СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИННАРИЗИНА Российский патент 2015 года по МПК C07D295/03 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения (E)-1-(дифенилметил)-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазина (циннаризина).

Циннаризин - лекарственный препарат, относящийся к группе блокаторов кальциевых каналов. Он обладает сосудорасширяющим эффектом, улучшает мозговое и периферическое кровообращение, проявляет антигистаминную активность, уменьшает возбудимость вестибулярного аппарата, понижает тонус симпатической нервной системы. Циннаризин применяют при атеросклерозе сосудов головного мозга, ишемическом инсульте, черепно-мозговых травмах, головокружении, морской болезни, мигрени и других заболеваниях [Calcium Regulation by Calcium Antagonists. (ACS Symp.201). Ed. R.G. Rahwan, D.T. Witiak, 1982; Singh B.N. Br. J. Clin. Pharmacol. 1986, 21, 109S; Shupak A., Doweck I., Gordon, C.R., Spitzer O. Clin. Pharmacol. Ther. 1994, 55,670].

Результаты изобретения могут быть использованы в химии, медицинской химии и фармакологической промышленности.

Известны способы получения циннаризина на основе взаимодействия 1-(дифенилметил)пиперазина с циннамилхлоридом или коричным альдегидом, а также циннамилпиперазина с бензгидрилхлоридом или бромидом [Janssen P.A.J, патент US 2882271 (1959); Janssen P.A.J, патент DE 1086235 (1960); Weiler P. патент CH 605873 (1978); Wang J., Guan J., Li X., Xiao H., Jiang X. патент CN 103254152 (2013)]. Способы характеризуются недостаточно высоким выходом и использованием относительно труднодоступных циннамилсодержащих предшественников.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению по типу металлокатализируемой реакции сочетания и взятому за прототип является способ получения циннаризина на основе трехкомпонентного сочетания с участием стирола, параформальдегида и 1-(дифенилметил)пиперазина в присутствии катализатора Pd(Xantphos)Cl₂ [Xie Y., Hu J., Wang Y., Xia C, Huang H. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 20613].

Данный метод имеет следующие недостатки:

- недостаточно высокий выход циннаризина (75%);

- высокая стоимость и токсичность Pd-катализатора.

Задачей изобретения является создание более эффективного и практичного способа получения циннаризина с более высоким выходом.

Указанная задача решается тем, что циннаризин (1) получают, согласно изобретению, Fe-катализируемым сочетанием 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина (2), полученного аллилированием 1-(дифенилметил)пиперазина промышленно доступным (E)-1,3-дихлорпропеном (3), с фенилмагнийгалогенидом в апротонном растворителе в атмосфере инертного газа в присутствии соли железа (III).

Способ осуществляют следующим образом. Смесь 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина (2), катализатора [соли железа (III)] в апротонном растворителе и 0.5-3 М раствора фенилмагнийгалогенида в органическом растворителе (предпочтительно 1-2 М раствор PhMgCl в ТГФ) перемешивают при температуре от минус 40°С до плюс 50°С (предпочтительно при 0-25°С) в течение 0.1-8 ч (предпочтительно в течение 1-2 ч) в атмосфере инертного газа при следующем мольном соотношении реагентов [1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазин]: [соль железа (III)]: [фенилмагнийгалогенид] = 1:0.001-0.1:1-4 (предпочтительно 1:0.02:1.8).

В качестве катализатора используют соли железа (III), в частности Fe(acac)₃, FeCl₃, Fe(acac)₂Cl, Fe(acac)Cl₂, Fe(Pv)₃ [предпочтительно Fe(acac)₃] (асас=ацетилацетонат, Pv-пивалат).

В качестве апротонного растворителя используют простые эфиры [тетрагидрофуран (ТГФ), диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим), диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диоксан] или их смеси с амидными растворителями [N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид (ДМА)] (предпочтительно смесь ТГФ и NMP в объемном соотношении 300:1).

Пример 1. Получение 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина (2). К суспензии 1.22 г (0.011 моль) (Е)-1,3-дихлорпропена (3) и 2.07 г (0.015 моль) K₂CO₃ в 50 мл абсолютного ацетонитрила добавили 2.52 г (0.01 моль) 1-(дифенилметил)пиперазина (4). Перемешивали 0.5 ч при комнатной температуре, затем еще 4 ч при кипении до полной конверсии амина (4) (контроль методом ГЖХ). После охлаждения раствор фильтровали, осадок промывали этилацетатом и объединенные органические слои концентрировали. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂, гексан - этилацетат, 9:1→7:3). Выход 2.74 г (84%), бесцветные кристаллы, т.пл. 70-71°С. ИК спектр, ν, см^-1: 2808, 2767, 1491, 1450, 1288, 1137, 1009, 947, 760, 706. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.47 уш. с (8Н, CH₂N), 2.99 д (2Н, СН₂СН=, J 7 Гц), 4.22 с (1Н, Ph₂CH), 5.96 д.т (1Н, СН₂СН=, J_тpанc 13.2,7 Гц), 6.11 д (1Н, С1СН=, J_тpанc 13.2 Гц), 7.15 т (2Н, СН_аром, J73 Гц), 7.25 т (4Н, СН_аром, J 7.3 Гц), 7.40 д (4Н, СН_аром, J 73 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 51.62 (2CH₂N), 53.02 (2CH₂N), 58.12 (СН₂СН=), 76.04 (Ph₂CH), 120.55 (ClCH=), 126.86 (2СН_аром), 127.80 (4СН_аром), 128.39 (4СН_аром), 129.92 (СН₂СН=), 142.54 (2С_аром). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 326 (4) [М]⁺, 167 (39), 165 (23), 161 (31), 159 (100), 152 (17), 132 (16), 123 (25), 75 (25), 56 (13), 42 (17). Найдено [М]⁺ 326.1542. C₂₀H₂₃ClN₂. Вычислено М 326.1550.

