Замещенные 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро-[2.5]октан-4-олы, способ их получения (варианты), фунгицидная и рострегуляторная композиции на их основе Российский патент 2018 года по МПК C07D233/60 C07D249/08 A01N43/50 A01N43/653 A01P3/00 A01P21/00 

Описание патента на изобретение RU2648240C1

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро[2.5]октан-4-олам общей формулы I:

где R1 и R2 одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 5, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5; R3 одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 5, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 5, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 5; n означает целое число от 1 до 5; Z означает атом азота или СН-группу;

к их солям с агрохимически или фармацевтически подходящими кислотами, обладающим фунгицидной и рострегуляторной активностью.

Соединения общей формулы I могут найти применение в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов, а также регуляторов роста растений.

Изобретение относится также к способам получения соединений общей формулы I, к использованию этих соединений в композициях с другими активными и вспомогательными соединениями для борьбы с грибковыми болезнями сельскохозяйственных культур, животных и человека, а также в композициях для регулирования роста растений.

Известен ряд азолилметилциклогексанолов общей формулы II, где R1-R10 означают алкил, арил, арилалкил, гидроксил, эпокси, алкокси или арилокси группы; R1, R2, R3 и R4 вместе с атомами углерода к которым они присоединены образуют шестичленное насыщенное или ненасыщенное кольцо, незамещенное или замещенное галогеном; R9 и R10 совместно означают бензилиден или тиенилиден группу, фенокси группу, 1,2-(2-фенил)оксиметилен группу, замещенные галогеном или трифторметильной группой; Z означает атом азота или СН группу [Патент FI 95571 (Финляндия). МКИ C07D 249/08. Fungisidiset monisubstituoidun sykloheksanolirakenteen atsoliyhdisteet / Suokas E., Putsykin Ju.G., Bobylev M.M., Tashchy V.P., Abelentsev V.I., Sanin M.A., Molchanov O.Ju., Kovalenko L.V., Popkov S.V. Заявл. 23.04.90, опубл. 15.11.95], заявленных в качестве фунгицидов.

Известен ряд азолилметилциклогексанолов общей формулы III, где R1, R2, R3, R4, R5, R8 означают атом водорода, алкил, R1R5C, R2R3C означают C:CHR7, CHZR7 группы, R3R4C совместно образуют ненасыщенный 5-6 членный карбоцикл или (гало)фенил; R6, R9-R12 означают (замещенный) алкил, фенил, бифенил, нафтил, гетероарил, бензил, диоксоланил, циклоалкил; R7 означает (замещенный) алкил, фенил, бифенил, нафтил, гетероарил, бензил, С3-8 циклоалкил; Т означает атом кислорода, серы, (CH2)n, CR11R12 группы, n означает целое число от 0 до 5, означает атом азота или СН группу, Z означает атом кислорода, серы, СН2, SO, SO2, NR8 группы. [Европейский патент ЕР 433780. МКИ C07D 249/08. Substituierte Azolylmethylcycloalkanole und diese enthaltende Fungizide. / Seele R., Zipperer В., Keil M., Goetz N., Ammermann E., Lorenz G., Kober R., Kuekenhoehner Т., Harreus A., Rademacher W. Заявл. 6.12.90, опубл. 26.06.91] заявленных в качестве фунгицидов и регуляторов роста растений.

Известен ряд азолилциклопропилэтанолов общей формулы IV, где А означает СН группу или атом азота; где R1, R2 означают фенил, бифенил, феноксифенил, бензилфенил, бензилоксифенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, незамещенные или имеющие в качестве заместителей: фтор, хлор, бром, иод, C1-8 алкил, фтор или хлорзамещенный C1-8 алкил, С3-6 циклоалкил, С3-6 циклоалкилС1-4 алкил, С1-8 алкокси, C1-8 алкилтио или нитрогруппы; [Заявка DE 3530799 (ФРГ). МКИ A01N 43/50. Azolyl-cyclopropyl-ethanol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. / Schaper W., Raether W., Dittmar W., Sachse В., Hartz P. - Заявл. - 29.08.85; опубл. - 05.03.87] заявленных в качестве антимикотических средств.

Наиболее близким к заявленным замещенным 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро[2.5]октан-4-олам по структуре, по способу получения и применения являются замещенные 2-бензилиден-1-азолилметилциклоалканолы общей формулы V, где где R1, R2 означают атом водорода, С14-алкил, С24алкенил(С14)алкил, R1 и R2 вместе составляют С35-цикл, R3, R4, R5, R6 означают атом водорода, С35-алкил, А означает полиметиленовую цепь (СН2)m, где m=1, 2, 3, W означает атом азота или СН группу, X означает галоген, циано, нитро, С14-(гало)алкил, С14-(гало)алкокси группу, n означает целое число от 0 до 5. [Европейская заявка ЕР 378953. МКИ5 C07D 249/08. Benzylidene azolylmethylecycloalcane et utilisation comme fungicide. / Hutt J., Mugnier J., Pepin R., Greiner A. - Заявл. 27.12.89, опубл. 25.07.90], которые обладают фунгицидной активностью.

Наиболее активным препаратом подобной структуры, вышедшим на рынок химических средств защиты растений, является такой фунгицид и протравитель семян как тритиконазол VI [Грапов А.Ф. Химические средства защиты растений XXI век. - М.: ВНИИХСЗР, 2006. - с. 263-266].

Соединения общей формулы V получают реакцией раскрытия оксиранов азолами в диметилформамиде при нагревании в течение 4 ч в присутствии карбонатов или гидроксидов щелочных металлов, например, карбоната калия.

Упомянутые 2-бензилиден-1-азолилметилциклоалканолы общей формулы V предложено применять для борьбы только с фитопатогенными грибами. Замещенные 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро[2.5]октан-4-олы общей формулы I одновременно обладают фунгицидными свойствами по отношению к условно-патогенным грибам, представляющим существенную опасность для иммунокомпрометированных больных, так и позволяют эффективно бороться с вредоносными грибами, наносящими урон сельскохозяйственным культурам.

Известно, что среди представителей разнообразных классов азотсодержащих гетероциклических соединений: триазолов, бензимидазолов, тиадиазолов, индолов и др. найдены высокоактивные препараты, влияющие на фиторегуляцию в самых малых концентрациях. В практике сельского хозяйства широкое применение получили ретарданты из группы производных 1,2,4-триазола, например, паклобутразол (4,4-диметил-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенил)пентанол-3) [патент Великобритании №1595696, МКИ3 С07D 233/60, заявл. 18.08.1977, опубл. 12.08.1981; F. Kaschani, R. van der Hoorn. Small molecule approaches in plants. // Curr. Opin. Chem. Biol., 2007, Vol. 11, №1, P. 88-98].

Задача, решаемая данным изобретением, состоит в увеличении эффективности борьбы с вредоносными грибами и расширении ассортимента фунгицидных препаратов, а также увеличении продуктивности сельскохозяйственных культур за счет регулирования роста растений, расширении ассортимента регуляторов роста растений.

Поставленная задача решается получением соединений общей формулы I, обладающих фунгицидной и рострегуляторной активностью, а также в увеличении эффективности фунгицидных и рострегуляторных средств за счет применения замещенных 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро[2.5]октан-4-олов I и расширении ассортимента фунгицидных и рострегуляторных препаратов.

Согласно настоящему изобретению, замещенные 10,10-диалкил-5-фенил-1-оксадиспиро[2.0.2.4]деканы общей формулы VII, где R1 и R2 одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5; R3 одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4; n означает целое число от 1 до 5; получают в две стадии.

