СПОСОБ НАРУЖНОГО ЛЕЧЕНИЯ МИКОЗОВ КОЖИ Российский патент 2015 года по МПК A61K33/24 A61K31/7048 A61K31/4164 A61K31/135 A61P17/00 

Изобретение относится к дерматовенерологии и микологии и касается способа наружного лечения микотических поражений кожи, может быть использовано для оптимизации терапии пациентов данной категории.

За последние годы возросло число больных микотическими поражениями кожи. Учитывая, что в 80% случаев микозы кожи поражают ограниченную площадь кожного покрова, в лечении больных чаще всего нецелесообразно использовать системные антимикотические средства. Следует отметить, что при выборе варианта терапии системные препараты для части пациентов вообще неприемлемы для назначения по ряду причин, из которых, прежде всего, следует указать на наличие сопутствующих коморбидных состояний и противопоказаний к их назначению. По данным ВОЗ, только 5% всех микозов являются первичными, в остальных случаях это процессы, развивающиеся на фоне интеркуррентных заболеваний. В такой ситуации приоритетными технологиями терапии пациентов, имеющих микотическое поражение кожи, остаются топические воздействия антимикотических средств.

В настоящее время имеется широкий круг антимикотиков, доступных к практическому применению, которые используются наружно. Очень важно, что они относятся к различным фармакологическим группам лекарственных препаратов и имеют различные лекарственные формы в виде растворов, кремов, мазей, пленкообразующих средств. Опыт их применения значителен. Вместе с тем, с целью повышения эффективности терапии и снижения количества рецидивов болезни, регистрируемых достаточно часто, активно продолжаются разработки вариантов и алгоритмов назначения, имеющихся антимикотиков, комбинаций и этапности их применения, способов повышения концентрации антимикотика в очаге поражения, а также создания лекарственных композиций из готовых лекарственных форм и фармацевтических композиций.

Известно множество способов наружного лечения микозов кожи, представленных в ряде патентов [Патент №1297286, МПК A61 №5/06; Патент РФ №2125872, МПК A61K 31/185; Патент РФ №2417073, МПК A 61K 9/06; Патент РФ №2120305 C1, МПК A61K 47/38].

Известен способ лечения поверхностных форм микозов кожи облучением пораженных участков светом с предварительным нанесением на поверхность кожи препаратов, относящихся к классу фотокумаринов [см. патент РФ №1297286 МПК A61 №5/06, опубликован 28.11.1999]. Недостатком данного метода является использование препаратов с низкой антимикотической активностью и малодоказуемое предварительное облучение пациентов светом.

Известен способ лечения микозов кожи, в котором очаги поражения не менее 6 дней обрабатываются лекарственной композицией, состоящей из салициловой кислоты и бензойной кислот, взятых по 2,5 части каждой, и 95 частей тизоля [см. патент РФ №2125872, МПК A61K 31/185, опубликованный 10.02.1999].

Известен способ лечения микозов кожи, при котором используется противогрибковая композиция для местного применения, содержащая тербинафин, дезоксипролинцеллюлозу и смеси сополимера октилакриламида и акрилата в количестве от 1 до 10 мас.% и растворитель, выбранный из группы, включающей этанол. Недостатком метода является сложность приготовления многокомпонентной конструкции в условиях аптек и малые сроки годности данной смеси, а также тербинафин недостаточно активен в отношении дрожжеподобных грибов рода кандида, которые диагностируются самостоятельно или сопровождают микотические процессы, обусловленные дерматофитами [см. патент РФ №2417073, МПК 61K 9/06, опубликованный 27.04.2011].

Известен способ лечения микозов гладкой кожи с применением фармацевтического состава, обладающего противогрибковой активностью, содержащего клотримазол или кетоконазол, липофильную основу и целевые добавки, стабилизатор, эмульгатор, отличающийся тем, что в качестве липофильной основы используется касторовое масло, бензоат натрия и янтарная кислота в различных соотношениях. К недостаткам метода следует отнести низкую противомикотическую активность клотримазола (кетоконазола) и их низкую концентрацию в указанной лекарственной смеси [см. патент РФ №2120305 C1, МПК A61K 47/38, опубликованный 20.10.1998].

