КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОР NFкВ И СТИМУЛЯТОР ОБРАЗОВАНИЯ ТРОПОЭЛАСТИНА Российский патент 2016 года по МПК A61K8/64 A61K8/97 A61Q19/08 

Область изобретения

Композиция, включающая ингибитор NFĸB и стимулятор образования тропоэластина. Данная композиция может применяться, например, для топического нанесения на кожу.

Предпосылки создания изобретения

Старение кожи можно рассматривать как процесс, на который влияют внутренние и внешние факторы. К внутренним факторам относятся естественные изменения кожи, которые зависят от генетических особенностей. К внешним факторам относятся экзогенные влияния, такие как вредное воздействие ультрафиолета, окружающей среды и т.п.

Старение кожи может отрицательно влиять на ее эластичность и упругость вследствие изменения двух главных составляющих кожного внеклеточного матрикса - фибриллярных белков коллагена и эластина. Например, эластин представляет собой крупномолекулярный фибриллярный белок, образующийся в результате поперечных сшивок молекул белка-предшественника эластина (например, тропоэластина) с образованием спиральных филаментов. Коллаген, более распространенный, чем эластин, представляет собой другой фибриллярный белок, формирующий структурный каркас кожи.

Известны полезные свойства некоторых агентов, связанные с ингибированием деградации поперечно-сшитого эластина. Например, известно, что матричные металлопротеиназы (MMP), представляющие собой группу ферментов, способных расщеплять макромолекулы в экстраклеточном матриксе, играют важную роль в деградации эластина. Был описан ряд растительных экстрактов, ингибирующих различные MMP. Например, J. L. Lamaison описывает ингибирование эластазы (панкреатической эластазы свиньи) растительными экстрактами, полученными из группы rosaceae, и связывает такое ингибирование с содержащимися в этих экстрактах танинами Ann. Pharmaceutiques Francaises 1990, 48, 335-340. M. Herrmann et al. отмечают, что SymMatrix, водно-спиртовой экстракт листьев ежевики, проявляет ингибиторную активность в отношении MMP-1, MMP-2 и MMP-9. SOFW Journal (2006), 132(4), 42-46.

Кроме того, некоторые натуральные и синтетические соединения оказывают благоприятное воздействие, стимулируя выработку белка-предшественника эластина и/или стимулируя образование коллагена. Например, ретиноиды активируют продукцию эластина в фибробластах. Liu et al., Am J Physiol. 1993 Nov; 265(5 Pt 1):L430-437. Известно также, что ретиноиды стимулируют образование коллагена.

Кроме того, отмечено, что некоторые агенты положительно влияют на перекрестное сшивание молекул тропоэластина. Например, лизилоксидаза функционирует как фермент, способствующий перекрестному сшиванию, и как каркасный элемент, обеспечивающий пространственно-обусловленное отложение эластина. Liu et al., Nature Genetics (2004), 36(2), 178-182. Авторы Valerie et al. сообщают, что экстракт укропа индуцирует экспрессию гена лизилоксидазы (LOXL), которая у взрослых отвечает за перекрестное сшивание эластина. Experimental Dermatology (2006), 15(8), 574-81. Кроме того, сообщается, что стимуляторами экспрессии гена LOXL являются смородина, кардамон, черная редька, иглица колючая, камедь растения Asea foetida, этилгексеноат, метилбутират и этилдекадиеноат. GB 2438999.

Таким образом, предлагаются различные способы и агенты, положительно влияющие на эластин и коллаген и на связанные с ними свойства кожи. Однако авторы изобретения установили потребность в новых агентах и комбинациях агентов, способных оказывать еще более положительное действие на эластин или коллаген или, предпочтительно, на оба вместе.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили удивительные свойства конкретного класса противовоспалительных соединений - агентов, ингибирующих клеточный ядерный фактор транскрипции каппа-B (NFĸB). Авторы изобретения обнаружили, что, хотя ингибиторы NFĸB сами по себе не обязательно повышают активность тропоэластина, но если сочетать ингибиторы NFĸB со стимуляторами образования тропоэластина, то эта комбинация демонстрирует удивительно высокое, неожиданное и синергичное усиление эффективности активации образования тропоэластина. К еще большему удивлению, авторы изобретения обнаружили, что некоторые соединения, такие как производные резорцина, ингибиторная активность которых в отношении NFĸB была ранее неизвестна, особенно хорошо подходят для резкого усиления активности стимуляторов образования тропоэластина.

Краткое описание изобретения

В одном аспекте в настоящем изобретении предлагается композиция, включающая ингибитор NFĸB и стимулятор образования тропоэластина.

Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предлагается способ лечения признаков старения кожи, включающий топическое нанесение на кожу, нуждающуюся в таком лечении, композиции, содержащей ингибитор NFĸB и стимулятор образования тропоэластина.

Прочие отличительные особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны из текста подробного описания изобретения и его формулы.

Подробное описание изобретения

Предполагается, что специалист, основываясь на данном описании, сможет использовать настоящее изобретение в его максимальном объеме. Приведенные ниже характерные варианты осуществления изобретения следует рассматривать лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают раскрываемую сущность настоящей заявки на изобретение.

Все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, если только не дано иное их определение, имеют общепринятое значение, понятное любому специалисту, работающему в области, к которой имеет отношение настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на получение патента, патенты и другие указанные в настоящем документе источники включены в документ посредством ссылки. Если не определено иное, процентная доля или концентрация указывается как массовая процентная доля или концентрация (% по массе). Если не определено иное, все диапазоны приводятся с включением конечных точек, например диапазон «от 4 до 9» включает точки 4 и 9.

Описанные в настоящем документе продукты могут также быть в готовой упакованной форме. В одном варианте осуществления изобретения упаковка представляет собой емкость, например пластиковую, металлическую или стеклянную тубу или баночку, содержащую композицию. Также продукт может иметь дополнительную упаковку, например пластиковую или картонную, в которую помещена указанная емкость. В одном варианте осуществления изобретения продукт содержит композицию, являющуюся предметом изобретения, и инструкцию для пользователя по нанесению композиции на кожу для лечения признаков ее старения, как описывается ниже. Такие инструкции могут быть напечатаны на емкости, на вложенной аннотации или на любой дополнительной упаковке.

В настоящем документе термин «топическое применение» означает непосредственное наложение или распределение по поверхности кожи, кожи волосистой части головы или по волосам, в частности, руками или с помощью специальных средств - салфетки, ролика или аэрозоля.

В настоящем документе термин «косметически приемлемый» означает, что ингредиенты, к которым относится термин, подходят для применения в контакте с тканями (например, кожей или волосами), не оказывая при этом токсического воздействия, не проявляя несовместимости, нестабильности, не вызывая раздражения, аллергических реакций и т.п.

