Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к агонистам TLR7 и их использованию в терапевтических применениях. Изобретение относится к способам лечения инфекций, иммунных нарушений и рака с использованием агонистов TLR7.
Уровень техники
[0002] Конечной целью иммунотерапии рака является элиминация опухолевых клеток иммунной системой. Как врожденное, так и адаптивное звено иммунной системы могут вносить свой вклад в элиминацию опухолевых клеток, где ключевыми «игроками» являются естественные клетки-киллеры (NK) и Т-клетки соответственно. Решающим событием в адаптивном иммунном ответе против опухолевых клеток является активация цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов (CTL), способных использовать свой цитотоксический потенциал на опухолевые клетки после распознавания опухоль-ассоциированных антигенов (TAA). Активация наивных CD8+ клеток происходит через антигенпрезентирующие клетки (APC), где дендритные клетки (DC) считаются наиболее «профессиональными» APC. Эти клетки захватывают и процессируют TAA, представляя эпитопы на своей мембране в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC). Созревание APC посредством сигналов опасности важно для презентации Т-клеткам эпитопов стимулирующим образом.
[0003] Толерантность периферических Т-клеток к ТАА отменяет эффективный иммунный ответ на опухоли, несмотря на способность ТАА-специфических Т-клеток элиминировать опухолевые клетки. Подходы к нарушению толерантности Т-клеток к ТАА можно разделить на две группы: (а) активная специфическая иммунотерапия (также известная как противоопухолевые вакцины) и (b) пассивная специфическая иммунотерапия (посредством адоптивного переноса противоопухолевых Т-клеток или моноклональных антител). Низкая иммуногенность опухолевых клеток также является потенциальной проблемой в иммунотерапии рака. Такая низкая иммуногенность является результатом того факта, что TAA в основном представляют собой аутоантигены, и также за счет отрицательной регуляции экспрессии человеческого лейкоцитарного антигена и костимулирующих молекул на мембранах опухолевых клеток. Кроме того, опухолевые клетки активно ингибируют иммунную систему посредством секреции иммуносупрессивных факторов, которые нарушают функцию DC и Т-клеток.
[0004] Толл-подобные рецепторы (TLR) представляют собой класс белков, которые играют ключевую роль во врожденной иммунной системе. TLR представляют собой тип паттерн-распознающих рецепторов (PRR) и распознают молекулы, которые широко имеют место у патогенов, но отличаются от молекул хозяина, которые в совокупности называются патоген-ассоциированными молекулярными структурами (PAMP). Они представляют собой единичные, охватывающие мембрану, некаталитические рецепторы, обычно экспрессированные на «сторожевых» клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки, которые распознают структурно консервативные молекулы, происходящие из микробов.
[0005] TLR 3, 7, 8 и 9 образуют группу внутриклеточных TLR и распознают бактериальные или вирусные нуклеиновые кислоты. Природным лигандом для TLR7 и TLR8 является одноцепочечная РНК, богатая гуанозином и/или уридином. TLR7 и TLR8 также активируются некоторыми низкомолекулярными синтетическими соединениями. Производные имидазохинолина, имиквимод (R837) и резиквимод (R848), были описаны в качестве лигандов TLR7 у мышей (Hemmi et al., 2002, Nat. Immunol. 3: 196-200). Кроме того, аналог гуанозина локсорибин был идентифицирован как лиганд TLR7 (Heil et al., 2003, Eur. J. Immunol. 33: 2987-2997. Еще одни лиганды TLR7 и/или TLR8 включают CL097 (3M-001), 852A и CL075.
[0006] Несмотря на структурное сходство между TLR7 и TLR8, их активация имеет различные последствия для клеток врожденного иммунитета и последующей продукции цитокинов. Сообщается, что агонисты TLR8 намного более эффективны, чем агонисты TLR7, в индукции выработки провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как фактор некроза опухолей (TNF)-α, интерлейкин (IL)-12 и воспалительный белок макрофагов (MIP)-1α, в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC). Напротив, агонисты TLR7, как сообщается, активируют плазматические дендритные клетки и индуцируют продукцию интерферона (IFN)-α.
[0007] После открытия защитной эффективности агониста TLR7/8, имиквимода, от герпесвирусной инфекции в опыте на морских свинках, имиквимод также оказался эффективным против нескольких трансплантируемых опухолей у мышей. Сообщается, что клиническая отвечаемость на местное лечение имиквимодом (5% крем Aldara®) эффективна как при первичных опухолях кожи, так и при кожных метастазах. В этих сообщениях ТАА не добавляли, и иммуностимулирующие эффекты имиквимода были достаточными, чтобы вызвать противоопухолевый ответ. Сообщалось также, что лечение имиквимодом ассоциировалось с частичной или полной отменой аберрантной экспрессии некоторых генов при предзлокачественных актинических кератозах, тем самым демонстрируя способность имиквимода профилактировать развитие рака.
[0008] Несмотря на то, что местное лечение агонистами TLR7 при раке демонстрирует хорошие противоопухолевые эффекты, введение этих агонистов пероральным или системным путями является сложной задачей. В клиническом исследовании фазы II у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, R848 вводили перорально, и он показал терапевтический эффект, который оценивали по титрам вируса гепатита в плазме крови, но с ограничивающей дозу токсичностью. В другом исследовании агонист TLR7 852A тестировали в исследовании фазы II у пациентов с метастатической меланомой с тремя еженедельными внутривенными дозами. Результаты исследования показали длительную стабилизацию заболевания у некоторых пациентов, повышение уровня сывороточного IFNα и IP-10, но ограничивающую дозу токсичность у двух пациентов. Результаты этих исследований показывают, что системное применение агонистов TLR7 у пациентов может быть проблематичным за счет узкого терапевтического окна.
Сущность изобретения
[0009] Настоящее изобретение, в общем, относится к соединениям, пригодным в качестве агонистов TLR7, их композициям, способам их получения и способам их применения.
[0010] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям-агонистам TLR7 формулы I:
где:
R1 представляет собой -H, -OH, -O-C(O)-R6 или -F,
R2 представляет собой -H или -F,
R3 независимо представляет собой -OH или -O-C(O)-R7,
R4 представляет собой -(C1-C8)алкил, -(C1-C8)алкенил, -(C1-C8)алкинил, -(C1-C8)галогеналкил, -(CH2)n(циклоалкил), -(CH2)n(гетероциклил), -(CH2)n(арил), -(CH2)n(гетероарил) или -(CH2)nC(O)OR6,
R5 представляет собой -H, -OH, -OCH3, -SH или -Cl,
R6 и R7 независимо представляют собой -(C1-C8)алкил или арил,
n равно целому числу 1, 2, 3, 4 или 5,
где каждый алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, арил, гетероарил и гетероциклил независимо необязательно замещены CN, NO2, атомом галогена, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)галогеналкилом, арилом, гетероарилом, OH, алкенилом, алкинилом, O-(C1-C3)алкилом, O-(алкилен)арилом, O-(алкилен)гетероарилом, C(O)R8, S(C1-C8)алкилом, S(O)алкилом, SO2алкилом, C(O)NOR8, C(O) NR8R8, C(O)NR8SO2алкилом, NR8R8, NR8(CO)OR8, NH(CO)R8, NH(SO2)алкилом или NH(SO2)NR8R8, и R8 независимо представляет собой -H, -OH, -(C1-C8)алкил, циклоалкил, гетероциклил, или два R8 из C(O)NR8R8 или NR8R8, взятые вместе с атомом азота, образуют гетероцикл;
или их фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемому сольвату или фармацевтически приемлемому гидрату.
[0011] В других вариантах осуществления соединения-агонисты TLR7 по изобретению можно использовать самостоятельно или в сочетании с другими, дополнительными терапевтическими средствами и терапевтическими процедурами для лечения или профилактики рака или инфекции или инфекционного заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении или профилактике.
[0012] В еще одних вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (i) терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы I или его стереоизомера, таутомера или его фармацевтически приемлемой соли; (ii) в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем. Фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, в сочетании с дополнительными терапевтическими средствами, также являются частью настоящего изобретения.
[0013] Вышеуказанные варианты осуществления и другие аспекты изобретения станут легко очевидными из подробного описания, которое следует ниже. С этой целью здесь приводятся различные ссылки, которые более подробно описывают некоторую исходную информацию, процедуры, соединения и/или композиции, и каждая из них включается в полном объеме в настоящее описание посредством ссылки.
Подробное описание изобретения
[0014] Настоящее изобретение относится к соединениям в качестве агонистов TLR7. Настоящее изобретение включает агонисты TLR7, которые активируют TLR7 без существенной активации TLR8.
Определения
[0015] Для того, чтобы изобретение можно было легче понять, некоторые технические и научные термины конкретно определяются ниже. Если специально они не определены в этом документе, то все другие технические и научные термины, используемые здесь, имеют значение, обычно понимаемое специалистом с обычной квалификацией в области, к которой относится данное изобретение.
[0016] В нижеследующем описании приведены некоторые конкретные детали для обеспечения полного понимания различных вариантов осуществления изобретения. Однако специалист в данной области понимает, что изобретение может быть осуществлено без этих деталей. Если по контексту не требуется иного, то в настоящем описании и формуле изобретения слово «содержать» и его вариации, такие как «содержит» и «содержащий», следует толковать в открытом, включающем смысле (т.е. как «включая, не ограничиваясь»).
[0017] Ссылка в настоящем описании на «один вариант осуществления» или «вариант осуществления» означает, что конкретный признак, структура или характеристика, описанные в связи с вариантом осуществления, включается, по меньшей мере, в один вариант осуществления настоящего изобретения. Таким образом, появление выражений «в одном варианте осуществления» или «в варианте осуществления» в различных местах по тексту описания не обязательно относится к одному и тому же варианту осуществления. Кроме того, конкретные признаки, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим образом в одном или более вариантах осуществления.
[0018] В рамках настоящего изобретения, включая прилагаемую формулу изобретения, формы единственного числа, такие как «a», «an» и «the», включают соответствующие ссылки на множественное число, если контекст явно не диктует иное.
[0019] Термины «введение» и «лечение», когда они применяются по отношению к животному, человеку, экспериментальному субъекту, клетке, ткани, органу или биологической жидкости, относятся к контакту экзогенного фармацевтического, терапевтического, диагностического агента или композиции с животным, человеком, субъектом, клеткой, тканью, органом или биологической жидкостью. Термин «обработка клетки» включает контакт реагента с клеткой, а также контакт реагента с жидкостью, где жидкость находится в контакте с клеткой. Термины «введение» и «лечение» также означают обработки в условиях in vitro и ex vivo, например, клетки реагентом, диагностическим средством, связывающим соединением или другой клеткой.
[0020] «Лечить» или «лечение» означает введение терапевтического средства, такого как композиция, содержащая любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению, внутрь или наружно субъекту или пациенту, имеющему один или более симптомов заболевания, или подозрение на наличие заболевания, в отношении которого средство обладает терапевтической активностью. Обычно терапевтическое средство вводят в количестве, эффективном для ослабления одного или более симптомов заболевания у подвергающегося лечению субъекта или групп субъектов, индукцией регрессирования или ингибированием прогрессирования такого симптома(ов) в любой клинически измеримой степени. Количество терапевтического средства, которое эффективно для ослабления любого конкретного симптома заболевания, может варьироваться в зависимости от таких факторов, как стадия заболевания, возраст и масса тела пациента, а также способность лекарственного средства вызывать желаемый ответ у субъекта. Насколько имело место ослабление симптома заболевания, можно оценить с помощью любого клинического показателя, обычно используемого врачами или другими медицинскими специалистами для оценки степени тяжести или прогрессирования этого симптома.
[0021] «Амино» относится к заместителю -NH2.
[0022] «Аминокарбонил» относится к заместителю -C(O)NH2.
[0023] «Карбоксил» относится к заместителю -CO2H.
[0024] «Карбонил» относится к группе -C(O)- или -C(=O)-. Оба обозначения используются в заявке взаимозаменяемо.
[0025] «Циано» относится к заместителю -C≡N.
[0026] «Ацетил» относится к заместителю -C(O)CH3.
[0027] «Гидрокси» или «гидроксил» относится к заместителю -ОН.
[0028] «Оксо» относится к заместителю =O.
[0029] «Тио» или «тиол» относятся к заместителю -SH.
[0030] «Алкил» относится к радикалу с насыщенной, прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, имеющему от одного до двенадцати атомов углерода (C1-C12 алкил), от одного до восьми атомов углерода (C1-C8 алкил) или от одного до шести атомов углерода (C1-C6 алкил), и который присоединен к остальной части молекулы простой связью. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил(трет-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил и тому подобное. Заместители, которыми может быть замещена алкильная группа, выбраны из группы, не обязательно ограничиваясь этим, состоящей из гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, тиоалкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната, где она может быть незащищенной или защищенной при необходимости, как известно специалистам в данной области, например, как описано в монографии Greene et al., «Protective Groups in Organic Synthesis», John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.
[0031] «Низший алкил» имеет то же значение, определенное для алкила выше, но который содержит от одного до трех атомов углерода (C1-C3 алкил).
[0032] «Алкенил» относится к ненасыщенной алкильной группе, имеющей, по меньшей мере, одну двойную связь и от двух до двенадцати атомов углерода (C2-C12 алкенил), от двух до восьми атомов углерода (C2-C8 алкенил) или от двух до шести атомов углерода (C2-C6 алкенил), и которая присоединена к остальной части молекулы простой связью, например этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.
[0033] «Алкинил» относится к ненасыщенной алкильной группе, имеющей, по меньшей мере, одну тройную связь и от двух до двенадцати атомов углерода (C2-C12 алкинил), от двух до десяти атомов углерода (C2-C10 алкинил), от двух до восьми атомов углерода (C2-C8 алкинил) или от двух до шести атомов углерода (C2-C6 алкинил), и которая присоединена к остальной части молекулы простой связью, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.
[0034] «Алкилен» или «алкиленовая цепь» относится к линейной или разветвленной двухвалентной углеводородной (алкильной) цепи, связывающей остальную часть молекулы с группой, состоящей только из углерода и водорода, соответственно. Алкилены могут иметь от одного до двенадцати атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.п. Алкиленовая цепь присоединяется к остальной части молекулы простой или двойной связью. Точки присоединения алкиленовой цепи к остальной части молекулы могут быть через один или два любых углерода в цепи. «Необязательно замещенный алкилен» относится к алкилену или замещенному алкилену.
[0035] «Алкокси» относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой алкил, имеющий указанное число атомов углерода, как определено выше. Примеры алкоксигрупп включают, без ограничения, -O-метил (метокси), -O-этил (этокси), -O-пропил (пропокси), -O-изопропил (изопропокси) и т.п.
[0036] «Арил» относится к углеводородной кольцевой системе, включающей водород, от 6 до 18 атомов углерода и, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо. Примерные арилы представляют собой углеводородную кольцевую систему, содержащую водород и от 6 до 9 атомов углерода, и, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо; углеводородную кольцевую систему, содержащую водород и от 9 до 12 атомов углерода и, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо; углеводородную кольцевую систему, содержащую водород и от 12 до 15 атомов углерода и, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо; или углеводородную кольцевую систему, содержащую водород и от 15 до 18 атомов углерода и, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо. В рамках настоящего изобретения, арильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы. Арильные радикалы включают, не ограничиваясь этим, арильные радикалы, происходящие из ацеантрилена, aцeнафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, флуорантена, флуорена, ассим-индацена, втор-индацена, индана, индена, нафталина, феналена, фенантрена, плеядена, пирена и трифенилена. «Необязательно замещенный арил» относится к арильной группе или замещенной арильной группе. Арильная группа может быть замещена, не обязательно ограничиваясь, одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната, где она может быть незащищенной или защищенной при необходимости, как известно специалистам в данной области, например, как описано в монографии Greene et al., «Protective Groups in Organic Synthesis», John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.
[0037] «Циклоалкил» относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, который может включать конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы, содержащие от трех до пятнадцати атомов углерода, предпочтительно имеющие от трех до десяти атомов углерода атомов, от трех до девяти атомов углерода, от трех до восьми атомов углерода, от трех до семи атомов углерода, от трех до шести атомов углерода, от трех до пяти атомов углерода, кольцо с четырьмя атомами углерода или кольцо с тремя атомами углерода. Циклоалкильное кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным и присоединено к остальной части молекулы простой связью. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептанил и тому подобное.
[0038] «Конденсированная» относится к любой кольцевой структуре, описанной здесь, которая конденсирована с существующей кольцевой структурой в соединениях по изобретению. Когда конденсированное кольцо представляет собой гетероциклильное кольцо или гетероарильное кольцо, то любой атом углерода в существующей кольцевой структуре, который становится частью конденсированного гетероциклильного кольца или конденсированного гетероарильного кольца, может быть заменен атомом азота.
[0039] «Галоген» или «атом галогена» относится к брому (атому брома), хлору (атому хлора), фтору (атому фтора) или йоду (атому йода).
[0040] «Галоалкил» относится к алкильному радикалу, имеющему указанное количество атомов углерода, как здесь определено выше, где один или более атомов водорода алкильной группы замещены галогеном (атомами галогена), как здесь определено выше. Атомы галогена могут быть одинаковыми или разными. Примеры галогеналкилов представляют собой трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1,2-дибромэтил и тому подобное.
[0041] «Гетероциклил», гетероцикл» или «гетероциклическое кольцо» относится к стабильному 3-18-членному насыщенному или ненасыщенному радикалу, который состоит из двух-двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, например, от одного до пяти гетероатомов, от одного до четырех гетероатомов, от одного до трех гетероатомов или от одного до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Примеры гетероциклов включают, без ограничения, стабильные 3-15-членные насыщенные или ненасыщенные радикалы, стабильные 3-12-членные насыщенные или ненасыщенные радикалы, стабильные 3-9-членные насыщенные или ненасыщенные радикалы, стабильные 8-членные насыщенные или ненасыщенные радикалы, стабильные 7-членные насыщенные или ненасыщенные радикалы, стабильные 6-членные насыщенные или ненасыщенные радикалы или стабильные 5-членные насыщенные или ненасыщенные радикалы.
[0042] Если в описании не указано иное, то гетероциклильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры неароматических гетероциклильных радикалов включают, не ограничиваясь этим, азетидинил, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тиетанил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1-диоксоморфолинил. Гетероциклилы включают гетероарилы, как здесь определено, и примеры ароматических гетероциклилов приведены в определении гетероарилов ниже.
[0043] «Гетероарил» относится к 5-14-членной кольцевой системе, включающей атомы водорода, от одного до тринадцати атомов углерода, от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо. В рамках настоящего изобретения, гетероарильный радикал может представлять собой стабильное 5-12-членное кольцо, стабильное 5-10-членное кольцо, стабильное 5-9-членное кольцо, стабильное 5-8-членное кольцо, стабильное 5-7-членное кольцо или стабильное 6-членное кольцо, которое включает, по меньшей мере, 1 гетероатом, по меньшей мере, 2 гетероатома, по меньшей мере, 3 гетероатома, по меньшей мере, 4 гетероатома, по меньшей мере, 5 гетероатомов или, по меньшей мере, 6 гетероатомов. Гетероарилы могут представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы; и атомы азота, 2 углерода или серы в гетероарильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован. Гетероатом может быть членом ароматического или неароматического кольца при условии, что, по меньшей мере, одно кольцо в гетероариле является ароматическим. Примеры включают, не ограничиваясь ими, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фураноил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксипиримидинил, 1-оксопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т.е. тиенил).