Сначала, получают промежуточные замещенные 5,5-диалкил-1-фенил-спиро[2.5]октан-4-оны VIII, где R1 и R2 одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, либо R1 и R2 совместно означают полиметил еновую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5; R3 одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4; n означает целое число от 1 до 5; взаимодействием замещенных 2,2-диалкил-6-бензилиденциклогексанонов IX, где R1 и R2 одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5; R3 одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4; n означает целое число от 1 до 5; с диметилсульфоксоний метилидом, генерируемым in situ депротонированием триметилсульфоксониевых солей X, где А означает анион соли, например, галогенид: хлорид, бромид, иодид, или метилсульфат, m означает 1; с органическими или неорганическими основаниями, например, трет-бутилат калия, трет-амилат натрия, метилат натрия и др., гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и др. в полярных апротонных растворителях, например, диметилсульфоксиде, ацетонитриле, тетрагидрофуране, диоксане и др., а затем взаимодействием замещенных 5,5-диалкил-1-фенил-спиро[2.5]октан-4-онов VIII, с диметилсульфоний метилидом или диметилсульфоксоний метилидом, генерируемыми in situ депротонированием триметилсульфониевых или триметилсульфоксониевых солей X, где m означает 0 или 1 соответственно, где А означает анион соли, например, галогенид: хлорид, бромид, иодид, или метилсульфат, с органическими или неорганическими основаниями, например, трет-бутилат калия, трет-амилат натрия, метилат натрия и др., гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и др. в полярных апротонных растворителях, например, диметилсульфоксиде, ацетонитриле, тетрагидрофуране, диоксане и др.

По другому способу, замещенные 10,10-диалкил-5-фенил-1-оксадиспиро[2.0.2.4]деканы общей формулы VII, где R1 и R2 одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 5, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5; R3 одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4; n означает целое число от 1 до 5; получают взаимодействием замещенных 2,2-диалкил-6-бензилиденциклогексанонов IX, где R1 и R2 одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5; R3 одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4; n означает целое число от 1 до 5; с избытком диметилсульфоксоний метилида, генерируемым in situ депротонированием триметилсульфоксониевых солей X, где А означает анион соли, например, галогенид: хлорид, бромид, иодид, или метилсульфат, m означает 1, с органическими или неорганическими основаниями, например, трет-бутилат калия, трет-амилат натрия, метилат натрия и др., гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и др. в полярных апротонных растворителях, например, диметилсульфоксиде, ацетонитриле, тетрагидрофуране, диоксане и др.

Известно, что при взаимодействии триметилсульфоний иодида или триметилсульфоксоний иодида с основаниями в полярных апротонных растворителях, получают такие метиленирующие агенты как диметилсульфоний метилид и диметилсульфоксоний метилид соответственно. На сравнительно более простых субстратах выявлено, что диметилсульфоксоний метилид региоспецифично взаимодействует с α,β-непредельными кетонами, в первую очередь присоединяясь по двойной С=С связи, с образованием циклопропилкетонов [Corey Е.J. Chaykovsky M. Dimethyloxosulfonium Methylide and Dimethylsulfonium Methylide. Formation and Application to Organic Synthesis. // J. Am. Chem. Soc. - 1965. - Vol. 87, №6. - P. 1353-1364].

Согласно настоящему изобретению, замещенные 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро[2.5]октан-4-олы общей формулы I, получают взаимодействием замещенных оксиранов VII, где R1 и R2 одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5; R3 одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4; n означает целое число от 1 до 5; с азолами XI, где Z означает атом азота или СН-группу, в полярных апротонных растворителях, например, диметилформамиде, диметилацетамиде, N-метилпирролидоне, диметилсульфоксиде, ацетонитриле, тетрагидрофуране, диоксане и др. в условиях катализа основаниями, например, гидроксидом натрия, гидроксидом калия, карбонатом калия, карбонатом натрия, триэтиламином, диазобицикло[5.4.0]ундец-7-еном (ДБУ)и др. в количестве от 0,1 до 50% мольн., при температуре от 50 до 160°С.

Техническим результатом изобретения являются новые соединения - замещенные 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро[2.5]октан-4-олы общей формулы I и способ их получения. В указанном патенте [Европейская заявка ЕР 378953] раскрытие замещенных оксиранов азолами предлагается проводить при избытке последних (соотношение реагентов 1:2) в присутствии значительного четырехкратного избытка основания - карбоната калия. Мы предлагаем получать новые соединения - замещенные 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро[2.5]октан-4-олы общей формулы I, более простым и эффективным малоотходным способом: взаимодействием оксиранов с азолами, в присутствии каталитических количеств оснований, например, гидроксидов щелочных металлов и воды.

Соединения формулы I и соединения, которые могут использоваться в качестве промежуточных в способах их получения, могут существовать в одной или нескольких изомерных формах как в зависимости от цис- и транс- взаимного расположения арильного и азолилметильного фрагмента как относительно циклопропанового, так и циклогексанового колец, так и в зависимости от ассиметрических центров молекулы. Следовательно, изобретение также относится ко всем пространственным и оптическим изомерам, к их рацемическим смесям и к соответствующим диастереоизомерам соответствующего ряда.

Замещенные 2,2-диметил-6-арилиденциклогексаноны IX (R1=R2=CH3) получают метилированием 2-метил-6-арилиденциклогексанонов XII по Джонсону действием метилйодида в трет-бутаноле в присутствии трет-бутилата калия [Johnson W. Introduction of the angular methyl group. The preparation of cis- and trans-9-methyldecalone-1. // J. Am. Chem. Soc. - 1943. - Vol. 65, №7. - P. 1317-1324; Попков С.В., Коваленко Л.В., Тащи В.П., Богельфер Л.Я. Синтез винилзамещенных оксиранов и их превращение в дигидрофураны // Изв. АН. Сер. хим. 1994. №8. С. 1439-1444]:

Замещенные 2-метил-6-бензилиденциклогексаноны XII получают взаимодействием 2-метилциклогексанона с ароматическими альдегидами в присутствии оснований, например, водного раствора гидроксида калия при нагревании [Jonson W. Introduction of the angular methyl group.The preparation of cis-and trans-9-methyldecalone-1.// J. Am. Chem. Soc. - 1943. - Vol. 65, №7. - P. 1317-1324; Попков С.В., Коваленко Л.В., Тащи В.П., Богельфер Л.Я. Синтез винилзамещенных оксиранов и их превращение в дигидрофураны // Изв. АН. Сер. хим. - 1994. - №8. - С. 1439-1444].

Аналогичным образом конденсацией спиро[4.5]декан-6-онов с ароматическими альдегидами в присутствии гидроксида калия получают 7-бензилиденспиро[4.5]декан-6-оны IX (R1+R2=(CH2)4) [Попков С.В., Макаренко А.А., Никишин Г.И. Синтез и фунгицидная активность замещенных 6 азолилметил-7 бензилиденспиро[4.5]декан-6-олов // Изв. АН, Сер. хим. - 2016. - №2. - С. 513-518].

Успешное применение пестицидов для борьбы с различными вредными организмами в большой степени зависит от препаративной формы препарата и условий, при которых действующее вещество контактирует с вредителями и возбудителями заболеваний растений. В зависимости от физико-химических свойств препарата, его назначения и способа применения выбирается наиболее эффективная и экономичная препаративная форма (композиция), это могут быть, например, дусты, гранулы, микрокапсулированные препараты, смачивающиеся порошки, концентраты эмульсий, мази, вододиспергируемые гранулы, суспензионные концентраты. Препаративные формы помимо действующего вещества, могут включать в свой состав вспомогательные вещества: наполнители, растворители, поверхностно-активные вещества, умягчители воды, синергические добавки и др. Известен препарат триадимефон, который применяют в виде 5, 25%-ного смачивающегося порошка, 10%-ного эмульгирующего концентрата для борьбы с болезнями пшеницы, ржи, ячменя, сахарной свеклы, яблони, огурцов в период вегетации, а также как протравитель семян. [Пестициды и регуляторы роста растений: Справ, изд. / Н.Н. Мельников, К.В. Новожилов, С.Р. Белан. - М.: Химия, 1995, с. 24, с. 287].

