ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВАМИ АКТИВИРОВАТЬ ВИТАМИН Д РЕЦЕПТОРЫ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/593 A61K47/14 A61K47/38 A61K47/42 A61K9/20 A61K9/48 

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции, обладающей свойствами активировать витамин Д рецепторы (ВДР), содержащей в качестве активного компонента аналог гормональной формы витамина Д - парикальцитол. Парикальцитол применяется для лечения вторичного гиперпаратиреоза, возникающего при хронической болезни почек (ХБП).

Известна пероральная форма парикальцитола в виде раствора в неполярном растворителе (WO 2005/117901, A1), на основе которой разработан препарат Земплар. Однако данная форма обладает рядом существенных недостатков.

Основными физиологически приемлемыми неполярными растворителями для приема внутрь являются триглицериды, растительные масла или животные жиры. Однако, как известно, растительные масла и животные жиры содержат полиненасыщенные жирные кислоты, легкое окисление которых может инициировать автокаталитический процесс окисления жиров. Автокаталитический процесс окисления происходит значительно эффективнее в неполярных средах, в частности в триглицеридах в отсутствие спиртовых групп ОН. Происходит процесс накопления перекисей, что инициирует процесс изомеризации молекулы активного вещества препарата. Таким образом, производные витамина Д в неполярных растворителях подвергаются быстрой радикальной реакции окисления кислородом воздуха, что требует использования антиоксидантов для предотвращения разрушения активной субстанции. Однако многие приемлемые антиоксиданты являются ксенобиотиками. Срок годности препарата Земплар составляет 2 года (справочник Видаля).

Кроме того, при заболеваниях печени и других заболеваниях желудочно-кишечного тракта часто наблюдается плохое всасывание жиров и масел. При заболеваниях поджелудочной железы, при закупорке Вирсунгианова протока, при болезнях Базедова и Аддисона также наблюдается стеаторея, жирный стул. Стеаторея большей частью возникает при поражении мезентериальных лимфатических узлов и лимфатических сосудов. Известно, что при этом часто наблюдается дефицит витамина Д, который плохо компенсируется приемом масляных растворов витамина Д. Известно также, что всасывание жиров происходит через стадию частичного гидролиза (Tatyana Gers hanik, Simon Benita, «Self-dispersing lipid formulations for improving oral absorption of lipophilic drugs», European J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2000, 50, 179-188).

Задачей настоящего изобретения является создание пероральной фармацевтической композиции парикальцитола, обладающей повышенной стабильностью и удобной для использования при лечении ХБП.

В соответствии с изобретением описывается фармацевтическая композиция, обладающая свойством активировать витамин Д рецепторы (ВДР), содержащая в качестве активного ингредиента парикальцитол и полярный носитель, представляющий собой моно- и/или диглицериды жирных кислот или казеинат натрия, при содержании парикальцитола от 0,0005 до 0,012 мас.%.

Моно- и/или диглицериды жирных кислот представляют собой моно- и/или диглицериды жирных кислот, содержащих от 6 до 18 атомов углерода, такие как глицерил моноолеат, глицерил моностеарат, глицерил диолеат, глицерил монокаприлат, глицерил дикаприлат, глицерил монокапринат или их смесь.

При использовании в качестве полярного носителя моно- и/или диглицеридов жирных кислот, содержащих от 6 до 18 атомов углерода, композиция может использоваться в виде капель.

В случае использования в качестве полярного носителя казеината натрия, композиция дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:

парикальцитол 0,0005-0,008 казеинат натрия 1,00-90 микрокристаллическая целлюлоза до 100

Композиция может быть выполнена в виде таблеток или капсул и дополнительно содержать вспомогательные вещества при содержании парикальцитола 0,0005-0,01 вес.%.

В структуре моно- и диглицеридов жирных кислот присутствуют гидроксильные группы ОН, которые так же, как, например, спирты являются блокаторами цепных процессов окисления. Таким образом, с одной стороны, обеспечивается лучшее всасывание, а с другой стороны, многократно снижается накопление перекисей.

Казеинаты относятся к молочным белкам, которые естественным образом стабилизируют парикальцитол. Изготовление композиции в виде таблеток или твердых желатиновых капсул значительно улучшает потребительские свойства препарата.

Сущность изобретения состоит в следующем.

В одном воплощении изобретения парикальцитол растворяют при перемешивании и нагревании до 40-70°C в одном из указанных выше полярных носителей. Полученный раствор может использоваться в виде капель.

В другом воплощении изобретения к раствору казеината натрия в воде при pH 7-8 добавляют при интенсивном перемешивании и нагревании до температуры 40-70°C спиртовой раствор парикальцитола. Полученный продукт сушат на распылительной сушилке. Собирают сухой порошок, который может использоваться для изготовления таблеток или заполнения капсул.