[0044] Соединения по изобретению могут проявлять феномен таутомерии. Несмотря на то, что формула I не может явно отображать все возможные таутомерные формы, следует понимать, что формула I предназначена для представления любой таутомерной формы изображенного соединения и не ограничивается только конкретной формой соединения, изображенной на рисунке формулы. Например, когда R5 представляет собой ОН, то понятно, что независимо от того, показывает формула I заместители в их енольной или кето-форме, как показано ниже, они представляют собой одно и то же соединение. Специалисту в данной области будет очевидно, что соединения, такие как соединение 1:
могут находиться в таких таутомерных формах, как соединения 1A и 1B:
[0045] «Выделенная молекула нуклеиновой кислоты» означает геномную ДНК или РНК, мРНК, кДНК или молекулы синтетического происхождения или некоторые их комбинации, которые не ассоциированы с полным полинуклеотидом или с его частью, где выделенный полинуклеотид присутствует в естественной среде или связан с полинуклеотидом, с которым он не связан в естественной среде. В рамках настоящего описания, следует понимать, что «молекула нуклеиновой кислоты, содержащая» конкретную нуклеотидную последовательность, не охватывает интактные хромосомы. Выделенные молекулы нуклеиновой кислоты, «содержащие» конкретные последовательности нуклеиновых кислот, могут включать дополнительно к конкретным последовательностям кодирующие последовательности для до десяти или даже до двадцати или более других белков или их частей, или их фрагментов, или могут включать функционально связанные регуляторные последовательности, которые контролируют экспрессию кодирующей области указанных последовательностей нуклеиновых кислот, и/или могут включать векторные последовательности.
[0046] Выражение «контрольные последовательности» относится к ДНК-последовательностям, необходимым для экспрессии функционально связанной кодирующей области в конкретном организме-хозяине. Контрольные последовательности, которые подходят для прокариот, включают, например, промотор, необязательно операторную последовательность и сайт связывания рибосомы. Известно, что эукариотические клетки используют промоторы, сигналы полиаденилирования и энхансеры.
[0047] Последовательность нуклеиновой кислоты является «функционально связанной», если она находится в функциональном взаимодействии с другой последовательностью нуклеиновой кислоты. Например, ДНК для последовательности-предшественника или секреторный лидер функционально связаны с ДНК для полипептида, если он экспрессируется в виде белка-предшественника, который участвует в секреции полипептида; промотор или энхансер функционально связан с кодирующей последовательностью, если он воздействует на транскрипцию последовательности; или сайт связывания рибосомы функционально связан с кодирующей последовательностью, если он присутствует для облегчения трансляции. Как правило, «функционально связанная» означает, что связанные ДНК-последовательности непрерывны и, в случае секреторного лидера, непрерывны и находятся в фазе считывания. Однако энхансеры не должны быть непрерывными. Связывание осуществляется лигированием по подходящим сайтам рестрикции. Если таких сайтов не существует, то используются синтетические олигонуклеотидные адапторы или линкеры в соответствии с обычной практикой.
[0048] В рамках настоящего изобретения, выражения «клетка», «клеточная линия» и «клеточная культура» используются здесь взаимозаменяемо, и все такие обозначения включают потомство. Таким образом, слова «трансформанты» и «трансформированные клетки» включают первичную клетку-объект и культуры, полученные из нее, независимо от количества переносов. Также понятно, что не все потомство будет иметь точно идентичное содержание ДНК, в результате преднамеренных или спонтанных мутаций. Включается мутантное потомство, которое обладает такой же функцией или биологической активностью, что выявляется при скрининге в исходно трансформированной клетке. В случае, где подразумеваются различные обозначения, это будет понятно из контекста.
[0049] В рамках изобретения, «зародышевая последовательность» относится к нереаранжированным ДНК-последовательностям иммуноглобулинов. Можно использовать любой подходящий источник нереаранжированных последовательностей иммуноглобулинов. Человеческие зародышевые последовательности могут быть получены, например, из базы данных зародышевых последовательностей JOINSOLVER® на веб-сайте Национального института артрита и скелетно-мышечных и кожных заболеваний Национальных институтов здоровья США. Например, мышиные зародышевые последовательности могут быть получены, как описано в публикации Giudicelli et al. (2005) Nucleic Acids Res., 33:D256-D261.
[0050] Выражение «в сочетании с» указывает на то, что компоненты, вводимые способом по настоящему изобретению, могут быть формулированы в виде одной композиции для одновременной доставки или формулированы по отдельности в две или более композиций (например, набор). Каждый компонент можно вводить субъекту в другое время, отличное от того, когда вводится другой компонент; например, каждое введение можно проводить неодновременно (например, раздельно или последовательно) с несколькими интервалами в течение заданного периода времени. Более того, отдельные компоненты можно вводить субъекту одинаковым или разным путем.
[0051] В рамках изобретения, термин «эффективное количество» относится к количеству соединения-агониста TLR7 по изобретению, которое при введении самостоятельно или в комбинации с дополнительным терапевтическим средством в клетку, ткань или субъекту является эффективным для того, чтобы вызвать оцениваемое ослабление одного или более симптомов заболевания, например рака, или замедление прогрессирования рака. Эффективная доза также относится к такому количеству соединения или его фармацевтической композиции, которое достаточно для того, чтобы привести, по меньшей мере, к частичному облегчению симптомов, например, к уменьшению массы опухоли или элиминации опухоли, отсутствию роста опухоли, увеличению времени выживаемости. При использовании по отношению к отдельному активному ингредиенту, который вводится самостоятельно, то эффективная доза относится только к этому ингредиенту. При использовании к комбинации эффективная доза относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые обеспечивают терапевтический эффект, независимо от того, вводятся они в комбинации, последовательно или одновременно. Эффективное количество терапевтического средства приведет к улучшению диагностического показателя или параметра, по меньшей мере, на 10%; обычно, по меньшей мере, на 20%; предпочтительно, по меньшей мере, примерно на 30%; более предпочтительно, по меньшей мере, на 40% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, на 50%. Эффективное количество может также привести к улучшению субъективного показателя в тех случаях, когда субъективные показатели используются для оценки тяжести заболевания.
[0052] «Субъект» может быть млекопитающим, таким как человек, собака, кошка, лошадь, корова, мышь, крыса, обезьяна (например, обезьяна cynomolgus, например, Macaca fascicularis) или кролик. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения субъектом является человек.
Агонисты TLR7
[0053] Один аспект изобретения включает соединения-агонисты TLR7 формулы I:
где:
R1 представляет собой -H, -OH, -O-C(O)-R6 или -F,
R2 представляет собой -H или -F,
R3 независимо представляет собой -OH или -O-C(O)-R7,
R4 представляет собой -(C1-C8)алкил, -(C1-C8)алкенил, -(C1-C8)алкинил, -(C1-C8)галогеналкил, -(CH2)n(циклоалкил), -(CH2)n(гетероциклил), -(CH2)n(арил), -(CH2)n(гетероарил) или -(CH2)nC(O)OR6,
R5 представляет собой -H, -OH, -OCH3, -SH или -Cl,
R6 и R7 независимо представляют собой -(C1-C8)алкил или арил,
n равно целому числу 1, 2, 3, 4 или 5,
где каждый алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, арил, гетероарил и гетероциклил независимо необязательно замещены CN, NO2, атомом галогена, (C1-C3)алкилом, (C1-C3)галогеналкилом, арилом, гетероарилом, OH, алкенилом, алкинилом, O-(C1-C3)алкилом, O-(алкилен)арилом, O-(алкилен)гетероарилом, C(O)R8, S(C1-C8)алкилом, S(O)алкилом, SO2алкилом, C(O)NOR8, C(O) NR8R8, C(O)NR8SO2алкилом, NR8R8, NR8(CO)OR8, NH(CO)R8, NH(SO2)алкилом или NH(SO2)NR8R8, и R8 независимо представляет собой -H, -OH, -(C1-C8)алкил, циклоалкил, гетерциклил, или два R8 из C(O)NR8R8 или NR8R8, взятые вместе с атомом азота, образуют гетероцикл;
или их фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0054] В одном варианте осуществления R1 представляет собой -H, -OH или -F.
[0055] В одном варианте осуществления R1 представляет собой -ОН.
[0056] В одном варианте осуществления R1 представляет собой –H.
[0057] В одном варианте осуществления R1 представляет собой –F.
[0058] В одном варианте осуществления R2 представляет собой -H или -F.
[0059] В одном варианте осуществления R2 представляет собой -H.
[0060] В одном варианте осуществления R2 представляет собой -F.
[0061] В одном варианте осуществления R3 представляет собой -ОН или -O-C(O)-CH3.
[0062] В одном варианте осуществления R3 представляет собой -ОН.
[0063] В одном варианте осуществления R3 представляет собой -O-C(O)-CH3.
[0064] В одном варианте осуществления R1 и R3 независимо представляют собой -ОН.
[0065] В одном варианте осуществления R1 и R3 независимо представляют собой -O-C(O)-CH3.
[0066] В одном варианте осуществления R4 представляет собой - (CH2)(циклопропил), -CH2C≡CH, -(CH2)3CH3 или -CH2CF3.
[0067] В одном варианте осуществления R4 представляет собой -(CH2)(циклопропил).
[0068] В одном варианте осуществления R4 представляет собой -CH2C≡CH.
[0069] В одном варианте осуществления R4 представляет собой -(CH2)3CH3.
[0070] В одном варианте в осуществления R4 представляет собой -CH2CF3.
[0071] В одном варианте осуществления R5 представляет собой -H или -OH.
[0072] В одном варианте в осуществления R5 представляет собой -H.
[0073] В одном варианте осуществления R5 представляет собой -ОН.
[0074] В одном варианте осуществления R7 представляет собой -(C1-C8) алкил.
[0075] В одном варианте осуществления R7 представляет собой -CH3.
[0076] В одном варианте осуществления R8 представляет собой -H, -OH, -CH3 или -CH2CH3.
[0077] В одном варианте осуществления R8 представляет собой -H.
[0078] В одном варианте осуществления R8 представляет собой -ОН.
[0079] В одном варианте осуществления R8 представляет собой -CH3.
[0080] В одном варианте в осуществления R8 представляет собой -CH2CH3.
[0081] В одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 1, которое можно определить как 2-амино-7-(циклопропилметил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0082] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 2, которое можно определить как 7-аллил-2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион; или 7-аллил-2-амино-9-(β-D-ксилофурозил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0083] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 3, которое можно определить как 2-амино-7-(циклопропилметил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5 - (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидропурин-8-он или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0084] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 4, которое можно определить как (2R,3R,4R,5R)-2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-7-(циклопропилметил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0085] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 27, которое можно определить как 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0086] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 30, которое можно определить как 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0087] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 29, которое можно определить как ((2S, 4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0088] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 26, которое можно определить как 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0089] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 32, которое можно определить как 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0090] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 31, которое можно определить как ((2R, 3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0091] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 28, которое можно определить как 2-амино-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0092] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 32S, которое можно определить как 2-амино-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0093] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 31S, которое можно определить как ((2R,3S,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0094] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 135, которое можно определить как 2-амино-7-бутил-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5 - (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0095] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 337, которое можно определить как 2-амино-7-бутил-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5 - (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0096] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 336, которое можно определить как ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-бутил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0097] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 37, которое можно определить как 2-амино-7-бутил-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0098] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 225, которое можно определить как 2-амино-7-бутил-9-(2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[0099] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 224, которое можно определить как ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-бутил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[00100] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 138, которое можно определить как 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[00101] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 343, которое можно определить как 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[00102] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 342, которое можно определить как ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[00103] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 80, которое можно определить как 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[00104] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 231, которое можно определить как 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[00105] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 230, которое можно определить как ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[00106] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 134, которое можно определить как 2-амино-7-(циклопропилметил)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[00107] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 335, которое можно определить как 2-амино-7-(циклопропилметил)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[00108] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 334, которое можно определить как ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(циклопропилметил)-8- оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[00109] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 77, которое можно определить как 2-амино-7-(циклопропилметил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[00110] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 223, которое можно определить как 2-амино-7-(циклопропилметил)-9-(2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[00111] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I представляет соединение 222, которое можно определить как ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(циклопропилметил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемый гидрат.
[00112] В еще одном варианте осуществления соединение формулы I выбрано из таблицы 1, с локсорибином в качестве препарата сравнения.
Соединения формулы I
CH CH CH CH CH CH CH CH CH
Общие экспериментальные способы
[00113] Соединения формулы I можно получить с помощью общих способов, описанных ниже.
[00114] В одном способе (схема реакций 1) синтетическое получение может начинаться с аналога нуклеозида на основе гуанозина II, где R1 может представлять собой H, OH, F, и R2 представляет собой H или F, и R3 представляет собой OH. C-8 основания гуанина можно бромировать в условиях, описанных Holmes et al., JACS, 1964, p.1242 и Sheu et al., JACS, 1995, p.6439, с получением производного 8-бром-гуанозина III. Кислород может быть введен в C-8 замещением SNAr брома III с помощью алкоголята бензилового спирта, описанного Holmes et al., JACS, 1965, p.1772 и Sheu et al., JACS, 1995, p. 6439 с получением производного 8-бензилоксогуанозина IV. Перед дебензилированием кислорода в C-8 необходимо защитить азот в положении N-1, чтобы добиться селективного алкилирования N-7. Broom et al., JOC, 1969, p.1025 описывает аминирование N-1 гуанозина, который, по сути, функционирует в качестве защитной группы. Таким образом, промежуточное соединение IV может быть подвергнуто взаимодействию с гидроксиламин-O-сульфоновой кислотой в основных условиях с образованием производного N-1 аминогуанозина V. Затем бензильную группу можно удалить из кислорода C-8 в ходе ряда реакций деэтерификации в условиях, предпочтительно посредством каталитического гидрирования с использованием металлического палладия с получением промежуточного циклического соединения мочевины VI. N-7-алкилирование промежуточного соединения VI может быть выполнено в основных условиях с помощью R4-Lv с получением N-7-алкильного промежуточного соединения VII. R4 представляет собой C1-C8 алкильную группу, и Lv представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, OSO2CH3 (мезилат), OSO2CF3(трифлат) или OSO2Ar, где Ar представляет собой 4-метилфенил(тозилат). Конечная стадия синтеза представляет собой дезаминирование N-1 соединения VII, достигаемое образованием соли диазония с нитритом натрия в водно-кислых условиях, как описано в патенте США 5093318, с получением желаемых соединений формулы I, где R5 представляет собой ОН.
Схема реакций 1
[00115] Альтернативный способ (схема реакций 2) начинается с промежуточного соединения IV (описанного выше), где кислород амида может быть преобразован в промежуточное соединение 6-хлор-пурин VIII, обычно с использованием оксихлорида фосфора. Бензиловый эфир в C-8 затем можно селективно удалить каталитическим гидрированием или с помощью тригалогенида бора, такого как BCl3, с получением промежуточного соединения IX. N-7-алкилирование промежуточного соединения IX можно выполнить в основных условиях с помощью R4-Lv с получением N-7 алкильных соединений формулы I. R4 и Lv имеют значения, определенные для способа A выше.
[00116] Соединения формулы I, где R5 представляет собой хлор, можно затем преобразовать в другие соединения формулы I, где R5 представляет собой H, OH или OCH3. Для получения соединений формулы I, где R5 представляет H, можно использовать реакцию гидродегалогенирования. Это превращение обычно можно проводить в условиях гидрирования с Pd или Pt или с активированным цинком в уксусной кислоте. Замещение C-6 хлора на гидроксильную группу может осуществляться в основных или кислых водных условиях. Этот хлор также может быть замещен метоксид-анионом с образованием соединений формулы I, где R5 представляет собой ОСН3.
Схема реакций 2
[00117] Еще один способ (схема реакций 3) начинается с промежуточного соединения IV (описанного выше), где кислород амида может быть преобразован в 6-тиопуриновое промежуточное соединение X, обычно с использованием пентасульфида фосфора, реактива Лавессона или его эквивалента. Тиогруппу можно восстановить с использованием никеля Ренея с получением промежуточного соединения XI. Затем бензиловый эфир в C-8 можно селективно удалить каталитическим гидрированием или с помощью тригалогенида бора, такого как BCl3, с получением промежуточного соединения XII. N-7-алкилирование промежуточного соединения XII можно осуществить в основных условиях с помощью R4-Lv с получением N-7 алкильных соединений формулы I. R4 и Lv имеют значения, определенные выше.
Схема реакций 3
[00118] В еще одном способе (схема реакций 4) 6-хлор-2,4-диаминопиримидин [156-83-2] можно подвергнуть галогенированию с бромом, N-бромсукцинимидом или N-иодосукцинимидом с образованием 5-галоген-6-хлор-2,4-диаминопиримидина XIII. Воздействие на промежуточное соединение XIII алкилизоцианата может привести к образованию соответствующей мочевины XIV. Внутримолекулярную циклизацию промежуточного соединения XIV можно осуществить в условиях реакции с соответствующим Pd-катализатором и фосфиновым лигандом или нагреванием с йодидом меди (I) в полярном апротонном растворителе с амином в качестве основания с получением 2-амино-6-хлор-7-алкил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-онов формулы XV. Затем 6-хлор группа может быть подвергнута гидродегалогенированию водородом и металлом Pd или Pt с образованием XVI, где R5 представляет Н. Для образования 6,8-диоксипурина XVII, где R5 представляет собой ОН, XV можно подвергнуть воздействию водного раствора HCl или NaOH. 6-хлор группа в соединение XV также может быть замещена метоксид-анионом с образованием соединения XVIII, где R5 представляет ОСН3, или гидросульфидом натрия с образованием соединения XIX, где R5 представляет собой SH. В общем, промежуточные пуриновые соединения XV-XIX затем можно подвергнуть взаимодействию с производным сахара XX в различных условиях реакции с образованием нуклеозидов с последующим снятием защиты с гидроксила с получением аналогов 9-β-фурано-пуриновых нуклеозидов формулы I. Для полного обзора условий синтеза для получения нуклеозидов см. публикацию Romeo, et al., Chem. Ред. 2010, 110, p. 3337-3370.
Схема реакций 4
[00119] Другой подход к получению 2-амино-6-хлор-7-алкил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-онов формулы XV представлен ниже (схема 5).
Схема 5
[00120] Начиная с обычного промежуточного соединения XIII, соединение XXI можно получить из трет-бутилалкилкарбамата в условиях реакции с соответствующим Pd катализатором и фосфиновым лигандом. Этот промежуточный карбамат затем может подвергнуть внутримолекулярной циклизации в термических условиях с образованием пуринов формулы XV.
[00121] Альтернативно промежуточное соединение XXI может быть получено аналогичным двухстадийным способом образованием XXII из XIII и трет-бутилкарбаматом в условиях реакции с соответствующим Pd катализатором и фосфиновым лигандом (схема реакций 6). Затем азот карбамата можно алкилировать с помощью R4-Lv в основных условиях с получением соединения XXI.
Схема реакций 6
[00122] 2-Амино-6-хлор-7-алкил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-оны формулы XV также можно синтезировать в двухстадийном способе из XXI, как показано ниже (схема реакций 7).
