карбаминовой кислоты
К раствору 1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,48 г, 0,02 моль) в ДМФА (40 мл) добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (9,54 г, 0,03 моль). После перемешивания в течение 10 минут при температуре окружающей среды добавляли N,N-диизопропилэтиламин (19,82 мл, 0,116 моль) и раствор трет-бутилового эфира рац-(3S,4R)-[4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (6,39 г, чистота 67 %, 0,013 моль) в ДМФА (45 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 19 часов при этой температуре. Ее разбавляли этилацетатом (80 мл) и органический слой промывали водой (80 мл), водным карбонатом натрия (1 M, 40 мл) и солевым раствором (40 мл). Водные слои экстрагировали этилацетатом (160 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии (SiO2, EtOAc/метанол 100:0 до 80:20) давала 5,84 г (87 %) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневой пены. ES-MS m/e: 524,1 (M+H+).
f) рац-(3S,4R)-[3-Амино-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанон
К раствору трет-бутилового эфира рац-(3S,4R)-{4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-карбаминовой кислоты (5,747 г, 0,011 моль) в дихлорметане (55 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (8,39 мл, 0,110 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь подщелачивали, добавляя водный карбонат натрия (1 M, 10 мл). Органические слои промывали водой (8 мл) и водные слои экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Объединенные орг. слои высушивали над сульфатом натрия, и концентрирование давало 4,30 г (92 %) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневой пены. ES-MS m/e: 524,2 (M+H+).
g) рац-[(3R,4S)-3-(3,4-Дихлор-фенил)-4-этиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанон
К раствору рац-(3S,4R)-[3-амино-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона (50 мг, 0,12 ммоль) в этаноле (0,3 мл) добавляли ацетальдегид (10 мкл, 0,18 ммоль) и цианоборгидрид натрия (15 мг, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Ее концентрировали, и остаток разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии (SiO2, дихлорметан:метанол = 100:0 до 95:5) давала указанное в заголовке соединение (30 мг, 56 %) в виде светло-желтого масла. MS m/e: 452,3 [M]+.
h) 4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
К раствору рац-[(3R,4S)-3-(3,4-дихлор-фенил)-4-этиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона (25 мг, 0,06 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (10 мкл, 0,06 ммоль). Охлаждали до 0°C и добавляли 4-фторфенил-хлорформиат (8 мкл, 0,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при этой температуре и затем 2 часа при температуре окружающей среды. Концентрирование и очистка с помощью хроматографии (SiO2, этилацетат) давали указанное в заголовке соединение (17 мг, 52 %) в виде бесцветной пены. MS m/e: 590,4 [M]+.
Пример 2
4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изопропил-карбаминовой кислоты
a) рац-[(3R,4S)-3-(3,4-Дихлор-фенил)-4-изопропиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанон
К раствору рац-(3S,4R)-[3-амино-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона (120 мг, 0,28 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли ацетон (21 мкл, 0,28 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (72 мг, 0,34 ммоль), и уксусную кислоту (16 мкл, 0,28 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Разбавляли дихлорметаном и промывали водным гидрокарбонатом натрия (1 M). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (95 мг, 72 %) в виде светло-желтой пены. MS m/e: 466,3 [M]+.
b) 4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза примера 1 (стадия h), указанное в заголовке соединение 4-фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изопропил-карбаминовой кислоты получали из рац-[(3R,4S)-3-(3,4-дихлор-фенил)-4-изопропиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона вместо рац-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлор-фенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона, используя 4-фторфенил-хлорформиат, и получали в виде бесцветной пены. MS m/e: 604,3 [M]+.
Пример 3
4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изобутил-карбаминовой кислоты
a) рац-[(3R,4S)-3-(3,4-Дихлор-фенил)-4-изобутиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанон
К раствору рац-(3S,4R)-[3-амино-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона (150 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли изобутилальдегид (39 мкл, 0,42 ммоль) и цианоборгидрид натрия (27 мг, 0,42 ммоль), и уксусную кислоту (51 мкл, 0,88 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Разбавляли дихлорметаном и промывали водным гидрокарбонатом натрия (1 M). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (140 мг, 82 %) в виде светло-желтого масла. MS m/e: 480,3 [M]+.
b) 4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изобутил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза примера 1 (стадия h), указанное в заголовке соединение 4-фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изобутил-карбаминовой кислоты получали из рац-[(3R,4S)-3-(3,4-дихлор-фенил)-4-изобутиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона вместо рац-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлор-фенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона, используя 4-фторфенил-хлорформиат, и получали в виде бесцветной пены. MS m/e: 618,5 [M]+.
Пример 4
4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-циклопропил-карбаминовой кислоты
a) рац-[(3R,4S)-3-(3,4-Дихлор-фенил)-4-циклопропиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанон
К раствору рац-(3S,4R)-[3-амино-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона (150 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли ((1-этоксициклопропил)окси)триметилсилан (62 мкл, 0,35 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (90 мг, 0,42 ммоль), и уксусную кислоту (20 мкл, 0,35 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Разбавляли дихлорметаном и промывали водным гидрокарбонатом натрия (1 M). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии (SiO2, дихлорметан:метанол = 100:0 до 95:5) давала указанное в заголовке соединение (30 мг, 18 %) в виде светло-желтого масла. MS m/e: 464,3 [M]+.
b) 4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-циклопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза примера 1 (стадия h), указанное в заголовке соединение 4-фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-циклопропил-карбаминовой кислоты получали из рац-[(3R,4S)-3-(3,4-дихлор-фенил)-4-циклопропиламино-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона вместо рац-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-дихлор-фенил)-4-метиламино-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-ил}-(1-метил-циклопропил)-метанона, используя 4-фторфенил-хлорформиат, и получали в виде бесцветной пены. MS m/e: 602,3 [M]+.
Пример 5
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
и
Пример 6
4-Фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
4-Фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты подвергали колоночной хроматографии на хиральной фазе, что давало 4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты (MS(m/e): 590,3 [M]+) в виде бесцветной пены и 4-фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты (MS(m/e): 590,3 [M]+) в виде бесцветной пены.
Пример 7
4-Фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
a) рац-(3R,4S)-1-Бензил-3-(4-хлор-фенил)-4-нитро-пирролидин
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза рац-(3R,4S)-1-бензил-3-(3,4-дихлор-фенил)-4-нитро-пирролидина (пример 1, стадия a), указанное в заголовке соединение получали из (E)-1-хлор-4-(2-нитровинил)бензола и N-(метоксиметил)-N-(фенилметил)-N-(триметилсилил)метиламина в виде светло-желтого вязкого масла. MS m/e: 317,1 [M+H]+.
b) рац-(3S,4R)-1-Бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-иламин
По аналогии с процедурой, раскрытой для синтеза рац-(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-иламина (пример 1, стадия b), указанное в заголовке соединение получали из рац-(3R,4S)-1-бензил-3-(4-хлор-фенил)-4-нитро-пирролидина в ходе восстановления с SnCl2 в виде коричневого масла. MS m/e: 287,1 [M+H]+.
