ВИТАМИН С И НЕ СОДЕРЖАЩИЙ ХРОМА ВИТАМИН К, А ТАКЖЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ УКАЗАННЫЕ ВИТАМИНЫ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ NFKB-ОПОСРЕДОВАННОГО СОСТОЯНИЯ ИЛИ ЗАБОЛЕВАНИЯ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/12 A61P35/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Данная заявка испрашивает приоритет на основании предварительной патентной заявки США № 61/365715, поданной 19 июля 2010 г, описание которой полностью включено в настоящий документ в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

В данном документе описана фармацевтическая композиция, в состав которой входит витамин C и не содержащий хрома витамин K, а также, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Здесь также описана не содержащая хрома фармацевтическая композиция, в состав которой входят витамин C, витамин K и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Кроме того, здесь описан способ лечения, профилактики или контролирования NFκB-опосредованного состояния, расстройства или заболевания, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества витамина C и не содержащего хрома витамина K.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ядерный фактор каппа B (NFκB) относится к семейству индуцируемых факторов транскрипции, обнаруженных практически во всех клетках. NFκB может активироваться в ответ на широкий ряд вредных клеточных стимулов, включающих цитокины, бактериальный липополисахарид, вирусную инфекцию, сложные эфиры форбола, ультрафиолетовое излучение и свободные радикалы (Baldwin, Ann. Rev. Immunol. 1996, 14, 649-681). NFκB участвует в развитии ряда заболеваний и расстройств человека, включающих воспаление, астму, атеросклероз, вирусные инфекции, септический шок, артрит, аутоиммунные заболевания и рак (Baldwin, Aпn. Rev. Immunol. 1996, 14, 649-681; Baeuerle et al., Cell 1996, 87, 13-20; Stancovski et al., Cell, 1997, 91, 299-302). Например, NFκB активируется в артритической синовиальной оболочке (Yang et al., FEBS Letts. 1995, 361, 89-96; и Baldwin, Ann. Rev. Immunol. 1996, 14, 649-681). Циклооксигеназа-2, индуцируемый фермент, регулируемый NFκB, отвечает за повышенную продукцию простагландинов и тромбоксана при воспалительном заболевании (Yamamoto et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 31315-31350; Crofford et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 1095-1101). Следовательно, существует потребность в терапевтических способах лечения, целью которых является модуляция клеточных функций NFκB.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую (a) витамин C, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, и (b) витамин K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В одном воплощении предлагаемые здесь фармацевтические композиции также содержат фармацевтически приемлемые среды, носители, разбавители, наполнители, или их смеси.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает не содержащую хрома фармацевтическую композицию, в состав которой входит (a) витамин C, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, в сочетании с (b) витамином K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом. В одном воплощении предлагаемые здесь фармацевтические композиции также содержат фармацевтически приемлемые среды, носители, разбавители, наполнители или их смеси.

Настоящее изобретение также предлагает способ лечения, профилактики или контролирования NFκB-опосредованного состояния, нарушения или заболевания, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества витамина C, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, в сочетании с витамином K, не содержащим хрома, в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом.

В одном воплощении NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание выбрано из группы, включающей старение, болезнь Альцгеймера, амилоидоз, ангиит, анкилозирующий спондилит, артросклероз, антиадгезионное состояние (препятствует хирургической адгезии), аритмию, атеросклероз, асептический остеолиз, астму, аутоиммунные заболевания с воспалением, аваскулярный некроз, паралич Белла, бурсит, раковые заболевания, кистевой туннельный синдром, брюшное заболевание, синдром хронического переутомления, колит, простуду, наследственную бедренную дисплазию, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), болезнь Крона, кистозное заболевание почек, кистозное заболевание печени, дерматит, диабеты, диабеты типа I и II, дивертикулит, эндометриоз, непереносимость физических нагрузок, фибромиалгию, плечелопаточный периартрит, подагру, диффузный токсический зоб, заболевания пищеварительного тракта, головную боль, сердечную недостаточность, гепатит, герпес, инфекции ВИЧ, ВИЧ-ассоциированные ревматоидные заболевания, инфекционный артрит, воспаление, воспалительную болезнь кишечника, ишемию, волчанку, болезнь Лима, лечение мигрени, рассеянный склероз, мышечную дистрофию, нефрит, невропатологические заболевания, невропатию, остеолитический артрит, органный/тканевый трансплантат, остеолиз, остеопению, остеопороз, болезнь Педжета, болезнь Паркинсона, воспаление тазовых органов, пигментные нарушения, поликистозную болезнь почек, поликистозную болезнь печени, псевдоопухоли, псориатический артрит, псевдоподагру, ревматоидный артрит, заболевания почек, саркоидоз, склеродерму, цингу, сепсис, заболевания кожи, временную остановку дыхания во время сна (или апноэ во время сна), синдром космических полетов (нарушения плотности кости), тендинит, артрит, связанный с заболеванием щитовидной железы, процедуры трансфекции, язвенный колит, язвы, вирусная инфекция, бородавки и заживление ран.

Настоящее изобретение предлагает способ уменьшения продукции NFκB в клетке, включающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством витамина C, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, в сочетании с витамином K, не содержащим хрома, в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фигуре 1 приведены объемы опухолей у мышей, содержащих клетки лейкоза человека K562, на 5 и 7 день, по сравнению с контрольными животными, животными, обработанными хромсодержащим CK₃, и животными, обработанными не содержащим хрома CK₃.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Чтобы облегчить понимание настоящего описания, ниже приведены определения ряда терминов.

Как правило, в настоящем изобретении используют хорошо известные и традиционно применяющиеся в данной области номенклатуру и лабораторные методы, относящиеся к органической химии, биохимии, биологии, фармакологии и др. Если не указано иначе, в настоящем описании все технические и научные термины используются в значениях, хорошо известных рядовому специалисту в области, к которой принадлежит данное изобретение.

Термин "природный" или "нативный", используемый в применении к таким биологическим веществам, как молекулы нуклеиновых кислот, полипептиды, клетки-хозяева и т.п., обозначает вещества, обнаруженные в природе и не являющиеся продуктом деятельности человека. Подобным образом, термин "не встречающийся в природе" или "неприродный" обозначает вещество, не обнаруженное в природе, или полученное человеком в результате структурной модификации или путем синтеза.

Термины "ядерный фактор каппа B" и "NFκB" в настоящем описании используются как взаимозаменяемые и относятся к члену семейства факторов транскрипции Rel, который содержит домен гомологии Rel (RH), или его вариант, как описано, например, в Carpenter et al., Ann. Rev. Biochem. 1987, 56, 881-914. Примеры NFκB включают, без ограничения, RelA (p65), c-Rel, p50, p52, а также генные продукты дорсальной части дрозофилы и Dif. Варианты NFκB включают белки, практически гомологичные нативному NFκB, т.е. белки, содержащие одну или несколько природных или неприродных аминокислотных делеций, вставок или замен (например, производные, гомологи и фрагменты NFκB), по сравнению с аминокислотной последовательностью нативного NFκB. Аминокислотная последовательность варианта NFκB, по меньшей мере, примерно на 80% идентична, по меньшей мере, примерно на 90% идентична, или, по меньшей мере, примерно на 95% идентична нативному NFκB. В некоторых воплощениях NFκB представляет собой p65 или его вариант.

Термины "NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание" и "состояние, нарушение или заболевание, опосредованное NFκB" относятся к состоянию, нарушению или заболеванию, характеризующемуся аномальной, например, меньшей или большей, чем нормальная, активностью NFκB. Аномальная функциональная активность NFκB может возникать в результате экспрессии NFκB в клетках, которые обычно не экспрессируют NFκB, в результате повышенной экспрессии или степени внутриклеточной активации NFκB, приводящей, например, к развитию воспалительных и иммунных нарушений или заболеваний; или в результате пониженной экспрессии NFκB. NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание может полностью или частично опосредоваться аномальной активностью NFκB. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой состояние, нарушение или заболевание, при котором модуляция активности NFκB оказывает некоторое влияние на исходное состояние или нарушение, например, антагонист или агонист NFκB вызывает какое-либо улучшение, по меньшей мере, у некоторых из пациентов, подлежащих лечению.

Термин "субъект" относится к животному, такому как, без ограничения, примат (например, человек), корова, свинья, овца, коза, лошадь, собака, кошка, кролик, крыса или мышь. Термины "субъект" и "пациент" в настоящем описании используются как взаимозаменяемые в применении, например, к млекопитающему, в одном воплощении таком как человек.

Подразумевается, что термины "лечить", "лечащий" и "лечение" включают облегчение или устранение нарушения, заболевания или состояния, или одного или нескольких симптомов, связанных с нарушением, заболеванием или состоянием; или облегчение или устранение причины (причин) нарушения, заболевания или состояния.

Подразумевается, что термины "предотвращать", "предотвращение" и "профилактика" включают способ замедления и/или устранения появления нарушения, заболевания или состояния, и/или сопровождающих его симптомов; предотвращение появления у субъекта нарушения, заболевания или состояния; или уменьшение риска появления у субъекта нарушения, заболевания или состояния.

Термины "контролировать", "контролирующий" и "контролирование" относятся к профилактике или замедлению развития, распространения или ухудшения состояния, нарушения или заболевания, или одного или нескольких его симптомов (например, боли). Иногда благоприятные эффекты, наблюдающиеся у субъекта в результате действия профилактического или терапевтического средства, не приводят к излечению состояния, нарушения или заболевания. В одном воплощении термин контролирование относится к профилактике или замедлению развития, распространения или ухудшения боли при остеолизе.

Термин "приведение в контакт" или "контакт" означает приведение терапевтического средства в соприкосновение с клеткой или тканью так, чтобы в результате получить физиологический или химический эффект. Приведение в контакт можно осуществлять in vitro, ex vivo или in vivo. В одном воплощении терапевтическое средство приводят в контакт с клеткой в клеточной культуре (in vitro), чтобы определить влияние терапевтического средства на клетку. В другом воплощении приведение терапевтического средства в контакт с клеткой или тканью включает введение терапевтического средства субъекту, содержащему приводимую в контакт клетку или ткань.

Термины "терапевтически эффективное количество" и "эффективное количество" относятся к количеству вводимого соединения или сочетания соединений, которое является достаточным для предотвращения развития или некоторого облегчения одного или нескольких симптомов нарушения, заболевания или состояния, подлежащего лечению. Термин "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" также относится к количеству соединения, достаточному для того, чтобы вызвать биологический или медицинский ответ со стороны биологической молекулы (такой как белок, фермент, РНК или ДНК), клетки, ткани, системы, животного или человека, ожидаемый исследователем, ветеринаром, врачом или клиницистом.

Термины "фармацевтически приемлемый носитель", "фармацевтически приемлемый наполнитель", "физиологически приемлемый носитель" или "физиологически приемлемый наполнитель" относятся к фармацевтически приемлемым веществам, композициям или средам, таким как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или инкапсулирующее вещество. В одном воплощении каждый компонент является "фармацевтически приемлемым", то есть он совместим с другими ингредиентами фармацевтической композиции и подходит для применения в контакте с тканью или органом человека или животного, не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа, иммуногенности или других проблем или осложнений и соответствуя разумному соотношению польза/риск. См. Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press и the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash и Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation и Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

Термин "примерно" или "приблизительно" используют для учета приемлемой ошибки конкретного значения, определяемой рядовым специалистом в данной области, которая отчасти зависит от способа измерения или определения значения. В некоторых воплощениях термин "примерно" или "приблизительно" обозначает число в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В некоторых воплощениях термин "примерно" или "приблизительно" обозначает число в пределах 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,05% от заданного значения или диапазона.

Термины "активный ингредиент" и "активное вещество" относятся к соединению, которое при введении субъекту отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями с целью лечения, профилактики или улучшения одного или нескольких симптомов состояния, нарушения или заболевания. В данном документе "активный ингредиент" и "активное вещество" может представлять собой оптически активный изомер описанного здесь соединения.

Термины "лекарственное средство", "терапевтическое средство" и "химиотерапевтическое средство" относятся к соединению, или к содержащей его фармацевтической композиции, которое вводят субъекту для лечения, профилактики или улучшения одного или нескольких симптомов состояния, нарушения или заболевания.

Если не указано иначе, в данном описании термин "APATONE®" относится к фармацевтической композиции, которая содержит L-аскорбат и не содержащий хрома 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат. В некоторых воплощениях термин "APATONE®" относится к фармацевтической композиции, где массовое отношение L-аскорбата к не содержащему хрома 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонату составляет 100 к 200.

Термин "алкил" относится к линейному или разветвленному насыщенному моновалентному углеводородному радикалу, где алкил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q, как описано в данном документе. Например, C_1-6 алкил представляет собой линейный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. В некоторых воплощениях алкил представляет собой линейный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, который содержит от 1 до 20 (C_1-20), от 1 до 15 (C_1-15), от 1 до 10 (C_1-10), или от 1 до 6 (C_1-6) атомов углерода, или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, который содержит от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 10 (C_3-10), или от 3 до 6 (C_3-6) атомов углерода. В данном описании линейные C_1-6 и разветвленные C_3-6 алкильные группы также называют "низший алкил". Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, пропил (в том числе все изомерные формы, например, н-пропил и изопропил), бутил (в том числе все изомерные формы, например, н-бутил, изобутил, втор-бутил и т-бутил), пентил (в том числе все изомерные формы) и гексил (в том числе все изомерные формы).

Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или несколько, в одном воплощении от одной до пяти углерод-углеродных двойных связей, в другом воплощении одну углерод-углеродную двойную связь. Алкенил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q, как описано в данном документе. Термин "алкенил" охватывает радикалы, имеющие "цис" или "транс" конфигурацию, или их смеси, или, альтернативно, "Z" или "E" конфигурацию, или их смеси, что могут определить рядовые специалисты в данной области. Например, C_2-6 алкенил представляет собой линейный ненасыщенный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или разветвленный ненасыщенный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. В некоторых воплощениях алкенил представляет собой линейный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 20 (C_2-20), от 2 до 15 (C_2-15), от 2 до 10 (C_2-10) или от 2 до 6 (C_2-6) атомов углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 6 (C_3-6) атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, без ограничения, этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил.

Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или несколько, в одном воплощении от одной до пяти углерод-углеродных тройных связей, в другом воплощении одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями Q, как описано в данном документе. Например, C_2-6 алкинил представляет собой линейный ненасыщенный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, или разветвленный ненасыщенный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода. В некоторых воплощениях алкинил представляет собой линейный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 20 (C_2-20), от 2 до 15 (C_2-15), от 2 до 10 (C_2-10) или от 2 до 6 (C_2-6) атомов углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 20 (C_3-20), от 3 до 15 (C_3-15), от 3 до 10 (C_3-10) или от 3 до 6 (C_3-6) атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, без ограничения, этинил (-C≡CH), пропинил (в том числе все изомерные формы, например, 1-пропинил (-C≡CCH₃) и пропаргил (-CH₂C≡CH)), бутинил (в том числе все изомерные формы, например, 1-бутин-1-ил и 2-бутин-1-ил), пентинил (в том числе все изомерные формы, например, 1-пентин-1-ил и 1-метил-2-бутин-1-ил) и гексинил (в том числе все изомерные формы, например, 1-гексин-1-ил).

Термин "необязательно замещенный" означает, что группа или заместитель, такой как алкил, алкилен, гетероалкилен, алкенил, алкенилен, гетероалкенилен, алкинил, алкинилен, циклоалкил, циклоалкилен, арил, арилен, аралкил, гетероарил, гетероарилен, гетероциклил или гетероциклилен, может быть замещен одним или несколькими заместителями Q, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей, например, (a) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-7 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил и гетероциклил, каждый из которых также необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q^a; и (b) оксо (=O), галоген, циано (-CN), нитро (-NO₂), -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c и -S(O)₂NR^bR^c, где каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо обозначает (i) водород; (ii) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-7 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q^a; или (iii) R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, в одном воплощении одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q^a. Если не указано иначе, в данном документе все группы, которые могут быть замещены, являются "необязательно замещенными".

В одном воплощении каждый Q^a независимо выбран из группы, включающей (a) оксо, циано, галоген и нитро; (b) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-7 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил и гетероциклил; и (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g и -S(O)₂NR^fR^g; где каждый R^e, R^f, R^g и R^h независимо обозначает (i) водород; (ii) C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-7 циклоалкил, C_6-14 арил, C_7-15 аралкил, гетероарил и гетероциклил; или (iii) R^f и R^g вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил.

В некоторых воплощениях термины "оптически активный" и "энантиомерно активный" относятся к совокупности молекул с избыточным содержанием одного энантиомера, составляющим не менее чем примерно 50%, не менее чем примерно 70%, не менее чем примерно 80%, не менее чем примерно 90%, не менее чем примерно 91%, не менее чем примерно 92%, не менее чем примерно 93%, не менее чем примерно 94%, не менее чем примерно 95%, не менее чем примерно 96%, не менее чем примерно 97%, не менее чем примерно 98%, не менее чем примерно 99%, не менее чем примерно 99,5%, или не менее чем примерно 99,8%. В некоторых воплощениях соединение содержит примерно 95% или более одного энантиомера и примрено 5% или менее другого энантиомера по отношению к общей массе анализируемого рацемата.

При описании оптически активного соединения префиксы R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы в районе ее хирального центра (хиральных центров). (+) и (-) используют для обозначения оптического вращения соединения, то есть направления вращения плоскости поляризованного света оптически активным соединением. Префикс (-) означает, что соединение является левовращающим, то есть соединение вращает плоскость поляризованного света влево, или против часовой стрелки. Префикс (+) означает, что соединение является правовращающим, то есть соединение вращает плоскость поляризованного света вправо, или по часовой стрелке. Однако знаки оптического вращения (+) и (-) не связаны с абсолютной конфигурацией молекулы R и S.

Термин "сольват" относится к комплексу или агрегату, образованному одной или несколькими молекулами растворенного вещества, например, предлагаемого здесь соединения, и одной или несколькими молекулами растворителя, которые присутствуют в стехиометрическом или не стехиометрическом количестве. Подходящие растворители включают, без ограничения, воду, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и уксусную кислоту. В некоторых воплощениях растворитель является фармацевтически приемлемым. В одном воплощении комплекс или агрегат находится в кристаллической форме. В другом воплощении комплекс или агрегат находится в некристаллической форме. Если растворителем является вода, сольват представляет собой гидрат. Примеры гидратов включают, без ограничения, полугидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и пентагидрат.

Термин "не содержащий хрома" относится к химическому продукту (такому как соединение или композиция), который содержит хром в количестве, не превышающем 100 ч./млн, 50 ч./млн, 20 ч./млн, 10 ч./млн, 5 ч./млн, 2 ч./млн, 1 ч./млн, 0,1 ч./млн, 10 частей на миллиард или 1 часть на миллиард. В одном воплощении термин "не содержащий хрома" относится к химическому продукту, который содержит не более чем 10 ч./млн хрома. В другом воплощении термин "не содержащий хрома" относится к химическому продукту, который содержит не более чем 5 ч./млн хрома. В следующем воплощении термин "не содержащий хрома" относится к химическому продукту, который содержит не более чем 2 ч./млн хрома. В следующем воплощении термин "не содержащий хрома" относится к химическому продукту, который содержит не более чем 1 ч./млн хрома. В другом воплощении термин "не содержащий хрома" относится к химическому продукту, который содержит не более чем 1 ч./млн хрома. Содержание хрома можно определить с помощью традиционного способа, хорошо известного рядовому специалисту в данной области, такого как метод индуктивно связанной плазмы (ICP).

Витамин C

В настоящем описании термин "витамин C" относится к L-аскорбиновой кислоте или ее фармацевтически приемлемой соли; или к ее фармацевтически приемлемому сольвату или гидрату. Витамин C также известен как L-ксилоаскорбиновая кислота, 3-оксо-1-гулофуранолактон (енольная форма), L-3-кетотреогексуроновой кислоты лактон, противоцинготный витамин, цевитаминовая кислота, аденекс, аллеркорб, аскорин, аскортеаль, аскорвит, кантан, кантаксин, катавин C, цебикур, цебион, цекон, цегиолан, целаскон, целин, ценетон, цереон, цергона, цескорбат, цетамид, цетаб, цетемикан, цевалин, цеватин, цевекс, цевимин, цевизол, цевитан, цевитекс, цевин, циамин, ципка, концемин, C-вин, давиамон C, дуоскорб, гибрин, лароскорбин, лемаскорб, планавит C, проскорбин, редоксон, рибена, скорбацид, скорбу-C, тестаскорбиновая кислота, вицелат, витасе, витацимин, витацин, витасорбол и кситикс.

В одном воплощении предлагаемый здесь витамин C представляет собой L-аскорбиновую кислоту. В другом воплощении предлагаемый здесь витамин C представляет собой фармацевтически приемлемую соль L-аскорбиновой кислоты, или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат.

Основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей, включают, без ограничения, неорганические основания, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид калия, гидроксид цинка или гидроксид натрия; и органические основания, такие как первичные, вторичные, третичные и четвертичные, алифатические и ароматические амины, включающие, без ограничения, L-аргинин, бенетамин, бензатин, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, диметиламин, дипропиламин, диизопропиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этиламин, этилендиамин, изопропиламин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, морфолин, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, метиламин, пиперидин, пиперазин, пропиламин, пирролидин, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, пиридин, хинуклидин, хинолин, изохинолин, вторичные амины, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол и трометамин.

В одном воплощении предлагаемый здесь витамин C представляет собой соль щелочного или щелочноземельного металла и L-аскорбиновой кислоты, или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В другом воплощении предлагаемый здесь витамин C представляет собой L-аскорбат натрия, калия, кальция или магния, или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В следующем воплощении предлагаемый здесь витамин C представляет собой L-аскорбат натрия, или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В следующем воплощении предлагаемый здесь витамин C представляет собой L-аскорбат натрия, который также известен как натрий-витамин C, аскорбин, содаскорбат, натраскорб, ценолат, аскорбицин или цебитат. В следующем воплощении предлагаемый здесь витамин C представляет собой L-аскорбат калия, или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В следующем воплощении предлагаемый здесь витамин C представляет собой L-аскорбат магния, или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В другом воплощении предлагаемый здесь витамин C представляет собой L-аскорбат магния.

