ЛЕЧЕНИЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА (РС) Российский патент 2016 года по МПК A61K39/395 

Данное изобретение относится к способу лечения рассеянного склероза (PC) кампатом-1Н, имеющим значительную эффективность и благоприятный профиль безопасности, что предлагает приемлемое соотношение польза/риск. Оно также относится к применению кампат-1Н для получения лекарственного средства для лечения рассеянного склероза (PC).

Рассеянный склероз (PC) является демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы, которое затрагивает 2,5 миллионов людей в мире. Патогенез PC остается плохо понятым, но считается, что он возникает из-за взаимодействия полигенной наследственной чувствительности и неопределенного агента (агентов) окружающей среды. Он встречается у женщин в, приблизительно, два раза больше, чем у мужчин. В мире он распространен в зависимости от географического расположения, и в одной стране, в зависимости от различных. Он распространен, главным образом, у кавказцев, в странах, расположенных далеко от экватора, например, Шотландии и Скандинавии. Пиковая распространенность приходится на тридцати - и сорокалетний возраст; практически не встречается диагностирование новых заболеваний PC в возрасте более 60 лет [National Multiple Sclerosis Society, General Information, Just the Facts: 2000-2001. National Multiple Sclerosis Society; 2001.].

кампат-1H (алемтузумаб) является рекомбинантным ДНК-производным гуманизированным моноклональным антителом, направленным против 21-28 kD клеточного поверхностного гликопротеина, CD 52. CD 52 является часто встречающейся молекулой (приблизительно, 5×10⁵ сайтов связывания антител на клетку) которая присутствует в, как минимум, 95% всех человеческих периферийных кровяных лимфоцитов и моноцитов/макрофагов [Hale G. et al., The CAMPATH - 1 antigen (CD 52). Tissue Antigens 1990; 35: 118-127].

Кампат-1H описан в патенте США №5,846,534, где описано гуманизированное антитело, которое эффективно связывает антиген antibody CD 52, а также способ лечения человеческого пациента с лимфоидной злокачественностью таким антителом. Описаны процедуры получения и тестирования антитела.

Кампат-1Н (алемтузумаб, кампат® или Mabкампат®) одобрен для лечения В-клеточной лимфоцитной лейкемии (В - CLL) у пациентов, прошедших лечение алкилирующими агентами и после неудачной терапии флударабином. Как отмечено для лечения CLL, кампат-терапию начинают с дозы 3 мг и вводят в виде 2 часовой внутривенной инфузии ежедневно. Если ежедневная доза кампат 3 мг переносится, то ежедневную дозу повышают до 10 мг и продолжают, пока есть переносимость. При переносимости дозы 10 мг, то такую же дозу кампата 30 мг/день вводят три раза в неделю через день (например, в понедельник, среду и пятницу) до 12 недель (см. Кампат® упаковка).

В клинических исследованиях было показано, что кампат-1Н антитела также активны для различных других заболеваний, включая заболевание трансплантат -против - хозяина, отторжение трансплантата органами, ревматоидный артрит и другие аутоиммунные заболевания, а также неходжкиновскую лимфому и лейкемии [Hale G, Waldmann Н. From laboratory to clinic: The story of кампат-1H in antibodies in the clinic. В: George AJT, Ureli C, ed. Methods in Molecular Medicine. Diagnostic and Therapeutic Antibodies. NJ: Humana Press; 2000; 40: 319-323].

Hale and Waldmann были первыми, кто описал применение кампат-1Н для рассеянного склероза. В патенте США 6,120,766, Hale и Waldmann заявляют способ лечения рассеянного склероза у людей, которой включает введение эффективного количества кампат-1Н and эффективного количества стероидов (например, гидрокортизона или метилпреднизолона). В данном патенте, они описали 43-летнюю женщину с хроническим прогрессивным PC, которую лечили высокими дозами внутривенного метилпреднизолона (второй курс: 500 мг в день в течение 5 дней) с ограниченным улучшением. Пациентка получала 10 доз кампат-1Н в течение 12 дней (2 мг/день в течение пяти дней, 2 дней перерыв, затем 10 мг/день в течение пяти дней). Как о побочном действии сообщали, о лихорадке и головной боли на протяжении введения первых доз в 2 мг и 10 мг. Через один и два месяца после введения кампат-1Н неврологический статус Куртцке пациента был улучшен, и улучшения сохранялись в течение 18 месяцев после лечения.

После этого, кампат-1Н применяли в различных клинических исследованиях пациентов с первичным прогрессивным PC и вторичным прогрессивным PC (РПРС и ВПРС, соответственно). Например, в 1994 г., Т.Moreau et al. сообщали о лечении шести ВПРС пациентам и 1 РПРС пациента кампатом 1Н при 12 мг/день в течение 10 дней (Lancet (1994), 344: 298-301).