Наиболее близким по технической сути к предлагаемому нами способу является способ, использующий комбинации тизоля с бензойной и салициловой кислотами, в котором рекомендуется обрабатывать пораженные очаги лекарственной композицией, состоящей из салициловой кислоты и бензойной кислоты, взятых по 2,5 части каждой, и 95 частей тизоля. Использование тизоля как проводника лекарственных препаратов и средства, потенцирующего снижение воспалительного эффекта, а также включение в комбинацию салициловой кислоты в качестве кератолитика, понятно. Однако из недостатков данного метода следует указать на низкую антимикотическую активность бензойной и салициловой кислот, играющих в большей степени роль антисептика и кератолитика, нежели антимикотиков [см. патент РФ №2125872, МПК A61K 31/185, опубликованный 10.02.1999].

Целью изобретения является оптимизация терапии больных микотическими поражениями кожи.

Поставленная цель достигается способом наружного лечения микозов кожи с использованием композиций, состоящих из двух компонентов, одним из которых является 20-30 частей тизоля, вторым - 80-70 частей одного из антимикотиков, которые наносят, чередуя: или пимафуцин, или травоген, или мифунгар, или фунготербин-нео, или залаин, с предварительной обработкой пораженных очагов 2 раза в день элиминирующими растворами, например 10-20% гипертоническим, с последующим тушированием их фукорцином в течение 14 и более дней.

Способ осуществляется следующим образом: очаги поражения кожи последовательно обрабатывают сначала элиминирующим гипертоническим раствором 10-20%, затем тушируют фукорцином и через 10-15 минут наносят, чередуя одну из композиций, состоящих из двух компонентов, одной из которых является 20-30 частей тизоля, второй 80-70 частей - одного из антимикотиков: или пимафуцин, или травоген, или мифунгар, или фунготербин-нео, или залаин. Обработка очагов поражения проводится дважды в день. Продолжительность лечения составляет две недели.

Нами проводился мониторинг двух групп пациентов, в каждой из которых имелись поражения кожи на ограниченных участках.

В первой было 11 пациентов с кандидозным поражением кожи, обусловленным дрожжеподобными грибами рода Candida albicans, и 23 с диагностированными дерматомицетами: 15 пациентов с руброфитией (верифицированы грибы Trichopyton rubrum (T. rubrum) в очаге поражения) и 8 с эпидермофитией с подтверждением верификации грибов рода Epidermophyton floccosum (E. floccosum). Терапия пациентов проводилась в режиме назначения антисептика (фукорцина) и одного из антимикотических препаратов, используемых и во второй группе пациентов, назначаемых в варианте монотерапии также длительностью в 14 дней.

Вторая группа составила 114 пациентов, которые в свою очередь распределились в зависимости от этиологического фактора, определившего вариант грибкового поражения кожи. Результаты назначения одного из четырех вариантов терапии представлены в таблице 1.

Первая группа наблюдения получала только один из современных антимикотиков, используемых и для лечения пациентов второй группы.

Во второй использовали чередование 5 антимикотиков, назначаемых местно, чередуя их с ежедневной заменой препарата и использованием средства тизоль в качестве проводника с целью создания более длительно действующих терапевтических концентраций.

Терапия пациентов первой и второй групп в основном отличалась своим третьим этапом, при проведении которого использовался, в первом случае, один антимикотик, а во втором антимикотики для наружного применения, относящиеся к различным группам (антибиотикам и химиотерапевтическим препаратам), чередовались. Кроме того, использовались различные концентрации антисептиков, которыми обрабатывались очаги до нанесения антимикотических средств.