В некоторых воплощениях предлагаемый здесь витамин C представляет собой D-аскорбиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат.

В некоторых воплощениях предлагаемый здесь витамин C не содержит хром. В некоторых воплощениях предлагаемый здесь не содержащий хрома витамин C содержит хром в количестве, не превышающем 100 ч./млн, 50 ч./млн, 20 ч./млн, 10 ч./млн, 5 ч./млн, 2 ч./млн, 1 ч./млн, 0,1 ч./млн, 10 частей на миллиард или 1 часть на миллиард. В некоторых воплощениях предлагаемый здесь не содержащий хрома витамин C содержит не более 10 ч./млн хрома. В некоторых воплощениях предлагаемый здесь не содержащий хрома витамин C содержит не более 5 ч./млн хрома. В некоторых воплощениях предлагаемый здесь не содержащий хрома витамин C содержит не более 2 ч./млн хрома. В некоторых воплощениях предлагаемый здесь не содержащий хрома витамин C содержит не более 1 ч./млн хрома.

Витамин K

В настоящем описании термин "витамин K" относится к производному 2-метил-1,4-нафтохинона формулы I или II:

или к его энантиомеру, смеси его энантиомеров, или смеси двух или более его диастереомеров; или к его фармацевтически приемлемым соли, сольвату или гидрату; где R¹ обозначает C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил, C_2-20 алкинил, или -SO₃H; а R² обозначает гидроксил или амино.

В некоторых воплощениях предлагаемый здесь витамин K представляет собой витамин K₁; витамин K₂, витамин K₃, витамин K₄ или витамин K₅, или смесь двух или более перечисленных соединений.

В одном воплощении предлагаемый здесь витамин K представляет собой витамин K₁; или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Витамин K₁ также известен как филлохинон, [R-[R*,R*-(E)]]-2-метил-3-(3,7,11,15-тетраметил-2-гексадеценил)-1,4-нафталиндион, 2-метил-3-фитил-1,4-нафтохинон, 3-фитилменадион, фитоменадион, фитонадион, аква-мерфитон, конакион, мефитон, моно-дэй, веда-K₁ и вета-K₁.

В другом воплощении предлагаемый здесь витамин K представляет собой витамин K₂, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Витамин K₂ также известен как менахиноны и 2-метил-3-полностью-транс-полипренил-1,4-нафтохиноны. Некоторые неограничивающие примеры витамина K₂ включают менахинон 4, который также известен как витамин K₂₍₂₀₎; менахинон 6, который также известен как витамин K₂₍₃₀₎; и менахинон 7, который также известен как витамин K₂₍₃₅₎.

В следующем воплощении предлагаемый здесь витамин K представляет собой витамин K₃, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Витамин K₃ также известен как менадион, 2-метил-1,4-нафталиндион, 2-метил-1,4-нафтохинон, менафтон, витамин K₂₍₀₎, канон, каппаксин, кейклот, кейхинон, клоттон, колклот, тилохинон, 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоновая кислота и 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия.

В одном воплощении предлагаемый здесь витамин K представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В другом воплощении предлагаемый здесь витамин K представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат (также известный как менадиона бисульфит), или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. Основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей, включают, без ограничения, неорганические основания, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид калия, гидроксид цинка или гидроксид натрия; и органические основания, такие как первичные, вторичные, третичные и четвертичные алифатические и ароматические амины, включающие, без ограничения, L-аргинин, бенетамин, бензатин, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, диметиламин, дипропиламин, диизопропиламин, 2-(диэтиламино)-этанол, этаноламин, этиламин, этилендиамин, изопропиламин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, морфолин, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, метиламин, пиперидин, пиперазин, пропиламин, пирролидин, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, пиридин, хинуклидин, хинолин, изохинолин, вторичные амины, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол и трометамин.

В одном воплощении предлагаемый здесь витамин K₃ представляет собой соль щелочного или щелочноземельного металла и 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоновой кислоты, или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В другом воплощении предлагаемый здесь витамин K₃ представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия, калия, кальция или магния, или их фармацевтически приемлемые сольваты или гидраты. В следующем воплощении предлагаемый здесь витамин K₃ представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия, или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В следующем воплощении предлагаемый здесь витамин K₃ представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат калия, или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В следующем воплощении предлагаемый здесь витамин K₃ представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат магния, или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В следующем воплощении предлагаемый здесь витамин K₃ представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия. В следующем воплощении предлагаемый здесь витамин K₃ представляет собой натрия 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат безводный. В следующем воплощении предлагаемый здесь витамин K₃ представляет собой гидрат 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоната натрия. В другом воплощении предлагаемый здесь витамин K₃ представляет собой тригидрат 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоната натрия.

В некоторых воплощениях предлагаемый здесь витамин K представляет собой витамин K₄, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Витамин K₄ также известен как менадиол, 2-метил-1,4-нафталиндиол, 2-метил-1,4-нафтогидрохинон, 2-метил-1,4-нафтохинол и дигидровитамин K₃.

В некоторых воплощениях предлагаемый здесь витамин K включает витамин K₃ и витамин K₄, или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

В некоторых воплощениях предлагаемый здесь витамин K представляет собой витамин K₅, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. Витамин K₅ также известен как 4-амино-2-метил-1-нафталенол, 4-амино-2-метил-1-нафтол, 1-гидрокси-2-метил-4-аминонафталин, 2-метил-4-амино-1-гидроксинафталин, 2-метил-4-амино-1-нафтол, 3-метил-4-гидрокси-1-нафтиламин и синкамин.

В некоторых воплощениях предлагаемый здесь витамин K не содержит хрома. В некоторых воплощениях предлагаемый здесь не содержащий хрома витамин K содержит хром в количестве, не превышающем 100 ч./млн, 50 ч./млн, 20 ч./млн, 10 ч./млн, 5 ч./млн, 2 ч./млн, 1 ч./млн, 0,1 ч./млн, 10 частей на миллиард, или 1 часть на миллиард. В некоторых воплощениях предлагаемый здесь не содержащий хрома витамин K содержит не более 10 ч./млн хрома. В некоторых воплощениях предлагаемый здесь не содержащий хрома витамин K содержит не более 5 ч./млн хрома. В некоторых воплощениях предлагаемый здесь не содержащий хрома витамин K содержит не более 2 ч./млн хрома. В некоторых воплощениях предлагаемый здесь не содержащий хрома витамин K содержит не более 1 ч./млн хрома.

В некоторых воплощениях предлагаемый здесь витамин K представляет собой не содержащий хрома витамин K₃. В некоторых воплощениях предлагаемый здесь не содержащий хрома витамин K₃ содержит хром в количестве, не превышающем 100 ч./млн, 50 ч./млн, 20 ч./млн, 10 ч./млн, 5 ч./млн, 2 ч./млн, 1 ч./млн, 0,1 ч./млн, 10 частей на миллиард или 1 часть на миллиард. В некоторых воплощениях предлагаемый здесь не содержащий хрома витамин K₃ содержит не более 10 ч./млн хрома. В некоторых воплощениях предлагаемый здесь не содержащий хрома витамин K₃ содержит не более 5 ч./млн хрома. В некоторых воплощениях предлагаемый здесь не содержащий хрома витамин K₃ содержит не более 2 ч./млн хрома. В некоторых воплощениях предлагаемый здесь не содержащий хрома витамин K₃ содержит не более 1 ч./млн хрома.

В некоторых воплощениях предлагаемый здесь витамин K представляет собой не содержащий хрома 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия. В некоторых воплощениях не содержащий хрома 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия содержит хром в количестве, не превышающем 100 ч./млн, 50 ч./млн, 20 ч./млн, 10 ч./млн, 5 ч./млн, 2 ч./млн, 1 ч./млн, 0,1 ч./млн, 10 частей на миллиард или 1 часть на миллиард. В некоторых воплощениях не содержащий хрома 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия содержит не более 10 ч./млн хрома. В некоторых воплощениях не содержащий хрома 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия содержит не более 5 ч./млн хрома. В некоторых воплощениях не содержащий хрома 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия содержит не более 2 ч./млн хрома. В некоторых воплощениях не содержащий хрома 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия содержит не более 1 ч./млн хрома.

В некоторых воплощениях предлагаемый здесь не содержащий хрома витамин K₃ получают, используя электрохимический метод с цериевым медиатором (CETECH^TM), описанный в патенте США № 6468414, описание которого включено в данный документ в качестве ссылки во всей полноте. Альтернативно не содержащий хрома витамин K₃ можно получить из коммерческих источников, таких как PRO-K^TM (Lonza Group Ltd, Switzerland).

Фармацевтические композиции: Сочетание витаминов C и K

В одном воплощении настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие (a) витамин C, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, в сочетании с (b) витамином K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом. В другом воплощении предлагаемые здесь фармацевтические композиции также содержат фармацевтически приемлемые среду, носитель, разбавитель или наполнитель, или смесь двух или более из указанных средств.

В другом воплощении настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие (a) витамин C, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, в сочетании с (b) не содержащим хрома витамином K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом. В другом воплощении предлагаемые здесь фармацевтические композиции также содержат фармацевтически приемлемые среду, носитель, разбавитель или наполнитель, или смесь двух или более из указанных средств.

В следующем воплощении настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие (a) не содержащий хрома витамин C, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, в сочетании с (b) не содержащим хрома витамином K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом. В другом воплощении предлагаемые здесь фармацевтические композиции также содержат фармацевтически приемлемые среду, носитель, разбавитель или наполнитель, или смесь двух или более из указанных средств.

В другом воплощении настоящее изобретение предлагает не содержащую хрома фармацевтическую композицию, содержащую (a) витамин C, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, в сочетании с (b) витамином K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом. В другом воплощении предлагаемые здесь фармацевтические композиции также содержат фармацевтически приемлемые среду, носитель, разбавитель или наполнитель, или смесь двух или более из указанных средств.

В некоторых воплощениях предлагаемые здесь фармацевтические композиции не содержат хрома. В некоторых воплощениях предлагаемые здесь фармацевтические композиции содержат хром в количестве, не превышающем 100 ч./млн, 50 ч./млн, 20 ч./млн, 10 ч./млн, 5 ч./млн, 2 ч./млн, 1 ч./млн, 0,1 ч./млн, 10 частей на миллиард или 1 часть на миллиард. В некоторых воплощениях предлагаемые здесь фармацевтические композиции содержат не более чем 10 ч./млн хрома. В некоторых воплощениях предлагаемые здесь фармацевтические композиции содержат не более чем 5 ч./млн хрома. В некоторых воплощениях предлагаемые здесь фармацевтические композиции содержат не более чем 2 ч./млн хрома. В некоторых воплощениях предлагаемые здесь фармацевтические композиции содержат не более чем 1 ч./млн хрома.

В одном воплощении массовое отношение витамина C к витамину K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях варьирует примерно от 4 до 500, примерно от 10 до 500, примерно от 50 до 500, примерно от 25 до 250, примерно от 50 до 200, примерно от 50 до 150 или примерно от 80 до 120. В другом воплощении массовое отношение витамина C к витамину K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях составляет примерно 10, примерно 20, примерно 30, примерно 40, примерно 50, примерно 60, примерно 70, примерно 80, примерно 90, примерно 100, примерно 110, примерно 120, примерно 130, примерно 140, примерно 150, примерно 160, примерно 170, примерно 180, примерно 190, примерно 200, примерно 210, примерно 220, примерно 230, примерно 240 или примерно 250. В следующем воплощении массовое отношение витамина C к витамину K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях составляет примерно 100. В другом воплощении массовое отношение витамина C к витамину K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях составляет примерно 200.

В одном воплощении молярное отношение витамина C к витамину K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях варьирует примерно от 10 до 500, примерно от 25 до 250, примерно от 50 до 200, примерно от 50 до 150, или примерно от 80 до 120. В другом воплощении молярное отношение витамина C к витамину K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях составляет примерно 10, примерно 20, примерно 30, примерно 40, примерно 50, примерно 60, примерно 70, примерно 80, примерно 90, примерно 100, примерно 110, примерно 120, примерно 130, примерно 140, примерно 150, примерно 160, примерно 170, примерно 180, примерно 190, примерно 200, примерно 210, примерно 220, примерно 230, примерно 240, или примерно 250. В следующем воплощении молярное отношение витамина C к витамину K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях составляет примерно 100. В другом воплощении молярное отношение витамина C к витамину K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях составляет примерно 200.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции можно получить в виде разных лекарственных форм для перорального, парентерального и местного введения. Фармацевтические композиции также можно получить в виде лекарственных форм с модифицированным высвобождением, включающих задержанное, продленное, пролонгированное, замедленное, пульсирующее, контролируемое, ускоренное, немедленное, направленное и программируемое высвобождение; и удерживающиеся в желудке лекарственные формы. Указанные лекарственные формы можно получить с помощью традиционных способов и методов, известных специалистам в данной области (см., например, Remington: The Science и Practice of Pharmacy, выше; Modified-Release Drug Delivery Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs и the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126).

В одном воплощении предлагаемые здесь фармацевтические композиции получают в виде лекарственной формы для перорального введения. В другом воплощении предлагаемые здесь фармацевтические композиции получают в виде лекарственной формы для парентерального введения. В следующем воплощении предлагаемые здесь фармацевтические композиции получают в виде лекарственной формы для внутривенного введения. В следующем воплощении предлагаемые здесь фармацевтические композиции получают в виде лекарственной формы для местного введения. В другом воплощении предлагаемые здесь фармацевтические композиции получают в виде лекарственной формы для местной инъекции.

В одном воплощении предлагаемые здесь фармацевтические композиции получают в виде капсул. В одном воплощении капсула содержит (i) примерно от 10 мг до 1000 мг, примерно от 25 мг до 900 мг, примерно от 50 мг до 800 мг, примерно от 100 мг до 700 мг, примерно от 200 мг до 600 мг, примерно от 300 мг до 600 мг, или примерно от 400 мг до 600 мг витамина C, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата; и (ii) примерно от 0,1 мг до 10 мг, примерно от 1 мг до 9 мг, примерно от 2 мг до 8 мг, примерно от 3 мг до 7 мг, или примерно от 4 мг до 6 мг витамина K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. В другом воплощении капсула содержит (i) примерно от 400 мг до 600 мг витамина C, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата; и (ii) примерно от 4 мг до 6 мг витамина K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. В следующем воплощении капсула содержит (i) примерно 200 мг, примерно 300 мг, примерно 400, примерно 500, примерно 600 мг, примерно 700 мг, примерно 800 мг или примерно 900 мг витамина C, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата; и (ii) примерно 1 мг, примерно 2 мг, примерно 3 мг, примерно 4 мг, примерно 5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, или примерно 10 мг витамина K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. В другом воплощении капсула содержит (i) примерно 500 мг витамина C, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата; и (ii) примерно 5 мг витамина K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. В некоторых воплощениях капсула содержит в основном витамин C, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат; а также витамин K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В некоторых воплощениях капсула содержит витамин C, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат; и витамин K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.

В одном воплощении витамин C в предлагаемых здесь фармацевтических композициях представляет собой L-аскорбиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В другом воплощении витамин C в предлагаемых здесь фармацевтических композициях представляет собой соль щелочного или щелочноземельного металла и L-аскорбиновой кислоты, или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В следующем воплощении витамин C в предлагаемых здесь фармацевтических композициях представляет собой натриевую, калиевую, кальциевую или магниевую соль L-аскорбиновой кислоты, или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В следующем воплощении витамин C в предлагаемых здесь фармацевтических композициях представляет собой L-аскорбат натрия. В другом воплощении витамин C в предлагаемых здесь фармацевтических композициях представляет собой L-аскорбат магния.

В одном воплощении витамин K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях представляет собой витамин K₃, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В другом воплощении витамин K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В следующем воплощении витамин K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях представляет собой соль щелочного или щелочноземельного металла и 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоновой кислоты, или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В следующем воплощении витамин K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия, калия, кальция, или магния, или их фармацевтически приемлемые сольваты или гидраты. В следующем воплощении витамин K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях представляет собой натрия 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия, или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В следующем воплощении витамин K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат калия, или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В следующем воплощении витамин K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат магния, или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В следующем воплощении витамин K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия. В следующем воплощении витамин K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях представляет собой безводный 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия. В следующем воплощении витамин K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонатгидрат натрия. В другом воплощении витамин K в предлагаемых здесь фармацевтических композициях представляет собой тригидрат 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоната натрия.

В одном воплощении капсула содержит примерно 500 мг L-аскорбата натрия и примерно 5 мг 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоната натрия или его гидрата. В другом воплощении капсула содержит примерно 500 мг L-аскорбата магния и примерно 5 мг 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоната натрия или его гидрата. В следующем воплощении капсула содержит примерно 500 мг L-аскорбата натрия и примерно 5 мг безводного 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоната натрия. В следующем воплощении капсула содержит примерно 500 мг L-аскорбата натрия и примерно 5 мг тригидрата 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоната натрия. В следующем воплощении капсула содержит примерно 500 мг L-аскорбата магния и примерно 5 мг безводного 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоната натрия. В другом воплощении капсула содержит примерно 500 мг L-аскорбата магния и примерно 5 мг тригидрата 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоната натрия. В другом воплощении предлагаемые здесь капсулы также содержат фармацевтически приемлемые среду, носитель, разбавитель или наполнитель, или смесь двух или более из указанных средств.

В одном воплощении капсула содержит в основном витамин C, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, в сочетании с витамином K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом. В некоторых воплощениях капсула содержит в основном витамин C, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, в сочетании с витамином K₃, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом. В одном воплощении капсула содержит в основном L-аскорбат натрия, и 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия или его гидрат. В другом воплощении капсула содержит в основном L-аскорбат магния и 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия или его гидрат. В следующем воплощении капсула содержит в основном L-аскорбат натрия и безводный 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия. В следующем воплощении капсула содержит в основном L-аскорбат натрия и тригидрат 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоната натрия. В следующем воплощении капсула содержит в основном L-аскорбат магния и безводный 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия. В другом воплощении капсула содержит в основном L-аскорбат магния и тригидрат 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоната натрия.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции также можно получить с помощью способов, известных специалистам в данной области. Некоторые примеры фармацевтических композиций, содержащих витамины C и K, описаны в патенте США № 7091241, который полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции можно получить в виде лекарственной формы, содержащей дозу на один прием (стандартная лекарственная форма), или в виде лекарственной формы для многократных приемов. Термин стандартная лекарственная форма в настоящем описании относится к физически дискретному элементу, подходящему для введения субъекту, такому как человек и животное, и упакованному отдельно, в соответствии с известной в данной области практикой. Каждая стандартная лекарственная форма содержит предварительно определенное количество одного или нескольких активных ингредиентов, достаточное для достижения желательного терапевтического эффекта, необязательно в сочетании с одним или несколькими фармацевтическими носителями или наполнителями. Примеры стандартной лекарственной формы включают ампулу, шприц и отдельно упакованные таблетки и капсулы. Стандартную лекарственную форму можно вводить частями или по нескольку элементов. Лекарственная форма для многократных приемов представляет собой совокупность идентичных стандартных лекарственных форм, упакованных в один контейнер, для введения в виде отдельной стандартной лекарственной формы. Примеры лекарственной формы для многократных приемов включают флакон или бутылку с таблетками или капсулами, или бутылку, содержащую пинты или галлоны жидких или сыпучих веществ.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции можно вводить однократно или многократно через некоторые промежутки времени. Следует понимать, что точная доза и продолжительность лечения могут варьировать в зависимости от возраста, массы и состояния пациента, подлежащего лечению, и могут быть определены эмпирически с помощью известных методов тестирования или путем экстраполяции от результатов тестирования или диагностических анализов in vivo или in vitro. Кроме того, следует понимать, что для любого конкретного субъекта режимы дозирования нужно корректировать с течением времени в соответствии с потребностями субъекта и профессиональным мнением специалиста, осуществляющего введение, или наблюдающего за введением композиций.

A. Пероральное введение

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции для перорального введения могут находиться в виде твердых, полутвердых или жидких лекарственных форм для перорального введения. В соответствии с настоящим описанием, пероральное введение также включает трансбуккальное, лингвальное и сублингвальное введение. Подходящие пероральные лекарственные формы включают, без ограничения, таблетки, быстрорастворимые таблетки, жевательные таблетки, капсулы, пилюли, полоски, лепешки, пастилки, ароматизированные таблетки, крахмальные облатки, драже, лечебные жевательные резинки, нерасфасованные порошки, шипучие или не шипучие порошки или гранулы, пероральные аэрозоли, растворы, эмульсии, суспензии, пластинки, капли, эликсиры и сиропы. Помимо активного ингредиента (активных ингредиентов), фармацевтические композиции могут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей, включающих, без ограничения, связующие средства, наполнители, разбавители, дезинтегрирующие средства, увлажняющие средства, смазывающие средства, средства, обеспечивающие скольжение, красители, ингибиторы подвижности краски, подсластители, ароматизаторы, эмульгирующие средства, суспендирующие и диспергирующие средства, консерванты, растворители, неводные жидкости, органические кислоты и источники диоксида углерода.