Еще в одном воплощении изобретения полученный сухой порошок смешивают с микрокристаллической целлюлозой (МКЦ). Полученную смесь также используют для заполнения твердых капсул или изготовления таблеток.

Преимуществом предлагаемой фармацевтической композиции является то, что моноглицериды и диглицериды жирных кислот являются естественными компонентами, образующимися при гидролизе природных жиров в желудочно-кишечном тракте, и полностью усваиваются в организме человека. Другим преимуществом описываемой композиции является ее более высокая стабильность парикальцитола по сравнению с растворами парикальцитола в неполярных растворителях (растительных маслах). Это связано с известным свойством веществ, содержащих в составе молекулы гидроксильные группы, ингибировать цепные радикальные реакции, что проявляется, в частности, в снижении скорости автокаталитических реакций окисления и изомеризации витамина Д и его производных.

Преимуществом описываемой композиции также является способность моно- и диглицеридов жирных кислот быть солюбилизаторами липофильных веществ, к которым относится витамин Д и его производные и аналоги, в частности парикальцитол. Моно- и диглицериды жирных кислот с растворенным в них парикальцитолом могут образовывать эмульсии типа масло в воде, что является фактором, повышающим эффективность абсорбции липофильного активного вещества лекарственной формы в кишечнике. Известно, что растворы липофильных активных веществ в моно- и диглицеридах с добавлением других эмульгаторов, полярных растворителей и регуляторов кислотности являются самодиспергирующимися формами, которые обеспечивают самую высокую степень усвоения липофильных активных веществ при приеме лекарства внутрь. Особенно эффективными в отношении образования микроэмульсий типа самодиспергирующихся являются моно- и диглицериды жирных кислот, содержащих от 6 до 18 атомов углерода.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Растворяют 10,0 мг парикальцитола при перемешивании и нагревании до 60°C в 1000 мл глицерил моноолеата. Полученный раствор заливают в стеклянный флакон (10 мл), снабженный капельницей. Содержание парикальцитола 0,001%.

Пример 2.

Растворяют 5,0 мг парикальцитола при перемешивании и нагревании до 70°C в смеси, состоящей из 700 мл глицерил моноолеата и 300 мл глицерил моностеарата. Полученный раствор заливают в стеклянный флакон (10 мл), снабженный капельницей. Содержание парикальцитола 0,0005%.

Пример 3.

Растворяют 15,0 мг парикальцитола при перемешивании и нагревании до 50°C в смеси, состоящей из 700 мл глицерил моноолеата и 300 мл глицерил диолеата. Полученный раствор заливают в стеклянный флакон (10 мл), снабженный капельницей. Содержание парикальцитола 0,0015%.

Пример 4.

Растворяют 24,0 мг парикальцитола при перемешивании и нагревании до 60°C в 1000 мл глицерил монокаприлата. Полученный раствор заливают в стеклянный флакон (10 мл), снабженный капельницей. Содержание парикальцитола 0,0024%.

Пример 5.

Растворяют 24,0 мг парикальцитола при перемешивании и нагревании до 40°C в 200 мл глицерил моноолеата. Полученный раствор заливают в стеклянный флакон (10 мл), снабженный капельницей. Содержание парикальцитола 0,012%.

Пример 6.

Растворяют 15,0 мг парикальцитола при перемешивании и нагревании до 70°C в смеси, состоящей из 700 мл глицерил монокаприната и 300 мл глицерил дикаприлата. Полученный раствор заливают в стеклянный флакон (10 мл), снабженный капельницей. Содержание парикальцитола 0,0015%.

Пример 7.

Растворяют 10 г казеината натрия в 1 л дистиллированной воды pH 7. 5 мг парикальцитола растворяют в 10 мл этанола. К разогретому до 40°C раствору казеината натрия при интенсивном перемешивании приливают спиртовой раствор парикальцитола. Выдерживают при перемешивании 30 минут. Затем добавляют 9 л дистиллированной воды и 990 г микрокристаллической целлюлозы (МКЦ). При перемешивании суспензию подают на распылительную сушилку. Собирают полученный порошок. Содержание казеината натрия 1%. Содержание парикальцитола составляет 0,0005%.

Пример 7а.

К 98 г полученного порошка, содержание казеината натрия 1%, добавляют 1 г талька и 1 г стеарата кальция. Смесь тщательно перемешивают. Производят заполнение капсул по 50 мг или готовят таблетки средним весом 50 мг. Содержание парикальцитола в капсуле или таблетке составляет 0,25 мкг или 0,0005%.

Пример 8.

50 г казеината натрия растворяют в 1 л дистиллированной воды pH 7. 10 мг парикальцитола растворяют в 10 мл этанола. К разогретому до 40°C раствору казеината натрия при интенсивном перемешивании приливают спиртовой раствор парикальцитола. Выдерживают при перемешивании 120 минут. Затем добавляют 9 л дистиллированной воды и 950 грамм МКЦ. При перемешивании суспензию подают на распылительную сушилку. Собирают полученный порошок. Содержание казеината натрия составляет 5%. Содержание парикальцитола 0,001%.