c) 4-Фтор-фениловый эфир рац-[(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
Смесь 2,14 г (7,09 ммоль) рац-(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-иламина, 540 мкл (9,5 ммоль) ацетальдегида, 609 мкл (10,6 ммоль) уксусной кислоты и 2,25 г (10,6 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия перемешивали при 20°C в течение ночи. Воду и водн. Na2CO3 добавляли и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали с Na2SO4 и выпаривали досуха. Остаток переносили в 60 мл ДХМ. 1,15 г DIPEA (диизопропилэтиламина) (8,86 ммоль) и 43,3 мг DMAP (диметиламинопиридина) (354 мкмоль) добавляли. Коричневатый раствор охлаждали на ледяной бане. Раствор 1,48 г (8,51 ммоль) 4-фторфенил-хлорформиата в 15 мл ДХМ добавляли по каплям и смесь перемешивали при 0 - 5°C в течение 1 часа. Добавляли водн. Na2CO3 и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали с Na2SO4 и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью флэш колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом, полученным из МТБЭ и гептана, что давало после выпаривания содержащие продукт фракции 1,62 г (50 %) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS m/e: 453,3 [M+H]+.
d) трет-Бутиловый эфир рац-4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Смесь 1,62 г (3,58 ммоль) рац-4-фторфенил (3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил(этил)карбамата и 624 мг (4,83 ммоль) DIPEA в 25 мл толуола охлаждали до 0 - 5°C. Добавляли 690 мг (4,83 ммоль) 1-хлорэтил-хлорформиата, и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и выпаривали досуха. Остаток высушивали в высоком вакууме при 60 - 70°C, что давало 4-фтор-фениловый эфир рац-[(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты. Остаток растворяли в 25 мл метанола, перемешивали в течение 90 минут и выпаривали досуха. Остаток переносили в 25 мл ДМФА и добавляли 2,5 г (19,3 ммоль) DIPEA. Добавляли раствор 738 мг (3,22 ммоль) 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты и 1,35 г (3,54 ммоль) HATU (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата) в 25 мл ДМФА, и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и выпаривали в высоком вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и промывали 10 % водн. Na2CO3 и солевым раствором. Водные слои экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом, полученным из этилацетата и гептана, что давало после выпаривания содержащие продукт фракции 1,8 г (97 %) указанного в заголовке соединения, в виде светло-коричневой пены. MS m/e: 574,2 [M+H]+.
e) трет-Бутиловый эфир 4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир рац-4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, элюируя изопропанолом/гептаном. После выпаривания содержащих продукт фракций указанное в заголовке соединение получали в виде желтого вязкого масла. MS m/e: 474,3 [M-Boc]+.
и
трет -Бутиловый эфир 4-{(3S,4R)-3-(4-хлор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир рац-4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, элюируя изопропанолом/гептаном. После выпаривания содержащих продукт фракций указанное в заголовке соединение получали в виде желтого вязкого масла. MS m/e: 474,3 [M-Boc]+.
f) 4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
Смесь 804 мг (1,4 ммоль) трет-бутилового эфира 4-{(3S,4R)-3-(4-хлор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 1,6 г (14 ммоль) ТФК в 25 мл ДХМ перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Добавляли воду и водн. 2 н NaOH и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и выпаривали, что давало 577 мг (87 %) указанного в заголовке соединения в виде желтой пены. MS m/e: 474,3 [M+H]+.
g) 4-Фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
Смесь 94,7 мг (0,2 ммоль) 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты, 83,7 мг (0,3 ммоль) 2-хлорпиримидин-5-карбонитрила и 129 мг (1 ммоль) DIPEA в 2,5 мл ДМФА встряхивали в течение 22 часов при 65°C. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюируя градиентом, образованным ацетонитрилом, водой и NEt3. Содержащие продукт фракции выпаривали, получая 58 мг (51 %) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 577,3 [M+H]+.
Пример 8
4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанона в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 593,4 [M+Н]+.
Пример 9
4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 2-бромизоникотинонитрила в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 576,3 [M+Н]+.
Пример 10
4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 2-бром-5-(метилсульфонил)пиридина в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 629,3 [M+Н]+.
Пример 11
4-Фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 5-бромпиразин-2-карбонитрила в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 577,3 [M+Н]+.
Пример 12
4-Фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 6-хлорпиридазин-3-карбонитрила в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 577,3 [M+Н]+.
Пример 13
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
а) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира 4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты в ходе отщепления защитной группы с ТФК. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены. MS m/e: 474,3 [M+Н]+.
b) 4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 6-хлорпиридазин-3-карбонитрила в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 577,3 [M+Н]+.
Пример 14
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанона в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 593,4 [M+Н]+.
Пример 15
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 2-бромизоникотинонитрила в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 576,3 [M+Н]+.
Пример 16
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 2-бром-5-(метилсульфонил)пиридина в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 629,3 [M+Н]+.
Пример 17
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 5-бромпиразин-2-карбонитрила в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 577,3 [M+Н]+.
Пример 18
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 6-хлорпиридазин-3-карбонитрила в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 577,3 [M+Н]+.
Пример 19
4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
и
Пример 20
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
а) 4-Фтор-фениловый эфир рац-[(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5 ' -трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
Смесь 125 мг (0,456 ммоль) 4-фтор-фенилового эфира рац-[(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты, 198 мг (0,547 ммоль) 1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 208 мг (0,547 ммоль) HATU и 353 мг (2,73 ммоль) DIPEA в 10 мл ДМФА перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь концентрировали, добавляли ДМФА и DIPEA и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюируя градиентом, образованным ацетонитрилом, водой и NEt3. Содержащие продукт фракции выпаривали, что давало 187 мг (66 %) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого вязкого масла. MS m/e: 619,4 [M+H]+.
Рацемическое вещество разделяли на CHIRALPAK AD, элюируя изопропанолом / гептаном. 4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты получали в виде светло-желтого твердого вещества, MS m/e: 619,4 [M+H]+, и 4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты получали в виде светло-желтого твердого вещества. MS m/e: 619,4 [M+H]+
Пример 21
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира рац-[(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-цианопиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты с последующим разделением посредством хиральной хроматографии на Chiralpak AD в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 576,3 [M+Н]+.
Пример 22
4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира рац-[(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-цианопиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты с последующим разделением посредством хиральной хроматографии на Chiralpak AD в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 576,3 [M+Н]+.
Пример 23
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты
a) 4-Фтор-фениловый эфир рац-[(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты
Смесь 3,1 г (10,8 ммоль) рац-(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-амина, 785 мг (13,5 ммоль) ацетона, 974 мг (16,2 ммоль) уксусной кислоты и 3,44 г (16,2 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия в 50 мл ТГФ перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Добавляли воду и водн. Na2CO3 и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили с Na2SO4, отфильтровывали и выпаривали досуха. Остаток растворяли в 50 мл ДХМ и добавляли 1,75 г (13,5 ммоль) DIPEA и 13,2 мг (0,1 ммоль) DMAP. Смесь охлаждали до 0 - 5°C и добавляли 2,08 г (11,9 ммоль) 4-фторфенил-хлорформиата в 20 мл ДХМ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью флэш колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом, образованным МТБЭ и гептаном. Содержащие продукт фракции выпаривали, что давало 3,1 г (61 %) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого вязкого масла. MS m/e: 467,2 [M+H]+.
b) трет-Бутиловый эфир 4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-изопропил-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
и
трет -Бутиловый эфир 4-{(3S,4R)-3-(4-хлор-фенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-изопропил-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза трет-бутилового эфира рац-4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира рац-[(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты путем отщепления бензильной группы и последующим соединением с 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислотой. Полученный в результате трет-бутиловый эфир рац-4-{(3S,4R)-3-(4-хлор-фенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-изопропил-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ на CHIRALPAK AD, элюируя изопропанолом / гептаном. После выпаривания содержащих продукт фракций трет-бутиловый эфир 4-{(3S,4R)-3-(4-хлор-фенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-изопропил-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали в виде желтого вязкого масла. MS m/e: 588,3 [M+H]+. трет-Бутиловый эфир 4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-изопропил-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали в виде желтого вязкого масла. MS m/e: 588,3 [M+H]+.
c) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира 4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-изопропил-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты в ходе отщепления защитной группы с ТФК. Указанное в заголовке соединение получали в виде пены белого оттенка. MS m/e: 488,3 [M+H]+.
d) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5 ' -циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты и 6-бромникотинонитрила в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 590,4 [M+H]+.