Техническим результатом изобретения также является разработка фунгицидных композиций, состоящих из замещеных 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро[2.5]октан-4-олов общей формулы I в концентрации 0,1-99% и вспомогательных веществ, которые успешно могут быть применены для борьбы с вредоносными грибковыми болезнями сельскохозяйственных культур, животных или человека. По результатам фунгицидных испытаний in vitro замещенные 4- (азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро[2.5]октан-4-олы, например, все соединения 29-44 превосходят используемый в качестве эталонного известный фунгицид - триадимефон (3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-2-бутанон) по отношению ко всем испытанным видам грибов-патогенов. Стоит отметить соединения 29 при тестировании в концентрации 10 мг/л (in vitro) по отношению к большинству фитопатогенов превосходит по фунгитоксичности такой близкий аналог как 2,2-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-илметил)-6-(4-хлорбензилиден)циклогексанол, отличающийся тем, что у него в структуре С=С фрагмент в 6 положении циклогексанового кольца заменен на циклопропильный фрагмент.

Техническим результатом изобретения также является разработка рострегуляторных композиций, состоящих из замещеных 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро[2.5]октан-4-олов общей формулы I в концентрации 0,1-99% и вспомогательных веществ, которые успешно могут быть применены для регулирования роста сельскохозяйственных культур. По результатам рострегуляторных испытаний in vitro на огурце замещенные 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро[2.5]октан-4-олы, например, соединение 29 превосходят используемый в качестве эталонного известный регулятор роста растений - паклобутразол при тестировании в концентрации 10 мг/л рост корней на 42%, а прирост сухого веса корней на 74%.

Упомянутые в патенте-прототипе соединения, в том числе наиболее известный препарат тритиконазол (2,2-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-илметил)-5-(4-хлорбензилиден)циклопентанол) предлагают применять, например, в качестве фунгицида и протравителя семян для борьбы с грибными болезнями сельскохозяйственных культур, но он не может быть предложен в качестве антимикотика для борьбы с болезнями вызываемыми грибами у человека и животных. Тритиконазол и его аналоги содержат экзоциклическую двойную связь. Как известно, подобные соединения при попадании в организм человека, подвергаются окислению неспецефичными моноаминоксидазами, превращаясь в соответствующие эпоксиды, которые в свою очередь как могут вызывать раковые заболевания, так и могут выступать в роли онкогенов. Широко применяемый триазольный фунгицид триадимефон фунгитоксичен по отношению к грибам-патогенам различных таксономических классов, в тоже время, заявляемые нами замещенные 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро[2.5]октан-4-олы общей формулы I превосходят его по отношению к большинству испытанных грибов-фитопатогенов.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:

Пример 1. 2-(4-Хлорбензилиден)-6-метилциклогексанон (1).

К раствору 22,4 г (0,2 моль) 2-метилциклогексанона и 30,9 г (0,22 моль) 4-хлорбензальдегида в 50 мл метанола добавляют по каплям 33 мл (0.1 моль) 15% водного раствора гидроксида калия, а затем кипятят на водяной бане при перемешивании в течение 6 ч. После охлаждения упаривают реакционную массу на на РПИ в вакууме водоструйного насоса, остаток экстрагируют хлороформом (2×80 мл), промывают органический слой 5%-ным раствором гидроксида натрия (2×20 мл), 50 мл воды и рассолом, сушат над сульфатом магния. Органический экстракт на РПИ в вакууме водоструйного насоса, остаток перегоняют в вакууме масляного насоса, собирая фракцию с т. кип. 148-155°С (0.18 Торр), получают 46,9 г 2-(4-хлорбензилиден)-6-метилциклогексанона (1) в виде вязкого желтого масла. После охлаждения продукт затвердевает в желтую кристаллическую массу, которую перекристаллизовывают из 120 мл изопропанола. Получают 23,1 г (49%) 2-(4-хлорбензилиден)-6-метилциклогексанона (1), с т. пл. 64-66°С.

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J, Гц): 1.21 (д, 3 Н, СН3, J=7.3), 1.54-1.79 (м, 2Н, 2СН цикл.), 1.85-1.98 (м, 1H, СН цикл.), 2.02-2.15 (м, 1Н, СН цикл.), 2.38-2.56 (м, 1Н, СН цикл.), 2.65-2.73 (м, 1H, СН цикл.), 2.90-3.03 (м, 1Н, СН цикл.) 7.28 (д, 2Н, 2СН аром., J=8.8), 7.32-7.39 (м 3Н, 2СН аром, и СН=С);

ИК-спектр, v/см-1: 1670 (С=O), 1580 (СН=С), 730 (С-Cl).

Аналогично получают другие замещенные 2-бензилиденциклогексаноны 1-9 (Таблица 1 и 2).

Пример 2. 2,2-Диметил-6-(4-хлорбензилиден)циклогексанон (2).

К раствору 30.2 г (0.27 моль) трет-бутилата калия в 270 мл трет-бутанола в инертной атмосфере добавляюти 21.1 г (0.09 моль) 6-(4-хлорбензилиден)-2-метилциклогексанона, перемешивают в течение 15 мин, охлаждают в бане со льдом, прибавляют по каплям 22 мл (49.7 г (0.35 моль) метилиодида и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 1.5 ч. После отгонки растворителя на РПИ в вакууме водоструйного насоса, к остатку добавляют воду, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой (2×15 мл), высушивают и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 22.9 г (78%) 2,2-диметил-6-(4-хлорбензилиден)циклогексанона с т. пл. 96-7°С.

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.; J, Гц): 1,19 (с, 6Н, 2СН3С), 1,79 (с, 4Н, СН2-СН2-С(СН3)2), 2,79 (с, 2Н, СН2-С=CH, 7,29 (д, 2Н, 2СНаром, J=9.0), 7,32 (с, 1Н, СН=Сэкзоцикл), 7,36 (д, 2Н, 2СНаром, J=9.1).

ИК-спектр, (v, см-1): 1685 (С=O), 1625 (С=С).

Аналогично получают другие замещенные 2,2-диметил-6-бензилиден-циклогексаноны 13-17 (Таблица 1 и 2).

Данные о выходе и температуре плавления полученных продуктов приведены в таблицах 1 спектральные характеристики - в таблице 2.

1Н ЯМР-спектры записаны на приборе «Bruker АС-200» (рабочая частота 200 МГц), сдвиги измерены относительно тетраметилсилана, в качестве растворителя использовали CDCl3, d6-DMSO. ИК-спектры регистрировали с призмами NaCl в тонкой пленке в вазелиновом масле на приборе «Specord М80».

Таблица 1. Температуры плавления и выход синтезированных замещенных 2,2-диалкил-6-бензилиденциклогексанонов

Пример 3. 10,10-Диметил-5-(4-хлорфенил)-1-оксадиспиро[2.0.2.4]-декан (19)

1) 5,5-Диметил-1-(4-хлорфенил)спиро[2.5]-октан-4-он (18)

К суспензии 1,4 г (0,051 моль) порошка 85%-ного гидроксида калия в 25 мл диметилсульфоксида в инертной аргоновой атмосфере добавляют 6,6 г (0,03 моль) иодида триметилсульфоксония и раствор 5,0 г (0,02 моль) 2,2-диметил-(4-хлорбензилиден)циклогексанона (2) в 10 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, затем выливают в смесь 35 мл воды с 35 г льда, оставляют на 30 мин и экстрагируют серным эфиром (3×15 мл). Органический слой, промывают водой (2×15 мл) и 15 мл рассола, сушат над сульфатом магния, упаривают растворитель на РПИ в вакууме водостройного насоса. Получают 3,35 г (64% техн.) 5,5-диметил-1-(4-хлорфенил)спиро[2.5]-октан-4-она (18), представляющего собой светло-желтое масло, которое используют в следующем синтезе без дополнительной очистки.

