Настоящее изобретение относится к новым терапевтическим применениям производного гидрокортизона, а именно Deina. Более точно изобретение относится к применению указанного производного в регенерации атрофических тканей. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим Deina в качестве активного ингредиента, и их терапевтическим применениям.
Атрофическая ткань представляет собой в частности кожную ткань, придатки кожи, слизистую или соединительную ткань. Настоящее изобретение относится к композиции, которая является эффективной в регенерации всех атрофических и/или дистрофических и/или воспаленных и/или реактивно обызвествленных тканей, в которых имеет место снижение массы, вызванное уменьшением количества клеток или их размера и/или потерей местно-региональной васкуляризации и/или местно-региональной иннервации, предпочтительно с воспалительным компонентом с или без некроза и с или без реактивного обызвествления.
Композиция по изобретению пригодна для получения в различных физических формах и композициях, специфически приспособленных для их назначенного применения, таких как косметические композиции, среды для культур клеток, фармацевтические композиции и медицинские устройства для применения у людей или животных.
Как будет подробно проиллюстрировано в разделе примеров, композиция по изобретению является эффективной в регенерации и эутрофном восстановлении атрофических кожных тканей, слизистых тканей и соединительных тканей, и in vitro и in vivo, создавая подходящие условия микроокружения для развития эутрофной регенерации тканей.
Состояние области техники
Композиции, полученные из гидрокортизона, давно известны (ссылка сделана, например, на US 2951074 A и EP 1619200 A).
Применение композиций, полученных из гидрокортизона, для лечения алопеции также известно (ссылка сделана, например, на WO 2006051287A1 и WO 2009044251A2).
Однако не известно применение производных гидрокортизона для лечения атрофии ткани и ее осложнений.
Термин «атрофия» включает повреждения, которые возникают, когда в течение достаточно длительного времени имеет место сила сжатия большая, чем кровеносное давление в артериоло-капиллярной области, достаточно, чтобы вызвать ишемию. Атрофия может быть физиологической или патологической, острой или хронической, с осложнениями воспаления и/или реактивным обызвествлением и может возникать по различным причинам, основными являются:
- сниженное использование (атрофия от бездействия), например, конечности или сустава (неподвижность или повреждения хряща),
- потеря иннервации, как результат повреждения периферического нерва,
- недостаточный кровоток (острая или хроническая ишемия),
- старение,
- атрофии из-за снижения эстрогенов (гормональные нарушения или менопауза) в области гинекологии.
На клеточном уровне атрофия характеризуется уменьшением минимальных размеров, совместимых с выживаемостью всех органелл клеток.
Настоящее изобретение относится к терапевтическому или косметическому применению композиции, полученной из гидрокортизона, наименованием которой согласно IUPAC является 3-[3,5-дигидрокси-3-(2-гидроксиацетил)-3α,6-диметил-7-оксододекагидроциклопента[альфа]нафталин-6-ил]пропионовая кислота, имеющая молекулярную массу 382 Дальтон (C20H30O7), обозначаемая как Deina®, в лечении простых кожных, и/или слизистых, и/или соединительнотканных атрофий.
Deina® способствует восстановлению эутрофного состояния в коже и/или слизистых, и/или соединительных тканях, пораженных умеренными или тяжелыми простыми или осложненными атрофическими состояниями, вызывая местно-региональную регенерацию ткани с последующим восстановлением всех поврежденных тканеспецифичных функций.
В соответствии с настоящим изобретением указанная цель достигается посредством решения, специфически заявленного в следующей формуле изобретения. В отношении изобретения формула изобретения формирует неотъемлемую часть представленных технических руководств.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является новое применение композиции гидрокортизона, наименованием которой согласно IUPAC является 3-[3,5-дигидрокси-3-(2-гидроксиацетил)-3α,6-диметил-7-оксододекагидроциклопента[альфа]нафталин-6-ил]пропионовая кислота, имеющей молекулярную массу 382 Дальтон (C20H30O7), обозначенной как Deina®. Целью указанного нового применения является регенерация атрофических тканей, in vitro и in vivo, у людей и животных, в частности атрофических тканей кожи, слизистых и соединительных тканей, предпочтительно в случае атрофии, осложненной воспалительным состоянием и/или обызвествлением, и даже более предпочтительно в эутрофном восстановлении тканей эктодермального происхождения.
В соответствии с настоящим изобретением указанную задачу осуществляют посредством решения, специфически заявленного в следующей формуле изобретения. Формула изобретения формирует неотъемлемую часть технических руководств, представленных в настоящем описании в связи с изобретением.
Авторы изобретения обнаружили, что молекулы по изобретению являются эффективными в индукции восстановления и регенерации атрофических состояний, таких как атрофическая кожная ткань, слизистая ткань и соединительная ткань, и in vitro и in vivo, посредством восстановления оптимальных физиологических, биохимических условий и условий микроокружения для стимуляции выживаемости и улучшения трофики в пораженных тканях, включая случаи атрофии, осложненной патологическим воспалением и/или обызвествлением. В частности авторы изобретения обнаружили, что применение соединения, имеющего химическую формулу, заявленную выше, является эффективным в репаративном/регенеративном лечении под повреждениями и около повреждений кожных, слизистых, соединительнотканных и предпочтительно сосудистых, и/или хрящевых, и/или периферических нервных тканей, и/или покровных и слизистых тканей в целом, и также обладает комплексообразующим действием в отношении кальция и обызвествленных эндоваскулярных и тканевых бляшек.
Изобретение основано на наблюдении определенных антиатрофических стимулов, проявляемых соединением Deina®, полученным из гидрокортизона, на кожу, и/или скальп, и/или соответствующие кожные придатки (волосы), и/или слизистую оболочку (все слизистые оболочки и/или слизистая оболочка, выстилающая желудочно-кишечный тракт, и/или слизистая оболочка бронхов), и/или соединительную ткань, и/или нервную ткань. Указанное действие индуцируется посредством взаимодействия с местно-региональными рецепторами для веществ, способных индуцировать восстановление трофики атрофичной ткани [1, 2].
Активность соединения Deina®, описанного в изобретении, может полезно применяться и в косметической и в медицинской области для восстановления атрофических состояний до состояния микроокружения и клеточного эутрофного состояния с восстановлением нормальных физиологических функций тканей.