Пример 24
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты и 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанона в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 607,3 [M+Н]+.
Пример 25
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты и 2-бром-5-(трифторметил)пиридина в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 633,4 [M+Н]+.
Пример 26
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты и 6-хлорпиридазин-3-карбонитрила в виде светло-коричневого твердого вещества. MS m/e: 591,3 [M+Н]+.
Пример 27
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты и 5-хлорпиразин-2-карбонитрила в виде светло-коричневого твердого вещества. MS m/e: 591,3 [M+Н]+.
Пример 28
4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты
a) 4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира 4-{(3S,4R)-3-(4-хлор-фенил)-4-[(4-фтор-феноксикарбонил)-изопропил-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты в ходе отщепления защитной группы с ТФК. Указанное в заголовке соединение получали в виде пены белого оттенка. MS m/e: 488,3 [M+H]+.
b) 4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5 ' -циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты и 6-бромникотинонитрила в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 590,2 [M+Н]+.
Пример 29
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты
a) рац-[(3S,4R)-1-Бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-амин
Смесь 3,75 г (13,1 ммоль) рац-(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-амина, 3,14 г (52 ммоль) уксусной кислоты и 2,62 г (15 ммоль) (1-этоксициклопропокси)триметилсилана в 15 мл метанола перемешивали 1 час при комнатной температуре и 3 часа при нагревании с обратным холодильником и выпаривали досуха. Остаток переносили в 35 мл ТГФ и добавляли к смеси, образованной 989 мг (26 ммоль) боргидрида натрия в 15 мл ТГФ, которую обрабатывали при 0 - 5°C 3,7 г (26 ммоль) эфирата трифторида бора и перемешивали 1 час. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавляли воду и водн. 4 н NaOH и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили с Na2SO4, отфильтровывали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью флэш колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом, образованным ДХМ, метанолом и NEt3. Содержащие продукт фракции выпаривали, что давало 2,27 г (53 %) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла. MS m/e: 327,1 [M+H]+.
b) 4-Фтор-фениловый эфир рац-[(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты
Смесь 2,27 г (6,94 ммоль) рац-[(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-амина, 987 мг (7,64 ммоль) DIPEA, 8,48 мг (0,07 ммоль) DMAP и 1,27 г (7,29 ммоль) 4-фторфенил-хлорформиата в 40 мл ДХМ при 0°C перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом, полученным из МТБЭ и гептана. Содержащие продукт фракции выпаривали, что давало 1,64 г (51 %) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного вязкого масла. MS m/e: 465,1 [M+H]+.
c) трет-Бутиловый эфир 4-{(3S,4R)-3-(4-хлор-фенил)-4-[циклопропил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
и
трет -Бутиловый эфир 4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[циклопропил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза трет-бутилового эфира рац-4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира рац-[(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты путем отщепления бензильной группы и последующим соединением с 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислотой. Полученный в результате трет-бутиловый эфир рац-4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[циклопропил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ на CHIRALPAK AD, элюируя изопропанолом / гептаном. После выпаривания содержащих продукт фракций трет-бутиловый эфир 4-{(3S,4R)-3-(4-хлор-фенил)-4-[циклопропил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали в виде светло-коричневой пены. MS m/e: 586,3 [M+H]+. трет-Бутиловый эфир 4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[циклопропил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты получали в виде желтого вязкого масла. MS m/e: 586,3 [M+H]+.
d) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира 4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[циклопропил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты в ходе отщепления защитной группы с ТФК. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены. MS m/e: 486,4 [M+H]+.
e) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5 ' -циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты и 6-бромникотинонитрила в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 588,2 [M+H]+.
Пример 30
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты и 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанона в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 605,3 [M+Н]+.
Пример 31
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты и 2-бром-5-(трифторметил)пиридина в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 631,4 [M+Н]+.
Пример 32
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-циклопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты и 6-хлорпиридазин-3-карбонитрила в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 589,3 [M+Н]+.
Пример 33
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-циклопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты и 5-хлорпиразин-2-карбонитрила в виде розового твердого вещества. MS m/e: 589,3 [M+Н]+.
Пример 34
4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты
a) 4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира 4-{(3S,4R)-3-(4-хлор-фенил)-4-[циклопропил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты в ходе отщепления защитной группы с ТФК. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены. MS m/e: 486,4 [M+H]+.
b) 4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5 ' -циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты и 6-бромникотинонитрила в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 588,2 [M+Н]+.
Пример 35
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
a) рац-(3S,4R)-1-Бензил-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-иламин
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза рац-(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-иламина (пример 1, стадии a и b), указанное в заголовке соединение получали из N-(метоксиметил)-N-(фенилметил)-N-(триметилсилил)метиламина и 1-фтор-4-((E)-2-нитро-винил)-бензола с последующим восстановлением NO2-группы хлоридом олова. MS m/e: 271,4 [M+H]+.
b) рац-[(3S,4R)-1-Бензил-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-амин
Смесь 38 г (141 ммоль) рац-(3S,4R)-1-бензил-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-иламина, 7,12 г (162 ммоль) ацетальдегида, 12,1 мл уксусной кислоты и 44,7 г (211 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия в 400 мл ТГФ перемешивали в течение 3 часов при 0°C и затем нагревали до комнатной температуры. Добавляли воду, водн. Na2CO3 и этилацетат. Органический слой промывали солевым раствором, сушили с Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом, полученным из этилацетата, гептана и NEt3. Содержащие продукт фракции выпаривали, что давало 18,5 г (44 %) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS m/e: 299,4 [M+H]+.
c) 4-Фтор-фениловый эфир рац-[(3S,4R)-1-бензил-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты (пример 1, стадия h), указанное в заголовке соединение получали из рац-[(3S,4R)-1-бензил-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-амина и 4-фторфенил-хлорформиата в виде светло-коричневого вязкого масла. MS m/e: 437,3 [M+H]+.
d) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
4-Фтор-фениловый эфир рац-[(3S,4R)-1-бензил-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты разделяли с помощью колоночной хроматографии на Chiralpak AD, элюируя гексаном и изопропанолом. Содержащие продукт фракции выпаривали, что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого вязкого масла. MS m/e: 437,3 [M+H]+.
и
4-Фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-1-бензил-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
4-Фтор-фениловый эфир рац-[(3S,4R)-1-бензил-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты разделяли с помощью колоночной хроматографии на Chiralpak AD, элюируя гексаном и изопропанолом. Содержащие продукт фракции выпаривали, что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого вязкого масла. MS m/e: 437,3 [M+H]+.
e) 4-Фтор-фениловый эфир этил-[(3S,4R)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза трет-бутилового эфира рац-(3S,4R)-[4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (пример 1, стадия d), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты, отщепляя бензильную защитную группу, в виде коричневой пены. MS m/e: 347,1 [M+H]+.
f) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5 ' -циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
Смесь 125 мг (0,36 ммоль) 4-фтор-фенилового эфира этил-[(3S,4R)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты, 137 мг (0,36 ммоль) HATU, 63 мкл (0,36 ммоль) DIPEA и 69,4 мг (0,3 ммоль) 5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты в 4 мл ДМФА встряхивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюируя градиентом, полученным из ацетонитрила, воды и NEt3. Содержащие продукт фракции выпаривали, что давало 106 мг (63 %) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 560,2 [M+H]+.