Композиции, являющиеся предметом изобретения, подходят для лечения признаков старения кожи. В настоящем документе термин «признаки старения кожи» относится к наличию борозд, морщин, утрате эластичности, неровности кожи и наличию пигментных пятен. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения признаком старения является наличие борозд, морщин и/или потеря эластичности.

В настоящем документе термин «лечение признаков старения» относится к уменьшению, ослаблению, предотвращению, исправлению или устранению описанных выше признаков старения кожи.

В настоящем документе термин «морщина» обозначает тонкие борозды, тонкие морщины или глубокие морщины. К примерам морщин относятся, в том числе, тонкие линии вокруг глаз (например, «гусиные лапки»), морщины на лбу и щеках, межбровные морщины и мимические морщины вокруг рта.

В настоящем документе термин «потеря эластичности» относится к потере эластичности или структурной целостности кожи или ткани, включая, помимо прочих, обвисание, вялость или дряблость ткани. Потеря эластичности или целостности тканевой структуры может быть следствием многих факторов, включая, помимо прочих, заболевание, старение, гормональные изменения, механическую травму, отрицательное воздействие окружающей среды, либо результатом нанесения на ткань таких продуктов, как косметические средства и фармацевтические препараты.

В настоящем документе термин «неровная кожа» означает состояние кожи, связанное с диффузной или пятнистой пигментацией, которую можно классифицировать как гиперпигментацию, например поствоспалительную гиперпигментацию.

В настоящем документе термин «пятнистость» означает состояние кожи, связанное с ее покраснением или эритемой.

В настоящем документе термин «косметический» относится к композиции или веществу, улучшающему внешний вид, которое сохраняет, восстанавливает, придает, имитирует или повышает физическую привлекательность или создает эффект повышения привлекательности или молодости, особенно в отношении внешнего вида ткани или кожи.

В настоящем документе термин «косметически эффективное количество» обозначает количество физиологически активного соединения или композиции, достаточное для лечения одного или нескольких признаков старения кожи, но достаточно низкое, чтобы не вызывать серьезных побочных эффектов. Косметически эффективное количество соединения или композиции изменяется в зависимости от конкретного состояния, лечение которого осуществляется, возраста и физического состояния конечного потребителя, степени тяжести состояния, лечение или предотвращение которого осуществляется, продолжительности лечения, характера других методов лечения, конкретного применяемого соединения или продукта/состава, конкретного используемого косметически приемлемого носителя и других подобных факторов.

Ингибитор NFĸB

Композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, включают ингибитор NFĸB. В настоящем документе термин «ингибитор NFĸB» обозначает соединение, которое ингибирует клеточный ядерный фактор транскрипции каппа-B (NFĸB). В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NFĸB, тестируемый в соответствии с ТЕСТОМ НА ИНГИБИРОВАНИЕ NFĸB, описанным ниже, обеспечивает процентную долю ингибирования NFĸB не менее чем приблизительно 35%, предпочтительно - не менее чем приблизительно 55%, предпочтительнее - не менее чем приблизительно 70%, наиболее предпочтительно - не менее чем приблизительно 90%; при этом концентрация в ходе тестирования предпочтительно составляет от 1 микрограмма на миллилитр до приблизительно 100 микрограммов на миллилитр. Это значит, что соединение демонстрирует указанную процентную долю ингибирования NFĸB по меньшей мере в одной концентрации в диапазоне от 1 микрограмма на миллилитр до 100 микрограммов на миллилитр. Соединение не обязательно должно обеспечивать указанную процентную долю ингибирования NFĸB во всех концентрациях от 1 микрограмма на миллилитр до 100 микрограммов на миллилитр, но должно обеспечивать указанную процентную долю ингибирования NFĸB по меньшей мере в одной концентрации из этого диапазона.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения процентная доля ингибирования NFĸB ингибитором NFĸB составляет по меньшей мере приблизительно 35%, предпочтительно - по меньшей мере приблизительно 55%, предпочтительнее - по меньшей мере приблизительно 70% и наиболее предпочтительно - по меньшей мере 90%, при тестировании в концентрации 10 микрограммов на миллилитр.

ТЕСТ НА ИНГИБИРОВАНИЕ NFĸB проводится следующим образом. Используются клетки FB293, представляющие собой стабильную трансфицированную линию человеческих эпителиальных клеток, содержащую репортерный ген для определения экспрессии NF-kB. Их можно приобрести, например, в компании Panomics (Фримонт, Калифорния, США). FB293 наносятся на планшет в концентрации 5x10⁴ клеток/мл в подходящей среде, например модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (Invitrogen, Сан-Диего, Калифорния, США). Клетки FB293 стимулируют раствором 100 нг/мл фактора некроза опухолей-α (TNFα, поставляется компанией Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) в присутствии тестового образца. Отдельно тестируют контрольный образец, не содержащий тестового образца. После 24-часовой инкубации при 37°C с 5% CO₂ клетки лизируют с помощью 40 мкл лизирующего репортерного буфера (Promega, Мэдисон, Висконсин, США). Аликвоту лизата объемом 20 мкл анализируют с помощью комплекта для люциферазного анализа (Promega) и подсчет осуществляют в течение 10 с в люменометре Lmax (Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния, США), причем данные выражают в относительных световых единицах в секунду. Процентная доля ингибирования NFĸB для тестового образца вычисляется следующим образом:

Ингибирование NFĸB=[1-(L_{образца}/L_{контроля})]*100,

где L_{образца} - это люминесценция образца, а L_{контроля} - это люминесценция контроля.

Ингибитор NFĸB может присутствовать в композиции, являющейся предметом изобретения, в любом подходящем количестве, например от приблизительно 0,01% по массе до приблизительно 100% по массе, предпочтительно - от приблизительно 0,1% до приблизительно 20%, предпочтительнее - от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, еще предпочтительнее - от приблизительно 0,2% до приблизительно 2%.

В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NFĸB выбирают из группы, состоящей из следующих соединений: замещенных резорцинов, (E)-3-(4-метилфенилсульфонил)-2-пропеннитрила (например, «Bay 11-7082», поставляемого компанией Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США), тетрагидрокуркуминоидов (например, Tetrahydrocurcuminoid CG, поставляемых компанией Sabinsa Corporation, Пискатауэй, Нью-Джерси, США), и их комбинаций.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитором NFĸB является замещенный резорцин. Резорцин представляет собой соединение на основе дигидроксифенола (например, 1,3 дигидроксибензол), имеющее следующую структуру:

В настоящем документе термин «замещенный резорцин» означает резорцин, содержащий по меньшей мере один заместитель в положении 2, 4, 5 или 6. Таким образом, замещенный резорцин может содержать от одного до четырех заместителей. В положениях 1 и 3 замещенного резорцина находятся группы -OH, как показано выше.