В 1996, Т.Moreau et al. описано лечение двенадцати ВПРС и одного РПРС пациента кампат-1Н с использованием доз 2 мг/день в течение 5 дней и затем 10 мг/день в течение 5 дней, или используя 12 мг в день в течение 10 дней, или используя 20 мг/день в течение 5 дней (Brain (1996), 119: 225-237). Они сообщили, что высвобождение сывороточного цитокина после первой инфузии кампат-1Н и индукции лимфопении связано с переходным ухудшением симптомов и измененной проводимостью через предварительно затронутые маршруты ЦНС.

В 1999, Coles et al. сообщили о лечении 29 пациентов с ВПРС с использованием дозы 20 мг/день в течение 5 дней (Ann. Neurol. (1999), 46: 296-304). Они наблюдали кратковременный рецидив предыдущих или текущих симптомов во время введения первой дозы кампат - 1 Н. Около половины пациентов испытывали прогрессирующую инвалидность и увеличивающуюся мозговую атрофию, которую обнаруживали при помощи МРТ-спектроскопии, присущую аксональному вырождению. Позднее 1999 г. Coles et al. сообщили о длительном улучшении 27 пациентов, о которых сообщали в предыдущем исследовании (Lancet (1999), 354: 1691-95). У одной трети пациентов развились антитела к тиротропиновьм рецепторам и карбимазол - ответный аутоиммунный гипертиреоидит (т.е, болезнь Граве).

В 2003 г.. Coles et al. сообщили о 36 ВПРС пациентах, которые получали кампат 1Н с 1991 г., скорость их рецидива оставалась угнетенной в течение 7 лет до завершения, но их инвалидность прогрессировала. Кроме того, у трети (1/3) пациентов развивалась болезнь Граве (Neurology 60 March 2003 (Suppl.1). Они также сообщили о лечение 22 пациентов с рецидивирующим PC (РРС). Позднейшие сообщение о 22 РРС пациентов подтвердили, что они получали дозу 20 мг/день в течение 5 дней и было предложено избирательное повторное лечение через 12-18 месяцев в дозе 20 мг/день в течение 3 дней (Clinical Neurology and Neurosurgery (2004), 106: 270-274). Основной неблагоприятный эффект состоял в болезни Граве, которая развивалась в течение 5-21 месяцев после первого лечения (14 пациентов) и через два года после второго цикла (1 пациент) у всего 15 из 57 пациентов (27%) (один пациент имел болезнь Граве перед получением кампат-1Н).

В 2004 г., O'Donnell et al. сообщили на собрании Art and Science of PC Meeting, проведенному в Торонто, про продолжающиеся исследования по сравнению двух доз кампат-1Н к интерферон бета - 1a (Rebif®, Ares - Serono) у пациентов с ранним активным РРС. В данном исследовании, (САМРС223), кампат-1Н вводили в дозе 12 мг/день (низкая доза) или 24 мг / день (высокая доза) в течение пяти дней. Интерферон бета - 1а пациенты получали три подкожные инъекции в неделю, как указано на этикетке продукта (Rebif®).

Промежуточные результаты САМРС 223 исследования были объявлены Genzyme Corporation and Schering AG Germany 16 сентября 2005 г. Эти результаты были получены из предварительно указанных промежуточных анализов эффективности и специфичности, проведенных через один год лечения для всех пациентов в планируемом трехлетнем исследовании. Пациентов лечили кампат-1Н в низких (12 мг/день) или высоких (24 мг/день) дозах, которые вводили в течение пяти дней один раз в год во внутривенных режимах инфузии, или интерферон - бета - 1а вводили три раза в неделю, как указано на этикетке продукта. Через 12 месяцев, пациенты кампат-1Н получали дозу 12 или 24 мг/день в течение трех дней. Пациенты, получающие кампат как в высоких, так и в низких дозах, как минимум, 75% восстановления риска рецидива после, как минимум, годичного при сравнении с пациентами, которых лечили интерферон - бета - 1а. Пациента, получавшие кампат, дополнительно имели, как минимум, 60% уменьшение риска прогрессии клинической существенной инвалидности, по сравнению с Rebif®. Однако, сообщалось о трех случаях тяжелой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ITP) (два в группе высоких доз и один в группе низких).

Также в 2005, г. Fox et al. сообщали в течение ECTRIPC про исследование доз кампата у 45 пациентов с активным РРС, с неудачной лицензионной IFN - бета - терапией. Кампат давали в дозе 24 мг/день в течение 5 дней а затем повторяли через год в дозе 24 мг/день в течение 3 дней. Происходил один связанный с лекарствами серьезный побочный эффект (нейропения и пневмония) и у некоторых пациентов нашли ненормальные тиреоидные значения.