Пример 36
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира этил-[(3S,4R)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты и 1-(5-хлорпиридин-2-yl)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 569,3 [M+H]+.
Пример 37
4-Фтор-фениловый эфир этил-[(3S,4R)-4-(4-фтор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты
a) трет-Бутиловый эфир 4-[(3S,4R)-3-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира этил-[(3S,4R)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 558,4 [M+H]+.
b) 4-Фтор-фениловый эфир этил-[(3S,4R)-4-(4-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира 4-[(3S,4R)-3-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-1-карбонил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты путем отщепления Boc-группы с ТФК. MS m/e: 458,4 [M+H]+.
c) 4-Фтор-фениловый эфир этил-[(3S,4R)-4-(4-фтор-фенил)-1-(5 ' -метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, стадия g), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира этил-[(3S,4R)-4-(4-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты и 2-бром-5-(метилсульфонил)пиридина. MS m/e: 613,2 [M+H]+.
Пример 38
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, стадия g), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира этил-[(3S,4R)-4-(4-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты и 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанона. MS m/e: 577,3 [M+H]+.
Пример 39
трет-Бутиловый эфир 4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
a) Этиловый эфир (4-хлор-3-фтор-фенил)-пропиновой кислоты
К смеси 4-хлор-3-фторйодбензола (74,27 г, 284 ммоль) и карбоната цезия (185,0 г, 568 ммоль) в тетрагидрофуране (730 мл) добавляли в атмосфере аргона иодид меди (2,16 г, 11,4 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия (II) хлорид (3,98 г, 5,7 ммоль). Этилпропиолат (57,0 г, 575 ммоль) добавляли по каплям в течение 20 минут. Полученную в результате темно-коричневую суспензию перемешивали в течение 38 часов при 35°C, затем фильтровали через Hyflo® и остаток промывали тетрагидрофураном (285 мл). Фильтрат выпаривали и очистка остатка с помощью хроматографии (SiO2, гептан : этилацетат = 90:10) давала указанное в заголовке соединение (57,1 г, 89 %) в виде желтой жидкости. MS m/e: 226,0 [M]+.
b) 1-Бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновая кислота
К раствору этилового эфира (4-хлор-3-фтор-фенил)-пропиновой кислоты (57,08 г, 252 ммоль) в дихлорметане (240 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,9 мл, 25,2 ммоль). Реакционную смесь охлаждали с помощью водяной бани при температуре окружающей среды и раствор N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламина (93,43 г, 378 ммоль) в дихлорметане (185 мл) добавляли по каплям в течение 3 часов. После перемешивания в течение 20 часов при температуре окружающей среды добавляли еще N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламин (15,6 г, 63,0 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и продолжали перемешивать в течение дополнительных 4 часов. Растворитель удаляли и остаток растворяли в диоксане (540 мл). После добавления воды (270 мл) и водного гидроксида натрия (32 %, 64,8 мл, 700 ммоль) перемешивали в течение 44 часов при температуре окружающей среды. После концентрирования полученный в результате остаток разбавляли водой (225 мл) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (225 мл). Органический слой промывали водой (225 мл) и водный слой охлаждали до 5°C, и устанавливали pH=1,5 с водным хлороводородом (25 %, 112 мл). После перемешивания в течение 1 часа при 5°C полученное в результате твердое вещество фильтровали и промывали водой (795 мл) и этанолом (225 мл). Сушка давала светло-желтое твердое вещество, которое перемешивали с этанолом (4 л) в течение 1 часа при 85°C. Полученную в результате суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали. Растирание с трет-бутилметиловым эфиром (2 л) давало указанное в заголовке соединение (62,34 г, 67 %) в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 330,1 [M-H]-.
c) (3R,4R)-1-Бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-карбоновая кислота
Автоклав заполняли в атмосфере аргона в защитной камере с перчатками (содержание O2 < 2 ppm) 1-бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислотой (1,00 г, 3,01 ммоль), [Ru(OAc)2((S)-2-фурил-MeOBIPHEP)] (9,18 мг, 0,012 ммоль) (2-фурил-MeOBIPHEP = (6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис(ди-2-фурилфосфин)) и метанолом (30 мл). Асимметрическое гидрирование осуществляли в течение 20 часов при 30°C при 40 бар водорода. После сбрасывания давления серую суспензию выпаривали досуха, что давало неочищенное указанное в заголовке соединение. MS m/e: 332,1 [M-H].
d) (3S,4R)-1-Бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-карбоновая кислота
Смесь 48,8 г (146 ммоль) (3R,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты и 15,6 мл серной кислоты в 400 мл метанола нагревали с обратным холодильником в течение 21 часа и выпаривали. Остаток разбавляли водой со льдом и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя этилацетатом и гептаном. Промежуточное соединение растворяли в 500 мл метанола и 4,06 мл метилата натрия (5,4 н в метаноле) добавляли, и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще 31,3 мл метилата натрия (5,4 н в метаноле) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли воду и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После выпаривания метанола добавляли воду и pH доводили до 6 - 7 с уксусной кислотой. Продукт осаждали и смесь фильтровали. Органический слой после экстракции с ТГФ и этилацетатом промывали солевым раствором, сушили с Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток промывали гексаном и диэтиловым эфиром и фильтровали, что давало после сушки 44 г (49 %) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. MS m/e: 334,3 [M+H]+.
e) трет-Бутиловый эфир [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты
Смесь 44 г (132 ммоль) (3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты, 25,3 мл (145 ммоль) DIPEA и 45,3 г (165 ммоль) дифенилфосфорилазида в 600 мл трет-бутуанола нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выпаривали досуха. Остаток абсорбировали на Isolute HM-N и очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом, полученным из гептана и этилацетата. Содержащие продукт фракции выпаривали, что давало 25 г (47 %) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. MS m/e: 405,4 [M+H]+.
f) (3S,4R)-1-Бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-иламин
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза рац-(3S,4R)-[3-амино-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона (пример 1, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты в ходе отщепления Boc-группы с ТФК. MS m/e: 305,2 [M+H]+.
g) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты (пример 1, стадии g и h), указанное в заголовке соединение получали из (3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-иламина в ходе восстановительного аминирования с ацетальдегидом с последующей реакцией с 4-фторфенил-хлорформиатом, что давало указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла. MS m/e: 471,2 [M+H]+.
h) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза трет-бутилового эфира рац-(3S,4R)-[4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (пример 1, стадия d), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты посредством отщепления бензильной группы в виде коричневой пены, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS m/e: 381,3 [M+H]+.
i) трет-Бутиловый эфир 4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 592,4 [M+H]+.
Пример 40
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
a) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира 4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты путем отщепления Boc-группы с ТФК. MS m/e: 492,2 [M+H]+.
b) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, стадия g), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-цианопиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 594,3 [M+H]+.
Пример 41
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 603,2 [M+H]+.
Пример 42
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 637,3 [M+H]+.
