ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/4164 A61K31/353 A61P27/02 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения макулярной дегенерации, которая содержит бензопирановые производные, замещенные вторичными аминами, включающими имидазол, либо к его фармацевтически приемлемым солям в качестве активного компонента.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Нервная ткань, расположенная в центральной части сетчатки глаза, называется макулой (желтым пятном). Желтое пятно содержит большинство фоторецепторных клеток, реагирующих на световую стимуляцию, и изображение объекта фокусируется в центре желтого пятна. Таким образом, макула играет важную роль в поддержании зрительного восприятия. Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) - хроническое заболевание, которое проявляется в дегенерации пигментного эпителия и мембраны Бруха в области желтого пятна, а также капиллярной сетки сосудистой оболочки глаза. С анатомической точки зрения сенсорный отдел сетчатки расположен перед пигментным эпителием. Трофика, опорная функция, преобразование и переработка отходов сенсорного отдела сетчатки зависят от пигментного эпителия. Мембрана Бруха, имеющая пятислойную структуру, размещена между сосудистой оболочкой и пигментным эпителием. Внутренний слой является базальной мембраной пигментного эпителия, внешний слой - базальной мембраной сосудистой оболочки. Таким образом, макулярная дегенерация - дегенеративное заболевание, проявляющееся в комплексе пигментного эпителия сетчатки, мембраны Бруха и капиллярной сетки сосудистой оболочки.

Заболевание, которое развивается преимущественно у пациентов старше 50 лет, является основной причиной слепоты у населения в возрасте 60 и более лет в западных странах; также наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости в Южной Корее. Хотя причина возрастной макулярной дегенерации все еще не выяснена, в число факторов риска входит возраст (особенно резкое увеличение заболеваемости наблюдается среди пациентов 75 лет и старше), курение (наиболее значимый экзогенный фактор риска), повышенное артериальное давление, ожирение, генетическая предрасположенность, избыточное воздействие ультрафиолета, низкая концентрация антиоксидантных веществ в крови и т.п.

Выделяют два типа макулярной дегенерации: сухая (неэкссудативная) и влажная (экссудативная) макулярная дегенерация. Сухая макулярная дегенерация (сухая ВМД, неэкссудативная ВМД или не-неоваскулярная ВМД) связана с образованием под сетчаткой желтых отложений (друз). Избыточное образование друз приводит к нарушениям поступления крови к сетчатке, в особенности к области желтого пятна, что приводит к затуманиванию зрения и снижению остроты зрения. Хотя сухая макулярная дегенерация не приводит к внезапной потере зрения, не исключена возможность последующего развития влажной макулярной дегенерации. Под слоем сетчатки расположена сосудистая оболочка, содержащая капиллярную сеть, скрытую внутри волокнистой соединительной ткани, и пигментный эпителий, покрывающий сосудистую оболочку. Влажная макулярная дегенерация (влажная ВМД, экссудативная ВМД или неоваскулярная ВМД) связана с ангиогенезом в области сосудистой оболочки под сетчаткой. Рост таких некрепких молодых сосудов приводит к кровоизлияниям и экссудации с последующей дегенерацией в области желтого пятна сетчатки и, как следствие, к снижению остроты зрения. По причине крайне быстрого развития влажной макулярной дегенерации зрение может ухудшиться через несколько недель; или такая потеря зрения может происходить от 2 месяцев до 3 лет.

Для лечения макулярной дегенерации в настоящее время применяется фотодинамическая терапия (ФДТ) и инъекционное введение антител к ангиогенному фактору роста. Фотодинамическая терапия - это метод, при котором в кровеносные сосуды вводят фотосенсибилизатор визидин с последующим облучением глазного яблока специальным лазерным лучом, воздействующим только на фотосенсибилизатор, во время его поступления к новообразованным сосудам сетчатки, чтобы добиться селективного разрушения новообразованных сосудов. Однако фотодинамическая терапия не позволяет избежать рецидивов, требующих проведения повторных терапевтических сеансов. Кроме того, недостатком таких повторных терапевтических сеансов является то, что они приводят к повреждению сетчатки самой по себе. Терапия с применением антител - это метод лечения, который заключается в прямом введении в сетчатку антител к фактору роста эндотелия сосудов (ФРЭС), которые селективно связываются с ФРЭС, необходимом для формирования и роста новых сосудов, и ингибируют их образование и пролиферацию. В качестве белковых препаратов в методе лечения с введением антител используются Люсентис и Авастин. Люсентис был одобрен FDA в качестве лекарственного средства для лечения влажной макулярной дегенерации. Помимо того, что Авастин одобрен в качестве противоопухолевого препарата, в клинической практике его также используют для лечения влажной ВМД.

Метод лечения с введением антител имеет некоторые недостатки, например, высокую стоимость лечения, местный характер применения (в особенности непосредственное введение в глазное яблоко) и необходимость в повторном введении. Таким образом, с точки зрения комплаентности пациента к лекарству, стоимости лечения и т.д., существует необходимость в разработке (неинъекционного) препарата глазных капель на основе низкомолекулярных синтетических соединений.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

В настоящее время учеными проведен ряд исследований в целях разработки эффективных соединений для профилактики и лечения макулярной дегенерации. В результате ученые выяснили, что определенные бензопирановые производные, известные ранее, эффективные при лечении опухолевых заболеваний, ревматоидного артрита и пр., могут быть использованы для приготовления препарата глазных капель на основе низкомолекулярных соединений и успешно применены в целях профилактики и лечения макулярной дегенерации, не требуя при этом непосредственного введения в очаг поражения, как при терапии с применением антител.

Таким образом, задачей настоящего изобретения являлось получение фармацевтической композиции для профилактики или лечения макулярной дегенерации, содержащей определенное бензопирановое производное в качестве активного компонента.

РЕШЕНИЕ ТЕХНИЧЕСКОЙ ЗАДАЧИ

В контексте заявленного изобретения разработана фармацевтическая композиция для профилактики или лечения макулярной дегенерации, которая представлена соединением Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного вещества:

где

R¹ соответствует H, CN, NO₂ или NH₂,

R² соответствует

R³ и R⁴ независимы друг от друга и соответствуют H, Cl, Br, F, C₁~C₃ алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, OR^b, CF₃, OCF₃, NO₂ или CO₂R^b,

R^a соответствует C₁~C₄ алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью,

R^b соответствует H или C₁~C₃ алкильному радикалу, и

* соответствует хиральному центру.

В одном из вариантов осуществления заявляемого изобретения предложена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения макулярной дегенерации, включающая (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента.

В качестве другого варианта осуществления заявляемого изобретения предложен препарат глазных капель для профилактики или лечения макулярной дегенерации, включающий (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента. Препарат глазных капель может быть представлен в виде раствора или суспензии.