Весьма предпочтительно, чтобы ни один из заместителей замещенного резорцина не содержал фенильных (-C₆H₅ ароматических) остатков. В некоторых вариантах осуществления изобретения ни один из заместителей не содержит ароматических групп (с гетероатомами или без них).

В других вариантах осуществления изобретения предпочтительно, чтобы ни один из заместителей в замещенном резорцине не содержал кетоновых функциональных групп (карбонильных групп, связанных с двумя другими атомами углерода).

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения ни один из заместителей в замещенном резорцине не содержит ни фенильных, ни кетоновых функциональных групп.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения замещенный резорцин включает по меньшей мере один заместитель, содержащий от 5 до 11 атомов углерода, предпочтительно - от 5 до 10 атомов углерода, предпочтительнее - от 5 до 9 атомов углерода, наиболее предпочтительно - от 5 до 8 атомов углерода. В некоторых других вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один заместитель включает алкильную группу, содержащую указанное количество атомов углерода. Предпочтительно, чтобы алкильная группа была ненасыщенной.

В некоторых вариантах осуществления изобретения заместитель находится в положении 4 молекулы резорцина, а в некоторых вариантах осуществления изобретения заместитель находится только в положении 4 молекулы резорцина. В другом варианте осуществления изобретения заместитель в положении 4 является алкильной группой. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения замещенный резорцин имеет единственный заместитель в положении 4, содержащий алкильную группу. В некоторых других вариантах осуществления изобретения замещенный резорцин включает единственный заместитель в положении 4, представляющий собой алкильную группу, напрямую связанную с бензольным кольцом.

К особенно подходящим замещенным резорцинам относятся 4-гексилрезорцин и 4-октилрезорцин, в особенности 4-гексилрезорцин. Структуры 4-гексилрезорцина и 4-октилрезорцина показаны ниже:

4-гексилрезорцин под торговым наименованием «SYNOVEA HR» поставляет компания Sytheon, Линкольн-Парк, Нью-Джерси, США. 4-октилрезорцин поставляет компания City Chemical LLC, Уэст-Хэйвен, Коннектикут, США.

В некоторых вариантах осуществления изобретения замещенный резорцин содержит по меньшей мере два заместителя в положениях 2, 4, 5 или 6. Данные заместители иногда могут соединяться в кольцо, как, например, циклический алифатический углеводород, который иногда может содержать гетероатомы, например, серы или кислорода. Такой соединенный заместитель может содержать от 5 до 10 атомов углерода, например от 8 до 10 атомов углерода, и может иногда содержать от 1 до 3 гетероатомов. Примерами соответствующих замещенных резорцинов, содержащих циклические алифатические заместители, которые соединяют положения 2 и 3, являются зеараланон и β-зеараланол:

Зеараланон и β-зеараланол поставляет компания Sigma Chemicals, Сент- Луис, Миссури, США.

В некоторых других вариантах осуществления изобретения замещенный резорцин включает галогенсодержащие и/или нитрозосодержащие заместители. Соответствующие примеры содержат группы -Cl или -N=O, непосредственно связанные с бензольным кольцом. Эти заместители могут находиться, например, в положениях 2 и 4, 2 и 6 или 4 и 6. Примером дигалогензамещенного резорцина является 2,6-дихлоррезорцин. Примером динитрозозамещенного резорцина является 2,4-динитрозорезорцин:

2,4-динитрозорезорцин

2,6-дихлоррезорцин и 2,4-динитрозорезорцин поставляет компания City Chemical LLC, Уэст-Хейвен, Коннектикут, США.

Замещенные резорцины получают известными в данной области способами, например с помощью технологий, описанных в патенте США № 4337370, содержание которого включается в настоящий документ посредством ссылки.

Замещенные резорцины могут иметь любую подходящую молекулярную массу. В некоторых вариантах осуществления изобретения молекулярная масса замещенного резорцина находится в диапазоне от приблизительно 175 до приблизительно 300.

Замещенный резорцин присутствует в композиции в безопасном и эффективном количестве, например, от приблизительно 0,01% до приблизительно 10%, предпочтительно - от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, предпочтительнее - от приблизительно 0,2% до приблизительно 2%, еще предпочтительнее - от приблизительно 0,5% до приблизительно 1,5% от массы композиции.

Стимулятор образования тропоэластина

В настоящем документе термин «стимулятор образования тропоэластина» относится к классу соединений, обладающих биологической активностью, связанной с усилением выработки тропоэластина. К стимуляторам образования тропоэластина, в соответствии с настоящим изобретением, относятся все натуральные или синтетические соединения, способные повышать выработку тропоэластина в организме человека.

Соответствующие стимуляторы образования тропоэластина можно определять, например, с помощью АНАЛИЗА СТИМУЛЯТОРА ОБРАЗОВАНИЯ ТРОПОЭЛАСТИНА. АНАЛИЗ СТИМУЛЯТОРА ОБРАЗОВАНИЯ ТРОПОЭЛАСТИНА проводили следующим образом. Для анализа использовали сердечные миобласты крысы, линия H9C2, которые можно приобрести у компании ATCC (Манассас, Виргиния, США). Культуры поддерживали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM, Invitrogen Life Technologies, Карлсбад, Калифорния, США) с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 2 мМ глутамина, 100 единиц/мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина (Invitrogen Life Technologies, Карлсбад, Калифорния). Культуры клеток временно трансфицировали репортерным конструктом промотера эластина - люциферазы (Elp2.2, фрагмент промотера эластина длиной 2,2 тыс. пар оснований (kb) от нуклеотида -2267 до нуклеотида +2, переносящий ген люциферазы светляка, который можно приобрести, например, у компании Promega, Мэдисон, Висконсин, США). ДНК готовили с применением колонок Qiagen Maxi (Qiagen Valencia, Калифорния, США). Во всех случаях трансфекции конструкт с промотером тимидинкиназы и репортерным геном люциферазы кишечнополостного организма Renilla (pRL-TK, Promega, Мэдисон, Висконсин, США) применяли в качестве внутреннего контроля. Как правило, клетки, выращенные на 48-луночном планшете, трансфицировали введением в каждую лунку по 0,45 мкг общей ДНК с использованием реагента Lipofectamine 2000 (Invitrogen Life Technologies, Карлсбад, Калифорния, США). Через сутки после трансфекции клетки обрабатывали реагентами в указанных концентрациях в течение приблизительно 24 часов, после чего лизировали для проведения люциферазного анализа с использованием двойной люциферазной репортерной системы (Dual-Luciferase Reporter System) производства компании Promega (Мэдисон, Висконсин, США) в соответствии с инструкциями изготовителя. Сначала измеряли активность люциферазы светляка (отображающую активность промотера эластина), а затем активность люциферазы Renilla (внутренний контроль), для чего использовали люменометр LMAX производства Molecular Devices (Саннивейл, Калифорния, США). Для оценки активности промотера тропоэластина использовали соотношение активности двух люцифераз (RLU).