Пример 43
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 594,3 [M+H]+.
Пример 44
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 574,5 [M+H]+.
Пример 45
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(4-цианопиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 594,3 [M+H]+.
Пример 46
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 587,2 [M+H]+.
Пример 47
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 583,2 [M+H]+.
Пример 48
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
a) Этиловый эфир (3,4-дифтор-фенил)-пропиновой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза этилового эфира (4-хлор-3-фтор-фенил)-пропиновой кислоты (пример 39, стадия a), указанное в заголовке соединение получали из 3,4-дифторйодбензола и этилпропионата в виде желтой жидкости. MS m/e: 210 [M+H]+.
b) 1-Бензил-4-(3,4-дифтор-фенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновая кислота
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 1-бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты (пример 39, стадия b), указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира (3,4-дифтор-фенил)-пропиновой кислоты и N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламина. MS m/e: 314,1 [M-H]-.
c) (3R,4R)-1-Бензил-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-карбоновая кислота
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза (3R,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты (пример 39, стадия c), указанное в заголовке соединение получали из 1-бензил-4-(3,4-дифтор-фенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты посредством асимметрического гидрирования.
d) (3S,4R)-1-Бензил-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-карбоновая кислота
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза (3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты (пример 39, стадия d), указанное в заголовке соединение получали из (3R,4R)-1-бензил-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. MS m/e: 318,1 [M+H]+.
e) трет-Бутиловый эфир [(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза трет-бутилового эфира [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (пример 39, стадия e), указанное в заголовке соединение получали из (3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 389,3 [M+H]+.
f) (3S,4R)-1-Бензил-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-иламин
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза (3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-иламина (пример 39, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира [(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты в виде коричневого масла. MS m/e: 289,2 [M+H]+.
g) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 39, стадия g), указанное в заголовке соединение получали из (3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-иламина в виде светло-желтого масла. MS m/e: 455,3 [M+H]+.
h) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 39, стадия h), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты в виде коричневой пены. MS m/e: 365,3 [M+H]+.
i) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5 ' -циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-цианопиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 578,3 [M+H]+.
Пример 49
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 587,2 [M+H]+.
Пример 50
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 612,4 [M+H]+.
Пример 51
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(6-цианопиридин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 578,3 [M+H]+.
Пример 52
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 558,3 [M+H]+.
Пример 53
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(4-цианопиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 578,4 [M+H]+.
Пример 54
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 571,4 [M+H]+.
Пример 55
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 567,4 [M+H]+.
Пример 56
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
a) трет-Бутиловый эфир 4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 592,4 [M+H]+.
b) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира 4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты посредством отщепления Boc-группы с ТФК. MS m/e: 492,2 [M+H]+.
Пример 57
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, стадия g), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 6-хлорпиридазин-3-карбонитрила в ацетонитриле в виде твердого вещества белого оттенка после очистки через диоксид кремния. MS m/e: 595,4 [M+H]+.
Пример 58
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
a) трет-Бутиловый эфир 4-{(3R,4S)-3-(3,4-дифтор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 576,3 [M+H]+.
b) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира 4-{(3R,4S)-3-(3,4-дифтор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты посредством отщепления Boc-группы с ТФК. MS m/e: 492,2 [M+H]+.
с) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, стадия g), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 6-хлорпиридазин-3-карбонитрила в ацетонитриле в виде твердого вещества белого оттенка после очистки через диоксид кремния. MS m/e: 579,4 [M+H]+.
Пример 59
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, стадия g), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанона в ацетонитриле в виде твердого вещества белого оттенка после очистки через диоксид кремния. MS m/e: 611,3 [M+H]+.
Пример 60
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, стадия g), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанона в ацетонитриле в виде твердого вещества белого оттенка после очистки через диоксид кремния. MS m/e: 595,4 [M+H]+.
Пример 61
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, стадия g), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 5-бромпиразин-2-карбонитрила в ацетонитриле в виде темно-коричневого твердого вещества после очистки через диоксид кремния. MS m/e: 595,4 [M+H]+.
Пример 62
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, стадия g), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 5-бромпиразин-2-карбонитрила в ацетонитриле в виде темно-коричневого твердого вещества после очистки через диоксид кремния. MS m/e: 579,4 [M+H]+.
Пример 63
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, стадия g), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 2-бром-5-(метилсульфонил)пиридина в ацетонитриле в виде твердого вещества белого оттенка после очистки через диоксид кремния. MS m/e: 647,4 [M+H]+.
Пример 64
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, стадия g), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 2-бром-5-(метилсульфонил)пиридина в ацетонитриле в виде темно-коричневого твердого вещества после очистки через диоксид кремния. MS m/e: 631,4 [M+H]+.
Пример 65
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 3-метилоксетан-3-карбоновой кислоты. MS m/e: 590,3 [M+H]+.
Пример 66
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(3,3-дифтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 3,3-дифторциклобутанкарбоновой кислоты. MS m/e: 610,2 [M+H]+.
Пример 67
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и циклобутанкарбоновой кислоты. MS m/e: 574,5 [M+H]+.
Пример 68
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(трифторметил)циклобутанкарбоновой кислоты. MS m/e: 642,3 [M+H]+.
Пример 69
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 3-фторциклобутанкарбоновой кислоты. MS m/e: 592,4 [M+H]+.
Пример 70
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(2,2-дифтор-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 2,2-дифторциклопропанкарбоновой кислоты. MS m/e: 596,3 [M+H]+.
Пример 71
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(трифторметил)циклопропанкарбоновой кислоты. MS m/e: 628,4 [M+H]+.
Пример 72
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-цианоциклопропанкарбоновой кислоты. MS m/e: 585,3 [M+H]+.
Пример 73
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(2,2-диметил-тетрагидро-пиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 632,5 [M+H]+.
Пример 74
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 5-(трифторметил)пиколиновой кислоты. MS m/e: 665,2 [M+H]+.
Пример 75
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-фтор-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 5-фторпиколиновой кислоты. MS m/e: 615,2 [M+H]+.
Пример 76
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(4-циано-бензоил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 4-цианобензойной кислоты. MS m/e: 621,4 [M+H]+.
Пример 77
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(4-фтор-бензоил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 4-фторбензойной кислоты. MS m/e: 614,2 [M+H]+.
Пример 78
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиразин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 5-(трифторметил)пиразин-2-карбоновой кислоты. MS m/e: 666,2 [M+H]+.
Пример 79
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 6-цианоникотиновой кислоты. MS m/e: 622,4 [M+H]+.
Пример 80
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и уксусной кислоты. MS m/e: 534,2 [M+H]+.
Пример 81
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(1-метансульфонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
Смесь 32 мг (0,065 ммоль) 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты, 57 мкл (0,325 ммоль) DIPEA и 11,2 мг (0,097 ммоль) мезилхлорида в 1,5 мл ДМФА встряхивали в течение 90 минут при комнатной температуре. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюируя градиентом, образованным ацетонитрилом, водой и NEt3. Фракции, содержащие продукт, выпаривали, что давало 16 мг (43 %) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 570,4 [M+H]+.
Пример 82
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
a) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира рац-[(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, c) с помощью хиральной колоночной хроматографии на Chiralpak AD. MS m/e: 453,3 [M+H]+.
b) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза трет-бутилового эфира рац-(3S,4R)-[4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (пример 1, d), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты в виде светло-коричневой пены, которую использовали неочищенной на следующей стадии. MS m/e: 363,2 [M+H]+.
c) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 20), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 516,2 [M+H]+.