ДОСТИГАЕМЫЙ РЕЗУЛЬТАТ

В ходе работы над представленным изобретением выяснилось, что соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль может успешно применяться в целях профилактики и лечения макулярной дегенерации, дегенеративного заболевания сосудистой оболочки сетчатки глаза. В частности обнаружено, что при нанесении (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопирана или его фармацевтически приемлемой соли на роговицу глаза в виде глазных капель он поступает в сетчатку, не приводя к ингибированию естественной регенерации эпителиоцитов роговицы. Таким образом, соединение Формулы 1, включающее (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его фармацевтически приемлемую соль, может эффективно применяться в виде глазных капель в целях профилактики или лечения макулярной дегенерации.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На ФИГ.1 представлены результаты (фотографии), полученные при оценке ингибирующего воздействия на ангиогенез роговицы в моделях поражения роговицы у животных.

На ФИГ.2 и 3 представлены результаты (диаграммы), полученные при оценке ингибирующего воздействия на ангиогенез роговицы в моделях поражения роговицы у животных.

На ФИГ.4 представлены результаты, полученные при измерении ингибирующего воздействия на экспрессию рецептора 2 ФРЭС (FLK-1).

На ФИГ.5 представлены результаты (фотографии), полученные при оценке воздействия на естественную регенерацию эпителиоцитов роговицы.

На ФИГ.6 представлены результаты (диаграммы), полученные при оценке воздействия на естественную регенерацию эпителиоцитов роговицы.

На ФИГ.7 представлены результаты (фотографии), полученные при изучении ингибирующего воздействия на ангиогенез в сетчатке серых крыс.

На ФИГ.8 представлены результаты (диаграммы), полученные при изучении ингибирующего воздействия на ангиогенез в сетчатке серых крыс.

На ФИГ.9 представлены результаты (фотографии), полученные при измерении ингибирующего воздействия на ангиогенез в сетчатке карликовых свиней.

На ФИГ.10 представлены результаты (диаграммы), полученные при измерении ингибирующего воздействия на ангиогенез в сетчатке карликовых свиней.

На ФИГ.11 представлены результаты (фотографии), полученные при измерении ингибирующего воздействия глазных капель в виде раствора и в виде суспензии на ангиогенез в сетчатке.

На ФИГ.12 представлены результаты (диаграммы), полученные при измерении ингибирующего воздействия глазных капель в виде раствора и в виде суспензии на ангиогенез в сетчатке.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Разработана лекарственная форма для профилактики или лечения макулярной дегенерации, которая представлена соединением Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного вещества:

где

R¹ соответствует H, CN, NO₂ или NH₂,

R² соответствует

R³ и R⁴ независимы друг от друга и соответствуют H, Cl, Br, F, C₁~C₃ алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, OR^b, CF₃, OCF₃, NO₂ или CO₂R^b,

R^a соответствует C₁~C₄ алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью,

R^b соответствует H или C₁~C₃ алкильному радикалу, и

* соответствует хиральному центру.

В соответствии с представленным изобретением, соединение Формулы 1 может быть выбрано из следующей группы:

(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2R,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2,4-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-фторфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(3-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(3-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-циано-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-трифторметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2,4-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран; и

(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-фторфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;

Среди соединений Формулы 1 наиболее предпочтительным является (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его фармацевтически приемлемая соль. Таким образом, в качестве одного из вариантов осуществления заявляемого изобретения предложена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения макулярной дегенерации, включающая (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента.

Соединение Формулы 1 может использоваться как фармацевтически приемлемая соль, включая, например, кислотно-аддитивную соль, полученную на основе фармацевтически приемлемых свободных кислот, соль щелочных металлов (натриевая соль, калиевая соль и пр.) и соль щелочноземельных металлов (кальциевая соль, магниевая соль и пр.). Свободная кислота включает неорганическую кислоту и органическую кислоту. Неорганическая кислота включает хлорводородную кислоту, бромводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, перхлорную кислоту, фосфорную кислоту и пр. Органическая кислота включает лимонную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, метансульфоновую кислоту, гликолевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, галактуроновую кислоту, эмбоновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, щавелевую кислоту, (Д)- или (L)- яблочную кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 4-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, малоновую кислоту и пр. Примеры фармацевтически приемлемой соли Формулы 1 включают ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, фамоат, фосфат/гидрофосфат, фосфат/дигидрофосфат, фосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат, трифторацетат, алюминиевую соль, аргининовую соль, бензатиновую соль, кальциевую соль, холиновую соль, диэтиламиновую соль, диоламиновую соль, глициновую соль, лизиновую соль, магниевую соль, меглуминовую соль, оламиновую соль, калиевую соль, натриевую соль, трометаминовую соль, цинковую соль и пр. Среди них предпочтительны соляная кислота и/или трифторацетат.

Фармацевтически приемлемая соль соединения Формулы 1 может быть приготовлена традиционными методами. Например, кислотно-аддитивная соль может быть подготовлена посредством растворения соединения Формулы 1 в смешиваемом с водой органическом растворителе, например, ацетоне, метаноле, этаноле или ацетонитриле, с последующим добавлением избытка органической кислоты или водного раствора неорганической кислоты, чтобы выделить в осадок или кристаллизовать конечную соль. Соответственно, кислотно-аддитивную соль можно выделить с помощью испарения растворителя или избытка кислоты и последующим высушиванием конечного остатка, а также с использованием вакуумной фильтрации осажденной соли.

Кроме того, соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль включает его изомеры, гидраты и сольваты.

Соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль проявляет ингибирующее действие в отношении ангиогенеза в роговице и ингибирующее действие в отношении экспрессии маркера ангиогенеза в роговице FLK-1 (ФИГ.1-4). Естественная способность к заживлению (регенерации) эпителиоцитов роговицы не угнетается под действием лекарственного средства, представленного в настоящем изобретении (ФИГ.5, 6). Также соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль проявляет высокую активность при профилактике или лечении макулярной дегенерации - заболевания, вызванного дегенерацией капиллярной сетки сосудистой оболочки сетчатки (ФИГ.7-10). В частности, в ходе разработки изобретения выяснилось, что соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль могут быть приготовлены в виде препарата глазных капель для наружного местного применения, которые проявляют высокую активность при профилактике или лечении макулярной дегенерации без необходимости введения в пораженную область (ФИГ.11, 12). Кроме того, в ходе разработки изобретения выяснилось, что при нанесении препарата глазных капель на роговицу активный ингредиент эффективно проникает в сетчатку при поступлении в кровь его незначительной доли (Таблица 1).

Таким образом, представленное изобретение включает в свой объем препарат глазных капель для профилактики или лечения макулярной дегенерации, который содержит соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества. В качестве варианта осуществления заявляемого изобретения предложен препарат глазных капель для профилактики или лечения макулярной дегенерации, включающий (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента. Препарат глазных капель может быть в виде раствора или суспензии.

