СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-БУТИЛАМИНО-3,3-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГИДРОАКРИДИН-1(2Н)-ОНА ГИДРОХЛОРИДА Российский патент 2015 года по МПК C07D219/12 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения производного 9-аминоакридина, а именно 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида - биологически активного вещества, проявляющего психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность.

Производные 9-аминоакридина представляют интерес для медицины и фармации тем, что являются биологически активными веществами, обладающими широким спектром действия в зависимости от своей структуры [1, 2]. В силу этого новые методы синтеза производных 9-аминоакридина представляют большой практический интерес.

Известен способ получения производных акридина [3]. Известный способ включает в себя конденсирование различных производных бензонитрила с замещенным оксацилгексаном и последующей циклизацией полученных промежуточных соединений.

Известен способ синтеза 9-аминоакридина из 9-хлоракридина путем взаимодействия последнего с аммиаком в среде органического растворителя при повышенной температуре [4].

Однако в известных способах нет примеров получения 9-аминоакридонов, на основе которых методом алкилирования может быть получено соединение по патенту.

Наиболее близким по существенным признакам к предлагаемому способу является известный способ получения производных 9-аминоакридина, в частности 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она основания и 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлодида моногидрата, выбранный авторами в качестве прототипа [5].

Данный способ включает взаимодействии соответствующего замещенного нитрила антраниловой кислоты с димедоном, последующей циклизацией полученного гидрохлорида замещенного 2-[(5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1-енил)амино]бензонитрила в замещенные 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-оны; алкилированием образовавшихся соединений алкил- или арилалкилгалогенидами в 9-алкил(арилалкил)амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-оны.

Недостатком данного способа является использование в нем большого объема таких дорогостоящих растворителей, как тетрагидрофуран и диоксан, которые редко применяются в промышленности. Кроме высокотоксичных и взрывоопасных характеристик данных растворителей они, участвуя в синтезе, осмоляют промежуточные продукты, загрязняя целевой продукт и тем самым уменьшая его выход. Кроме того, запатентованный способ не позволяет получить безводный 9 бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорид, а лишь гидрохлорида моногидрат, который обладает нестабильной структурой и при хранении переходит в молекулу неопределенного состава по содержанию воды за счет ее частичного непрогнозируемого испарения. Указанные недостатки известного способа являются препятствием для его широкого использования в фармацевтической промышленности.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа синтеза 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида, позволяющего достичь высокого выхода и качества целевого продукта, с упрощенной технологией, а также не требующего расхода большого количества органических растворителей.

Поставленная задача решается предлагаемым способом получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида, включающим стадии взаимодействия нитрила антраниловой кислоты с димедоном, циклизации полученного гидрохлорида замещенного 2-[(5,5-диметил-3-оксациклогекс-1-енил)амино]бензонитрила и алкилирования 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(Н)-она, согласно изобретению способ получения промежуточных продуктов проводят в среде алкилбензолов.

Новым техническим результатом предлагаемого способа является повышение выхода целевого продукта в 3 раза по сравнению с прототипом, упрощение процесса за счет сокращения стадии выделения целевого продукта в виде основания, очистки целевого продукта и, как следствие, сокращение продолжительности процесса, а также уменьшение количества используемых органических растворителей за счет использования только одного органического растворителя - алкилбензола на каждой стадии.

Данный технический результат обусловлен используемыми в синтезе промежуточных продуктов алкилбензолами. При проведении исследований по выбору растворителей было неожиданно обнаружено, что именно алкилбензолы не образовывают побочных продуктов реакции и не осмоляют промежуточные продукты. Это может быть обусловлено тем, что алкилбензолы способствуют солюбилизации реагентов и влияют на селективность всего процесса в целом, что приводит к эффекту повышенного выхода целевого продукта.

Ниже представлена схема химической реакции заявленного способа.

Согласно предлагаемому способу промежуточный продукт 2-[(5,5-диметил-3-оксациклогекс-1енил)амино]бензонитрил гидрохлорид (енамин) получают путем взаимодействия нитрила антраниловой кислоты с димедоном в среде толуола с выходом 95%.

Согласно предлагаемому способу циклизацию енамина III с образованием 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она (аминоакридона) (IV) осуществляли в среде толуола с выходом 92%.

Согласно предложенному способу конечный продукт 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-он гидрохлорид получают алкилированием соответствующего аминоакридона (IV) бутилбромидом с выходом 72%.

Суммарный выход целевого продукта по предлагаемому способу составляет 63%, считая на нитрил антраниловой кислоты.

Примеры конкретного использования предлагаемого способа

Пример 1

Получение 2-[(5,5-диметил-3-оксациклогекс-1-енил)амино]бензонитрила гидрохлорида (енамииа) (III)

В трехгорлую колбу емкостью 6,0 л, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, приливают 4,0 л толуола, добавляют 190,88 г (188,96 г 100%) нитрила антраниловой кислоты, перемешивают до полного растворения нитрила. В полученный раствор добавляют 176 мл концентрированной соляной кислоты при непрерывном перемешивании.

