Способ получения пирроло-бензимидазолов или их физиологически совместимых солей с неорганическими кислотами Советский патент 1989 года по МПК C07D487/04 A61K31/4184 A61K31/44 A61P9/04 A61P9/12 

1

Изобретение относится к способу получения пирроло-бензимидазолов, проявляющих фармакологические свойства, в частности повышают сердечную деятельность и/или снижают кровяное давление, и/или оказывают влияние

на скопление тромбоцитов и улучшают микроциркуляцию.

Цель изобретения - получение новых соединений в ряду пирроло-бенз- имидазолов, обладающих биологической активностью, не характерной для это- го ряда соединений.

Пример 1. 7,7-Диметил-2-(А- -пиридил)-6, 7-дигидро-ЗН, 511-пирро- ,3-г -бензимидазол-6-он х А .

К раствору 5,6 диамино-3,3-диме- тилиндолин-2-оиа (2,9 г, 0,015 моль) в хлористом метилене (30 мл) с три- этиламином (4,4 мл, 0,032 моль) до- бавлягат частями хлорангидрид изоннко- тпновой кислоты - гидрохлорид (3 г, 0, моль) и оставляют на ночь при дальнейшем перемешивании, Концентрируют в вакууме досуха, остаток пере- мешивают несколько раз с водой, отсасывают, полученные крпсталпп в растворе этанола (IOO мл) с концентрированной IIC1 (10 мл) нагревают около 12 ч до флегмы. Полученную смесь концентрируют в вакууме досуха, перемешивают с водой (20 мл) и доводят до нейтральной реакции посредством водного раствора NH$. Затем производят отсасывание, промывают дополнительно водой, сушат и перекристаллизовывают из воды с 30%-ным этанолом.

Выход 1,9 г (36% от теории), т.плав. 215°С.

Аналогично примеру 1 получают соединения, характеристики которых приведены в табл. 1.

Исходные вещества для заявленных в примере 1 соединений можно получать следующим образом.

4,4-Днметпл 2Н,4П-изохинолнн- -1,3-дион.

а. В раствор циан-о-толунитрила (142 г, 1 моль) вместе с бромидом бензплтрибутиламмония (10,8 г, 0,03 моль) в концентрированном растворе NaOH (700 мл) закапывают при охлаждении льдом йодистый метил (185мл, 2 моль). Перемешивают 2 ч, отсасывают от кристаллизата, промывают водой и сушат. Получают 170 г (100% от теории) нитрила о-циано-сг, : диметилфе- mm-уксусной кислоты. , SABS С. Полученный продукт вводят в 90%-ную IIZS04 (1500 мл), перемешивают 3 ч, выливают на лед, промывают кристаллизат водой и сушат. Получают 167 г (88% от теории)-заглавного сое- дннения. Т. плав. 119-120°С.

b.КОП (17,73 г, 0,32 моль) растворяют в 26,5 мл воды и. 106 мл этанола. В этом растворе при нагревании растворяют 1,3-(2Н,4Н)-изохинолин- дион (25,55 г, 0,16 моль). R охлажденный до комнатной температуры раст вор закапывают йодистый метил

(45,АА г, 0,32 моль).

После 1 ч при комнатной температуре перемешивают еще 1 ч при 80°С. Самую большую часть этанола отгоняют остаток смешивают с 300 мл горячей воды, охлаждают и отсасывают кристаллы. Последние растворяют в небольшом количестве 2 н. NaOH, осаждают насыщенным раствором NH4C1 и отсасывают. Обработкой активированным углем и перекристаллизацией из этанола получают 17 г чистого продукта (57%).

Аналогичным образом по способу а или b можно получать соединение:

Спиро циклопентан-1,4 -2 н, А II- -изохинолиьГ - ,3 -дион из циан-о-толунитрила и 1,4-дибромбутана (выход 90%, т.плав. 136-138°С).

c.А,А-Диметил-7-нитро-2Н,АП-изо- хинолин-1,3-дион.

В раствор А,А-диметил-2Н,АН-изо- хинолин-1,3-диона (195 г, 1 моль) в концентрированной H2S04 (1000 мл) закапывают раствор дымящейся азотной кислоты 11NO (A6,2 мл, 1,1 моль) в концентрированной H2S04 при 20 С. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, выливают на лед, отсасывают кристаллы., хорошо промывают водой и сушат. Перекристаллизовывают из этанола. Выход 206 г (85% от теории), т. плав. 211-21А°С.

Аналогичным образом по-способу с можно получить соединение;

7 -Литро-спиро циклопентан-1,4 - -2 II, А 1 -изохинолин -1 3-дион из спи ро(циклопеитан-1,А -2 П-изохинолин)- -1 ,3 -пиона (выход 90%, т. плав. 225-227°С, растворитель - этанол).

d.3,З-Диметил-6-нитроиндолин- -2-он.

В раствор NaOH (210 г, 5,25 моль) в воде (1700 мл) закапывают при О С бром (54 мл, 1,05 моль) и затем вводят А,4-диметил-7-нитро-2Н,АН-изохи- нолин-1,3-дион (81,7 г, 0,35 моль). После 1 ч перемешивания при комнатно температуре нагревают около 1 ч до 80 С и после охлаждения при помощи уксусной кислоты устанавливают кислу

51

среду. Производят отсасывание, хорошо промывают водой и сушат.

Выход 49 г (68% от теории), т.пл. 241-242°С.