Например, препарат глазных капель в виде раствора может включать солюбилизатор, например, полиэтиленгликоль 400, глицерин и пр.; стабилизатор, например, ЭДТА и пр.; буферную систему, например, борную кислоту и пр.; регулятор pH, например, соляную кислоту, гидроксид натрия и пр., в дополнение к соединению Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли (например, (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его соль). Также препарат глазных капель в виде суспензии может включать регулятор вязкости, например, поливинилпирролидон с поперечными связями (например, повидон К-25) и пр.; регулятор изотонии, например, хлорид натрия и пр.; стабилизатор, например, ЭДТА и пр.; буферную систему, например, борную кислоту, боракс и пр.; регулятор pH, например, соляную кислоту, гидроксид натрия и пр., в дополнение к соединению Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли (например, (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его соль). При необходимости фармацевтическую композицию в виде препарата глазных капель можно стерилизовать с помощью традиционных методов либо добавлять вспомогательные вещества, например, консервант, гидратирующую добавку, эмульгатор, солюбилизатор, соль для регулировки осмотического давления и/или буферную систему.

В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли можно вводить в количестве, составляющем в среднем от приблизительно 0,01 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки, предпочтительно 0,03-80 мг/сутки (для взрослого пациента массой 70 кг), хотя объем вводимого различается в зависимости от возраста, массы тела, пола, лекарственной формы, состояния здоровья, тяжести заболевания и пр. Применение композиции может проводиться с различной периодичностью, например, в виде разового введения или несколько раз в сутки, на основании указаний врача или фармацевта.

Представленное изобретение включает в свой объем соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, необходимое для производства лекарственного вещества для профилактики или лечения макулярной дегенерации.

где R¹, R², R³ и R⁴ такие же, как описанные выше; и * обозначает хиральный центр.

В использовании представленного изобретения предпочтительным вариантом соединения Формулы 1 является (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран. Лекарственное средство может быть представлено раствором или суспензией. При использовании представленного изобретения соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в количестве, составляющем в среднем от приблизительно 0,01 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки, предпочтительно 0,03-80 мг/сутки (для взрослого пациента массой 70 кг), хотя объем вводимого различается в зависимости от возраста, массы тела, пола, лекарственной формы, состояния здоровья, тяжести заболевания и пр. Применение композиции может проводиться с различной периодичностью, например, в виде разового введения или несколько раз в сутки, на основании указаний врача или фармацевта.

Представленное изобретение также включает в свой объем метод профилактики или лечения макулярной дегенерации у пациентов, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества следующего соединения Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли:

где, R¹, R², R³ и R⁴ такие же, как описанные выше; и * обозначает хиральный центр.

В методе профилактики или лечения макулярной дегенерации согласно представленному изобретениию предпочтительным вариантом соединения Формулы 1 является (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран. Соединение может вводиться в виде препарата глазных капель, представленного раствором или суспензией. В методе профилактики или лечения макулярной дегенерации согласно представленному изобретениию соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в количестве, составляющем в среднем от приблизительно 0,01 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки, предпочтительно 0,03-80 мг/сутки (для взрослого пациента массой 70 кг), хотя объем вводимого различается в зависимости от возраста, массы тела, пола, лекарственной формы, состояния здоровья, тяжести заболевания и пр. Введение препарата может проводиться с различной периодичностью, например, в виде разового введения или несколько раз в сутки, на основании указаний врача или фармацевта.

Ниже приведено подробное описание представленного изобретения со ссылкой на следующие примеры приготовления соединений и примеры. Примеры приготовления соединений и примеры приведены только в иллюстративных целях и не призваны ограничить объем представленного изобретения.

Пример приготовления 1: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопирана

Эпоксидное соединение (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран (437 мг, 1,55 ммоль) и (4-хлорфенил)(1H-имидазол-2-илметил)амин (323 мг, 1,55 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл). К полученному раствору добавляли безводный хлорид кобальта (CoCl₂) (202 мг, 1,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 10 часов, затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (5 мл) с последующей экстракцией с использованием этилацетата (30 мл). Слой органических соединений промывали солевым раствором, сушили с использованием безводного Na₂SO₄ и затем концентрировали при низком давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (гексан : этилацетат = 2:1) для получения указанного в заголовке соединения (304 мг, 40%).

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,49 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,63 (с, 3H), 4,32 (м, 1Н), 4,57 (с, 1Н), 5,14(ушир. с, 1Н), 6,75 (ушир. с, 2Н), 6,97 (м, 4Н), 7,27 (м, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н).

Пример приготовления 2: Приготовление (2S,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (76 мг, 34%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (129 мг, 0,46 ммоль) и (4-хлорфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (95 мг, 0,46 ммоль).

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,66 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 3,87 (ушир. с, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,64 (с, 1Н), 5,64 (д, 1Н), 6,83 (д, 2Н), 6,95 (м, 4Н), 7,15 (д, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 8,06 (м, 2Н), 8,41 (с, 1Н).

Пример приготовления 3: Приготовление (2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (2,13 г, 64%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (1,038 г, 3,7 ммоль) и (4-хлорфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (766 мг, 3,7 ммоль).

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,49 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 4,32 (м, 1Н), 4,57 (с, 1Н), 5,14 (ушир. с, 1Н), 6,75 (ушир. с, 2Н), 6,97 (м, 4Н), 7,27 (м, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н).

Пример приготовления 4: Приготовление (2R,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (269 мг, 63%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (250 мг, 0,88 ммоль) и (4-хлорфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (183 мг, 0,88 ммоль).

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,66 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 3,87 (ушир. с, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,64 (с, 1Н), 5,64 (д, 1Н), 6,83 (д, 2Н), 6,95 (м, 4Н), 7,15 (д, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 8,06 (м, 2Н), 8,41 (с, 1Н).

Пример приготовления 5: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (146 г, 22%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (356 мг, 1,26 ммоль) и (4-трифторметилфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина(305 мг, 1,26 ммоль).

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,51 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 3,61 (с, 3Н), 4,32 (м, 3Н), 4,57 (с, 1Н), 5,14 (ушир. с, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 6,95 (м, 4Н), 7,38 (д, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 8,05 (дд, 2Н), 8,42 (м, 1Н).

Пример приготовления 6: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (280 г, 28%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (591 мг, 2,10 ммоль) и (4-метоксифенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (427 мг, 2,10 ммоль).

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,47 (с, 3Н), 3,59 (д, 6Н), 3,68 (с, 3Н), 4,30 (м, 2Н), 4,54 (м, 2Н), 5,02 (д, 1Н), 6,67-6,78 (м, 4Н), 6,89-7,26 (м, 3Н), 8,04 (м, 2Н).

Пример приготовления 7: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (181 мг, 47%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (200 мг, 0,71 ммоль) и (4-трифторметоксифенил)(1Н-имидазол-2-илметил) амина (183 мг, 0,71 ммоль).

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,50 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 4,2-4,50 (м, 2Н), 4,58-5,65 (м, 2Н), 5,18 (с, 1Н), 6,91-6,95 (м, 7Н), 8,00 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1Н).