Схема реакций 7
[00123] Взаимодействие соединения XXI с трифторуксусной кислотой может дать пиримидин XXIII, который затем можно превратить в XV с помощью карбонилдиимидазола или бис (трихлорметил)карбоната, или бис(4-нитрофенил)карбоната, или или другого подходящего реагента, образующего мочевину.
[00124] Альтернативный подход к получению промежуточного соединения XVII схематично представлен ниже (схема реакций 8). Хлор пиримидина XIII можно напрямую заместить натриевой солью бензилового спирта с образованием соединения XXIV. В соответствующих условиях реакции с Pd катализатором и фосфиновым лигандом и алкиламином можно получить 6-(бензилокси)-N5-алкил-замещенный 2,4,5-пиримидин XXV. XXVI можно получить из карбонилдиимидазола или бис(трихлорметил)карбоната, или бис(4-нитрофенил)карбоната, или другого подходящего реагента, образующего мочевину. Промежуточный пурин XXVI можно подвергнуть взаимодействию в условиях каталитического гидрирования или других условиях отщеплению простого эфира с образованием XVII.
Схема реакций 8
[00125] Второй подход к получению 2-амино-6-бензилоксо-7-алкил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-онов формулы XXVI представлен ниже (схема реакций 9).
Схема реакций 9
[00126] Используя подходящие условия реакции с Pd катализатором, фосфиновым лигандом и трет-бутилалкилкарбаматом, можно получить промежуточное соединение XXVII. Этот промежуточный карбамат затем может подвергнуть внутримолекулярной циклизации в термических условиях с образованием пуринов формулы XXVI.
Альтернативно, взаимодействие соединения XXVII с трифторуксусной кислотой может дать соединение XXV, которое затем можно преобразовать в соединение XXVI с помощью карбонилдиимидазола или бис(трихлорметил)карбоната или бис(4-нитрофенил)карбоната, или другого подходящего реагента, образующего мочевину (схема реакций 8).
При использовании условий, описанных выше (схема реакций 4) для гликозилирования N-9 пуринового основания, соединения XXVI и XX можно использовать для получения соединения XXVII (схема реакций 10). Бензиловый эфир можно последовательно удалить каталитическим гидрированием или с использованием реагента на основе тригалогенида бора с получением соединений формулы I, где R5 представляет собой ОН.
Схема реакций 10
[00127] Другой путь, который можно использовать для синтеза пуринового промежуточного соединения XXVI, включает взаимодействие промежуточного соединения XXIV с алкилизоцианатом, в результате чего может образовываться соответствующая мочевина XXVIII (схема реакций 11). Внутримолекулярную циклизацию промежуточного соединения XXVIII можно осуществить в условиях реакции с подходящим Pd катализатором и фосфиновым лигандом или при нагревании с иодидом меди (I) в полярном апротонном растворителе с амином в качестве основания с получением 2-амино-6-бензилокси-7-алкил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-онов формулы XXVI.
Схема реакций 11
В еще одном способе (схема реакций 12) атом хлора симметричного 4,6-дихлорпиримидин-2,5-диамина [55583-59-0] может быть замещен бензиламином, таким как 4-метоксилбензиламин, с образованием соединения XXIX. Обработка промежуточного соединения XXIX фосгеном или эквивалентом фосгена, таким как карбонилдиимидазол, может привести к образованию соответствующей циклической мочевины XXX. Затем первичная аминогруппа может быть защищена с образованием XXXI, где P представляет собой защитную группу, такую как ацил или карбамил. Промежуточное соединение XXXI можно подвергнуть гидродегалогенированию водородом и Pd или Pt металлом или активированным Zn в кислых условиях с образованием соединения XXXII. Альтернативно атом хлора XXXI может быть замещен подходящим спиртом, предпочтительно бензиловым, с образованием XXXIII. N-защищенные-N-9-бензил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-оны XXXI, XXXII и XXXIII можно дополнительно алкилировать по N-7 в основных условиях с помощью R4-Lv с получением N-7 алкила соединений XXXIV, XXXV и XXXVI соответственно. R4 и Lv имеют значения, определенные выше. После N-7 алкилирования с N-9 из XXXIV и XXXV можно снять защиту в соответствующих условиях. В зависимости от того, какая защитная группа используется для первичного амина, эта группа также может быть одновременно удалена. Например, в кислых условиях, таких как трифторуксусная кислота в сочетании с трифторметансульфоновой кислотой, промежуточные соединения XV и XVI могут образовываться из XXXIV и XXXV соответственно. В аналогичных кислотных условиях XVII можно получить из XXXVI. Аналогичным образом промежуточные соединения XVIII и XIX можно синтезировать с использованием общих способов, показанных на схеме реакций 12. Затем промежуточные пуриновые соединения XV-XIX можно подвергнуть взаимодействию с производным сахара XX в различных условиях реакции образования нуклеозидов с последующим снятием защиты с гидроксила, если требуется для получения аналогов 9-β-фурано-пуриновых нуклеозидов формулы I. Кроме того, первичная аминогруппа промежуточных соединений XV-XVII может быть защищена с образованием XXXVII-XLI, где P представляет собой защитную группу, такую как ацил или карбамил. Промежуточные пуриновые соединения XXXVII-XLI затем можно подвергнуть взаимодействию с производным сахара XX в различных условиях реакции образования нуклеозидов с последующим снятием защиты с получением аналогов 9-β-фурано-пуриновых нуклеозидов формулы I.
Схема реакций 12
Терапевтические применения агонистов TLR7
[00128] Активация врожденного иммунитета TLR7 в основном опосредуется плазмацитоидными дендритными клетками (pDC). Эти клетки являются основными физиологическими продуцентами интерферонов типа I - в 1000 раз больше, чем клетки любого другого типа. Следовательно, активация TLR7 является важным «привратником» для общей индукции врожденного иммунного ответа. TLR7 имеет существенные преимущества в качестве терапевтической мишени по сравнению с другими TLR. Например, он может активироваться под действием небольших молекул, что делает возможным пероральное введение. В отличие от некоторых других TLR, системная активация TLR7 позволяет избежать стимуляции избыточной продукции TNF.
[00129] Введение агониста TLR7 прямо или опосредованно задействует многие различные противоопухолевые механизмы, включая: выработку цитокинов и хемокинов, которые обладают прямой противоопухолевой активностью; активацию естественных клеток-киллеров (NK), первичных эффекторных клеток врожденной иммунной системы для борьбы с раком, которые затем способны лизировать опухолевые клетки как антителозависимыми (антителозависимая клеточная цитотоксичность или ADCC), так и независимыми механизмами; активацию Т-клеток и отмену истощения Т-клеток посредством презентации антигена за счет прямых межклеточных взаимодействий и продукции цитокинов и хемокинов из pDC, что все приводит к усилению атаки на опухолевые клетки, опосредованной Т-клетками; усиление пролиферации и созревания нормальных B-клеток и их предшественников, что может усилить эндогенную продукцию антител с противоопухолевой активностью; и прямую активность против аберрантных B-клеток посредством активации TLR7 на этих клетках, что может индуцировать апоптоз и гиперчувствительность к химиотерапии.
[00130] В одном варианте осуществления соединения-агонисты TLR7 по настоящему изобретению можно использовать самостоятельно или в сочетании с другими, дополнительными терапевтическими средствами и терапевтическими процедурами для лечения или профилактики рака или инфекции или инфекционного заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении или профилактике.
[00131] В одном варианте осуществления соединения-агонисты TLR7 по изобретению можно использовать самостоятельно или в сочетании с противоопухолевыми вакцинами.
[00132] В одном варианте осуществления соединения-агонисты TLR7 по настоящему изобретению можно использовать самостоятельно или в сочетании с химиотерапевтическими препаратами.
[00133] В одном варианте осуществления соединения-агонисты TLR7 по настоящему изобретению можно использовать самостоятельно или в сочетании с лучевой терапией.
[00134] В одном варианте осуществления соединения-агонисты TLR7 по настоящему изобретению можно использовать самостоятельно или в сочетании с таргентной терапией. Примеры таргетной терапии включают: гормональную терапию, ингибиторы сигнальной трансдукции (например, ингибиторы EGFR, такие как цетуксимаб (Эрбитукс) и эрлотиниб (Тарцева)); ингибиторы HER2 (например, трастузумаб (Герцептин) и пертузумаб (Перьета)); ингибиторы BCR-ABL (такие как иматиниб (Гливек) и дазатиниб (Спрайсел)); ингибиторы ALK (такие как кризотиниб (Ксалкори) и церитиниб (Зикадия)); ингибиторы BRAF (например, вемурафениб (Зелбораф) и дабрафениб (Тафинлар)), модуляторы экспрессии генов, индукторы апоптоза (например, бортезомиб (Велкаде) и карфилзомиб (Кипролис)), ингибиторы ангиогенеза (например, бевацизумаб (Авастин) и рамуцирумаб (Цирамза), моноклональные антитела, связанные с токсинами (например, брентуксимаб ведотин (Адцетрис) и адотрастузумаб эмтанзин (Кадсила)).
[00135] В одном варианте осуществления соединения-агонисты TLR7 по изобретению можно использовать в комбинации с противораковым терапевтическим средством или иммуномодулирующим лекарственным средством, таким как ингибитор иммуномодулирующего рецептора или антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфически связывается с рецептором.
[00136] В одном варианте осуществления соединения-агонисты TLR7 по изобретению можно использовать в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек, агонистом OX40, агонистом 4-1BB, агонистом ICOS, агонистом GITR или агонистом рецептора IL2.
[00137] В одном варианте осуществления соединения-агонисты TLR7 по изобретению можно использовать в комбинации с ингибитором или антагонистом PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, LAG3, SIRPα, CD47, VISTA, BTLA или TIGIT.
[00138] В одном варианте осуществления соединения-агонисты TLR7 по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с терапевтическим антителом, обладающим противоопухолевой активностью, опосредованной, по меньшей мере, частично через ADCC.
[00139] В одном варианте осуществления соединения-агонисты TLR7 по изобретению можно использовать в комбинации с терапевтическим антителом, обладающим противоопухолевой активностью, опосредованной, по меньшей мере, частично через ADCC, включая ритуксимаб, трастузумаб и алемтузумаб.
[00140] В одном варианте осуществления изобретения соединение-агонист TLR7 по настоящему изобретению вводят в сочетании с анти-OX40-антителом, включая MOXR0916 и GSK3174998, или с агонистом другого пути.
[00141] В одном варианте осуществления изобретения соединение-агонист TLR7 по настоящему изобретению вводят в сочетании с анти-4-1BB-антителом, включая урелумаб, утомилумаб или агонист другого пути.
[00142] В одном варианте осуществления изобретения соединение-агонист TLR7 по настоящему изобретению вводят в сочетании с анти-ICOS-антителом или агонистом другого пути.
[00143] В одном варианте осуществления изобретения соединение-агонист TLR7 по настоящему изобретению вводят в сочетании с анти-GITR-антителом или агонистом другого пути.
[00144] В одном варианте осуществления изобретения соединение-агонист TLR7 по настоящему изобретению вводят в сочетании с рецептором IL-2 или агонистом другого пути.
[00145] В одном варианте осуществления изобретения соединение-агонист TLR7 по изобретению вводят в сочетании с анти-PD1-антителом или анти-PDL1-антителом, включая ниволумаб (Опдиво), пембролизумаб (Кейтруда), атезолузимаб (Тецентрик), дурвалумаб (Имфинзи) или авелумаб (Бавенсио)).
[00146] В одном варианте осуществления изобретения соединение-агонист TLR7 по настоящему изобретению вводят в сочетании с антагонистом CTLA-4/CD80-CD86, включая ипилимумаб (Ервой).
[00147] В одном варианте осуществления изобретения соединение-агонист TLR7 по настоящему изобретению вводят в сочетании с антагонистом пути Tim-3, включая MBG453 и TSR-022.
[00148] В одном варианте осуществления изобретения соединение-агонист TLR7 по настоящему изобретению вводят в сочетании с антагонистом пути LAG-3, включая BMS-986016, GSK2831781 и IMP321.
[00149] В одном варианте осуществленияя изобретения соединение-агонист TLR7 по настоящему изобретению вводят в сочетании с анти-SIRPα-антителом.
[00150] В одном варианте осуществления изобретения соединение-агонист TLR7 по настоящему изобретению вводят в сочетании с анти-CD47-антителом.
[00151] В одном варианте осуществления изобретения соединение-агонист TLR7 по настоящему изобретению вводят в сочетании с антагонистом пути Vista.
[00152] В одном варианте осуществления изобретения соединение-агонист TLR7 по настоящему изобретению вводят в сочетании с антагонистом пути BTLA.
[00153] В одном варианте осуществления изобретения соединение-агонист TLR7 по настоящему изобретению вводят в сочетании с антагонистом пути TIGIT.
[00154] В одном варианте осуществления соединение-агонист TLR7 по изобретению повышает активность иммунной клетки. Повышение активности иммунной клетки можно обнаружить с помощью любого метода, известного в данной области. В одном варианте осуществления повышение активности иммунной клетки может быть обнаружено оценкой пролиферации иммунной клетки. Например, повышение активности Т-клетки можно выявить оценкой пролиферации Т-клетки или событий передачи сигнала, таких как фосфорилирование тирозина иммунных рецепторов или нижестоящих киназ, которые передают сигналы регуляторам транскрипции. В еще одних вариантах осуществления повышение активности иммунной клетки может быть обнаружено измерением цитотоксической функции CTL или NK-клеток на определенных клетках-мишенях или ответов цитокинов IFNγ, которые связаны со стимуляцией противоопухолевого иммунитета. В еще других вариантах осуществления повышение активности иммунной клетки можно обнаружить оценкой активации Т-клеток ex vivo в образце, полученном от субъекта.
[00155] Дополнительные средства, которые полезны для повышения цитолитического Т-клеточного ответа, можно использовать в комбинации с соединением-агонистом TLR7 по настоящему изобретению. К ним относятся, без ограничения, костимулирующая молекула B7, интерлейкин-2 (например, NKTR-214), интерферон-γ, GM-CSF, антагонисты CTLA-4, OX-40/лиганд OX-40, CD40/лиганд CD40, сарграмостим, левамизол, вирус осповакцины, бацилла Кальметта-Герена (BCG), липосомы, квасцы, полный или неполный адъювант Фрейнда, детоксифицированные эндотоксины, минеральные масла, поверхностно-активные вещества, такие как липолецитин, плуроновые полиолы, полианионы, пептиды и масляные или углеводородные эмульсии.
[00156] В одном варианте осуществления изобретения соединение-агонист TLR7 по настоящему изобретению вводят в сочетании с одним или более противорвотными средствами, включая, не ограничиваясь этим: казопитант (GlaxoSmithKline), нетупитант (MGI-Helsinn) и другие антагонисты рецептора NK-1, палоносетрон (торговое название Алокси, производства MGI Pharma), апрепитант (торговое название Эменд, производства Merck and Co; Rahway, NJ), дифенгидрамин (торговое название Бенадрил®, производства Pfizer; New York, NY), гидроксизин (торговое название Атаракс®, производства Pfizer; New York, NY), метоклопрамид (торговое название Реглан®, производства AH Robins Co; Richmond, VA), лоразепам (торговое название Ативан®, производства Wyeth; Madison, NJ), алпразолам (торговое название Ксанакс®, производства Pfizer; New York, NY), галоперидол (торговое название Галдол®, производства Ortho-McNeil; Raritan, NJ), дроперидол (Инапсин®), дронабинол (торговое название Маринол®, производства Solvay Pharmaceuticals, Inc.; Marietta, GA), дексаметазон (торговое название Декадрон®, производства Merck and Co.; Rahway, NJ), метилпреднизолон (торговое название Медрол®, производства Pfizer; New York, NY), прохлорперазин (торговое название Компазин®, производства Glaxosmithkline; Research Triangle Park, NC), гранисетрон (торговое название Китрил®, производства Hoffmann-La Roche Inc.; Nutley, NJ), ондансетрон (торговое название Зофран®, производства Glaxosmithkline; Research Triangle Park, NC), доласетрон (торговое название Анземет®, производства Sanofi-Aventis; New York, NY), трописетрон (торговое название Навобан®, производства Novartis; East Hanover, NJ).
[00157] Другие побочные эффекты лечения рака включают низкие уровни эритроцитов и лейкоцитов. Следовательно, в варианте осуществления изобретения соединение-агонист TLR7 сочетается со средством, которое лечит или профилактирует такой дефицит, включая филграстим, ПЭГ-филграстим, эритропоэтин, эпоэтин альфа и дарбэпоэтин альфа.
[00158] В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим одно или более соединений-агонистов TLR7 по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Такие композиции могут дополнительно содержать один или более других терапевтически активных ингредиентов, таких как агонистическое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, или растворимую слитую конструкцию белка рецептора TNF, иммуноглобулиноподобный белок, рецептор цитокина, интегрин, сигнальные молекулы активации лимфоцитов (белки SLAM), OX40, 4-1BB (CD137), ICOS (CD278), GITR, IL2R бета (CD122) и/или IL2R гамма.
[00159] Настоящее изобретение включает композиции, содержащие соединение-агонист TLR7 по настоящему изобретению в сочетании с одним или более антителами, которые нацелены на взаимодействие PD-1/PD-L1 или взаимодействие CTLA-4/CD80-CD86. Неограничивающие примеры таких антител включают пембролизумаб, ниволумаб, авелумаб, REGN2810, MEDI-0680, PDR-001, SHR-1210, BGB-A317, PF-06801591, TSR-042, атезолузимаб, дурвалумаб, BMS-936559, ипилимумаб и тремелимумаб.
[00160] Композиции для индукции Т-клеточного иммунного ответа, которые предпочтительно стимулируют цитолитический Т-клеточный ответ, по сравнению с ответной выработкой антител, являются предпочтительными, хотя также могут использоваться композиции, которые стимулируют оба типа ответа.
[00161] В еще одном варианте осуществления композиции, содержащие одно или более соединений-агонистов TLR7, могут дополнительно содержать один или более других терапевтически активных ингредиентов, которые представляют собой ингибитор иммунных контрольных точек, агонист OX40, агонист 4-1BB, агонист ICOS, агонист GITR или агонист рецептора IL2.
[00162] В еще одном варианте осуществления композиции, содержащие одно или более соединений-агонистов TLR7, могут дополнительно содержать один или более других терапевтически активных ингредиентов, которые являются ингибитором или антагонистом PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, LAG3, SIRPα, CD47, VISTA, BTLA или TIGIT.
[00163] В еще одном варианте осуществления композиции, содержащие одно или более соединений-агонистов TLR7, могут дополнительно содержать один или более других терапевтически активных ингредиентов, которые представляют собой терапевтические антитела с противоопухолевой активностью, опосредованной, по меньшей мере, частично через ADCC.
[00164] В еще одном варианте осуществления композиции, содержащие одно или более соединений-агонистов TLR7, могут дополнительно содержать один или более других терапевтически активных ингредиентов, которые представляют собой терапевтические антитела с противоопухолевой активностью, опосредованной, по меньшей мере, частично через ADCC, включая ритуксимаб, трастузумаб и алемтузумаб.