Кратко, введение кампат-1Н пациентам с PC показало эффективность при лечении данного заболевания, но такое введение было также связано с побочными действиями, что может включать инфекционные и аутоиммунный осложнения. Таким образом, остается необходимость в кампат-1Н режимах, приводящих к значительной эффективности данной популяции пациентов (т.е. уменьшение риска рецидивов и/или уменьшение риска прогрессии клинически существенной инвалидности) при приемлемом профиле безопасности.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к способу лечения рассеянного склероза (PC) у пациента, включающему введение первого цикла кампат-1Н с последующим, как минимум, одним дополнительным циклом кампат-1Н, где каждый цикл лечения включает 1-5 доз, применяемых в последовательные дни, где ежедневная доза составляет >0 и ≤12 мг, и где каждый цикл лечения отделен от следующего цикла, как минимум, 1-24 месяцами.

В некоторых воплощениях, пациентов повторно лечили в течение фиксированного периода курса, например, через 6, 12, 18 или 24 месяцев после первого лечения. В других воплощениях, пациентов повторно лечили только после подтверждения восстановленной активности PC.

В некоторых воплощениях, повторное лечение производили в тех же дозах и при той же продолжительности, что и первоначальное. В других воплощениях, повторное лечение производили в тех же дозах и при отличной продолжительности, или в отличных дозах при той же продолжительности, что и первоначальный цикл лечения.

Данное изобретение также относится к способу лечения рассеянного склероза у пациента, включающему введение кампат-1Н в дозе менее чем 12 мг/день в течение 1-5 дней.

Данное изобретение также относится к применению кампат-1Н для получения лекарственного средства, которое вводят в соответствии со способами, описанными в данной заявке.

Способы и применение данного изобретения применимы к пациентам с рецидивирующим PC, также к пациентам с прогрессирующим PC.

Изложенное выше краткое описание и последующие подробное описание являются иллюстративными и только иллюстративными, и не ограничивают данное изобретение, которое заявляют.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 представляет собой линейный график моделирующих режимов дозировок в течение 24 месячного периода. В подписи, первый ряд числе указывает на количество доз по ежедневным дозам. Например, 5×12 мг представляет собой 5 дней по 12 мг инфузии в течение 4 часового периода. Второй ряд чисел представлен для доз повторного лечения в месяц 12.

Фигура 2 представляет собой линейный график моделирующих режимов дозировок в течение 12 месячного периода.

Фигура 3 представляет собой линейный график выбранных режимов дозировок Фигуры 1. Данные для двух 10 мг доз вводили в течение первого цикла руг за другом и не различали.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как используют в данной заявке, термин "кампат-1Н" относится к моноклональному антителу под названием, аналогичным описанному в патенте США 5,846,534 (также известен как алемтузумаба), а также людским или гуманизированным моноклональным антителам, которые имеют те же самые CD R последовательности, что и кампат-1Н.

В одном аспекте, данное изобретение относится к применению кампат-1Н для получения лекарственного средства для лечения пациентов с рецидивирующим PC, которое отличается тем, что кампат-1Н вводят в дозе меньшей, чем 12 мг/день в течение 1-5 последовательных дней.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способу лечения пациентов с рецидивирующим PC, который состоит во введении кампат-1Н в дозе менее, чем 12 мг/день в течение периода 1-5 последовательных дней.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способу лечения PC пациентов, включающему введение кампат-1Н в дозе менее, чем 12 мг/день в течение 1-5 последовательных дней и последующем повторном лечении таких пациентов с использованием режимов лечения, равных или меньших оригинальному режиму в любой дозе (мг/день) и/или продолжительности (количество дней).

В некоторых воплощениях, кампат-1Н вводят в дозе 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 или 4 мг/день в течение 5 дней. В других воплощениях, кампат вводят в дозе 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 или 4 мг/день в течение 2 или 3 или 4 дней.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способу лечения PC, которое состоит в циклическом использовании кампат-1Н в дневных дозах по 12 мг/день в течение 1-5 дней, где каждый цикл лечения отделен от предыдущего цикла (т.е кампат-1Н дозировка), как минимум, одним месяцем. В некоторых воплощениях, кампат-1Н вводят в дозе 2-10 мг в день.

В различных воплощениях, дневные дозы могут оставаться такими же для каждого цикла лечения или отличаться для разных циклов лечения (например 10 мг/д для первого цикла, 5 мг/д для последующих циклов). Также в изобретение входят дневные дозы, которые различаются в течение одного цикла лечения например,, путем повышения (например, 8 мг в первый день, 10 мг на второй день и 12 мг на третий день и т.д.), или наоборот.

Количество последовательных дней лечения (т.е. дозировка) на цикл составляет обычно 1-5. В некоторых воплощениях, цикл составляет 1-3 дня. Количество дней дозировок может быть тем же самым для каждого цикла или различаться для различных циклов (например, 3 дня для первого цикла, 2 дней для последующих циклов). Ожидается, что меньшие дозировки в день приведут к улучшенной переносимости у пациентов и уменьшению стоимости лечения.