По аналогии с d можно синтезировать соединение

6 -Нитро-спиро циклопентан-1,3- индолин -2 -он из 7 -нитро-спиро дик- лопентан-1,4 -2Н ,4II1 -изохинолин - -1 ,3 -диона (выход 82%, т. плав. 226-228 С, растворитель - этанол).

e.6-Амино-З,3-диметилиндолин- -2-он.

Суспензию 6-нитро-З,3-диметилиндо- лин-2-она (146 г, 0,71 моль) в метаноле (3,5 л) с ледяной уксусной кислотой (300 мл) гидрируют на 10%-ном Pd/C при 40°С при хорошем перемеши- вании. Получающийся прозрачный раствор отсасывают от катализатора и сушат. Выход 125 г (100% от теории), т. плав. 185-190°С.

По аналогии с е можно получить соединение.

б -Амино-спироЈциклопентан-1,3 - индолин |-2 -он из 6 -нитро-спиро- циклопентан-1,3 -индолшГ -2 -она (выход 98%, т. плав. 165 170°С, раст- воритель - уксусный эфир).

f.6-Ацетамидо-З,3-диметилиндо- лин-2-он.

В суспензию 6-амино-3,3-диметил- индолин-2-она (32 г, 0,18 моль) в ук- сусном эфире (500 мл) закапывают при охлаждении уксусный ангидрид (20,4 г, 0,2 моль) и дополнительно перемешивают около 1 ч при комнатной температуре. Образованный продукт отсасыва- ют, хорошо промывают уксусным эфиром и сушат. Выход 37,8 г (96% от теории), т. плав. 275-277°С.

По f аналогичным образом получают соединение.

6 -Ацетамидо-спиро циклопентан-1, 3 -индолшГ -2 -он из 6 -амино-спиро- Ј циклопе нтан-1,3( -индолин -2 -она (выход 75%, т. плав. 263-265 С, растворитель - этанол) .

g.6-Ацетамидо-3,3-диметил-5-нит- роиндолин-2-он.

В раствор 6-ацетамидо-3,3-диметил- индолин-2-она (35 г, 0,16 моль) в концентрированной H.S04 (200 мл) за- капывают при охлаждении раствор дымящейся HN03 (7,6 мл, 0,18 моль) в концентрированной (7,6 моль). Перемешивают 1 ч, выливают на лед,

706

отсасывают кристаллы, хорошо промывают водой и сушат.

Выход 39 г (92% от теории), т .плав. 2/6-280°С.

Аналогичным образом по g можно получить соединение,

б -Ацетамидо-5 -нитро-спиро цик- лопентан-1, 3 -индолин -2 -он из б -ацетамидо-5 -нитро-спиро циклопен- тан-1,3 -индолшГ - -она (выход 83%, т. плав. 290-292°С, растворитель - этанол).

h, 6-Амино-З,З-диметил-5-нитроин- долин-2-он.

Раствор 6-ацетамидо-З,3-диметил- -5-нитроиндолин-2-она (36,2 г, 0,14 моль) в этаноле (180 мл) с концентрированной NaOH (18 мл) нагревают около 2 ч при флегме, затем сгущают в вакууме, устанавливают величину pi Ь и охлаждают в ледяной бане, Полученные кристаллы отсасывают, промывают водой и сушат. Выход 29,5 г (97% от теории), т. плав. 247-248°С.

По аналогии с h можно получить соединениеi

6 -амнно-5 -нитро-спиро циклопен- тан-1,3 -индолин -2 -он из б -ацета- мидо-5-нитро-спиро Здиклопентан-1,3 - -ипдолшГ -2 -она (выход 87%, т.плав. 300-303°С, растворитель - этанол).

i. 5, 6-Диамино-3,3-диметшшндолин- -2-он.

Раствор 6-амино-З,З-днметил-5- -нитроиндолин-2-она (18,7 г, 0,085 моль) в метаноле (200 мл) гидрируют на 10%-ном Pd (С) 1,9 г при 40°С. Отсасывают от катализатора, сгуцают и кристаллизуют из этанола.

Выход 15,6 г (96% от теории), т. плав. 245-247°С. По n.i можно аналогичным образом получить соедн- не ние;

5 , 6 -iHaMHrio-cnHpo-jitHKnoneHTaH- -1,3 -индолин -2 -он из б -амино-5 - -нитро-спиро циклопентан-1,3 -индо- -она (выход 100%, т. плав. 255-256°С).

Пример 2. 7,7-Диметил-2- -(4 пириднлметил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- -пирроло 2,3-f -бензимидазол-6-он х 1 НгО.

Суспензию 5,6-flnaMiiHo-3,3-AHMeTHn- нндолин-2-она (7,3 г, 0,038 моль) в метиловом сложном эфире 4-пиридилук- сусной кислоты (11, 6 г, 0,077 моль)

нагревают при атмосфере N около 16 ч до 180°С при перемешивании,

тем отгоняют избыточный сложный эфир в вакууме, полученный остаток разделяют на силикагеле (растворитель: дихлорметап Ш3 и насыщенный метанол 20:1). Выход 1,8 г (16% от теории) т. плав. 333-337 С (вода и метанол 10:1).

.II р и м о р 3. 7,7-2-(3-Метоксн- -6-метшширидшО -6, 7-дигндро-ЗН,5И- -mippoJio{J2,3-f1 бепзимидазол 6-он.

Раствор 5, 6-диамшю-3,3-диметлл- ппдолин-2-oiia (3,8 г, 0,02 моль) с 2-метокси-6 метилпнридин--3-альдеги дом (3 г, 0,02 моль) и толуолсульфо- кислотой (О,А г, 0,002 моль) в этаноле (50 мл) нагревают около 1 ч до флегмы, причем после 30 мин через пропускную трубу направляют через реакционную смегь воздух, после ох даждения отсасывают от осажденного вещества и сгущают фильтрат в вакууме, перемешивают с водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сгущают и кристаллизуют остаток из простого эфира. Соединенные сырые продукты перекристаллизовывают еще раз из уксусного эфира. Выход 1,2 г (19% от теории), т. плав. 296- 298°С.