Пример 83
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[5'-(1-гидрокси-1-метил-этил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
Смесь 142 мг (0,23 ммоль) 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 59) и 0,097 мл (0,29 ммоль) метилмагнийиодида (3 M) в 5 мл перемешивали от 0° до 15°C в течение 90 минут и гасили при 0°C с NH4Cl (водн.). Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои высушивали с Na2SO4 и выпаривали. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюируя градиентом, полученным из ацетонитрила, воды и NEt3. Фракции, содержащие продукт, выпаривали, что давало 19 мг (13 %) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS m/e: 627,2 [M+H]+.
Пример 84
2-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
a) 2-Фтор-фениловый эфир рац-[(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира рац-[(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, c), указанное в заголовке соединение получали из рац-(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-иламина посредством восстановительного аминирования с ацетальдегидом и последующей реакцией с 2-фторфенил-хлорформиатом в виде светло-желтого масла. MS m/e: 453,1 [M+H]+.
б) 2-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали из 2-фтор-фенилового эфира рац-[(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты с помощью хиральной колоночной хроматографии на Chiralpak AD. MS m/e: 453,1 [M+H]+.
с) 2-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза трет-бутилового эфира рац-(3S,4R)-[4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (пример 1, d), указанное в заголовке соединение получали из 2-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты в виде светло-коричневой пены, которую использовали неочищенной на следующей стадии. MS m/e: 363,3 [M+H]+.
d) 2-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, f), указанное в заголовке соединение получали из 2-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение согласно примеру 7, d) и последующим удалением Boc-защитной группы (пример 7, e) в виде светло-желтой пены. MS m/e: 474,2 [M+H]+.
e) 2-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 2-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 572,2 [M+H]+.
Пример 85
2-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 2-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-цианоциклопропанкарбоновой кислоты. MS m/e: 567,3 [M+H]+.
Пример 86
2-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 2-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 5-(трифторметил)пиколиновой кислоты. MS m/e: 647,7 [M+H]+.
Пример 87
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и циклобутанкарбоновой кислоты. MS m/e: 556,2 [M+H]+.
Пример 88
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 3-метилоксетан-3-карбоновой кислоты. MS m/e: 572,2 [M+H]+.
Пример 89
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 3-фторциклобутанкарбоновой кислоты. MS m/e: 574,2 [M+H]+.
Пример 90
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3,3-дифтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 3,3-дифторциклобутанкарбоновой кислоты. MS m/e: 592,3 [M+H]+.
Пример 91
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-метокси-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 3-метоксициклобутанкарбоновой кислоты. MS m/e: 586,2 [M+H]+.
Пример 92
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(трифторметил)циклобутанкарбоновой кислоты. MS m/e: 624,1 [M+H]+.
Пример 93
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2-циано-ацетил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 2-цианоуксусной кислоты. MS m/e: 541,3 [M+H]+.
Пример 94
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-цианоциклопропанкарбоновой кислоты. MS m/e: 567,3 [M+H]+.
Пример 95
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(трифторметил)циклопропанкарбоновой кислоты. MS m/e: 610,2 [M+H]+.
Пример 96
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2,2-дифтор-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 2,2-дифторциклопропанкарбоновой кислоты. MS m/e: 578,3 [M+H]+.
Пример 97
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(тетрагидро-пиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 586,3 [M+H]+.
Пример 98
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2,2-диметил-тетрагидро-пиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 614,2 [M+H]+.
Пример 99
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-метоксиметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(метоксиметил)циклопропанкарбоновой кислоты. MS m/e: 586,3 [M+H]+.
Пример 100
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2,2-диметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты. MS m/e: 570,2 [M+H]+.
Пример 101
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 5-(трифторметил)пиколиновой кислоты. MS m/e: 647,3 [M+H]+.
Пример 102
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-фтор-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 5-фторпиколиновой кислоты. MS m/e: 597,2 [M+H]+.
Пример 103
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты. MS m/e: 599,2 [M+H]+.
Пример 104
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-изопропил-6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-изопропил-6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты. MS m/e: 641,4 [M+H]+.
Пример 105
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(1-изопропил-6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 39, h) и 1-изопропил-6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты. MS m/e: 548,3 [M+H]+.
Пример 106
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-[1-((S)-4-оксо-азетидин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 58, b) и (S)-4-оксоазетидин-2-карбоновой кислоты. MS m/e: 573,2 [M+H]+.
Пример 107
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-[1-(6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 58, b) и 6-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты. MS m/e: 601,3 [M+H]+.
Пример 108
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[5'-(1-гидрокси-этил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
Смесь 62 мг (0,15 ммоль) 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 14) и 3,95 мг (0,105 ммоль) боргидрида натрия в 2 мл ТГФ / 0,2 мл MeOH перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали с Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха, что давало 58 мг (93 %) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 595,2 [M+H]+.
Пример 109
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 39, h) и 1-[5-(аминокарбонил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 612,3 [M+H]+.
Пример 110
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
a) трет-Бутиловый эфир [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза трет-бутилового эфира [(3S,4R)-1-бензил-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (пример 48, e), указанное в заголовке соединение получали, следуя последовательности, описанной в примере 48, b до e, начиная с этил 3-(4-хлорфенил)пропиолата и N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламина, в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 387,3 [M+H]+.
b) трет-Бутиловый эфир [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
Смесь 4,2 г (10,9 ммоль) трет-бутилового эфира [(3S,4R)-1-бензил-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты, 521 мг (13 ммоль) NaH (60%) и 2,54 г (16,3 ммоль) йодэтана в 40 мл ДМФА перемешивали в течение 1 часа при 60°C и выпаривали досуха. Остаток переносили в этилацетат и воду и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили с Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом, образованным этилацетатом и гептаном, что давало после выпаривания содержащие продукт фракции 2,5 г (55 %) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого вязкого масла. MS m/e: 415,3 [M+H]+.
c) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для рац-(3S,4R)-[3-амино-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-1-ил]-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-ил]-метанона (пример 1, f), удаляли Boc-защитную группу. Выделившийся амин подвергали взаимодействию с соответствующим карбаматом по аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты (пример 1, h). Бензильную защитную группу удаляли по аналогии с процедурой, описанной для трет-бутилового эфира рац-(3S,4R)-[4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты (пример 1, d), что давало указанное в заголовке соединение в виде аморфной неочищенной коричневой пены. MS m/e: 363,3 [M+H]+.
d) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5 ' -хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 585,2 [M+H]+.
Пример 111
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-[5-(аминокарбонил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 594,3 [M+H]+.
Пример 112
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
a) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 110, c), указанное в заголовке соединение получали, следуя той же последовательности преобразований, что описана в примере 110, начиная с этил 3-(3,4-дихлорфенил)пропиолата и N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламина, в виде аморфной неочищенной коричневой пены.
b) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-(5 ' -фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 603,2 [M+H]+.
Пример 113
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 619,3 [M+H]+.
Пример 114
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 653,2 [M+H]+.
Пример 115
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-карбамоилпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 628,4 [M+H]+.
Пример 116
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
a) трет-Бутиловый эфир 4-{(3R,4S)-3-(3,4-дихлор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 608,0 [M+H]+.
b) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5 ' -ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
После удаления Boc-защитной группы при кислых условиях по аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты (пример 7, g), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 5-ацетил-2-бромпиридина в виде пены белого оттенка. MS m/e: 627,3 [M+H]+.