Связующие средства или грануляторы придают целостность таблетке, чтобы гарантировать отсутствие повреждения после прессования. Подходящие связующие средства или грануляторы включают, без ограничения, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал (например, КРАХМАЛ 1500); желатин; сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза, меласса и лактоза; природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, альгиновая кислота, альгинат, экстракт ирландского мха, камедь панвар, камедь гхатти, клейкое вещество шелухи подорожника индийского, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон (PVP), вигум, арабогалактан лиственницы, порошкообразный трагакант, и гуаровая камедь; целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC) и гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC); микрокристаллические целлюлозы, такие как AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, и AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); а также смеси двух или более из вышеперечисленных средств. Подходящие наполнители включают, без ограничения, тальк, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраны, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, а также смеси двух или более из вышеперечисленных средств. Количество связующего средства или наполнителя в предлагаемых здесь фармацевтических композициях варьирует в зависимости от типа композиции и может быть легко установлено рядовым специалистом в данной области. Количество связующего средства или наполнителя может составлять примерно от 50% до 99% от массы предлагаемых здесь фармацевтических композиций.

Подходящие разбавители включают, без ограничения, дикальция фосфат, кальция сульфат, лактозу, сорбит, сахарозу, инозит, целлюлозу, каолин, маннит, натрия хлорид, сухой крахмал и порошкообразный сахар. Некоторые разбавители, такие как маннит, лактоза, сорбит, сахароза и инозит, присутствуя в достаточном количестве, обеспечивают дезинтеграцию некоторых прессованных таблеток во рту при жевании. Такие прессованные таблетки можно использовать в качестве жевательных таблеток. Количество разбавителя в предлагаемых здесь фармацевтических композициях варьирует в зависимости от композиции и может быть легко установлено рядовым специалистом в данной области.

Подходящие дезинтегрирующие средства включают, без ограничения, агар; бентонит; целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза; древесные продукты; природную губку; катионообменные смолы; альгиновую кислоту; камеди, такие как гуаровая камедь и вигум HV; цитрусовый жом; поперечно сшитые целлюлозы, такие как кроскармелоза; поперечно сшитые полимеры, такие как кросповидон; поперечно сшитые крахмалы; карбонат кальция; микрокристаллическую целлюлозу, такую как крахмал гликолят натрия; полакрилин калия; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмал тапиоки и предварительно желатинизированный крахмал; глины; альгины; а также смеси двух или более из вышеперечисленных средств. Количество дезинтегрирующего средства в предлагаемых здесь фармацевтических композициях варьирует в зависимости от композиции и может быть легко установлено рядовым специалистом в данной области. Содержание дезинтегрирующего средства в предлагаемых здесь фармацевтических композициях может составлять примерно от 0,5% до 15% или примерно от 1% до 5% по массе.

Подходящие смазывающие средства включают, без ограничения, стеарат кальция; стеарат магния; минеральное масло; светлое минеральное масло; глицерин; сорбит; маннит; гликоли, такие как бегенат глицерина и полиэтиленгликоль (PEG); стеариновую кислоту; лаурилсульфат натрия; тальк; гидрированное растительное масло, такое как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; стеарат цинка; этилолеат; этиллаурат; агар; крахмал; ликоподий; диоксид кремния или силикагели, такие как AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) и CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA); а также смеси двух или более из вышеперечисленных средств. Содержание смазывающего средства в предлагаемых здесь фармацевтических композициях может составлять примерно от 0,1% до 5% по массе.

Подходящие смазывающие средства включают, без ограничения, коллоидный диоксид кремния, CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA) и не содержащий асбеста тальк. Подходящие красители включают, без ограничения, любые разрешенные сертифицированные водорастворимые красители FD&C, не растворимые в воде красители FD&C, суспендированные на гидрате оксида алюминия, и цветные лаки, а также смеси двух или более из вышеперечисленных средств. Цветной лак представляет собой нерастворимую форму красителя, полученную путем адсорбции водорастворимого красителя на водном оксиде тяжелого металла. Подходящие ароматизаторы включают, без ограничения, природные ароматизаторы, экстрагированные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, создающие приятные вкусовые ощущения, такие как перечная мята и метилсалицилат. Подходящие подсластители включают, без ограничения, сахарозу, лактозу, маннит, сиропы, глицерин и искусственные подсластители, такие как сахарин и аспартам. Подходящие эмульгирующие средства включают, без ограничения, желатин, гуммиарабик, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленсорбитана моноолеат (TWEEN® 20), полиоксиэтиленсорбитана моноолеат 80 (TWEEN® 80) и триэтаноламина олеат. Подходящие суспендирующие и диспергирующие средства включают, без ограничения, карбоксиметилцеллюлозу натрия, пектин, трагакант, Veegum, гуммиарабик, карбометилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Подходящие консерванты включают, без ограничения, глицерин, метил и пропилпарабен, бензойную кислоту, натрия бензоат и спирт. Подходящие увлажняющие средствва включают, без ограничения, пропиленгликоля моностеарат, сорбитана моноолеат, диэтиленгликоля монолаурат и полиоксиэтиленлауриловый простой эфир. Подходящие растворители включают, без ограничения, глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Подходящие неводные жидкости, используемые для получения эмульсий, включают, без ограничения, минеральное масло и хлопковое масло. Подходящие органические кислоты включают, без ограничения, лимонную и винную кислоту. Подходящие источники диоксида углерода включают, без ограничения, бикарбонат натрия и карбонат натрия.

Следует понимать, что многие носители и наполнители могут выполнять несколько функций, даже в составе одной композиции.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции для перорального введения могут находиться в виде прессованных таблеток, таблеточных порошков, жевательных пастилок, быстро растворяющихся таблеток, многократно прессованных таблеток, таблеток с энтеросолюбильным покрытием, или таблеток с сахарным или пленочным покрытием. В одном воплощении таблетки с энтеросолюбильным покрытием представляют собой прессованные таблетки, покрытые веществами, устойчивыми к действию желудочной кислоты, но растворяющимися или распадающимися в кишечнике, и, таким образом, защищающими активные ингредиенты от кислой среды, присутствующей в желудке. Энтеросолюбильные покрытия включают, без ограничения, жирные кислоты, жиры, фенилсалицилат, воски, шеллак, содержащий аммиак шеллак, и ацетат фталаты целлюлозы. Таблетки с сахарным покрытием представляют собой прессованные таблетки, окруженные сахарным покрытием, которое может маскировать неприятный вкус или запах и защищать таблетки от окисления. Таблетки с пленочным покрытием представляют собой прессованные таблетки, покрытые тонким слоем или пленкой, например, водорастворимого вещества. Пленочные покрытия включают, без ограничения, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиэтиленгликоль 4000 и ацетат фталат целлюлозы. В одном воплощении пленочное покрытие обеспечивает такие же общие характеристики, как и сахарное покрытие. Многократно прессованные таблетки представляют собой прессованные таблетки, полученные в результате нескольких циклов прессования, и включают многослойные таблетки и таблетки, имеющие покрытие, нанесенное в компрессорной машине, или покрытие, нанесенное сухим способом.

Таблеточные лекарственные формы могут содержать активный ингредиент в порошкообразный, кристаллической или гранулярной форме, один или в сочетании с одним или несколькими описанными здесь носителями или наполнителями, включающими связующие средства, дезинтегрирующие средства, полимеры с контролируемым высвобождением, смазывающие средства, разбавители и/или красители. Ароматизаторы и подсластители используют в композициях жевательных таблеток и пастилок.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции для перорального введения могут находиться в виде мягких или твердых капсул, изготовленных из желатина, метилцеллюлозы, крахмала или альгината кальция. Твердая желатиновая капсула, также известная как капсула с сухим наполнением (DFC), состоит из двух секций, одна из которых надвигается на другую и в результате полностью закрывает активный ингредиент. Мягкая эластичная капсула (SEC) представляет собой мягкую шарообразную оболочку, такую как желатиновая оболочка, которую пластифицируют путем добавления глицерина, сорбита или подобного полиола. Мягкие желатиновые оболочки могут содержать консервант, предотвращающий рост микроорганизмов. Подходящие консерванты описаны в данном документе и включают, без ограничения, метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. В капсулу могут быть заключены предлагаемые здесь жидкие, полутвердые и твердые лекарственные формы. Подходящие жидкие и полутвердые лекарственные формы включают растворы и суспензии в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах. Капсулы, содержащие такие растворы, можно получить с помощью способов, описанных в патентах США №№ 4328245; 4409239; и 4410545, каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки во всей полноте. На капсулы также можно нанести покрытие с помощью способов, известных специалистам в данной области, чтобы модифицировать или замедлить растворение активного ингредиента.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции для перорального введения могут находиться в виде жидких и полутвердых лекарственных форм, которые включают эмульсии, растворы, суспензии, эликсиры и сиропы. Эмульсия представляет собой двухфазную систему, в которой одна жидкость диспергирована в другой в виде маленьких капелек, и которая может представлять собой систему масло в воде, или вода в масле. Эмульсии могут содержать фармацевтически приемлемые неводные жидкость или растворитель, эмульгирующее средство и консервант. Суспензии могут содержать фармацевтически приемлемые суспендирующее средство и консервант. Водные спиртовые растворы могут содержать фармацевтически приемлемый ацеталь, такой как ди(низший алкил)ацеталь низшего алкилальдегида, например, ацетальдегида диэтилацеталь; и смешиваемый с водой растворитель, содержащий одну или несколько гидроксильных групп, такой как пропиленгликоль и этанол. Эликсиры представляют собой прозрачные, подслащенные водно-спиртовые растворы. Сиропы представляют собой концентрированные водные растворы сахара, такого как сахароза, и могут также содержать консервант. Чтобы получить жидкую лекарственную форму, которую удобно отмерять для введения, раствор в полиэтиленгликоле можно разбавить, например, достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, такого как вода.

Другие подходящие жидкие и полутвердые лекарственные формы включают, без ограничения, формы, содержащие предлагаемый здесь активный ингредиент (активные ингредиенты), и диалкилированный моно- или поли- алкиленгликоль, такой как, без ограничения, 1,2-диметоксиметан, диглим, триглим, тетраглим, полиэтиленгликоль-350-диметиловый простой эфир, полиэтиленгликоль-550-диметиловый простой эфир, и полиэтиленгликоль-750-диметиловый простой эфир, где цифры 350, 550, и 750 обозначают приблизительную среднюю молекулярную массу полиэтиленгликоля. Указанные композиции также могут содержать один или несколько антиоксидантов, таких как, например, бутилированный гидрокситолуол (BHT), бутилированный гидроксианизол (BHA), пропилгаллат, витамин E, гидрохинон, гидроксикумарины, этаноламин, лецитин, цефалин, яблочная кислота, сорбит, фосфорная кислота, бисульфит, натрия метабисульфит, тиодипропионовая кислота и ее эфиры, и дитиокарбаматы.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции для перорального введения также могут находиться в виде липосом, мицелл, микросфер или наносистем. Мицеллярные лекарственные формы можно получить по способу, описанному в патенте США № 6350458, который включен в настоящее описание в качестве ссылки во всей полноте.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции для перорального введения могут находиться в виде не шипучих или шипучих гранул или порошков, предназначенных для растворения в жидкой лекарственной форме. Фармацевтически приемлемые носители и наполнители, используемые для получения не шипучих гранул или порошков, могут включать разбавители, подсластители и увлажняющие средства. Фармацевтически приемлемые носители и наполнители, используемые для получения шипучих гранул или порошков, могут включать органические кислоты и источник диоксида углерода.

В состав всех описанных выше лекарственных форм могут входить окрашивающие и ароматизирующие средства.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции для перорального введения могут находиться в виде лекарственных форм с немедленным или модифицированным высвобождением, включающих формы с задержанным, замедленным, пульсирующим, контролируемым, направленным и программируемым высвобождением.

B. Парентеральное введение

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции можно вводить парентерально, используя местное или системное введение путем инъекции, инфузии или имплантации. В настоящем описании термин парентеральное введение включает внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, подоболочечное, внутрижелудочковое, интрауретральное, надчревное, внутричерепное, внутримышечное, внутрисуставное, внутрипузырное и подкожное введение.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции для парентерального введения могут находиться в виде любых лекарственных форм, подходящих для парентерального введения, которые включают растворы, суспензии, эмульсии, мицеллы, липосомы, микросферы, наносистемы и твердые лекарственные формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидкости перед введением. Такие лекарственные формы можно получить с помощью традиционных методов, известных специалистам в области фармацевтики (см., например, Remington: The Science и Practice of Pharmacy, выше).

Фармацевтические композиции, предназначенные для парентерального введения, могут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей, включающих, без ограничения, водные среды, смешиваемые с водой среды, неводные среды, противомикробные средства или консерванты, подавляющие рост микроорганизмов, стабилизаторы, средства, повышающие растворимость, средства, обеспечивающие изотоничность, забуферивающие средства, антиоксиданты, местные анестезирующие средства, суспендирующие и диспергирующие средства, увлажняющие или эмульгирующие средства, комплексообразующие средства, средства, связывающие ионы металла в хелатные комплексы, или хелатирующие средства, криозащитные средства, лиозащитные средства, загущающие средства, pH-регулирующие средства и инертные газы.

Подходящие водные среды включают, без ограничения, воду, соляной раствор, физиологический раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS), раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, изотонический раствор декстрозы для инъекций, стерильная вода для инъекций, растворы декстрозы и лактата Рингера для инъекций. Подходящие неводные среды включают, без ограничения, растительные жирные масла, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, масло перечной мяты, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, гидрированные растительные масла, гидрированное соевое масло, среднецепочечные триглицериды кокосового масла и масло семян пальмового дерева. Подходящие смешиваемые с водой среды включают, без ограничения, этанол, 1,3-бутандиол, жидкий полиэтиленгликоль (например, полиэтиленгликоль 300 и полиэтиленгликоль 400), пропиленгликоль, глицерин, N-метил-2-пирролидон, N,N-диметилацетамид и диметил сульфоксид.

Подходящие противомикробные средства или консерванты включают, без ограничения, фенолы, крезолы, ртутные препараты, бензиловый спирт, хлорбутанол, метил- и пропил-п-гидроксибензоаты, тимерозаль, бензалкония хлорид (например, бензэтония хлорид), метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Подходящие средства, обеспечивающие изотоничность, включают, без ограничения, хлорид натрия, глицерин и декстрозу. Подходящие забуферивающие средства включают, без ограничения, фосфат и цитрат. Подходящие антиоксиданты описаны в данном документе и включают, без ограничения, бисульфит и метабисульфит натрия. Подходящие местные анестезирующие средства включают, без ограничения, прокаина гидрохлорид. Подходящие суспендирующие и диспергирующие средства описаны в данном документе и включают, без ограничения, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Подходящие эмульгирующие средства описаны в данном документе и включают, без ограничения, монолаурат полиоксиэтиленсорбитана, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана 80 и олеат триэтаноламина. Подходящие средства, связывающие ион металла в хелатный комплекс, или хелатирующие средства, включают, без ограничения, EDTA. Подходящие pH-регулирующие средства включают, без ограничения, гидроксид натрия, хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту и молочную кислоту. Подходящие комплексообразующие средства включают, без ограничения, циклодекстрины, такие как α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин и сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).

Если предлагаемые здесь фармацевтические композиции находятся в виде лекарственной формы для многократного введения, парентеральные композиции для многократного введения содержат противомикробное средство в бактериостатических или фунгистатических концентрациях. Как известно в данной области, все парентеральные композиции должны быть стерильными.

В одном воплощении фармацевтические композиции для парентерального введения находятся в виде готовых к применению стерильных растворов. В другом воплощении фармацевтические композиции находятся в виде стерильных сухих растворимых продуктов, включающих, например, лиофилизированные порошки и таблетки для подкожных инъекций, предназначенные для растворения в среде перед применением. В следующем воплощении фармацевтические композиции находятся в виде готовых к применению стерильных суспензий. В следующем воплощении фармацевтические композиции находятся в виде стерильных сухих нерастворимых продуктов, предназначенных для растворения в среде перед применением. В другом воплощении фармацевтические композиции находятся в виде готовых к применению стерильных эмульсий.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции для парентерального введения могут находиться в виде лекарственных форм с немедленным или модифицированным высвобождением, которые включают, например, формы с задержанным, замедленным, пульсирующим, контролируемым, направленным и программируемым высвобождением.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции для парентерального введения могут находиться в виде суспензии, твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости, предназначенных для введения в виде имплантируемого депо. В одном воплощении предлагаемые здесь фармацевтические композиции диспергированы в твердом внутреннем матриксе, который окружен внешней полимерной мембраной, не растворимой в жидкостях организма, но позволяющей активному ингредиенту фармацевтической композиции диффундировать через нее.

Подходящие внутренние матриксы включают, без ограничения, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, пластифицированный или не пластифицированный поливинилхлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный полиэтилен терефталат, натуральный каучук, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиэтилен, сополимеры этилена и винилацетата, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, силиконкарбонатные сополимеры, гидрофильные полимеры, такие как гидрогели эфиров акриловой и метакриловой кислоты, коллаген, поперечно сшитый поливиниловый спирт и поперечно сшитый частично гидролизованный поливинилацетат.

Подходящие внешние полимерные мембраны включают, без ограничения, полиэтилен, полипропилен, сополимеры этилена/пропилена, сополимеры этилена/этилакрилата, сополимеры этилена/винилацетата, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, неопреновый каучук, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, сополимеры винилхлорида и винилацетата, винилиденхлорида, этилена и пропилена, иономер полиэтилентерефталат, бутиловые каучуки, эпихлоргидриновые каучуки, сополимер этилена/винилового спирта, терполимер этилена/винилацетата/винилового спирта и сополимер этилена/винилоксиэтанола.

C. Местное введение

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции можно вводить местно на кожу, отверстия организма или слизистую оболочку. Местное введение, в соответствии с данным описанием, включает (внутри)кожное, коньюнктивальное, внутрироговичное, внутриглазное, глазное, ушное, чрескожное, назальное, вагинальное, уретральное, респираторное и ректальное введение.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции могут находиться в виде любых лекарственных форм, подходящих для местного введения с целью получения местного или системного эффекта, которые включают, например, эмульсии, растворы, суспензии, кремы, гели, гидрогели, мази, присыпки, повязки, эликсиры, лосьоны, суспензии, тинктуры, пасты, пены, пленки, аэрозоли, растворы для промывания, спреи, свечи, бандажи и кожные пластыри. Предлагаемые здесь фармацевтические композиции для местного применения также могут содержать липосомы, мицеллы, микросферы, наносистемы, а также смеси двух или более из вышеперечисленных средств.

Фармацевтически приемлемые носители и наполнители, подходящие для применения в предлагаемых здесь местных композициях, включают, без ограничения, водные среды, смешиваемые с водой среды, неводные среды, противомикробные средства или консерванты, препятствующие росту микроорганизмов, стабилизаторы, средства, повышающие растворимость, средства, обеспечивающие изотоничность, забуферивающие средства, антиоксиданты, местные анестезирующие средства, суспендирующие и диспергирующие средства, увлажняющие или эмульгирующие средства, комплексообразующие средства, средства, связывающие ион металла в хелатный комплекс, или хелатирующие средства, средства, повышающие проникновение, криозащитные средства, лиозащитные средства, загущающие средства и инертные газы.

Фармацевтические композиции также можно вводить местно методом электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза, или с помощью микроиглы или путем безъигольной инъекции, например, с помощью POWDERJECT^TM (Chiron Corp., Emeryville, CA) и BIOJECT^TM (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции могут находиться в виде мазей, кремов и гелей. Подходящие среды для мазей включают, например, маслянистые или углеводородные среды, такие как свиное сало, бензонированное свиное сало, оливковое масло, хлопковое масло и другие масла; белый вазелин; эмульгируемые или абсорбционные среды, такие как гидрофильный вазелин, гидроксистеаринсульфат и безводный ланолин; смываемые водой среды, такие как гидрофильная мазь; водорастворимые среды для мазей, такие как полиэтиленгликоли с разной молекулярной массой; и эмульсионные среды для получения эмульсии вода в масле (W/O) или эмульсии масло в воде (O/W), такие как цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновая кислота (см., например, Remington: The Science и Practice of Pharmacy, выше). Указанные среды представляют собой смягчающие средства, но, как правило, требуют добавления антиоксидантов и консервантов.

Подходящая основа для крема может представлять собой систему масло в воде или вода в масле. Подходящие для кремов среды могут представлять собой среды, которые смываются водой и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза, которую также называют "внутренней" фазой, обычно содержит вазелин и жирный спирт, такой как цетиловый или стеариловый спирт. Часто, хотя и не всегда, водная фаза превосходит масляную фазу по объему и обычно содержит увлажняющее средство. Эмульгатор, входящий в состав крема, может представлять собой неионное, анионное, катионное или амфотерное поверхностно-активное вещество.

Гели представляют собой полутвердые системы суспензионного типа. Однофазные гели содержат органические макромолекулы, распределенные практически однородно в жидком носителе. Подходящие желирующие средства включают, без ограничения, поперечно сшитые полимеры акриловой кислоты, такие как карбомеры, карбоксиполиалкилены и CARBOPOL®; гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленоксиды, сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, и поливиниловый спирт; целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат и метилцеллюлоза; камеди, такие как трагакант и ксантановая камедь; альгинат натрия; и желатин. Чтобы получить однородный гель, можно добавить диспергирующие средства, такие как спирт или глицерин, или диспергировать желирующие средства путем перетирания, механического смешивания и/или перемешивания.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции можно вводить ректально, уретрально, вагинально или перивагинально в виде свечей, пессариев, зондов, примочек или припарок, паст, порошков, повязок, кремов, пластырей, контрацептивных средств, мазей, растворов, эмульсий, суспензий, тампонов, гелей, пен, спреев или клизм. Указанные лекарственные формы можно получить традиционными способами, описанными, например, в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, выше.