Аналогично примеру 3 получают соединения, характеристики которых приведены в табл. 2.

Пример 4. 7,7 Диметил-2- -(4-Н-окси-пиридил-6,7-дигидро-ЗН,5Н- -пирроло 2,3-fJ-бензимидаэол-6-он х х 3 НгО.

Раствор 7,7-диметил-2-(4-пириднл)- -6,7-дигидро-ЗН,5Н-пнрроло 2,3-ЈJ- -бензимидаэол-6 она(3,9 г , 0,014 моль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) с 30%-ной IIjO (20 мл) перемешивают 2 дня при 50° С, а затем разбавляют подои. Осажденное вещество отсасывают и нерекристаллизовывают из диоксана и воды 1:1. Выход 1,40г (34% от теории), т. плав. 260-262 С.

Аналогично примеру 4 получают соединения, характеристики которых приведены в табл.3.

14807708

этиламином (8,4 мл) добавляют частя- За- ми хлорангндрид изоникотиновой кислоты - гидрохлорид (5,4 г, 0,03 моль) - приблизительно через 2 ч добавляют ледяную уксусную кислоту и полученные кристаллы отсасывают, промывают и сушат, затем нагревают в смеси этанола (100 мл) с концентрированной JQ НС1 (20 мл) приблизительно 20 ч до флегмы, выпаривают в вакууме, остаток настаивают с раствором NH,, отсасывают и сушат. Потом очищают на сн- ликагеле (растворитель: хлористый

15

20

25

30

35

40

45

50

метилен NI-Ц и насыщенный метанол 15:1) и кристаллизуют из метанола.

Выход 2,4 г (35% от теории), т. плав. 216-219°С.

Аналогично примеру 5 получают соединение:

7,7-Диметил-2-(4-пиридил)-6,7- -дигидро-ЗН, 5Н-пирроло 2,3-Г -бензп- мидазол-6-он х 4 из 5,6-диампно- 3,3-диметилиндолин-2-она и хлорангид- рида изоникотиновой кислоты - гидрохлорида (выход 41%, т. плав. 215°С, растворитель - этанол и вода).

Исходные вещества для заявленных в примере 5 соединений можно получить следующим образом.

a.5,6-Диамино-3,3-диэтилениндо- лин-2-он.

Раствор 5-амино-З,З-дизтил-6-нит- роиндолин-2-она (10 г, 0,041 моль) в этаноле (150 мл) гидрируют на 10%- ном Pd/C (0,6 г) при комнатной температуре. Отсасывают от катализатора, сгущают и перекристаллизовывают из этанола.

Выход 8,5 г (97% от теории), т. плав. 167-173°С.

Аналогичным образом (по п. а) можно получить соединение

5, 6-Диамино-3,3-диметшшндолин- -2-он из 5-амино-З,З-диметил-6-нит- ро-индолин-2-она (выход 98%, т.плав. 255-256°С, растворитель - этанол).

b.5-Амино-3,3-диэтил-6-нитроиндо- лин-2-он.

Раствор 5-ацетамидо-3,3-диэ тил- -6-нитроиндолин-2-она (72 г, 0,25 моль) в этаноле (500 мл) с концентрированной НС1 (100 мл) нагревают около 3 ч при флегме, разбавляют водой (1000 мл), отсасывают и полученные кристаллы промывают водным раствором этанола и сушат.

Пример 5. 7,7-Диэтил 2(4- -ппридил)-6,7-дипщро-ЗН, 511-пирроло JJ2,3-1Г -бензим1щазол-6-он х СН3ОН.

В раствор 5,6-днамино-З,3-диэтил- индолин-2-она (4,4 г, 0,02 моль) в хлористом метилене (100 мл) с три5

0

5

0

5

0

5

0

5

метилен NI-Ц и насыщенный метанол 15:1) и кристаллизуют из метанола.

Выход 2,4 г (35% от теории), т. плав. 216-219°С.

Аналогично примеру 5 получают соединение:

7,7-Диметил-2-(4-пиридил)-6,7- -дигидро-ЗН, 5Н-пирроло 2,3-Г -бензп- мидазол-6-он х 4 из 5,6-диампно- 3,3-диметилиндолин-2-она и хлорангид- рида изоникотиновой кислоты - гидрохлорида (выход 41%, т. плав. 215°С, растворитель - этанол и вода).

Исходные вещества для заявленных в примере 5 соединений можно получить следующим образом.

a.5,6-Диамино-3,3-диэтилениндо- лин-2-он.

Раствор 5-амино-З,З-дизтил-6-нит- роиндолин-2-она (10 г, 0,041 моль) в этаноле (150 мл) гидрируют на 10%- ном Pd/C (0,6 г) при комнатной температуре. Отсасывают от катализатора, сгущают и перекристаллизовывают из этанола.

Выход 8,5 г (97% от теории), т. плав. 167-173°С.

Аналогичным образом (по п. а) можно получить соединение

5, 6-Диамино-3,3-диметшшндолин- -2-он из 5-амино-З,З-диметил-6-нит- ро-индолин-2-она (выход 98%, т.плав. 255-256°С, растворитель - этанол).

b.5-Амино-3,3-диэтил-6-нитроиндо- лин-2-он.