ИК-Спектр (KBr): 1685 см-1 (С=O)

1Н ЯМР-Спектр (CDCl3; δ, м.д.; J, Гц): 1.02 дд (1Н, 2СН циклопроп, 2J=4.6, 3J=7.3), 1.18 с (3Н, СН3), 1.23 с (3Н, СН3), 1.30-1.40 м (1Н, 1 СН цикл), 1.52-1.65 м (4Н, 4 СН цикл), 1.68-1.75 м (1Н, 1 СН цикл), 1.78 дд (1Н, 1СН циклопроп, 2J=4.6, 3J=9.2), 2.54 дд (1Н, 1СН циклопроп, 3J=7.3, 3J=9.2), 7.13 д (2Н, 2СНаром, 3J=8.2), 7.29 д (2H, 2СНаром, 3J=8.2).

13С ЯМР-Спектр (CDCl3; δ, м.д.): 19.0, 19.7, 26.7, 26.9, 29.0, 33.3, 33.4, 39.3, 44.6, 128.4,130.4, 132.5, 135.6, 215.10.

2) 10,10-Диметил-5-(4-хлорфенил)-1-оксадиспиро[2.0.2.4]-декан (19)

К смеси 4,14 г (20,3 ммоль) иодида триметилсульфония и 4,0 г (14,5 ммоль) 5,5-диметил-6-(4-хлорфенил)спиро[2.5]-октан-4-она (18) в 9 мл диметилсульфоксида прибавляют по каплям раствор 2,00 г (18,2 ммоль) трет-бутилата калия в 9 мл диметилсульфоксида в течение 30 мин в инертной атмосфере аргона, охлаждая реакционную массу ледяной водой. Реакционную массу перемешивают в течение 2 ч, прибавляют 34 мл воды, оставляют на 15 мин и экстрагируют серным эфиром (3×15 мл). Органический слой промывают водой (2×15 мл), 15 мл рассола и сушат над сульфатом магния, упаривают растворитель на РПИ в вакууме водостройного насоса. Остаток перекристаллизовывают из 10 мл изопропанола и получают 2,2 г (50%) 10,10-диметил-5-(4-хлорфенил)-1-оксадиспиро[2.0.2.4]декана (19) с т.пл. 47-50°С.

1Н ЯМР-Спектр (CDCl3; δ, м.д.; J, Гц): 0.51 т (1Н, 1 СН циклопроп, J=5.1), 0.76 дд (1Н, 1 СН циклопроп, 2J=5.1, 3J=8.8), 0.82 с (3Н, СН3), 1.06-1.19 м (2Н, 2 СН цикл), 1.22 с (1Н, СН3), 1.37-1.52 м (1Н, 1 СН цикл), 1.52-1.67 м (3Н, 3 СН цикл), 2.14 дд (1H, 5СН циклопроп, 2J=5.9, 3J=8.8), 2.50 д (1H, 2СН оксиран, 2J=5.1), 2.85 д (1H, 2СН оксиран, 2J=5.1), 7.15 д (2Н, 2СНаром, 3J=8.1), 7.24 д (2Н, 2СНаром, 3J=8.1).

Пример 4. 5-(4-Бромфенил)-10,10-диметил-1-оксодиспиро[2.0.2.4]-декан (21).

Способ I.

1)1-(4-Бромфенил)-5,5-диметилспиро[2.5]-октан-4-он (20)

К суспензии 5,0 г (0,076 моль) порошка 85%-ного гидроксида калия в 25 мл диметилсульфоксида в инертной аргоновой атмосфере добавляют 9,9 г (0,045 моль) иодида триметилсульфоксония и раствор 9,21 г (0,03 моль) 6-(4-бромбензилиден)-2,2-диметилциклогексанона в 15 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, затем выливают в смесь 50 мл воды с 50 г льда, оставляют на 30 мин и экстрагируют серным эфиром (3×20 мл). Органический слой, промывают водой (2×20 мл) и 20 мл рассола, сушат над сульфатом магния, упаривают растворитель на РПИ в вакууме водостройного насоса. Получают 2,23 г (92% техн.) 1-(4-бромфенил)-5,5-диметилспиро[2.5]-октан-4-она (20), представляющего собой светло-желтое масло, которое используют в следующем синтезе без дополнительной очистки.

ИК-Спектр (KBr): 1686 см-1 (С=O)

1Н ЯМР-Спектр (CDCl3; δ, м.д.; J, Гц): 1.01 дд (1Н, 2СН циклопроп, 2J=4.4, 3J=6.6), 1.17 с (3Н, СН3), 1.22 с (3Н, СН3), 1.34 т (1H, 1СН циклопроп, J=6.6), 1.46-1.64 м (4Н, 4 СН цикл), 1.69-1.81 м (2Н, 2 СН цикл), 2.54 т (1H, 1СН циклопроп, 3J=8.8), 7.06 д (2Н, 2СНаром, 2J=8.8),7.43 д (2Н, 2СНаром, 2J=8.1).

13С ЯМР-Спектр (CDCl3; δ, м.д.): 18.9, 19.7, 26.7, 26.9, 29.0, 33.3, 33.4, 39.3, 44.7, 120.6, 130.7, 130.8, 131.4, 136.1, 215.1

2) 5-(4-Бромфенил)-10,10-диметил-1-оксодиспиро[2.0.2.4]-декан (21)

К смеси 6,7 г (32,8 ммоль) иодида триметилсульфония и 7,2 г (23,4 ммоль) 6-(4-бромфенил)-5,5-диметилспиро[2.5]-октан-4-она (20) в 14 мл диметилсульфоксида прибавляют по каплям раствор 3,35 г (29,4 ммоль) трет-бутилата калия в 14 мл диметилсульфоксида в течение 30 мин в инертной атмосфере аргона, охлаждая реакционную массу ледяной водой. Реакционную массу перемешивают в течение 2 ч, прибавляют 60 мл воды, оставляют на 15 мин и экстрагируют серным эфиром (3×20 мл). Органический слой промывают водой (2×20 мл), 20 мл рассола и сушат над сульфатом магния, упаривают растворитель на РПИ в вакууме водостройного насоса. Остаток перекристаллизовывают из 15 мл изопропанола и получают 4,6 г (62%) 5-(4-бромфенил)-10,10-диметил-1-оксодиспиро[2.0.2.4]-декана (21) с т.пл. 112-115°С.

1Н ЯМР-Спектр (CDCl3; δ, м.д.; J, Гц): 0.51 т (1Н, 1 СН циклопроп, J=5.1, изм. А), 0.76 дд (1Н, 1 СН циклопроп, 2J=5.1, 3J=8.8), 0.82 с (3Н, СН3), 1.07-1.17 м (2Н, 2 СН цикл), 1.21 с (3Н, СН3), 1.37-1.50 м (1Н, 1 СН цикл), 1.51-1.63 (3Н, 3 СН цикл), 2.14 дд (1Н, 1СН циклопроп, 2J=6.6, 3J=8.8), 2.50 д (1Н, 2СН оксиран, 2J=5.1), 2.85 д (1Н, 2СН оксиран, 2J=5.1), 7.10 д (2Н, 2СНаром, 2J=8.8), 7.41 д (2Н, 2СНаром, J=8.8).

ИК-спектр (KBr): 887 см-1 ().

Пример 5. 5-(4-Бромфенил)-10,10-диметил-1-оксадиспиро[2.0.2.4]-декан (21).

Способ II.