В области косметологии указанные вещества могут быть использованы у млекопитающих для анти-атрофического лечения морщин, для восстановления оригинальной пигментации кожных придатков (волос), включая людей, и для стимуляции роста кожных придатков, когда это зависит от атрофического патологического состояния; для анти-атрофического лечения кожи и подкожных тканей, простых или осложненных воспалительными состояниями (кремы, гели, пены, лосьоны или пластыри); для анти-атрофического лечения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, простой или осложненной воспалительными состояниями; для анти-атрофического лечения заболеваний дыхательной системы, простых или осложненных воспалительными состояниями; для анти-атрофического лечения болезней крови, простых или осложненных воспалительными состояниями; для анти-атрофического лечения аллергических состояний в дерматологии, осложненных воспалительными состояниями; для анти-атрофического лечения кардиомиопатических заболеваний и периферических сосудистых заболеваний, простых или осложненных воспалительными состояниями и патологическими состояниями с обызвествлением; для анти-атрофического лечения болевых скелетно-мышечных состояний, или простых или осложненных воспалительными состояниями и патологическими состояниями с обызвествлением (миалгии в общем, головные боли); для анти-атрофического лечения дистрофии ткани, зависимой от нарушенного синтеза коллагена, или простой или осложненной воспалительными состояниями и патологическими состояниями с обызвествлением (дерматологические заболевания, глазные заболевания в общем, заболевания уха, носа и глотки, заболевания хряща в общем и суставов в частности); для анти-атрофического лечения болевых состояний в общем, осложненных воспалительными состояниями и патологическими состояниями с обызвествлением.
В области медицины соединения производные гидрокортизона могут использоваться системно (парентерально и/или через кожу, и/или в виде инфузий, и/или перорально, и/или ректально) при состояниях, имеющих атрофический компонент воспалительно-ишемически-дегенеративного и/или обызвествленного типа:
- для лечения боли в общем;
- для лечения хондропатий и артропатий, заболеваний сухожилий, соединительной ткани и ревматических заболеваний в общем, острых или хронических, дегенеративных или нет, всегда осложненных микроишемией и атрофией вокруг повреждений;
- для лечения коллагеновых заболеваний атрофической природы;
- для лечения мышечных состояний и скелетно-мышечных заболеваний в общем, или дегенеративных или нет, зависимых от микроишемии;
- для лечения заболеваний мягких тканей, имеющих ишемически-атрофический этиопатогенетический компонент;
- для лечения дерматологических заболеваний атрофически-дистрофической природы;
- для лечения аллергии с атрофическим прогрессированием;
- для лечения острых или хронических, атрофических, воспалительных или дегенеративных заболеваний глаз;
- для регенеративного лечения атрофичной кожной ткани и скальпа у пациентов, которые страдают из-за повреждений тканей или для лечения диффузной или очаговой алопеции;
- для лечения атрофических нейро-дегенеративных состояний;
- для лечения головных болей и мигреней ишемически-атрофической природы;
- для психостимулирующего, ионотропного и нейролептического лечения в течение заболеваний центральной нервной системы ишемически-атрофической природы;
- для лечения болевых неопластически-ишемических состояний, включая осложненные метастазами;
- для лечения состояний атрофии надпочечников с надпочечниковой недостаточностью, с или без потери эндокринных стимулов;
- для лечения шоковых состояний атрофически-ишемической природы;
- для лечения центральных и/или периферических сосудистых заболеваний, имеющих микро- и/или макро-ишемически-атрофическую этиологию;
- для лечения гематологических, сердечнососудистых и дыхательных состояний аутоиммунной природы с атрофическим прогрессированием;
- для лечения желудочно-кишечных состояний с атрофическим прогрессированием;
- для лечения отечных состояний с атрофическим прогрессированием;
- для лечения атрофий или дистрофий пещеристого тела, или простых или осложненных реактивным обызвествлением или фиброзом, с или без хронического воспаления;
- для лечения заболеваний щитовидной железы, с атрофически-дистрофическим прогрессированием. Предпочтительно изобретение описывает применение плоской молекулы:
- наименование согласно номенклатуре IUPAC: 3-[3,5-Дигидрокси-3-(2-гидроксиацетил)-3α,6-диметил-7-оксододекагидроциклопента[альфа]нафталин-6-ил]пропионовая кислота, имеющая молекулярную массу 382 Дальтон (C20H30O7), обозначенная как Deina®.
Молекула, обозначенная как Deina®, которая принадлежит к классу молекул, обладающих биологической активностью, полученной от пропионовой кислоты, обладает заметными эутрофными, анти-атрофическими, противовоспалительными и анти-обызвествляющими свойствами относительно кожной и слизистой соединительной ткани и реологической активностью относительно тканей эктодермального происхождения в общем.
Дополнительные ингредиенты, подходящие для применения в композиции по изобретению, представляют собой:
- раствор амино-эфирных и амино-амидных анестетиков, предпочтительно 2% лидокаин;
- физиологический солевой раствор;
- вода для инъекционных препаратов.
В соответствии с предназначенными показаниями и применениями композиции по изобретению могут быть представлены в виде фармацевтических композиций (в различных тканеспецифичных композициях), медицинских устройств, косметических композиций или в виде среды для культивирования клеток для использования in vitro.
Как будет описано более подробно, композицию по изобретению исследовали и in vitro и in vivo. Полученные результаты подтверждают ее эффективность в восстановлении, регенерации и ретрофикации атрофических тканей, включая воспаленные, ишемические и/или некротизированные ткани, такие как кожа, слизистые оболочки, подкожные ткани и соединительные ткани в общем. Гистологические результаты, полученные in vitro, являются особенно значимыми. Восстановление и восстановление трофики тканей, вызываемое предметами изобретения, являются морфологически совместимыми с эутрофным состоянием интактной ткани in vivo, с оптимальными гисто-функциональными характеристиками. С нормальными in vitro культуральными средами ткани из биопсий кожи не выживают в течение месяца [3].
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает действенное и эффективное решение для лечения атрофических тканей, включая воспаленные, ишемизированные и/или некротизированные ткани, обеспечивая соответствующий синтез, метаболизм и катаболизм коллагена и ускоряя восстановление ткани.
В частности, настоящее изобретение обеспечивает действенное и эффективное решение для улучшения выживаемости и трофики эпидермальной, дермальной, слизистой и соединительной ткани в общем, пораженных атрофией, постишемическим воспалением и/или некрозом, посредством создания условий, которые способствуют восстановлению, регенерации и дифференцировке клеток.
Изобретение основано на неожиданном наблюдении определенного пролиферативного стимула, проявляемого активными ингредиентами, описанными выше.
Указанные активные ингредиенты обладают двойным действием, которым является антимикробное, как результат его кислого pH, и одно из регуляции метаболизма и катаболизма коллагена, поддерживая эутрофику кожных, слизистых и соединительных тканей, и соответствующую местно-региональную сосудистую и нервную регенерацию, вместе со сбалансированной клеточной пролиферацией и наконец, комплексообразующим действием в отношении солей кальция, обеспечивая растворение эндоваскулярных, периваскулярных и общих обызвествленных повреждений тканей.