Предпочтительно, чтобы активность стимулятора образования тропоэластина составляла не менее 1,1, предпочтительно - не менее 1,25, предпочтительнее - не менее 1,3 и наиболее предпочтительно - не менее 1,5; при этом по меньшей мере одна величина концентрации находится в диапазоне от 0,5 до 2,5 миллиграмм на миллилитр (по содержанию активных веществ).

Хотя теоретически ингибитор NFĸB и стимулятор образования тропоэластина могут представлять собой одно и то же соединение, молекулу или функциональную группу, в предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитор NFĸB и стимулятор образования тропоэластина являются двумя разными отдельными соединениями.

К примерам соответствующих стимуляторов тропоэластина относятся, в том числе, экстракты ежевики, экстракты скумпии, экстракты пиретрума, экстракты Phyllanthus niruri и биметаллические комплексы, содержащие медные и/или цинковые компоненты. Биметаллический комплекс, содержащий медный и/или цинковый компоненты, может представлять собой, например, цитрат меди-цинка, оксалат меди-цинка, тартрат меди-цинка, малат меди-цинка, сукцинат меди-цинка, малонат меди-цинка, малеат меди-цинка, аспартат меди-цинка, глутамат меди-цинка, глутарат меди-цинка, фумарат меди-цинка, глюкарат меди-цинка, полиакрилат меди-цинка, адипат меди-цинка, пимелат меди-цинка, суберат меди-цинка, азеалат меди-цинка, себацинат меди-цинка, додеканоат меди-цинка, а также их комбинацию. В предпочтительном варианте осуществления изобретения стимулятор образования тропоэластина выбирается из экстрактов ежевики, экстрактов скумпии, экстрактов пиретрума и их комбинаций. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения стимулятор образования тропоэластина выбирается из экстрактов ежевики, экстрактов пиретрума и их комбинаций.

Под «экстрактом скумпии» подразумевается экстракт листьев растения Cotinus coggygria, например водный экстракт, предлагаемый компанией Bilkokoop, София, Болгария.

Под «экстрактом пиретрума» подразумевается экстракт из растения Tanacetum parthenium, который может быть получен, например, в соответствии со сведениями, приведенными в опубликованной заявке на патент США № 2007/0196523, озаглавленной «БИОАКТИВНЫЕ КОМПОНЕНТЫ, НЕ СОДЕРЖАЩИЕ ПАРТЕНОЛИДА, ПОЛУЧЕННЫЕ ИЗ ПИРЕТРУМА (TANACETUM PARTHENIUM), И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (PARTHENOLIDE FREE BIOACTIVE INGREDIENTS FROM FEVERFEW (TANACETUM PARTHENIUM) AND PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION)». Один особенно подходящий экстракт пиретрума в форме, содержащей приблизительно 20% активного пиретрума, поставляет компания Integrated Botanical Technologies, Оссининг, Нью-Йорк, США.

Под «экстрактом ежевики» подразумевается смесь соединений, выделенных из растения рода Rubus, предпочтительно, Rubus fruticosus (ежевика сизая). В одном варианте осуществления изобретения соединения выделяют из цветов данного растения. В еще одном варианте осуществления изобретения соединения выделяются из высушенных цветов данного растения. Эти соединения могут быть выделены из одной или нескольких частей растения (например, из всего растения целиком, цветов, семян, корней, корневищ, стеблей, плодов и/или листьев растения). В предпочтительном варианте осуществления изобретения экстракт ежевики представляет собой экстракт листьев ежевики.

Процесс экстрагирования может включать физическое отделение части растения и, например, ее размалывание. Дальнейшее экстрагирование соответствующих соединений из растения может также осуществляться с использованием хорошо известных в данной области методов экстрагирования (например, с помощью органических растворителей, таких как низшие C₁-C₈ спирты, C₁-C₈ алкил-полиолы, C₁-C₈ алкил-кетоны, C₁-C₈ алкиловые простые эфиры, C₁-C₈ алкиловые сложные эфиры уксусной кислоты и хлороформ, и/или неорганических растворителей, таких как вода, неорганические кислоты, в частности соляная кислота, и неорганические основания, такие как гидроксид натрия).

Например, экстракт листьев ежевики может быть получен путем экстрагирования с применением в качестве растворителей воды, спиртов, например, этанола или их комбинаций. Однако предпочтительным является экстракт, полученный с использованием растворителя, содержащего воду и этанол.

Листья ежевики перед экстрагированием предпочтительно высушивать. Также предпочтительно использовать для экстрагирования только листья ежевики без остальных частей растения, например плодов (ягод), ветвей или корней.

В одном варианте осуществления изобретения процесс экстрагирования для получения экстракта листьев ежевики включает следующие стадии: a) помещение листьев ежевики в растворитель, содержащий спирт, выбираемый из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, b) экстрагирование листьев ежевики растворителем в течение 72 часов.

Подробное описание процедур приготовления соответствующего экстракта листьев ежевики изложено в опубликованной заявке на патент США № 2008/0095719, текст которой целиком и полностью включен в настоящий документ.

Особенно подходящий экстракт ежевики получается при экстрагировании листьев растения Rubus fruticosus смесью воды и этанола с добавлением мальтодекстринового матрикса до концентрации от приблизительно 5% до приблизительно 10%. Мальтодекстриновый матрикс поставляет компания Symrise Inc., Тетерборо, Нью-Джерси, США, под торговым названием «SymMatrix».

Экстракты растения Phyllanthus niruri могут быть получены из цельного растения или, как вариант, из одной или нескольких его частей (например, цветов, семян, корней, корневищ, стеблей, плодов и/или листьев растения). Целые растения Phyllanthus niruri или его части можно измельчить в порошок, например, путем растирания или перемалывания. Соответствующую перемолотую форму растения Phyllanthus niruri поставляет компания Raintree Nutrition, Inc., Карсон-Сити, Невада, США. Предпочтительно использовать низкомолекулярную фракцию экстракта Phyllanthus niruri, например фракцию экстракта Phyllanthus niruri, практически не содержащую молекул с молекулярной массой более чем приблизительно 100000 дальтон. Предпочтительно, чтобы указанную низкомолекулярную фракцию можно было экстрагировать из растения Phyllanthus niruri водой.

Композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут содержать косметически эффективное количество одного или нескольких стимуляторов образования тропоэластина, подобных вышеописанным. Предпочтительно, чтобы эти композиции включали (по активному веществу) от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% стимуляторов образования тропоэластина, предпочтительнее - от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% стимуляторов образования тропоэластина, наиболее предпочтительно - от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% стимуляторов образования тропоэластина.