К раствору димсилнатрия, полученному взаимодействием 1,32 г (0,033 моль) 60%-ного гидрида натрия с 15 мл диметилсульфоксида, в инертной атмосфере (аргон) добавляют 6,6 г (0,03 моль) иодида триметилсульфоксония, а затем раствор 2,93 г (0,01 моль) 6-(4-бромбензилиден)-2,2-диметилциклогексанона (3) в 5 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, а затем в течение 3 ч - при 45-50°С, выливают в смесь 50 мл воды и 50 г льда, оставляют на 30 мин и экстрагируют серным эфиром (3×20 мл). Отделяют органический слой, промывают его водой (2×20 мл), 20 мл рассола, сушат над сульфатом магния, упаривают растворитель на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Остаток перекристаллизовывают из 7 мл этанола, получают 2.15 г (67%) 5-(4-бромфенил)-10,10-диметил-1-оксодиспиро[2.0.2.4]-декана (18) с т.пл. 115-118°С.

ИК-Спектр (KBr): 887 см-1 ()

1H ЯМР-Спектр (CDCl3; δ, м.д.; J, Гц): Преимущественно изомер Б; 0.83 (3Н, СН3, изм. Б), 0.90 т (1Н, 1СН циклопроп, J=4.4, изм. Б), 1.05-1.10 м (1Н, 1 СН цикл), 1.13 (3Н, СН3, изм. Б), 1.23 дд (1H, 1СН циклопроп, 2J=8.8, 3J=4.4, изм. Б), 1.25-1.35 м (1Н, 1 СН цикл), 1.40-1.55 (2Н, 2 СН цикл), 1.55-1.72 (2Н, 2 СН цикл), 1.86 дд (1Н, 1СН циклопроп, 2J=6.6, 3J=8.8, изм. Б), 2.57 д (1Н, 2СН оксиран, 2J=5.1, изм. Б), 2.92 д (1Н, 2СН оксиран, 2J=5.1, изм. Б), 6.98 д (2Н, 2СНаром, 2J=8.8, изм. Б), 7.37 д (2Н, 2СНаром, 2J=8.1, изм. Б).

13С ЯМР-Спектр (CDCl3; δ, м.д.): 15.7, 20.9, 27.6, 31.6, 35.3, 40.3, 50.4, 63.2, 119.6 130.6, 131.0, 138.2.

Пример 6. 1-(2,4-Дихлорфенил)-5-оксатриспиро[2.0.24.0.47.33]тетрадекан (23).

Способ I.

1) 1-(2,4-Дихлорфенил)диспиро[2.1.4.3]додекан-4-он(22)

К суспензии 5,69 г (0,086 моль) порошка 85%-ного гидроксида калия в 31 мл диметилсульфоксида в инертной аргоновой атмосфере добавляют 9,33 г (0,042 моль) иодида триметилсульфоксония и раствор 8,91 г (0,029 моль) 7-(2,4-дихлорбензилиден)спиро[4.5]декан-6-она в 19 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают в течение 5,5 ч, затем выливают в смесь 50 мл воды с 50 г льда, оставляют на 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 7.69 г (83%) 1-(2,4-дихлорфенил)диспиро[2.1.4.3]додекан-4-она (22). Фильтрат экстрагируют метилтретбутиловым эфиром (3×25 мл). Органический слой, промывают водой (2×25 мл) и 20 мл рассола, сушат над сульфатом магния, упаривают растворитель на РПИ в вакууме водостройного насоса. Получают 1,61 г (27% техн.) 1-(2,4-дихлорфенил)диспиро[2.1.4.3]додекан-4-она (22). Полученные кристаллы объединяют и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 9.03 г (97%) 1-(2,4-дихлорфенил)диспиро[2.1.4.3]додекан-4-она (22) в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 92-93°С.

ИК-Спектр (KBr): 1684 см-1 (С=O)

1Н ЯМР-Спектр (ДМСО-d6; δ, м.д.; J, Гц): 1.17-1.37 (м, 2 Н, СН2 циклопроп), 1.37-1.85 (м, 12 Н, СН2), 1.88-2.11 (м, 2 Н, СН2), 1.88-2.00 (м, 1 Н, СН2), 2.00-2.12 (м, 1 Н, СН2), 2.72 (т, 1 Н, СН проп., J=7.3), 7.29 (д, 1 Н, СН аром, J=8.1), 7,40 (д д, 1 Н, СН аром, J=1.5, J=8.1, J=8.8), 7.64 (д, 1 Н, СН аром, J=1.5).

13С ЯМР-Спектр (ДМСО-d6; δ, м.д.): 20.33, 21.17, 25.23 (2), 27.94, 29.90, 32.85, 36.83, 37.53, 38.08, 55.29, 127.03, 128.53, 131.22 (2), 132.09, 134.20, 213.24.

2) 1-(2,4-Дихлорфенил)-5-оксатриспиро[2.0.24.0.47.33]тетрадекан (23).

К смеси 4,28 г (21,0 ммоль) иодида триметилсульфония и 4,85 г (15,0 ммоль) 1-(2,4-дихлорфенил)диспиро[2.1.4.3]додекан-4-она (22) в 25 мл диметилсульфоксида прибавляют по каплям раствор 2,11 г (18,8 ммоль) трет-бутилата калия в 25 мл диметилсульфоксида в течение 30 мин в инертной атмосфере аргона, охлаждая реакционную массу ледяной водой. Реакционную массу перемешивают в течение 2 ч, прибавляют 80 мл воды, оставляют на 15 мин и экстрагируют серным эфиром (3×25 мл). Органический слой промывают водой (2×20 мл), 20 мл рассола и сушат над сульфатом магния, упаривают растворитель на РПИ в вакууме водостройного насоса. Получают 3,75 г (74%) 1-(2,4-дихлорфенил)-5-оксатриспиро[2.0.24.0.47.33]тетрадекана (23) в виде бесцветного масла.

1Н ЯМР-Спектр (ДМСО-d6; δ, м.д.; J, Гц): Смесь изомеров А:Б (60:40); 0.80-0.90 (м, 1 Н, 1СНциклопроп, изм. А, Б), 0.95-1.09 (м, 15 Н, 1CHциклопроп, 14СНцикл) 1.94 (д д, 1 Н, 1СНциклопроп, J=5.9, J=8.1, изм. Б), 2.33 (д д, 1 Н, 1CHциклопроп, J=6.6, J=8.8, изм. А), 2.57 (д, 1 Н, СН2O, J=5.1, изм. А), 2.67 (д, 1 Н, СН2O, J=4.4, изм. А), 2.74 (д, 1 Н, СН2O, J=4.4, изм. Б), 3.09 (д, 1 Н, СН2O, J=5.1, изм. Б), 7.18 (д, 1 Н, СН аром, J=8.8, изм. А), 7.23 (д, 1 Н, СН аром, J=8.8, изм. Б), 7.33 (д д, 2 Н, СН аром, J=8.8, J=2.2, изм. А), 7.57 (д д, 2 Н, СН аром, J=8.8, J=2.2, изм. Б)..

ИК-спектр (KBr): 887 см-1 ().

Аналогично получают другие замещенные 5-арил-10,10-диалкил-1-оксадиспиро[2.0.2.4]-деканы 19-28 (Таблица 3).

Данные о выходе и температуре плавления полученных продуктов приведены в таблицах 3 спектральные характеристики - в таблице 4.

Пример 7. 5,5-Диметил-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)спиро-[2.5]октан-4-ол (29)

К раствору 800 мг (2,89 ммоль) 10,10-диметил-5-(4-хлорфенил)-1-окса-диспиро-[2.0.2.4]-декана (19) и 200 мг (2,97 ммоль) 1,2,4-триазола в 1,3 мл диметилформамида прибавляют 0,041 г (0,96 ммоль) гидроксида натрия и 0,011 мл воды, перемешивают в течение 4 ч при 120°С на масляной бане. После охлаждения реакционную массу выливают в 20 мл воды и экстрагируют хлороформом (3×10 мл). Органический слой промывают водой (2×10 мл) и рассолом (10 мл), сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Остаток перекристаллизовывают из 1,5 мл этанола. Получают 430 мг (43%) 5,5-диметил-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1-(4-хлорфенил)спиро-[2.5]октан-4-ола (29) с т. пл. 137-138°С.