Раствор 5-ацетамидо-3,3-диэ тил- -6-нитроиндолин-2-она (72 г, 0,25 моль) в этаноле (500 мл) с концентрированной НС1 (100 мл) нагревают около 3 ч при флегме, разбавляют водой (1000 мл), отсасывают и полученные кристаллы промывают водным раствором этанола и сушат.

Выход 54,7 г (89% от теории), т.плав. 267-272°С.

Аналогично п. b можно получить соединение;

5-Амино-3,3-диметил-6-нитро- индолин-2-он из 5-ацетамидо-3,3-ди- метил-6-нитроиндолин-2-она (выход 82%, т. плав. 247-250 С, растворитель - этанол и вода).

c.5-Ацетамидо-3,3- диэтил-6- -нитроиндолин-2-он.

В раствор 5-а цетамидо-3,3-диэтил- индолин-2-она (84 г, 0,34 моль) в уксусном ангидриде (800 мл) закапывают при охлаждении дымящуюся HNO (24 мл) и перемешивают около 2 ч при комнатной температуре. Осторожно вводят в ледяную воду, полученные кристаллы отсасывают, промывают водой и сушат. Выход 72 г (72% от теории), т. плав. 182-184°С.

Аналогичным образом по инструкции п. с можно получить соединение ;

5.Ацетамидо-3,3-диметил-6-нитро индолин-2-он из 5-ацетамидо-3,3-ди- метилиндолин-2-она (выход 73%,т.плав 225-228 С, растворитель - дихлор- метан).

d.5-Ацетамидо 3,3-диэтилиндо- лин-2-он.

Суспензию 3,3-диметил-5--нитро- индолин-2-она (86 г, 0,372 моль) в этаноле (700 мл) гидрируют на 10%- ном Pd/C (4 г) при хорошем перемешивании. Затем отсасывают прозрачный раствор и пробу кристаллизуют из этанола (т. плав. 188-190 С), основное количество раствора осторожно смешивают с уксусным ангидридом (50 мл) и выпаривают в вакууме. Остаток настаивают с уксусным эфиром, отсасывают, промывают и сушат. Кристаллизация из уксусного эфира.

Выход 85 г (94% от теории), т. плав. 196-197°С.

По п. d аналогичным образом получают соединение ;

5-Ацетамидо-З,3-диметилиндолин- -2-он из 5-нитро-3,3-диметилиндолин- -2-она (выход 92%, т. плав. 265- 266°С, растворитель - уксусный эфир)

е . 3,3-Диэ тил-5-нитроиндолин-2- -он.

В раствор 3,З-диэтилиндолин-2- -она (86 г, 0,462 моль) в 80%-ной 11,50 (500 мл) закапывают при охлаждении раствор дымящейся НМ05 (17 мл) в 80%-ной H2S04 (200 мл), перемешивают около 30 мин, выливают на лед, отсасывают, промывают водой и сушат.

8077010

Выход 86 г (79% от теории), т. плав. 174-17б С.

Аналогичным образом по п. е можно 5 получить соединение

3,3-Днметил-5-иитроиндолин-2-он из 3,З-диметилиндолин-2-она (выход 78%, растворитель - этанол).

Пример 6. 7-Изопропилиден- 10 -2-(4-пиридил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- -пнрроло 2,З-fJ-бензимидазол-6-он.

В суспензию 2-(4-пнрицил)-6,7- -дигидро-ЗН, 5Н-пирроло 2, З-fJ -бензи- мидаэол-6-она (0,4 г, 1,6 ммоль) в 15 этаноле (20 мл) с ацетоном (10 мл) вводят до насыщения аммиак и перемешивают 2 ч при 60°С, затем добавляют еще один раз ацетон (10 мл) и перемешивают 4 ч при 60 С, потом 20 сгущают, вводят в этанол, подкисляют и отсасывают от осадка. Полученный остаток растворяют в воде, доводят до нейтральной реакции, отсасывают от кристаллов и перекристаллизовы- 25 вагат из изопропанола/уксусного эфира.

Выход 40 мг (9% от теории), т. плав. 300 С.

Пример 7. 7-Гидразинокарбо- нил-7-метил-2-(4-пиридил)-6,7-дигид- 30 ро-ЗН,5Н-пирроло 2,3-Ј бензимидазол- -6-он

Раствор 7-этоксикарбонил-7-метил- -2-(4-пиридил)-6,7-дпгидро-ЗН,5Н- -пирроло 2,3-fJ-бензимидазол-6-он- 5 -гидрохлорида (1 г, 2,7 ммоль) в этаноле (30 мл) перемешивают с гидразин- гидратом (6 мл) около 8 ч при 80 С, затем отсасывают, кипятят с раствором метанола (1000 мл) с хлористым мети- 40 леном (500 мл), немного сгущают и кристаллы отсасыв.ают, промывают метанолом и сушат.

Выход 0,6 г (70% от теории), Т. плав. 300°С.

I

45ПримерЗ. 7-(2-Метилпропил)-2-(4-пиридил)-6,7-днгидро-ЗН,5Н- -пирроло 2,3-1Г -бензимиАазол-6 -он х х 1,5 Н20.

В раствор 5,6-диамино-3-(2-ме2Q тилпропил)-индолин-2-она(1,3 г, 0,006 моль) в хлористом метилене (40 мл) с трнэтиламином (3 мл) вводят частями хлорангидрид изокикоти- новой кислоты - гидрохлорид (1,6 г

„ 0,009 моль), экстрагируют приблизительно через 2 ч водой и сгущают ор ганическую фазу. Твердый остаток нагревают в этаноле (70 мл) с концентрированной HCl (10 мл) в течение ночи при флегме, сгущают, перемешивают с водным раствором аммиака и экстрагируют хлористым метиленом/ метанолом. Сгущают органическую фазу и очищают на силикагеле (растворитель: хлористый метилен и насыщенный NHj метанол 9:1).