Пример 117
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
a) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 110, c), указанное в заголовке соединение получали в ходе той же последовательности преобразований, что описана в примере 110, начиная с этилового эфира (3-хлор-4-фтор-фенил)-пропиновой кислоты (полученного по аналогии с этиловым эфиром (4-хлор-3-фтор-фенил)-пропиновой кислоты (пример 39, стадия а)) и N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламина, в виде аморфного неочищенного коричневого твердого вещества.
b) 4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(5 ' -фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 587,1 [M+H]+.
Пример 118
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 603,2 [M+H]+.
Пример 119
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 637,3 [M+H]+.
Пример 120
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-ацетилпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. MS m/e: 611,3 [M+H]+.
Пример 121
4-Фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-((S)-4-оксо-азетидин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), указанное в заголовке соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и (S)-4-оксоазетидин-2-карбоновой кислоты. MS m/e: 571,2 [M+H]+.
Пример 122
4-Фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-[5'-(2-диэтиламино-ацетил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил]-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты
Смесь 0,17 г (0,285 ммоль) 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 38) и 84,3 мг (0,295 ммоль) 5,5-дибромбарбитуровой кислоты в 10 мл диоксана нагревали до 85°C в течение 40 часов. При комнатной температуре добавляли 0,216 г (2,95 ммоль) диэтиламина и нагревали до 45°C в течение 2 часов, и выпаривали. Остаток переносили в метанол и подвергали препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюируя градиентом, образованным ацетонитрилом, водой и NEt3. Содержащие продукт фракции выпаривали, что давало 49 мг (26 %) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. MS m/e: 648,3 [M+H]+.
Пример 123
4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-иловый эфир уксусной кислоты
По аналогии с процедурой, описанной для синтеза 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты (пример 35, стадия f), промежуточное соединение получали из 4-фтор-фенилового эфира [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты и 1-(5-гидроксипиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты. Затем добавляли ацетилхлорид и продолжали перемешивать в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь непосредственно подвергали препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюируя градиентом, полученным из ацетонитрила, воды и NEt3. Содержащие продукт фракции выпаривали, что давало указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого оттенка. MS m/e: 608,2 [M+H]+.
Экспериментальная методика
Соединения исследовали в соответствии с тестами, приведенными ниже.
Анализ конкурентного связывания [ 3 H]SR142801
Эксперимент по связыванию рецептора hNK3 проводили, используя [3H]SR142801 (№ по каталогу. TRK1035, специфическая активность: 74,0 Ки/ммоль, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK) и мембрану, выделенную из клеток HEK293, транзиторно экспрессирующих рекомбинантный рецептор NK3 человека. После оттаивания гомогенаты мембран центрифугировали при 48,000 х g в течение 10 минут при 4°C, осадок в пробирке ресуспендировали в 50 мМ Tris-HCl, 4 мМ MnCl2, 1 мкМ фосфорамидоне, 0,1 % БСА связывающем буфере при pH 7,4 до конечной аналитической концентрации 5 мкг белка/лунка. Для экспериментов по ингибированию мембраны инкубировали с [3H]SR142801 при концентрации, равной значению KD радиолиганда, и 10 концентрациях ингибирующего соединения (0,0003 - 10 мкМ) (в общем реакционном объеме 500 мкл) в течение 75 минут при комнатной температуре (Тком). По завершении инкубирования мембраны фильтровали через единичный фильтр (96-луночный белый микропланшет со связанным GF/C фильтром, предварительно инкубированным 1 час в 0,3 % PEI + 0,3 % БСА, Packard BioScience, Meriden, CT) с коллектором Filtermate 196 (Packard BioScience) и промывали 4 раза ледяным 50 мМ Tris-HCl, pH буфера 7,4. Неспецифическое связывание измеряли в присутствии 10 мкМ SB222200 для обоих радиолигандов. Радиоактивность на фильтре считывали (5 минут) на Packard Top-count сцинтилляционном счетчике для микропланшетов с коррекцией гашения после добавления 45 мкл microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Switzerland) и встряхивания в течение 1 часа. Кривые ингибирования строили согласно уравнению Хилла: y = 100/(1+(x/ИК50)nH), где nH = угловой коэффициент, полученный при использовании программного обеспечения Excel-fit 4 (Microsoft). Значения ИК50 получали из кривой ингибирования и значения константы сродства (Ki) вычисляли, используя уравнение Ченга-Пруссова Ki = ИК50/(1+[L]/KD), где [L] является концентрацией радиолиганда и KD является его константой диссоциации к рецептору, полученной из изотермы насыщения. Все эксперименты проводили дважды и вычисляли значение ± среднеквадратическая ошибка (СКО) отдельных значений Ki.
Результаты всех особых соединений со сродством к рецептору hNK-3 в мкМ показаны в следующей таблице 1.
Таблица 1
Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно применять в качестве лекарств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также можно выполнять ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.
Изготовление таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул может включать обработку соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими эксципиентами. В качестве таких эксципиентов, например, для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и так далее.
Эксципиентами, подходящими для мягких желатиновых капсул, являются, например растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и так далее.
Эксципиентами, подходящими для изготовления растворов и сиропов, являются, например вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и так далее.
Эксципиентами, подходящими для инъекционных растворов, являются, например вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и так далее.
Эксципиентами, подходящими для суппозиториев, являются, например натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и так далее.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красящие вещества, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут дополнительно содержать другие терапевтически полезные вещества.
Доза может меняться в широких пределах и в каждом конкретном случае, конечно, соответствует индивидуальным требованиям. Обычно в случае перорального введения суточная доза для человека должна составлять приблизительно от 10 до 1000 мг соединения общей формулы I, хотя при необходимости вышеупомянутый верхний предел может быть также превышен.
Пример A
Таблетки следующего состава изготавливают обычным способом:
мг / таблетка
Пример B
Изготавливают капсулы следующего состава:
мг / капсула
Активное вещество, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в смесителе и затем в измельчителе. Смесь снова переносят в смеситель, к ней добавляют тальк и тщательно перемешивают. Данной смесью с помощью специального устройства наполняют твердые желатиновые капсулы.
Пример C
Изготавливают суппозитории следующего состава:
мг / супп.