Пример 8а.

К 98 г полученного порошка, содержание казеината натрия 5%, добавляют 1 г талька и 1 г стеарата кальция. Смесь тщательно перемешивают. Производят заполнение капсул по 50 мг или готовят таблетки средним весом 50 мг. Содержание парикальцитола в капсуле или таблетке составляет 0,5 мкг или 0,001%.

Пример 9.

200 г казеината натрия растворяют в 2 л дистиллированной воды pH 7. 20 мг парикальцитола растворяют в 10 мл этанола. К разогретому до 40°C раствору казеината натрия при интенсивном перемешивании приливают спиртовой раствор парикальцитола. Выдерживают при перемешивании 10 минут. Затем добавляют 8 л дистиллированной воды и 800 г МКЦ. При перемешивании суспензию подают на распылительную сушилку. Собирают полученный порошок. Содержание казеината натрия 20%. Содержание парикальцитола 0,002%.

Пример 9а.

К 98 г полученного порошка, содержание казеината натрия 20%, добавляют 1 г талька и 1 г стеарата магния. Смесь тщательно перемешивают. Производят заполнение капсул по 50 мг или готовят таблетки средним весом 50 мг. Содержание парикальцитола в капсуле или таблетке составляет 1 мкг или 0,002%.

Пример 10.

900 г казеината натрия растворяют в 10 л дистиллированной воды pH 7. 80 мг парикальцитола растворяют в 10 мл этанола. К разогретому до 40°C раствору казеината натрия при интенсивном перемешивании приливают спиртовой раствор парикальцитола. Выдерживают при перемешивании 60 минут. Затем добавляют 100 г МКЦ. При перемешивании суспензию подают на распылительную сушилку. Собирают полученный порошок. Содержание казеината натрия 90%. Содержание парикальцитола 0,008%.

Пример 10а.

К 97 г полученного порошка, содержание казеината натрия 90%, добавляют тальк 2 г и стеарат кальция 1 г. Смесь тщательно перемешивают. Производят заполнение капсул по 50 мг или готовят таблетки средним весом 50 мг. Содержание парикальцитола в капсуле или таблетке составляет 4 мкг или 0,008%.

Пример 11.

1000 г казеината натрия растворяют в 10 л дистиллированной воды pH 7. 100 мг парикальцитола растворяют в 100 мл этанола. К разогретому до 70°C раствору казеината натрия при интенсивном перемешивании приливают 10 мл приготовленного спиртового раствора парикальцитола. Выдерживают при перемешивании 30 минут. При перемешивании суспензию подают на распылительную сушилку. Собирают полученный порошок. Содержание казеината натрия 99.99%. Содержание парикальцитола 0,01%.

Пример 11а.

К 98 г полученного порошка добавляют тальк 1 г и стеарат кальция 1 г. Содержание казеината натрия 98%. Смесь тщательно перемешивают.Производят заполнение капсул по 50 мг или готовят таблетки средним весом 50 мг. Содержание парикальцитола в капсуле или таблетке составляет 5 мкг или 0,01%.

Результаты исследования стабильности полученных композиций приведены в Таблицах 1-3.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции, обладающей свойством активировать витамин Д рецепторы (ВДР). Пероральная фармацевтическая композиция содержит в качестве активного компонента парикальцитол и полярный носитель, представляющий собой казеинат натрия или моно- и/или диглицериды жирных кислот при содержании парикальцитола от 0,0005 до 0,012 мас.%. Композиция обладает повышенной стабильностью при сохранении высокой эффективности лечения, что достигается путем использования полярного носителя, представляющего собой моно- и/или диглицериды жирных кислот или казеинат натрия. 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 16 пр.

1. Пероральная фармацевтическая композиция, обладающая свойством активировать витамин Д рецепторы (ВДР), содержащая в качестве активного ингредиента парикальцитол и полярный носитель, представляющий собой моно- и/или диглицериды жирных кислот или казеинат натрия, при содержании парикальцитола от 0,0005 до 0,012 мас.%.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где моно- и/или диглицериды жирных кислот представляют собой моно- и/или диглицериды жирных кислот, содержащих от 6 до 18 атомов углерода.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где моногицериды жирных кислот представляют собой глицерил моноолеат, глицерил моностеарат, глицерил диолеат, глицерил монокаприлат, глицерил дикаприлат, глицерил монокапринат или их смесь.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где в случае использования в качестве полярного носителя казеината натрия композиция дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
парикальцитол 0,0005-0,01 казеинат натрия 1,00-90 микрокристаллическая целлюлоза до 100

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, дополнительно содержащая вспомогательные вещества и выполненная в виде таблеток или капсул, при содержании парикальцитола 0,0005-0,01 мас.%.