Выход 0,65 г (35% от теории), т. плав. 200-202°С.

Исходные вещества для примера 8 получают следующим образом.

a.5,6-Диамиио 3-(2 метилпропил)- -индолнн-2-он.

Раствор б-амшю-3- (2-метилпро- шш) 5-нитроиндолин-2-она (1,5 г, 0,006 моль) в метаноле (50 мл) гидрируют на 10%-ном Pd/C (0,3 г). Отсасывают от катализатора, сгущают и перекрнсталлнзовьшают из этанола.

Выход 1,3 г (99% от теории).

b.6-Амшю-3-(2-метил1 ро1 1ш)-5- -нитроиндолин-2-он.

Раствор 6-ацетамидо-3(2-метш1- пропил)-5-нитроивдолин-2-она (2,9 г, 0,01 моль) в этаноле (50 мл) с концентрированной ИС1 (3 мл) нагревают приблизительно 30 мин при флегме, сгущают и очищают на силикагеле (растворитель: хлористый метилен и насыщенный N11 э метанол 20:1). Выход 1,5 г (60% от теории).

c.6-Ацетамидо-3-(2-метилпропил)- -5-нитроиндолин-2-он.

Раствор 6-ацетамидо-3-(2-метнл- пропнл)-индолин-2-она (4,2 г, 0,017 моль) в уксусном ангидриде (50 мл) смешивают при охлаждении с дымящейся ШТО} (0,8 мл, 0,019 моль) и дополнительно перемешивают около 30 мин. Затем осторожно выпивают на лед и отсасывают кристаллы, промывают водой и сушат. Выход 3,2 г (66% от теории), т. плав. 192-197°С.

d.6-Лцетамидо-3-(2-метилпропил)- -Ш1ДОЛИН-2-ОН.

Раствор 6-ацетамидо-3-иэоиропн- лидениндолин-2-она (6,4 г, 0,026 моль в метаноле (100 мл) гидрируют на 10%-ном Pd/C (0,6 г). Затем отсасывают от катализатора и сгущают раствор досуха.

Выход 5,5 г (84% от теории), т. плав. 214-216°С.

e.б-Ацеташщо-З-изопропилен- -Ш1ДОЛШ1-2-ОН.

В суспензию 6-ацетамидоиндолин - -2-опа (9 г, 0,047 моль) в этаноле (50 мл) с изомасляным альдегидом

(3,4 г, 0,047 моль) закапывают раствор NaOH (1,9 г) в воде (2 мл). Приблизительно через 5 ч сгущают в вакууме досуха и очищают на силикагеле (растворитель: хлористый метилен и насыщенный Ш метанол) .- Выход 7,6 г (65% от теории), пена, т. плав. 93 С.

Пример 9. 7,7-Диметил-2-(4-пиридил)-6,7-дигидро -ЗН,5Н-пир- ролоЈ2,3-/ -бензимидазол-6-тион х х 2 HZ0.

Раствор 7,7-диметил-2-(4-пиридил)

5 -6, 7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло 2, -бензимидазол-б-она (2,0 г, 7,2 ммоль) в.пиридине (35 мл) нагревают с ,0 (4 г) при хорошем перемешивании около 5 ч до 100 С, затем раз0 лагают посредством ледяной воды, устанавливают щелочную реакцию, экстрагируют желаемое вещество и очищают на силикагеле (растворитель: хлористый метилен и насыщенный NH3

5 метанол 20: 1) .

Выход 1,7 г (72% от теории), т. плав. 205-220°С.

Пример 10. 7,7-Диметил-2- (3-оксипиридил)-Ь,7-дигидро0 ЗН,5Н-пирроло 2,3-tJ-бензимидазол- -6-он.

В смесь З-оксипиридин-4-карбоно- вой кислотыу(2,8 г, 0,02 моль) в диметилформамиде (30 мл) с безвод(. ным CaS04 (3 г) и оксибензотриазолом (3,4 г, 0,025 моль) вводят при перемешивании при 0°С раствор DCC (5,2 г, 0,025 моль) в DMF (20 мл), затем смешивают с 5,6-диамино-3,30 -диметилиндолин-2-оном (2,8 г,

0,015 моль) и после короткого перемешивания сгущают, настаивают с водой и отсасывают. Остаток нагревают с этанолом (200 мл) и концентрирог ванной НС1 (40 мл) 2 ч при флегме, после охлаждения отсасывают и фильтрат сгущают в вакууме, настаивают с аммиачной водой и отсасывают. Очищают хроматографией на колонне на силикагеле (растворитель: хлористый

0

5

метилен, метанол и уксусная кислота 10:1 :1) .

Выход 1,4 г (24% от теории), т. плав. 300°С.

Аналогично примеру 10 получают соединение

а. 7,7-Диметил-2- 4-(2-оксипири- днлД -6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло

13

2,3-Ј -бензимидазол-6-он х 2 НО из, 5,6-днамнно-З,3-диметилиндолин- -2-она и 2-оксипиридин-4-карбоновой кислоты (выход 22%, т. плав. 360°С, растворитель - вода) .

Пример 11. 7-Этоксикарбо- нил-7-метил-2-(4-пиридил)-6,7-дигид- ро-ЗН,5Н-пирроло 2,3-f -бензимидазол -6-ои х НС1.