Композиции, используемые для применений по настоящему изобретению, были получены с использованием плоской молекулы с молекулярной массой 382 Дальтон (C20H30O7), наименованием которой согласно IUPAC является 3-[3,5-Дигидрокси-3-(2-гидроксиацетил)-3α,6-диметил-7-оксододекагидроциклопента[альфа]нафталин-6-ил]пропионовая кислота, обозначенная как Deina®, в качестве активного ингредиента, и, по меньшей мере, одного из аминокислот, пептидов, витаминов, витаминных факторов, солей, анестетиков, мукополисахаридов, сахаров, их спиртовых производных и их смесей, растворов для культур клеток и эфирных масел в качестве вспомогательных веществ.
Deina® используют в количествах между 0,01 мг/мл и 100 мг/мл, предпочтительно между 0,1 мг/мл и 20 мг/мл, еще более предпочтительно между 0,5 мг/мл и 10 мг/мл для по существу твердых композиций и по существу жидких композиций.
Заболевания кожных и подкожных тканей атрофической или дистрофической природы можно лечить с помощью применения Deina®. Дерматологические заболевания, которые можно лечить с помощью вышеуказанных композиций, указаны чисто в качестве неограничивающего примера: пемфигус, синдром Стивена-Джонсона, эксфолиативный дерматит, герпетиформный буллезный дерматит, себорейный дерматит и дерматит в общем, грибовидный микоз, псориаз, вульгарные угри, особенно в присутствии воспалительных осложнений и повреждений.
В отношении применения Deina® и вспомогательных веществ в лечении алопеции, применение которых было частично заявлено в патенте PCT/IB2008/002562, указано в качестве неограничивающего примера, что существуют формы алопеции исключительно атрофически-дегенеративной природы, не заявленные ранее, такие как: алопеция, индуцированная лекарственными средствами, химиотерапией, тяжелыми металлами, интоксикацией, и аутоиммунная алопеция.
В качестве применения Deina® и вспомогательных веществ в лечении атрофической дегенерации кожных и подкожных тканей в форме осложнений хронических аллергических состояний, могут быть упомянуты в качестве неограничивающих примеров: астматические состояния, бронхиальная астма, контактный дерматит, атрофический дерматит, аллергический ринит, круглогодичный ринит, реакции гиперчувствительности на лекарственные средства и, в частности, ятрогенные крапивнице-подобные реакции.
В отношении глазных заболеваний дегенеративно-атрофической природы может быть сделано упоминание в качестве неограничивающих примеров: специфические и неспецифические и аллергические воспалительные процессы глаза и его придатков, увеит, ретинит, кальцификация склеры, конъюнктивит, кератоконюнктивит, блефарит, дакриоцистит, блефароконъюнктивит, эписклерит, склерит, послеоперационные реакции, воспалительные состояния, включая таковые, ассоциированные с болевыми состояниями и не инфекционной природы, поражающие передний сегмент глаза, воспаление передней сосудистой оболочки - ирит, иридоциклит, склерит, эписклерит и миозит, катаракта.
В отношении лечения заболеваний слизистой ткани дегенеративно-атрофической природы посредством применения Deina® могут быть упомянуты в качестве неограничивающих примеров: заболевания желудочно-кишечного тракта, язвенный колит, болезнь Крона, раздраженный кишечник, острое и хроническое идиопатическое воспаление кишечника аноректальной и перианальной области, спастико-болевые состояния пищеварительного тракта, региональный энтерит, анальный зуд, колит, функциональная болезнь толстой кишки, язвенный проктит и симптомы и осложнения геморроя.
В отношении лечения атрофически-дегенеративных заболеваний дыхательной системы таковые включают в качестве неограничивающих примеров: саркоидоз, синдром Леффлера, бериллиоз, аспирационная пневмония, легочная эмфизема, осложненная бронхоспазмом, отек легких, синдром Хаммана-Рича.
В отношении применения Deina® и вспомогательных веществ в лечении атрофической дегенерации слизистой ткани в форме осложнений хронических аллергических состояний, может быть сделано упоминание в качестве неограничивающих примеров: астматические состояния, бронхиальная астма, аллергический ринит, круглогодичный ринит и реакции гиперчувствительности на лекарственные средства.
Заболевания соединительной ткани атрофически-дегенеративной природы можно лечить путем непосредственного введения. В качестве неограничивающих примеров ссылка может быть сделана на заболевания, включая таковые, имеющие ревматический этиопатогенез, такие как хондропатия и артропатия сухожилий и соединительной ткани, включая: синовит из-за остеоартрита, дегенерация, связанная с ревматоидным артритом, острый и подострый бурсит, эпикондилит, фибромиозит, тендосиновит, неспецифический острый теносиновит, болезнь Дюпюитрена, посттравматический остеоартрит, периартикулярная кальцификация, острый подагрический артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, хрустящие пальцы, кисты сухожилий, кисты Беккера, туннельный синдром запястья, тендонит, перитендонит, болезнь Де Кервена и липомы.
В отношении атрофических дегенеративных коллагеновых заболеваний, которые можно лечить с помощью Deina®, таковые включают в качестве неограничивающих примеров системную красную волчанку и склеродермию.
Среди заболеваний мягких тканей атрофически-дегенеративной природы, которые можно лечить инъекционным введением, могут быть упомянуты в качестве неограничивающих примеров: межреберный неврит, кальцификация мягких тканей, невралгия, ишиалгия, радикулит, диабетический полиневрит, алкогольный полиневрит, облитерирующая болезнь артерий нижних конечностей из-за ишемии и/или гангрены, шейный спондилит, искривление, миалгия, напряжение мышц, боль в спине, схиаталгия, фиброзит, дисменорея.
Головные боли и мигрени ишемически-атрофической природы, которые можно лечить с помощью нового применения того, что является предметом настоящего изобретения для Deina®, включают в качестве неограничивающих примеров периодическую хроническую головную боль, типичные мигрени, вазомоторные головные боли мигрени.
В отношении лечения атрофических нейродегенеративных состояний могут быть упомянуты в качестве неограничивающих примеров боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз (поддерживающее лечение), болезнь и синдром Паркинсона (поддерживающее лечение), миастения гравис, коматозные состояния и кома, деимелинизирующая хроническая воспалительная полирадикулонейропатия, мультифокальная моторная нейропатия.
В отношении атрофически-дегенеративных заболеваний крови и сердечнососудистой системы следующие включены в лечение Deina® и вспомогательными веществами в качестве неограничивающих примеров: аутоиммунная гемолитическая анемия, пурпура, вторичная тромбоцитопения, эритробластопения, эритроидная анемия, болезнь Бигера, болезнь и феномен Рейно, ревматический кардит.