Пример приготовления 8: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (310 г, 41%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (400 мг, 1,42 ммоль) и (4-бромфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (359 мг, 1,42 ммоль).

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,48 (с, 3Н), 3,61 (д, 6Н), 4,10-4,19 (м, 2Н), 4,20-4,40 (м, 2Н), 5,13 (с, 1Н), 6,70-7,01 (м, 6Н), 7,21 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1Н).

Пример приготовления 9: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2,4-диметилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (231 мг, 33%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (400 мг, 1,42 ммоль) и (2,4-диметилфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (287 мг, 1,42 ммоль).

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,39 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 3,59 (д, 6Н), 4,15-4,82 (м, 5Н), 6,80-6,89 (м, 5Н), 7,58 (д, 1Н), 7,94-7,99 (дд, 1Н), 8,62 (м, 1Н).

Пример приготовления 10: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (140 мг, 20%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (400 мг, 1,42 ммоль) и (2-изопропилфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (306 мг, 1,42 ммоль).

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,22-1,29 (м, 10Н), 3,60 (д, 6Н), 4,07-4,63 (м, 5Н), 6,79-7,35 (м, 6Н), 7,78 (м, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 8,61 (м, 1Н)

Пример приготовления 11: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (253 мг, 37%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (400 мг, 1,42 ммоль) и (2,3-диметилфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (287 мг, 1,42 ммоль).

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,39 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 3,61 (д, 6Н), 4,26-4,74 (м, 5Н), 6,76-6,95 (м, 4Н), 6,98 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,63 (д, 1Н).

Пример приготовления 12: Приготовление (2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (416 мг, 49%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (500 мг, 1,77 ммоль) и (2,3-диметилфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (358 мг, 1,77 ммоль).

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,39 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 3,61 (д, 6Н), 4,26-4,74 (м, 5Н), 6,76-6,95 (м, 4Н), 6,98 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,63 (д, 1Н).

Пример приготовления 13: Приготовление (2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (570 мг, 60%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (500 мг, 1,78 ммоль) и (4-бромфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (450 мг, 1,78 ммоль).

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,48 (с, 3Н), 3,61 (д, 6Н), 4,10-4,19 (м, 2Н), 4,20-4,40 (м, 2Н), 5,13 (с, 1Н), 6,70-7,01 (м, 6Н), 7,21 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1Н).

Пример приготовления 14: Приготовление (2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (446 мг, 86%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (300 мг, 1,06 ммоль) и (4-метоксифенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (216 мг, 1,06 ммоль).

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,47 (с, 3Н), 3,59 (д, 6Н), 3,68 (с, 3Н), 4,30 (м, 2Н), 4,54 (м, 2Н), 5,02 (д, 1Н), 6,67-6,78 (м, 4Н), 6,89-7,26 (м, 3Н), 8,04 (м, 2Н).

Пример приготовления 15: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-фторфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (650 мг, 48%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (800 мг, 2,84 ммоль) и (4-фторфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (380 мг, 1,8 ммоль).

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,49 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 4,30 (м, 2Н), 4,60 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,76-6,97 (м, 7Н), 7,95 (с, 1Н), 8,03 (дд, 1Н)

Пример приготовления 16: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (500 г, 58%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (500 мг, 1,78 ммоль) и (2-метоксифенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (253 мг, 1,25 ммоль).

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,38 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 3,91 (с, 3Н), 3,97 (м, 1Н), 4,74 (д, 1Н), 4,60-4,84 (м, 3Н), 6,80-7,03 (м, 6Н), 7,58 (м, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 8,86 (м, 1Н)

Пример приготовления 17: Приготовление (2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (72 мг, 42%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (100 мг, 0,35 ммоль) и (2-изопропилфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (75 мг, 0,35 ммоль).

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,22-1,29 (м, 10Н), 3,60 (д, 6Н), 4,07-4,63 (м, 5Н), 6,79-7,35 (м, 6Н), 7,78 (м, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 8,61 (м, 1Н).

Пример приготовления 18: Приготовление (2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (580 мг, 67%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (500 мг, 1,78 ммоль) и (2-метоксифенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (231 мг, 1,78 ммоль).

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,3 8 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 3,91 (с, 3Н), 3,97 (м, 1Н), 4,74 (д, 1Н), 4,60-4,84 (м, 3Н), 6,80-7,03 (м, 6Н), 7,58 (м, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 8,86 (м, 1Н).

Пример приготовления 19: Приготовление (2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(3-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (337 мг, 39%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (500 мг, 1,77 ммоль) и (3-хлорфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (366 мг, 1,77 ммоль).

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,51 (с, 3Н), 3,61 (д, 6Н), 4,20-4,57 (м, 2Н), 4,57-4,59 (м, 2Н), 5,17 (с, 1Н), 6,69-6,73 (м, 3Н), 6,94-7,01 (м, 4Н), 7,89 (м, 1Н), 8,04 (дд, 1Н).

Пример приготовления 20: Приготовление (2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(3-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (280 мг, 35%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (450 мг, 1,6 ммоль) и (3-хлорфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина(232 мг, 1,1 ммоль).

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,51 (с, 3Н), 3,61 (д, 6Н), 4,20-4,57 (м, 2Н), 4,57-4,59 (м, 2Н), 5,17 (с, 1Н), 6,69-6,73 (м, 3Н), 6,94-7,01 (м, 4Н), 7,89 (м, 1Н), 8,04 (дд, 1Н).

Пример приготовления 21: Приготовление (2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (155 мг, 40%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2R,3R,4R)-6-нитро-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (200 мг, 0,71 ммоль) и (4-трифторметоксифенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина 183 мг (0,71 ммоль).

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,49 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 4,20-4,50 (м, 2Н), 4,58-5,65 (м, 2Н), 5,18 (с, 1Н), 6,91-6,95 (м, 7Н), 7,99 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1Н).

Пример приготовления 22: Приготовление (2S,3S,4R)-6-циано-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (106 мг, 28%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 1, но с использованием эпоксидного соединения (2S,3S,4S)-6-циано-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (210 мг, 0,8 ммоль) и (4-хлорфенил)(1Н-имидазол-2-илметил)амина (167 мг, 0,8 ммоль).

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,47 (с, 3Н), 3,58 (с, 3Н), 3,62 (с, 3Н), 4,35 (м, 1Н), 4,57 (с, 1Н), 5,16 (ушир. с, 1Н), 6,81-6,93 (м, 3Н), 7,17 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,51 (дд, 1Н).

Пример приготовления 23: Приготовление (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Нитропроизводное (521 мг, 1,07 ммоль), полученное в Примере приготовления 3, растворили в метаноле (3 мл), после чего добавили 10% Pd/C (50 мг). Гидрогенизацию смеси выполнили под давлением Hz в 3 атмосферы в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита, чтобы удалить твердую фракцию, с последующей концентрацией фильтрата. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (метанол : дихлорметан = 5:95) для получения указанного в заголовке соединения (368 мг, 75%).