К полученной суспензии добавляют 226,24 г (223,98 г 100%) димедона. Реакционную массу нагревают при перемешивании до кипения и кипятят в течение 10-12 часов, затем охлаждают при перемешивании до 18-20°C.

Выпавший осадок отфильтровывают, промывают толуолом, ацетоном и сушат.

Получают 423 г енамина (III). Выход 95,51%. Т_пл 215-217°C.

Пример 2

Получение 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(Н)-она (акридон) (IV)

В трехгорлую колбу емкостью 6,0 л, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, приливают 3,0 л толуола, добавляют 279,0 г енамина (III), 280,8 г сухого поташа и при перемешивании 12,0 г хлорида меди. Реакционную массу нагревают при перемешивании до кипения и выдерживают 10-12 часов. Затем охлаждают до 20-25°C, добавляют 1,4 л воды, перемешивают 30 минут.

Полученную суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают водой до рН промывной воды 6,5-7,0, сушат.

Получают 222,8 г (IV). Выход 92,0%, Т_пл 222,5-224°C.

Пример 3

Аналогично примеру 1 получают 2-[(5,5-диметил-3-оксациклогекс-1-енил)амино] бензонитрила гидрохлорид (енамина) (III) кипячением исходных компонентов в 2-метилтолуоле (о-ксилоле). Выход 94%.

Пример 4

Аналогично примеру 2 получают 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(Н)-он (акридон) (IV) кипячением исходных компонентов в изопропилбензоле (кумоле). Выход 93%.

Пример 5

Получение 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида (V)

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают 96 г аминоакридона (IV) и при 45-50°C приливают 54,6 мл бутила бромистого. Реакционную массу перемешивают до исчезновения аминоакридона (IV), массу охлаждают, добавляют 300 мл воды и при перемешивании постепенно добавляют раствор хлористоводородной кислоты до рН 1-2. Кристаллизуют при температуре 4-6°C с периодическим перемешиванием, осадок отфильтровывают, промывают водой до рН 4-5, сушат до постоянного веса.

Получают 100 г (выход от теории 76%) технического продукта.

Технический продукт перекристаллизовывают из изопропанола.

Осадок сушат при 100-105°C до постоянного веса.

Получают 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорид, белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, растворимый в воде и спиртах. Т_пл 222,5-223,5°C. Выход 92%.

Брутто формула C₁₉H₂₅N₂OCl

Найдено, %: С - 67,85; Н - 7,71; N - 8,36; Cl - 10,77.

Вычислено, %: С - 68,55; Н - 7,58; N - 8,41; Cl - 10,65.

ИК-спектр (v, см^-1): 1614, 1629 (С=С), 1597 (NH деф.), 2957 (NH вал)

Пример 6

Аналогично примеру 5 получают технический продукт, который перекристаллизовывают из смеси гексана с этанолом. Осадок сушат при 100-105°C до постоянного веса. Получают 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорид, белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок Т_пл 221,5-222,5°C. Выход 74%.

Пример 7

Аналогично примеру 6 технический продукт перекристаллизовывают из этанола.

Осадок сушат при 100-105°C до постоянного веса. Получают 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорид белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т_пл 221,5-222,5°C. Выход 72%.

Как видно из полученных результатов, предлагаемый способ позволяет достичь выхода 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорид ~75-85%. Предлагаемый способ является малостадийным и непродолжительным по времени реализации, при этом он исключает использование больших объемов различных органических растворителей.

Источники информации

1. Деева Э.Г. Сравнительный анализ противогриппозной активности соединений ряда азолоазинов, флуоренов и акридонов. Автореферат на соискание ученой степени канд. мед. наук. СПб., 2000. С. 16-22.

2. Ершов Ф.И., Чижов Н.П., Тазулахова Э.Б. Противовирусные средства. СПб., 1993. С. 11-15.

3. Патент ЕР 0179383, заявка ЕР 19850113041 от 1985.10.15 «9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as médicaments».

4. Патент РФ №2017730, заявка 4866798/04 от 17.09.1990 «Способ получения 6-нитро-9-амино-2-этоксиакридина».

5. Патент РФ №2024509, заявка 4941883/04 от 07.05.1991 «Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидорегулирующую активность».

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида, включающему стадии взаимодействия нитрила антраниловой кислоты с димедоном, циклизации полученного гидрохлорида замещенного 2-[(5,5-диметил-3-оксациклогекс-1-енил)амино]бензонитрила и алкилирования 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(Н)-она, отличающемуся тем, что способ получения промежуточных соединений проводят в среде алкилбензолов. Технический результат: разработан новый способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида, отличающийся высоким выходом целевого продукта и использованием доступных реагентов. 7 пр.

Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида, включающий стадии взаимодействия нитрила антраниловой кислоты с димедоном, циклизации полученного гидрохлорида замещенного 2-[(5,5-диметил-3-оксациклогекс-1-енил)амино]бензонитрила и алкилирования 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(Н)-она, отличающийся тем, что способ получения промежуточных соединений проводят в среде алкилбензолов.