В отношении атрофически-дегенеративных заболеваний пещеристого тела, осложненных воспалительными и/или кальцифицирующими состояниями, следующие включены в лечение с помощью Deina® и вспомогательными веществами в качестве неограничивающих примеров: обызвествление пещеристого тела, фиброз пещеристого тела, приапизм.
В отношении болевых неопластически-ишемических состояний, осложненных атрофической дегенерацией, следующие можно лечить инъекционным введением в качестве неограничивающих примеров: костные метастазы, аденокарцинома простаты, первичные или вторичные локализованные или диффузные новообразования в общем.
В отношении лечения, облегчающего в боль в общем, когда боль сопровождает атрофическую дегенерацию пораженной ткани, могут быть упомянуты в качестве неограничивающих примеров: спазмы поперечнополосатой мускулатуры, в частности таковые, возникающие в результате длительных фебрильных состояний в детстве, мышечная атрофия из-за посткоматозного или посттравматического состояний или дегенеративных заболеваний центральной нервной системы или экстрапирамидных синдромов или спастического сокращения скелетной мускулатуры или миодистрофии или поз позвоночника, связанных с уменьшением артритической боли и в частности компрессионные болезни межпозвоночных дисков шеи или скелетная травма с дегенерацией ткани или первичные или вторичные новообразования.
Из атрофической дегенерации после отечных состояний, которые можно лечить с помощью Deina®, могут быть упомянуты в качестве неограничивающих примеров: отек головного мозга, имеющий различные этиологии, первичный опухолевый отек, метастазы и повторные отеки, отеки из-за сосудистых событий, постхирургические отеки, травматический отек и псевдоопухолевый отек.
Композиции, к которым относится настоящее изобретение, получали, используя активные ингредиенты, указанные ниже.
Активные ингредиенты
1. Производные гидрокортизона
Плоская молекула с молекулярной массой 382 Дальтон, чьим наименованием согласно IUPAC является 3-[3,5-Дигидрокси-3-(2-гидроксиацетил)-3α,6-диметил-7-оксододекагидроциклопента[альфа]нафталин-6-ил]пропионовая кислота, обозначенная как Deina®.
Вспомогательные вещества (не обязательные)
1. Аминокислоты
Метионин, цистин, N-ацетилцистеин, цистин, глицин, лейцин, изолейцин, пролин, глютамин, аргинин, глютамовая кислота, гистидин, гистидин-HCl-H2O, лизин, лизин-HCl, фенилаланин, серин, треонин, триптофан, тирозин, тирозин-динатриевая соль, валин, пролин, гидроксипролин, раствор, содержащий все неосновные аминокислоты.
2. Пептиды
Глютатион, коллаген, эластин, экстракт дрожжей, полипептиды, которым присущи трофические функции.
3. Витамины
Ретиноевая кислота, ретинол, аскорбиновая кислота, пантотеновая кислота, пантотенат D-кальция, пиридоксин, пиридоксин-HCl, фолиевая кислота, ниацинамид, рибофлавин, кобаламин, пара-аминобензойная кислота и биотин.
4. Витаминные факторы
Инозитол, мио-инозитол, хлорид холина, пирувиновая кислота, пируват натрия.
5. Соли
Глюконат кальция, фосфат кальция, дикарбонат натрия, хлорид кальция, хлорид магния, сульфат магния, хлорид калия, фосфат калия, хлорид натрия, нитрат кальция, хлорид цинка, нитрат железа, пируват натрия, пантотенат D-кальция, динатриевая соль тирозина.
6. Обезболивающие средства
Амино-эфирные и амино-амидные обезболивающие средства, используемые, как перечислено ниже.
I. Амино-амидные обезболивающие
Артикаин: метил-4-метил-3-(2-пропиламинопропаноиламино)тиофен-2-карбоксилат;
Бупивакаин: 1-бутил-N-(2,6-диметилфенил)пиперидин-2-карбоксиамид;
Картикаин: метил-4-метил-3-(2-пропиламинопропаноиламино)тиофен-2-карбоксилат;
Цинхокаин: 2-бутокси-N-[2-(диэтиламино)этил]хинолин-4-карбоксиамид;
Гексилкаин: 1-(циклогексиламино)пропан-2-илбензоат;
Этидокаин: N-(2,6-диметилфенил)-2-(этил(пропил)амино)бутанамид;
Левобупивакаин: (S)-1-бутил-N-(2,6-диметилфенил)пиперидин-2-карбоксиамид;
Лидокаин (лигнокаин, ксилокаин): 2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид;
Мепивакаин (карбокаин или полокаин): N-(2,6-диметилфенил)-1-метилпиперидин-2-карбоксиамид;
Пиперокаин (метикаин): 3-(2-метил-1-пиперидил)пропилбензоат;
- Прилокаин: N-(2-метилфенил)-N2-пропилаланинамид;
- Ропивакаин: (S)-N-(2,6-диметилфенил)-1-пропилпиперидин-2-карбоксиамид;
- Тримекаин: N2,N2-диэтил-N-мезитилглицинамид.
II. Амино-эфирные обезболивающие
Амилокаин: 1-(диметиламинометил)-1-метилпропилбензоат;
Бензокаин: этил-4-аминобензоат;
Хлорпрокаин (незакаин): 2-диэтиламиноэтил-4-амино-2-хлорбензоат.
- Кокаин: метил-(2R,3S)-3-бензоилокси-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат;
Циклометикаин (топокаин): 3-(2-метил-1-пиперидил)пропил 4-циклогексилоксибензоат;
Диметокаин (ларокаин): (3-диэтиламино-2,2-диметилпропил)-4-аминобензоат;
Меприлкаин (эпирокаин или оракаин): (2-метил-2-пропиламинопропил)бензоат;
Ортокаин: метил 3-амино-4-гидроксибензоат;
Прокаин (новокаин): 2-(диэтиламино)этил-4-аминобензоат;
Пропоксикаин: 2-диэтиламиноэтил-4-амино-2-пропоксибензоат;
Проксиметакаин (пропаракаин): 2-диэтиламиноэтил-3-амино-4-пропоксибензоат;
Ризокаин: пропил-4-аминобензоат;
Тетракаин (аметокаин или понтокаин): 2-(диметиламино)этил-4-(бутиламино)бензоат.
7. Мукополисахариды
Гиалуроновая кислота, хондроитинсульфаты.
8. Сахара, их спиртовые производные и их смеси
Глюкоза, сахароза, глюканы, маннаны, глюкоманнаны, фукоза, фруктоза, гепарансульфаты, пектин, крахмалы, их спирты и производные.