[00165] Кроме того, изобретение относится к способам лечения или профилактики рака или инфекции или инфекционного заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении или профилактике, у субъектов, включая людей, с помощью соединений-агонистов TLR7, описанных в данном документе. В одном варианте осуществления изобретения такой субъект страдает раком или предраковым состоянием. В еще одном варианте осуществления изобретения такой субъект страдает инфекцией или инфекционным заболеванием.
[00166] В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способам лечения или профилактики рака у человека, включающим введение субъекту эффективного количества одного или более соединений-агонистов TLR7 по настоящему изобретению, необязательно в сочетании с дополнительным терапевтическим средством или терапевтической процедурой; и к способам лечения инфекции или инфекционного заболевания у человека, включающим введение субъекту эффективного количества одного или более соединений-агонистов TLR7 по настоящему изобретению, необязательно в сочетании с дополнительным терапевтическим агентом или терапевтической процедурой.
[00167] В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу повышения активности иммунной клетки, включающему введение субъекту, нуждающегося в этом, эффективного количества одного или более соединений-агонистов TLR7 по настоящему изобретению для лечения или профилактики рака; лечения инфекции или инфекционного заболевания; действующего в качестве вакцинного адъюванта; или повышающего активацию иммунных клеток.
[00168] В одном варианте осуществления изобретение относится к способам лечения субъектов с использованием соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению, где субъект страдает раком или предраковым состоянием. В одном варианте осуществления рак представляет собой, например, остеосаркому, рабдомиосаркому, нейробластому, рак почки, лейкоз, переходно-клеточный рак почки, рак мочевого пузыря, опухоль Вильмса, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак костей, рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого), рак желудка, колоректальный рак, рак шейки матки, синовиальную саркому, опухоли головы и шеи, плоскоклеточную карциному, множественную миелому, почечно-клеточный рак, ретинобластому, гепатобластому, гепатоцеллюлярную карциному, меланому, рабдоидную опухоль почки, саркому Юинга, хондросаркому, рак головного мозга, глиобластому, менингиому, аденому гипофиза, вестибулярную шванному, примитивную нейроэктодермальную опухоль, медуллобластому, астроцитому, анапластическую астроцитому, олигодендроглиому, эпендиому, папиллому сосудистого сплетения, истинную полицитемию, тромбоцитемию, идиопатический миелофиброз, саркому мягких тканей, рак щитовидной железы, рак эндометрия, карциноидный рак или рак печени, рак молочной железы или рак желудка. В варианте осуществления изобретения рак представляет собой метастатический рак, например, типы, описанные выше.
[00169] В одном варианте осуществления изобретение относится к способам лечения субъектов с использованием соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению, когда субъект страдает вирусной инфекцией. В одном варианте осуществления вирусная инфекция представляет собой инфекцию, вызванную вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита (A, B или C), вируса герпеса (например, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II и CMV, вирус Эпштейна-Барра), аденовируса, вируса гриппа, флавивирусов, эховируса, риновируса, вируса Коксаки, коронавируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса паротита, ротавируса, вируса кори, вируса краснухи, парвовируса, вируса осповакцины, вируса HTLV, вируса денге, вируса папилломы, вируса контагиозного моллюска, полиовируса, вируса бешенства, вируса JC или вируса клещевого энцефалита.
[00170] В одном варианте осуществления изобретение относится к способам лечения субъектов с использованием соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению, где субъект страдает бактериальной инфекцией. В одном варианте осуществления бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, вызванную бактерией, выбранной из группы, состоящей из хламидий, риккетсий, микобактерий, стафилококков, стрептококков, пневмонококков, менингококков и гонококков, клебсиелл, протей, серраций, псевдомонад, Legionella, Corynebacterium diphtheriae, Salmonella, бацилл, Vibrio cholerae, Clostridium tetan, Clostridium botulinum, Bacillus anthricis, Yersinia pestis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium lepromatosis и Borriella.
[00171] В одном варианте осуществления изобретение относится к способам лечения субъектов с использованием соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению, где субъект страдает грибковой инфекцией. В одном варианте осуществления грибковая инфекция представляет собой инфекцию, вызванную грибком, выбранным из группы, состоящей из Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis и т.д.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger и т.д.), рода Mucorales (mucor, absidia, rhizopus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.
[00172] В одном варианте осуществления изобретение относится к способам лечения субъектов с использованием соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению, где субъект страдает паразитарной инвазией. В одном варианте осуществления паразитарная инвазия представляет собой заражение паразитом, выбранным из группы, состоящей из Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleria fowleri, Acanthamoeba, Giardia lambia, Cryptosporidium, Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondii и Nippostrongylus brasiliensis.
[00173] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению и одного или более антител, нацеленных на взаимодействие PD-1/PD-L1 или CTLA-4/ CD80-CD86, субъекту. В одном варианте осуществления изобретения соединение-агонист TLR7 по изобретению сочетается с анти-PD1-антителом или анти-PDL1-антителом.
[00174] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором иммунных контрольных точек, агонистом OX40, агонистом 4-1BB, агонистом ICOS, агонистом GITR или агонистом рецептора IL2.
[00175] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором или антагонистом PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, LAG3, SIRPα, CD47, VISTA, BTLA или TIGIT.
[00176] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в комбинации с терапевтическим антителом с противоопухолевой активностью, опосредованной, по меньшей мере, частично через ADCC.
[00177] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в комбинации с терапевтическим антителом с противоопухолевой активностью, опосредованной, по меньшей мере, частично, через ADCC, включая ритуксимаб, трастузумаб и алемтузумаб.
[00178] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в сочетании с анти-OX40-антителом, включая MOXR0916 и GSK3174998, или агонистом другого пути.
[00179] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в сочетании с анти-4-1BB-антителом, включая урелумаб, утомилумаб или агонист другого пути.
[00180] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в сочетании с анти-ICOS-антителом или агонистом другого пути.
[00181] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в сочетании с анти-GITR-антителом или агонистом другого пути.
[00182] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в сочетании с рецептором IL-2 или агонистом другого пути.
[00183] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в сочетании с анти-PD1-анителом или анти-PDL1-антителом, включая нивлумаб (Опдиво), пембролизумаб (Кейтруда), атезолузимаб (Тецентрик), дурвалумаб (Имфинзи) или авелумаб (Бавенсио)).
[00184] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в сочетании с антагонистом CTLA-4/CD80-CD86, включая ипилимумаб (Ервой).
[00185] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в сочетании с антагонистом пути Tim-3, включая MBG453 и TSR-022.
[00186] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в сочетании с антагонистом пути LAG-3, включая BMS-986016, GSK2831781 и IMP321.
[00187] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в сочетании с анти-SIRPα-антителом.
[00188] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в сочетании с анти-CD47-антителом.
[00189] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в сочетании с антагонистом пути Vista.
[00190] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в сочетании с антагонистом пути BTLA.
[00191] Настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики рака у субъекта, включающие введение эффективного количества соединения-агониста TLR7 по настоящему изобретению в сочетании с антагонистом пути TIGIT.
Фармацевтические композиции и введение
[00192] Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей (i) терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы I или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли; (ii) в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, в сочетании с другими терапевтическими средствами, также являются частью настоящего изобретения.
[00193] В рамках изобретения, термин «фармацевтический препарат» относится к химическому веществу, предназначенному для применения в излечении, лечении или профилактике заболевания, и которое подлежит процедуре официального утверждения Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (или аналогичной неамериканской организацией) в качестве лекарственного средства, отпускаемого по рецепту или без рецепта. Подробные сведения о методах формуляции и введения таких композиций можно найти в Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st Edition (Mack Publishing Co., Easton, PA) и Nielloud and Marti-Mestres, Pharmaceutical Emulsions and Suspensions: 2nd Edition (Marcel Dekker, Inc., New York). Для приготовления фармацевтических или стерильных композиций соединений-агонистов TLR7 по изобретению соединение(я) смешивают с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences и U.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984).
[00194] Составы терапевтических и диагностических агентов можно приготовить смешиванием с приемлемыми носителями, эксципиентами или стабилизаторами в форме, например, лиофилизированных порошков, взвесей, водных растворов или суспензий (см., например, Hardman et al. (2001) Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, NY; Avis et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NY).
[00195] Токсичность и терапевтическую эффективность соединений или композиций по настоящему изобретению, вводимых самостоятельно или в комбинации с другим терапевтическим средством, можно определить стандартными фармацевтическими процедурами на культурах клеток или экспериментальных животных, например, для определения LD50 (летальная доза для 50% популяции) и ED50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами выражается терапевтическим индексом (LD50/ED50). Данные, полученные в анализах на клеточных культурах и в исследованиях на животных, можно использовать для определения диапазона доз для применения у человека. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, который включает ED50, с проявлением незначительной токсичности или без нее. Дозировка может варьироваться в этом диапазоне в зависимости от применяемой лекарственной формы и пути введения.
[00196] В еще одном варианте осуществления, дополнительное терапевтическое средство, вводят субъекту в сочетании с соединением-агонистом TLR7 по настоящему изобретению, в соответствии со справочником Physicians' Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare; 57th edition (November 1, 2002)).
[00197] Способ введения может варьироваться. Для целей данного раскрытия фармацевтические композиции можно вводить различными способами, включая непарентерально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, местно или ректально в составах, содержащих фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и растворители. «Непарентеральное введение» включает пероральный, буккальный, сублингвальный, местный, трансдермальный пути введения, внутриглазное введение, внутриушное введение, назальный, ректальный, цервикальный, легочный, мукозальный и вагинальный пути введения. В рамках изобретения, термин «парентеральный» включает, не ограничиваясь этим, подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутриартериальные, внутрикожные, интратекальные и эпидуральные инъекции с использованием различных методик инфузии. В рамках изобретения, внутриартериальная и внутривенная инъекция включает введение через катетеры. Также предусматривается интратуморальное (непосредственно в опухолевую массу) или перитуморальное (вокруг опухолевой массы) введение соединения(й) по настоящему изобретению. В рамках изобретения, термин «пероральный» включает, не ограничиваясь этим, пероральный прием внутрь или доставку сублингвальным или буккальным путем. Пероральное введение включает использование жидких напитков, энергетических батончиков, а также таблеток.
[00198] Фармацевтические композиции могут находиться в любой форме, подходящей для предполагаемого способа введения. При использовании для перорального применения, например, могут быть приготовлены таблетки, пастилки, таблетки для рассасывания, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно приготовить любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для обеспечения препаратов с приятным восприятием. Приемлемыми являются таблетки, содержащие лекарственное соединение в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом, которые подходят для производства таблеток. Такие эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, такие как крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или могут быть покрыты оболочкой известными методами, включая нанесение энтеросолюбильного покрытия, покрытия для обеспечения всасывания в толстом кишечнике или микрокапсулирование, для замедления распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте и/или обеспечения непрерывного действия в течение более длительного периода. Например, можно использовать материал для замедления времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или с воском.
[00199] Настоящее изобретение относится к резервуару (например, пластиковому или стеклянному флакона, например, с крышкой или хроматографической колонкой, полой игле с отверстием или цилиндру шприца), содержащему одно или более соединений по изобретению или их фармацевтическую композицию. Настоящее изобретение также обеспечивает устройство для инъекций, содержащее одно или более соединений по настоящему изобретению или их фармацевтическую композицию. Инъекционное устройство представляет собой устройство, с помощью которого вещество вводится в тело пациента парентеральным путем, например, внутримышечно, подкожно или внутривенно. Например, инъекционное устройство может представлять собой шприц (например, предварительно заполненный фармацевтической композицией, такой как автоинъектор), который, например, включает цилиндр или полость для удерживания жидкости, которую требуется ввести (например, одно или более соединений по изобретению или их фармацевтическую композицию), иглу для прокола кожи и/или кровеносных сосудов для инъекции жидкости; и плунжер для выталкивания жидкости из цилиндра через отверстие иглы. В варианте осуществления изобретения устройство для инъекций, которое содержит одно или более соединений по изобретению или их фармацевтическую композицию, представляет собой устройство для внутривенных (IV) инъекций. Такое устройство включает одно или более соединений по настоящему изобретению или их фармацевтическую композицию в канюле или троакаре/игле, которые присоединены к трубке, которая может соединяться с мешком или резервуаром для хранения жидкости (например, физиологического раствора или раствора лактата Рингера, содержащего NaCl, раствора лактата натрия, KCl, CaCl2 и необязательно включающего глюкозу), которую вводят в тело пациента через канюлю или троакар/иглу. Одно или более соединений по настоящему изобретению или их фармацевтическую композицию в одном варианте осуществления изобретения можно вводить в устройство после того, как троакар и канюля введены в вену субъекта и троакар отсоединен из введенной канюли. Устройство для внутривенного вливания можно, например, ввести в периферическую вену (например, в вену руки или кисти руки); верхнюю полую вену или нижнюю полую вену или в правое предсердие сердца (например, центральное внутривенное введение); или в подключичную, внутреннюю яремную или бедренную вену и, например, продвигаясь к сердцу, пока не достигнет верхней полой вены или правого предсердия (например, центральной венозной линии). В варианте осуществления изобретения инъекционное устройство представляет собой автоинъектор; струйный инжектор или наружный инфузионный насос. В струйном инжекторе используется узкая струя жидкости под высоким давлением, которая проникает в эпидермис для введения одного или более соединений по настоящему изобретению или их фармацевтической композиции в тело пациента. Внешние инфузионные насосы представляют медицинские устройства, которые доставляют фармацевтическую композицию в организм пациента в контролируемых количествах. Внешние инфузионные насосы могут иметь электрическое питание или управляться механически. Различные насосы работают по-разному, например, шприцевой насос удерживает жидкость в резервуаре шприца, а подвижный поршень регулирует подачу жидкости, эластомерный насос удерживает жидкость в растягиваемом баллоном резервуаре и давление от эластичных стенок баллона управляет доставкой жидкости. В перистальтическом насосе ряд роликов зажимает гибкую трубку, выталкивая жидкость вперед. В многоканальном насосе жидкости могут подаваться из нескольких резервуаров с разной скоростью.
[00200] Соединения и фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе, также можно вводить с помощью безыгольного устройства для подкожных инъекций; такие как устройства раскрыты в патентах США № 6620135; 6096002; 5399163; 5383851; 5312335; 5064413; 4941880; 4790824 или 4596556. Такие безыгольные устройства, содержащие фармацевтическую композицию, также являются частью настоящего изобретения. Фармацевтические композиции, описанные здесь, также можно вводить инфузией. Примеры хорошо известных имплантатов и модулей для введения фармацевтических композиций включают раскрытые: в патенте США № 4487603, в котором раскрывается имплантируемый микроинфузионный насос для дозирования лекарственного препарата с контролируемой скоростью; в патенте США № 4447233, в котором раскрывается инфузионный насос для доставки лекарственных препаратов с точной скоростью инфузии; в патенте США № 4447224, в котором раскрывается имплантируемый инфузионный аппарат с регулируемым потоком для непрерывной доставки лекарственного средства; в патенте США № 4439196, в котором раскрывается осмотическая система доставки лекарственного средства, имеющая многокамерные отделы. Многие другие такие имплантаты, системы доставки и модули хорошо известны специалистам в данной области, и те, которые включают фармацевтические композиции по настоящему изобретению, входят в объем настоящего изобретения.
[00201] Альтернативно, соединение-агонист TLR7 по изобретению можно вводить местным, а не системным путем, например, инъекцией соединения в опухоль. Кроме того, соединение-агонист TLR7 по настоящему изобретению можно вводить в системе направленной доставки лекарственного средства, например, в липосоме, покрытой тканеспецифическим антителом, нацеленным, например, на опухоль, характеризующуюся иммунопатологией. Липосомы нацелены и избирательно поглощаются соответствующей тканью. Такие способы и липосомы являются частью настоящего изобретения.
[00202] Когда раскрытое соединение или его соль названо или показано структурой, то следует понимать, что соединение или соль, включая их сольваты (в частности, гидраты), могут находиться в кристаллических формах, некристаллических формах или их смесях. Соединение или соль, или их сольваты (в частности, гидраты) также могут проявлять полиморфизм (т.е. способность существовать в различных кристаллических формах). Такие различные кристаллические формы обычно известны как «полиморфы». Следует понимать, что при названии или изображении структуры раскрытое соединение или его сольваты (в частности, гидраты) также включают все его полиморфы. Полиморфы имеют одинаковый химический состав, но различаются упаковкой, геометрическим расположением и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. Полиморфы могут иметь разные физические свойства, такие как плотность, форма, твердость, стабильность и растворимость. Полиморфы обычно демонстрируют разные точки плавления, ИК-спектры и спектры дифракции рентгеновских лучей на порошке, которые могут использоваться для идентификации. Специалист с обычной квалификацией в данной области понимает, что различные полиморфы могут быть получены, например, изменением или корректировкой условий, используемых во время кристаллизации или перекристаллизации соединения.
[00203] В отношении сольватов соединений по настоящему изобретению или их солей, которые находятся в кристаллической форме, то специалист в данной области понимает, что фармацевтически приемлемые сольваты могут образоваться, когда молекулы растворителя включаются в кристаллическую решетку во время кристаллизации. Сольваты могут включать неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, диметилсульфоксид, уксусную кислоту, этаноламин и этилацетат, или они могут включать воду в качестве растворителя, которая включается в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых вода представляет собой растворитель, который входит в кристаллическую решетку, обычно называют «гидратами». Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие различные количества воды. Изобретение включает все такие сольваты.
[00204] За счет их потенциального применения в медицине соли соединения(й) по изобретению предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли, описанные P. Heinrich Stahl и Camille G. Wermuth в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2nd ed. (Wiley-VCH: 2011), а также Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990), а также Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995).
[00205] Типичные фармацевтически приемлемые соли включают, например, соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли аммония, водорастворимые и водонерастворимые соли, такие как ацетат, амсонат (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензонат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавулариат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фунарат, глуцептат, гликоллиларсанилат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, N-метилглюкаминаммониевая соль, 3-гидрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат, эйнбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, п-толуолсульфонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, трифторацетат и валерат. Фармацевтически приемлемая соль может иметь в своей структуре более одного заряженного атома. В этом случае фармацевтически приемлемая соль может иметь несколько противоионов. Таким образом, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов.
[00206] Соли соединения по настоящему изобретению можно получить любым подходящим способом, известным в данной области, включая обработку свободных оснований неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, муравьиная кислота, альгиновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота. кислота, пираносилдиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-оксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота или тому подобное.
[00207] Фармацевтически приемлемую соль можно получить с основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион, которая включает соли щелочных металлов (особенно натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (особенно кальция и магния), соли алюминия и соли аммония, цинка, а также соли, полученные из физиологически приемлемых органических оснований, таких как диэтиламин, изопропиламин, оламин, бензатин, бенетамин, трометамин (2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол), морфолин, эполамин, пиперидин, пиперазин, пиколин, дициклогексиламин, N, N'-дибензилэтилендиамин, 2-гидроксиэтиламин, три-(2-гидроксиэтил)амин, хлорпрокаин, холин, деанол, имидазол, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин), прокаин, дибензилпиперидин, дигидроабиетиламин, глюкамин, коллидин, хинин, хинолон, эрбумин и основные аминокислоты, такие как лизин и аргинин.