Ректальные, уретральные и вагинальные свечи представляют собой твердые тельца, предназначенные для вставки в отверстия организма, которые являются твердыми при комнатной температуре, но расплавляются или размягчаются при температуре тела, высвобождая активный ингредиент (активные ингредиенты) внутри отверстий. Фармацевтически приемлемые носители, используемые в ректальных и вагинальных свечах, включают основы или среды, такие как средства, придающие жесткость, которые после объединения с предлагаемыми здесь фармацевтическими композициями обеспечивают точку плавления, примерно равную температуре тела; и антиоксиданты, описанные в данном документе и включающие, например, бисульфит и метабисульфит натрия. Подходящие среды включают, без ограничения, масло какао, глицерин-желатин, карбовакс (полиоксиэтиленгликоль), спермацет, парафин, белый и желтый воск, подходящие смеси моно-, ди- и триглицериды жирных кислот, а также гидрогели, такие как поливиниловый спирт, гидроксиэтилметакрилат и полиакриловая кислота. Кроме того, можно использовать сочетания разных сред. Ректальные и вагинальные свечи можно получить путем прессования или формования. Обычно масса ректальной или вагинальной свечи составляет примерно от 2 г до 3 г.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции можно вводить в глаз в виде растворов, суспензий, мазей, эмульсий, гелеобразующих растворов, порошков для получения растворов, гелей, глазных включений и имплантатов.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции можно вводить в дыхательные пути интраназально или путем ингаляции. Фармацевтические композиции могут находиться в виде аэрозоля или раствора для доставки с использованием аэрозольного контейнера, насоса, распылителя, пульверизатора, такого как электрогидродинамический пульверизатор, с получением мелкодисперсного тумана, или распылителя, отдельно или в сочетании с подходящим пропеллентом, таким как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Фармацевтические композиции также могут находиться в виде сухого порошка для вдувания, отдельно или в сочетании с инертным носителем, таким как лактоза или фосфолипиды; и назальных капель. Порошок для интраназального применения может содержать биоадгезивное средство, такое как, например, хитозан или циклодекстрин.

В состав растворов или суспензий для применения в аэрозольном контейнере, насосе, распылителе или пульверизаторе, может входить этанол, водный этанол или подходящее альтернативное средство для диспергирования, солюбилизации или пролонгированного высвобождения предлагаемого здесь активного ингредиента; пропеллент в качестве растворителя; и/или поверхностно-активное вещество, такое как сорбитана триолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции можно измельчить с получением размера частиц, подходящего для доставки путем ингаляции, составляющего примерно 50 микрометров или менее, или примерно 10 микрометров или менее. Частицы таких размеров можно получить с помощью известного в данной области способа измельчения, такого как размол на мельнице со спиральной струей, размол на струйной мельнице с псевдоожиженным слоем, обработка сверхкритической жидкостью с получением наночастиц, гомогенизация высокого давления или сушка распылением.

Можно получить капсулы, блистеры и картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе, которые содержат порошкообразную смесь предлагаемых здесь фармацевтических композиций; подходящую порошкообразную основу, такую как лактоза или крахмал; и модификатор рабочих характеристик, такой как L-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной, или она может находиться в виде моногидрата. Другие подходящие наполнители или носители включают, без ограничения, декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Предлагаемые здесь фармацевтические композиции для вдыхания/интраназального введения также могут содержать подходящий ароматизатор, такой как ментол и/или левоментол; и/или подсластители, такие как сахарин и/или сахарин натрия.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции для местного введения могут находиться в виде лекарственных форм с немедленным высвобождением или модифицированным высвобождением, включающим задержанное, замедленное, пульсирующее, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.

D. Модифицированное высвобождение

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции могут находиться в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением. В данном описании термин "модифицированное высвобождение" относится к лекарственной форме, у которой скорость или место высвобождения активного ингредиента (активных ингредиентов) отличается от скорости или места высвобождения активного ингредиента лекарственной формой с немедленным высвобождением при введении одним и тем же способом. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают, без ограничения, лекарственные формы с задержанным, продленным, пролонгированным, замедленным, пульсирующим, контролируемым, ускоренным или быстрым, направленным и программируемым высвобождением, а также лекарственные формы с удерживанием в желудке. Фармацевтические композиции лекарственных форм с модифицированным высвобождением можно получить, используя ряд устройств для модифицированного высвобождения и способы, известные специалистам в данной области, которые включают, без ограничения, матриксные устройства для контролируемого высвобождения, осмотические устройства для контролируемого высвобождения, устройства для контролируемого высвобождения в виде отдельных частиц, ионообменные смолы, энтеросолюбильные покрытия, многослойные покрытия, микросферы, липосомы и их сочетания. Скорость высвобождения активного ингредиента (активных ингредиентов) также можно модифицировать, варьируя размеры частиц и/или полиморфизм активного ингредиента (активных ингредиентов).

Примеры форм с модифицированным высвобождением включают, без ограничения, формы, описанные в патентах США №№: 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855; 6045830; 6087324; 6113943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267981; 6376461; 6419961; 6589548; 6613358; и 6699500; содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки во всей полноте.

1. Матриксные устройства для контролируемого высвобождения

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции лекарственных форм с модифицированным высвобождением можно получить, используя матриксное устройство для контролируемого высвобождения, известное специалистам в данной области (см., например, Takada et al. "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999).

В некоторых воплощениях предлагаемые здесь фармацевтические композиции лекарственных форм с модифицированным высвобождением получают, используя разрушаемое матриксное устройство, которое содержит набухаемые в воде, разрушаемые или растворимые полимеры, включающие, без ограничения, синтетические полимеры, природные полимеры и их производные, такие как полисахариды и белки.

Материалы, используемые для получения разрушаемого матрикса, включают, без ограничения, хитин, хитозан, декстран и пуллулан; камедь агара, гуммиарабик, камедь карайи, камедь плодоворожкового дерева, трагакантовую камедь, каррагинаны, камедь гхатти, гуаровую камедь, ксантановую камедь и склероглюкан; крахмалы, такие как декстрин и мальтодекстрин; гидрофильные коллоиды, такие как пектин; фосфатиды, такие как лецитин; альгинаты; пропиленгликоля альгинат; желатин; коллаген; целлюлозные полимеры, такие как этилцеллюлоза (EC), метилэтилцеллюлоза (MEC), карбоксиметилцеллюлоза (CMC), CMEC, гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), ацетат целлюлозы (CA), пропионат целлюлозы (CP), бутират целлюлозы (CB), бутират ацетата целлюлозы (CAB), CAP, CAT, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), HPMCP, HPMCAS, тримеллитат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAT) и этилгидроксиэтилцеллюлоза (EHEC); поливинилпирролидон; поливиниловый спирт; поливинилацетат; жирнокислотные эфиры глицерина; полиакриламид; полиакриловую кислоту; сополимеры этакриловой кислоты или метакриловой кислоты (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); поли(2-гидроксиэтилметакрилат); полилактиды; сополимеры L-глутаминовой кислоты и этил-L-глутамат; деградируемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты; поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту; и другие производные акриловой кислоты, такие как гомополимеры и сополимеры бутилметакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, этилакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и хлорида (триметиламиноэтил)метакрилата.

В некоторых воплощениях предлагаемые здесь фармацевтические композиции доставляют с использованием не разрушаемого матриксного устройства. После введения активный ингредиент (активные ингредиенты), растворенный или диспергированный в инертном матриксе высвобождается в основном путем диффузии через инертный матрикс. Материалы, подходящие для применения в качестве неразрушаемого матриксного устройства, включают, без ограничения, нерастворимые пластмассы, такие как полиэтилен, полипропилен, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, сополимеры метилакрилата и метилметакрилата, сополимеры этилена и винилацетата, сополимеры этилена/пропилена, сополимеры этилена/этилакрилата, сополимеры винилхлорида и винилацетата, винилиденхлорида, этилена и пропилена, иономер полиэтилена терефталат, бутиловые каучуки, эпихлоргидриновые каучуки, сополимер этилена/винилового спирта, терполимер этилена/винилацетата/винилового спирта, сополимер этилена/винилоксиэтанола, поливинилхлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный полиэтилена терефталат, натуральный каучук, силиконовые каучуки, сополимеры полидиметилсилоксанов и карбоната кремния; гидрофильные полимеры, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кросповидон и поперечно сшитый частично гидролизованный поливинилацетат; а также жирные соединения, такие как карнаубский воск, микрокристаллический воск и триглицериды.

В матриксной системе с контролируемым высвобождением желательные кинетические параметры высвобождения можно достичь, например, путем выбора соответствующего типа полимера, вязкости полимера, размеров частиц полимера и/или активного ингредиента (активных ингредиентов), отношения активного ингредиента (активных ингредиентов) к полимеру, а также других наполнителей или носителей, входящих в состав композиции.

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции лекарственной формы с модифицированным высвобождением можно получить с помощью способов, известных специалистам в данной области, таких как осевое сжатие, сухая или мокрая грануляция с последующим прессованием и плавление с грануляцией и последующим прессованием.

2. Осмотические устройства для контролируемого высвобождения

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции лекарственной формы с модифицированным высвобождением можно доставлять с помощью осмотического устройства для контролируемого высвобождения, включающего, без ограничения, однокамерную систему, двухкамерную систему, технологию асимметричных мембран (AMT) и систему экструдирования ядра (ECS). Как правило, такие устройства содержат, по меньшей мере, два компонента: (a) ядро, которое содержит активный ингредиент; и (b) полупроницаемую мембрану, содержащую, по меньшей мере, один канал доставки, и окружающую ядро. Полупроницаемая мембрана регулирует приток воды в ядро из используемой окружающей водной среды так, чтобы вызвать высвобождение путем экструзии через канал (каналы) доставки.

Помимо активного ингредиента (активных ингредиентов) ядро осмотического устройства необязательно содержит осмотическое средство, которое создает движущую силу для транспорта воды из используемой окружающей среды в ядро устройства. Один класс осмотических средств включает набухаемые в воде гидрофильные полимеры, которые также называют "осмополимеры" и "гидрогели." Подходящие для применения в качестве осмотических средств набухаемые в воде гидрофильные полимеры включают, без ограничения, гидрофильные виниловые и акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция, полиэтиленоксид (PEO), полиэтиленгликоль (PEG), полипропиленгликоль (PPG), поли(2-гидроксиэтилметакрилат), поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), поливинилпирролидон (PVP), поперечно сшитый PVP, поливиниловый спирт (PVA), сополимеры PVA/PVP, сополимеры PVA/PVP с гидрофобными мономерами, такими как метилметакрилат и винилацетат, гидрофильные полиуретаны содержащие большие блоки PEO, кроскармелоза натрия, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), карбоксиметилцеллюлоза (CMC) и карбоксиэтилцеллюлоза (CEC), альгинат натрия, поликарбофил, желатин, ксантановая камедь и крахмал гликолят натрия.

Другой класс осмотических средств включает осмогены, способные поглощать воду и влиять на градиент осмотического давления с двух сторон барьера из окружающего покрытия. Подходящие осмогены включают, без ограничения, неорганические соли, такие как сульфат магния, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид лития, сульфат калия, фосфаты калия, карбонат натрия, сульфит натрия, сульфат лития, хлорид калия и сульфат натрия; сахара, такие как декстроза, фруктоза, глюкоза, инозит, лактоза, мальтоза, маннит, раффиноза, сорбит, сахароза, трегалоза и ксилит; органические кислоты, такие как аскорбиновая кислота, бензойная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, себациновая кислота, сорбиновая кислота, адипиновая кислота, эдетовая кислота, глутаминовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, янтарная кислота и винная кислота; мочевину; а также смеси двух или более из вышеперечисленных средств.

Чтобы повлиять на скорость начального высвобождения активного ингредиента (активных ингредиентов) из лекарственной формы, можно использовать осмотические средства с разными скоростями растворения. Например, с использованием аморфных сахаров, таких как MANNOGEM^TM EZ (SPI Pharma, Lewes, DE), можно обеспечить ускоренную доставку в течение первой пары часов, чтобы быстро достичь желательного терапевтического эффекта, и постепенное и непрерывное высвобождение оставшегося количества, чтобы поддержать желательный уровень терапевтического или профилактического эффекта в течение длительного периода времени. В данном случае активный ингредиент (активные ингредиенты) высвобождается со скоростью, позволяющей восполнить количество метаболизированного или экскретированного активного ингредиента.

Ядро также может содержать широкий ряд других описанных в данном документе наполнителей и носителей, которые могут улучшать характеристики лекарственной формы, обеспечивать стабильность или облегчать обработку.

Материалы, используемые для получения полупроницаемой мембраны, включают акриловые полимеры, винилы, простые эфиры, полиамиды, сложные полиэфиры и производные целлюлозы разных категорий, которые являются водопроницаемыми и не растворимыми в воде при физиологических значениях рН, или которые способны стать не растворимыми в воде в результате химического изменения, такого как поперечная сшивка. Примеры полимеров, подходящих для получения покрытия, включают пластифицированный, не пластифицированный и упрочненный ацетат целлюлозы (CA), диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, пропионат CA, нитрат целлюлозы, бутират ацетата целлюлозы (CAB), этилкарбамат CA, CAP, метилкарбамат CA, сукцинат CA, тримеллитат ацетата целлюлозы (CAT), диметиламиноацетат CA, этилкарбонат CA, хлорацетат CA, этилоксалат CA, метилсульфонат CA, бутилсульфонат CA, п-толуолсульфонат CA, ацетат агара, триацетат амилозы, ацетат бета-глюкана, триацетат бета-глюкана, диметилацетат ацетальдегида, триацетат камеди плодоворожкового дерева, гидроксилированный этиленвинилацетат, EC, PEG, PPG, сополимеры PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, поли(акриловые) кислоты и эфиры и поли(метакриловые) кислоты и эфиры и их сополимеры, крахмал, декстран, декстрин, хитозан, коллаген, желатин, полиалкены, простые полиэфиры, полисульфоны, сульфоны простых полиэфиров, полистиролы, поливинилгалогениды, поливиниловые сложные и простые эфиры, природные воски и синтетические воски.

Полупроницаемая мембрана также может представлять собой гидрофобную микропористую мембрану, поры которой в основном заполнены газом и не смачиваются водной средой, но являются проницаемыми для водяного пара, как описано в патенте США № 5798119, включенном в данное описание в качестве ссылки. Такая гидрофобная, но проницаемая для водяного пара мембрана обычно состоит из гидрофобных полимеров, таких как полиалкены, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, производные полиакриловой кислоты, простые полиэфиры, полисульфоны, сульфоны простых полиэфиров, полистиролы, поливинилгалогениды, поливинилиденфторид, поливиниловые сложные и простые эфиры, природные воски и синтетические воски.

Канал (каналы) доставки в полупроницаемой мембране можно создать после покрытия путем механического или лазерного сверления. Канал (каналы) доставки также можно создать in situ путем разрушения вставки из водорастворимого вещества, или путем разрушения более тонкого фрагмента мембраны над вмятиной в ядре. Кроме того, каналы доставки можно создать в процессе нанесения покрытия, как в случае покрытий из асимметричной мембраны, раскрытых в патентах США №№ 5612059 и 5698220, каждый из которых включен в данный документ в качестве ссылки.

Общее количество высвобождаемого активного ингредиента (активных ингредиентов) и скорость высвобождения можно модулировать, в основном, путем изменения толщины и пористости полупроницаемой мембраны, состава ядра, а также числа, размера и расположения каналов доставки.

Фармацевтические композиции осмотической лекарственной формы с контролируемым высвобождением также могут содержать другие описанные здесь традиционные наполнители или носители, обеспечивающие улучшение характеристик или облегчение обработки композиции.

Осмотические лекарственные формы с контролируемым высвобождением можно получить с помощью традиционных способов и методов, известных специалистам в данной области (см., например, Remington: The Science и Practice of Pharmacy, выше; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development и Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).

В некоторых воплощениях предлагаемые здесь фармацевтические композиции находятся в виде лекарственной формы AMT с контролируемым высвобождением, которая содержит асимметричную осмотическую мембрану, покрывающую ядро, содержащее активный ингредиент (активные ингредиенты) и другие фармацевтически приемлемые наполнители или носители. См., например, патент США № 5612059 и WO 2002/17918, каждый из которых включен в настоящий документ в качестве ссылки. Лекарственные формы AMT с контролируемым высвобождением можно получить с помощью традиционных, известных специалистам в данной области, способов и методов, которые включают, например, осевое прессование, сухое гранулирование, влажное гранулирование, и метод нанесения покрытия погружением.

В некоторых воплощениях предлагаемые здесь фармацевтические композиции находятся в виде лекарственной формы ESC с контролируемым высвобождением, которая содержит осмотическую мембрану, покрывающую ядро, содержащее активный ингредиент (активные ингредиенты), гидроксилэтилцеллюлозу и другие фармацевтически приемлемые наполнители или носители.

3. Устройства для контролируемого высвобождения в виде отдельных частиц

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции лекарственной формы с модифицированным высвобождением можно получить в виде устройства для контролируемого высвобождения в виде отдельных частиц, которое содержит совокупность частиц, гранул или шариков, диаметр которых варирует примерно от 10 мкм до 3 мм, примерно от 50 мкм до 2,5 мм, или примерно от 100 мкм до 1 мм. Такие совокупности частиц можно получить с помощью способов, известных специалистам в данной области, которые включают, например, влажное и сухое гранулирование, экструзию/сфероидизацию, роллерное прессование и плавление-замораживание, а также нанесение покрытия на исходные ядра методом распыления. См., например, Multiparticulate Пероральная Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; и Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989.

Другие описанные здесь наполнители или носители можно смешать с фармацевтическими композициями, чтобы облегчить обработку и получение совокупностей частиц. Полученные частицы могут сами по себе составлять устройство из множества частиц, или на них можно нанести покрытие из разных пленкообразующих веществ, таких как энтеросолюбильные полимеры, набухаемые в воде и растворимые в воде полимеры. Совокупности частиц можно дополнительно обработать с получением капсулы или таблетки.

4. Направленная доставка

Предлагаемые здесь фармацевтические композиции также могут находиться в виде форм, направленных на конкретные ткани, рецепторы или другие участки организма субъекта, подлежащего лечению, которые включают, например, системы доставки на основе липосом, повторно уплотненных эритроцитов и антител. Примеры включают, без ограничения, формы, описанные в патентах США №№ 6316652; 6274552; 6271359; 6253872; 6139865; 6131570; 6120751; 6071495; 6060082; 6048736; 6039975; 6004534; 5985307; 5972366; 5900252; 5840674; 5759542; и 5709874, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Способы применения

В одном воплощении изобретение предлагает способ лечения, профилактики или контролирования NFκB-опосредованного состояния, нарушения или заболевания, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества витамина C, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, в сочетании с не содержащим хрома витамином K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом.

В другом воплощении изобретение предлагает способ лечения или профилактики одного или нескольких симптомов NFκB-опосредованного состояния, нарушения или заболевания, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества витамина C, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, в сочетании с не содержащим хрома витамином K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом.

В некоторых воплощениях предлагаемые здесь способы обеспечивают неожиданные результаты, превосходящие результаты существующих способов. Например, некоторые из коммерчески доступных витаминов K (например, витамин K₃) содержат хром, в частности, благодаря способам получения указанного витамина (например, вследствие применения хромсодержащих реагентов для получения витамина K₃). Было выдвинуто предположение, что именно хром, а не витамин C и/или витамин K, входящий в состав композиции хромсодержащего витамина K, может отвечать за некоторые терапевтические эффекты (например, противораковые эффекты). Раскрытые здесь способы (см., например, пример 15, приведенный ниже) позволяют получить композицию, содержащую витамин C и не содержащий хрома витамин K (например, не содержащий хрома витамин K₃), которая оказывает благоприятные терапевтические эффекты (например, противораковый эффект), не ожидаемые из опыта существующего уровня техники. Кроме того, хром, входящий в состав композиции для лечения, профилактики или контролирования состояния, нарушения или заболевания у субъекта, может вызывать токсичность и мутации у субъекта, подвергающегося лечению. Следовательно, предлагаемые здесь способы также обеспечивают более высокий уровень безопасности, чем существующие способы.

В некоторых воплощениях изобретение предлагает способ длительного введения предлагаемой здесь не содержащей хрома композиции витаминов C и K для лечения субъекта (например, субъекта, имеющего описанное здесь NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание) в течение длительных периодов времени.

В одном воплощении NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой пролиферативное заболевание.

В некоторых воплощениях пролиферативное заболевание представляет собой рак, включающий, без ограничения, рак головы и шеи (например, рак губы, ротовой полости, ротоглотки, гортаноглотки, гортани, носоглотки, носовой полости, параназальных пазух или слюнных желез), рак легкого (в том числе мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), рак желудочно-кишечного тракта (в том числе рак пищевода), рак желудка, рак ободочной и прямой кишки, рак анального отверстия, рак поджелудочной железы, рак печени, рак желчного пузыря, рак внепеченочного желчного протока, рак печеночно-поджелудочной ампулы, рак молочной железы, рак женских половых органов (в том числе рак шейки матки, рак тела матки, рак влагалища, рак наружных женских половых органов, рак яичников и гестационная трофобластическая раковая опухоль), рак яичек, рак мочевых путей (в том числе рак почки), рак мочевого пузыря, рак простаты, рак полового члена, рак мочеиспускательного канала, неврологические опухоли, опухоли эндокринной системы (в том числе карциноидные опухоли и опухоли островков поджелудочной железы), феохромоцитому, рак коры надпочечника, рак паращитовидной железы и метастазы в эндокринных железах, лимфомы, лимфому Беркитта и синдром Золлингера - Эллисона. В некоторых воплощениях пролиферативное заболевание представляет собой солидную опухоль. В некоторых воплощениях пролиферативное заболевание представляет собой опухоль гемопоэтического происхождения. В некоторых воплощениях пролиферативное заболевание представляет собой лейкоз. В одном воплощении лейкоз представляет собой острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелобластный лейкоз (AML), хронический лимфолейкоз (CLL), или хронический миелолейкоз (CML). В некоторых воплощениях лейкоз связан с клеточной линией K562.