9. Растворы для культур клеток
RPMI 1640 (это основная среда для культивирования клеток млекопитающих), DMEM-LG (DMEM представляет собой модификацию основной минимальной среды Игл (EMEM), содержащей аминокислоты, соли, глюкозу, витамины и железо; LG показывает, что концентрация глюкозы является низкой), FBS (эмбриональная бычья сыворотка), F12 (раствор для культур клеток, содержащий полный источник аминокислот), раствор Хэнка (раствор для культур клеток, содержащий бикарбонат натрия).
10. Эфирные масла
Эфирные масла, подходящие для использования в композиции по изобретению, представляют собой, например, масла зверобоя, огуречника, мяты, имбиря, лаванды, календулы, конского каштана, грейпфрута, кедра, сосны, мирра, ладана и амбры.
Композиции
Композиции, к которым относится настоящее изобретение (далее в настоящем описании называемые как Deina®), для применения in vitro и in vivo, были получены с использованием веществ в количествах, указанных чисто в качестве примера в таблицах 1-5.
Состав Deina® для использования in vitro
Deina® для внутривенного применения in vivo
Deina® для парентерального применения in vivo
Deina® гель для местного применения in vivo
Deina® крем для местного применения in vivo
Обоснование композиции
Настоящее изобретение основано на наблюдении определенных репаративных и регенеративных стимулов воздействия на кожу, слизистую оболочку, подкожные ткани и соединительные ткани молекулы, обозначенной как Deina®, отдельно или в комбинации с одним или более активными ингредиентами, выбираемыми из: аминокислот, пептидов, витаминов, витаминных факторов, солей, обезболивающих средств (аминоэфирных или аминоамидных), мукополисахаридов, сахаров или растворов для культур клеток. Дополнительные ингредиенты, выбираемые на основании природы дозировки и специфических интересующих медицинских показаний, такие как, например, мукополисахариды, антибиотики, амино-амидные обезболивающие средства и эфирные масла, также могут присутствовать в композициях по изобретению.
Косметические и фармацевтические композиции и композиции типа медицинских устройств, к которым относится настоящее изобретение, также могут включать дополнительные вспомогательные элементы, такие как вспомогательные вещества и носители, выбор и применение которых попадает в рамки знаний обычного специалиста в области техники, не требуя какой-либо стадии изобретений.
Композиции по изобретению, полученные в виде культуральной среды, исследовали для проверки их эффективности в консервации выживаемости атрофических образцов биопсии.
Гистологические результаты in vitro, полученные и в кратковременном (7 дней) и до двух месяцев культивирования с композицией, описанной в таблице 1, подтвердили образование морфологически оптимальной эутрофной ткани, существующей в течение времени во всех обработанных биопсиях.
Все исследуемые образцы атрофических рубцовых биоптатов тканей отвечали положительно на применение культуральной среды в соответствии с изобретением, сохраняя жизненную, реорганизованную трехмерную структуру ткани и откладывая коллаген физиологическим образом с упорядоченным трехмерным перераспределением в течение, по меньшей мере, шести месяцев культивирования in vitro.
Также было проведено клиническое исследование для оценки переносимости и эффективности соединения, известного как инфузионная Deina® (композиция, показанная в таблице 3) на благотворительной основе.
Наконец, было проведено клиническое исследование для оценки переносимости и эффективности для соединения, известного как Deina® крем (композиция показана в таблице 5) на благотворительной основе.
Не желая быть связанными какой-либо специфической теорией в этом отношении, авторы изобретения придерживаются мнения, что результаты, полученные с культуральной средой по настоящему изобретению, продемонстрировали, что состояние атрофии в течение дегенеративных процессов может быть подвергнуто обратному развитию.
В соответствии с настоящим изобретением культуральная среда может включать дополнительные ингредиенты, такие как, например, обычные неорганические соли, сахара, пептиды, аминокислоты и витамины, требуемые для поддержания и/или роста клеток млекопитающих в культуре, а также любые антибиотические средства и/или средства против микроорганизмов, необходимые для предотвращения контаминации культур.
Примеры, которые следуют, представлены только в качестве иллюстрации и без ограничения рамок настоящего изобретения, как определено в приложенной формуле изобретения.
Заключение
Применение соединения Deina® продемонстрировало, что атрофические заболевания, или простые или осложненные хроническим воспалением или реактивным обызвествлением, могут быть устранены и in vitro и in vivo.
Применение соединения Deina® также продемонстрировало оптимальную переносимость у всех пациентов, получающих лечение, без какого-либо очевидного эффекта системной природы, независимо от возраста, строения, пола и места лечения.
Пример 1
Биопсии и прототипы растворов
Биопсии
Образцы биопсий животных в исследовании включали биопсии:
- хронических атрофических кожных повреждений из-за венозного стаза (основание и края),
- поврежденных хрящей суставов (хронический дегенеративный остео-артикулярный артрит),
- терминальных рубцов скальпа (посттравматические или хирургические повреждения),
- гиперкератоза полости рта (дефицит витамина B).
Все образцы промывали три раза физиологическим раствором и антибиотиками (100 единиц/мл пенициллина + 100 мкг/мл стрептомицина + 160 мг/л гентамицина, флуконазол 0,2 мг/мл) в течение 10 минут при комнатной температуре.
Затем биопсии рассекали на три части (две контрольных, 1 и 2, и один образец, 3, для обработки для каждого пациента) и суспендировали в конечном объеме 25 мл соответствующих культуральных растворов в 10 см предметных стеклах (предметные стекла камеры Lab-Tek Nunc, Kamstrup, Denmark).
Получали два типа контроля, необработанный отрицательный контроль (1), который обрабатывали только физиологическим раствором и антибиотиками (как описано выше), и положительный контроль (2), обрабатываемый средой для обычных культур клеток для биопсий кожи.
1. Отрицательный контроль: Контрольные образцы биопсии 1 суспендировали в физиологическом раствора между 10 см предметными стеклами (предметные стекла для камеры Lab-Tek, Nunc, Kamstrup, Denmark).
2. Положительный контроль: Контрольные образцы биопсии 2 помещали между 10 см предметными стеклами (предметные стекла для камеры Lab-Tek, Nunc, Kamstrup, Denmark) в среде DMEM, дополненной:
10% FBS (Celbio, Milan, Italy)
160 мг/л гентамицина (Schering-Plough, Milan, Italy)
2 мМ L-глютамина (Life Technologies; ростовая среда)
50 нг/мл EGF (Эпидермальный фактор роста, Sigma Aldrich, Milan, Italy) для биопсий кожи, слизистой оболочки и скальпа,
20 нг/мл TGF-бета 1+20 мкг TGF-бета 3 (трансформирующий фактор роста бета, Sigma Aldrich, Milan, Italy) для биопсий хряща.
3. Образцы -1 и -2. Образцы биопсии 1 и 2 помещали между 10 см предметными стеклами (предметные стекла для камеры Lab-Tek, Nunc, Kamstrup, Denmark) в среде в растворе культуральной среды Deina® (двойной тест).