Эффективной терапия в первой группе из числа пациентов, получивших лечение по поводу кандидоза, руброфитии и эпидермофитии, была у 10 (90,91%), 11 (73,33%) и 6 (75,0%), соответственно. В остальных случаях требовалось продолжение терапии.

Эффективность терапии во второй группе, представленная в таблице 1, в целом была достигнута у 107 (93,86%) пациентов. Следует отметить, что все 4 использованные терапевтические технологии были эффективными для больных кандидозом. Из 21 пациента рецидивов не зарегистрировано ни в одном случае. Большие концентрации антимикотиков (по 80 частей в сравнении с 70 частями) в комбинации антимикотик - проводник были более эффективными как у пациентов с эпидермофитией, так и больных рубромикозом. Результативность терапии в группе 38 пациентов, получавших лечение по поводу поражения гладкой кожи грибами E. floccosum, достигнута у 36 (94,74%). Причем при использовании технологий №1 и №2, вне зависимости от концентрации гипертонического раствора при наличии 80 частей доли антимикотика и 20 частей препарата, создающего концентрацию которых комбинация у 11 пациентов она была 100,0%.

В группе больных с патологией кожи, обусловленной руброфитией, из 55 пациентов эффективной терапия была у 50 пациентов, что составило 90,91%. В сравнении с группами пациентов, имеющих другой этиологический фактор воспаления, данная группа больных была самой проблемной в плане терапии. В этой группе минимальной излеченность была у пациентов из группы №3, терапия которых отличалась меньшей долей антимикотика, составившего 70 частей, и процентностью гипертонического раствора (10%), применяемого для обработки патологических очагов. Вместе с тем, все другие, рекомендуемые нами технологии (№1, №2 и №4), полностью оправдали ожидания.

В заключение следует подчеркнуть, что полученные результаты достигнуты при использовании только топической терапии. Системного лечения не проводилось.

Пример 1. Больной А., 53 лет, находился на стационарном лечении в Республиканском клиническом кожно-венерологическом диспансере Республики Татарстан (г.Казань) в течение 14 дней. Поступил с жалобами на появление высыпаний зудящего характера на своде стопы и в межпальцевых складках между 4 и 5, 3 и 4 пальцами обеих стоп. При поступлении: кожные складки и своды обеих стоп характеризовались насыщенной краснотой, отечностью, мокнутием и мацерацией с присоединением глубоких и болезненных эрозий и трещин. Границы очагов резкие, бахромка беловатого цвета в виде отслаивающегося эпидермиса по периферии. Диагноз клинический: интертригинозная форма эпидермофитии стоп. При микроскопическом исследовании обнаружен мицелий гриба. Культурально: рост гриба Trichophyton rubrum, чувствительного к препаратам азолового ряда и тербинафинам. Проведена трехэтапная терапия, состоящая из элиминации грибов 0,05% раствором хлоргексидинабиглюконата (1 этап), туширования очагов водным 1% раствором метиленового синего (2 этап) с целью усиления санирующего эффекта и, заключительного, третьего этапа с применением препарата азольного ряда (травоген) и комбинированного препарата фунготербин-нео. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии с клиническим выздоровлением. В мазках нитей мицелия выявлено не было. Вместе с тем, в контрольных исследованиях через 1 месяц бактериологически грибы снова определялись. Повторное проведение курса антимикотиков в варианте чередования пимафуцина, травогена, мифунгара, фунготербин-нео и залайна позволило достичь микологического излечения. При контрольном осмотре и лабораторных исследованиях через 21 день и через 3 месяца зафиксировано клиническое и этиологическое излечение.