Соотношение концентрации ингибитора NFĸB и концентрации стимулятора образования тропоэластина в композиции можно изменять в зависимости от желаемой эффективности композиции в отношении усиления образования тропоэластина, а также в зависимости от других причин (например, стабильности состава, эстетических качеств и т.п.). Например, ингибитор NFĸB и стимулятор образования тропоэластина могут присутствовать в концентрации по весовому соотношению (которая определяется путем деления массовой концентрации ингибитора NFĸB на массовую концентрацию стимулятора образования тропоэластина), составляющей от приблизительно 0,001 до приблизительно 100, предпочтительно - от приблизительно 0,01 до приблизительно 10, предпочтительнее - от приблизительно 0,02 до приблизительно 2.

Композиции для топического применения

Композиции, являющиеся предметом изобретения, применяют топически, нанося на кожу и/или волосы человека. Наряду с ингибитором NFĸB и стимулятором образования тропоэластина, композиция может также содержать косметически приемлемый носитель для топического применения, который может составлять от приблизительно 50% до приблизительно 99,99% от массы состава (например, от приблизительно 80% до приблизительно 99% от массы состава). В предпочтительном варианте осуществления изобретения косметически приемлемый носитель для топического применения содержит воду. Косметически приемлемый носитель для топического применения может содержать один или несколько ингредиентов, выбираемых из группы, состоящей из смачивающих агентов, умягчителей, масел, увлажняющих средств и т.п. В одном варианте осуществления изобретения косметически приемлемый носитель для топического применения представляет собой или включает субстрат, например нетканый материал или пленку.

Композиции могут быть приготовлены в форме широкого ассортимента продуктов, к которым относятся, помимо прочих, лосьоны, кремы, гели, карандаши, спреи, мази, очищающие жидкости и твердые бруски для мытья, шампуни и кондиционеры для волос, средства фиксации волос, пасты, пенки, порошки, муссы, кремы для бритья, салфетки, пластыри, гидрогели, пленкообразующие продукты, маски для лица и кожи, пленки и средства декоративной косметики, такие как тональные кремы-основы и туши. Данные типы продуктов могут содержать несколько типов косметически приемлемых носителей для топического применения, включая, в том числе, растворы, суспензии, эмульсии, например микроэмульсии и наноэмульсии, гели, твердые вещества и липосомы.

Композиции, используемые в рамках настоящего изобретения, могут быть изготовлены в форме растворов. Растворы, как правило, содержат водный или органический растворитель (например, от приблизительно 50% до приблизительно 99,99% или от приблизительно 90% до приблизительно 99% косметически приемлемого водного или органического растворителя). К примерам соответствующих органических растворителей относятся пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин, 1,2,4-бутантриол, сложные эфиры сорбитола, 1,2,6-гексантриол, этанол и их смеси.

Композиции, используемые в рамках настоящего изобретения, могут быть приготовлены в форме раствора, содержащего умягчитель. Такие препараты предпочтительно содержат от приблизительно 2% до приблизительно 50% умягчителя(ей). В настоящем документе термином «умягчители» называются материалы, используемые для предотвращения или устранения сухости кожи, например, путем предотвращения трансэпидермальной потери воды. К примерам умягчителей относятся, в том числе, растительные масла, минеральные масла, сложные эфиры жирных кислот и т.п.

Из такого раствора может быть приготовлен лосьон. Лосьоны, как правило, содержат от приблизительно 1% до приблизительно 20% (например, от приблизительно 5% до приблизительно 10%) умягчителя(ей) и от приблизительно 50% до приблизительно 90% (например, от приблизительно 60% до приблизительно 80%) воды.

Другим типом продукта, который может быть изготовлен из раствора, является крем. Крем, как правило, содержит от приблизительно 5% до приблизительно 50% (например, от приблизительно 10% до приблизительно 20%) умягчителя(-лей) и от приблизительно 45% до приблизительно 85% (например, от приблизительно 50% до приблизительно 75%) воды.

Несмотря на то что композиция, являющаяся предметом настоящего изобретения, должна, предпочтительно, содержать воду, композиция также может быть безводной или представлять собой мазь, содержащую не воду, а органические и/или силиконовые растворители, масла, жиры и воски. Мазь может содержать простую основу из животных или растительных масел или полутвердых углеводов. Мазь может содержать от приблизительно 2% до приблизительно 10% умягчителя(ей), плюс от приблизительно 0,1% до приблизительно 2% загустителя(ей).

Композиция может быть приготовлена в форме эмульсии. Если носитель для топического применения представляет собой эмульсию, то от приблизительно 1 до приблизительно 10% (например, от приблизительно 2 до приблизительно 5%) данного носителя будет составлять эмульгатор(ы). Эмульгаторы могут быть неионными, анионными или катионными. К примерам соответствующих эмульгаторов относятся вещества, как правило, идентифицируемые как эмульгаторы в области средств личной гигиены и косметики.

Лосьоны и кремы могут быть изготовлены в форме эмульсий. Как правило, такие лосьоны содержат от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% эмульгатора(ов). Такие кремы, как правило, содержат от приблизительно 1 до приблизительно 20% (например, от приблизительно 5 до приблизительно 10%) умягчителя(ей); от приблизительно 20% до приблизительно 80% (например, от 30% до приблизительно 70%) воды и от приблизительно 1% до приблизительно 10% (например, от приблизительно 2% до приблизительно 5%) эмульгатора(ов).

Препараты для ухода за кожей на основе односторонней эмульсии, такие как лосьоны и кремы типа масло-в-воде и вода-в-масле, хорошо известны в косметической отрасли и могут использоваться в рамках настоящего изобретения. Многофазные эмульсионные композиции, например, типа вода-в-масле-в-воде или масло-в-воде-в-масле также могут применяться в рамках настоящего изобретения. В целом такие односторонние или многофазные эмульсии содержат в качестве обязательных ингредиентов воду, умягчители и эмульгаторы.

Композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть изготовлены в форме геля (например, в водном, спиртовом, водно-спиртовом или масляном геле с применением подходящего гелеобразующего агента(ов)) К соответствующим гелеобразующим агентам для водных и/или водно-спиртовых гелей относятся, в том числе, натуральные камеди, акриловая кислота, акрилатные полимеры и сополимеры, производные целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза). К соответствующим гелеобразующим агентам для масел (например, для минерального масла) относятся, в том числе, гидрогенированный сополимер бутилена, этилена и стирола и гидрогенированный сополимер этилена, пропилена и стирола. В таких гелях содержание гелеобразующих агентов, как правило, составляет от приблизительно 0,1% до 5% по массе.

Композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть изготовлены в твердой форме (например, в форме палочек на основе воска, брусков мыла, порошка или салфеток, содержащих порошок).

Композиции, которые можно использовать в рамках настоящего изобретения, могут содержать, помимо вышеупомянутых компонентов, широкий спектр дополнительных маслорастворимых материалов и/или водорастворимых материалов, традиционно применяемых в композициях для ухода за кожей и волосами в известных специалистам концентрациях.