[00208] Если соединение, содержащее основной амин или другую основную функциональную группу, выделено в виде соли, то соответствующая форма свободного основания этого соединения может быть получена любым подходящим способом, известным в данной области, включая обработку соли неорганическим или органическое основанием, где предпочтительно неорганическое или органическое основание имеет более высокое значение pKa, чем форма свободного основания соединения. Аналогичным образом, если соединение, содержащее фосфатный сложный диэфир, фосфоротиоатный диэфир или другую кислотную функциональную группу, выделено в виде соли, то соответствующая форма свободной кислоты этого соединения может быть получена любым подходящим способом, известным в данной области, включая обработку соли неорганической или органической кислотой, где предпочтительно неорганическая или органическая кислота имеет более низкое значение pKa, чем форма свободной кислоты соединения.
[00209] Эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтически приемлемого гидрата, как здесь описано, для конкретного пациента может варьироваться в зависимости от таких факторов, как патологическое состояние, которое лечат, общее состояние здоровья пациента, способ и доза введения, а также тяжесть побочных эффектов.
[00210] «Фармацевтически приемлемое пролекарство» представляет собой соединение, которое подвергается превращению в физиологических условиях или подвергается сольволизу в указанное соединение или в фармацевтически приемлемую соль такого соединения до проявления его фармакологического действия (эффекта(в)). Обычно пролекарство составляется с целью повышения химической стабильности, улучшения восприятия пациентом и соблюдения режима лечения, улучшенной биодоступности, увеличения продолжительности действия, улучшенной избирательности для органов, улучшенной формуляции (например, повышенной водорастворимости) и/или уменьшения побочных эффектов (например, токсичности). Пролекарство можно легко получить из соединений формулы I с использованием способов, известных в данной области, таких как описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 1, 172-178, 949-982 (1995). Также см. Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear et al., J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000); Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601-605 (1992); и Prox et al., Xenobiol., 3, 103-112 (1992).
[00211] Способы совместного введения с дополнительным терапевтическим средством хорошо известны в данной области (Hardman et al. (eds.) (2001) Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, NY; Poole and Peterson (eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA; Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA). Обычно совместное введение или введение вместе обозначает лечение субъекта двумя или более средствами, где средства можно вводить одновременно или в разное время. Например, такие средства можно доставить одному субъекту в виде отдельных введений, которые могут проводиться по существу в одно и то же время или в разное время и которые могут осуществляться одним и тем же путем или разными путями введения. Такие средства могут быть доставлены одному субъекту в одном и том же введении (например, в одной композиции), где они вводятся в одно и то же время одним и тем же путем введения.
[00212] Обычно каждое введение соединения по изобретению составляет примерно от 10 мг до примерно 2000 мг субъекту, например примерно от 10 мг до примерно 50 мг, примерно от 50 мг до примерно 100 мг, примерно от 100 мг до примерно 250 мг, примерно от 250 мг до примерно 500 мг, примерно от 500 мг до примерно 1000 мг, примерно от 1000 мг до примерно 2000 мг.
Общие способы
[00213] Все синтетические химические реакции проводили в стандартной лабораторной стеклянной посуде, если в примерах не указано иное. Коммерческие реактивы использовали в том виде, в котором их получали. Микроволновые реакции проводили в реакторе Biotage с использованием программного обеспечения прибора для контроля времени нагревания и давления. Аналитическую ЖХ/МС выполняли с использованием системы Agilent 1290 infinity, масса: 6150 SQD (ESI/APCI) или системы Agilent 1200 SERIES, масса: 6130SQD (ESI/APCI); детектор с переменной длиной волны и одноквадрупольный масс-спектрометр Agilent 6130, попеременное сканирование положительных и отрицательных ионов с использованием программного обеспечения Chemistation. Время удерживания определяли по выделенной УФ-хроматограмме при 220 нм. ВЭЖХ выполняли на системе Waters 2695 с детектором с переменной длиной волны с использованием программного обеспечения Empower. Время удерживания определяли по выделенным УФ-хроматограммам при 210 и 300 нм. 1H ЯМР выполняли на Bruker Avance 400 при 400 МГц или Bruker Avance DRX-500 при 500 МГц с использованием программного обеспечения Topspin. Для сложных схем расщепления кажущееся расщепление сводили в таблицу. Аналитическую тонкослойную хроматографию выполняли на силикагеле (Macherey-Nagel ALUGRAM Xtra SIL G, 0,2 мм, индикатор UV254) и визуализировали в УФ-свете. Хроматографию на силикагеле выполняли вручную или с помощью автоматической хроматографической системы Grace для градиентного элюирования. Температуры плавления получали с использованием прибора для определения точки плавления Büchi B-540.
[00214] Стандартные методы в молекулярной биологии описаны в могографиях Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA). Standard methods also appear in Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY, which describes cloning in bacterial cells and DNA mutagenesis (Vol. 1), cloning in mammalian cells and yeast (Vol. 2), glycoconjugates and protein expression (Vol. 3), and bioinformatics (Vol. 4).
[00215] Описаны стандартные гистологические методы исследования иммунной системы (см., например, Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY).
[00216] Доступны программные пакеты и базы данных для определения, например, антигенных фрагментов, лидерных последовательностей, фолдинга белков, функциональных доменов, сайтов гликозилирования и выравнивания последовательностей (см., например, GenBank, Vector NTI® Suite (Informax, Inc, Bethesda, MD); GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); DeCypher® (TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690).
Примеры
Пример 1: 2-амино-7-(циклопропилметил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро- 1H-пурин-6,8-дион, соединение 1
[00217] Соединение 1 получали в соответствии со следующей многостадийной процедурой.
Стадия 1: 2-амино-8-бром-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (2)
[00218] К перемешиваемому раствору 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R) -3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (1) [27462-39-1], полученного в соответствии с процедурами, описанными Zou et al., Can. J. Chem., 1987, p. 1436, и Robins et al., JOC, 1996, p. 9207, (15,0 г, 53 ммоль) в 250 мл воды медленно добавляли водный раствор брома (4,5 мл, 1,5 экв) при комнатной температуре. В закрытой круглодонной колбе реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор тиосульфата натрия для разрушения избытка брома. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат промывали водой и ацетоном. Твердое вещество высушивали в вакууме с получением 15,4 г желаемого продукта 2-амино-8-бром-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (2) в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 80%.
Стадия 2: 2-амино-8-(бензилокси)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро- 6H-пурин-6-он (3)
[00219] Кусочки натрия (6,0 г, 260,9 ммоль) добавляли к 60 мл бензилового спирта в круглодонной колбе. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, и затем нагревали до перехода натрия в раствор. Раствор 2-амино-8-бром-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (2) (15,4 г, 42 ммоль) в 60 мл ДМСО добавляли к перемешиваемому реакционному раствору, полученному выше. Смесь перемешивали в течение 10 ч. К перемешиваемой реакционной смеси добавляли ледяную уксусную кислоту для доведения рН до нейтрального. Смесь обрабатывали диэтиловым эфиром. Эфирный слой декантировали, и оставшееся вещество обрабатывали ацетоном. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси этанол-вода (1:1) с получением 11,0 г 2-амино-8-(бензилокси)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (3) в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 67%.
Стадия 3: 1,2-диамино-8-(бензилокси)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (4)
[00220] 2-Амино-8-(бензилокси)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро- 6H-пурин-6-он (3) (11,0 г, 28 ммоль) растворяли в 150 мл 2 Н водного раствора гидроксида натрия. Добавляли гидроксиламин-O-сульфоновую кислоту (9,35 г, 82 ммоль, 3 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и фильтровали. Твердое вещество промывали ацетоном с получением 5,8 г белого твердого продукта 1,2-диамино-8-(бензилокси)-9-((2R,3R, 4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (4) с выходом 51%.
Стадия 4: 1,2-диамино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (5)
[00221] 1,2-Диамино-8-(бензилокси)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (4) (5,8 г, 14 ммоль) растворяли в 200 мл этанола и 200 мл воды в колбе для гидрирования нагреванием до 90°C. Добавляли 1 г 5% Pd/C. В реакторе Парра реакционную смесь выдерживали в атмосфере водорода при 40-50 фунтов/кв.дюйм в течение ночи. Из реактора откачивали водород, катализатор отфильтровывали и промывали горячей водой. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который перекристаллизовывали из воды с получением 3,6 г 1,2-диамино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (5) в виде белого твердого вещества с выходом 81%.
Стадия 5: 1,2-диамино-7-(циклопропилметил)-9-((2R,3R,4R,5R) -3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9- дигидро-1H-пурин-6,8-дион (6)
[00222] 1,2-Диамино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (5) (3,6 г, 11,4 ммоль, 1,0 экв) растворяли в 50 мл безводного ДМФ. К перемешиваемому раствору добавляли NaH (0,5 г, 12,6 ммоль, 1,1 экв), и его дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Циклопропилметилбромид (1,70 г, 12,6 ммоль, 1,1 экв) добавляли к реакционной смеси и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (15:1) в качестве элюента. 1,2-Диамино-7- (циклопропилметил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (6) (2,5 г) получали в виде белого твердого вещества с выходом 65%.
Стадия 6: 2-амино-7-(циклопропилметил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро- 1H-пурин-6,8-дион, соединение 1
[00223] 1,2-Диамино-7-(циклопропилметил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9- дигидро-1H-пурин-6,8-дион (6) (0,50 г, 1,4 ммоль) добавляли в колбу, содержащую 10 мл ДМФА. Добавляли концентрированную соляную кислоту (1,0 мл) при 0°C. Водный раствор нитрита натрия (113 мг, 1,7 ммоль) в 5 мл воды добавляли при перемешивании. После перемешивания в течение 30 мин добавляли ацетат натрия (0,50 г, 6,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 25 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (10:1) в качестве элюента, с получением 0,30 г продукта 2-амино-7-(циклопропилметил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона, соединение 1, в виде белого твердого вещества с выходом 63%. Чистота по данным ВЭЖХ 99,5%. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,03 (с, 1H), 6,64 (с, 2H), 5,69-5,77 (м, 2H), 5,51(д, 1H, J=4 Гц), 4,63(т, 1H, J=8 Гц), 4,46-4,54 (м, 1H), 3,83-3,94 (м, 2H), 3,61-3,73 (м, 3H), 3,51-3,60 (м, 1H), 1,12-1,25 (м, 1H), 0,31-0,46 (м, 4H), МС (ESI), m/z 354,3 [M+H]+.
Пример 2: 7-аллил-2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 2
[00224] Соединение 2 получали в соответствии со следующей многостадийной процедурой.
Стадия 1: 8-(аллилокси)-2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро- 6H-пурин-6-он (7)
[00225] Небольшие кусочки металлического натрия (0,4 г, 17,4 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому аллиловому спирту (10 мл, 8,5 г, 146 ммоль) при перемешивании и продолжали до тех пор, пока весь натрий полностью не растворился и газообразный водород перестал выделяться. Добавляли безводный ДМСО (10 мл) с последующим добавлением 2-амино-8-бром-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (2) (пример 1) (1,0 г, 2,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 65°C при перемешивании и продолжали до тех пор, пока исходный 8-бромпурин не израсходовался, по данным ТСХ (смесь дихлорметан-метанол: 2:1; Rf=0,6). Растворители концентрировали при пониженном давлении, и остаток обрабатывали этиловым эфиром. Слой диэтилового эфира декантировали, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол: 8:1 в качестве элюента, с получением 190 мг 8-(аллилокси)-2-амино-9 -((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (7) в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 21%.
Стадия 2: 7-аллил-2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 2
[00226] 8-(Аллилокси)-2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро- 6H-пурин-6-он (7) (190 мг, 0,6 ммоль) растворяли в 15 мл метанола и 150 мл воды. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол: 10:1 в качестве элюента с получением 134 мг 7-аллил-2-амино-9-((2R, 3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил) -7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона, соединение 2, в виде не совсем белой пены с выходом 70,5%; 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 5,86-5,95 (м, 1H), 5,67-5,74 (м, 2H), 5,50 (д, 1H, J =3,2 Hz), 5,02-5,12 (м, 2H), 4,60-4,63 (м, 1H), 4,41-4,50 (м, 3H), 3,85-3,92 (м, 2H), 3,64-3,69 (м, 1H), 3,53-3,58 (м,1H), МС (ESI), м/z 340,2 [M+H]+.
Пример 3: (2R,3S,4R,5R)-2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-7- (циклопропилметил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат, соединение 3
[00227] Соединение 3 получали в соответствии со следующей многостадийной процедурой.
Стадия 1: (2R,3S,4R,5R)-2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-8- (бензилокси)-6-оксо-1,6-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат (8)
[00228] Раствор 2-амино-8-(бензилокси)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (3) (16,0 г, 41,1 ммоль) в безводном пиридине (250 мл) обрабатывали уксусным ангидридом (15,5 мл, 164,4 ммоль, 4,0 экв) и каталитическим количеством DMAP (50 мг, 0,41 ммоль, 0,01 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции, по данным ТСХ, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и выливали в 500 мл воды. Слои разделяли, и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (20:1) в качестве элюента, с получением 10 г (2R,3S,4R,5R)-2- (ацетоксиметил)-5-(2-амино-8-(бензилокси)-6-оксо-1,6-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (8) в виде белой пены с выходом 47,2%; Rf=0,30 (смесь дихлорметан-метанол=18: 1).
Стадия 2: (2R,3S,4R,5R)-2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-6-хлор-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат (9)
[00229] В высушенной в печи колбе (2R,3S,4R,5R)-2- (ацетоксиметил)-5-(2-амино-8-(бензилокси)-6-оксо-1,6-дигидро-9H -пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат (8) (10 г, 19,4 ммоль), бензилтриэтиламмония хлорид (8,8 г, 38,8 ммоль, 2,0 экв) и N, N-диметиланилин (2,7 мл, 21,3 ммоль, 1,1 экв) растворяли в 300 мл сухого MeCN. Затем добавляли оксихлорид фосфора (9,0 мл, 97 ммоль, 5,0 экв) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч или до исчезновения исходного вещества (8), по данным ТСХ. В это время реакционную смесь помещали на предварительно нагретую масляную баню при 90°С и нагревали в течение 3 ч. По завершении реакции, по данным ТСХ, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и выливали в 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией, используя смесь дихлорметан-метанол (30:1) в качестве элюента, с получением 1,8 г продукта (2R,3S,4R,5R)-2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-6-хлор-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (9) в виде белой пены с выходом 22%. Rf=0,60 (смесь дихлорметан-метанол=18:1)
Стадия 3: (2R,3S,4R,5R)-2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-6-хлор-7-(циклопропилметил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат (10)
[00230] (2R,3S,4R,5R)-2-(Ацетоксиметил)-5-(2-амино-6-хлор-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат (9) (1,4 г, 3,2 ммоль, 1,0 экв) растворяли в 50 мл безводного ДМФА. К перемешиваемому раствору добавляли K2CO3 (655 мг, 4,7 ммоль, 1,5 экв) и перемешивали еще в течение 10 мин. Затем к реакционной смеси добавляли циклопропилметилбромид (0,37 мл, 3,84 ммоль, 1,2 экв) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. По завершении реакции по данным ТСХ реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и обрабатывали 100 мл воды. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией, используя смесь дихлорметан-метанол (50:1) в качестве элюента, с получением 1,18 г (2R,3S,4R,5R)-2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-6-хлор)-7- (циклопропилметил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (10) в виде белой пены с выходом 75%. Rf=0,70 (смесь дихлорметан-метанол=30:1)
Стадия 4: (2R,3S,4R,5R)-2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-7- (циклопропилметил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат, соединение 3
[00231] (2R,3S,4R,5R)-2-(Ацетоксиметил)-5-(2-амино-6-хлор-7- (циклопропилметил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат (10) (1,0 г, 2,0 ммоль) растворяли в смеси безводного метанола (50 мл) и тетрагидрофурана (10 мл). Добавляли 10% Pd/C (120 мг), и смесь перемешивали в течение 5 ч в атмосфере H2 (50 фунтов/кв. дюйм) при комнатной температуре в течение 2 дней. По завершении реакции, по данным ТСХ, катализатор удаляли фильтрованием через слой целита. Растворитель упаривали, и сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (50:1) в качестве элюента с получением 650 мг (2R,3S,4R,5R)-2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-7- (циклопропилметил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата, соединение 3 в виде белого твердого вещества с выходом 70% с чистотой по данным ВЭЖХ 98,2%. Rf=0,20 (смесь дихлорметан-метанол=30:1). 1H ЯМР (CDCl3, 400 MHz) δ 7,87 (с, 1H), 6,41-6,46 (м, 1H), 5,85 (д, 1H, J=6,0 Hz), 5,48 (т, 1H, J=4,8 Гц), 4,83 (с, 2H), 4,50-4,56 (м, 2H), 4,36-4,44 (м, 1H), 3,64-3,69 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 1,08-1,19 (м, 1H), 0,55-0,65 (м, 2H), 0,35-0,41 (м, 2H); МС (ESI), m/z 464,2 [M+H]+.
Пример 4: 2-амино-7-(циклопропилметил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро- 8H-пурин-8-он, соединение 4
[00232] Соединение 4 получали из соединения 3 в соответствии со следующей процедурой.
[00233] (2R,3S,4R,5R)-2-(Ацетоксиметил)-5-(2-амино-7- (циклопропилметил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат, соединение 3 (400 мг, 0,86 ммоль) растворяли в NH3-MeOH (20 мл). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 240 мг 2-амино-7- (циклопропилметил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она, соединение 4 в виде белого твердого вещества с выходом 82% с чистотой по данным ВЭЖХ 97,9%; Rf=0,30 (смесь дихлорметан-метанол=10:1). 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 8,14 (с, 1H), 6,34 (с, 2H), 5,72 (д, 1H, J=4,8 Гц), 5,61-5,67 (м, 1H), 5,57 (д, 1H, J=4,0 Гц), 4,61-4,66 (м, 1H), 4,57 (т, 1H, J=5,6 Гц), 3,91-3,99 (м, 2H), 3,55-3,75 (м, 4H), 1,10-1,20 (м, 1H), 0,45-0,53 (м, 2H), 0,32-0,40 (м, 2H); МС (ESI), m/z 338,4 [M+H]+, 360,4 [M+Na]+.
Пример 5: 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 5
[00234] Соединение 5 получали с использованием модифицированного метода, использованного для синтеза соединения 1, в соответствии со следующей процедурой.
Стадия 1: 1,2-диамино-8-(бензилокси)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (4)
[00235] К перемешиваемому раствору 2-амино-8-(бензилокси)-9 -((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (3) (5,1 г, 13 ммоль) в 100 мл сухого ДМФА медленно добавляли NaH (0,7 г, 16,9 ммоль, 1,3 экв) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли O-(дифенилфосфинил)гидроксиламин (4,5 г, 19,5 ммоль, 1,5 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения, по данным ТСХ (смесь дихлорметан-метанол: 3:1). Осадок отфильтровывали и высушивали в вакууме с получением 3,7 г 1,2-диамино-8-(бензилокси)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (4) в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 70%.