Массу для суппозиториев плавят в стеклянном или стальном сосуде, тщательно перемешивают и охлаждают до 45°C. Затем к этой смеси добавляют тонкоизмельченное активное вещество и перемешивают до тех пор, пока оно не будет полностью диспергировано. Данную смесь заливают в формы для суппозиториев подходящего размера, оставляют охлаждаться, затем суппозитории извлекают из форм и по отдельности упаковывают в вощеную бумагу или металлическую фольгу.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ NK3 | 2012 |
|
RU2598604C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДИНА | 2010 |
|
RU2562605C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ (3-МЕТИЛПИРРОЛИДИН-3-ИЛ)-МЕТИЛ ПИРИДИНИЛОВОГО ЭФИРА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА NK-3 | 2011 |
|
RU2625798C2 |
| АМИНОМЕТИЛХИНОЛОНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ JNK-ОПОСРЕДОВАННОГО РАССТРОЙСТВА | 2012 |
|
RU2629111C2 |
| НОВЫЕ 3,4-ДИГИДРО-2Н-ИЗОХИНОЛИН-1-ОНЫ И 2,3-ДИГИДРО-ИЗОИНДОЛ-1-ОНЫ | 2014 |
|
RU2689421C2 |
| ИНДОЛ-2-КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха И/ИЛИ VIIa, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2002 |
|
RU2299881C2 |
| 2-ПРОПЕН-1-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНДУКТОРОВ HSP-70 | 2005 |
|
RU2341522C2 |
| НОВЫЕ БЕНЗОДИОКСОЛЫ | 2003 |
|
RU2304580C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ | 2001 |
|
RU2265011C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ TRPA 1 | 2014 |
|
RU2675792C2 |
Изобретение относится к соединениям формулы I и его фармацевтически активным солям
R1 представляет собой водород, галоген; n представляет собой 1 или 2, если n представляет собой 2, то R1 могут различаться; R2 представляет собой С2-7-алкил или С3-6-циклоалкил; R3 представляет собой группу 
где X представляет собой СН; R5 представляет собой водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, -C(O)-CH2-CN, или представляет собой -С(O)-С3-6-циклоалкил, где циклоалкильные группы возможно замещены низшим алкилом, -СН2-O-низшим алкилом, низшим алкокси, CF3, галогеном или циано, или представляет собой -С(O)-(4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, N), или представляет собой -С(O)-(6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N), или представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N, или представляет собой -С(O)-фенил, где гетероциклоалкильные, гетероарильные или фенильные группы возможно замещены галогеном, низшим алкилом, =O, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкилом, замещенным гидрокси, -С(O)-СН2-N(ди-низший алкил), C(O)NH2, -O-С(O)-низшим алкилом, С(O)-низшим алкилом, S(O)2-низшим алкилом или циано; R4 представляет собой фенил, который замещен галогеном. Изобретение также относится к соединению 4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(1-изопропил-6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты; к лекарственному средству, обладающему свойствами антагониста рецепторов NK-3, содержащему одно или более чем одно соединение изобретения, и к применению соединений для изготовления лекарственного средства. Технический результат: получены новые соединения, которые обладают свойствами антагониста рецепторов NK-3. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 126 пр.
1. Соединение формулы I
где
R1 представляет собой водород, галоген;
n представляет собой 1 или 2, если n представляет собой 2, то R1 могут различаться;
R2 представляет собой С2-7-алкил или С3-6-циклоалкил;
R3 представляет собой группу
где
X представляет собой СН;
R5 представляет собой водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, -C(O)-CH2-CN, или представляет собой -С(O)-С3-6-циклоалкил, где циклоалкильные группы возможно замещены низшим алкилом, -СН2-O-низшим алкилом, низшим алкокси, CF3, галогеном или циано, или представляет собой
-С(O)-(4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, N), или представляет собой
-С(O)-(6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N), или представляет собой
6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N, или представляет собой
-С(O)-фенил,
где гетероциклоалкильные, гетероарильные или фенильные группы возможно замещены галогеном, низшим алкилом, =O, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкилом, замещенным гидрокси, -С(O)-СН2-N(ди-низший алкил), C(O)NH2, -O-С(O)-низшим алкилом, С(O)-низшим алкилом, S(O)2-низшим алкилом или циано;
R4 представляет собой фенил, который замещен галогеном;
или его фармацевтически активная соль.
2. Соединение формулы I по п. 1, где R4 представляет собой фенил, замещенный F.
3. Соединение формулы Ia по п. 1,
где
R1 представляет собой галоген, выбранный из F или Cl;
n представляет собой 1 или 2, если n представляет собой 2, то галогены могут различаться;
R2 представляет собой С2-7-алкил или С3-6-циклоалкил;
R3 представляет собой группу
где
R5 представляет собой водород, -С(О)-низший алкил, -С(О)О-низший алкил, S(O)2-низший алкил, -C(O)-CH2-CN, или представляет собой -С(O)-С3-6-циклоалкил, где циклоалкильные группы возможно замещены низшим алкилом, -СН2-O-низшим алкилом, низшим алкокси, CF3, галогеном или циано, или представляет собой
-С(O)-(4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, N), или представляет собой
-С(O)-(6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N), или представляет собой
6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N, или представляет собой
-С(O)-фенил,
где гетероциклоалкильные, гетероарильные или фенильные группы возможно замещены галогеном, низшим алкилом, =O, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкилом, замещенным гидрокси, -С(O)-СН2-N(ди-низший алкил), C(O)NH2, -O-С(O)-низшим алкилом, С(O)-низшим алкилом, S(O)2-низшим алкилом или циано;
R4 представляет собой фенил, который замещен галогеном,
или его фармацевтически активная соль.
4. Соединение формулы I по п. 1, где соединения представляют собой
4-фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изопропил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изобутил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир рац-{(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-циклопропил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изопропил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-изопропил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-циклопропил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-циклопропил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3R,4S)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-циклопропил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир этил-[(3S,4R)-4-(4-фтор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир 4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-3-фтор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,3']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(6'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-[1-(1-метил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(4'-циано-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-[1-(6-циано-пиридазин-3-ил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-[1-(5-циано-пиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбонил]-4-(3,4-дифтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-(5'-метансульфонил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(3,3-дифтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(2,2-дифтор-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(2,2-диметил-тетрагидро-пиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-фтор-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(4-циано-бензоил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(4-фтор-бензоил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиразин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[1-(6-циано-пиридин-3- карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(1-метансульфонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(1-ацетил-пиперидин-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-[5'-(1-гидрокси-1-метил-этил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
2-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
2-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
2-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(1-циклобутанкарбонил-пиперидин-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-метил-оксетан-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-фтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3,3-дифтор-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(3-метокси-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклобутанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2-циано-ацетил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-циано-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2,2-дифтор-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(тетрагидро-пиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2,2-диметил-тетрагидро-пиран-4-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-метоксиметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(2,2-диметил-циклопропанкарбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-трифторметил-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(5-фтор-пиридин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-(1-изопропил-6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-[1-((S)-4-оксо-азетидин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(3,4-дифтор-фенил)-1-[1-(6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[5-(1-гидрокси-этил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3,4-дихлор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-карбамоил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3,4-дихлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(5'-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(5'-хлор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(5'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-(5'-ацетил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-4-карбонил)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир {(3S,4R)-4-(4-хлор-фенил)-1-[1-((S)-4-оксо-азетидин-2-карбонил)-пиперидин-4-карбонил]-пирролидин-3-ил}-этил-карбаминовой кислоты;
4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-1-[5'-(2-диэтиламино-ацетил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбонил]-4-(4-фтор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты или
4-{(3R,4S)-3-(4-хлор-фенил)-4-[этил-(4-фтор-феноксикарбонил)-амино]-пирролидин-1-карбонил}-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-иловый эфир уксусной кислоты.
5. Соединение, представляющее собой 4-фтор-фениловый эфир [(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-1-(1-изопропил-6-оксо-пиперидин-3-карбонил)-пирролидин-3-ил]-этил-карбаминовой кислоты.
6. Соединение по любому из пп. 1-5 для применения в качестве антагониста рецепторов NK-3.
7. Лекарственное средство, обладающее свойствами антагониста рецепторов NK-3, содержащее одно или более чем одно соединение по любому из пп. 1-5 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
8. Применение соединения по любому из пп. 1-5 для изготовления лекарственного средства для лечения депрессии, боли, психоза, болезни Паркинсона, шизофрении, тревоги и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), опосредованных рецепторами NK3.
| US 20090312327 A1, 17.12.2009 | |||
| НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДИН-3,4-ДИКАРБОКСАМИДА | 2005 |
|
RU2379288C2 |
| WO 2009024502 A1, 26.02.2009 | |||
| WO 2009150110 A1, 17.12.2009 | |||