Пример 2. Получение (E)-1-(дифенилметил)-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазина (циннаризина) (1). К раствору 0.327 г (1 ммоль) 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина (2), 7 мг (0.02 ммоль) Fe(acac)₃ в смеси 3 мл ТГФ и 0.01 мл NMP медленно добавили по каплям при 0°С в атмосфере аргона 0.9 мл 2 М раствора PhMgCl в ТГФ. Перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем приливали 2 мл воды и 8 мл этилацетата, органический слой отделяли, водный слой обрабатывали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, сушили Na₂SO₄ и концентрировали. Продукт реакции очищали методом колоночной хроматографии (SiO₂, гексан - этилацетат, 9:1→3:1). Выход 0.331 г (90%), бесцветные кристаллы, т. пл. 120-121°С. ИК спектр, ν, см^-1: 2809, 2768, 1492, 1450, 1143, 964, 749, 742, 707, 692. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.52 уш.с (8Н, CH₂N), 3.15 д (2Н, СН₂СН=, J7 Гц), 4.23 с (1Н, Ph₂CH), 6.26 д.т (1Н, СН₂СН=, J_тpанc 15.9, 7 Гц), 6.49 д (1Н, PhCH=, J_тpанc 15.9 Гц), 7.13-7.28 м (9Н, СН_аром), 7.34 д (2Н, СН_аром, J 7.3 Гц), 7.40 д (4Н, СН_аром, J 7.3 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 51.74 (2CH₂N), 53.33 (2CH₂N), 60.92 (СН₂СН=), 76.08 (Ph₂CH), 126.21 (2СН_аром), 126.37 (СН₂СН=), 126.80 (2СН_аром), 127.36 (СН_аром), 127.82 (4СН_аром), 128.36 (4СН_аром), 128.44 (2СН_аром), 132.98 (PhCH=), 136.82 (С_аром), 142.62 (2С_аром). Масс-спектр, m/z (1_0ТН, %): 368 (1.2) [М]⁺, 251 (14), 202 (15), 201 (100), 167 (26), 165 (12), 152 (10), 118 (7), 117 (66), 115 (23), 91 (12). Найдено [М]⁺368.2249. C₂₆H₂₈N₂. Вычислено М 368.2252.

Пример 3. Получение циннаризина (1). К раствору 0.327 г (1 ммоль) 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина (2), 6 мг (0.02 ммоль) Fe(acac)₂Cl в смеси 3 мл ТГФ и 0.01 мл NMP медленно добавили по каплям при 0°С в атмосфере аргона 0.9 мл 2 М раствора PhMgCl в ТГФ. Перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 0.325 г (88%).

Пример 4. Получение циннаризина (1). К раствору 0.327 г (1 ммоль) 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина (2), 7 мг (0.02 ммоль) Fe(acac)₃ в 3 мл ТГФ медленно добавили по каплям при 0°С в атмосфере аргона 0.9 мл 2 М раствора PhMgCl в ТГФ. Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 0.313 г (85%).

Пример 5. Получение циннаризина (1). К раствору 0.327 г (1 ммоль) 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина (2), 7 мг (0.02 ммоль) Fe(acac)₃ в смеси 3 мл диглима и 0.01 мл ДМА медленно добавили по каплям при 0°С в атмосфере аргона 0.9 мл 2 М раствора PhMgCl в ТГФ. Перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 0.325 г (88%).

Пример 6. Получение циннаризина (1). К раствору 0.327 г (1 ммоль) 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина (2), 7 мг (0.02 ммоль) Fe(acac)₃ в смеси 3 мл ТГФ и 0.01 мл NMP медленно добавили по каплям при 0°С в атмосфере аргона 2 мл 1 М раствора PhMgBr в ТГФ. Перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 0.319 г (87%).

Предлагаемый способ имеет следующие преимущества:

- более высокий выход циннаризина (до 90%);

- низкая стоимость и малотоксичность катализатора.

Изобретение относится к способу получения (E)-1-(дифенилметил)-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазина (циннаризина). Способ заключается в Fe-катализируемом сочетании 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина, с фенилмагнийгалогенидом в апротонном растворителе в атмосфере инертного газа в присутствии соли железа (III). Технический результат - высокий выход циннаризина (до 90%), низкая стоимость и малотоксичность катализатора. 5 з.п. ф-лы, 6 пр.

1. Способ получения циннаризина, включающий металлокатализируемую реакцию сочетания, отличающийся тем, что циннаризин получают Fe-катализируемым сочетанием 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина с фенилмагнийгалогенидом в апротонном растворителе в атмосфере инертного газа в присутствии соли железа (III).

2. Способ получения циннаризина по п. 1, отличающийся тем, что апротонный растворитель выбирают из группы, включающей тетрагидрофуран, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диоксан, или используют их смеси с амидными растворителями N-метилпирролидоном, N,N-диметилформамидом, N,N-диметилацетамидом.

3. Способ получения циннаризина по п. 1, отличающийся тем, что соль железа (III) выбирают из группы, включающей Fe(acac)з, FeCl₃, Fe(acac)₂Cl, Fe(acac)₂Cl, Fe(Pv)₃.

4. Способ получения циннаризина по п. 1, отличающийся тем, что в качестве фенилмагнийгалогенида используют PhMgCl.

5. Способ получения циннаризина по п. 1, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя используют смесь тетрагидрофурана и N-метилпирролидона в объемном соотношении 300:1.

6. Способ получения циннаризина по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что в качестве соли железа (III) используют Fe(acac)₃.