Пример 2. Больная Н., 32 лет находилась на амбулаторном лечении ООО «Центр Дерматология» (г. Казань). Обратилась к дерматовенерологу с жалобами на сухость кожи стоп, появление болезненных трещин пяточных областей. Лечение, назначенное в других лечебных учреждениях (смазывание «Детским кремом», жиром), желаемого результата не достигло. При осмотре: кожный рисунок обеих стоп усилен, поверхность сухая, покрыта, особенно в области кожных борозд, муковидными чешуйками. Аналогичное шелушение захватывает межпальцевые складки, боковые поверхности стоп. Диагноз клинический: клиническая руброфития кожи стоп. Микроскопически: обнаружен мицелий гриба Trichophyton rubrum. Культурально грибы T. rubrum были верифицированы. Проведена трехэтапная терапия, состоящая из элиминации грибов гипертоническим раствором поваренной соли (1 этап), туширования очагов водным 1% раствором фукорцина (2 этап) с целью усиления санирующего эффекта и, заключительного, третьего этапа с применением препарата из группы полиеновых антибиотиков (пимафуцин) и комбинированного препарата пимафукорт. Пациентка получала лечение в течение 10 дней, после чего через 14 дней была приглашена на контрольный осмотр. Лабораторные исследования позволили повторно верифицировать присутствие грибов. После чего был проведен повторный курс терапии, который повторил 1 и 2 этапы, а третий был изменен и он включал использование чередования антимикотиков в варианте пимафуцина, травогена, мифунгара, фунготербин-нео и залаина. При контрольном осмотре и лабораторных исследованиях через 21 день и через 3 месяца зафиксировано клиническое и этиологическое излечение.

Пример 3. Больная В., 43 лет обратилась с целью консультации на кафедру дерматовенерологии ГБОУ ВПО Казанского ГМУ. Клинически при осмотре определялся очаг поражения на коже, представленный гиперемированным мелкопластинчатым шелушением, мелкими трещинками в области первого и указательного пальцев, а также межпальцевого промежутка, с переходом на тыльную и ладонную поверхности кожи правой кисти и распространением его на 3-5 см в ту и другую стороны с общим диаметром до 10 см. Данный очаг воспаления был окружен венчиком отшелушивающегося эпителия. Субъективно беспокоил зуд. В течение последнего времени пациентка с диагнозом: кандидоз наблюдалась у дерматовенеролога по месту жительства. Было рекомендовано использование крема мифунгар в течение 14 дней. После чего со слов пациентки процесс регрессировал, однако через две недели жалобы на воспаление, шелушение, сухость и зуд в указанной выше области стали вновь беспокоить пациентку. При повторном исследовании соскобного материала с очага воспаления были обнаружены грибы рода Candida albicans. После чего терапевтические мероприятия были изменены и они состояли из поэтапной обработки очагов поражения кожи сначала 20% гипертоническим раствором, затем их тушировали водным 1% раствором фукорцина, а через 15 минут после подсыхания наносили один из антимикотических препаратов, а именно: пимафуцин, травоген, мифунгар, фунготербин-нео, залаин, которые ежедневно меняли и каждый из которых сочетался с 20 частями геля тизоля, оставляя обработку до нанесения антимикотиков прежней. Курс терапии составил 14 дней. Визуально и субъективно излечение наступило на 5 день терапии. Этиологическое излечение зарегистрировано в первом контрольном исследовании, проведенном через 14 дней после завершения терапии. В контрольных исследованиях, проведенных дважды с промежутком в 1 месяц, дрожжеподобные грибы рода Candida albicans также не обнаруживались.

Пример 4. Больной Н., 23 лет, находился под наблюдением на кафедре дерматовенерологии ГБОУ ВПО Казанского ГМУ с декабря 2012 по октябрь 2013 года с диагнозом: Дисгидротическая руброфития гладкой кожи стоп. На фоне эритематозно-отечных очагов тыла стоп имелись множественные пузырьки и многокамерные пузыри, при вскрытии которых образовались геморрагические корки. Очаги склонны к периферическому росту и разрешению в центре. Субъективно: зуд, жжение. Проводилась обработка очагов водным 1% раствором метиленового синего, а затем после прекращения мокнутия использовались ванночки в течение 15 минут со слабо розовым раствором марганца. После чего через 15 минут очаги тушировали антисептиком фукорцином и с экспозицией в 15 минут их обрабатывали сначала травокортом, а по завершении мокнутия переходили на травоген. Клиническая картина нивелировалась в процессе терапии на 14 день. Лечение было завершено, однако в контрольном исследовании после лечения грибы T. rubrum вновь были верифицированы. Терапия была продолжена. В течение 14 дней пациент использовал антимикотики и наряду с травогеном чередовались пимафуцин, мифунгар, фунготербин-нео, залаин. Через 14 дней после завершения терапии в контрольных исследованиях грибы не определялись. Пациент находился под наблюдением достаточно длительно и в повторных исследованиях грибы не были идентифицированы.