В другом аспекте, данное изобретение относится к применению кампат-1Н для получения лекарственного средства для лечения PC, которое включает циклическое применение кампат-1Н в дневных дозах по 12 мг/день в течение 1-5 дней, где каждый цикл лечения отделен от предыдущего цикла (т.е. кампат-1Н дозировка), как минимум, одним месяцем.

В некоторых воплощениях, направленных на циклическое применение, последовательные циклы лечения разделены, как минимум, 3 или 6 месяцами. В других воплощениях, они разделены, как минимум, 18 или 24 месяцами. В некоторых воплощениях, количество последовательных циклов лечения не ограничено, так что возможно лечение на протяжении жизни. В других воплощениях, количество циклов лечения не ограничено 2-10 или 2-5 циклами.

В некоторых воплощениях, повторное лечение происходит в течение фиксированного периода, например, через 6, 12, 18 или 24 месяцев после начального лечения.

В другом аспекте данного изобретения, повторное лечение (т.е. применение дополнительного цикла лечение по 1-5 последовательных дневных доз по ≤12 мг) проводят только после подтверждения восстановленной PC активности у соответствующего пациента. Этот режим лечения в данной заявке имеет название "повторное лечение при необходимости".

Подтверждения восстановленной PC активности можно определить на основе профессионального суждения лечащего врача с использованием любых средств, доступных такому врачу.

Множество методов в настоящее время доступно для клиницистов, чтобы диагностировать восстановленную активность PC включая, без ограничения, клинические средства (повторение или прогрессия неврологической инвалидности) или магнитный резонанс (МРТ) мозга или спинного мозга. Как понимают врачи, активность болезни, обнаруженная посредством МРТ, может быть определена возникновением новых мозговых или спинномозговых повреждений на Т1 (увеличенный или нерасширенный) - или Т2 изображения или увеличением объема таких повреждений. Поскольку диагностические методы для PC непрерывно развиваются, ожидается, что в будущем могут появиться дополнительные методы, которое обнаружит восстановленную активность PC (отношение передачи к магнетизации или, например, МР спектроскопия). Конкретный диагностический метод, который применяют, чтобы обнаружить восстановленную активность PC, не является ограничением данного изобретения.

В некоторых воплощениях, повторные MRIs выполняют в фиксированных интервалах после цикла лечения, чтобы определить, необходимо ли повторное лечение какого-нибудь данного пациента и оптимальный период времени для повторного лечения такого пациента. Вообще, желательно для повторного лечения чтобы оно произошло перед предварительными клиническими проявлениями болезни.

Эта стратегия "повторное лечение при необходимости", как ожидают, максимизирует отношение выгоды/риска режимов лечения, описанных в данной заявке, потенциально избегая ненужного воздействия препарата в пациентах с длительным подавлением PC. В воплощениях, которые включают re-лечение, это может быть немедленно начато до или последующее за прекращением любого симптоматического лечение (например, стероидами), которым, возможно, управляли для острого повторения (т.е. никакой неподвижный интервал (период времени) между последующими циклами лечение). В некоторых воплощениях, повторное лечение после возобновленной деятельности PC только выполнен, если, как минимум, 3-24 месяцев прошли начиная с последнего цикла лечение.

В другом аспекте, данное изобретение относится к применение кампат-1Н для получения лекарственного средства для лечения PC, которое включает циклическое заявление кампат-1Н в ежедневных дозах по до 12 мг/день в течение периода 1-5 дней, где повторное лечение проводят только после подтверждения восстановленной PC активности у соответствующего пациента.

Все способы и применение данного изобретения применимы к рецидивному, а также к прогрессивному рассеянному склерозу (PC). Пациенты с рецидивным PC, как в настоящее время ожидают, будут иметь более благоприятный отклик, чем пациенты с прогрессирующим PC.

PC пациенты, подлежащие лечению, могут быть пациентами, которых сначала лечили другими лекарствами, или пациентами, которые не получали предварительной PC терапии (т.е. лечения (лекарств) новыми пациентами).

В способах и применении данного изобретения, кампат-1Н можно вводить через любой приемлемый маршрут, включая, без ограничения, парентеральное введение (например, внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрибрюшинное, носовое, легочное). В некоторых воплощениях, кампат-1Н вводят внутривенно (i.v.). или применяют для получения лекарственного средства, чтобы вводить его внутривенно.