Дополнительные косметически активные вещества

В одном варианте осуществления композиция также содержит другое косметически активное вещество. В настоящем документе «косметически активным веществом» называется соединение (например, синтетическое или выделенное из природного источника или натурального экстракта), оказывающее косметическое или терапевтическое воздействие на кожу или волосы, в том числе средства против угревой сыпи, матирующие средства, противомикробные средства, противовоспалительные средства, противогрибковые средства, противопаразитарные средства, анальгетики наружного применения, солнцезащитные средства, фотозащитные средства, антиоксиданты, кератолитические средства, поверхностно-активные вещества, увлажнители, питательные вещества, витамины, средства, повышающие энергетический уровень, антиперспиранты, средства для сужения пор, дезодоранты, укрепляющие средства, противомозольные средства и средства для кондиционирования волос и/или кожи.

В одном варианте осуществления изобретения средство выбирается, помимо прочего, из группы, состоящей из спиртокислот, перекиси бензоила, D-пантенола, соли октилметоксикоричной кислоты, диоксида титана, октилсалицилата, соли крезотиновой кислоты, авобензона, каротиноидов, ловушек свободных радикалов, спиновых ловушек, аминов (например, нейтрола), ретиноидов, таких как ретинол и ретинилпальмитат, керамидов, полиненасыщенных жирных кислот, жирных кислот из эфирных масел, ферментов, ингибиторов ферментов, минеральных веществ, гормонов, таких как эстрогены, стероидов, таких как гидрокортизон, 2-диметиламиноэтанола, солей меди, таких как хлорид меди, пептидов, содержащих медь, например Cu:Гли-Гис-Лиз, коэнзима Q10, пептидов, аминокислот, таких как пролин, витаминов, лактобионовой кислоты, ацетил-коэнзима А, ниацина, рибофлавина, тиамина, рибозы, переносчиков электронов, таких как NADH и FADH2, а также других растительных экстрактов, таких как алоэ вера, пиретрум, толокно, а также их производных и смесей. Косметически активное вещество может присутствовать в композиции, являющейся предметом изобретения, в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 20% от массы композиции, например от 0,005% до приблизительно 10%, в частности от приблизительно 0,01% до приблизительно 5%.

К примерам витаминов относятся, в том числе, витамин А, витамины В, например витамин B3, витамин B5 и витамин B12, витамин C, витамин K и различные формы витамина E, такие как альфа-, бета-, гамма- или дельта-токоферолы, или их смеси и производные.

К примерам спиртокислот относятся, в том числе, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, салициловая кислота, лимонная кислота и винная кислота.

К примерам антиоксидантов относятся, в том числе, водорастворимые антиоксиданты, такие как сульфгидрильные соединения и их производные (например, натрия метабисульфит и N-ацетил-цистеин), липоевая кислота и дигидролипоевая кислота, ресвератрол, лактоферрин, а также аскорбиновая кислота и производные аскорбиновой кислоты (например, аскорбилпальмитат и аскорбиловый полипептид). К жирорастворимым антиоксидантам, подходящим для использования в композициях, являющихся предметом изобретения, относятся, в том числе, бутилированный гидрокситолуол, ретиноиды (такие как ретинол и ретинилпальмитат), токоферолы (например, токоферол-ацетат), токотриенолы и убихинон. К натуральным экстрактам, подходящим для использования в композициях, являющихся предметом изобретения, относятся, в том числе, экстракты, содержащие флавоноиды, изофлавоноиды и их производные (например, генистеин и диадзеин), экстракты, содержащие ресвератрол и т.п. К примерам таких натуральных экстрактов относятся экстракты виноградных косточек, зеленого чая, сосновой коры и прополиса.

Другие материалы

В композициях могут присутствовать и другие различные материалы, известные специалистам. Сюда относятся увлажнители, регуляторы pH, хелатирующие агенты (такие как EDTA), парфюмерные отдушки и консерванты (например, парабены). Примеры таких реагентов перечислены на стр. 2922-23, 2926-28 и 2892 справочника «ICI Handbook».

Для использования в композициях, являющихся предметом изобретения, также подходят красители, растворимые в воде и в спирте. Примерами красителей, пригодных для применения в рамках настоящего изобретения, являются карамель, кармин, производные флуоресцеина, метоксален, триоксален, азокрасители, антрахиноновые красители, синие азулены, гвайазулен, хамазулен, эритрозин, чайная роза, флоксин, цианозин, дафинин, эозин G, козин 10B, кислотный красный 51, красный краситель 4, красный краситель 40, синий краситель 1 и желтый краситель 5 или их смеси.

При использовании красителя, его концентрация в композиции может варьироваться от приблизительно 0,0001 до приблизительно 0,1, предпочтительно - от приблизительно 0,0025 до приблизительно 0,025 (в процентах от общей массы композиции).

Такие композиции, а также составы и продукты, содержащие эти композиции, могут быть изготовлены с использованием методов, хорошо известных среднему специалисту в данной области.

Способы применения

Композиции, являющиеся предметом изобретения, могут применяться топически путем нанесения на кожу млекопитающих, нуждающихся в лечении одного или нескольких признаков старения кожи, описанных выше. В одном варианте осуществления изобретения композиции наносятся на кожу, которая нуждается в лечении борозд, морщин и/или в лечении утраты эластичности. Композиции можно наносить на нуждающуюся в этом кожу в рамках соответствующей схемы лечения, например, ежемесячно, еженедельно, через день, ежедневно, дважды в день и т.д.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, также можно применять для лечения других состояний, связанных с кожей. Например, композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут применяться для лечения поствоспалительной гиперпигментации, для уменьшения размера пор, для снижения секреции кожных сальных желез и для уменьшения рубцов. В некоторых других вариантах осуществления изобретения композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут наноситься одновременно или в течение нескольких часов с момента применения механического или физического скраба, например микрошлифовки кожи, или химического скраба или кератолитического средства, например салициловой кислоты. В некоторых других вариантах осуществления изобретения композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, наносят на слизистую или другую ткань, например ткани влагалища, полости рта или глаза. В некоторых других вариантах осуществления изобретения композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, наносят на незначительные раны или на послеоперационные участки кожи с целью заживления, на места укусов насекомых, на места ожогов ядовитым сумахом или при других подобных состояниях или в целом для уменьшения зуда.

В соответствии с настоящим изобретением, комбинация ингибитора NFĸB и стимулятора образования тропоэластина способствует повышению, а предпочтительно, синергичному усилению образования тропоэластина, в сравнении с тем действием, которое оказывают NFĸB или стимулятор образования тропоэластина по отдельности. Например, указанная комбинация может обеспечить увеличение выработки тропоэластина (согласно результатам АНАЛИЗА СТИМУЛЯТОРА ТРОПОЭЛАСТИНА) на величину по меньшей мере порядка 30-40%, предпочтительно - не менее чем порядка 40-50%, предпочтительнее - не менее чем порядка 50%, в сравнении с увеличением выработки, которое обеспечивает только стимулятор образования тропоэластина.