Пример 5. Мониторирование группы №1, состоящей из 33 больных, 7 из которых имели поражения кожи, обусловленные дрожжеподобными грибами рода Candida albicans и 26 пациентов с поражениями кожи дерматомицетами (22 пациента с T. rubrum и 4 с E. floccosum). В данной группе пациентов очаги поражения обрабатывали 2 раза в день 20% гипертоническим раствором, затем тушировали 1% раствором фукорцина, и через 15 минут наносили одну из композиций, состоящих из двух частей, первую из которых представляет 20 частей тизоля, вторую - 80 частей одного из антимикотиков: или пимафуцина, или травогена, или мифунгара, или фунготербина-нео, или залаина, которые чередовали с ежедневной их заменой. Продолжительность лечения составляла не менее двух недель.

Оценивались симптомы, включая эритему, шелушение, зуд, везикуляцию и инкрустацию. Конечным критерием эффективности являлся показатель эффективности лечения, который определяли через 4-6 недель на основе отрицательных результатов микроскопического обследования и анализа культуры. Отрицательные результаты микроскопического обследования и анализа культуры рассматривали как свидетельство излечения микоза, которое зарегистрировано в 100,0%, 95,46% и 100,0% соответственно, и в целом по группе 96,97%.

Пример 6. Мониторирование группы №2, состоящей из 29 больных, 4 из которых имели поражения кожи, обусловленные дрожжеподобными грибами рода Candida albicans, и 25 пациентов с поражениями кожи дерматомицетами (18 пациентов с T. rubrum и 7 с E. floccosum). В данной группе пациентов очаги поражения также обрабатывали 2 раза в день 10% гипертоническим раствором, затем тушировали 1% раствором фукорцина и через 15 минут наносили одну из композиций, состоящих из двух частей, первую из которых представляет 20 частей тизоля, вторую - 80 частей одного из антимикотиков: или пимафуцина, или травогена, или мифунгара, или фунготербина-нео, или залаина, которые чередовали с ежедневной их заменой. Продолжительность лечения составляла не менее двух недель.

Оценивалось исчезновение симптомов: эритемы, шелушения, зуда, везикуляции и инкрустации. Критерием эффективности являлся показатель эффективности лечения, который определяли через 4-6 недель на основе отрицательных результатов микроскопического обследования и анализа культуры. Отрицательные результаты микроскопического обследования и анализа культуры рассматривали как свидетельство излечения микоза, которое зарегистрировано в 100,0%, 94,44% и 100,0% соответственно, и в целом по группе 96,55%.

Пример 7. Мониторирование группы №3, состоящей из 25 больных, 5 из которых имели поражения кожи, обусловленные дрожжеподобными грибами рода Candida albicans, и 25 пациентов с поражениями кожи дерматомицетами (9 пациентов с T. rubrum и 11 с E. floccosum). В данной группе пациентов очаги поражения также обрабатывали 2 раза в день 10% гипертоническим раствором, затем тушировали 1% раствором фукорцина и через 15 минут наносили одну из композиций, состоящих из двухчастей, первую из которых представляет 30 частей тизоля, вторую - 70 частей одного из антимикотиков: или пимафуцина, или травогена, или мифунгара, или фунготербина-нео, или залаина, которые чередовали с ежедневной их заменой. Продолжительность лечения составляла не менее двух недель.