В случаях, где предварительное лечение желательно, любые лекарственные средства, известные специалистам в данной области, как эффективные для такой цели, такие, как например стероиды (например, метилпреднизолон), ацетаминофен, и антигистамины (например, дифенгидрамин), могут быть применены прежде, во время или после инфузии, чтобы вводить инфузию без побочных эффектов. В некоторых воплощениях, только низкие дозы таких лекарственных средств используют в течение первых 1-3 дней инфузии во время каждого цикла лечение. В других воплощениях, не вводят никакое сопутствующее лечение. Кампат-1Н лечение в соответствии со способами данного изобретения, и применение кампат-1Н для получения лекарственных средств в соответствии с данным изобретением, возможно, приводит к малому количестве (серьезных) побочных эффектов. Последовательные режимы лечения PC соответствии со способами данного изобретения, как ожидается, приведут к приемлемому соотношению риск/польза.

В соответствии данным изобретением, кампат-1Н вводят, или применяют, для получения лекарственного средства для введения, в приемлемой фармацевтической композиции, содержащей приемлемые эксципиенты, известные специалистам в данной области. Данная композиция кампат® (Mabкампат®) представляет собой один пример такого приемлемого продукта (см. вкладыш к упаковке кампат®). Дополнительно к раствору, кампат-1Н может также быть в форме лиофилизованного продукта, который восстанавливают перед применением.

Композицию предпочтительно обеспечивают в виалах или пластиковых контейнерах (главным образом, для внутривенного применения) но другие стандартные контейнеры, известные специалистам в данной области, также применяют в зависимости от маршрута введения (например, шприцы предварительного наполнения для подкожного применения и спрей (аэрозольные) контейнеры для носового или легочного применения).

Таким образом, преимуществами данного изобретения являются:

- Максимизация соотношения риск/польза и/или

- Минимизация воздействия лекарственного средства и/или

- Улучшенное удобство/переносимость пациентами и/или

- Уменьшение побочных эффектов, связанных с инфузией и/или

- Уменьшение количества оппортунистических инфекций и/или

- Уменьшение аномалий щитовидной железы (вкл. болезнь Граве) и/или

- Уменьшение аутоиммунных гематологических осложнений (например, тромбоцитопении) и/или

- Уменьшение других (тяжелых) побочных явлений и/или

- Минимизация образования антител к кампат-1Н

В некоторых воплощениях данного изобретения два начальных фиксированных цикла лечение, которые отделены 1-24 месяцами, сопровождают третьим или последующим циклом(ами) лечение только после подтверждения восстановленной PC активности (т.е., "повторное лечение при необходимости"). Таким образом третий и последующий цикл(ы) лечения могут быть немедленно начаты до или после прекращения любого симптоматического лечения (например, стероидами), которое, возможно, вводили для острого рецидива (т.е без фиксированного интервала (периода времени) между последующими циклами лечения). Альтернативно, повторное лечение после восстановленной PC активности проводят только, если, как минимум, 3-24 месяцев прошли от второго (предыдущего) цикла лечения.

В одном воплощении данного изобретения, кампат-1Н сначала вводят или применяют для получения лекарственного средства для начального введения (месяц 0) в дозе 10 мг/день в течение двух последовательных дней после второго фиксированного цикла лечения 10 мг/день в течение двух последовательных дней в месяц 12. Последовательное повторное лечение затем проводят только на основе повторного лечения при необходимости с одним или более дополнительными циклами 10 мг/день в течение двух дней.

В другом воплощении данного изобретения, кампат-1Н сначала вводят или применяют для получения лекарственного средства для начального введения (месяц 0) в дозе 12 мг/день в течение пяти последовательных дней с последующим вторым фиксированным циклом лечения 12 мг/день в течение трех последовательных дней в месяц 12. Последовательное повторное лечение затем проводят только на основе повторного лечения при необходимости с одним или более дополнительными циклами 12 мг/день в течение трех дней.

Ожидается, что эти лечение и режимы применения приведут к длительному истощению лимфоцитов и соразмерной степени клинической пользы, с одновременным усилением безопасности в режимах, которые ранее применяли для этой популяции пациентов.

Не привязываясь к теории, эти лечение и режимы применение были развиты исходя частично из анализа фармакокинетики и фармакодинамики кампат-1Н у пациентов, зарегистрированных в клиническом испытании САМРС223. Множество фармакокинетических и фармакодинамических моделей было развито с целью этого анализа. Выбор проб был основан на физиологическом и фармакологическом толковании и принципе бережливости - более простые модели были выбраны, а не более сложные модели, когда это статистически оправдано. Во-первых, анализ данных исследования был осуществлен, чтобы исследовать базовую структуру разовых концентрацией данных и идентифицировать любые пробы. Во-вторых, различные структурные модели, такие как модель с 2 отделениями, были разработаны без ковариаций. Как только основная структурная модель была идентифицирована, ковариации были включены в модель, чтобы видеть, улучшило ли их включение подгонку. Как только заключительная фармакокинетическая модель была определена, эти параметры были установлены, и фармакодинамическая модель была разработана. Был исследован только один модельный тип, косвенная модель отклика, которая, как показано, была хорошей моделью для биомаркеров, таких как гематологические индексы. Как только заключительная фармакокинетическо-фармакодинамическая модель была идентифицирована, параметры были установлены, и были осуществлены детерминированные моделирования, чтобы исследовать влияние изменения стратегий дозирования на количество лимфоцитов.