Стадия 2: 1,2-диамино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (5)
[00236] 1,2-Диамино-8-(бензилокси)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (4) (3,7 г, 9,1 ммоль) растворяли в 500 мл этанола и 500 мл воды в колбе для гидрирования нагреванием до 90°C. Добавляли 0,8 г 5% Pd/C. В реакторе Парра реакционную смесь выдерживали в атмосфере водорода при 40-50 фунт/кв. дюйм в течение ночи. Из реактора откачивали водород, катализатор отфильтровывали и промывали горячей водой. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который перекристаллизовывали из воды с получением 2,1 г 1,2-диамино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (5) в виде белого твердого вещества с выходом 72%.
Стадия 3: 1,2-диамино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (11)
[00237] 1,2-Диамино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (5) (850 мг, 2,7 ммоль, 1,0 экв) растворяли в 30 мл безводного ДМФА. К перемешиваемому раствору добавляли K2CO3 (410 мг, 3,8 ммоль, 1,4 экв) и дополнительно перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 3-бром-1-пропин (453 мг, 4,8 ммоль, 1,8 экв) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток собирали метанолом и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (20:1) в качестве элюента, с получением 610 мг 1,2-диамино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (11) в виде белого твердого вещества с выходом 74%.
Стадия 4: 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 5
[00238] 1,2-Диамино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (11) (610 мг, 1,7 ммоль) добавляли в колбу, содержащую 10 мл ДМФА. Добавляли концентрированную соляную кислоту (0,65 мл) при 0°C. Водный раствор нитрита натрия (132 мг, 2,04 ммоль, 1,2 экв) в 3 мл воды добавляли при перемешивании. После перемешивания в течение 30 мин при 0°C реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (10:1) в качестве элюента, с получением 408 мг 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона, соединение 5 в виде белого твердого вещества с выходом 71%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,33 (с, 1H), 6,78 (шир.с, 2H), 5,73-5,76 (м, 2H), 5,48-5,47 (д, 1H, J=3,2 Гц), 4,62- 4,63 (м, 2H), 4,50 (с, 1H), 3,9 (с, 2H), 3,30-3,65 (м, 2H), 3,25 (с, 1H). МС (ESI) m/z 338,1 (M+H)+, 360,1 [M+Na]+.
[00239] Синтезы соединений 6-8, 10-19 и 21-23 проводили с использованием тех же способов, которые описаны для соединений 1 или 5. Соединения 9 и 20 первоначально получали одновременным гидролизом нитрильной группы в кислой среде на финальной стадии дезаминирования N-1. Соединения 10 и 21 также можно получить из соединений 9 и 20 этерификацией соответственно.
Пример 6: 2-амино-7-(бут-2-ин-1-ил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 6
[00240] Не совсем белое твердое вещество: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ: 7,02 (с, 2H), 5,82-5,83 (д, 1H, J=4,0 Гц), 5,66-5,68 (д, 1H, J=8,0 Гц), 5,46-5,47 (д, 1H, J=4,0 Гц), 4,66 (т, 1H), 4,57 (т, 1H, J=5,6 Гц), 4,56 (м, 1H), 3,9 (м, 2H ), 3,11-3,37 (м, 2H), 1,75 (с, 3H). МС (ESI) m/z 352,2 (M+H)+, 374,1 [M+Na]+.
Пример 7: 2-амино-7-((E)-бут-2-ен-1-ил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 7
[00241] Не совсем белое твердое вещество: МС (ESI) m/z 354,2 (M+H)+, 376,1 [M+Na]+.
Пример 8: 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((E)-4-гидроксибут-2-ен-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 8
[00242] Не совсем белое твердое вещество: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 6,71 (с, 2H), 5,75 (д, 1H, J=4,8 Гц), 5,66-5,73 (м, 2H), 5,46 (м , 1H), 4,74 (т, 1H, J=5,6 Гц), 4,62 (т, 1H, J=5,6 Гц), 4,41-4,48 (м, 1H), 4,40-4,41 (м, 2H), 3,80-3,98 ( м, 4H), 3,51-3,70 (м, 2H), 3,17 (д, 1H, J=5,2 Гц). МС (ESI) m/z 370,1 (M+H)+, 392,1 [M+Na]+.
Пример 9: (E)-4-(2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)бут-2-еновая кислота, соединение 9
[00243] Не совсем белое твердое вещество: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,15 (с, 1H), 6,64-7,08 (м, 3H), 5,59-5,69 (м, 1H), 5,49 (д, 1H, J=3,2 Гц), 4,48-4,68 (м, 3H), 3,82-4,01 (м, 2H), 3,49-3,74 (м, 2H). МС (ESI) m/z 384,1 (M+H)+, 422,0 [M+K]+.
Пример 10: метил (E)-4-(2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)бут-2-еноат, соединение 10
[00244] Не совсем белое твердое вещество: МС (ESI) m/z 398,1 (M+H)+, 420,1 [M+Na]+.
Пример 11: 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4-гидроксибут-2-ин-1-ил) -7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 11
[00245] Не совсем белое твердое вещество: МС (ESI) m/z 368,1 (M+H)+, 390,1 [M+Na]+.
Пример 12: метил 2-(2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)ацетат, соединение 12
[00246] Не совсем белое твердое вещество: МС (ESI) m/z 372,1 (M+H)+.
Пример 13: 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 13
[00247] Не совсем белое твердое вещество: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,09 (с, 1H), 6,86 (с, 2H), 5,78 (д, 1H, J=4 Гц), 5,54 (д, 1H), J=4 Гц), 5,48 (д, 1H, J=4 Гц), 4,55-4,67 (м, 4H), 3,90-3,92 (м, 2H), 3,64-3,69 (м, 1H), 3,54-3,60 (м, 1Н). МС (ESI) m/z 382,1 (M+H)+, 404,2 [M+Na]+.
Пример 14: 2-амино-7-(2,2-дифторэтил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 14
[00248] Не совсем белое твердое вещество: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,09 (с, 1H), 6,67 (с, 2H), 6,14-6,44 (м, 1H), 5,74 (д, 1H, J=4 Гц), 5,57 (д, 1H, J=8 Гц), 5,48 (д, 1H, J=4 Гц), 4,61 (д, 1H, J=4 Гц), 4,53 (с, 1H), 4,18-4,26 (м, 2H), 3,88-3,93 (м, 2H), 3,64-3,69 (м, 1H), 3,53-3,59 (м, 1H). МС (ESI) m/z 386,0 [M+Na]+.
Пример 15: 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-метил-7,9-дигидро-1H- пурин-6,8-дион, соединение 15
[00249] Не совсем белое твердое вещество: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,14 (с, 1H), 6,79 (с, 2H), 5,74-5,78 (м, 2H), 5,51 (д, 1H, J=4 Гц), 4,63 (т, 1H, J=8 Гц), 4,48-4,52 (м, 1H), 3,85-3,92 (м, 2H), 3,63-3,69 (м, 1H), 3,51-3,57 (м, 1H), 3,36 (с, 3H). МС (ESI) m/z 314,1 (M+H)+, 336,0 [M+Na]+.
Пример 16: 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-этил-7,9-дигидро-1H- пурин-6,8-дион, соединение 16
[00250] Не совсем белое твердое вещество: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,01 (с, 1H), 6,61 (с, 2H), 5,72-5,76 (м, 2H), 5,51 (д, 1H, J=4 Гц), 4,63 (т, 1H, J=8 Гц), 4,47-4,49 (м, 1H), 3,81-3,91 (м, 4H), 3,64-3,69 (м, 1H), 3,52-3,58 (м, 1H), 1,20 (т, 3H, J=8 Гц). МС (ESI) m/z 328,1 (М+Н)+.
Пример 17: 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-пропил-7,9-дигидро-1H- пурин-6,8-дион, соединение 17
[00251] Не совсем белое твердое вещество: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,95 (с, 1H), 6,58 (с, 2H), 5,71-5,74 (м, 2H), 5,51 (д, 1H, J=4 Гц), 4,63 (т, 1H, J=8 Гц), 4,47-4,49 (м, 1H), 3,84-3,92 (м, 2H), 3,76 (т, 2H, J=8 Гц), 3,64-3,69 (м, 1H), 3,52-3,58 (м, 1H), 1,60-1,69 (м, 2H), 0,83 (т, 3H, J=8 Гц). МС (ESI) m/z 342,2 (M+H)+, 364,1 [M+Na]+.
Пример 18: 2-амино-7-бутил-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 18
[00252] Желто-коричневое твердое вещество: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,02 (с, 1H), 6,58 (с, 2H), 5,71-5,74 (м, 2H), 5,51 (д, 1H, J=4 Гц), 4,63 (т, 1H, J=8 Гц), 4,47-4,49 (м, 1H), 3,84-3,92 (м, 2H), 3,76 (т, 2H, J=8 Гц), 3,64-3,69 (м, 1H), 3,52-3,58 (м, 1H), 1,58-1,65 (м, 2H), 1,21-1,30 (м, 2H), 0,88 (т, 3H, J=8 Гц). МС (ESI) m/z 356,1 (M+H)+, 378,1 [M+Na]+.
Пример 19: 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4-гидроксибутил)-7,9- дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 19
[00253] Не совсем белое твердое вещество: МС (ESI) m/z 372,4 (M+H)+, 394,4 [M+Na]+.
Пример 20: 4-(2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)бутановая кислота, соединение 20
[00254] Не совсем белое твердое вещество: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,06 (с, 1H), 6,69 (шир.с, 2H), 5,50 (д, 1H J=3,2 Гц), 5,48-4,65 (шир. с, 3H), 4,49 (дд, 1H, J=3,0, 1,8 Гц), 4,89 (м, 4H), 3,85 (ддд, 1H, J=10,4, 6,4, 4,8, 1,6 Гц), 3,61 (дд, 1H, J=6,4, 4,8 Гц), 2,21 (т, 2H, J=7,2 Гц), 1,88 (м, 2H). МС (ESI) m/z 386,1 (M+H)+, 324,1 [M+K]+.
Пример 21: метил 4-(2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)бутаноат, соединение 21
[00255] Не совсем белое твердое вещество: МС (ESI) m/z 400,2 (M+H)+, 422,1 [M+Na]+.
Пример 22: 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2-метоксиэтил)-7,9- дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 22
[00256] Не совсем белое твердое вещество: МС (ESI) m/z 358,2 (M+H)+.
Пример 23: 2-амино-7-(2-аминоэтил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион гидрохлорид, соединение 23
[00257] Не совсем белое твердое вещество: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 5,63 (с, 1H, J=4,0 Гц), 4,71 (м, 1H), 4,13-4,21 (м, 4H), 3,72-3,85 (м, 2H), 3,25-3,33 (м, 2H). МС (ESI) m/z 343,1 (М+Н)+.
Пример 24: (2R,3S,4R,5R)-2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-8-оксо-7-(проп-2-ин-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат, соединение 24
[00258] Соединение 24 получали в соответствии со следующей процедурой синтеза из (2R,3S,4R,5R)-2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-6-хлор-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата (9).
Стадия 1: (2R,3S,4R,5R)-2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4- диилдиацетат (12)
[00259] (2R,3S,4R,5R)-2-(Ацетоксиметил)-5-(2-амино-6-хлор-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат (9) (6,0 г, 13,6 ммоль) растворяли в смеси безводного метанола (100 мл) и тетрагидрофурана (10 мл). Добавляли катализатор Pd/C (150 мг, 10%), и смесь перемешивали в течение 5 ч в атмосфере H2 (50 фунтов/кв. дюйм) при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали через целит. Растворитель упаривали, и сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: (2R,3S,4R,5R)-2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат, соединение 24
[00260] (2R,3S,4R,5R)-2-(Ацетоксиметил)-5-(2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат (12) (13,6 ммоль) растворяли в 150 мл безводного ДМФА. К перемешиваемому раствору добавляли карбонат калия (2,8 г, 20,4 ммоль, 1,5 экв) и его перемешивали еще в течение 5 мин. В это время к реакционной смеси добавляли 3-бромпропин (1,9 мг, 16,32 ммоль, 1,2 экв) и перемешивали при 45°C в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией, используя смесь дихлорметан-метанол (70:1) в качестве элюента, с получением 3,5 г (2R,3S,4R,5R)-2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-8-оксо-7-(проп-2-ин-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетата, соединение 24, в виде белой пены с выходом 60% с двух стадий с чистотой по данным ВЭЖХ 98%. Rf=0,50 (смесь дихлорметан-метанол=30:1). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,01 (с, 1H), 6,35-6,43 (м, 1H), 5,83 (д, 1H, J=5,6 Гц), 6,43-6,51 (м, 1H), 4,91 (с, 2H), 4,59 (т, 1H, J=1,6 Гц), 4,46-4,56 (м, 2H), 4,36-4,45 (м, 1H), 2,37 (т, 1H, J=2,4 Гц), 2,17 (с, 3H ), 2,07 (с, 3H), 2,06 (с, 3H). МС (ESI) m/z 448,2 [M+H]+, 470,2 [M+Na]+.
Пример 25: 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 25
[00261] Соединение 25 получали из соединения 24 с использованием способа, описанного для получения соединения 4 из соединения 3.
[00262] (2R,3S,4R,5R)-2-(Ацетоксиметил)-5-(2-амино-8-оксо-7- (проп-2-ин-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат, соединение 24 (600 мг, 1,3 ммоль) растворяли в насыщенном растворе NH3 в MeOH (50 мл). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 300 мг 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она, соединение 25, в виде белого твердого вещества с выходом 72% с чистотой по данным ВЭЖХ 98,8%; Rf=0,50 (смесь дихлорметан-метанол=6:1). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,08 (с, 1H), 6,44 (с, 2H), 5,72 (д, 1H, J=4,8 Гц), 5,49-5,60 (м, 2H), 4,46-4,76 (м, 4H), 3,92-4,03 (м, 2H), 3,55-3,71 (м, 2H), 3,41 (т, 1H, J=2,4 Гц). МС (ESI) m/z 322,1 (M+H)+, 344,1 [M+Na]+.
Пример 26: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 26
[00263] Используя общую процедуру для синтеза 2-амино-9- ((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона, соединение 5, 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 26, получали, начиная с известного 3'-дезоксигуанозина [3608-58-0] и его соответствующего 3'-дезокси-8-бромогуанозина [847649-68-7], как показано на следующей схеме синтеза.
Стадия 1: 2-амино-8-бром-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (12)
[00264] К раствору 3'-дезоксигуанозина (2 г, 7,49 ммоль, 1 экв) в H2O (20 мл) добавляли NBS (2,6 г, 14,98 ммоль, 2 экв) при 0°C, реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. За ходом реакции следили с использованием ТСХ. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали н-бутиловым спиртом (3 × 100 мл); органический слой промывали водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл) и концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали, высушивали при пониженном давлении с получением 1,7 г (65%) 2-амино-8-бром-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (12) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,81 (шир. с, 1H), 6,53 (с, 2H), 5,62 (д, J=3,2 Гц, 1H), 5,54 (с, 1H), 4,94 (с, 1H). ), 4,80 (с, 1H), 4,24-4,18 (м, 1H), 3,50 (д, J=3,6 Гц, 2H), 2,47-2,43 (м, 1H), 1,91-1,86 (м, 1H). (ESI) m/z 344,0, 346,0 (М-Н).
Стадия 2: 2-амино-8-(бензилокси)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (13)
[00265] Металлический натрий (339 мг, 14,78 ммоль, 3 экв) растворяли в бензиловом спирте (7,9 г, 73,91 ммоль, 15 экв) и нагревали до 65°C до образования прозрачного раствора. Затем реакционную смесь доводили до комнатной температуры и к ней добавляли по каплям раствор 2-амино-8-бром-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она в ДМСО (8 мл) (1,7 г, 4,92 ммоль, 1 экв) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 ч. За ходом реакции следили с использованием ТСХ. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и промывали диэтиловым эфиром (2 × 100 мл), водный слой экстрагировали н-бутиловым спиртом (3 × 100 мл). Органический слой промывали водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл) и концентрировали с получением сырого продукта, который при растирании с диэтиловым эфиром давал 1,6 г (87%) 2-амино-8-(бензилокси)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (13) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 11,65 (шир. с, 1H), 7,48 (д, J=7 Гц, 2H), 7,42-7,30 (м, 3H), 6,31 (шир. с, 2H), 5,54 (д, J=3,5 Гц, 1H), 5,48 (с, 1H), 5,39 (д`` J=4 Гц, 2H), 5,31 (шир. с, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,16-4,11 (м, 1H), 3,45-3,43 (м, 2H), 2,21-2,15 (м, 1H), 1,85-1,80 (м, 1H). (ESI) m/z 374,1 (M+H)+.
Стадия 3: 1,2-диамино-8-(бензилокси)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H- пурин-6-он (14)
[00266] К раствору 2-амино-8-(бензилокси)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (1,6 г, 4,28 ммоль, 1 экв) в ДМФА (20 мл) добавляли 60% NaH (2,5 мг, 5,14 ммоль, 1,2 экв) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин добавляли порциями O- (дифенилфосфорил)гидроксиламин (1,59 г, 6,86 ммоль, 1,6 экв) при той же температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и образовавшийся осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали н-бутиловым спиртом (3 × 100 мл). Органический слой промывали водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл) и концентрировали с получением неочищенного твердого вещества, которое при растирании с диэтиловым эфиром давало 1,3 г (78%) 1,2-диамино-8-(бензилокси)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (14) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,49 (д, J=8 Гц, 2H), 7,43-7,35 (м, 3H), 6,97 (с, 2H), 5,58-5,56 (м, 2H), 5,40. (с, 2H), 5,38 (с, 2H), 4,79-4,77 (м, 1H), 4,72-4,71 (м, 1H), 4,14-4,09 (м, 1H), 3,39-3,35 (м, 2H), 2,20 -2,13 (м, 1H), 1,80-1,75 (м, 1H). (ESI) m/z 389,1 (M+H)+.
Стадия 4: 1,2-диамино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8- диона (15)
[00267] К раствору 1,2-диамино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (1,3 г, 3,35 ммоль, 1 экв) в смеси EtOH:H2O (1:1; 60 мл) добавляли 10% Pd/C (400 мг) в шейкер Парра. Реакционную смесь встряхивали с водородом (70 фунтов/кв. дюйм) при комнатной температуре в течение 2 ч. За ходом реакции следили с использованием ТСХ. После израсходования исходного вещества реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этанолом. Объединенный фильтрат концентрировали, и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением 1,2 г (сырого) 1,2-диамино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (15) в виде не совсем белого твердого вещества. Продукт использовали как таковой, или его можно перекристаллизовать из воды. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,64 (с, 1H), 7,04 (с, 2H), 5,50 (д, J=4,4 Гц, 1H), 5,41-5,36 (м, 1H), 5,37 (с, 2H), 4,82-4,80 (м, 1H), 4,73 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,13-4,12 (м, 1H), 3,50-3,38 (м, 2H), 2,40-2,32 (м, 1H), 1,85-1,79 (м, 1H). (ESI) m/z 299,1 (M+H)+.
Стадия 5: 1,2-диамино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (16)
[00268] 1,2-Диамино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8- дион (15) (650 мг, 2,18 ммоль, 1,0 экв) растворяли в 50 мл безводного ДМФА. К перемешиваемому раствору добавляли K2CO3 (402 мг, 3,05 ммоль, 1,4 экв) и его дополнительно перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 3-бром-1-пропин (458 мг, 3,92 ммоль, 1,8 экв) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и оставшийся остаток собирали метанолом и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (20:1) в качестве элюента, с получением 505 мг 1,2-диамино-9-((2R,3R,5S) -3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин -6,8-диона (16) в виде белого твердого вещества с выходом 69%. МС (ESI) m/z 337,1 (М+Н)+.