1H ЯМР-Спектр (CDCl3; δ, м.д.; J, Гц): 0,73 т (1H, СН2 циклопроп., J=5,1), 0,88 с (3Н, СН3), 1,07 с (3Н, СН3), 1,16 т (1H, СН2 циклороп., J=5,9), 1,37-1,76 м (6Н, СН2СН2СН2 циклогексан.), 2,5 с (1Н, СН циклопроп.), 4,45 д (1Н, NCH2, J=14,7), 4,75 д (1Н, NCH2, J=14,7), 6,75 д (2Н, м-СНаром, J=8,8), 7,18 д (2Н, о-СНаром, J=8,8), 7,99 с (1Н, NH), 8,52 с (1Н, NH)

Пример 8. Гидрохлорид 1-(4-бромфенил)-5,5-диметил-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)спиро[2.5]октан-4-ола (30)

К раствору 2,5 г (7,8 ммоль) 5-(4-бромфенил)-10,10-диметил-1-оксадиспиро-[2.0.2.4]-декана (21) и 0,54 г (8,06 ммоль) 1,2,4-триазола в 3,4 мл диметилформамида прибавляют 0,1 г (2,6 ммоль) гидроксида натрия и 0,03 мл воды, перемешивают в течение 4 ч при 120°С на масляной бане. После охлаждения реакционную массу выливают в 20 мл воды и экстрагируют хлороформом (3×10 мл). Органический слой промывают водой (2×10 мл) и рассолом (10 мл), сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Остаток растворяют в 5 мл этанола, прибавляют 0,94 мл 7,3 М раствора хлороводорода в диэтиловом эфире и выдерживают в холодильнике в течение суток. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, получают 654 мг гидрохлорида 1-(4-бромфенил)-5,5-диметил-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)спиро[2.5]октан-4-ола (30) (изомер А) с т. пл. 163-165°С.

После добавления к фильтрату 0,64 мл 7,3 М раствора хлороводорода в диэтиловом эфире и повторного выдерживания раствора в холодильнике получают 647 мг гидрохлорида 1-(4-бромфенил)-5,5-диметил-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)спиро[2.5]октан-4-ола (30) (изомер Б) с т. пл. 123-125°С.

Суммарно получают 1,31 г (43%) гидрохлорида 1-(4-бромфенил)-5,5-диметил-4-(1,2,4-триазол-1-илметил)спиро[2.5]октан-4-ола (22).

1Н ЯМР-Спектр (CDCl3; δ, м.д.; J, Гц), изомер А: 0,74 т (1Н, СН2 циклопроп., J=8,8,), 0,88 с (3Н, СН3), 1,07 с (3Н, СН3), 1,19 т (1Н, СН2 циклороп., J=5,9), 1,36-1,80 м (6Н, СН2СН2СН2 циклогексан.), 2,08 т (1H, СН циклопроп, J=7,3), 4,54 д (1H, NCH2, J=14,7), 4,76 д (1Н, NCH2, J=14,7), 6,74 д (2Н, м-СНаром, J=8,8), 7,32 д (2Н, о-СНаром,.J=8,8), 8,26 с (1Н, NH), 8,92 с (1Н, NH)

1H ЯМР-Спектр (CDCl3; δ, м.д.; J, Гц), изомер Б: -0,24 т (1Н, СН2 циклопроп., J=8,8,), 0,13 т (1Н, СН2 циклороп., J=5,9), 0,88 с (3Н, СН3), 1,07 с (3Н, СН3), 1,23-1,80 м (6Н, СН2СН2СН2 циклогексан.), 2,08 т (1Н, СН циклопроп, J=7,3), 4,43 д (1Н, NCH2, J=15,4), 4,54 д (1Н, NCH2, J=14,7), 7,10 д (2Н, м-СНаром, J=8,8), 7,41 д (2Н, о-СНаром, J=8,8), 8,35 с (1Н, NH), 8,96 с (1Н, NH)

Пример 9. 4-(Имидазол-1-илметил)-5,5-диметил-1-(4-хлорфенил)спиро-[2.5]октан-4-ол (31)

К раствору 688 мг (2,49 ммоль) 10,10-диметил-5-(4-хлорфенил)-1-окса-диспиро-[2.0.2.4]-декана (19) и 175 мг (2,97 ммоль) имидазола в 1,3 мл диметилформамида прибавляют 0,041 г (0,96 ммоль) гидроксида натрия и 0,011 мл воды, перемешивают в течение 6 ч при 120°С на масляной бане. После охлаждения реакционную массу выливают в 20 мл воды и экстрагируют хлороформом (3×10 мл). Органический слой промывают водой (2×10 мл) и рассолом (10 мл), сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол-аммиачная вода (250:16:1 по объему). Получают 35 мг изомера А, 72 мг изомера Б с т. пл. 110-113°С и 435 мг смеси изомеров А и Б. Суммарно получают 542 мг (63%) 4-(имидазол-1-илметил)-5,5-диметил-1-(4-хлорфенил)спиро-[2.5]октан-4-ола (31).

1Н ЯМР-Спектр (CDCl3; δ, м.д.; J, Гц), изомер А: -0,03 т (1Н, СН2 циклопроп., J=5,1), 0,14 т (1Н, СН2 циклороп., J=5,7), 0,68-1,10 м (4Н, СН2СН2 циклогексан.), 0,99 с (3Н, СН3), 1,14 с (3Н, СН3), 1,56-1,71 м (1H, СН2 циклогексан.), 1,84-2,00 м (1Н, СН2 циклогексан.), 2,09 т (1Н, СН циклопроп., J=9,5), 4,00 д (1H, NCH2, J=14,7), 4,65 д (1H, NCH2, J=13,9), 6,86 с (1Н, NCH), 7,15 д (2Н, м-СНаром, J=8,1), 7,28 д (2Н, о-СНаром, J=8,1), 7,62 с (1H, NCH), 8,32 с (1Н, NCH)

1Н ЯМР-Спектр (CDCl3; δ, м.д.; J, Гц), изомер Б: 0,94-1,05 м (1Н, СН2 циклопроп.), 1,01 с (3Н, СН3), 1,16 с (3Н, СН3), 1,26 с (1H, СН2 циклопроп.), 1,29-1,72 м (4Н, СН2СН2 циклогексан.), 1,75-2,38 м (2Н, СН2 циклогексан.), 2,73 т (1H, СН циклопроп, J=7,3), 6,53 д (1Н, NCH2, J=8,24), 7,11 д (1Н, NCH2, J=7,3), 7,15 с (1H, NCH), 7,28 д (2Н, м-СНаром, J=8,2), 7,38 с (1H, NCH), 7,47 д (2Н, о-СНаром, J=8,2), 8,02 с (1Н, NCH)

Пример 10. 4-(1,2,4-Триазол-1-илметил)-1-(2,4-дихлорфенил)-диспиро[2.1.4.3]додекан-4-ол (32)

К раствору 990 мг (2,94 ммоль) 1-(2,4-дихлорфенил)-5-оксатриспиро[2.0.24.0.47.33]тетрадекана (23) и 240 мг (3,5 ммоль) 1,2,4-триазола в 7 мл диметилформамида прибавляют 53 мг (1,30 ммоль) гидроксида натрия и 0,033 мл (1.83 ммоль) воды, перемешивают в течение 6 ч при 120°С на масляной бане. После охлаждения реакционную массу выливают в 40 мл воды и экстрагируют хлороформом (3×10 мл). Органический слой промывают водой (2×10 мл) и рассолом (10 мл), сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Получают 1.19 г (65%) техн. 4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1-(2,4-дихлорфенил)диспиро[2.1.4.3]додекан-4-ола (32) в виде светло-желтых кристаллов, с т. пл. 180-185°С, представляющего собой смесь двух изомеров в соотношении 60:40. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси изопропанол : ДМФА (10:1). Получают 340 мг (28%) 4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1-(2,4-дихлорфенил)диспиро[2.1.4.3]додекан-4-ол (32) изомера А с т. пл. 210-212°С, а спустя время выпадает 58 мг (5%) 4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1-(2,4-дихлорфенил)диспиро[2.1.4.3]додекан-4-ол (32) изомера Б с т. пл. 158-159°С. Суммарно получают 398 мг (33%) 4-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1-(2,4-дихлорфенил)диспиро[2.1.4.3]додекан-4-ол (32).