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,42 (с, 3Н), 3,61 (с, 6Н), 4,27 (м, 2Н), 4,42 (с, 1Н), 4,52 (д, 1Н), 5,24 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 6,58 (д, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,98 (м, 3Н), 7,41 (м, 2Н).

Пример приготовления 24: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Нитропроизводное (177 мг, 0,36 ммоль), полученное в Примере приготовления 1, растворили в метаноле (2 мл), после чего добавили 0,4 М водного раствора Cu(OAc)₂ (0,38 мл, 0,15 ммоль). Борогидрид натрия (113 мг, 3,0 ммоль) медленно добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа, после чего добавляли этилацетат (5 мл). Черный преципитат удаляли с использованием фильтрации, после чего к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл). Слой органических соединений промывали солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и затем концентрировали в вакууме, чтобы удалить растворитель. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (n-гексан : этилацетат = 1:4), чтобы получить указанное в заголовке соединение (58 мг, 35%).

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,42 (с, 3Н), 3,61 (с, 6Н), 4,27 (м, 2Н), 4,52 (д, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 5,24 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 6,58 (д, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,98 (м, 3Н), 7,41 (м, 2Н).

Пример приготовления 25: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-трифторметилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (34 мг, 57%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 24, но с использованием нитропроизводного (65 мг, 0,12 ммоль), полученного в Примере приготовления 5.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,38 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 4,06-4,85 (м, 3Н), 4,41 (с, 1Н), 5,06 (ушир. с, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 6,57 (д, 2Н), 6,80-7,18 (м, 7Н)

Пример приготовления 26: Приготовление (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (23 мг, 24%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (100 мг, 0,19 ммоль), полученного в Примере приготовления 21.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,50 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 4,20-4,50 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 5,18 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,60 (дд, 2Н), 6,70-6,96 (м, 6Н)

Пример приготовления 27; Приготовление (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (19 мг, 15%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (135 мг, 0,28 ммоль), полученного в Примере приготовления 12.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,29 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,60 (с, 6Н), 4,41-4,63 (м, 5Н), 6,57 (дд, 1Н), 6,70-7,19 (м, 6Н), 7,40 (д, 1Н)

Пример приготовления 28: Приготовление (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (21 мг, 23%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (100 мг, 0,21 ммоль), полученного в Примере приготовления 14.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,36 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 3,64 (с, 3Н), 4,20-4,60 (м, 3Н), 4,45 (с, 1Н), 4,70-4,90 (м, 2Н), 6,50 (м, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,80-7,00 (м, 6Н), 7,40 (д, 1Н).

Пример приготовления 29: Приготовление (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (50 мг, 53%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (100 мг, 0,19 ммоль), полученного в Примере приготовления 13.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,48 (с, 3Н), 3,61 (д, 6Н), 4,10-4,19 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 5,13 (с, 1Н), 6,33-7,15 (м, 9Н).

Пример приготовления 30: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (35 мг, 54%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (70 мг, 0,14 ммоль), полученного в Примере приготовления 11.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,29 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,60 (с, 6Н), 4,41-4,63 (м, 5Н), 6,57 (дд, 1Н), 6,70-7,19 (м, 6Н), 7,40 (д, 1Н).

Пример приготовления 31: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (74 мг, 66%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (80 мг, 0,16 ммоль), полученного в Примере приготовления 16.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,30 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 3,80 (с, 3Н), 4,10-4,30 (м, 2Н), 4,45 (с, 1Н), 4,70-4,90 (м, 2Н), 6,50 (дд, 1Н), 6,70-7,00 (м, 7Н), 7,40 (д, 1Н).

Пример приготовления 32: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (74 мг, 77%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (103 мг, 0,21 ммоль), полученного в Примере приготовления 6.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,36 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 3,64 (с, 3Н), 4,20-4,60 (м, 3Н), 4,45 (с, 1Н), 4,70-4,90 (м, 2Н), 6,50 (м, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,80-7,00 (м, 6Н), 7,40 (д, 1Н).

Пример приготовления 33: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2,4-диметилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (54 мг, 67%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (86 мг, 0,18 ммоль), полученного в Примере приготовления 9.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,26 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,58 (с, 6Н), 4,36-4,54 (м, 3Н), 4,60 (м, 2Н), 6,56 (дд, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,80-7,15 (м, 6Н), 7,36 (д, 1Н).

Пример приготовления 34: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (30 мг, 73%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (45 мг, 0,09 ммоль), полученного в Примере приготовления 10.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,22-1,29 (м, 9Н), 3,60 (д, 6Н), 4,10-4,62 (м, 5Н), 6,50-6,77 (м, 2Н), 6,85-7,30 (м, 6Н), 7,60 (м, 1Н).

Пример приготовления 35: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (34 мг, 72%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (50 мг, 0,10 ммоль), полученного в Примере приготовления 7.

¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,50 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 4,20-4,50 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 5,18 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 6,60 (дд, 2Н), 6,70-6,96 (м, 6Н).

Пример приготовления 36: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (41 мг, 88%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (50 мг, 0,10 ммоль), полученного в Примере приготовления 8.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,48 (с, 3Н), 3,61 (д, 6Н), 4,10-4,19 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 5,13 (с, 1Н), 6,33-7,15 (м, 9Н).

Пример приготовления 37: Приготовление (2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-фторфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана

Указанное в заголовке соединение (44 мг, 95%) было приготовлено в соответствии с теми же процедурами, как в Примере приготовления 23, но с использованием нитропроизводного (50 мг, 0,10 ммоль), полученного в Примере приготовления 15.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃) δ 1,49 (с, 3Н), 3,60 (д, 6Н), 4,30 (м, 4Н), 4,98 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,55 (дд, 2Н), 6,60-6,92 (м, 6Н).

Пример 1. Оценка ингибирующего воздействия на ангиогенез у подопытных животных с поражением роговицы

Исследования выполнены на крысах породы Спрэг-Доули (самцы возрастом 8 недель) с поражением роговицы (15 крыс в подопытной группе и 1 крыса в здоровой группе, соответственно). Поражение роговицы индуцировали посредством наложения хлопчатобумажного тампона, смоченного нитратом серебра, на поверхность роговицы крыс, чтобы получить очаг поражения диаметром 2 мм в центральной части роговицы. На третий день после индуцирования поражений роговицы мы подтвердили развитие индуцированного ангиогенеза в роговице подопытных животных, после чего субконъюнктивально ввели раствор (20 мкл), полученный при растворении соединения, полученного в Примере приготовления 23, т.е. (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (KR-31831) в фосфатно-солевом буфере (PBS), содержащем 10% ПЭГ 400, в концентрации 0,3 мг/мл. Животным контрольной группы субконъюнктивально вводили PBS (20 мкл), содержащий 10% ПЭГ 400. Для группы достоверного контроля готовили раствор (20 мкл) путем разведения авастина (используемого в качестве ингибитора ангиогенеза) в PBS в концентрации 10 мг/мл для субконъюнктивального введения. Через 1 неделю после введений лекарства были сделаны фотографии ангиогенеза в роговице, представленые на ФИГ.1. Анализ фотографий на ФИГ.1, выраженный в количественной форме, выполнен с помощью программы Image J (NIH, США), и результаты приведены на ФИГ.2.