В некоторых воплощениях пролиферативное заболевание представляет собой воспалительное заболевание, включающее, без ограничения, общую анафилактическую реакцию, состояния гиперчувствительности, состояния гиперчувствительности легких, кистозный фиброз, атопический дерматит, крапивница, лекарственные аллергии, аллергические реакции на укусы насекомых, пищевые аллергии, брюшные заболевания, мастоцитоз, васкулит, Болезнь Бехчета, псориаз, воспалительные дерматозы, дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивница, аутоиммунные заболевания, отторжение тканевого трансплантата, отторжение трансплантата, реакция трансплантат против хозяина, заживление ран, заболевания почек, миастения gravis, рассеянный склероз, болезнь Грейвса, гломерулонефрит, тиреоидит, диабеты, саркоидоз, аллергический ринит, отит среднего уха, аллергический конъюнктивит, воспалительные болезни кишечника, Болезнь Крона, язвенный колит (UC), илеит, энтерит, гастрит, гастрит, ассоциированный с helicobacter polori, системная эритематозная волчанка (SLE), артрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, ревматоидный артрит, остеопороз, астму, респираторные аллергические заболевания, асептический остеолиз, системный синдром информативного ответа, хронические обструктивные заболевания легких (COPD), лихорадка, головная боль, воспаление множества полостей, перитонит и плеврит.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой нарушение свертывания крови (такое как серповидноклеточная анемия и гемофилия), акромегалия, дефицит транспортера адениннуклеотида (ANT), возрастная дегенерация желтого пятна (AMD), влажная AMD, синдром Альперса, аменорея, боковой амиотрофический склероз (ALS), пищевые нарушения (такие как ожирение, анорексия и булимия), атаксия, дефицит комплекса I, дефицит комлекса II (SDH), дефицит комплекса III, дефицит цитохром-с-оксидазы (COX, комплекс IV), дефицит комплекса V, болезнь Кушинга, карликовость, дисплазия, эктодермальная дисплазия, эректильная дисфункция, эпилепсия, Атаксия Фридрейха, гиперемия, галакторея, приливы крови у женщин во время менопаузы и после менопаузы, гипогонадизм, гипертиреоз, импотенция, гигантизм, бесплодие, мышечная дегенерация, заболевания моторного нейрона, множественный синдром делеции митохондриальной ДНК, синдром истощения MtДНК, аденомы гипофиза, дефицит пируватдегидрогеназы (PDH), сколиоз, расщепленный позвоночник, стресс, синдром внезапной смерти внешне здорового ребенка, талассемия, синдром Туретта, этилмалоновая ацидурия с молочной ацидемией, 3-метилглутаконовая ацидурия с молочной ацидемией, рефракторная эпилепсия с ухудшением при инфекциях, синдром Аспергера с ухудшением при инфекциях, аутизм с ухудшением при инфекциях, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), церебральный паралич с ухудшением при инфекциях, дислексия с ухудшением при инфекциях, фактически наследуемый синдром тромбоцитопении и лейкоза, синдром Мариаха (митохондриальная атаксия, рецидивирующие инфекции, афазия, гипоурикемия/гипомиелинизация, пароксизм и дикарбоновая ацидурия), дистония ND6, синдром циклической рвоты с ухудшением при инфекциях, 3-гидрокси изомасляная ацидурия с молочной ацидемией, сахарные диабеты с молочной ацидемией, уридин-реактивный неврологический синдром (URNS), дилатационная кардиомиопатия, лифома селезенки, болезнь мочевого пузыря, болезнь матки, болезнь лимфатического узла или синдром почечноканальцевого ацидоза/диабета/атаксиса.

В некоторых воплощениях пролиферативное заболевание представляет собой инфекционное заболевание, включающее, без ограничения, бактериальные инфекции, бубонную чуму, церебральный паралич, инфекции Clostridium difficile (C-DIF), грибковые инфекции, инфекцию ВИЧ, микробные инфекции, паразитарные заболевания, инфекции мочевых путей, вирусные инфекции, древесные вирусные заболевания, заболевания пищевого происхождения, грипп, корь, мононуклеоз, инфекции метициллин-устойчивого золотистого стафилококка (MRSA), внебольничные инфекции MRSA, связанные со здравоохранением инфекции MRSA, проказа или болезнь Гансена, инфекционный паротит, микотические заболевания, инфекция вируса папилломы, коклюш, пневмония, полиомиелит, инфекция RLV, краснуха, SARS, малая оспа, сепсис, столбняк, инфекция ванкомицин-устойчивых энтерококков (VRE) и туберкулез. В некоторых воплощениях инфекционное заболевание представляет собой микробную инфекцию. В некоторых воплощениях инфекционное заболевание представляет собой бактериальную инфекцию. В некоторых воплощениях инфекционное заболевание представляет собой вирусную инфекцию. В некоторых воплощениях инфекционное заболевание представляет собой грибковую инфекцию. В некоторых воплощениях инфекционное заболевание представляет собой прионовые заболевания, включающие без ограничения, GSS (синдром Герстманна-Страусслера-Шейнкера), FFI (фатальная семейная бессонница), куру, синдром Альперса, TME (передаваемая энцефалопатия норок) и CWD (хроническая изнуряющая болезнь). В некоторых воплощениях инфекционное заболевание представляет собой заболевание, связанное с санитарией или гигиеной, или заболевание, связанное с рекреационным водопользованием.

В другом воплощении NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой нарушение сна, включающее, без ограничения, синдром временной остановки дыхания во время сна (или апноэ во время сна), бессонницу, нарколепсию, синдром апноэ во время сна и Пикквикский синдром.

В следующем воплощении NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой заболевание почки.

В следующем воплощении NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой сердечнососудистое нарушение, включающее, без ограничения, острую сердечную недостаточность, гипотонию, гипертонию, стенокардию, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, сердечную недостаточность, гипертрофию сердца, застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, заболевания коронарной артерии, рестеноз и сосудистый стеноз; или где NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание (например, сердечнососудистое нарушение) связано с устройством, трансплантатом, фармакологическим или хирургическим вмешательством.

В следующем воплощении NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой цереброваскулярное нарушение, включающее, без ограничения, травматическое повреждение мозга, инсульт, ишемию, реперфузию, и ишемическое реперфузионное повреждение и аневризм.

В другом воплощении NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой желудочно-кишечное нарушение, включающее, без ограничения, гастрит, язвы, тошноту, панкреатит и рвоту.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой ассоциированное с митохондриями заболевание, включающее, без ограничения, AD (болезнь Альцгеймера), ADPD (болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона), AMDF (атаксия, миоклония и глухота), аутоиммунные заболевания, рак, CIPO (хроническая псевдонепроходимость кишечника с миопатией и офтальмоплегией), врожденная мышечная дистрофия, CPEO (хроническая прогрессирующая внешняя офтальмоплегия), DEAF (наследуемая по материнской линии глухота или аминогликозид-индуцируемая глухота), DEMCHO (деменция и хорея), сахарные диабеты (типа I или типа II), DIDMOAD (диабеты insipidus, сахарные диабеты, атрофия зрительного нерва, глухота), DMDF (сахарные диабеты и глухота), дистония, непереносимость физических нагрузок, ESOC (эпилепсия, инсульты, атрофия зрительного нерва и ухудшение когнитивной функции), FBSN (семейный билатеральный стриарный некроз), FICP (фатальная младенческая кардиомиопатия плюс, MELAS-ассоциированная кардиомиопатия), GER (желудочно-кишечный рефлюкс), HD (болезнь Хантингтона), KSS (синдром Кернса-Сауре), миопатия "с поздним развитием", LDYT (наследственная невропатия и дистония зрительного нерва Лебера), синдром Лея, LHON (наследственная невропатия зрительного нерва Лебера), LIMM (летальная младенческая митохондриальная миопатия), MDM (миопатия и сахарные диабеты), MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактоцидоз, и инсультоподобные эпизоды), MEPR (миоклоническая эпилепсия и психомоторная регрессия), MERME (перекрывание заболеваний MERRF/MELAS), MERRF (миоклоническая эпилепсия и неровные красные мышечные волокна), MHCM (наследуемая по материнской линии гипертрофическая кардиомиопатия), MICM (наследуемая по материнской линии кардиомиопатия), MILS (наследуемый по материнской линии синдром Лея), митохондриальная энцефалокардиомиопатия, митохондриальная энцефаломиопатия, MM (митохондриальная миопатия), MMC (наследуемая по материнской линии миопатия и кардиомиопатия), MNGIE (миопатия и внешняя офтальмоплегия, невропатия желудочно-кишечного тракта, энцефалопатия), мультисистемные митохондриальные нарушения (миопатия, энцефалопатия, слепота, потеря слуха, периферическая невропатия), NARP (нейрогенная мышечная слабость, атаксия и пигментная дегенерация сетчатки), PD (Болезнь Паркинсона), синдром Пирсона, PEM (прогрессирующая энцефалопатия), PEO (прогрессирующая внешняя офтальмоплегия), PME (прогрессирующая миоклоническая эпилепсия), PMPS (болезнь мозгового вещества-поджелудочной железы Пирса), псориаз, RTT (синдром Ретта), шизофрения, SIDS (синдром внезапной смерти внешне здорового ребенка), SNHL (нейросенсорная потеря слуха), изменчивая картина семейных болезней (клинические проявления варьируют от спастического парапареза до мультисистемных прогрессирующих нарушений и от фатальной кардиомиопатии до туловищной атаксии, дизартрия, тяжелая потеря слуха, ментальная регрессия, птоз, офтальмопарез, дистальные циклоны и сахарные диабеты) и Синдром Вольфрама.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой нейродегенеративное нарушение, включающее, без ограничения, диффузные заболевания телец Леви, хорею-акантоцитоз, первичный латеральный склероз, глазные заболевания, воспаление глазного нерва, невропатии, индуцированные химиотерапией (например, винкристином, паклитакселом, бортезомибом), невропатии, индуцированные диабетом, Атаксия Фридрейха, болезнь Крейтцфельда-Якоба, связанная с гибелью нейронов, BSE (коровье бешенство), почесуха, кошачья губчатая энцефалопатия (FSE), болезнь Тея-Сакса, болезнь Сандгофера, амниотропный латеральный склероз (болезнь Луи-Джехрига), Болезнь Крейтцфельда-Якоба, Синдром Гийена-Барре и его подтипы, а также опухоли периферической нервной системы.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой сердечнососудистое заболевание, включающее, без ограничения, кардиомиопатию, миокардит, идиопатическую кардиомиопатию, метаболическую кардиомиопатию, алкогольную кардиомиопатию, обусловленную действием лекарственного средства кардиомиопатию, ишемическую кардиомиопатию, гипертензивную кардиомиопатию и нарушения, связанные с аномальным уровнем холестерина высокой и низкой плотности (например, рестеноз).

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой атероматозное заболевание основных кровеносных сосудов (заболевание макрососудов), включающих, без ограничения, аорту, коронарные артерии, сонные артерии, мозговые артерии, почечные артерии, подвздошные артерии, бедренные артерии и подколенные артерии; или NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание (например, атероматозное заболевание основных кровеносных сосудов), ассоциированное с устройством, трансплантатом, фармакологическим или хирургическим вмешательством.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой сосудистое заболевание, включающее, без ограничения, заболевание, связанное с агрегацией тромбоцитов, ретинальными артериолами, клубочковыми артериолами, vasa nervorum, сердечными артериолами и соответствующими капиллярными руслами глаз, почек, сердца, а также центральной и периферической нервной систем.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой заболевание кожи, включающее, без ограничения, стареющую кожу (например, развитие морщин или утрату эластичности), дерматит, контактный дерматит, раздражающий контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, атопический дерматит, аллергическую экзему, старческий кератоз, нарушения кератинизации, экзему, буллезный эпидермолиз, пузырчатку, эксфолиативный дерматит, себорейный дерматит, эритемы, полиморфную эритему, узелковую эритему, повреждение, вызванное солнцем или другим источником света, дисковидную эритематозную волчанку, дерматомиозит, псориаз, рак кожи, раны, ожоги (ожоги первой, второй и третьей степени, а также термические, химические и электрические ожоги), алопецию, повреждения кожи вследствие воздействия УФ-света, атрофию кожи, целлюлит, красный плоский лишай, хроническое заболевание кожи и слизистых оболочек и гангрену.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой заболевание глаз, включающее, без ограничения, пигментную дегенерацию сетчатки, катаракту, отторжение трансплантата, глазные нарушения, повреждение глазного нерва и сетчатки, глаукому, сквозную кератопластику, острую закрытоугольную глаукому, хроническую закрытоугольную глаукому, хроническую открытоугольную глаукому, глаукому со смещением угла, афакическую глаукому, псевдофакическую глаукому, индуцированную лекарственными средствами глаукому, гифему, внутриглазные опухоли, ювенильную глаукому, глаукому, вызванную применением линз, глаукому низкого напряжения, злокачественную глаукому, реваскуляризационную глаукому, факолитическую глаукому, факоморфную глаукому, пигментную глаукому, глаукому плато радужной оболочки, первичную врожденную глаукому, первичную открытоугольную глаукому, псевдоэксфолиационную глаукому, вторичную врожденную глаукому, предполагаемую глаукому взрослых, одностороннюю предполагаемую глаукому взрослых, предполагаемую глаукому взрослых с увеитом, глазную гипертонию, глазную гипотонию и синдром Познера-Шлоссмана.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой заболевание печени, включающее, без ограничения, острую печеночную недостаточность, заболевание печени, связанное с алкоголизмом, кистозное заболевание печени, скоротечный гепатит, рак печени, заболевание печени при дефиците α1-антитрипсина и поликистозную болезнь печени.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой лихорадку, включающую, без ограничения, послеродовую лихорадку, багровую лихорадку, тифозную лихорадку, ревматоидную лихорадку, малярию, лихорадку Марча, вирусные геморрагические лихорадки, лихорадку Ebola, лихорадку денге, желтую лихорадку, индуцированную лекарственными средствами лихорадку, гипертермию, лихорадку восточного побережья, злокачественную катаральную лихорадку, лихорадку рифтовой долины, классическую и африканскую лихорадку свиней и молочную лихорадку.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой диабетическую невропатию, включающую, без ограничения, диабетические микрососудистые повреждения, паралич тройничного нерва, мононевропатию, множественный мононеврит, диабетическую амиотрофию, болезненную полиневропатию, автономную невропатию и торакоабдоминальную невропатию.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой сустав Шарко или дентальное заболевание, включающее, без ограничения, наследственную невральную амиотрофию, гингивит, периодонтит, заболевания десен, микоз ротовой полости, фарингит и больное горло.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание, включающее, без ограничения, органо-тканевые аутоиммунные заболевания, синдром Рейно, склеродермию, миастению gravis, отторжение трансплантата, эндотоксиновый шок, сепсис, псориаз, экзему, дерматит, рассеянный склероз, аутоиммунные тиреоидиты, увеит, системную эритематозную волчанку, болезнь Аддисона, аутоиммунное полигландулярное заболевание, аутоиммунный полигландулярный синдром и диффузный токсический зоб.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой митохондриальное нарушение, возникающее в результате нарушения, например, включающего, без ограничения, посттравматическое повреждение головы и отек мозга, инсульт, деменция с тельцами Леви, гепаторенальный синдром, острую печеночную недостаточность, NASH (не алкогольный стеатогепатит), противометастазную/про-дифференцировочную терапию рака, идиопатическую застойную сердечную недостаточность, фибрилляцию предсердий (не клапанную), синдром Вольффа-Паркинсона-Уайта, идиопатическую блокаду сердца, профилактику реперфузионного повреждения при остром инфаркте миокарда, семейные мигрени, синдром раздраженной кишки, вторичное предотвращение инфаркта миокарда, характеризующегося отсутствием зубца Q, предменструальный синдром, профилактику почечной недостаточности при гепаторенальном синдроме, антифосфолипидный синдром, эклампсия/пре-эклампсия, оопаузное бесплодие, ишемическую болезнь сердца/стенокардию, а также синдром дизавтономии Шая-Драгера и неклассифицированный синдром дизавтономии.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой митохондриальную миопатию, включающую, без ограничения, широко известные синдромы, поражающие мышцы, такие как прогрессирующая внешняя офтальмоплегия, синдром Кернса-Сауре (например, сопровождающийся офтальмоплегией, пигментной ретинопатией, дефектами сердечной проводимости, мозжечковой атаксией и нейросенсорной глухотой), синдром MELAS (включающий митохондриальную энцефаломиопатию, лактоацидоз и инсультоподобные приступы), синдром MERFF (включающий миоклоническую эпилепсию и неровные красные волокна), слабость, связанная с распределением крови в капиллярном поясе, и младенческая миопатия (например, доброкачественная или тяжелая и фатальная).

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой мышечное заболевание, включающее, без ограничения, широко известные синдромы, поражающие мышцы, такие как прогрессирующая внешняя офтальмоплегия, синдром Кернса-Сауре (например, сопровождающийся офтальмоплегией, пигментной ретинопатией, дефектами сердечной проводимости, мозжечковой атаксией и нейросенсорной глухотой), синдром MELAS (включающий митохондриальную энцефаломиопатию, лактоацидоз и инсультоподобные приступы), синдром MERFF (включающий миоклоническую эпилепсию и неровные красные волокна), слабость, связанная с распределением крови в капиллярном поясе, и младенческая миопатия (например, доброкачественная или тяжелая и фатальная).

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой заболевание, связанное с накоплением лизосом, включающее, без ограничения, нейронный липидоз, лейкодистрофию, мукополисахаридоз, гистиоцитоз с накоплением липидов, ганглиозидоз GM1, ганглиозидоз GM2 (болезнь Тея-Сакса), болезнь Ниманна-Пика, глобоидно-клеточную лейкодистрофию, болезнь Краббе, метахроматическую лейкодистрофию, болезнь Гоше, гликопротеиноз, гликогеноз типа II, болезнь Помпе и неврональный цероид-липофусциноз.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой ER заболевание, включающее, без ограничения, болезнь Фабри, кистозный фиброз и ассоциированные заболевания, A11-антитрипсиновый дефицит, не сопровождающийся болезнью печени, врожденный гипотиреоз, дефицит тиреоглобулина, дефицит пероксидазы щитовидной железы, дефицит тироксин-связывающего глобулина, дефицит белка C, нарушения метаболизма липидов, дефект рецептора LDL, дефицит липопротеинлипазы, дефицит липопротеина, наследственный гипопаратиреоз, несахарный почечный диабет как следствие мутаций в рецепторе AVP 2 или аквапорине-2, дефицит рецептора гормона роста, несовершенный остеогенез, дефицит проколлагена типа I, II, IV, альбинизм/дефицит тирозиназы, ожирение/повышенные уровни прогормонов: прогормон, дефицит конвертазы 1, аутосомный доминатный несахарный нейрогипофизарный диабет, заболевание печени при α1-антитрипсиновом дефиците, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, пигментная дегенерация сетчатки, совместный дефицит факторов коагуляции V и VIII, мутацию ERGIC-53 и абеталипопротеинемию/дефицит микросомальных триглицеридов.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой воспалительное заболевание легких, включающее, без ограничения, пневмокониоз, антракоз, пневмокониоз работников угольной промышленности, черные легкие, асбестоз, силикоз, болезнь шлифовщиков, бокситовый фиброз, бериллиоз, сидероз, биссиноз, силикосидероз и легкое лабрадора.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой заболевание желудка, включающее, без ограничения, кровотечение в пищеварительном тракте, синдром циклической рвоты, гастрит, H. pylori y Ulcera Peptica (H. pylori и пептическая язва), нарушение пищеварения, заболевание нижнего отдела ЖК тракта, болезнь Менетрие, NSAID и пептические язвы, быстрое опустошение желудка, верхняя эндоскопия и пептические язвы.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой псевдоопухоль, включающую, без ограничения, поликистозное заболевание, поликистозную болезнь почек, поликистозную болезнь печени и асептический остеолиз. В некоторых воплощениях остеолиз вызывается у субъекта простетическим имплантатом. В некоторых воплощениях остеолиз вызывается у субъекта частицами обломков простетического имплантата. В некоторых воплощениях остеолиз вызывается воспалением. В некоторых воплощениях воспаление связано с наличием у субъекта частиц обломков простетического имплантата. В некоторых воплощениях воспаление связано с устройством, трансплантатом, фармакологическим или хирургическим вмешательством (например, после лечения или вмешательства с использованием стента).

В одном воплощении NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой один или несколько состояний, выбранных из группы, включающей старение, болезнь Альцгеймера, амилоидоз, ангиит, анкилозирующий спондилит, атеросклероз, антиадгезивное состояние (препятствует хирургической адгезии), аритмию, артериосклероз, асептический остеолиз, астму, аутоиммунные заболевания с воспалением, аваскулярный некроз, паралич Белла, бурсит, раковые заболевания, кистевой туннельный синдром, брюшные заболевания, синдром хронического переутомления, колит, простуду, наследственную дисплазию бедра, хронические обструктивные заболевания легких (COPD), болезнь Крона, кистозное заболевание почек, кистозное заболевание печени, дерматит, диабеты, диабеты типа I и II, дивертикулит, эндометриоз, непереносимость физических нагрузок, фибромиалгию, плечелопаточный периартрит, подагру, диффузный токсический зоб, заболевания пищеварительного тракта, головную боль, сердечную недостаточность, гепатит, герпес, ВИЧ, инфекции ВИЧ, ВИЧ-ассоциированные ревматоидные заболевания, инфекционный артрит, воспаление, воспалительную болезнь кишечника, ишемию, волчанку, болезнь Лима, мигрень, рассеянный склероз, мышечную дистрофию, нефрит, невропатологические заболевания, невропатию, глазные заболевания, остеолитический артрит, органный/тканевый трансплантат, остеолиз, остеопению, остеопороз, болезнь Педжета, болезнь Паркинсона, воспаление тазовых органов, пигментные нарушения, поликистозную болезнь почек, поликистозную болезнь печени, псевдоопухоли, псориатический артрит, псевдоподагру, ревматоидный артрит, заболевания почек, саркоидоз, склеродерму, цингу, сепсис, заболевания кожи, синдром временной остановки дыхания во время сна (или апноэ во время сна), синдром космических полетов (например, нарушение плотности кости), тендинит, артрит, связанный с заболеванием щитовидной железы, процедуры трансфекции, язвенный колит, язвы, вирусные инфекции, бородавки и заживление ран.