Аналогично оценивалось исчезновение симптомов: эритемы, шелушения, зуда, везикуляции и инкрустации. Критерием эффективности являлся показатель эффективности лечения, который определяли через 4-6 недель на основе отрицательных результатов микроскопического обследования и анализа культуры. Отрицательные результаты микроскопического обследования и анализа культуры рассматривали как свидетельство излечения микоза, которое зарегистрировано в 100,0%, 77,78% и 90,91% соответственно, и в целом по группе 88,0%.

Пример 8. Мониторирование группы №4, состоящей из 27 больных, 5 из которых имели поражения кожи, обусловленные дрожжеподобными грибами рода Candida albicans, и 22 пациентов с поражениями кожи дерматомицетами (6 пациентов с T. rubrum и 16 с E. floccosum). В данной группе пациентов очаги поражения также обрабатывали 2 раза в день 20% гипертоническим раствором, затем тушировали 1% раствором фукорцина и через 15 минут наносили одну из композиций, состоящих из двухчастей, первую из которых представляет 30 частей тизоля, вторую - 70 частей одного из антимикотиков: или пимафуцина, или травогена, или мифунгара, или фунготербина-нео, или залаина, которые чередовали с ежедневной их заменой. Продолжительность лечения составляла не менее двух недель.

Оценивалось исчезновение симптомов: эритемы, шелушения, зуда, везикуляции и инкрустации. Критерием эффективности являлся показатель эффективности лечения, который определяли через 4-6 недель на основе отрицательных результатов микроскопического обследования и анализа культуры. Отрицательные результаты микроскопического обследования и анализа культуры рассматривали как свидетельство излечения микоза, которое зарегистрировано в 100,0%, 83,33% и 93,75% соответственно, и в целом по группе 92,59%.

Показатели эффективности лечения микоза через 6 недель были очень высокими во всех четырех подгруппах из второй группы, и они существенно превышали показатель в первой группе, что четко видно из данных, представленных в таблице 1.

Таким образом, способ этапной терапии пациентов, отличающийся режимами назначения антимикотиков, а именно комбинированное их применение в отличие от монотерапии позволяет существенно повысить ее эффективность, что свидетельствует о целесообразности такого варианта использования антимикотических лекарственных средств.

Предлагаемый способ относится к использованию стабильных составов с фиксированной дозой для топического применения при этапной терапии микозов кожи, при этом наружные антимикотические препараты различных фармакологических групп назначаются после предварительного механического удаления грибов с поверхности кожи, комбинируются с препаратом, позволяющим доставить антимикотик в очаг воспаления и создать в нем концентрацию, достаточную для излечения.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой способ наружного лечения микозов кожи, отличающийся тем, что очаги поражения кожи последовательно обрабатывают сначала элиминирующим раствором, который представляет собой 10-20% гипертонический раствор поваренной соли, затем - 1%-ным водным раствором фукорцина и через 10-15 минут наносят композицию, состоящую из 20-30 частей тизоля и 80-70 частей антимикотика, который выбран из группы: пимафуцин, травоген, мифунгар, фунготербин-нео, залаин, причем обработка проводится дважды в день в течение 14 и более дней, ежедневно чередуя все 5 указанных антимикотиков в композиции. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения, снизить количество рецидивов, оптимизировать терапию больных микотическими поражениями кожи. 8 пр., 1 табл.

Способ наружного лечения микозов кожи, отличающийся тем, что очаги поражения кожи последовательно обрабатывают сначала элиминирующим раствором, который представляет собой 10-20% гипертонический раствор поваренной соли, затем - 1%-ным водным раствором фукорцина и через 10-15 минут наносят композицию, состоящую из 20-30 частей тизоля и 80-70 частей антимикотика, который выбран из группы: пимафуцин, травоген, мифунгар, фунготербин-нео, залаин, причем обработка проводится дважды в день в течение 14 и более дней, ежедневно чередуя все 5 указанных антимикотиков в композиции.