Как показано на ФИГ.1, у подопытных животных, которым ввели представленное в настоящем изобретении соединение, наблюдался менее интенсивный ангиогенез в роговице по сравнению с животными в составе контрольной группы, которым вводили PBS, и группы достоверного контроля, которым вводили авастин. Кроме того, как показано на ФИГ.2, у животных группы, в которой вводили представленное в настоящем исследовании соединение (KR), и группы, в которой вводили авастин (Авастин), соответственно, наблюдается угнетение ангиогенеза в роговице на 52,6±10% и 66,4±10,6%, по сравнению с темпами ангиогенеза в роговице (100%) у животных контрольной группы (Контроль). Таким образом, очевидно, что даже при введении соединения, представленного в настоящем изобретении, в более низкой концентрации, по сравнению с авастином, он проявляет более выраженный ингибирующий эффект в отношении ангиогенеза в роговице (ФИГ.2).

Пример 2. Оценка ингибирующего воздействия на ангиогенез у подопытных животных с поражением роговицы

Оценку ингибирующего действия на ангиогенез проводили в соответствии с теми же методами, как в Примере 1, за тем исключением, что (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран и авастин готовили в виде соединения для субконъюнктивальной инъекции и глазных капель. Для субконъюнктивальной инъекции мы использовали раствор (20 мкл), полученный растворением (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана в PBS, содержащем 10% ПЭГ400, в концентрации 0,3 мг/мл, и раствор (20 мкл), полученный при растворении авастина в PBS в концентрации 10 мг/мл. Для глазных капель мы использовали растворы (50 мкл, одна капля), полученные растворением каждого лекарства в PBS, содержащем 30% по весу ПЭГ (полиэтиленгликоль 400) и 10% по весу ДМСО (диметилсульфоксид) в такой же концентрации, как указано выше, с последующей коррекцией рН конечного раствора с использованием соляной кислоты до получения с pH=7. Результаты приведены на ФИГ.3.

Как показано на ФИГ.3, по сравнению с интенсивностью ангиогенеза (100%) в контрольной группе (Контроль), ангиогенез, интенсивностью 29,3±8,6%, наблюдался в группе животных, которым вводили авастин (Авастин) и ангиогенез, интенсивностью 25,1±10,8%, наблюдался в группе животных, которым вводили соединение по настоящему изобретению (KR). Таким образом, очевидно, что даже при введении соединения, представленного в настоящем изобретении, в более низкой концентрации, по сравнению с авастином, он проявляет более выраженный ингибирующий эффект в отношении ангиогенеза (ФИГ.3), такой же, как в Примере 1.

Пример 3. Измерение экспрессии рецептора 2 ФРЭС (FLK-1)

Были проведены тесты с использованием маркера для подтверждения ангиогенеза в роговице. В раствор Trizole™ (200 мкл) погружали каждый образец ткани роговицы, отобранный у крыс Примера 1. Выделяли общую РНК и затем синтезировали кДНК с использованием обратной транскриптазы. Каждую кДНК (5 мкл) смешивали с набором праймеров FLK-1, после чего проводили ПЦР-амплификацию в термоциклере при следующих условиях: денатурация при 94°C в течение 5 минут, затем 35 циклов денатурации при 94°C в течение 20 секунд, аннилинга при 58°C в течение 1 минуты и элонгации (вообще-то, по-английски элонгация - «elongation») при 72°C в течение 25 секунд. Каждый продукт ПЦР погружали в 1% агарозный гель и определяли результирующие флуоресцентные полосы бромистого этидия. Результаты приведены на ФИГ.4.

Как показано на ФИГ.4, видно, что у животных группы (KR), которым субконъюнктивально вводили раствор (20 мкл) соединения, представленного в настоящем изобретении, т.е. (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран в концентрации 0,3 мг/мл, наблюдается значительно низкая (около 30%) экспрессия FLK-1 в роговице, по сравнению с экспрессией FLK-1 в роговице (100%) животных контрольной группы (Контроль), которым вводили PBS (20 мкл), и экспрессией FLK-1 в роговице (около 59%) животных группы (Авастин), которым вводили авастин (20 мкл) в концентрации 10 мг/мл.

Пример 4. Оценка воздействия на естественную регенерацию эпителиоцитов роговицы у подопытных животных

Повреждение эпителиоцитов роговицы у подопытных животных проводилось путем анестезии животных (возраст 8 мес., масса от 200 г до 250 г) смесью растворов ромпуна и золетила (1 мл/кг) и последующим соскабливанием хирургическим ножом эпителиоцитов роговицы в центре роговицы в форме круга, имеющего диаметр 2 мм. Удаление эпителиоцитов роговицы было подтверждено 1% раствором флуоресцеина. Препарат глазных капель (50 мл), использованный в Примере 2, применяли дважды в сутки, т.е. каждые 12 часов. Внешний вид роговицы через 0 часов, 18 часов, 36 часов после применения показан на ФИГ.5. Анализ фотографий на ФИГ.5, выраженный в количественной форме, выполнен с помощью программы Image J (NIH, США), и результаты приведены на ФИГ.6.

Как показано на ФИГ.5 и 6, когда каждый размер очага поражения эпителия роговицы сравнили с общей площадью роговицы, в контрольной группе (Контроль) скорость заживления через 0 часов после применения составила 51±9%, через 18 часов после применения - 54±10% и через 36 часов после введения - 92±6%, соответственно. В группе (капли KR), в которой применяли препарат глазных капель, содержащий представленное в настоящем изобретении соединение, а именно (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, через 0 часов после введения скорость заживления составила 52±9%, через 18 часов после введения - 55±9% и через 36 часов после введения - 94±8%, соответственно. Таким образом, мы видим, что естественная скорость заживления эпителиоцитов роговицы не снижается при применении препарата глазных капель, содержащего соединение, представленное в настоящем изобретении.