Стадия 6: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 26
[00269] 1,2-Диамино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (16) (400 мг, 1,19 ммоль) добавляли в колбу, содержащую 10 мл ДМФ. Добавляли концентрированную соляную кислоту (0,44 мл) при 0°C. Добавляли водный раствор нитрита натрия (98 мг, 0,98 ммоль, 1,2 экв) в 2 мл воды при перемешивании. Затем перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (10:1) в качестве элюента, с получением 240 мг 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона, соединение 26, в виде белого твердого вещества с выходом 67%; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,98 (с, 1H), 6,55 (с, 2H), 5,51 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,39 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,81-4,77 (м, 1H), 4,68 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,56 (д, J=2 Гц, 2H), 4,16-4,12 (м, 1H), 3,48-3,41 (м, 2H) , 3,22 (с, 1H), 2,38-2,31 (м, 1H), 1,85-1,79 (м, 1H). МС (ESI) m/z 322,1 (M+H)+, 344,1 [M+Na]+.
Пример 27: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 27
[00270] Используя общую процедуру для синтеза 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона, соединение 5, 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 27, получали, начиная с известного 3'-дезокси-(3'S)фторгуанозина [123402-21-1] и его соответствующего 3'-дезокси-(3'S)фтор-8-бромогуанозина [847649-50-7], как показано на следующей схеме синтеза.
Стадия 1: 2-амино-8-бром-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (17)
[00271] В вытяжном шкафу медленно добавляли водный раствор брома (5,4 мл, 2 экв) к перемешиваемому раствору 3'-дезокси- (3'S)фторгуанозина [123402-21-1] (15 г, 52,6 ммоль) в 300 мл при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи в закрытой круглодонной колбе при комнатной температуре в течение ночи или до завершения реакции по данным ТСХ. Для разрушения избытка брома добавляли водный раствор тиосульфата натрия. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат промывали водой и ацетоном. Твердое вещество высушивали в вакууме с получением 13 г 2-амино-8-бром-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (17) в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 68%.
Стадия 2: 2-амино-8-(бензилокси)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (18)
[00272] Небольшие кусочки натрия (1,2 г) добавляли к 28 мл бензилового спирта в круглодонной колбе. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, и затем нагревали до 65°C, пока натрий не переходил в раствор. Раствор 2-амино-8-бром-9 - ((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (17) (7 г, 19,2 ммоль) в 28 мл ДМСО добавляли к перемешиваемому раствору, полученному выше. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч до завершения реакции по данным ТСХ. К перемешиваемой реакционной смеси добавляли ледяную уксусную кислоту для доведения pH до 7. Смесь выливали в 1 л диэтилового эфира при интенсивном перемешивании. Верхний эфирный слой декантировали, и оставшееся вещество добавляли к большому количеству ацетона (800 мл) при перемешивании. Твердое вещество отфильтровывали, и неочищенный продукт промывали водой. Неочищенный продукт нагревали в смеси этанол-вода (1:1). Смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и высушивали в вакууме с получением 4 г 2-амино-8-(бензилокси)-9- ((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофурана-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (18) в виде не совсем белого твердого продукта 23 с выходом 53%.
Стадия 3: 1,2-диамино-8-(бензилокси)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (19)
[00273] К перемешиваемому раствору 2-амино-8-(бензилокси)-9 -((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (18) (2 г, 5,1 ммоль) в 40 мл сухого ДМФА медленно добавляли NaH (0,24 г, 6,1 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли O-(дифенилфосфинил)гидроксиламин (1,9 г, 8,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до израсходования исходного вещества по данным ТСХ. Осадок отфильтровывали и высушивали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (10:1) в качестве элюента, с получением 1 г 1,2-диамино-8-(бензилокси)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (19) в виде белого твердого вещества с выходом 50%.
Стадия 4: 1,2-диамино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (20)
[00274] 1,2-Диамино-8-(бензилокси)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (19 (1 г, 2,5 ммоль) растворяли в 1000 мл этанола и 1000 мл воды при нагревании до 90°C. Добавляли 10% Pd/C (0,2 г). Реакционную смесь гидрировали в атмосфере водорода при давлении 1 атм в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и промывали горячей водой. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и оставшееся неочищенное твердое вещество перекристаллизовывали из воды, с получением 0,65 г 1,2-диамино- 9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (20) в виде белого твердого вещества с выходом 84%.
Стадия 5: 1,2-диамино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (21)
[00275] 1,2-Диамино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (20) (650 мг, 2 ммоль, 1,0 экв) растворяли в 20 мл безводного ДМФА. Добавляли K2CO3 (414 мг, 3 ммоль, 1,5 экв), и смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 3-бромпропин (476 мг, 4 ммоль, 2 экв) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток собирали метанолом и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (15:1) в качестве элюента, с получением 580 мг 1,2-диамино-9 - ((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (21) в виде белого твердого вещества с выходом 79%.
Стадия 6: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 27
[00276] 1,2-Диамино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (21) (580 мг, 1,63 ммоль) добавляли в колбу, содержащую 10 мл ДМФА. Добавляли концентрированную соляную кислоту (0,6 мл) при 0°C. При перемешивании добавляли водный раствор нитрита натрия (135 мг, 1,96 ммоль, 1,2 экв) в 5 мл воды. Перемешивание продолжали при 0°C в течение 30 мин, и затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (10:1) в качестве элюента, с получением 465 мг 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона, соединение 27, в виде белого твердого вещества с выходом 83%. Чистота по данным ВЭЖХ 96,5%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 11,07 (с, 1H), 6,81 (с, 2H), 5,81 (д, 1H, J=4 Гц), 5,63 (д, 1H, J=8 Гц), 5,19 -5,11 (м, 1H), 5,10-4,97 (м, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,14-4,08 (м, 1H), 3,59-3,52 (м, 2H), 3,25 (с, 1H). ESI-MS m/z 340,1 [M+H]+, 362,1 [M+Na]+.
Пример 28: 2-амино-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 28
[00277] Используя общую процедуру, для синтеза 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона, соединение 5, 2-амино-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 28, получали, начиная с известного 3'-дезокси-(3'R)фторгуанозина [125291-15-8], как показано на следующей схеме синтеза.
Стадия 1: 2-амино-8-бром-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (22)
[00278] В вытяжном шкафу медленно добавляли водный раствор брома (2,4 мл, 2 экв) к перемешиваемому раствору 3'-дезокси- (3'R)фторгуанозина [125291-15-8] (6,7 г, 23 ммоль) в 100 мл воды при комнатной температуре. Реакционную смесь герметично закрывали в круглодонной колбе и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи или до завершения реакции, по данным ТСХ. Для разрушения избытка брома добавляли водный раствор тиосульфата натрия, реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали водой и ацетоном. Твердое вещество высушивали в вакууме с получением 6,5 г 2-амино-8-бром-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ила)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (22) в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 76%.
Стадия 2: 2-амино-8-(бензилокси)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (23)
[00279] Небольшие кусочки натрия (1,2 г, 3 экв) добавляли к 25 мл бензилового спирта в круглодонной колбе. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, и затем нагревали до 65°C до исчезновения натрия. Раствор 2-амино-8-бром-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (22) (6,5 г, 17,8 ммоль) в 30 мл ДМСО добавляли к перемешиваемому раствору алкоксида натрия, полученному выше. Его перемешивали при 65°C в течение 10 ч до израсходования соединения (22) по данным ТСХ. К перемешиваемой реакционной смеси добавляли ледяную уксусную кислоту для доведения pH до 7. Смесь выливали в 1,5 л эфира при энергичном перемешивании. Твердые частицы отфильтровывали, и неочищенный продукт промывали водой. Неочищенный продукт нагревали в смеси этанол-вода (1:1) и затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и высушивали в вакууме с получением 3,8 г 2-амино-8-(бензилокси)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (23) в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 54%.
Стадия 3: 1,2-диамино-8-(бензилокси)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (24)
[00280] К перемешиваемому раствору 2-амино-8-(бензилокси)-9 -((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (23) (3,8 г, 9,7 ммоль) в 80 мл сухого ДМФА медленно добавляли NaH (0,46 г, 11,6 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, добавляли O-(дифенилфосфинил)гидроксиламин (3,3 г, 14,5 ммоль) и перемешивание при комнатной температуре продолжали до завершения реакции, что определяли ТСХ. Осадок отфильтровывали и высушивали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (10:1) в качестве элюента с получением 2 г 1,2-диамино-8-(бензилокси)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (24) в виде белого твердого вещества с выходом 51%.
Стадия 4: 1,2-диамино-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (25)
[00281] 1,2-Диамино-8-(бензилокси)-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (24) (2 г, 5 ммоль) растворяли в 1200 мл этанола и 1200 мл воды при нагревании до 90°C. Добавляли 0,4 г катализатора Pd/C (10%). Реакционную смесь выдерживали при давлении водорода 1 атм в течение ночи. Катализатор отфильтровывали через целит, и промывали горячей водой. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывали из воды с получением 1,3 г 1,2-диамино-9- ((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (25) в виде белого твердого вещества с выходом 84%.
Стадия 5: 1,2-диамино-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (26)
[00282] 1,2-Диамино-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (25) (1,3 г, 4,1 ммоль, 1,0 экв) растворяли в 40 мл безводного ДМФА. К перемешиваемому раствору добавляли K2CO3 (854 мг, 6,1 ммоль, 1,5 экв) и его дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 3-бромпропин (976 мг, 8,2 ммоль, 2 экв), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, после чего остаток растворяли в метаноле и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (15:1) в качестве элюента, с получением 1,2 г 1,2-диамино-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (26) в виде белого твердого вещества с выходом 82%.
Стадия 6: 2-амино-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 28
[00283] 1,2-Диамино-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (26) (1,2 г, 3,39 ммоль) добавляли в колбу, содержащую 20 мл ДМФА. Добавляли концентрированную соляную кислоту (1,2 мл) при 0°C. Добавляли водный раствор нитрита натрия (280 мг, 4,07 ммоль, 1,2 экв) в 10 мл воды при перемешивании. После перемешивания при 0°C в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (10:1) в качестве элюента, с получением 960 мг 2-амино-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона, соединение 28, в виде белого твердого вещества с выходом 83%. Чистота по данным ВЭЖХ 96,3%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,98 (с, 1H), 6,60 (с, 2H), 5,95 (с, 1H), 5,35-5,37 (м, 2H), 4,74-5,08 (м, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,00-4,08 (м, 1H), 3,56-3,63 (м, 2H), 3,24 (т, 1H, J=4 Гц). ESI-MS m/z 340,1 [M+H]+, 362,1 [M+Na]+.
Пример 29: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин)-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 29
[00284] Соединение 29 получали в соответствии со следующей многостадийной процедурой.
Стадия 1: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-(бензилокси)-6-оксо-1,6-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат (27)
[00285] Раствор 2-амино-8-(бензилокси)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (13) (22 г, 58,9 ммоль) в безводном MeCN (300 мл), содержащем триэтиламин (40,8 мл), обрабатывали уксусным ангидридом (12,3 мл, 129,7 ммоль, 2,2 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (800 мл) и выливали в 800 мл воды. Слои разделяли, и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (50:1) в качестве элюента, с получением 18,1 г ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8- (бензилокси)-6-оксо-1,6-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетата (27) в виде желтого твердого вещества с выходом 67%; Rf=0,5 (смесь дихлорметан-метанол=10:1).
Стадия 2: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат (28)
[00286] В высушенной в печи колбе ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5- (2-амино-8-(бензилокси)-6-оксо-1,6-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат (27) (18,1 г, 39,6 ммоль) растворяли в 200 мл сухого MeCN. Добавляли оксихлорид фосфора (3,6 мл, 39,6 ммоль, 1,0 экв), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (800 мл) и выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией, используя смесь дихлорметан-метанол (30:1) в качестве элюента, с получением 13 г ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5- (2-амино-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-2-ил)метилацетата (28) в виде белого твердого вещества с выходом 89%, Rf=0,40 (смесь дихлорметан-метанол=10:1).
Стадия 3: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-6-хлор-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат (29)
[00287] В высушенной в печи колбе ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5- (2-амино-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9)ил) тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат (28) (13 г, 35,4 ммоль), бензилтриэтиламмония хлорид (16,1 г, 70,8 ммоль) и N, N-диметиланилин (4,9 мл, 38,9 ммоль) растворяли в 400 мл сухого MeCN. Добавляли POCl3 (16,2 мл, 177,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 105°C в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой, и затем 5% водным раствором NaHCO3. Органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя смесь дихлорметан-метанол (120:1) в качестве элюента, с получением 6,1 г ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-6-хлор-8)-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетата (29) в виде белого твердого вещества с выходом 45%. Rf=0,60 (смесь дихлорметан-метанол=40:1).
Стадия 4: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат (30)
[00288] К ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-6-хлор-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетату (29) (6,1 г, 15,8 ммоль), растворенному в смеси ТГФ (150 мл) и триэтиламина (2,2 мл, 15,8 ммоль), добавляли 10% Pd/C (610 мг). Смесь перемешивали в течение 5 ч в атмосфере водорода (50 фунтов/кв. дюйм) при комнатной температуре. Затем катализатор отфильтровывали через слой целита и растворитель выпаривали с получением сырого продукта, который очищали колоночной хроматографией, используя смесь дихлорметан-метанол (60:1) в качестве элюента. ((2S,4R,5R)-4-Ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат (30) (3,2 г) выделяли в виде белой пены с выходом 57%. Rf=0,4 (смесь дихлорметан-метанол=20:1).
Стадия 5: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 29
[00289] К ((2S,4R,5R)-4-Ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетату (30) (2,2 г, 6,3 ммоль), растворенному в 50 мл безводного ДМФА, добавляли K2CO3 (1,3 г, 9,4 ммоль, 1,5 экв). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли 3-бромпропин (0,98 мл, 12,6 ммоль, 2 экв). Перемешиваемую реакционную смесь выдерживали при 45°С в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией, используя смесь дихлорметан-метанол (160:1) в качестве элюента, с получением 1,8 г ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5- (2-амино-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-2-ил)метилацетата, соединение 29, в виде белой пены с выходом 75%. Чистота по данным ВЭЖХ (98,2%). Rf=0,50 (смесь дихлорметан-метанол=40:1). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,00 (с, 1H), 5,98-5,99 (д, 1H, J=1,6 Гц), 5,80-5,82 (д, 1H, J=6,4 Гц), 4,91 (с, 2H) , 4,59 (д, 2H, J=2,4 Гц), 4,44-4,51 (м, 2H), 4,16-4,21 (м, 1H), 2,39 (т, 1H, J=2,4 Гц), 2,12 (с, 3H), 2,07 (с, 3H). ESI-MS m/z 390,1 [M+H]+, 412,1 [M+Na]+.
Пример 30: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 30
Соединение 30 получали из соединения 29 с использованием способа, описанного для получения соединения 4 из соединения 3.
[00290] ((2S,4R,5R)-4-Ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 29 (1,37 г, 3,52 ммоль) обрабатывали насыщенным раствором аммиака в метаноле. Колбу герметично закрывали, и реакционную смесь нагревали при 40°C и перемешивали в течение ночи. Летучие вещества упаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией, используя смесь дихлорметан-метанол (30:1) в качестве элюента, с получением 800 мг 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она, соединение 30, в виде белого твердого вещества с выходом 75% с чистотой по данным ВЭЖХ 98,9%. Rf=0,30 (смесь дихлорметан-метанол=10:1). 1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,01 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,61 (д, 1H, J=2,8 Гц), 5,43-5,44 (д, 1H, J=4,4 Гц), 4,84-4,88 (м, 1H), 4,68-4,71 (т, 1H, J=2 Гц), 4,62-4,63 (д, 2H, J=2,4 Гц), 4,17-4,20 (м, 1H,), 3,42-3,49 (м, 2H,), 3,39-3,40 (т, 1H, J=2 Гц), 2,37-2,44 (м, 1H), 1,83-1,88 (м, 1H). ESI-MS m/z 306,1 [M+H]+, 328,1 [M+Na]+.
Пример 31: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 31
[00291] Соединение 31 получали в соответствии со следующей многостадийной процедурой.
Стадия 1: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8- (бензилокси)-6-оксо-1,6-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат (31)
[00292] Раствор 2-амино-8-(бензилокси)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она (18) (11,2 г, 28,6 ммоль) в безводном MeCN (150 мл), содержащем триэтиламин (15,9 мл, 4,0 экв), обрабатывали уксусным ангидридом (6,8 мл, 71,6 ммоль, 2,5 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли этилацетатом (500 мл) и выливали в воду. Слои разделяли, и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан-метанол (40:1) в качестве элюента, с получением 9,2 г ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8- (бензилокси)-6-оксо-1,6-дигидро-9Н-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетата (31) в виде белой пены с выходом 67,6%; Rf=0,2 (смесь дихлорметан-метанол=20:1).
Стадия 2: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат (32)
[00293] К ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8- (бензилокси)-6-оксо-1,6-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетату (31) (8,5 г, 17,9 ммоль), растворенному в 100 мл сухого MeCN, добавляли оксихлорид фосфора (1,7 мл, 17,9 ммоль, 1,0 экв) при перемешивании, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли MeOH (10 мл) и избыток твердого NaHCO3. Смесь перемешивали в течение 20 мин, и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией, используя смесь дихлорметан-метанол (30:1) в качестве элюента, с получением 5,7 г ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетата (32) в виде белой пены с выходом 82%, Rf=0,30 (смесь дихлорметан-метанол=10:1).
Стадия 3: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-6-хлор-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат (33)
[00294] В высушенной в печи колбе ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат (32) (5,7 г, 14,8 ммоль) растворяли в 60 мл оксихлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение ночи и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией, используя смесь дихлорметан-метанол (100:1) в качестве элюента, с получением 2,7 г ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-6-хлор)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетата (33) в виде белой пены с выходом 45%. Rf=0,60 (смесь дихлорметан-метанол=30:1).
Стадия 4: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат (34)
[00295] К ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-6-хлор-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетату (33) (2,7 г, 6,7 ммоль), растворенному в смеси безводного метанола (30 мл) и тетрагидрофурана (10 мл), добавляли 10% Pd/C (270 мг). Смесь перемешивали в течение 5 ч в атмосфере водорода (50 фунтов/кв. дюйм) при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали через целит, растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя смесь дихлорметан-метанол (40:1) в качестве элюента, с получением 1 г ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5- (2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетата (34) в виде белой пены с выходом 42%. Rf=0,2 (смесь дихлорметан-метанол=20:1).