В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой старение. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой амилоидоз. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой ангиит. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой анкилозирующий спондилит. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой атеросклероз. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой адгезивное или антиадгезивное состояние (например, препятствующее хирургической адгезии). В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой аритмию. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой асептический остеолиз. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой астму. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой аваскулярный некроз. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой паралич Белла. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой бурсит. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой рак. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой кистевой туннельный синдром. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой брюшное заболевание. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой синдром хронического переутомления. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой колит. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой простуду. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой наследственную дисплазию бедра. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой болезнь Крона. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой заболевание печени. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой заболевание почек. В некоторых воплощениях заболевание почек представляет собой поликистозную болезнь почек. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой кистозное заболевание почек. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой кистозное заболевание печени. В некоторых воплощениях заболевание печени представляет собой поликистозную болезнь печени. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой дерматит. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой диабет. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой диабет типа I. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой диабет типа II. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой дивертикулит. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой эндометриоз. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой непереносимость физических нагрузок. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой фибромиалгию. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой плечелопаточный периартрит. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой подагру. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой диффузный токсический зоб. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой заболевание кишечника. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой головную боль. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой сердечную недостаточность. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой гепатит. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой герпес. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой инфекцию ВИЧ. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой ВИЧ-ассоциированное ревматоидное заболевание. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой инфекционный артрит. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой воспаление. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой воспалительную болезнь кишечника. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой ишемию. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой волчанку. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой болезнь Лима. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой мигрень (например, мигрень). В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой рассеянный склероз. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой мышечную дистрофию. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой нефрит. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой нейропатологическое заболевание. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой невропатию. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой глазное заболевание. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой остеолитический артрит. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой органный/тканевый трансплантат. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой остеолиз. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой остеопению. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой остеопороз. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой болезнь Педжета. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой воспаление тазовых органов. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой пигментное заболевание. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой поликистозное заболевание. В некоторых воплощениях поликистозное заболевание представляет собой поликистозную болезнь почек. В некоторых воплощениях поликистозное заболевание представляет собой поликистозную болезнь печени. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой псевдоопухоль. В некоторых воплощениях псевдоопухоль представляет собой асептический остеолиз. В некоторых воплощениях псевдоопухоль представляет собой поликистозную болезнь почек. В некоторых воплощениях псевдоопухоль представляет собой поликистозную болезнь печени. В некоторых воплощениях псевдоопухоль представляет собой асептический остеолиз. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой псориатический артрит. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой псевдоподагру. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой ревматоидный артрит. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой заболевание почек. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой саркоидоз. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой склеродерму. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой цингу. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой сепсис. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой заболевание кожи. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой синдром временной остановки дыхания во время сна (или апноэ во время сна). В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой синдром космических полетов (например, нарушение плотности кости). В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой тендинит. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой артрит, связанный с заболеванием щитовидной железы. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой процедуру трансфекции. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой язвенный колит. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой язву. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой вирусную инфекцию. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой бородавку. В некоторых воплощениях NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой заживление ран.

В одном воплощении NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой остеолиз. В одном воплощении остеолиз представляет собой асептический остеолиз. В другом воплощении остеолиз вызывается воспалением. В следующем воплощении остеолиз вызывается у субъекта простетическим имплантатом. В следующем воплощении остеолиз вызывается у субъекта частицами обломков простетического имплантата.

В некоторых воплощениях сочетание витаминов C и K оказывает синергическое действие при лечении, профилактике или контролировании NFκB-опосредованного состояния, нарушения или заболевания, по сравнению с раздельным введением витамина C или K. В некоторых воплощениях сочетание витамина C (в одном воплощении L-аскорбат натрия или магния) с витамином K₃ (в одном воплощении 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия) оказывает синергическое действие при лечении, профилактике или контролировании NFκB-опосредованного состояния, нарушения или заболевания по сравнению с раздельным введением витамина C или K₃.

Не ограничиваясь какой-либо теорией, можно предположить, что синергический эффект сочетания витаминов C и K позволяет использовать более низкие дозы витамина C и/или K, и/или реже вводить сочетание субъекту, страдающему от состояния, нарушения или заболевания. Возможность применения более низких доз сочетания (например, используемого в качестве профилактического или терапевтического средства) и/или введения сочетания с меньшей частотой уменьшает токсичность, связанную с введением сочетания субъекту, не снижая эффективности сочетания в отношении профилактики или лечения состояния, нарушения или заболевания. Кроме того, синергический эффект может приводить к повышенной эффективности витамина C и/или K при профилактике или лечении состояния, нарушения или заболевания. Синергический эффект сочетания также может позволить устранить или уменьшить неблагоприятные или нежелательные побочные эффекты, связанные с раздельным применением витамина C или витамина K.

В другом воплощении NFκB-опосредованное состояние, нарушение или заболевание представляет собой воспаление. В одном воплощении воспаление связано с наличием у субъекта частиц обломков простетического имплантата. В некоторых воплощениях сочетание витаминов C и K оказывает синергическое действие при лечении, профилактике или контролировании воспаления, связанного с простетическим имплантатом, по сравнению с раздельным введением витамина C или K. В некоторых воплощениях сочетание витамина C (в одном воплощении L-аскорбат натрия или магния) с витамином K₃ (в одном воплощении 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия) оказывает синергическое действие при лечении, профилактике или контролировании воспаления, связанного с простетическим имплантатом, по сравнению с раздельным введением витамина C или K₃.

В следующем воплощении изобретение предлагает способ лечения нарушения тазобедренного или другого сустава у субъекта, который включает хирургическую замену тазобедренного или другого сустава субъекта, и длительное введение субъекту терапевтически эффективного количества витамина C, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, в сочетании с не содержащим хрома витамином K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом.

В следующем воплощении изобретение предлагает способ лечения, профилактики, или контролирования воспаления, вызванного простетическим имплантатом у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества витамина C, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, в сочетании с не содержащим хрома витамином K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом. В одном воплощении воспаление вызвано наличием у субъекта частиц обломков простетического имплантата. В некоторых воплощениях сочетание витаминов C и K оказывает синергическое действие при лечении, профилактике или контролировании воспаления, вызванного простетическим имплантатом, по сравнению с раздельным введением витамина C или K. В некоторых воплощениях сочетание витамина C (в одном воплощении L-аскорбата натрия или магния) с витамином K₃ (в одном воплощении 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия) оказывает синергическое действие при лечении, профилактике или контролировании воспаления, вызванного простетическим имплантатом, по сравнению с раздельным введением витамина C или K₃.

В следующем воплощении изобретение предлагает способ увеличения срока службы простетического имплантата у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества витамина C, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, в сочетании с не содержащим хрома витамином K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом. В некоторых воплощениях сочетание витаминов C и K оказывает синергическое действие в отношении увеличения срока службы простетического имплантата по сравнению с раздельным введением витамина C или K. В некоторых воплощениях сочетание витамина C (в одном воплощении L-аскорбата натрия или магния) и витамина K₃ (в одном воплощении 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия) оказывает синергическое действие в отношении увеличения срока службы простетического имплантата по сравнению с раздельным введением витамина C или K₃.

В другом воплощении изобретение предлагает способ лечения, профилактики или контролирования NFκB-опосредованного состояния, нарушения или заболевания, вызванного простетическим имплантатом у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества витамина C, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата, в сочетании с витамином K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом. В некоторых воплощениях изобретение предлагает способ лечения, профилактики или контролирования NFκB-опосредованного состояния, нарушения или заболевания, вызванного наличием у субъекта частиц обломков простетического имплантата. В некоторых воплощениях сочетание витаминов C и K оказывает синергическое действие при лечении, профилактике или контролировании NFKB-опосредованного состояния, нарушения или заболевания у субъекта по сравнению с раздельным введением витамина C или K. В некоторых воплощениях сочетание витамина C (в одном воплощении L-аскорбат натрия или магния) с витамином K₃ (в одном воплощении 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия) оказывает синергическое действие при лечении, профилактике или контролировании NFκB-опосредованного состояния, нарушения или заболевания у субъекта по сравнению с раздельным введением витамина C или K₃.

Витамин C и/или витамин K, используемые в предлагаемых здесь способах, можно доставлять в виде одноразовой дозы, такой как, например, однократная болюсная инъекция или одна пероральная таблетка или пилюля.

В одном воплощении витамины C и K, используемые в предлагаемых здесь способах, находятся в виде монолитной лекарственной формы. В одном воплощении витамины C и K, используемые в предлагаемых здесь способах, присутствуют вместе в одной таблетке. В одном воплощении витамины C и K, используемые в предлагаемых здесь способах, присутствуют вместе в одной капсуле. В одном воплощении витамины C и K, используемые в предлагаемых здесь способах, присутствуют вместе в одной пероральной, парентеральной или внутривенной лекарственной форме. В другом воплощении каждый из витаминов C и K находится в отдельной монолитной лекарственной форме. В одном воплощении витамины C и K входят в состав фармацевтической композиции, описанной в данном документе.

В некоторых воплощениях капсула, используемая в предлагаемых здесь способах, содержит примерно 500 мг витамина C, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата; и примерно 5 мг не содержащего хрома витамина K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата. В некоторых воплощениях капсула, используемая в предлагаемых здесь способах, содержит, в основном, витамин C, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, в сочетании с не содержащим хрома витамином K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом.

В некоторых воплощениях витамин K, используемый в описанных здесь способах, не содержит хрома. В некоторых воплощениях не содержащий хрома витамин K, используемый в описанных здесь способах, представляет собой не содержащий хрома витамин K₃. В некоторых воплощениях не содержащий хрома витамин K₃, используемый в описанных здесь способах, представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль; или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В некоторых воплощениях не содержащий хрома витамин K₃, используемый в предлагаемых здесь способах, представляет собой соль щелочного или щелочноземельного металла и 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоновой кислоты, или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В некоторых воплощениях не содержащий хрома витамин K₃, используемый в описанных здесь способах, представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия или магния, или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В некоторых воплощениях не содержащий хрома витамин K₃, используемый в описанных здесь способах, представляет собой безводный 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия.

В некоторых воплощениях витамин C, используемый в описанных здесь способах, представляет собой L-аскорбиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В некоторых воплощениях витамин C, используемый в предлагаемых здесь способах, представляет собой соль щелочного или щелочноземельного металла и L-аскорбиновой кислоты, или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В некоторых воплощениях витамин C, используемый в описанных здесь способах представляет собой L-аскорбат натрия, или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. В некоторых воплощениях витамин C, используемый в описанных здесь способах, представляет собой L-аскорбат магния, или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат.

В некоторых воплощениях используемое в предлагаемых здесь способах молярное отношение витамина C к витамину K, варьирует примерно от 50 до 500. В некоторых воплощениях используемое в предлагаемых здесь способах молярное отношение витамина C к не содержащему хрому витамину K, варьирует примерно от 50 до 500.

В некоторых воплощениях используемое в предлагаемых здесь способах молярное отношение витамина C к витамину K составляет примерно 100. В некоторых воплощениях используемое в предлагаемых здесь способах молярное отношение витамина C к не содержащему хрома витамину K составляет примерно 100.

В некоторых воплощениях используемые в предлагаемых здесь способах витамин C и/или витамин K можно вводить в течение некоторого периода времени, например, путем непрерывной инфузии в течение некоторого периода времени или в виде отдельных болюсных доз в течение некоторого периода времени.

В одном воплощении используемые в предлагаемых здесь способах витамин C и/или витамин K можно вводить один раз в день (QD), или суточную дозу можно разделить на несколько приемов и вводить ее, например, два раза в день (BID), три раза в день (TID), четыре раза в день (QID), пять раз в день, шесть раз в день, семь раз в день, восемь раз в день, девять раз в день или десять раз в день. В одном воплощении используемый в предлагаемых здесь способах витамин C можно вводить один раз в день (QD), или суточную дозу можно разделить на несколько приемов и вводить ее, например, два раза в день (BID), три раза в день (TID), четыре раза в день (QID), пять раз в день, шесть раз в день, семь раз в день, восемь раз в день, девять раз в день или десять раз в день. В одном воплощении используемый в предлагаемых здесь способах витамин K можно вводить один раз в день (QD), или суточную дозу можно разделить на несколько приемов и вводить ее, например, два раза в день (BID), три раза в день (TID), четыре раза в день (QID), пять раз в день, шесть раз в день, семь раз в день, восемь раз в день, девять раз в день или десять раз в день. В некоторых воплощениях используемые в описанных здесь способах витамин C и/или витамин K вводят два раза в день. Кроме того, введение может быть непрерывным, т.е., каждый день, или периодическим. Термин "периодический" или "периодически" означает повторение прекращения и начала приема с правильными или неправильными интервалами. Например, периодическое введение предлагаемого здесь соединения означает введение соединения в течение одного-шести дней в неделю, введение циклами (например, ежедневное введение в течение двух-восьми последовательных недель с последующим периодом отдыха, в течение которого введение не производят, составляющим, например, одну неделю), или введение через день.

В некоторых воплощениях используемые в описанных здесь способах витамин C и/или витамин K вводят примерно от 1 до 20 раз в день, примерно от 1 до 15 раз в день, примерно от 1 до 10 раз в день, или примерно от 1 до 5 раз в день. В некоторых воплощениях используемые в описанных здесь способах витамин C и/или витамин K вводят каждые 1-10 часов, каждые 2-8 часов, каждые 3-7 часов, каждые 4-6 часов, или каждые 5-6 часов. В некоторых воплощениях используемые в описанных здесь способах витамин C и/или витамин K вводят каждый час, каждые 2 часа, каждые 3 часа, каждые 4 часа, каждые 5 часов, каждые 6 часов, каждые 7 часов, каждые 8 часов, каждые 9 часов или каждые 10 часов. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C и/или витамин K вводят один раз в день. В некоторых воплощениях используемые в описанных здесь способах витамин C и/или витамин K вводят 5 раз в день. В некоторых воплощениях используемые в описанных здесь способах витамин C и/или витамин K вводят 10 раз в день. В некоторых воплощениях используемые в описанных здесь способах витамин C и/или витамин K вводят каждые 4, 5 или 6 часов.

В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, варьирующем примерно от 1 до 1000 мг/кг/день, примерно от 5 до 500 мг/кг/день или примерно от 10 до 100 мг/кг/день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, составляющем примерно 10 мг/кг/день, примерно 20 мг/кг/день, примерно 30 мг/кг/день, примерно 40 мг/кг/день, примерно 50 мг/кг/день, примерно 60 мг/кг/день, примерно 70 мг/кг/день, примерно 80 мг/кг/день, примерно 90 мг/кг/день, примерно 100 мг/кг/день, примерно 200 мг/кг/день, примерно 300 мг/кг/день, примерно 400 мг/кг/день или примерно 500 мг/кг/день.

В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин K вводят субъекту в количестве, варьирующем примерно от 0,01 до 50 мг/кг/день, примерно от 0,015 до 50 мг/кг/день, примерно от 0,05 до 40 мг/кг/день, примерно от 0,2 до 30 мг/кг/день, или примерно от 10 до 30 мг/кг/день. В некоторых воплощениях витамин K, используемый в описанных здесь способах, вводят субъекту в количестве, составляющем примерно 0,015 мг/кг/день, примерно 5 мг/кг/день, примерно 25 мг/кг/день, или примерно 30 мг/кг/день.

Вводимая доза витамина C и/или витамина K также может быть выражена в единицах, отличающихся от "мг/кг/день" или "г/кг/день". Например, в случае парентерального введения дозу можно выразить в виде мг/м²/день. Рядовому специалисту в данной области хорошо известно, как превратить единицы измерения доз из мг/кг/день в мг/м²/день, рассчитываемые на основании либо массы, либо высоты субъекта, либо того и другого (см., например, www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm).

В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, варьирующем примерно от 0,1 г до 3 г, каждые четыре часа. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин K вводят субъекту в количестве, варьирующем примерно от 0,2 мг до 300 мг, каждые четыре часа.

В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, варьирующем примерно от 500 мг до 3000 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин K вводят субъекту в количестве, варьирующем примерно от 3 мг до 30 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, варьирующем примерно от 500 мг до 10000 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин K вводят субъекту в количестве, варьирующем примерно от 3 мг до 100 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, превышающем примерно 500 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин K вводят субъекту в количестве, превышающем примерно 3 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, не превышающем 10000 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин K вводят субъекту в количестве, не превышающем 100 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, не превышающем 20000 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин K вводят субъекту в количестве, не превышающем 200 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, не превышающем 30000 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин K вводят субъекту в количестве, не превышающем 300 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, не превышающем 40000 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин K вводят субъекту в количестве, не превышающем 400 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, не превышающем 50000 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин K вводят субъекту в количестве, не превышающем 500 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, не превышающем 60000 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин K вводят субъекту в количестве, не превышающем 600 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, не превышающем 70000 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин K вводят субъекту в количестве, не превышающем 700 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, не превышающем 80000 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин K вводят субъекту в количестве, не превышающем 800 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, не превышающем 90000 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин K вводят субъекту в количестве, не превышающем 900 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, не превышающем 100000 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин K вводят субъекту в количестве, не превышающем 1000 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, не превышающем 200000 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин K вводят субъекту в количестве, не превышающем 2000 мг в день.

В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, варьирующем примерно от 2000 мг до 3000 мг в день; а витамин K вводят субъекту в количестве, варьирующем примерно от 12 мг до 19 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, варьирующем примерно от 2000 мг до 3000 мг в день; а витамин K вводят субъекту в количестве, варьирующем примерно от 20 мг до 30 мг в день.

В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, составляющем примерно 2000 мг в день; а витамин K вводят субъекту в количестве, составляющем примерно 12 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, составляющем примерно 3000 мг в день; а витамин K вводят субъекту в количестве, составляющем примерно 19 мг в день.

В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, составляющем примерно 2000 мг в день; а витамин K вводят субъекту в количестве, составляющем примерно 20 мг в день. В некоторых воплощениях используемый в описанных здесь способах витамин C вводят субъекту в количестве, составляющем примерно 3000 мг в день; а витамин K вводят субъекту в количестве, составляющем примерно 30 мг в день.

В некоторых воплощениях витамины C и K вводят в составе одной или нескольких капсул, каждая из которых содержит примерно 500 мг L-аскорбата натрия и примерно 3 мг 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоната натрия. В некоторых воплощениях витамины C и K вводят в составе одной или нескольких капсул, каждая из которых содержит примерно 500 мг L-аскорбата натрия и примерно 5 мг 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоната натрия.

В зависимости от подлежащего лечению состояния, нарушения или заболевания и состояния субъекта, витамин C и/или витамин K в соответствии с предлагаемыми здесь способами можно вводить перорально, парентерально (например, путем внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной, CIV, интрацистернальной инъекции или инфузии, подкожной инъекции, или посредством имплантата), путем ингаляции, назально, вагинально, ректально, сублингвально или местно (например, чрескожно или локально). В некоторых воплощениях предлагаемых здесь способов витамин C и/или витамин K вводят перорально, парентерально или внутривенно. Витамин C и/или витамин K, используемые в предлагаемых здесь способах, могут входить, по отдельности или вместе, в состав подходящей лекарственной формы, содержащей также один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей, вспомогательных средств или сред, в соответствии с используемым способом введения.

В одном воплощении витамин C вводят перорально. В другом воплощении витамин C вводят парентерально. В следующем воплощении витамин C вводят внутривенно.

В одном воплощении витамин K вводят перорально. В другом воплощении витамин K вводят парентерально. В следующем воплощении витамин K вводят внутривенно.

В одном воплощении не содержащий хрома витамин K вводят перорально. В другом воплощении не содержащий хрома витамин К вводят парентерально. В следующем воплощении не содержащий хрома витамин K вводят внутривенно.

Витамины C и K можно вводить одинаковыми или разными способами. В некоторых воплощениях и витамин C и витамин K вводят перорально.

В одном воплощении витамин C вводят одновременно с витамином K. В другом воплощении витамин C вводят отдельно от витамина K. В следующем воплощении витамин C и витамин K вводят последовательно. В следующем воплощении витамин C вводят до витамина K. В следующем воплощении витамин C вводят после витамин K. Каждая из вышеперечисленных схем введения охватывается термином "в сочетании с".

В одном воплощении витамин C и витамин K вводят вместе в составе одной композиции, содержащей витамин C, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, и витамин K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат. В одном воплощении витамин C и не содержащий хрома витамин K вводят вместе в составе одной композиции, содержащей витамин C, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат, и не содержащий хрома витамин K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.

В некоторых воплощениях сочетание примерно 1000 мг витамина C и примерно 10 мг витамина K₃ вводят субъекту дважды в день (примерно 2000 мг витамина C и примерно 20 мг витамина K₃ в день). В некоторых воплощениях сочетание примерно 1000 мг витамина C и примерно 10 мг витамина K₃ вводят субъекту дважды в день в течение 13 недель.

В некоторых воплощениях сочетание примерно 1000 мг витамина C и примерно 6,2 мг витамина K₃ вводят субъекту дважды в день (примерно 2000 мг витамина C и примерно 12,4 мг витамина K₃ в день). В некоторых воплощениях сочетание примерно 1000 мг витамина C и примерно 6,2 мг витамина K₃ вводят субъекту дважды в день в течение 13 недель.