Пример 5. Изучение лечащего эффекта в отношении макулярной дегенерации у подопытных животных с поражением сетчатки

Исследования выполнены на серых крысах (самцы возрастом 8 недель) с поражением сетчатки (15 крыс в подопытной группе и 1 крыса в здоровой группе, соответственно). Мембрану Бруха сетчатки каждой серой крысы повреждали, используя луч лазерной установки Zeicc 532S при интенсивности излучения 200 мВ в течение 30 мсек. На третий день после лазерного повреждения в стекловидное тело (интравитреально) вводили лекарство, чтобы изучить сосуды сетчатки. Представленное в настоящем изобретении соединение, а именно (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, вводили в растворах (10 мкл каждого раствора), полученных растворением в PBS, содержащем 30% ПЭГ 400 и 10% ДМСО, в концентрации 0,1 мг/мл и 0,3 мг/мл. Авастин вводили в виде раствора (10 мкл), полученного растворением в PBS в концентрации 2,5 мг/мл. Животным контрольной группы вводили PBS (10 мкл). Кроме того, (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, вводили интраперитонеально (в брюшную полость) в растворе, полученном растворением в PBS, содержащем 30% ПЭГ 400 и 10% ДМСО, дозами по 25 мг/кг. Через 2 недели после введения лекарства ФИТЦ-декстран вводили в левый желудочек в дозе 25 мг/кг с последующим удалением глазного яблока через 5 минут после введения и затем стерилизацией его в 10% растворе формалина. От стерилизованного глазного яблока отделяли роговицу и хрусталик, которые затем изучали под флуоресцентным микроскопом. Ангиогенез идентифицировали по интенсивности/яркости и рассеиванию ФИТЦ-декстрана в участке индуцированного лазером поражения. Полученные результаты представлены на ФИГ.7. Анализ фотографий на ФИГ.7, выраженный в количественной форме, выполнен с помощью программы Image J (NIH, США), и результаты приведены на ФИГ.8.

Как показано на ФИГ.7, сетчатая форма наблюдалась в кровеносных сосудах сетчатки здоровой группы (Норма) при окрашивании ФИТЦ-декстраном, в то время как рассеивание ФИТЦ-декстрана в участке индуцированного лазером поражения наблюдалось в контрольной группе (Контроль). Однако видно, что в группе, в которой вводили соединение, представленное в настоящем изобретении, область рассеивания ФИТЦ-декстрана в участке индуцированного лазером поражения была меньше по сравнению с контрольной группой и группой, в которой вводили авастин.

На ФИГ.8 представлены результаты анализа, выраженные в количественных показателях, интенсивности флуоресценции на фотографиях, представленных на ФИГ.7. Принимая интенсивность флуоресценции прилегающих сосудов за 100, в контрольной группе (Контроль), в которой вводили стерильный физиологический раствор, интенсивность флуоресценции составила 67±3; в группе (Авастин), в которой вводили авастин - 46±3. В противоположность этому, среди групп, в которых вводили представленное в настоящем изобретении соединение, интенсивность флуоресценции 53±2,8 наблюдалась в группе, в которой в стекловидное тело/(интравитреально) (СТ) вводили раствор в дозе 0,1 мг/мл; интенсивность флуоресценции 45±3,1 наблюдалась в группе, в которой в стекловидное тело/(интравитреально) (СТ) вводили раствор в дозе 0,3 мг/мл (СТ); интенсивность флуоресценции 51±5 наблюдалась в группе, в которой интраперитонеально/(в брюшную полость) (ИП) вводили раствор в дозе 25 мг/мг. Таким образом, видно, что в группах, в которых вводили раствор, представленный в настоящем изобретении, наблюдалась значительно более низкая интенсивность флуоресценции, при этом даже когда соединение, представленное в настоящем изобретении, вводили в меньшей концентрации по сравнению с концентрацией авастина, известного как ингибитор ангиогенеза, отмечен аналогичный или более выраженный эффект. Кроме того, полученные в ходе интраперитонеального введения результаты продемонстрировали также наличие терапевтического эффекта, видно, что эффективность с точки зрения способа применения выше по сравнению с традиционными лекарственными средствами.

Пример 6. Измерение лечащего эффекта в отношении макулярной дегенерации у подопытных животных с поражением сетчатки

Исследования проведены на карликовых свиньях породы Юкатан (самцы массой 3 кг) в качестве подопытных животных с поражением сетчатки (15 животных в составе подопытной группы). Для моделирования макулярной дегенерации сетчатки использовали те же процедуры, что и в экспериментах с серыми крысами, описанными в Примере 5. Препарат глазных капель (100 мкл, 0,9 мг/мл) готовили по процедуре, описанной в Примере 2, и вводили четыре раза в сутки в течение 2 недель. При инъекции в стекловидное тело раствор того же состава (20 мкл, 0,3 мг/мл) вводили в стекловидное тело один раз. Через 2 недели после применения внутривенно вводили 1% раствор флуоресцеина для изучения участка индуцированного лазером поражения и эффектов применения соединения, представленного в настоящем изобретении, а именно (2R,3R,4S)-6-амино-4-N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана. Результаты приведены на ФИГ.9. Анализ фотографий на ФИГ.9, выраженный в количественной форме, выполнен с помощью программы Image J (NIH, США), и результаты приведены на ФИГ.10.

Как показано на ФИГ.9 и 10, принимая интенсивность флуоресценции у животных контрольной группы, которым вводили препарат, не содержащий лекарства, за 1, в группе с применением препарата глазных капель (4 раза в сутки, 2 недели) (Глазные капли) интенсивность флуоресценции составила 0,46±0,17; в группе с введением соединения в стекловидное тело (инъекция в стекловидное тело) интенсивность флуоресценции составила 0,36±0,14. Таким образом, соединение, представленное в настоящем изобретении, эффективно при лечении макулярной дегенерации. Особенно следует отметить, что даже при использовании соединения, представленного в настоящем изобретении, в виде препарата глазных капель наблюдается превосходный терапевтический эффект в отношении макулярной дегенерации.

Пример 7. Измерение проникновения препарата глазных капель в сетчатку подопытных животных

Мы изучали, проникает ли препарат глазных капель, содержащий (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, через роговицу и поступает ли затем в сетчатку. В эксперименте использованы серые крысы (возрастом 8 недель), и к подопытным животным были применены те же процедуры, что и в экспериментах с серыми крысами, описанными в Примере 5. Препараты глазных капель (100 мкл каждого препарата), в соответствии с Примерами приготовления 1-3 (т.е., препараты глазных капель в виде раствора, описанные в Примерах приготовления 1 и 2, и препарат глазных капель в виде суспензии, описанные в Примере приготовления 3) вводили четыре раза в сутки в течение 2 недель, соответственно. Через 2 недели после применения внутривенно вводили 1% раствор флуоресцеина для изучения участка индуцированного лазером поражения и эффектов применения соединения, представленного в настоящем изобретении, а именно (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана. Результаты приведены на ФИГ.11. Анализ фотографий на ФИГ.11, выраженный в количественной форме, выполнен с помощью программы Image J (NIH, США), и результаты приведены на ФИГ.12.