Предполагается, что специалист в данной области, основываясь на данном описании, сможет использовать настоящее изобретение в его максимальном объеме. Следующие специфические варианты осуществления изобретения могут рассматриваться лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают раскрываемую сущность настоящей заявки на изобретение. Приводимые ниже неисключительные примеры являются дальнейшей иллюстрацией изобретения.

Пример 1

Описанный выше ТЕСТ НА ИНГИБИРОВАНИЕ NFĸB был проведен на тестовых образцах веществ Bay 11-7082 (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США), тетрагидрокуркуминоидов (Tetrahydrocurcuminoids CG фирмы Sabinsa Corporation, Пискатауэй, Нью-Джерси, США), а также на различных концентрациях 4-гексилрезорцина. Результаты приведены в Таблице 1, где для тестовых образцов и контрольного образца указана величина активации репортерного гена для NF-kB (люминесценция, L). Также приводится процентная величина ингибирования NF-kB.

ТАБЛИЦА 1   Активация репортерного гена для NF-kB (люминесценция, L) Процентная доля ингибирования NF-kB Без обработки 1,2±0,3 _ Стимуляция с помощью TNFα (100 нг/мл), «L_{контроль}» 108,2±8,5 _ TNFα + 4-гексилрезорцин (50 мкг/мл) 9,3±0,9 91,4% TNFα + 4-гексилрезорцин (10 мкг/мл) 29,3±9,2 72,9% TNFα + 4-гексилрезорцин (5 мкг/мл) 55,1±1,7 50,9% TNFα + 4-гексилрезорцин (1 мкг/мл) 106,1±1,9 1,9% TNFα + Tetrahydrocurcuminoids CG (10 мкг/мл) 37,8±2,6 65,1% Bay 11-7082 (25 мкМ) 11,3±5,6 89,5%

Bay 11-7082 и Tetrahydrocurcuminoids CG продемонстрировали сильное ингибирование NF-kB. Неожиданным образом 4-гексилрезорцин также вызвал существенное снижение активации NF-kB. Что еще более неожиданно, 4-гексилрезорцин вызвал значительное ингибирование NF-kB даже при низких концентрациях.

Пример 2

Описанный выше ТЕСТ НА ИНГИБИРОВАНИЕ NFĸB был проведен для ряда замещенных резорцинов, концентрация каждого из которых составляла 10 мкг/мл. Результаты приведены в Таблице 2.

ТАБЛИЦА 2   Структура Процентная доля ингибирования
NF-kB 4-октилрезорцин 99,5% 4-гексилрезорцин 92,4% β-зеараленол
CAS № 71030-11-0 87,1% β -зеараланол
CAS № 42422-68-4 76,56% 2,4-динитрозорезорцин 51,78% 4-хлоррезорцин 51,63% 2,6-дихлоррезорцин 51,54% зеараланон 50,95% фенэтилрезорцин 31,8% 4-додецилрезорцин 20,87% 4-капроилрезорцин 10,25% C-ундецилкаликс[4]
-резорцинарен 4,87% 3-метоксифенол 0% 2',4'-дигидроксипропиофенон -0,7% 2,4-дигидроксикоричная кислота -1,7% 1,3-диметоксибензол -1,7%

Из представленных в Таблице 2 данных видно, что наибольшее ингибирование NFĸB обеспечивают замещенные резорцины, где заместители не содержат фениловых функциональных групп, замещенные резорцины, где заместители не содержат кетоновых функциональных групп, и замещенные резорцины, где заместители содержат от 5 до 11 атомов углерода.

Пример 3

АНАЛИЗ СТИМУЛЯТОРА ОБРАЗОВАНИЯ ТРОПОЭЛАСТИНА проводили для следующих соединений: Tanacetum parthenium (не содержащего партенолид экстракта пиретрума, производитель Integrated Botanical Technologies, Оссининг, Нью-Йорк, США), Rubus fruticosus (SymMatrix, производитель Symrise), клетки, обработанные различными препаратами Phyllanthus niruri (Raintree Nutrition, Inc., Карсон-Сити, Невада, США) с последующим экстрагированием водой и подвергнутые фракционированию с целью исключения структур с молекулярной массой более 100 000 дальтон, и 4-гексилрезорцинол (Synovea HR, Sytheon Ltd).

Соединения разводили в среде для культивирования клеток (среда DMEM, производитель Invitrogen, Сан-Диего, Калифорния, США) до концентрации «активного» экстракта, обозначенной ниже в Таблице 3. Соединения добавили к трансфицированным клеткам H9C2 и инкубировали в течение 24 часов. Тестовые образцы сравнивали с контролем, содержащим растворитель DMSO.

Результаты приведены в Таблице 3.

ТАБЛИЦА 3 Соединение/Экстракт Относительные концентрации активных соединений
(по активному веществу) Активность стимулятора тропоэластина Процентное изменение относительно растворителя Отношение Ингибитор NFĸB: Стимулятор образования тропоэластина Контроль (DMSO) 0,01% 1,36±0,33 -   4-гексилрезорцин 0,1 мкг/мл 1,2±0,12 -12%   Tanacetum parthenium 1 мкг/мл 1,54±0,025 13,3%   4-гексилрезорцин
+ Tanacetum parthenium 0,1 мкг/мл + 1 мкг/мл 2,51±0,23* 84,5% 1:10 Tanacetum parthenium 5 мкг/мл 2,17±0,18 59,3%   4-гексилрезорцин
+ Tanacetum parthenium 0,1 мкг/мл + 5 мкг/мл 2,94±0,38 115,8% 1:50 Phyllanthus niruri 0,1 мкг/мл 1,62±0,16 18,9%   4-гексилрезорцин
+ Phyllanthus niruri 0,1 мкг/мл + 0,1 мкг/мл 2,29±0,20 67,8% 1:1 Rubus fruticosus 0,5 мкг/мл 1,33±0,12 30,4%   4-гексилрезорцин
+ Rubus fruticosus 0,1 мкг/мл + 0,5 мкг/мл 2,42±0,18 77,3% 1:5 * = P<0,05 по сравнению с только одним соединением/экстрактом с применением двустороннего критерия Стьюдента

Как видно из результатов, приведенных в Таблице 3, 4-гексилрезорцин и Tanacetum parthenium обеспечивают процентное изменение стимуляции образования тропоэластина относительно растворителя-контроля, составляющее 12% и 13,3%, соответственно. С другой стороны, комбинация 4-гексилрезорцина и Tanacetum parthenium приводит к увеличению образования тропоэластина на 84% относительно растворителя-контроля. Эта величина намного превышает показатели, ожидаемые от простого аддитивного эффекта.