Все образцы инкубировали в течение 15 дней в инкубаторе Heraeus, термостатически контролируемом на температуре 37°C с атмосферой, содержащей 5% постоянно подаваемого CO2 (об/об в воздухе). 2/3 культуральной среды заменяли каждые 7 дней. Все ткани биопсий, используемые в культуре, составляли возможную необязательную совместно-обрабатываемую поддержку для трехмерного роста исследуемых образцов клеток.
Протокол окрашивания
После трех промывок в течение 10 мин при комнатной температуре в PBS (pH 7,4) образцы ресуспендировали в 4% фиксирующем растворе параформальдегида в D-MEM (Gibco) при pH 7,4 в течение 1 часа при комнатной температуре. Все биопсии, участвующие в исследовании, обрабатывали Alcian синим. Указанный краситель включает группу многоцелевых основных водорастворимых красителей. Синий цвет обусловлен присутствием меди в молекуле. Alcian синий в растворе в PBS (pH 7,4) в конечной концентрации 1% масс/об добавляли к 3% раствору уксусной кислоты (pH 2,5). После инкубации в течение 2 часов при комнатной температуре указанная композиция становилась несмываемо окрашенной, связывая кислые мукополисахариды и сульфонатные и карбоксилатные гликопротеины. Специфический контроль получали для каждого образца. Все образцы промывали 3 раза PBS (pH 7,4) при комнатной температуре в течение пяти минут и затем наблюдали под оптическим микроскопом. Конечное увеличение коллагена типа 2 и типа 4, которые окрашивались синим, отмечали в образцах 1 и образцах 2, обработанных культуральной средой Deina® в сравнении с контролем 1 и контролем 2 [2].
Результаты
Окрашивание Aldan синим колориметрический метод
- Отрицательный контроль 1 обрабатывали физиологическим солевым раствором: диффузная синяя окраска (балл = ++++) прерывающаяся цитолитическими и некротизированными областями.
- Положительный контроль 2 обрабатывали обычной культуральной средой для биопсий, как описано выше. Отмечена очень сильная диффузная синяя окраска (Alcian синий, (балл - +++++)).
- Образцы, обработанные раствором культуральной среды Deina®. Было отмечено, что клетки, в которых возникало повторное отложение мукополисахаридов в гликопротеине, четко окрашивались Alcian синим, росли в перекрывающихся слоях, располагались с физиологическим распределением мукополисахаридов и GAG (балл = +++++).
Оптическая микроскопия
Полученные результаты указывают на реактивацию или регенерацию ткани в образцах биопсии для групп лечения (образец 1 и образец 2 (Deina®)). Результаты, относящиеся к экспрессии цитокератина 10 и 11, и гистологическое окрашивание препаратов биопсий гематоксилином/эозинов (используемое для отображения жизнеспособности кожи, хондроцитов, слизистых оболочек и фолликулов), показаны в таблице 6 (КОНТРОЛЬ) и таблице 7 (ОБРАЗЦЫ), и выражены с использованием качественной и полуколичественной шкалы.
Из исследования результатов в таблице 7 видно, что при оптической микроскопии (окрашивание эозином и гематоксилином) имело место существенное увеличение количества клеток в образцах, обработанных в течение двух месяцев, принадлежащих к группе лечения (Deina®). В добавление к этому все ткани казались трофичными, живыми и активными в образцах, включенных в группу лечения Образец (Deina®), по сравнению с контролем. Наконец, имело место существенное преобладание цитокератина 10 и 11, типичное для нормальных покровных тканей и тканей скальпа, имеющих живые фолликулы (таблица 7).
Контроль, принадлежащий к типу 1, и контроль, принадлежащий к типу 2: средним днем необратимого некроза был день 15 для контроля, принадлежащего к типу 1. Средним днем необратимого некроза был день 60 для контроля, принадлежащего к типу 2
день 7
день 15
день 7
день 60
= отсутствие флуоресценции
+ = небольшая флуоресценция в оптической области
++ = некоторая флуоресценция в оптической области
+++ = средняя флуоресценция в области оптической флуоресценции в оптической области
++++ = высокая флуоресценция в оптической области
+++++ = диффузная флуоресценция в оптической области
Образцы, принадлежащие к типу группы лечения образец (Deina®). Средние полуколичественные значения для дней инкубации 7 и 60
день 7
день 60
день 7
день 60
= отсутствие флуоресценции
+ = небольшая флуоресценция в оптической области
++ = некоторая флуоресценция в оптической области
+++ = средняя флуоресценция в области оптической флуоресценции в оптической области
++++ = высокая флуоресценция в оптической области
+++++ = диффузная флуоресценция в оптической области
Вестерн-блоттинг
Образцы подвергали анализу фенотипа посредством Вестерн блоттинга в отношении маркеров (Santa Cruz Biotechnology, America, California) и коллагена типа I, типа II анти-коллагена, типа IV анти-коллагена, анти-цитокератинов 1, 5, 8, 10, 14, 15, 18, 19 и анти-аггрекана. После пяти промывок мембраны инкубировали с соответствующим вторичными антителами (1:1000), конъюгированными с пероксидазой хрена (HRP, Santa Cruz, California, USA), в течение 1 часа при комнатной температуре, как показано в таблице 10 ниже.