Раствор 5-амино-З-этоксикарбошш- -3-метил-6-(4-пиридиноиламино)-индо- лин-2-она (10,85 г, 32,2 ммоль) в этзЕШле (700 мл) с концентрированной НС1 (50 мл) нагревают около 12 ч при флегме, затем охлаждают, немного сгущают, отсасывают от кристаллов и перекристаллизовывают из этанола.

Выход 9,6 г (79% от теории), т. плав. 288-290°С.

Исходные вещества для заявленных в примере 8 соединений можно получить следующим образом.

a.5-Амино-З-этоксикарбонил-З-метил-6-(4-пиридиноиламино)-индолин -2-он.

Раствор 3-этоксикарбонил-3-метил- -5-нитро-6-(4-пиридиноиламшю) -индо- лин-2-она (12,4 г, 32,2 ммоль) в этаноле (500 мл) гидрируют на 10%- ном Pd/C (1 г) при комнатной температуре. Отсасывают от катализатора, сгущают и полученное вещество сразу применяют дальше.

b.З-Этоксикарбонил-З-метил-5- -нитро-6 -(4-пиридиноиламино)-индо- лин-2-он.

В раствор 3-этоксикарбонил-3- -метил-6-(4-пиридиноиламйно)-иидо- . лин-2-она (13 г, 0,038 моль) в концентрированной Н2 S04 (90 мл) закапывают при охлаждении раствор нитрата калия (3,9 г, 0,038 моль) в концентрированной H1S04 (30 мл). Перемешивают около 1 ч, выливают на лед, при охлаждении устанавливают посредством концентрированного раствора NH3 величину рН до 8, кристаллы отсасывают и перекристаллизовывают из этанола и хлористого метилена.

Выход 12,81 г (82% от теории), т. плав. 217-219°С.

c.З-Этоксикарбонил-З-метил-6- -(4-пиридиноиламин)-индолин-2-он.

В охлажденный раствор 6-амино-З- -этоксикарбонил-З-метилиндолин-2-она (13 г, 0,048 ммоль) в хлористом метилене (500 мл) вводят триэтиламин

148077014

(22,1 мл) и хлорангидрид иирицин-4- -карбоновой кислоты - гг ;рохлорид

(9,4 г, 0,053 моль) и пьгомешивают р. около 2 ч при комнатной температуре, затем сгущают досуха, размешивают с водой, отсасывают и остаток перекристаллизовывают из этанола и хлористого метилена. Выход 11,9 г (73% 0 от теории), т. плав. 222-224°С.

с. 6-Амино-З-зтокспкарбонил-З- -метилиндолнн-2-он

Раствор днэтплового сложного эфира метил-(2,4 д шптрофоннл)-малоно- 5 вой кислоты (27 г-, 0,079 моль) в этаноле (800 мл) гидрируют на 10%- ном Pd/C (1 г) при комнатной температуре. Затем отсасывают от катализатора, подкисляют раствором HCl в 0 этаноле, сгущают и выкристаллизовывают добавкой изопропанола.

Выход 13,19 г (71% от теории), т. плав. 248°С.

Согласно примеру 1 получают соеди- 5 нения, характеристики которых приведены в табл. 4.

Протокол экспериментов. Мужские особи крыс Спрага-Даули весом около 350-450 г были подверг- 0 нуты наркозу путем внутрибрюшинной инъекции барбитурата и инструментированы для проведения исследования следующим образом

через правую сонную артерию в ле- г вый желудочек сердца введен катетер для измерения давления (Millos Mik- rotop), диаметр 0,5 мм, с помощью этого измерительного датчика осуществляют непрерывную регистрацию дав- о ления в левом желудочке сердца,

в яремную вену-введен полипропиленовый катетер для внутривенной инъ- екции испытуемых субстанций,

через бедренную артерию в брюш- 5 ную аорту введен другой полипропиленовый катетер для прямого измерения .артериального.кровяного давления,

с помощью подкожных прокалывающих электродов производят снятие кардно- Q граммы.

Во время препарирования и всего периода последующих экспериментов . крысы зафиксированы на термоустойчивом операционном столе с электрое подогревом.

Применение испытуемых субстанций производят постоянно посредством внутривенной инъекции, объем инъекции составляет при каждом введении

1 мл на 1 кг веса тела. С промежутками в 10 мин производят внутривенную инъекцию увеличивающихся от 0,01 до 30 мг доз..Таким образом, получают кривые доз относительно зарегистрированных параметров исследуемых субстанций.

На основе данных измерения методом регрессивного исчисления получены эквипотенциальные дозы для позитиного шютропного воздействия (dp/dt) кроме того определены соответствующие достигнутые максимальные значения воздействия (относительно dp/dt) и относящиеся к ним дозы в качестве критерия силы воздействия субстанций. В табл.5 приведены данные, сопоставления эквипотенциальных доз (DE|i5 доза, мг/кг, приводящая к увеличению силы сокращений серца на 1,5mHg/c) и максимальной силы воздействия (WM&)CC - максимальная Сила сокращений (dp/dt) относительно того или иного исходного значения).

Полученные соединения малотоксич- ,ны.