Были исследованы следующие режимы/применения:

1) 5 дней при 24 мг с последующим ежегодным повторным лечением/применением 3 дня при 24 мг;

2) 5 дней при 12 мг с последующим ежегодным повторным лечением/применением 3 дня при 12 мг;

3) 2 дней при 10 мг с последующим ежегодным повторным лечением/применением 2 дня при 10 мг;

4) 2 дней при 10 мг с день при 10 мг;

5) 5 дней при 4 мг с последующим ежегодным повторным лечением/применением 3 дня при 4 мг;

6) 1 день при 10 мг с последующим ежегодным повторным лечением/применением 1 день при 6 мг;

7) 1 день при 5 мг с последующим ежегодным повторным лечением/применением 1 дней при 3 мг; и

8) 1 день при 1 мг с последующим ежегодным повторным лечением/применением 1 день при 1 мг.

Эти режимы были закодированы для простоты как день × доза. Так, например, 5 дневных доз по 12 мг были бы закодированы как 5×12 мг, единственная доза 10 мг будет закодирована как 1×10 мг, и т.д.

Фармакокинетическое и фармакодинамическое моделирование показало, что кампат-1Н - чрезвычайно мощный деплетер лимфоцитов. Единственные доз по 5 мг могут уменьшить лимфоциты на ~50% с низшим пиком после приблизительно 10 недель после дозировки. Далее, моделирование показало, что увеличение дозы привело к большему истощению лимфоцита, с почти полным истощением лимфоцита, замеченным для группы лечения 5×12 мг. Один определенный результат этого анализа - признание того, что кампат-1Н лечение в цикле 10 мг/день в течение двух дней с повторным лечением в течение 12 месяцев с 10 мг/день в течение 2 дней (т.е. режим 20/20 мг) приводит к длительному истощению лимфоцитов, которое является немногим меньшим, чем для более высоких доз. Учитывая, что механизм действия кампат-1Н, как предполагают, происходит из-за подавления иммунитета, ожидается, что небольшое уменьшение лимфопении будет связано только со сравнительно небольшим уменьшением эффективности. Таким образом, режим 20/20 мг, как ожидают, приведет к умеренно меньшей степени истощения лимфоцитов по сравнению с ранее изученными режимами.

Более низкие дозировки кампат-1Н, доставленными меньшими инфузиями, как ожидается, будут запускать более слабые острые реакции на инфузию и ограничивать возможности побочных явлений, связанных с внутривенными (IV) инъекциями в общем. С точки зрения известных эффектов подавления иммунитета кампатом-1Н, уменьшение вводимой дозы могут также привести к снижению риска инфекционных осложнений. Также прогнозируют снижение риска аутоиммунных осложнений.

Следующие примеры демонстрируют реализацию данного изобретения, без ограничения данного изобретения только этими примерами.

Пример 1

Проводили открытое слепое рандомизированное многоцентровое исследование лечения новых пациентов с ранним активным рецидивирующим рассеянным склерозом. Первый цикл лечения кампатом-1Н состоял из 5 дневных доз по 12 мг в месяц 0. Второй (фиксированный) цикл лечения состоял из 3 дневных доз по 12 мг в месяц 12. Соответственно, повторное лечение пациентов 3 дневными дозами по 12 мг кампат-1Н только производили после подтверждения восстановленной PC активности у соответствующего пациента. Таким образом, третий и последующие циклы вводили только, если пациент имел подтверждение восстановленной PC активности, в данном примере определенное, как минимум, 1 документальным клиническим рецидивом или презентацией, как минимум, 3 новых MRI поражений (всего) по сравнению с MRI после предварительного кампат-1Н лечения (т.е. режим "повторное лечение при необходимости"). При выполнении данных критериев пациент может быть немедленно подвергнут повторному лечению.

Если кампат-1Н пациент получал стероиды для симптоматического лечения рецидивов в течение 2-8 до запланированной инфузии алемтузумаба, инфузия и предварительное лечение стероидами могут быть отложены до 2-8 недели после стероидной дозировки лечения рецидивов. Стероидное предварительное лечение, типично, вводят в первые три дня инфузии кампата-1Н для избежания/минимизации побочных эффектов, связанных с инфузией. Последовательные циклы лечения будут следовать тем же правилам "повторного лечения при необходимости", что описано выше.