Характеристика биопсий атрофической кожи, обработанной культуральной средой Deina®, по сравнению с контролем
Другая экспрессия коллагена типа I показывает тенденцию к гипертрофической регенерации. Высокая экспрессия ЦК10 и ЦК14 демонстрирует сильный кератозный компонент и атрофию кожной ткани. Результаты, относящиеся к экспрессии коллагена I типа, коллагена IV типа и цитокератина 1, 5, 10 и 14, показаны в количественной шкале, как указано далее:
- = отсутствие полосы
-/+ = небольшое присутствие полосы
+ = наличие тонкой полосы
++ = наличие средней полосы
+++ = наличие широкой полосы
++++ = наличие высокой полосы
+++++ = наличие обширной полосы
Характеристика атрофических биопсий хряща, обработанных культуральной средой Deina®, по сравнению с контролем
Низкая экспрессия коллагена II типа и аггрекана показывает дегенерацию хряща без атрофии, дистрофии и потери массы. Результаты, касающиеся экспрессии коллагена типа II и аггрекана, выражены по количественной шкале, как указано далее:
- = отсутствие полосы
-/+ = небольшое присутствие полосы
+ = наличие тонкой полосы
++ = наличие средней полосы
+++ = наличие широкой полосы
+++++ = наличие обширной полосы
Характеристика биопсий атрофической слизистой оболочки и гиперкератоза, обработанных культуральной средой Deina®, по сравнению с контролем
Высокая экспрессия цитокератина (или ЦК) 10 и ЦК14 и коллагена I типа показывает высокую кератинизацию слизистой оболочки. Результаты, относящиеся к экспрессии коллагена I типа, коллагена IV типа и ЦК1, ЦК5, ЦК10 и ЦК14, выражены по количественной шкале, как указано далее:
- = отсутствие полосы
-/+ = небольшое присутствие полосы
+ = наличие тонкой полосы
++ = наличие средней полосы
+++ = наличие широкой полосы
++++ = наличие высокой полосы
+++++ = наличие обширной полосы
Характеристика биопсии скальпа с атрофией луковиц и пострубцовой ткани, обработанной культуральной средой Deina®, по сравнению с контролем
Высокая экспрессия цитокератина (или ЦК) 15 и коллагена IV типа показывает высокую атрофию волосообразующих луковиц. Известно, что стволовые клетки кожи являются положительными к цитокератину 19 (ЦК19). Экспрессия ЦК19 может быть использована как индикатор стволовых клеток, присутствующих в волосообразующих фолликулах и культурах клеток таких волосообразующих фолликулов. Результаты, касающиеся экспрессии коллагена типа I, коллагена типа IV и ЦК1, ЦК5, ЦК10 и ЦК14, выражены по количественной шкале, как указано далее:
- = отсутствие полосы
-/+ = небольшое присутствие полосы
++ = наличие средней полосы
+++ = наличие широкой полосы
++++ = наличие высокой полосы
+++++ = наличие обширной полосы
Гистологические результаты in vitro, полученные и в кратковременном (7 дней) и в течение периода до двух месяцев культивирования с прототипами растворов в таблице 1 (образцы 1 и 2, Deina®) по сравнению с контрольными растворами 1 (отрицательный контроль, физиологический) и контроль 2 (положительный контроль, факторы роста) подтвердил:
- для всех биопсий, обработанных раствором Deina®, называемых как образец 1 и образец 2, образовывалась морфологически оптимальная эутрофная ткань и существовала в течение времени,
- для всех биопсий, обработанных контрольным раствором 1, образовывалась некротическая ткань,
- для всех биопсий, обработанных контрольным раствором 2, образовывалась трофичная ткань.
Пример 2
Композиции Deina® крем
Клиническое исследование in vivo 1
Проводили клиническое исследование для оценки переносимости и терапевтической эффективности продуктов, известных как Deina® крем (композиции, показанные в таблице 5), в регенерации и восстановлении кожи и подкожных тканей.
Указанное исследование проводили у млекопитающих в образце, включающем 20 собак и 20 кошек (различных пород и размеров; 20 особей для каждой породы, получавших Deina® КРЕМ), и различного возраста и различных пород, имеющих кожные повреждения, обусловленные атрофией кожи (собаки: последствия рваных и ушибленных ран, последствия хирургических ран, последствия зализывания ран и последствия ожогов).
Особей, пораженных вышеупомянутыми повреждениями, выбирали для обследования для включения.
Животным проводили клиническое обследование еженедельно, пока их лечили и подвергали цитологическому обследованию и оценке выраженности и глубины кожных повреждений.
Композицию Deina® крем использовали два раза в сутки в течение периода не менее 35 дней до максимум 90 дней. Не было аллергии ни в одном случае или не возникало феномена непереносимости, действительно в большинстве случаев у пациентов проявлялось существенное затухание зуда и боли через несколько дней после начала лечения. Гиперемию изначально обнаруживали почти у всех пациентов, как эффект расширения поверхностных сосудов, индуцированной двумя исследуемыми композициями. Такой положительный феномен может указывать на частичное разрешение ишемического состояния, обнаруживаемого в области около повреждения. Однако гиперемия прогрессивно ослаблялась при продолжении лечения. У большинства пациентов получали полный или почти полный регресс повреждений (72%).
Хорошие результаты достигали с большинством атрофических повреждений из-за стаза (90%), с нормализацией цвета и уменьшением в размерах.
При хронических посттравматических повреждениях обнаруживали существенное уменьшение вместе с восстановлением субстанции (70%) вместе с макроскопическими изменениями, такими как изменение цвета, уменьшение фиброзных областей и спонтанной ре-эпителизации.
Инфузионная композиция Deina®
Клиническое исследование in vivo 2
Протокол
1. Включение
Двадцать случаев (собаки различных пород, размеров, массы тела, пола и возраста).
2. Критерии включения
Билатеральные изменения суставов.
3. Клиническая процедура
Следующие процедуры были приспособлены для всех обследуемых собак.
4. Процедура
Количество инокулируемого раствора было равным количеству аспирированной и анализированной синовиальной жидкости.
a. Момент времени ноль
- Сбор анамнеза и клиническое обследование, включающее общий анализ крови, включая ЛАКТАТЫ для оценки метаболического окисления,
- Рентгенография интересующей конечности,
- ROM (диапазон движений),
- Исследовательская артроскопия,
- Исключение какого-либо внутрисуставного выскабливания,
- Артроцентез с удалением и морфологическим/цитологическим и биохимическим исследованием синовиальной жидкости,
- Гистологическое исследование образца суставного хряща,
- Внутрисуставное введение тестируемых растворов, равное количеству забранной синовиальной жидкости, и всегда одинаковым образом (билатеральные повреждения): Deina®.
Синовиальное обследование и внутрисуставное введение раствора повторяли еженедельно или в течение четырех/восьми раз в зависимости от тяжести исходного патологического состояния.
b. Завершение цикла лечения
- Артроцентез с удалением и морфологическим/цитологическим и биохимическим исследованием синовиальной жидкости,
- Гистологическое исследование образца суставного хряща,
- Рентгенография интересующего сустава,
- ROM (диапазон движений),
- Содержание молочной кислоты в крови,
- Клиническое обследование и запись.
Заключение
Применение продукта, обозначенного как "Deina®", в клиническом исследовании, проводимом у 20 собак различных пород и размеров, показало оптимальную переносимость у всех пациентов без какого-либо очевидного эффекта системного типа, независимо от различий в возрасте, размере, поле и расположении сустава. ROM (диапазон движения) увеличивался в 90% случаев, тогда как клиническое улучшение возникало у 70%. Боль и ощущения появлялись в 100% случаев. Необходимо отметить, что относительная простота внутрисуставной инокуляции оказалась удовлетворительной для владельцев 20 собак, получавших лечение.
Заболевания хрящей суставов могут поражать пациентов любого возраста, но особенно важно, когда они возникают у молодых пациентов, участвующих в активной жизни.