Формула изобретения

Способ получения пирроло-бензими- даэолов общей формулы

Hi Я

РУ

де RJ, - водород, низшая алкильная группа, низший циклоалкил

Ra - водород, низшая алкильная группа или замещенная низшей алкоксильной или гидра- зиногруппой карбонильная группа или вместе с R, - низшая циклоалкиленовая группа или низшая алкилиденовая группа;

X - валентная счязь, низшая С,С4-алкиленовая группа или виниленовая группа, Т - кислород или сера;

Ру - 2,3- или 4-пиридильный остаток, который в случае необходимости несет на гете0

роатоме кольца атом кислорода и/или может быть замещен одной или несколькими низшей алкильнои, низшей алкоксильной или гидроксиль- ной группой или атомом галогена,

или их физиологически совместимых солей с неорганическими кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы

R Рг

где R и R имеют указанные зна- чения,

вводят в реакцию с соединением общей формулы

Ру - X - Со - Y,

.где Ру и X имеют указанные значения, Y - водород, галоген, сложно- эфирная группа или ангидрид,

и полученное соединение подвергают циклизации в кислой среде и выделяют целевой продукт в свободном виде или подвергают взаимодействию с неорганической кислотой и выделяют целевой продукт в виде физиологи- чески совместимой соли.

Приоритет по признакам: 12.05.84 при R, - водород, низшая алкильная группа, R2 водород,низшая алкильная группа или R вместе с RJ, - низшая циклоалкиленовая группа или низшая алкилиденовая группа, X - валентная связь, низшая С,-Сф- алкиленовая группа, или виниленовая

группа, Т - кислород или сера, Ру - 2,3- или 4-пиридильный остаток, который при известных условиях на ге- тероатоме кольца несет атом кислорода и/или может быть замещен одной

или несколькими низшей алкильнои, низшей алкоксильной или гидроксиль- ной группой или атомом галогена 20.12.84 при R - замещенная низшей алкоксильной группой или гидразиногруппой карбонильная группа, Т - сера.

Таблица 1

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению пирроло-бензимидазолов формулы @ где R₁-H, низшая алкильная группа, низший циклоалкил

R₂ - водород, низшая алкильная группа или замещенная низшей алкоксильной или гидразиногруппой карбоксильная группа или вместе с R₁ - низшая циклоалкиленовая группа или низшая алкилиденовая группа

Х - валентная связь, низшая С₁ - С₄ - алкиленовая группа и ваниленовая группа

Т - кислород или сера и Ру - 2,3 = или 4 - пиридильный остаток, который в случае необходимости несет на гетероатоме кольца атом кислорода и/или может быть замещен одной или несколькими низшей алкильной, низшей алкоксильной или гидроксильной группой или атомом галогена, или их физиологически совместимых солей с неорганическими кислотами, которые проявляют фармакологические свойства. Цель - создание новых соединений указанного класса, обладающих биологической активностью, не характерной для этого ряда. Получение целевых соединений ведут взаимодействием 5,6-диаминоиндолин-2-он (при Т - кислород) с соединением формулы Ру-Х-Со-У, где Ру и Х имеют указанное значение, У - атом водорода, атом галогена, сложноэфирная группа или ангидрид. Полученное соединение подвергают циклизации в кислой среде и выделяют целевой продукт в свободном виде или подвергают взаимодействию с неорганической кислотой и выделяют целевой продукт в виде физиологически совместимой соли. 5 табл.

a.7,7-Диметил-2-(2-пиридил)- -6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло 2,3-i -бензимидазол-6-он х 0,3 II О

из 5,6-диамино-З,3-диметилиндо- лин-2-она и хлорангидрида пиколн- новой кислоты

b.7,7-Диметил-2-(3-пиридил)-Ь,7- -дигидро-ЗН,5Н-пирроло 2,З-t - -бензим щазол-6-он х 3 НО из

5, 6-диамшю 3,3-диметилшщолин- -2-она и хлорангидрида никотиновой кислоты - гидрохлорида

c.7,7-Диметил-2- 4-(2-метилпи- ридилД-6,7-дигидро-ЗН,5Н-лирроло J.,3-f J-бензимидазол-б-он х х 0,6 НО из 5,6-диамино-З,3-ди- метилиндолин-2-она и хлорангидрида 2-метилизоникотиновой кислоты

d.7,7-Диметил 2- 4-(2-гидрокси- пиридил) -6, 7-дигидро-ЗН, 5Н-пир- роло 2,3-fj-бензнмидазол-б-он х

х 2 НгО из 5,6-диамино-З,3-ди- метилиндолин-2-она и хлорангидрида 2-оксиизоникотиновой кислоты

e.7,7-Диметил-2- 4-(хлорпири- дил) -6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло 2,3-:Ј -бензимидазол-6-он из 5,6-диамино-З,3-диме тилиндолин- -2-она и хлорангидрида 2-хлор- изоникотиновой кислоты

f.7,7-Диметил-2-(3-пиридилви- нйл)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло 2,3-f -бензимидаэол-6-он х х 0,75 Н20 из 5,6-диамино-З,3- -диметилиндолин-2-она и хлор- ангидрида 3-пиридилакриловой кислоты - гидрохлорида

g.7,7-Диметил-2-(4-пиридил- этил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пярроло{2,3-fj-бензимидазол-6-он х х 0,6 НгО из 5,6-диамино-З,3- -диметшшндолин-2-она и хлор- ангидрида-4-пиридилпропионовой кислоты - гидрохлорида

h. 2 -(4-пиридил)-спиро цикло-

пентан-1,7-6,7 -дигидро-3 Н 5;Н-пирролоГ2 ,3 -f -бензимида182-187, вода

331-335, диоксан и вода 2:1

311-313, ацетон

360, вода

341-344, уксусньй эфир

203-207, вода + 5% СН3ОН

150-154, вода

365, этанол

зол -б -он х 0,3 НгО из 5,Ь - -диамино-спиро циклопентан-1,3 - -индолин -2 -она и хлорангидрида нзоникотиповой кислоты -гидрохлорида

i. 7,7-Диметил-2 3-(6-метил- пиридил)3 -6, 7-дигидро-ЗН, 511- -пирроло 2,3- -бензимидазол- -6-он нз 5,6-диамино-З,3-диме- тилиндолин-2-она и хлорангидрида 6-метнлникотиновой кислоты

k. 7,7-Диметил-2-(2-М-оксипири- дил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирро- ло 2,З-f -бензимидазол-6-он