Пациенты могут получать предварительное лечение 1 внутривенно метилпреднизолоном в течение 1 часа в первые 3 дня каждого цикла лечения для облегчения любого синдрома высвобождения цитокинов.

Пример 2

PC пациентов лечили как указано выше, кроме того, что первый цикл лечения кампат-1Н состоял из 2 дневных доз по 10 мг в месяц 0 и второй цикл лечения состоял из двух дневных доз по 10 мг в месяц 12. Соответственно повторное лечение пациентов 2 дневными дозами по 10 мг кампат-1Н проводили только после подтверждения восстановленной PC активности, как описано в Примере 1 ("повторное лечение при необходимости").

Пример 3

PC пациентов лечили с использованием тех же самых режимов лечение что и приведенные в Примерах 1 или 2, кроме того, что второе и последующие повторные лечения проводили только на основе повторного лечения при необходимости при условии, что, как минимум, 6 месяцев прошло после предварительного цикла лечения кампат-1Н (период дозировки).

Пример 4

PC пациентов лечили с использованием режимов дозировок, приведенных в Пример 3, однако пациентов повторно лечили в любое время после начального (предварительного) цикла лечения кампат-1Н (период дозировки) при подтверждении восстановленной PC активности и если соответствующие пациент не получал для симптоматического лечения рецидивов в течение 2-8 недель до планирующегося кампат-1Н цикла. Если пациент получал стероиды в течение 2-8 до планирующегося кампат-1Н цикла, то повторное лечение начинали через 2-8 после окончания лечения стероидами.

Пример 5

PC пациентов лечили двумя циклами лечения кампат-1Н с использованием режимов дозировок, приведенных в Примерах 1 или 2. Однако, после второго цикла в месяце 12, повторное лечение проводили через 18 месячные интервалы независимо от восстановленной активности болезни (фиксированное повторное лечение).

Все публикации, включая патенты, процитированные в этом описании, полностью включены путем ссылки.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для лечения рассеянного склероза (PC). Заявлен способ лечения рассеянного склероза (PC) у пациента, которого сначала лечили с помощью PC-терапии лекарствами, отличными от алемтузумаба, включающий введение 1-12 мг/день алемтузумаба пациенту в течение 1-5 дней в качестве начального курса лечения и по меньшей мере 3 месяца после начального курса лечения введение 1-12 мг/день алемтузумаба пациенту в течение 1-5 дней в качестве второго курса лечения. Заявлен способ снижения числа лимфоцитов у пациентов с рассеянным склерозом (PC), причем этого пациента сначала лечили с помощью PC-терапии лекарствами, которые отличны от алемтузумаба, включающий введение 1-12 мг/день алемтузумаба пациенту в течение 1-5 дней в качестве начального курса лечения и по меньшей мере 3 месяца после начального курса лечения введение 1-12 мг/день алемтузумаба пациенту в течение 1-5 дней в качестве второго курса лечения. Заявлен способ снижения риска рецидива или риска развития клинически значимой инвалидности у пациентов с рассеянным склерозом, причем этого пациента сначала лечили с помощью PC-терапии лекарствами, которые отличны от алемтузумаба, включающий введение 1-12 мг/день алемтузумаба пациенту в течение 1-5 дней в качестве начального курса лечения и по меньшей мере 3 месяца после начального курса лечения введение 1-12 мг/день алемтузумаба пациенту в течение 1-5 дней в качестве второго курса лечения. Заявлен способ лечения рассеянного склероза (PC) у пациента, которого сначала лечили с помощью PC-терапии лекарствами, отличными от алемтузумаба, включающий введение 10-60 мг алемтузумаба пациенту в течение 1-5 дней в качестве начального курса лечения и по меньшей мере 3 месяца после начального курса лечения введение 10-60 мг алемтузумаба пациенту в течение 1-5 дней в качестве второго курса лечения. Заявлен способ лечения рецидивов рассеянного склероза (PC) у пациента, который сначала получал PC-терапию лекарствами, которые отличаются от алемтузумаба, включающий введение 12 мг/день алемтузумаба пациенту в течение 5 последовательных дней в качестве начального курса лечения и введение 12 мг/день после 12 месяцев алемтузумаба пациенту в течение трех последовательных дней в качестве второго курса лечения, где 12 мг алемтузумаба в течение каждого цикла лечения вводится пациенту посредством внутривенной инфузии в течение 4-часового периода времени и где пациента непосредственно до лечения алемтузумабом, который вводится в течение первых трех дней каждого лечебного цикла, предварительно лечат с помощью стероидов. Заявленная группа изобретений высокоэффективна для лечения рассеянного склероза. 5 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 пр.

1. Способ лечения рассеянного склероза (PC) у пациента, которого сначала лечили с помощью PC-терапии лекарствами, отличными от алемтузумаба, включающий введение 1-12 мг/день алемтузумаба пациенту в течение 1-5 дней в качестве начального курса лечения, и
по меньшей мере 3 месяца после начального курса лечения введение 1-12 мг/день алемтузумаба пациенту в течение 1-5 дней в качестве второго курса лечения.