Как показано на ФИГ.11 и 12, принимая интенсивность флуоресценции у животных контрольной группы, которым вводили препарат не содержащий лекарства, за 100%, в группе, в которой вводили препарат глазных капель в виде раствора, имеющего концентрацию 0,9 мг/мл (Раствор 0,9 мг/мл), интенсивность флуоресценции составила 64,3±9,7; в группе, в которой вводили препарат глазных капель в виде раствора, имеющего концентрацию 0,6 мг/мл (Раствор 0,6 мг/мл) интенсивность флуоресценции составила 75,8±11,6; в группе, в которой вводили препарат глазных капель в виде суспензии, имеющей концентрацию 0,6 мг/мл (Суспензия 0,6 мг/мл) интенсивность флуоресценции составила 71,57±11,58%. Таким образом видно, что даже при наружном и местном применении препаратов глазных капель, приготовленных в соответствии с настоящим изобретением, проявляется превосходный терапевтический эффект в отношении макулярной дегенерации.

Пример 8. Измерение проникновения препарата глазных капель в сетчатку подопытных животных

Мы изучали, проникает ли препарат глазных капель, содержащий (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, через роговицу и поступает ли затем в сетчатку. В эксперименте использованы крысы (возрастом 8 недель). Препарат глазных капель (50 мкл), приготовленный в соответствии с Примером приготовления 1, капали в глаз каждой крысы. Уровень проникновения соединения в сетчатку был измерен, и результаты эксперимента приведены в Таблице 1.

[Таблица 1] Время Внутриглазная жидкость Стекловидное тело Сетчатка Плазма 30 минут 1250 нг/мл 195 нг/мл 846 нг/мл НО 120 минут 827 нг/мл 194 нг/мл 225 нг/мл 0,9 нг/мл НО: не обнаружено

Как показано в Таблице 1, через 30 минут после введения соединение во внутриглазной жидкости было обнаружено на уровне 1250 нг/мл, в стекловидном теле - 195 нг/мл и в сетчатке - 846 нг/мл, соответственно. Через 120 минут после введения соединение во внутриглазной жидкости было обнаружено на уровне 827 нг/мл, в стекловидном теле - 194 нг/мл и в сетчатке - 225 нг/мл, соответственно. Через 30 минут после введения соединение в плазме крови не обнаружено; через 120 минут после введения соединение обнаружено на уровне 0,9 нг/мл. Таким образом, показано, что, когда соединение, представленное в настоящем изобретении, закапывают в глаз, оно проникает в сетчатку, и что только пренебрежительно малое количество соединения поступает в кровь.

Соединение Формулы 1 или его соль согласно настоящему изобретению может быть приготовлено в виде форм с различным дозированием в соответствии с потребностями, предпочтительно в виде препарата глазных капель. Препарат глазных капель может быть представлен в виде раствора или суспензии. Приведенные ниже Примеры препаратов иллюстрируют представленные примеры препаратов глазных капель в виде раствора или суспензии, но не ограничивают этим настоящее изобретение.

Примеры препаратов 1 и 2: Приготовление препаратов глазных капель в виде раствора

Препараты глазных капель в виде раствора были приготовлены в соответствии с компонентами и их количеством, представленными в Таблице 2. Каждое количество в Таблице 2 представляет количество соответствующего компонента в 1 мл общего объема. Соединение, полученное в Примере приготовления 23, полиэтиленгликоль 400, глицерин, ЭДТА и борную кислоту растворяли в стерильной воде. Показатель рН доводили до 6,5±0,5 разведенной соляной кислотой, после чего к раствору добавляли стерильную воду до конечного объема.

[Таблица 2] Компонент Пример препарата 1 Пример препарата 2 Компонент Формулы 1 (Пример приготовления 23) 0,9 мг 0,6 мг Полиэтиленгликоль 400 150 мг 150 мг Глицерин 120 мг 120 мг ЭДТА 0,5 мг 0,5 мг Борная кислота 10 мг 10 мг Разведенная соляная кислота q.s. q.s.

Пример препарата 3: Приготовление препарата глазных капель в виде суспензии

Препарат глазных капель в виде суспензии был приготовлен в соответствии с компонентами и их количеством, представленными в Таблице 3. Каждое количество в Таблице 3 представляет количество соответствующего компонента в 1 мл общего объема. Соединение, полученное в Примере приготовления 23, повидон К-25, ЭДТА, борную кислоту, боракс и хлорид натрия диспергировали в стерильной воде. Показатель pH доводили до 7,0±0,5 разведенной соляной кислотой, после чего к суспензии добавляли стерильную воду до конечного объема.

[Таблица 3] Компонент Пример препарата 3 Компонент Формулы 1 (Пример приготовления 23) 0,6 мг Повидон К-25 20 мг ЭДТА 0,5 мг Борная кислота 10 мг Боракс 1 мг Хлорид натрия 2 мг Разведенная соляная кислота q.c.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения макулярной дегенерации, содержащее бензопирановые производные формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного компонента, где R¹ соответствует H, CN, NO₂ или NH₂, R² соответствует , R³ и R⁴ независимы друг от друга и соответствуют H, Cl, Br, F, C₁~C₃ алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, OR^b, CF₃, OCF₃, NO₂ или CO₂R^b, R^a соответствует C₁~C₄ алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, R^b соответствует H или C₁~C₃ алкильному радикалу, и * соответствует хиральному центру. Также изобретение относится к препарату глазных капель на основе соединения формулы 1. Технический результат: получена фармацевтическая композиция на основе бензопирана, полезная при лечении макулярной дегенерации. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 12 ил., 3 табл., 10 пр.

<Формула 1>

1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения макулярной дегенерации, включающая соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества:
<Формула 1>

где
R¹ соответствует H, CN, NO₂ или NH₂,
R² соответствует ,
R³ и R⁴ независимы друг от друга и соответствуют H, Cl, Br, F, C₁~C₃ алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, OR^b, CF₃, OCF₃, NO₂ или CO₂R^b,
R^a соответствует C₁~C₄ алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью,
R^b соответствует H или C₁~C₃ алкильному радикалу, и
* соответствует хиральному центру.

2. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения макулярной дегенерации по п.1, где соединение Формулы 1 выбрано из группы, состоящей из:
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2,4-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(4-фторфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(3-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-нитро-4-[N-(3-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-нитро-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-циано-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-трифторметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2,3-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-метоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2,4-диметилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(2-изопропилфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-трифторметоксифенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран;
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-бромфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран; и
(2S,3S,4R)-6-амино-4-[N-(4-фторфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран.

3. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения макулярной дегенерации по п.1, отличающаяся тем, что активное вещество поступает в сетчатку при нанесении препарата глазных капель на роговицу глаза.

4. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения макулярной дегенерации по п.1, отличающаяся тем, что естественная регенерация эпителиоцитов роговицы не подавляется действием фармацевтической композиции.

5. Препарат глазных капель для профилактики или лечения макулярной дегенерации, содержащий соединение Формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества.

6. Препарат глазных капель для профилактики или лечения макулярной дегенерации по п.5 в виде раствора или суспензии.

7. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения макулярной дегенерации, включающая (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента.

8. Препарат глазных капель для профилактики или лечения макулярной дегенерации, включающий (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента.

9. Препарат глазных капель для профилактики или лечения макулярной дегенерации по п.8 в виде раствора или суспензии.