-бензимидазол-6-он х 0,3 из 5,6-диамино-З,3-диметилиндо- лин-2-она и пиридин-2-альдегида

Ь. 7,7-Диметил-2-(4-пиридил)- -6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло 2,3-Г бензимидазол-6-он х х 4 из 5,6-диамино-З,3-ди- метилиндолин-2-она и пиридин- -4-альдегида

Название

a.7,7-Диметил-2-(3-М-оксипири- дил)-6,7-днгидро-ЗН9 5Н-пирроло 2,3-Ј |-бензим1щаэол-6-он х

х 1,25 НгО из 7,7-диметил-2-(3- -пирндил)-6,7-днгидро-ЗН,5Н-пир- роло 2,3-Ј 1-беизимидазол-6-она

b.7-Метил-2-(4-Ы-оксипиридил)- -6,7-дигидро-ЗИ,5Н-пирроло

L2,3-f J-бензимидазол-6-он из 7-метшг-2-(4-пириднл)-6, 7-дигидро-ЗН, 5И-пирроло 2, -бензимидазол-6-она

52

360, ук- сусный эфир

180-183, уксусная кислота и

метанол

Таблица 2

22

215, вода и этанол

Таблица 3

Выход, %

Т. плав., С, растворитель

355-358, вода

300, уксусный эфир

Получено аналогично приме 7,7-Диметил-2-(4-Н-оксипиридил)- -6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло 2,3-f -бензимидазол-6-он х 3 НО

7,7-Диметил-2-(3-Н-оксипиридил)- -6, 7-дигидро-ЗН, 5Н-пирроло 2,3-f -бензимидазол-6-он х 1,25 ПО

7-Метил-2-(4-М-оксипиридил)-6,7- дигидро-ЗН, 511-пирроло (2,3-fJ- -бензимидазол-Ь-он

7-Метил-2-(4-пиридил)-6,7-днгид- ро-ЗН, 5Н-пирроло 2,3-1Г)-бензимид зол-6-он

7-Метил-2-(3-пиридил)-6,7-дигид- ро-ЗН, 511-пирроло 2, З-fj -бензими- даэол-6-он

7-Этил-2-(4-пиридил)-6,7-дигидро -ЗН,5Н-пирроло 2,3-f -бензимида- эол-6-он

7-Этил-2-(3-пиридил)-6,7-дигид- ро-ЗН, 5Н-пирроло 2,3-Ј -бензими- дазол-6-он

7-(2-Пропил)-2-(4-пиридил)-6,7- -дигидро-ЗН, 5Н-пирроло 2, - -бензимидазол-6-он

7-Циклопентил-2-(4-пиридил)-6,7- -дигидро-ЗН,5Н-пирроло 2, -бензимидазол-6-он

7-Изопропилиден-2-(4-пиридил)- -6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло Q,3-fJ -бензимидазол-6-он (получено по примеру 2)

7-Этоксикарбонил-7-метил-2-(4- -пиридил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пир- роло 2,3-iQ-бензимидазол-6-он НС1 (аналогично примеру 1)

7-Гидразинокарбонил-7-метил-2- -(4-пиридил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- -пирроло 2,3- -бензимидазол- -6-он (получено аналогично примеру 2)

7,7-Диметил-2-(4-пиридил)г6,7- -дигидро ЗН,5Н-пирроло 2, -бензимидазол-6-он х 4 Н20 (получено аналогично примеру 3)

260-262

355-358, вода

300, уксусный эфир

315-318, этанол и вода

300, диоксан и метанол

270-272, уксусный эфир и метанол

300, этанол и вода

215-220, этанол и вода

200-204, диоксан и метанол

300, изопропа нол и уксусный эфир

288-290

300

215

7,7-Диметил-2-(3-пиридил)-6,7- -дигйдро-ЗН,5Н-пирроло 2,3-fJ- -бензимидазол-6-он х 3 (получено аналогично примеру 3)

7,7 Диметш1-2-(4-пир1вдил)-6,7-

дигидро-ЗН,5Н-пирроло 2, бензимидазол-6-тион х 2 Н20 (получено аналогично примеру 1)

7,7-Диметнл-2-(4-пиридил)-6,7- -дигидро-ЗН,5Н-пирроло 2,3-fj- -бензимидазол-6-он (получено аналогично примеру 2)

,4

6,6-Диметнл-1-2-(4-пирнднл)- -5,б-длглдро-ЗН,4Н-пирролоС2, -6енэимидаэол-5-он (известное сое- днненне).

6,б-Днметил-2-(4-пиридил)-4,6- -дигидро-ЗН,5Н-пнрроло 3,4-а -бензн- мидазол-4-он (известное соединение).

6,6-Диметил-2-(2 метокси-5- -метипсульфонилфенил)-4,6-дигидро- -ЗН, 5Н-тфроло (j3,4-а -бензнмидазол- -4-он (известное соединение).

6,6-Диметнл-2-фешшметнл- -4,6-дигидро-ЗН,5Н-пирроло 3, -бензишадазол-4-он (известное соединение) .

Продолжение табл.4 2 |3

EII

331-335, диоксан и вода

205-220

285-288

Таблица 5

и