Известно, что в отличие от костной ткани, которая обладает большой регенеративной способностью, гиалиновый хрящ, который является одной из основных тканей в скелетно-мышечном аппарате, характеризуется отсутствием поддержки из крови, лимфатической и нервной систем, что необходимо для восстановления ткани. Действительно, только небольшая потеря вещества заполняется фиброзно-хрящевидной тканью, тогда как таковые более крупных размеров редко заполняются.
Восстановление физиологического микроокружения приводит к восстановлению нормально функционирующей хрящевой матрицы в короткое время.
ССЫЛКИ
1. Costa A.M, Peyrol S, Porto L.C, Comparin J.P, Foyatier J.L, Desmouliere A. Mechanical forces induce scar remodeling. Study in non-pressure-treated versus pressure-treated hypertrophic scars. Am J Pathol. 1999 Nov; 155(5):1671-9.
2. French M.M, Smith S.E, Akanbi K, Sanford T, Hecht J, Farach-Carson M.C, Carson D.D. Expression of the heparan sulfate proteoglycan, perlecan, during mouse embryogenesis и perlecan chondrogenic activity in vitro. J Cell Biol. 1999 May 31; 145(5):1103-15.
3. Robinson M, Reynolds A.J, Gharzi A, Jahoda C.A. In vivo induction of hair growth by dermal cells isolated from hair follicles after extended organ culture. J Invest Dermatol. 2001 Sep; 117(3):596-604.
4. Kafi R, Kwak H.S, Schumacher W.E, Cho S, Hanft V.N, Hamilton T.A, King A.L, Neal J.D, Varani J, Fisher G.J, Voorhees J.J, Kang S. Improvement of naturally aged skin with vitamin A (retinol). Arch Dermatol. 2007 May; 143(5):606-12.
5. Rabinovitch M и De Stefano M. J. Cell shape changes induced by cationic anesthetics. J Exp Med. 1976; 143:290-304.
Группа изобретений относится к применению производного гидрокортизона формулы (I) 3-[3,5-дигидрокси-3-(2-гидроксиацетил)-3α,6-диметил-7-оксадодекагидроциклопента[альфа]нафталин-6-ил]пропионовой кислоты, обозначенной как Deina®, для лечения атрофии тканей, особенно кожи, хряща, соединительной и слизистой ткани и кожи скальпа и к фармацевтической композиции на его основе. Технический результат: достигнут полный или почти полный регресс повреждений кожи вследствие рваных или ушибленных ран, последствий хирургических ран, последствия зализывания собаками ран, последствия ожогов при оптимальной переносимости; Deina® вызывала восстановление физиологического микроокружения, что привело к восстановлению нормально функционирующей хрящевой матрицы в короткий срок. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 11 табл.
1. Применение 3-[3,5-дигидрокси-3-(2-гидроксиацетил)-3α,6-диметил-7-оксадодекагидроциклопента[альфа]-нафталин-6-ил] пропионовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли для лечения атрофии тканей, выбранных из группы, состоящей из кожной ткани, слизистой оболочки, хрящевой ткани и соединительной ткани.
2. Применение по п.1, где слизистую ткань выбирают из слизистой оболочки полости рта, ткани периодонта, окологлазной ткани и слизистой оболочки носа.
3. Применение по п.1, где соединительной тканью является остео-артикулярная соединительная ткань.
4. Применение по любому из пп.1-3, где атрофия имеет воспалительную, ишемическую или дегенеративную природу.
5. Применения п.1, где указанное соединение формируют в фармацевтическую композицию или лекарственное средство, пригодное для системного, предпочтительно парентерального, чрескожного, инфузионного, орального или ректального введения.
6. Применение по п.1, где терапевтическое лечение выбирают из группы, состоящей из: лечения для облегчения боли; лечения хондропатии и/или артропатии; лечения хронического дегенеративного остеоартикулярного артрита; лечения билатеральных изменений суставов; лечения заболеваний центральной нервной системы ишемически-атрофического типа; лечения заболеваний периферической нервной системы; лечения шоковых состояний атрофически-ишемической природы; лечения центральных и/или периферических сосудистых заболеваний, имеющих микро- и/или макроишемически-атрофическую этиологию или обызвествления; лечения хронических атрофических кожных поражений; лечения гиперкератоза полости рта; лечения атрофии или дистрофии пещеристого тела, или простой или осложненной обызвествлением или реактивным фиброзом, с или без хронического воспаления; лечения атрофической ткани с обызвествлениями; лечения заболеваний сухожилий; лечения посттравматических или хирургических повреждений.
7. Применение по п.1, в терапевтическом лечении слизистой оболочки посредством стимуляции регенерации и/или восстановления оригинальной трофики указанной слизистой оболочки, когда она находится в оригинальном или реактивном состоянии простой или осложненной атрофии воспалительной, и/или ишемической, и/или дегенеративной, и/или обызвествленной природы у млекопитающего.
8. Применение по п.1, в терапевтическом лечении соединительной ткани посредством стимуляции регенерации и/или восстановления оригинальной трофики в указанной соединительной ткани, когда последняя находится в исходном или реактивном состоянии простой или осложненной атрофии воспалительной, и/или ишемической, и/или дегенеративной, и/или обызвествленной природы у млекопитающего.
9. Применение по п.1, где соединительной тканью является костно-суставная соединительная ткань.
10. Фармацевтическая композиция, включающая 3-[3,5-дигидрокси-3-(2-гидроксиацетил)-3α,6-диметил-7-оксадодекагидроциклопента[альфа]нафталин-6-ил]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, для применения в терапевтическом лечении, как определено в любом из пп.1-9.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая соединение 3-[3,5-дигидрокси-3-(2-гидроксиацетил)-3α,6-диметил-7-оксадодекагидроциклопента[альфа]нафталин-6-ил]пропионовую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации в диапазоне от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл, предпочтительно от 0,1 мг/мл до 20 мг/мл, еще более предпочтительно от 0,5 мг/мл до 10 мг/мл.
12. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11, которая является фармацевтической композицией в лиофилизированной форме, форме крема, геля, пены, сыворотки, лосьона, порошка, пластыря, пленки или повязки, в форме инъекции, в форме инфузионной жидкости, в форме суспензии или эмульсии, в форме спрея, в форме таблетки или суппозитория или в любой форме подходящей для орального, ректального, инфузионного, внутримышечного, внутривенного, чрескожного, внутриглазного и эндоназального введения.
| МАЗЬ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНО-ДИСТРОФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ | 2005 |
|
RU2304429C2 |
| US2951074 A 30.08.1960 | |||
| Колосоуборка | 1923 |
|
SU2009A1 |
| GB864710 A 06.04.1961 | |||
| ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ М., РЛС 2001 8-е изд | |||
| Аппарат с подвижным профилем железнодорожного пути | 1922 |
|
SU800A1 |