Сходный синергичный эффект наблюдался при увеличении концентрации Tanacetum parthenium с 1 мкг/мл до 5 мкг/мл. Более высокие концентрации Tanacetum parthenium приводили к увеличению стимуляции образования тропоэластина относительно растворителя-контроля на 59,3%, тогда как комбинация 4-гексилрезорцина и Tanacetum parthenium обеспечивала увеличение стимуляции образования тропоэластина относительно растворителя-контроля на 115,8%.

Аналогичным образом, 4-hexylresorcinol и Phyllanthus niruri вызывали процентные изменения в стимуляции тропоэластина относительно растворителя-контроля, составляющие 12% и 18,9%, соответственно. Комбинация 4-гексилрезорцина и Tanacetum parthenium приводила к синергичному повышению стимуляции образования тропоэластина на 67,8% относительно растворителя-контроля.

4-гексилрезорцин и Rubus fruticosus приводили к процентным изменениям в стимуляции образования тропоэластина относительно растворителя-контроля на -12% и 30,4%, соответственно, тогда как комбинация 4-гексилрезорцина и Rubus fruticosus приводила к процентному изменению в стимуляции тропоэластина относительно растворителя-контроля на 77,3%. Эта величина намного превышает показатель, ожидаемый от простого аддитивного эффекта.

Дополнительные АНАЛИЗЫ СТИМУЛЯТОРА ОБРАЗОВАНИЯ ТРОПОЭЛАСТИНА продемонстрировали синергичный эффект другого ингибитора NF-kB, тетрагидрокуркуминоидов Tetrahydrocurcuminoids CG, в сочетании с Tanacetum parthenium. Результаты показаны в Таблице 4 ниже.

ТАБЛИЦА 4 Соединение/Экстракт Относительные концентрации активных соединений
(по активному веществу) Активность стимулятора образования тропоэластина Процентное изменение относительно растворителя Соотношение Ингибитор NFĸB: Стимулятор образования тропоэластина Контроль (DMSO) 0,01% 1,00±0,13 -   Tetrahydrocurcuminoids CG 10 мкг/мл 0,72±0,15 -28,0%   Tanacetum parthenium 5 мкг/мл 1,11±0,23 11,4%   Tetrahydrocurcuminoids CG + Tanacetum parthenium 10 мкг/мл+ 5 мкг/мл 1,41±0,20 41,4% 2:1 * = P<0,05 по сравнению с только одним соединением/экстрактом с применением двустороннего критерия Стьюдента

Tetrahydrocurcuminoids CG и Tanacetum parthenium приводили к процентным изменениям в стимуляции образования тропоэластина относительно растворителя-контроля на -28% и 11,4% соответственно, тогда как комбинация Tetrahydrocurcuminoids CG и Tanacetum parthenium приводила к процентному изменению в стимуляции образования тропоэластина относительно растворителя-контроля на 41,4%.

Эти данные отчетливо показывают, что комбинация ингибитора NF-KB и стимулятора образования тропоэластина приводит к неожиданному синергичному повышению стимуляции образования тропоэластина.

Пример 4

В соответствии с настоящим изобретением, была приготовлена композиция с использованием ингредиентов, приведенных ниже в Таблице 5.

ТАБЛИЦА 5 Наименование по INCI Торговое наименование Процентная доля Деионизированная вода Очищенная вода 77% Пентиленгликоль HYDROLITE 5 5% Гексилрезорцинол SYNOVEA HR 1% Олеосомы Олеосомы NATRULON OSF 10% C12-15 Алкилбензоат FINSOLV TN 4% Акрилоилдиметилтаурат аммония/VP Сополимер ARISTOFLEX AVC 2% Chrysanthemum Parthenium (Пиретрум) сок листьев/цветов/стеблей Экстракт Tanacetum parthenium 1% Реактив FINSOLV TN поставляет компания Finetex, Inc., Элмвуд-Парк, Нью-Джерси, США
Реактив HYDROLITE 5 поставляет компания Symrise, Титерборо, Нью-Джерси, США
Реактив SYNOVEA HR поставляет компания Sytheon, Линкольн-Парк, Нью-Джерси, США
Реактив ARISTOFLEX AVC поставляет компания Clariant, Франкфурт, Германия
Реактив NATRULON OSF oleosomes поставляет компания Lonza, Аллендейл, Нью-Джерси, США

Композицию приготовили следующим способом. Приготовили навеску реактива Synovea HR, которую растворили в HYDROLITE 5, после чего добавили деионизированную воду. Таким образом, получили Фазу А. Олеосомы и реактив Finsolv TN смешали и получили Фазу В. Фазу B очень медленно, при постоянном перемешивании, добавили к Фазе A. Перемешивание продолжалось в течение 15 минут, до получения однородной эмульсии. К эмульсии при постоянном быстром перемешивании добавили реактив ARISTOFLEX, в результате чего получили густой однородный состав.

Несмотря на то что раскрытие настоящего изобретения сопровождается его детальным описанием, подразумевается, что указанное описание имело целью проиллюстрировать, но не ограничивать область применения данного изобретения, которая определяется областью применения прилагаемых пунктов формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации определены указанными пунктами формулы изобретения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для лечения признаков старения кожи, включающую ингибитор NFкB, который представляет собой 4-гексилрезорцин и стимулятор образования тропоэластина, выбранный из группы, состоящей из экстрактов ежевики, экстрактов пиретрума, экстрактов Phyllanthus niruri и их комбинаций, причем ингибитор NFкB и стимулятор образования тропоэластина присутствуют в концентрации в весовом соотношении от приблизительно 0,001 до приблизительно 100. Изобретение обеспечивает синергетическое усиление эффективности активации образования тропоэластина и активацию стимуляторов образования тропоэластина. 3 з.п. ф-лы, 4 пр., 5 табл.

1. Композиция для лечения признаков старения кожи, включающая:
ингибитор NFкB, который представляет собой 4-гексилрезорцин; и
стимулятор образования тропоэластина, выбранный из группы, состоящей из экстрактов ежевики, экстрактов пиретрума, экстрактов Phyllanthus niruri и их комбинаций,
причем ингибитор NFкB и стимулятор образования тропоэластина присутствуют в концентрации в весовом соотношении от приблизительно 0,001 до приблизительно 100.

2. Композиция по п. 1, дополнительно включающая косметически приемлемый топический носитель.

3. Косметический способ лечения признаков старения кожи, включающий топическое нанесение на кожу, нуждающуюся в таком лечении, композиции по п. 1 или 2.

4. Композиция по п. 1 или 2 для применения в терапии, причем указанное применение включает лечение состояний, выбранных из снижения эластичности кожи, гиперпигментации, эритемы, снижения продукции кожного сала и уменьшения рубцов.