В некоторых воплощениях субъекту вводят суточную дозу, составляющую примерно 5000 мг витамина C и примерно 50 мг витамина K₃.

В некоторых воплощениях витамин C и витамин K₃ вводят на уровне, составляющем примерно 5 г/м²/день и примерно 50 мг/м²/день, соответственно. В некоторых воплощениях витамин C и витамин K₃ вводят на уровне, составляющем примерно 5 г/м²/день и примерно 50 мг/м²/день, соответственно, в течение 7 дней.

В некоторых воплощениях сочетание витамина C и витамин K₃ вводят субъекту после приема пищи.

В некоторых воплощениях субъект представляет собой млекопитающее. В некоторых воплощениях млекопитающее представляет сбой человека.

В некоторых воплощениях содержание хрома в не содержащем хрома витамине K в соответствии с предлагаемым здесь способом составляет не более 10 ч./млн, не более 5 ч./млн, не более 2 ч./млн, не более 1 ч./млн, или не более 100 частей на миллиард.

Предлагаемые здесь способы охватывают лечение субъекта независимо от возраста пациента, хотя некоторые состояния, заболевания или нарушения чаще встречаются в определенных возрастных группах. В некоторых воплощениях субъект относится к мужскому полу. В некоторых воплощениях субъект относится к женскому полу. В некоторых воплощениях субъект относится к преклонному возрасту.

В некоторых воплощениях субъект представляет собой человека в возрасте не менее чем примерно 20 лет, не менее чем примерно 30 лет, не менее чем примерно 40 лет, не менее чем примерно 45 лет, не менее чем примерно 50 лет, не менее чем примерно 55 лет, не менее чем примерно 60 лет, не менее чем примерно 65 лет, не менее чем примерно 70 лет, не менее чем примерно 75 лет, или не менее чем примерно 80 лет. В некоторых воплощениях субъект представляет собой человека в возрасте, превышающем примерно 60, превышающем примерно 65, превышающем примерно 70, или превышающем примерно 75. В некоторых воплощениях субъект представляет собой человека в возрасте примерно от 20 до 30 лет, примерно от 30 до 40 лет, примерно от 40 до 50 лет, примерно от 50 до 60 лет, примерно от 60 до 70 лет, или примерно от 70 до 80 лет. В некоторых воплощениях субъект представляет собой человека в возрасте, варьирующем примерно от 1 до 110 лет, примерно от 1 до 100 лет, примерно от 1 до 90 лет, примерно от 1 до 80 лет, примерно от 1 до 70 лет, примерно от 1 до 60 лет, или примерно от 1 до 50 лет.

В некоторых воплощениях субъект, подлежащий лечению с помощью одного из предлагаемых здесь способов, не подвергался лечению с помощью каких-либо из описанных здесь способов. В некоторых воплощениях субъект, подлежащий лечению с помощью одного из предлагаемых здесь способов, подвергался лечению с помощью одного из описанных здесь способов.

При необходимости сочетанный режим можно применять многократно до наступления стабилизации или регрессии заболевания, или до тех пор, пока заболевание не перестанет прогрессировать, или до проявления неприемлемой токсичности. Стабилизацию или регрессию заболевания определяют с помощью известных в данной области способов, таких как оценка симптомов пациента, медицинский осмотр или диагностическое тестирование.

В некоторых воплощениях сочетанный режим используют для экстренного или кратковременного применения, например, в период проявления описанного здесь состояния, нарушения или заболевания. В некоторых воплощениях сочетанный режим используют для длительного или продолжительного применения, например, до, после и в течение периода проявления описанного здесь состояния, нарушения или заболевания.

В некоторых воплощениях сочетанное введение субъекту осуществляют в течение длительного периода времени, варьирующего примерно от 1 дня до 50 лет, примерно от 10 дней до 25 лет, примерно от 1 месяца до 10 лет, или примерно от 6 месяцев до 5 лет. В некоторых воплощениях сочетанное введение субъекту осуществляют в течение примерно 12 недель. В некоторых воплощениях сочетанное введение субъекту осуществляют в течение примерно 6 месяцев. В некоторых воплощениях сочетанное введение субъекту осуществляют в течение примерно 1 года. В некоторых воплощениях сочетанное введение субъекту осуществляют в течение примерно 2 лет.

В некоторых воплощениях сочетанное введение субъекту осуществляют периодически. Периодическая терапия включает применение предлагаемого здесь сочетанного режима в течение определенного периода времени с последующим отдыхом в течение определенного периода времени и повторение указанной последовательности.

В данном описании термин "сочетанный режим" включает применение более одного терапевтического средства (например, одно или несколько профилактических и/или терапевтических средств). Однако термин "сочетанный режим" не ограничивает порядок введения субъекту терапевтических средств (например, профилактических и/или терапевтических средств). Первое терапевтическое средство (например, профилактическое или терапевтическое средство, такое как предлагаемый здесь витамин C) можно вводить субъекту до (например, за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часов, 48 часов, 72 часов, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель до), одновременно или после (например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часов, 48 часов, 72 часов, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель после) введения второго терапевтического средства (например, профилактического или терапевтического средства, такого как предлагаемый здесь витамин K).

Предлагаемые здесь способы также могут включать введение другого терапевтического средства, используемого для лечения и/или профилактики описанного здесь состояния, нарушения или заболевания.

В случае тройной терапии (например, включающей применение сочетаний витамина C и не содержащего хрома витамин K (например, APATONE®) с другим средством), эффективные дозы терапевтических средств можно вводить одновременно, поочередно или последовательно. Конкретные дозы зависят от скоростей абсорбции, инактивации и экскреции терапевтических средств, а также от других факторов, известных специалистам в данной области. Следует отметить, что величины доз также могут варьировать в зависимости от тяжести состояния, подлежащего лечению. Следует также понимать, что для любого субъекта конкретные дозировочные режимы и схемы требуется корректировать с течением времени в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным мнением специалиста, осуществляющего введение и наблюдение за введением композиций.

Примеры другого терапевтического средства включают, без ограничения, противоатеросклеротические средства, такие как ингибиторы ACAT; антибиотики, такие как антрациклины, блеомицины, митомицин, дактиномицин и пликамицин; антикоагулянты, такие как аценокумарол, аргатробан, бивалирудин, лепирудин, фондапаринукс, гепарин, фениндион, варфарин и ксимелагатран; противогрибковые средства, такие как аморолфин, амфотерицин B, анидулафунгин, бифоназол, бутенафин, бутоконазол, каспофунгин, циклопирокс, клотримазол, эконазол, фентиконазол, филипин, флуконазол, изоконазол, итраконазол, кетоконазол, микафунгин, миконазол, нафтифин, натамицин, нистатин, оксиконазол, равуконазол, посаконазол, римоцидин, сертаконазол, сулконазол, тербинафин, терконазол, тиоконазол и вориконазол; противовспалительные средства, например, нестероидные противовспалительные средства, такие как ацеклофенак, ацеметацин, амоксиприн, аспирин, азапроназон, бенорилат, бромфенак, карпрофен, целекоксиб, холин магния салицилат, диклофенак, дифлунизал, этодолак, эторикоксиб, фаисламин, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, индометацин, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, люмиракоксиб, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, метамизол, метилсалицилат, магния салицилат, набуметон, напроксен, нимесулид, оксифенбутазон, парекоксиб, фенилбутазон, пироксикам, салицилсалицилат, сулиндак, сульфинпиразон, супрофен, теноксикам, тиапрофеновая кислота и толметин; антитромбоцитарные средства, такие как блокаторы GPIIb/IIIa (например, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан), антагонисты P2Y(AC) (например, клопидогрел, тиклопидин и CS-747), цилостазол, дипиридамол и аспирин; антипролиферативные средства, такие как метотрексат, FK506 (такролимус) и микофенолят мофетил; антитела против TNF или растворимые рецепторы TNF, такие как этанерцепт, рапамицин и лефлунимид; ингибиторы aP2; бета-адренергические средства, такие как карведилол и метопролол; средства, усиливающие экскрецию желчных кислот, такие как квестран; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипина безилат; химиотерапевтические средства; бисфосфонаты, такие как алендронат, ризендронат, ибандтонат, памидронат и этидронат; ингибиторы циклооксигеназы-2 (COX-2), такие как целекоксиб и рофекоксиб; циклоспорины; цитотоксические средства, такие как азатиоприн и циклофосфамид; диуретики, такие как хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензотиазид, этакриновая кислота, тикринафен, хлорталидон, фуросенид, музолемин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон; ингибиторы эндотелин-конвертирующего фермента (ECE), такие как фосфорамидон; ферменты, такие как L-аспарагиназа; ингибиторы фактора VIIa и ингибиторы фактора Xa; ингибиторы фарнезил-белок-трансферазы; фибраты; ингибиторы факторов роста, такие как модуляторы активности PDGF; средства, усиливающие секрецию гормона роста; ингибиторы HMG CoA-редуктазы, такие как правастатин, ловастатин, аторвастатин, симвастатин, NK-104 (a.k.a. итавастатин, нисвастатин или нисбастатин) и ZD-4522 (также известный как розувастатин, атавастатин или визастатин); ингибиторы нейтральной эндопептдазы (NEP); гормональные средства, такие как глюкокортикоиды (например, гидрокортизон и кортизон), эстрогены/антиэстрогены, андрогены/антиандрогены, прогестины, антагонисты лютеинизирующий гормон-высвобождающего фактора, и октреотида ацетат; иммуносупрессанты; антагонисты минералокортикоидного рецептора, такие как спиронолактон и эплеренон; средства, разрушающие микротрубочки, такие как эктеинасцидины; средства, стабилизирующие микротрубочки, такие как пацитаксел, доцетаксел и эпотилоны A-F; ингибиторы MTP; ниацин; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как ингибиторы PDE III (например, цилостазол) и ингибиторы PDE V (например, силденафил, тадалафил и варденафил); растительные продукты, такие как алкалоиды барвинка, эпиподофиллотоксины и таксаны; антагонисты фактора активации тромбоцитов (PAF); координационные комплексы платины, такие как цисплатин, сатраплатин и карбоплатин; средства, открывающие калиевые каналы; ингибиторы пренил-белок трансферазы; ингибиторы протеинтирозинкиназы; ингибиторы белок серин/треонина; ингибиторы ренина; ингибиторы сквален-синтетазы; стероиды, такие как альдостерон, беклометазон, бетаметазон, дезоксикортикостерона ацетат, флудрокортизон, гидрокортизон (кортизол), преднизолон, преднизон, метилпреднизолон, дексаметазон и триамцинолон; ингибиторы TNF-альфа, такие как тенидап; ингибиторы тромбина, такие как хирудин; тромболитические средства, такие как анистреплаза, ретеплаза, тенектеплаза, тканевой активатор плазминогена (tPA), рекомбинатный tPA, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и анизоилированный комплекс активатора стрептокиназы плазминогена (APSAC); антагонисты рецептора тромбоксана, такие как ифетробан; ингибиторы топоизомеразы; ингибиторы вазопептидазы (двойные ингибиторы NEP-ACE), такие как омапатрилат и гемопатрилат; и разные другие средства, такие как гидроксимочевина, прокарбазин, митотан, гексаметилмеламин и соединения золота.

В другом воплощении изобретение предлагает способ уменьшения продукции NFκB в клетке, включающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством витамина C, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом, в сочетании с не содержащим хрома витамином K в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или гидратом.

В некоторых воплощениях клетка представляет собой клетку млекопитающего. В некоторых воплощениях млекопитающее представляет собой человека.

В некоторых воплощениях клетку обрабатывают путем приведения ее в контакт с витамином C до приведения в контакт с витамином K. В некоторых воплощениях клетку обрабатывают путем приведения ее в контакт одновременно с витамином C и с витамином K. В некоторых воплощениях клетку обрабатывают путем приведения ее в контакт с витамином C, после приведения в контакт с витамином K.

Предлагаемые здесь сочетанные режимы также можно осуществлять с использованием готового изделия и упаковочных материалов, хорошо известных специалистам в данной области. См., например, патенты США №№ 5323907; 5052558; и 5033252; включенные в настоящее описание в качестве ссылки. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, без ограничения, блистерные упаковки, бутыли, пробирки, ингаляторы, насосы, мешки, флаконы, контейнеры, шприцы, а также любые упаковочные материалы, подходящие для выбранной композиции и предполагаемого способа введения и лечения.

Изобретение также предлагает наборы, помогающие врачу упростить введение субъекту соответствующих количеств активных ингредиентов. В некоторых воплощениях предлагаемый здесь набор предоставляет контейнеры и лекарственные формы соединений в сочетании с предлагаемыми здесь режимами.

В некоторых воплощениях набор включает контейнер, содержащий лекарственные формы соединений в сочетании с предлагаемыми здесь режимами, в одном или нескольких контейнерах.

Предлагаемые здесь наборы могут дополнительно содержать устройства, используемые для введения активных ингредиентов. Примеры таких устройств включают, без ограничения, шприцы, безыгольные инжекторы, мешки с каплями, пластыри и пульверизаторы. Предлагаемые здесь наборы также могут содержать кондомы для введения активных ингредиентов.

Предлагаемые здесь наборы могут дополнительно включать в себя фармацевтически приемлемые среды, которые можно использовать для введения одного или нескольких активных ингредиентов. Например, если активный ингредиент предоставляется в твердой форме, которую нужно перерастворить для парентерального введения, набор может содержать герметичный контейнер с подходящей средой, в которой можно растворить активный ингредиент с получением не содержащего частиц стерильного раствора, подходящего для парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых сред включают, без ограничения: водные среды, включающие, без ограничения, воду для инъекций USP, раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций, и раствор Рингера для инъекций, содержащий молочную кислоту; смешиваемые с водой среды включают, без ограничения, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; неводные среды включают, без ограничения, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.

Описание дополнительно разъясняется с помощью нижеследующих неограничивающих примеров.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Влияние частиц простетических обломков на синовиальные фибробласты человека

В данном примере используют два разных источника порошков из металлических частиц, CoCrMo-I и CoCrMo-II, в которых размер частиц составляет менее 10 мкм. Указанные порошки имеют градуировку ASTM F75, которая обычно используется в протезах, заменяющих суставы. Энергодисперсионную спектроскопию (ESD) используют для определения металлического состава в массе, а рентгеновскую фотоэлектронную спектроскопию (XPS) используют для определения металлического состава частиц на поверхности. Результаты приведены в таблице 1. Хотя несколько сканов площади EDS демонстрируют, что металлические составы массы порошков сходны со стандартом ASTM F75 CoCrMo, несколько обзорных сканов XPS показывают, что поверхностные металлические составы различаются.

Таблица 1   CoCrMo-I CoCrMo-II F75 CoCrMo^c EDS^a XPS^b EDS^a XDS^b ASTM Стандарт Co 62% 30% 62% 69% 57,4-65% Cr 34% 30% 32% 28% 27-30% Mo 3% 5% 4% 3% 5-7% Si 1% 27% 2% 0% ≤1% Mn 0% 8% 0% 0% ≤1% а. Погрешность эксперимента составляет 2% b. Погрешность эксперимента составляет <5% С. Стандарты, описанные Американским обществом по испытанию материалов

Используя экспериментальную схему, утвержденную Комитетом по биомедицинской этике в исследованиях человека, проводят анализ клеточной культуры, подвергая человеческие синовиальные фибробласты воздействию CoCrMo-I и CoCrMo-II, чтобы определить, какое влияние оказывают разные вещества на жизнеспособность клеток. Клетки собирают из ткани коленного сустава четырех давших согласие добровольцев-людей, подвергшихся полной замене коленного сустава. Собранную ткань обрабатывают с помощью описанного способа (Mostardi et al., J. Biomed. Mater. Res. 1999, 47, 60; и Mostardi et al., J. Biomed. Mater. Res. 2002, 59, 605), осуществляя однократное пассирование каждой донорной клеточной линии перед переносом в несколько культуральных колб объемом 25 см². Фибробласты во всех культуральных колбах оставляют расти до слияния (с получением одноклеточного слоя, занимающего определенную площадь; 1×10⁶ клеток на колбу) и затем подвергают воздействию порошка.

Перед воздействием на достигшие слияния культуры фибробластов порошки CoCrMo-I и CoCrMo-II стерилизуют и подтверждают отсутствие в них эндотоксина путем анализа лизатов амебоцитов limulus. Чтобы индуцировать минимальный и максимальный цитотоксический эффект, две массовые дозы (0,004 г и 0,04 г) каждого металлического порошка добавляют по отдельности в разные культуральные колбы, содержащие каждую донорную клеточную линию. Кроме того, культуральные колбы с каждой донорной клеточной линией, в которые не добавляют порошок, используют в качестве конфлюэнтного контроля.

Через пять дней после воздействия доз каждого металлического порошка на культуральные колбы, в каждой культуральной колбе оценивают жизнеспособность клеток, используя гемоцитометр с исключением по трипановому синему (подсчитывают число живых клеток, которые не поглощают синюю краску). Полученное значение жизнеспособности вначале нормализуют с учетом соответствующих, не подвергавшихся воздействию порошков контрольных колб, и затем рассчитывают среднее значение для всех четырех доноров, с получением композитного среднего значения и стандартного отклонения для всех образцов металлических порошков.

Используемый тип металлического порошка оказывает значительное влияние на жизнеспособность клеток (p<0,0001). Воздействие на фибробласты дозы порошка CoCrMo-I, составляющей 0,004 г, приводит к номинальному уменьшению жизнеспособности на 11%, тогда как воздействие такой же дозы порошка CoCrMo-II приводит к уменьшению жизнеспособности на 86%. Различия во влиянии на жизнеспособность фибробластов являются еще более выраженными при использовании более высокой дозы 0,04 г, а именно, порошок CoCrMo-I вызывает среднее уменьшение жизнеспособности на 30%, а порошок CoCrMo-II приводит к уменьшению жизнеспособности на 97%. См., Kovacik et al, Colloids и Surface B: Biointerfaces 2008, 65, 269-275.

Пример 2

Влияние витаминов C и K₃ на синовиальные фибробласты человека, подвергающиеся воздействию металлических частиц

В данном примере во всех клеточных исследованиях воздействие металла осуществляют в дозе 0,01 г (CoCrMo-I, как описано в примере 1). APATONE® получают с соотношением 100:1 (75,0 мкМ витамина C (L-аскорбат натрия) и 0,75 мкМ не содержащего хрома витамина K₃ (витамин K₃ - бисульфит натрия)).

Синовиальные фибробласты человека собирают и обрабатывают, как описано в примере 1. Донорную клеточную линию подвергают однократному пассированию перед высеванием примерно 1×10⁶ клеток в каждую из десяти культуральных колб объемом 75 см². Затем колбы инкубируют 5 дней с получением примерно 5×10⁶ клеток. Пять колб, содержащих: a) контроль (только клетки), b) клетки, обработанные только APATONE®, c) клетки, обработанные только металлом, d) клетки, обработанные в течение 24 ч APATONE® и затем подвергнутые воздействию металла, и e) клетки, подвергнутые воздействию металла за 24 ч до обработки APATONE®, инкубируют в течение 24 ч. Остальные пять колб, полученные аналогично, инкубируют в течение 48 ч.

Колбы, инкубированные в течение каждого интервала времени (24 ч или 48 ч), анализируют на жизнеспособность клеток (гемоцитометр с исключением по трипановому синему) и уровни NFκB (анализ транскрипции NFκB p65 с EZ-детекцией, Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL). Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2   Жизнеспособность клеток Уровень NFkB 24 ч 48 ч 24 ч 48 ч APATONE® 1,04 1,67 1,20 0,79 F75 CoCrMo 1,12 1,10 1,49 0,94 APATONE® затем F75 CoCrMo 1,06 1,17 0,49 0,58 F75 CoCrMo затем APATONE® 1,06 1,08 1,09 0,31

Поскольку жизнеспособность фибробластов составляет 104% по сравнению с контролем после инкубации в течение 24 ч и 167% по сравнению с контролем после инкубации в течение 48 ч, APATONE® не является токсичным для фибробластов в используемой дозе. Жизнеспособность фибробластов остается относительно постоянной после воздействия металла и составляет 112% и 110% по сравнению с контрольными фибробластами после инкубации в течение 24 и 48 ч, соответственно. Жизнеспособность фибробластов составляет 106% и 117%, если фибробласты подвергают воздействию APATONE® за 24 ч до воздействия металла. Повышение жизнеспособности клеток после инкубации в течение 48 ч может быть обусловлено APATONE®-индуцированным делением фибробластов. В случае обработки только металлом, жизнеспособность фибробластов остается постоянной и составляет 106% и 108%, как и в случае обработки APATONE®, сопровождающейся обработкой металлом.

Если синовиальные фибробласты обрабатывают APATONE®, уровень NFκB повышается до 120% по сравнению с контролем после 24 ч инкубации и затем уменьшается до 79% по сравнению с контролем после 48 ч инкубации. Воздействие металла на фибробласты приводит к увеличению уровня NFκB до 149% по сравнению с контролем после 24 ч инкубации. После 48 ч инкубации уровень NFκB падает до 95% по сравнению с контролем. Предварительная обработка фибробластов APATONE® перед воздействием металла приводит к получению уровня NFκB, составляющего 49% по сравнению с контролем после 24 ч инкубации. После 48 ч инкубации уровень NFκB повышается до 58% по сравнению с контролем. Введение APATONE® после воздействия металла приводит к небольшому увеличению уровня NFκB до 109% по сравнению с контролем после 24 ч инкубации. Затем, после 48 ч инкубации уровень NFκB снижается до 31% по сравнению с контролем.

Пример 3

Капсульная композиция (1000 мг витамина C и 10 мг не содержащего хрома витамина K₃)

Чтобы получить 100 капсул, смешивают порошкообразный аскорбат натрия (100 г) и порошкообразный водорастворимый, не содержащий хрома витамин K₃ (менадион-бисульфит натрия) (1,0 г). Затем смесь помещают в каждую капсулу в количестве 1010 мг, не используя какие-либо дополнительные ингредиенты или фармацевтически приемлемые наполнители.