2. Способ снижения числа лимфоцитов у пациентов с рассеянным склерозом (PC), причем этого пациента сначала лечили с помощью PC-терапии лекарствами, которые отличны алемтузумаба, включающий
введение 1-12 мг/день алемтузумаба пациенту в течение 1-5 дней в качестве начального курса лечения, и
по меньшей мере 3 месяца после начального курса лечения введение 1-12 мг/день алемтузумаба пациенту в течение 1 -5 дней в качестве второго курса лечения.

3. Способ снижения риска рецидива или риска развития клинически значимой инвалидности у пациентов с рассеянным склерозом, причем этого пациента сначала лечили с помощью PC-терапии лекарствами, которые отличны от алемтузумаба, включающий
введение 1-12 мг/день алемтузумаба пациенту в течение 1-5 дней в качестве начального курса лечения, и
по меньшей мере 3 месяца после начального курса лечения введение 1-12 мг/день алемтузумаба пациенту в течение 1 -5 дней в качестве второго курса лечения

4. Способ лечения рассеянного склероза (PC) у пациента, которого сначала лечили с помощью PC-терапии лекарствами, отличными от алемтузумаба включающий введение 10-60 мг алемтузумаба пациенту в течение 1-5 дней в качестве начального курса лечения, и
по меньшей мере 3 месяца после начального курса лечения введение 10-60 мг алемтузумаба пациенту в течение 1-5 дней в качестве второго курса лечения.

5. Способ по любому из пп. 1-4, где период времени между начальным курсом лечения и вторым курсом лечения выбирается из по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев и по меньшей мере 24 месяца.

6. Способ по любому из пп. 1-4, при котором пациент имеет рецидив PC.

7. Способ лечения рецидивов рассеянного склероза (PC) у пациента, который сначала получал PC-терапию лекарствами, которые отличаются от алемтузумаба, включающий введение 12 мг/день алемтузумаба пациенту в течение 5 последовательных дней в качестве начального курса лечения, и
введение 12 мг/день после 12 месяцев алемтузумаба пациенту в течение трех последовательных дней в качестве второго курса лечения,
где 12 мг алемтузумаба в течение каждого цикла лечения вводится пациенту посредством внутривенной инфузии в течение 4 часового периода времени, и где пациента непосредственно до лечения алемгузумабом, который вводится в течение первых трех дней каждого лечебного цикла, предварительно лечат с помощью стероидов.

8. Способ по п. 6 или 7, при котором пациент имеет активный рецидивирующий PC.

9. Способ по любому из пп. 1-7, в котором у пациента отсутствовал ответ на предыдущую PC терапию.

10. Способ по любому из пп. 1-7, в котором у пациента был рецидив в течение или после предыдущего лечения.

11. Способ по любому из пп. 1-7, в котором пациента лечили ацетоминофеном или антигистамином в течение или после лечения алемтузумабом.

12. Способ по любому из пп. 1-7, в котором пациента лечили стероидом в течение или после лечения алемтузумабом.

13. Способ по любому из пп. 1-7, в котором пациента предварительно лечили стероидом непосредственно до введения алемтузумаба в течение первых трех дней каждого лечебного цикла.

14. Способ по п. 7, где стероид является метилпреднизолоном и где метилпреднизолон вводится пациенту в дозе 1 г/день внутривенно.

15. Способ по п. 13, где стероидом является метилпреднизолон.

16. Способ по любому из пп. 1-7, дополнительно включающий введение 1-12 мг/день алемтузумаба в течение 1-5 дней в последующем цикле лечения при возобновлении PC активности.

17. Способ по п. 7, дополнительно включающий введение 1-12 мг/день алемтузумаба в течение 1 -5 дней в последующем цикле лечения при возобновлении PC активности.

18. Способ по любому из пп. 1-7, где 12 мг/день алемтузумаба вводят пациенту на начальном курсе лечения.

19. Способ по любому из пп. 1-7, где 12 мг/день алемтузумаба вводят пациенту на втором курсе лечения.

20. Способ по любому из пп. 1-7, где алемтузумаб вводят пациенту в течение пяти последовательных дней на начальном курсе лечения или в течение трех последовательных дней на втором курсе лечения.

21. Способ по любому из пп. 1-7, где алемтузумаб вводят пациенту с помощью внутривенной инфузии.

22. Способ по п. 21, где суточную дозу алемтузумаба вводят пациенту с помощью внутривенной инфузии в течение периода времени, составляющего 4 часа.

23. Способ по любому из пп. 1-7, где курс лечения алемтузумаба в общей дозе 10-60 мг в течение 3-5 дней.