1Н ЯМР-Спектр (в ДМСО-d6; δ, м.д.; J, Гц), изомер А: 0.07 (дд, 1 Н, 1 СНциклопроп, J=4.6, J=9.2), 0.19 (т, 1 Н, 1CHциклопроп, J=5.5), 0.61-0.81 (м, 1 Н, 1 СНцикл), 1.08-1.24 (м, 1 Н, 1CHцикл), 1.35-1.62 (м, 10 Н, 10СНцикл), 1.78-1.93 (м, 1 Н, 1CHцикл), 1.99-2.21 (м, 2 Н, 1СНцикл., 1CHциклопроп,), 4.20 (д, 1 Н, NCH2, J=14.7), 4.56 (с, 1 Н, ОН), 4.95 (д, 1 Н, NCH2, J=14.7), 7.01 (д, 1 Н, 2СН аром, J=8.2), 7.21 (д д, 1 Н, 1СН аром, J=1.8, J=8.2), 7.48 (д, 1 Н, СН аром, J=1.8), 7.95 (с, 1 Н, С(3)Н Trz), 8.43 (с.1 Н, С(5)Н Trz).

изомер Б: 0.69 (т, 1 Н, 1СНциклопроп, J=5.1), 0.73-0.82 (м, 1 Н, 1CHциклопроп,), 1.14-1.31 (м, 2 Н, 2СНцикл), 1.32-1.69 (м, 10 Н, 10СНцикл), 1.70-1.93 (м, 2 Н, 1CHцикл), 2.06 (дд, 1 Н, 1СНцикдопроп, J=8.8, J=6.6), 4.72 (с, 1 Н, ОН), 4.78 (д, 2 Н, NCH2, J=6.6), 7.26 (д, 1 Н, 1СН аром, J=8.1), 7.31 (д д, 1 Н, 1СН аром, J=2.2, J=8.1), 7.31 (д, 1 Н, СН аром, J=8.1), 7.92 (с, 1 Н, С(3)Н Trz), 8.54 (с, 1 Н, С(5)Н Trz)

Аналогично получают другие замещенные 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-ди-алкилспиро-[2.5]октан-4-олы 29-44 (Таблица 5).

Данные о выходе и температуре плавления полученных продуктов приведены в таблицах 5 спектральные характеристики - в таблице 6.

Пример 11. Композиция концентрата эмульсии

Действующее вещество (замещений 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкил-спиро-[2.5]октан-4-ол) 60 г

Алкилбензолсульфокислоты кальциевая соль (АБСК) 20 г

Оксиэтилированный октилфенол (ОП-7) 80 г

Циклогексанон 290 г

Ксилол 160 г

Нефтяной сольвент 290 г.

Пример 12. Испытания на фунгицидную активность соединений проводили в экспериментах in vitro. [Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. Черкассы: НИИТЭХИМ. 1984. 34 с.].

Действие препаратов на радиальный рост мицелия определяли растворением композиции соединения - замещенного 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкил-спиро-[2.5]октан-4-ола в ацетоне и внесением аликвоты в картофеле-сахарозный агар при 50°С до концентрации 30 мг/л (или в ряде опытов 10 мг/л) по действующему веществу. Конечная концентрация ацетона в контрольных растворах с действующими веществами составили 1%. В чашки Петри, содержащие 15 мл агаровой среды, наносили иглой культуры грибов на агаровую поверхность. Образцы выдерживали в инкубаторе при 25°С и измеряли радиальный рост через 3 суток. Процент ингибирования рассчитывали по Эбботу по отношению к необработанному контролю. В качестве эталона использовали коммерческий фунгицид триадимефон в той же концентрации. Результаты испытаний представлены в таблице 7.

Пример 13. Испытания на фунгицидную активность соединений проводили в экспериментах in vitro. [Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. Черкассы: НИИТЭХИМ. 1984. 34 с.].

Действие препаратов на радиальный рост мицелия определяли растворением композиции соединения - замещенного 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-ди-алкилспиро-[2.5]октан-4-ола в диметилсульфоксиде в концентрации 10 мг/л и внесением аликвоты в картофеле-глюкзный агар (КГА) при 50°С до концентрации 30 мг/л по действующему веществу. Фитопатогенные грибы были предварительно выращены на КГА в течение 10 дней при температуре (20-22°С), при рассеянном освещении. Спустя 10 дней роста культуры, из края сформировавшейся колонии гриба микрошпателем вырезали блок размером 4×4 мм и переносили, с соблюдением условий стерильности, в центр опытных чашек Петри со средой. Повторность трехкратная. Инокулированные чашки оставляли в указанных условиях в течение 5 или 10 дней. После этого измеряли диаметр образовавшихся колоний в двух взаимно перпендикулярных направлениях. Процент ингибирования рассчитывали по Эбботу по отношению к необработанному контролю.. Результаты испытаний представлены в таблице 8.

Пример 14. Испытания на рострегуляторную активность соединений проводили в экспериментах in vivo на проростках огурца сорта «Единство». Испытания проводили в соответствии с методическими рекомендациями [Методические рекомендации по проведению лабораторных испытаний синтетических регуляторов роста растений, Чебоксары: филиал НИИТЭХИМа, 1990, 35 с] на трехдневных проростках. Растворы соединений - замещенных 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро-[2.5]октан-4-олов, с концентрацией 10 мг/мл вещества в ДМСО, доводили до необходимой концентрации - 10, 0,1 и 0,001 мг/л добавлением дистиллированной воды.

Семена огурца равномерно раскладывали в чашки Петри на фильтры, смоченные раствором исследуемого вещества; на одну чашку брали 10 семян и 4 мл раствора. Каждый вариант включал х 3 чашки с семенами, которые выдерживали трое суток в термостате при температуре 24оС. Соединения испытывали так же в трех концентрациях - 10; 0,1 и 0,001 мг/л. Контролем служили чашки с дистиллированной водой.

В качестве эталона использовали паклобутразол (4,4-диметил-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенил)пентанол-3).

Через 3 дня проводили учет всхожести семян, затем в каждой чашке отбирали по 5 хорошо развитых проростков и измеряли у них длину корня и гипокотиля, определяли суммарную сырую и сухую массу гипокотилей.

Полученные результаты представлены в таблице 9

Применение соединений общей формулы I, как в индивидуальном виде, так и в композициях с другими активными и вспомогательными соединениями, позволяет более эффективно бороться с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур в сравнении, например, с таким широко используемым фунгицидом как триадимефон..