Пример 4

Капсульная композиция (500 мг витамина C и 5 мг не содержащего хрома витамина K₃)

Чтобы получить 100 капсул, смешивают порошкообразный аскорбат натрия (50 г) и порошкообразный водорастворимый, не содержащий хрома витамин K₃ (менадион-бисульфит натрия) (0,5 г). Затем смесь помещают в каждую капсулу в количестве 505 мг, не используя какие-либо дополнительные ингредиенты или фармацевтически приемлемые наполнители.

Пример 5

Капсульная композиция (500 мг витамина C и 3,1 мг не содержащего хрома витамина K₃)

Чтобы получить 100 капсул, смешивают порошкообразный аскорбат натрия (50 г) и порошкообразный водорастворимый, не содержащий хрома витамин K₃ (менадион-бисульфит натрия) (0,31 г). Затем смесь помещают в каждую капсулу в количестве 503,1 мг, не используя какие-либо дополнительные ингредиенты или фармацевтически приемлемые наполнители.

Пример 6

Капсульная композиция (200 мг витамина C и 2 мг не содержащего хрома витамина K₃)

Чтобы получить 100 капсул, смешивают порошкообразный аскорбат натрия (20 г) и порошкообразный водорастворимый, не содержащий хрома витамин K₃ (менадион-бисульфит натрия) (0,2 г). Затем смесь помещают в каждую капсулу в количестве 202 мг, не используя какие-либо дополнительные ингредиенты или фармацевтически приемлемые наполнители.

Пример 7

Таблеточная композиция (500 мг витамина C и 5 мг не содержащего хрома витамина K₃)

Чтобы получить 100 таблеток, порошкообразный аскорбат натрия (50 г) и порошкообразный водорастворимый, не содержащий хрома витамин K₃ (менадион-бисульфит натрия) (0,5 г) смешивают с микрокристаллической целлюлозой.

Пример 8

Композиция парентеральной лекарственной формы (5 г витамина C и 50 мг не содержащего хрома витамина K₃)

Раствор витамина C получают путем растворения аскорбата натрия (5 г) и NaCl (1,2 г) в стерильной воде (300 мл) для инъекций. Раствор витамина K₃ получают путем растворения, не содержащего хрома менадион-бисульфита натрия (50 мг) в стерильной воде (5 мл) для инъекций.

Из полученных растворов удаляют кислород (например, путем обработки газообразным азотом); затем их стерилизуют фильтрацией (с использованием микропористого фильтра с диаметром пор примерно 0,22 нм); и помещают в стерильные и не содержащие кислорода мешки в случае раствора витамина C или стеклянные флаконы в случае раствора витамина K₃. Все полученные мешки или флаконы нужно проанализировать на апирогенность и стерильность с помощью известных в данной области способов. Поскольку оба витамина являются кислород-, свето- и термочувствительными, растворы следует хранить в аноксических условиях примерно при 4°C в темноте.

Альтернативно исходный раствор получают непосредственно перед применением путем смешивания аскорбата натрия (5 г) и не содержащего хрома менадион-бисульфита натрия (50 мг) в 300 мл стерильного непирогенного нормального физиологического раствора в мешке IV.

Пример 9

Капсульная композиция (1000 мг витамина C и 10 мг не содержащего хрома витамина K₃)

Чтобы получить 100 капсул, смешивают порошкообразный аскорбат натрия (100 г) и порошкообразный водорастворимый, не содержащий хрома витамин K₃ (менадион-бисульфит натрия, содержащий ≤2 ч./млн Cr) (1,0 г). Затем смесь помещают в каждую капсулу в количестве 1010 мг, не используя какие-либо дополнительные ингредиенты или фармацевтически приемлемые наполнители.

Пример 10

Капсульная композиция (500 мг витамина C и 5 мг не содержащего хрома витамина K₃)

Чтобы получить 100 капсул, смешивают порошкообразный аскорбат натрия (50 г) и порошкообразный водорастворимый, не содержащий хрома витамин K₃ (менадион-бисульфит натрия, содержащий ≤2 ч./млн Cr) (0,5 г). Затем смесь помещают в каждую капсулу в количестве 505 мг, не используя какие-либо дополнительные ингредиенты или фармацевтически приемлемые наполнители.

Пример 11

Капсульная композиция (500 мг витамина C и 3,1 мг не содержащего хрома витамина K₃)

Чтобы получить 100 капсул, смешивают порошкообразный аскорбат натрия (50 г) и порошкообразный водорастворимый, не содержащий хрома витамин K₃ (менадион-бисульфит натрия, содержащий ≤2 ч./млн Cr) (2,31 г). Затем смесь помещают в каждую капсулу в количестве 503,1 мг, не используя какие-либо дополнительные ингредиенты или фармацевтически приемлемые наполнители.

Пример 12

Капсульная композиция (200 мг витамина C и 2 мг не содержащего хрома витамина K₃)

Чтобы получить 100 капсул, смешивают порошкообразный аскорбат натрия (20 г) и порошкообразный водорастворимый, не содержащий хрома витамин K₃ (менадион-бисульфит натрия, содержащий ≤2 ч./млн Cr) (0,2 г). Затем смесь помещают в каждую капсулу в количестве 202 мг, не используя какие-либо дополнительные ингредиенты или фармацевтически приемлемые наполнители.

Пример 13

Таблеточная композиция (500 мг витамина C и 5 мг не содержащего хрома витамина K₃)

Чтобы получить 100 таблеток, порошкообразный аскорбат натрия (50 г) и порошкообразный водорастворимый не содержащий хрома витамин K₃ (менадион-бисульфит натрия, содержащий ≤2 ч./млн Cr) (0,5 г) смешивают с микрокристаллической целлюлозой.

Пример 14

Композиция парентеральной лекарственной формы (5 г витамина C и 50 мг не содержащего хрома витамина K₃)

Раствор витамина C получают путем растворения аскорбата натрия (5 г) и NaCl (1,2 г) в стерильной воде (300 мл) для инъекций. Раствор витамина K₃ получают путем растворения не содержащего хрома менадион-бисульфита натрия (50 мг, содержащего ≤2 ч./млн Cr) в стерильной воде (5 мл) для инъекций.

Из полученных растворов удаляют кислород (например, путем обработки газообразным азотом); затем их стерилизуют фильтрацией (с использованием микропористого фильтра с диаметром пор примерно 0,22 нм); и помещают в стерильные и не содержащие кислорода мешки в случае раствора витамина C или стеклянные флаконы в случае раствора витамина K₃. Все полученные мешки или флаконы нужно проанализировать на апирогенность и стерильность с помощью известных в данной области способов. Поскольку оба витамина являются кислород-, свето- и термочувствительными, растворы следует хранить в аноксических условиях примерно при 4°C в темноте.

Альтернативно исходный раствор получают непосредственно перед применением путем смешивания аскорбата натрия (5 г) и не содержащего хрома менадион-бисульфита натрия (50 мг, содержащего ≤2 ч./млн Cr) в 300 мл стерильного непирогенного нормального физиологического раствора в мешке IV.

Пример 15

Влияние витаминов C и K₃ на рост опухоли

Самкам мышей с нарушением иммунной системы (NCI:Hsd:Athymic Nude-n) возрастом 4-6 недель вводят п.к. (подкожно) в правую боковую поверхность 10 миллионов клеток человеческого лейкоза K562, суспендированных в 0,1 мл стерильной, не содержащей сыворотки культуральной среды/смеси Matrigel (1:1). Опухолям дают расти в течение сорока восьми часов. Мышей делят на три группы по 10 штук в каждой. Первая группа получает одну в.б. (внутрибрюшинную) инъекцию витамина C (натрия аскорбат, Sigma Aldrich) и витамина K₃ (хромсодержащий витамин K₃, Sigma Aldrich) (CK₃) в дозе 1 г/кг и 10 мг/кг, соответственно. Вторая группа получает одну в.б. (внутрибрюшинную) инъекцию витамина C (натрия аскорбат, Sigma Aldrich) и витамина K₃ (не содержащий хрома витамин K₃, Lonza) (не содержащий хрома CK₃) в дозе 1 г/кг и 10 мг/кг, соответственно. Третья группа получает одну в.б. (внутрибрюшинную) инъекцию нормального физиологического раствора в качестве экспериментального контроля. Перед инъекцией все растворы фильтруют через фильтр 0,22 микрон. Затем последовательно измеряют размеры опухолей. Мышей подвергают эйтаназии путем вдыхания CO₂ и смешения шеи. Опухоли вырезают, взвешивают и делят для последующей фиксации в формалине, или замораживают в жидком азоте для последующего гистологического или иммуногистохимического анализа.

Скорость восприятия опухоли составляет 97%. Объем опухолей, рассчитанный на 5 день, варьирует в диапазоне от 16,6 до 29,4 мм³ для контрольных животных, от 5,1 до 12,5 mm³ для CK₃-обработанных животных, и от 8,3 до 12,6 мм³ для животных, обработанных CK₃, не содержащим хрома. Объем опухоли, рассчитанный на 7 день, варьирует в диапазоне от 17,8 до 22,9 мм³ для контрольных животных, от 2,4 до 13,6 мм³ для CK₃-обработанных животных и от 1,8 до 7,2 мм³ для животных, обработанных CK₃, не содержащим хрома. Результаты также приведены в таблице 3 и на фигуре 1.

Таблица 3 Процент уменьшения размера опухоли у контрольных и обработанных животных in vivo, n=8   День 5 День 7 Контроль --- --- СК₃ -51,7% 69% Не содержащий хрома СК₃ -49,7% 74%

Полученные результаты демонстрируют, что обработки хром-содержащим CK₃ и не содержащим хрома CK₃ значительно уменьшают объемы лейкемических опухолей K562 после однократных в.б. инъекций. Это первые in vivo данные, демонстрирующие, что не содержащий хрома CK₃ обладает такой же эффективностью, как и хромсодержащий CK₃. Результаты также демонстрируют эффективность не содержащего хрома продукта CK₃ в отношении безопасности по сравнению с эффектами длительного применения хрома.

Описанные выше примеры приведены для предоставления специалистам в данной области полного раскрытия и описания способов получения и применения заявленных воплощений и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Модификации, очевидные для специалистов в данной области, входят в объем нижеследующей формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитирующиеся в данном описании, включены в настоящий документ в качестве ссылки, как если бы в отношении каждой публикации, каждого патента или каждой патентной заявки было бы специально и отдельно указано, что они включены в настоящий документ в качестве ссылки.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения или профилактики поликистозных заболеваний. Для этого вводят терапевтически эффективное количество витамина С и не содержащего хрома витамина К. Это обеспечивает эффективное лечение указанных заболеваний, в том числе за счет возможности длительного лечения без побочных эффектов. 3 н. и 78 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 15 пр.

1. Способ лечения, профилактики или контролирования поликистозного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества витамина С или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и не содержащего хром витамина К в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; где содержание хрома в не содержащем хром витамине К составляет не более 100 ч./млн.

2. Способ по п. 1, где поликистозное заболевание представляет собой поликистозную болезнь почек.

3. Способ по п. 1, где поликистозное заболевание представляет собой поликистозную болезнь печени.

4. Способ по п. 1, где содержание хрома в не содержащем хром витамине К составляет не более чем 10 ч./млн, не более чем 5 ч./млн, не более чем 2 ч./млн, не более чем 1 ч./млн или не более чем 100 частей на миллиард.

5. Способ по п. 1, где субъект представляет собой человека.

6. Способ по п. 1, где витамин С вводят перорально.

7. Способ по п. 1, где указанный не содержащий хром витамин К вводят перорально.

8. Способ по п. 1, где витамин С и указанный не содержащий хром витамин К вводят вместе в составе одной композиции, содержащей витамин С или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат и указанный не содержащий хром витамин К в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.

9. Способ по п. 1, где витамин С и указанный не содержащий хром витамин К вместе входят в состав одной пероральной лекарственной формы.

10. Способ по п. 9, где пероральная лекарственная форма находится в виде таблетки.

11. Способ по п. 9, где пероральная лекарственная форма находится в виде капсулы.

12. Способ по п. 11, где капсула содержит примерно 500 мг витамина С или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и примерно 5 мг указанного не содержащего хром витамина К в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.

13. Способ по п. 11, где капсула содержит в основном витамин С или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат и указанный не содержащий хром витамин К в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.

14. Способ по п. 1, где указанный не содержащий хром витамин К представляет собой не содержащий хром витамин К₃.

15. Способ по п. 14, где указанный не содержащий хром витамин К₃ представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат.

16. Способ по п. 14, где указанный не содержащий хром витамин К₃ представляет собой соль щелочного или щелочноземельного металла и 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат.

17. Способ по п. 14, где указанный не содержащий хром витамин К₃ представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия или магния или их фармацевтически приемлемые сольваты или гидраты.

18. Способ по п. 14, где указанный не содержащий хром витамин К₃ представляет собой безводный 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия.

19. Способ по п. 1, где витамин С представляет собой L-аскорбиновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат.

20. Способ по п. 19, где витамин С представляет собой соль щелочного или щелочноземельного металла и L-аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат.

21. Способ по п. 19, где витамин С представляет собой L-аскорбат натрия или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат.

22. Способ по п. 19, где витамин С представляет собой L-аскорбат магния или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат.

23. Способ по п. 19, где витамин С представляет собой L-аскорбат кальция или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат.

24. Способ по п. 1, где молярное отношение витамина С к указанному не содержащему хром витамину К варьирует примерно от 50 до 500.

25. Способ по п. 24, где молярное отношение витамина С к указанному не содержащему хром витамину К составляет примерно 100.

26. Способ по п. 1, где витамин С вводят один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз или шесть раз в день.

27. Способ по п. 1, где витамин С вводят каждые 4-6 часов в день.

28. Способ по п. 1, где указанный не содержащий хром витамин К вводят один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз или шесть раз в день.

29. Способ по п. 1, где указанный не содержащий хром витамин К вводят каждые 4-6 часов в день.

30. Способ по п. 1, где витамин С вводят в количестве, варьирующем примерно от 500 мг до 10000 мг в день, а указанный не содержащий хром витамин К вводят в количестве, варьирующем примерно от 3 мг до 100 мг в день.

31. Способ по п. 29, где витамин С вводят в количестве, составляющем примерно 2000 мг или примерно 3000 мг в день, а указанный не содержащий хром витамин К вводят в количестве, составляющем примерно от 12 мг до 19 мг в день.

32. Способ по п. 29, где каждый из витамина С и указанного не содержащего хром витамина К вводят дважды в день.

33. Способ по п. 1, где витамин С и указанный не содержащий хром витамин К вводят в составе одной или нескольких капсул, каждая из которых содержит примерно 500 мг L-аскорбата натрия и примерно 3 мг 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоната натрия.

34. Фармацевтическая композиция для лечения, профилактики или контролирования поликистозного заболевания, содержащая витамин С или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, не содержащий хром витамин К, или его отдельный энантиомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей; где содержание хрома в указанном не содержащем хром витамине К составляет не более 100 ч./млн.

35. Фармацевтическая композиция по п. 34, где содержание хрома в не содержащем хром витамине К составляет не более чем 10 ч./млн, не более чем 5 ч./млн, не более чем 2 ч./млн, не более чем 1 ч./млн или не более чем 100 частей на миллиард.

36. Фармацевтическая композиция по п. 34, где композиция находится в виде формы для однократного введения.

37. Фармацевтическая композиция по п. 34, где композиция находится в виде пероральной, парентеральной или внутривенной лекарственной формы.

38. Фармацевтическая композиция по п. 37, где пероральная лекарственная форма находится в виде таблетки.

39. Фармацевтическая композиция по п. 37, где пероральная лекарственная форма находится в виде капсулы.

40. Фармацевтическая композиция по п. 39, где капсула содержит примерно 500 мг витамина С или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и примерно 5 мг указанного не содержащего хром витамина К в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.

41. Фармацевтическая композиция по п. 39, где капсула содержит в основном витамин С или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат и указанный не содержащий хром витамин К в виде отдельного энантиомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.

42. Фармацевтическая композиция по п. 34, где указанный не содержащий хром витамин К представляет собой не содержащий хром витамин К₃.

43. Фармацевтическая композиция по п. 42, где указанный не содержащий хром витамин К₃ представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или ее фармацевтически приемлемые сольват или гидрат.

44. Фармацевтическая композиция по п. 42, где указанный не содержащий хром витамин К₃ представляет собой соль щелочного или щелочноземельного металла и 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемые сольват или гидрат.

45. Фармацевтическая композиция по п. 42, где указанный не содержащий хром витамин К₃ представляет собой 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия или магния или их фармацевтически приемлемые сольват или гидрат.

46. Фармацевтическая композиция по п. 42, где указанный не содержащий хром витамин К₃ представляет собой безводный 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфонат натрия.

47. Фармацевтическая композиция по п. 34, где указанный витамин С представляет собой L-аскорбиновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или ее фармацевтически приемлемые сольват или гидрат.

48. Фармацевтическая композиция по п. 47, где витамин С представляет собой соль щелочного или щелочноземельного металла и L-аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемые сольват или гидрат.

49. Фармацевтическая композиция по п. 47, где витамин С представляет собой L-аскорбат натрия или его фармацевтически приемлемые сольват или гидрат.

50. Фармацевтическая композиция по п. 47, где витамин С представляет собой L-аскорбат магния или его фармацевтически приемлемые сольват или гидрат.

51. Фармацевтическая композиция по п. 47, где витамин С представляет собой L-аскорбат кальция или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат.

52. Фармацевтическая композиция по п. 47, где молярное отношение витамина С к указанному не содержащему хром витамину К варьирует примерно от 50 до 500.

53. Фармацевтическая композиция по п. 52, где молярное отношение витамина С к указанному не содержащему хром витамину К составляет примерно 100.

54. Способ лечения, профилактики или контролирования поликистозного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества витамина С или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и не содержащего хром 2-метил-1,4-нафталиндиона или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; где содержание хрома в не содержащем хром 2-метил-1,4-нафталиндионе составляет не более 100 ч./млн.

55. Способ по п. 54, где поликистозное заболевание представляет собой поликистозную болезнь почек.

56. Способ по п. 54, где поликистозное заболевание представляет собой поликистозную болезнь печени.

57. Способ по п. 54, где содержание хрома в не содержащем хром 2-метил-1,4-нафталиндионе составляет не более чем 10 ч./млн, не более чем 5 ч./млн, не более чем 2 ч./млн, не более чем 1 ч./млн или не более чем 100 частей на миллиард.

58. Способ по п. 54, где субъект представляет собой человека.

59. Способ по п. 54, где витамин С вводят перорально.

60. Способ по п. 54, где указанный не содержащий хром 2-метил-1,4-нафталиндион вводят перорально.

61. Способ по п. 54, где витамин С и указанный не содержащий хром 2-метил-1,4-нафталиндион вводят вместе в составе одной композиции, содержащей витамин С или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат и указанный не содержащий хром 2-метил-1,4-нафталиндион или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или гидрат.

62. Способ по п. 54, где витамин С и указанный не содержащий хром 2-метил-1,4-нафталиндион вместе входят в состав одной пероральной лекарственной формы.

63. Способ по п. 62, где одна пероральная лекарственная форма находится в виде таблетки.

64. Способ по п. 62, где одна пероральная лекарственная форма находится в виде капсулы.

65. Способ по п. 64, где капсула содержит примерно 500 мг витамина С или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата и примерно 5 мг указанного не содержащего хром 2-метил-1,4-нафталиндиона или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.

66. Способ по п. 64, где капсула содержит приблизительно 1000 мг витамина С или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата и приблизительно 10 мг указанного не содержащего хром 2-метил-1,4-нафталиндиона или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или гидрата.

67. Способ по п. 64, где капсула состоит в основном из витамина С или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата и указанного не содержащего хром 2-метил-1,4-нафталиндиона или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

68. Способ по п. 54, где витамин С представляет собой L-аскорбиновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат.

69. Способ по п. 68, где витамин С представляет собой соль щелочного или щелочноземельного металла и L-аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемый сольват или гидрат.

70. Способ по п. 68, где витамин С представляет собой L-аскорбат натрия или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат.

71. Способ по п. 68, где витамин С представляет собой L-аскорбат магния или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат.

72. Способ по п. 68, где витамин С представляет собой L-аскорбат кальция или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат.

73. Способ по п. 54, где молярное отношение витамина С к указанному не содержащему хром 2-метил-1,4-нафталиндиону варьирует примерно от 50 до 500.

74. Способ по п. 54, где молярное отношение витамина С к указанному не содержащему хром 2-метил-1,4-нафталиндиону составляет примерно 100.

75. Способ по п. 54, где витамин С вводят один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз или шесть раз в день.

76. Способ по п. 54, где витамин С вводят каждые 4-6 часов в день.

77. Способ по п. 54, где указанный не содержащий хром 2-метил-1,4-нафталиндион вводят один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз или шесть раз в день.

78. Способ по п. 54, где указанный не содержащий хром 2-метил-1,4-нафталиндион вводят каждые 4-6 часов в день.

79. Способ по п. 54, где витамин С вводят в количестве, варьирующем примерно от 500 мг до 10000 мг в день, а указанный не содержащий хром 2-метил-1,4-нафталиндион вводят в количестве, варьирующем примерно от 3 мг до 100 мг в день.

80. Способ по п. 79, где витамин С вводят в количестве, составляющем примерно 2000 мг или примерно 3000 мг в день, а указанный не содержащий хром 2-метил-1,4-нафталиндион вводят в количестве, составляющем примерно от 12 мг до 19 мг в день.

81. Способ по п. 79, где каждый из витамина С и указанного не содержащего хром 2-метил-1,4-нафталиндиона вводят дважды в день.