Похожие патенты RU2648240C1

название год авторы номер документа
Замещенные 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-олы, способ их получения и фунгицидная композиция на их основе 2019
  • Попков Сергей Владимирович
  • Серёгин Максим Сергеевич
  • Трифиленкова Анастасия Андреевна
  • Алексеенко Анна Леонидовна
RU2730490C1
N-Замещенные 3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолы, способ их получения, фунгицидные и рострегуляторные композиции на их основе 2017
  • Цаплин Григорий Валерьевич
  • Попков Сергей Владимирович
  • Алексеенко Анна Леонидовна
  • Никишин Геннадий Иванович
  • Терентьев Александр Олегович
  • Кузнецова Мария Алексеевна
  • Рогожин Александр Николаевич
  • Сметанина Татьяна Ивановна
RU2668212C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-(1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛМЕТИЛ)-6-БЕНЗИЛИДЕН-1,4-ДИОКСАСПИРО[4.5]ДЕКАНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФУНГИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 2006
  • Попков Сергей Владимирович
  • Талисманов Владимир Сергеевич
RU2326878C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ О-[ω-(АЗОЛ-1-ИЛ)АЛКИЛ]-N-ФЕНИЛКАРБАМАТЫ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ С АНТИАГРЕГАЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 2009
  • Попков Сергей Владимирович
  • Алексеенко Анна Леонидовна
  • Лобанова Елена Георгиевна
  • Зыбин Дмитрий Дмитриевич
  • Журавлев Валерий Николаевич
  • Коваленко Леонид Владимирович
  • Алексеева Елена Олеговна
RU2488583C2
1-(ПИРИДИНИЛ-2)-2-АЗОЛИЛ-1-(ФТОРФЕНИЛ)ЭТАНОЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФУНГИЦИДОВ 2004
  • Захарычев Владимир Владимирович
  • Кузенков Александр Владимирович
  • Попков Сергей Владимирович
RU2267483C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-(ПИРИДИНИЛ-3)-2-ФЕНОКСИЭТАНОЛЫ-1, ИХ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ФУНГИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 2003
  • Захарычев В.В.
  • Кузенков А.В.
RU2248351C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-(ПИРИДИНИЛ-2)-2-АЗОЛИЛЭТАНОЛЫ, ИХ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ФУНГИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 2004
  • Захарычев Владимир Владимирович
  • Кузенков Александр Владимирович
RU2301227C2
5-Алкилтио-4-арилиденамино-3-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолы, способ их получения и фунгицидные композиции на их основе 2023
  • Цаплин Григорий Валерьевич
  • Попков Сергей Владимирович
  • Шуракова Анастасия Олеговна
  • Иванова Екатерина Владиславовна
  • Семчукова Марина Игоревна
  • Алексеенко Анна Леонидовна
RU2810785C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(АЗОЛ-1-ИЛ)ЭТАНАМИНОВ 2006
  • Попков Сергей Владимирович
  • Скворцова Мария Николаевна
RU2317984C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-ПИРИДИНИЛ-2-АЗОЛИЛ-1-(2-ФЕНИЛЭТЕНИЛ)ЭТАНОЛЫ-1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФУНГИЦИДОВ 2003
  • Захарычев В.В.
  • Кузенков А.В.
RU2247724C2

Реферат патента 2018 года Замещенные 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро-[2.5]октан-4-олы, способ их получения (варианты), фунгицидная и рострегуляторная композиции на их основе

Изобретение относится к замещенным 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро-[2.5]октан-4-олам общей формулы I и их солям с агрохимически или фармацевтически подходящими кислотами. В общей формуле I

R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5, R3 одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 1 до 5, Z означает атом азота или СН-группу. Изобретение также относится к способам получения замещенных 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро-[2.5]октан-4-олов, к фунгицидной композиции и к рострегуляторной композиции. Технический результат: получены новые соединения, обладающие фунгицидной и рострегуляторной активностью. 5 н.п. ф-лы, 9 табл., 14 пр.

Формула изобретения RU 2 648 240 C1

1. Замещенные 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро-[2.5]октан-4-олы общей формулы I

где R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5, R3 одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 1 до 5, Z означает атом азота или СН-группу,

их соли с агрохимически или фармацевтически подходящими кислотами.

2. Способ получения замещенных 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро-[2.5]октан-4-олов общей формулы I

где R1 и R2 одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5, R3 одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 1 до 5, Z означает атом азота или СН-группу,

заключающийся в том, что замещенные 2,2-диалкил-6-бензилиденциклогексаноны IX, где R1, R2 и R3 имеют те же значения, что и в формуле I, вводят во взаимодействие с триметилсульфоксониевыми солями X, где А означает анион соли, m означает 1, и органическими или неорганическими основаниями

в полярных апротонных растворителях, с образованием замещенных 5,5-диалкил-1-фенил-спиро[2.5]октан-4-онов общей формулы VIII, где R1, R2 и R3 имеют те же значения, что и в формуле I,

которые затем вводят во взаимодействие с триметилсульфоксониевыми или триметилсульфониемыми солями X, где А означает анион соли, m означает 0 или 1, и органическими или неорганическими основаниями,

в полярных апротонных растворителях, с образованием замещенных 10,10-диалкил-5-фенил-1-оксадиспиро[2.0.2.4]деканов общей формулы VII, где R1, R2 и R3 имеют те же значения, что и в формуле I

которые вводят во взаимодействие с азолами XI, где Z означает атом азота или СН-группу, в полярных апротонных растворителях в присутствии оснований при температуре от 50 до 160°С в присутствии воды или без нее.

3. Способ получения замещенных 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро-[2.5]октан-4-олов общей формулы I

где R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5, R3 одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 1 до 5, Z означает атом азота или СН-группу,

заключающийся в том, что замещенные 2,2-диалкил-6-бензилиденциклогексаноны II, где R1, R2 и R3 имеют те же значения, что и в формуле I, вводят во взаимодействие с избытком триметилсульфоксониевых солей III, где А означает анион соли, m означает 1, и органическими или неорганическими основаниями

в полярных апротонных растворителях, с образованием замещенных 10,10-диалкил-5-фенил-1-оксадиспиро[2.0.2.4]деканов общей формулы VII, где R1, R2 и R3 имеют те же значения, что и в формуле I

которые вводят во взаимодействие с азолами XI, где Z означает атом азота или СН-группу, в полярных апротонных растворителях в присутствии оснований при температуре от 50 до 160°С в присутствии воды или без нее.

4. Фунгицидная композиция, содержащая фунгицид в концентрации 0,1-99% и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве фунгицида используют замещенные 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро-[2.5]октан-4-олы I по п. 1.

5. Рострегуляторная композиция, содержащая регулятор роста растений в концентрации 0,1-99% и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве регулятора роста используют замещенные 4-(азол-1-илметил)-1-фенил-5,5-диалкилспиро-[2.5]октан-4-олы I

где R1 и R2 одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5, R3 одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, n означает целое число от 1 до 5, Z означает атом азота или СН-группу, их соли с агрохимически или фармацевтически подходящими кислотами.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2018 года RU2648240C1

DE 4034337 A1, 30.04.1992
DE 4034337 A1, 30.04.1992
EP 0565463 A1, 13.10.1993
EP 0565463 A1, 13.10.1993
С
В
Попков и др
Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков 1922
  • Асафов Н.И.
SU6A1
Серия химическая, N2, 2016, 513-518
Н
А
Шебеко и др
Печь-кухня, могущая работать, как самостоятельно, так и в комбинации с разного рода нагревательными приборами 1921
  • Богач В.И.
SU10A1
СПОСОБ БОРЬБЫ С ГРИБНЫМИ БОЛЕЗНЯМИ РАСТЕНИЙ 1991
  • Суокас Элиас[Fi]
  • Пуцыкин Ю.Г.[Su]
  • Бобылев М.М.[Su]
  • Тащи В.П.[Su]
  • Абеленцев В.И.[Su]
  • Санин М.А.[Su]
  • Молчанов О.Ю.[Su]
  • Коваленко Л.В.[Su]
  • Попков С.В.[Su]
RU2028052C1
WO 2010023862 A1, 04.03.2010.

RU 2 648 240 C1

Авторы

Попков Сергей Владимирович

Шебеко Никита Александрович

Макаренко Алина Александровна

Алексеенко Анна Леонидовна

Никишин Геннадий Иванович

Терентьев Александр Олегович

Кузнецова Мария Алексеевна

Рогожин Александр Николаевич

Сметанина Татьяна Ивановна

Глинушкин Алексей Павлович

Даты

2018-03-23Публикация

2016-12-23Подача