Стадия 5: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 31
[00296] К ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетату (34) (1 г, 2,7 ммоль), растворенному в 20 мл безводного ДМФА, добавляли K2CO3 (0,56 г, 4 ммоль, 1,5 экв) при перемешивании. К реакционной смеси добавляли 3-бромпропин (0,43 мл, 5,4 ммоль, 2 экв) и перемешивание продолжали в течение 5 ч при 45°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией, используя смесь дихлорметан-метанол (100:1) в качестве элюента, с получением 750 мг ((2R,3R, 4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетата, соединение 31 в виде белой пены с выходом 70% с чистотой 98,4% по данным ВЭЖХ. Rf=0,60 (смесь дихлорметан-метанол=30:1). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,03 (с, 1H), 6,10-6,15 (м, 2H), 5,53-5,55 (м, 0,5H), 5,40-5,42 (м, 0,5H), 4,96 (с, 2H), 4,60 (д, 2H, J=4 Гц), 4,44-4,57 (м, 2H), 4,29-4,33 (м, 1H), 2,39 (т, 1H, J=4 Гц), 2,15 (с, 3H) , 2,10 (с, 3H). ESI-MS m/z 408,1 [M+H]+, 430,1 [M+Na]+.
Пример 32: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 32
[00297] Соединение 32 получали из соединения 31 с использованием способа, описанного для получения соединения 4 из соединения 3.
[00298] К ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетату, соединение 31 (500 мг, 1,23 ммоль) добавляли насыщенный раствор аммиака в метаноле. Реакционную смесь нагревали при 40°C и перемешивали в течение ночи. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении, и твердый остаток очищали колоночной хроматографией, используя смесь дихлорметан-метанол (40:1) в качестве элюента, с получением 300 мг 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она, соединение 32 в виде белого твердого вещества с выходом 76% с чистотой по данным ВЭЖХ 98,6%. Rf=0,30 (смесь дихлорметан-метанол=10:1). 1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 8,06 (с, 1H), 6,44 (с, 2H, NH2), 5,85 (д, 1H, J=4 Гц, 1'-H), 5,71 (д, 1H, J=4 Гц, 2'-OH), 5,25-5,35 (м, 1H, 2'-H), 5,14-5,15 (м, 0,5H, 4'-H), 5,00-5,10 (м, 0,5H, половина 4'-H), 4,96 (т, 1H, J=4 Гц, 5'-OH), 4,65 (д, 2H, J=4 Гц, CH2), 4,09-4,19 (м, 1H, 3'-H), 3,51 -3,62 (м, 2H, 5'-H), 3,41 (т, 1H, J=4 Гц). ESI-MS m/z 324,1 [M+H]+, 346,1 [M+Na]+.
Альтернативные процедуры синтеза соединений 5, 26 и 27.
Пример 5A: 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 5
[00299] Соединение 5 также синтезировали в соответствии со следующей альтернативной многостадийной процедурой.
Стадия 1: 6-хлор-N4-(4-метоксибензил)пиримидин-2,4,5-триамин (35)
[00300] 4-Метоксибензиламин (114,8 г, 83,728 моль) добавляли к перемешиваемой смеси раствора 4,6-дихлорпиримидин-2,5-диамина [55583-59-0] (100 г, 55,81 моль) и TEA (169 мл, 167,45 моль) в этаноле (1,0 л) при 0°C, и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, густую массу выливали в ледяную воду и перемешивали 30 мин. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали в вакууме с получением 6-хлор-N4-(4-метоксибензил)пиримидин-2,4,5-триамина (35) (100 г, 64%) в виде коричневого твердого вещества. ES+, m/z 280,1 [M+H]+; C12H14ClN5O; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,25 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,92 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,63 (с, 2H), 4,47 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,91 (с, 2H), 3,72 (с, 3H).
Стадия 2: 2-амино-6-хлор-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (36)
[00301] Смесь 6-хлор-N4-(4-метоксибензил)пиримидин-2,4,5-триамина (35) (50 г, 17,92 моль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (100 г, 61,64 моль) в ацетонитриле (500 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ледяную воду и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 2-амино-6-хлор-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (36) (50 г, 91%) в виде коричневого твердого вещества; C13H12ClN5O2; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 11,31 (с, 1H), 7,23 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,88 (д, J=5,0 Гц, 2H), 6,62 (с, 2H), 4,80 (с, 2H), 3,71 (с, 3H).
Стадия 3: 2-амино-6-(бензилокси)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (37)
[00302] Гидроксид натрия (9,967 г, 262,29 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-6-хлор-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (36) (40 г, 131,14 ммоль) в бензиловом спирте (45,0 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой (200 мл), добавляли диэтиловый эфир (150 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Образовавшееся осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 2-амино-6- (бензилокси)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (30 г, 60%) в виде коричневого твердого вещества. ES+, m/z 378,1 [M+H]+; C20H19N5O3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,81 (с, 1H), 7,48 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,40-7,36 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,34-7,31 (т , J=5,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,27 (с, 2H), 5,41 (с, 2H), 4,78 (с , 2H), 3,71 (с, 3H).
Стадия 4: 2-амино-6-(бензилокси)-9-(4-метоксибензил)-7- (проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он ( 38)
[00303] Пропаргилбромид (7,1 мл, 63,66 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-6-(бензилокси)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (37) (20 г, 53,05 ммоль), K2CO3 (10,98 г, 79,57 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой (200 мл), добавляли диэтиловый эфир (150 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Полученное осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 2-амино-6-(бензилокси)-9-(4-метоксибензил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (38) (20 г, 91%) в виде коричневого твердого вещества. ES+, m/z 416,1 [M+H]+; C23H21N5O3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,52 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,32 (т, J=5,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,27 (с, 2H), 5,44 (с, 2H), 4,82 (с, 2H), 4,56 (с, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,32-3,26 (м, 1H).
Стадия 5: 2-амино-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (39)
[00304] Трифторметансульфоновую кислоту (27 г, 180,72 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-6-(бензилокси)-9-(4-метоксибензил) -7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (25 г, 60,24 ммоль) в трифторуксусной кислоте (21 мл, 180,72 ммоль) при 0°C в атмосфере аргона, и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь гасили ледяной водой, подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 при интенсивном перемешивании и фильтровали. Остаточное твердое вещество собирали в этилацетат, перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и высушивали с получением 2-амино-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (12 г, 36%) в виде коричневого твердого вещества. ES+, m/ z 206,1 [M+H]+; C8H7N5O2; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):δ 11,32 (с, 1H), 6,74 (с, 2H), 4,53 (с, 2H), 3,14 (с, 1H).
Стадия 6: N-(6,8-диоксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамид (40)
[00305] Уксусный ангидрид (4,85 мл, 47,56 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8- диона (6,5 г, 31,70 ммоль) в ДМФА (65 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона, и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до 0°C (при перемешивании образовывалось твердое вещество) и перемешивали в течение 30 мин. Продукт отфильтровывали, промывали этанолом и высушивали в вакууме с получением N-(6,8-диоксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамида (4 г, 51,2%) в виде коричневого твердого вещества. ES+, m/z 248,1 [M+H]+; C10H9N5O3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,83 (с, 2H), 4,61 (с, 2H), 3,23 (с, 1H), 2,16 (с, 3H).
Стадия 6: (2R,3S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-6,8-диоксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокси-2 - ((бензоилокси) метил) тетрагидрофуран-3-илбензоат (41)
[00306] N-(6,8-диоксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамид (400 мг, 1,61 ммоль), (3R,4S,5R)-4- (бензоилокси)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетат (716 мг, 1,61 ммоль) [85026-60-4] (см. M. Popsavin, et al, Bioorg.Med.Chem.Lett., 2012, 22, p. 6700 и G. Gosselin, et al, J.Het.Chem., 1982, 19, p. 597), BSA (983 мг, 4,85 ммоль) и MeCN (40 мл) интенсивно перемешивали в течение 45 мин до получения гомогенного раствора. Затем в реакционную смесь добавляли TMSOTf (540 мг, 2,42 ммоль) и помещали на предварительно нагретую масляную баню при 75°C. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли на роторном испарителе. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (100 мл) и экстрагировали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 × 30 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (SiO2, от 0 до 40% этилацетат-петролейный эфир) с получением 190 мг (18,64%) (2R,3S,4R,5R)-5- (2-ацетамидо-6,8-диоксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокси-2-((бензоилокси)метил) тетрагидрофуран-3-илбензоата в виде светло-желтого твердого вещества. ES+, m/z 630,1 [M+H]+; C31H27N5O10; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,89 (с, 1H), 8,02 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,86 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,68-7,61 (м, 2H), 7,54-7,45 (м, 5H), 6,48-6,46 (м, 1H), 5,83-5,79 (м, 2H), 4,76 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,68 (с, 2H), 4,64 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,57-4,53 (м, 1H), 3,29 (с, 1H), 2,15 (с, 3H), 2,07 (с, 3H).
Стадия 7: 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 5
[00307] (2R,3S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-6,8-диоксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокси-2 - ((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-3-илбензоат (500 мг, 0,79 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл). Добавляли K2CO3 (164 мг, 1,19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли уксусную кислоту (96 мг, 1,58 ммоль) и реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали на обращенно-фазовой колонке GRACE (MeCN-0,01% HCO2H в H2O) с получением 120 мг (45%) 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона, соединение 5 в виде не совсем белого твердого вещества. ES+, m/z 338,0 [M+H]+; C13H15N5O6; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 11,56 (с, 1H), 6,94 (с, 2H), 5,73 (с, 2H), 5,47 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,62 (д, J=2 Гц, 2H), 4,50 (с, 2H), 3,91-3,88 (м, 2H), 3,68-3,65 (м, 1H), 3,59-3,54 (м, 1H), 3,25-3,24 (м, 1H).
Пример 26A: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 26
[00308] Используя ту же общую процедуру, описанную для примера 5A, соединение 26 также синтезировали в соответствии со следующей альтернативной многостадийной процедурой.
Стадия 1: ((2S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-6,8-диоксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилбензоат (42)
[00309] N-(6,8-Диоксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамид (1 г, 4,04 ммоль), (2S,3R,5S)-5- ((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетат [4613-71-2] (см. P.J. Bolon et al., Tetrahedron, 1994, 50, p. 7747) (1,30 г, 4,04 ммоль) и BSA (2,45 г, 12,14 ммоль) в дихлорметане (100 мл) интенсивно перемешивали при 70°C в течение 45 мин до образования гомогенного раствора. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Неочищенный концентрат растворяли в MeCN (50 мл), затем добавляли TMSOTf (1,35 мл, 6,07 ммоль) и помещали на предварительно нагретую масляную баню при 90°C. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли на роторном испарителе. Полученное твердое вещество растворяли в EtOAc (200 мл) и экстрагировали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 × 50 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (SiO2, от 0 до 40% EtOAc-петролейный эфир) с получением 700 мг (33,98%) ((2S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-6,8-диоксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата в виде светло-желтого твердого вещества. ES+, m/z 510,1 [M+H]+; C24H23N5O8.
Стадия 2: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 26
[00310] К ((2S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-6,8-диоксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилбензоату (1 г, 1,96 ммоль), растворенному в метаноле (20 мл), добавляли K2CO3 (407 мг, 2,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляли уксусную кислоту (236 мг, 3,9 ммоль), и смесь концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали на обращенно-фазовой колонке GRACE (MeCN-0,01% HCO2H в H2O) с получением 200 мг (32%) 2-амино-9 - ((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7- (проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона в виде не совсем белого твердого вещества. ES+, m/z 322,0 [M+H]+; C13H15N5O5. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,03 (с, 1H), 6,59 (с, 2H), 5,51 (д, J=2,8 Гц, 1H), 5,40 (д, J=4,0 Гц, 1H), 4,80 (д, J=2,8 Гц, 1H) 4,70 (с, 1H), 4,58 (д, J=1,6 Гц, 2H), 4,14 (м, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,22 (с, 1H), 2,34 (м, 1H), 1,82 (м, 1H).
Пример 27A: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 27
[00311] Используя ту же общую процедуру, описанную для примера 5A, соединение 27 также синтезировали в соответствии со следующей альтернативной многостадийной процедурой.
Стадия-1: ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-ацетамидо-6,8-диоксо-7- (проп-2-ин-1-ил)-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокси-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилбензоат (43)
[00312] N-(6,8-Диоксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамид (500 мг, 2,042 ммоль), (2S,3S,4R,5R)-5- ((бензоилокси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-2,3-диилдиацетат (см. R.F. Schinazi et al., Het. Comm., 2015, 21, p. 315) (1,376 г, 4,04 ммоль) и BSA (331 мг, 2,2 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) интенсивно перемешивали в течение 45 мин при 70°C до образования гомогенного раствора. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Неочищенный концентрат растворяли в MeCN (50 мл), затем добавляли TMSOTf (0,186 мл, 0,81 ммоль) и помещали на предварительно нагретую масляную баню при 90°C. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли на роторном испарителе. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (200 мл) и экстрагировали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 × 50 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (SiO2, от 0 до 40% этилацетат-петролейный эфир) с получением 200 мг (18,25%) ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-ацетамидо-6,8-диоксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокси-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата в виде светло-желтого твердого вещества. ES+, m/z 528,1 [M+H]+; C24H22FN5O8. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,80 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 8,03 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,64-7,60 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,49-7,45 (т, J=8,0 Гц, 2H), 6,22 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,93-5,87 (м, 1H), 5,53-5,48 (м, 1H), 5,14- 5,09 (м, 1H), 4,82 (с, 2H), 4,75-4,69 (м, 1H), 4,68-4,54 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,29 (м, 1H), 2,14 (с, 3H).
Стадия 2: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 27
[00313] К ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-ацетамидо-6,8-диоксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокси-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилбензоату (500 мг, 0,948 ммоль), растворенному в MeOH (10 мл), добавляли K2CO3 (131 мг, 0,948 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляли уксусную кислоту (114 мг, 1,896 ммоль), и реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали на обращенно-фазовой колонке GRACE (MeCN-0,01% HCO2H в H2O) и получали 120 мг (37,38%) 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона, соединение 27 в виде светло-коричневого твердого вещества. ES+, m/z 340,1 [M+H]+; C13H14FN5O5. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,00 (с, 1H), 6,59 (с, 2H), 5,79 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,62 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,24-5,17 (м, 1H), 5,09 (д, J=3,6 Гц, 1H), 4,96-4,93 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,60 (с, 2H), 4,15-4,16 (м, 1H) , 3,59-3,50 (м, 2H), 3,24 (с, 1H).
Альтернативные способы синтеза соединения 32.
Пример 32A: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 32
[00314] Соединение 32 также синтезировали в соответствии со следующей альтернативной многостадийной процедурой.
Стадия 1: N-(6-хлор-9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамид (44)
[00315] Уксусный ангидрид (13,04 мл, 85,224 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-6-хлор-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (36) (13,0 г, 42,622 ммоль) в ДМФА (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона, и полученную реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C (при перемешивании образовывалось твердое вещество) и перемешивали в течение 30 мин. Продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме с получением N-(6-хлор-9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамида (9,0 г, 60,85%) в виде коричневого твердого вещества; ES+, m/z 348,1 [M+H]+, C15H14ClN5O3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,90 (с, 1H), 10,55 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,87 (с, 2H), 3,71 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).
Стадия 2: N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамид (45)
[00316] 10% Pd/C (3,5 г) добавляли к раствору N-(6-хлор-9- (4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамида (15,0 г, 28,81 ммоль) в метаноле (200 мл) и ТГФ (400 мл). Реакционную смесь гидрировали газообразным H2 при давлении 80 фунтов/кв. дюйм в сосуде шейкера Парра при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат упаривали с получением неочищенного твердого вещества. Твердые частицы помещали в диэтиловый эфир и перемешивали в течение 15 мин, фильтровали и процедуру повторяли. Твердые частицы высушивали в вакууме с получением N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамида (10,5 г, 77,6%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Данные 1H ЯМР и ЖХ-МС показали ацетилированное (37%) ES+, m/z 314,2 [M+H]+; C15H15N5O3; и деацетилированное (43%) ES+, m/z 272,2 [M+H]+; C13H13N5O2; соединения. Неочищенную смесь можно использовать на следующей стадии. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,55 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,93 (с, 2H), 3,72 (с, 3H), 2,24 (с, 3H).
Стадия 3: N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамид (46)
[00317] Пропаргилбромид (6,0 мл, 40,255 ммоль) добавляли к суспензии N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамида (45) (10,5 г, 33,546 ммоль) и K2CO3 (6,95 г, 50,319 ммоль) в ДМФА (50 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой (200 мл), добавляли диэтиловый эфир (150 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Полученное осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамида (8,5 г, 72,21%) в виде коричневого твердого вещества. ES+, m/z 352,2 [M+H]+; C18H17N5O3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,41 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,92 (с, 2H), 4,73 (с, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,42 (с, 1H), 2,15 (с, 3H).
Стадия 4: 2-амино-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (47)
[00318] Трифторметансульфоновую кислоту (4,5 мл) добавляли к суспензии N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамида (4,5 г, 12,82 ммоль) в трифторуксусной кислоте (4,5 мл) при 0°C в атмосфере аргона, и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой, подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 при интенсивном перемешивании и фильтровали. Остаточное твердое вещество собирали этилацетатом, перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и высушивали с получением 2-амино-7-(проп-2-ин-1-ил) -7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (2,0 г, 82,64%) в виде коричневого твердого вещества. ES+, m/z 190,1 [M+H]+; C8H7N5O2; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,32 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 5,60 (с, 2H), 4,46 (с, 2H), 3,22 (с, 1H).
Стадия 5: N-(8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамид (48)
[00319] Уксусный ангидрид (7 мл, 68,78 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (6,5 г, 34,39 ммоль) в ДМФА (65 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона, и полученную реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и перемешивали в течение 30 мин, после чего образовывались твердые частицы. Продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме с получением N-(8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамида (4 г, 50,34%) в виде коричневого твердого вещества; C10H9N5O3; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,80 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 6,17 (с, 1H), 4,53 (с, 2H), 3,24 (с, 1H), 2,11 (с , 3Н).
Стадия 6: ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-ацетамидо-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокси-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилбензоат (49)
[00320] N-(8-Оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамид (2,0 г, 8,65 ммоль), (2S,3S,4R,5R)-5-((бензоилокси) метил)-4-фтортетрагидрофуран-2,3-диилдиацетат (5,887 г, 17,316 ммоль), BSA (5,283 г, 25,974 ммоль) и дихлорэтан (50 мл) смешивали. Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 30 мин в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли ACN (100 мл), и затем добавляли TMSOTf (2,886 г, 12,987 ммоль) и помещали на предварительно нагретую масляную баню при 80°C. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли на роторном испарителе. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 × 30 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (SiO2, от 0 до 40% этилацетат-петролейный эфир) с получением (2 г, 47,16%) ((2R,3R,4S,5R)-5- (2-ацетамидо-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокси-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата в виде светло-желтого твердого вещества. ES+, m/z 512,2 [M+H]+; C24H22FN5O7; данные ЖХ-МС показали 83,5% желаемого m/z, и данные 1H-ЯМР показали желаемые сигналы вместе с некоторым остатком растворителя. Сырое соединение использовали затем без выделения.
Стадия 7: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 32
[00321] ((2R,3R,4S,5R)-5-(2-ацетамидо-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокси-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилбензоат (5,0 г, 11,13 ммоль) растворяли в метанольном растворе аммиака (7M) (500 мл) в закрытом сосуде. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе с получением густого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в минимальном количестве смеси метанола и ацетонитрила (50 мл), добавляли и перемешивали в течение 2 ч. Твердые частицы отфильтровывали с получением (1,4 г, 38,93%) 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она, соединение 32, в виде бледно-коричневого твердого вещества. ES+, m/z 324,1 [M+H]+; C13H14N5O4; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,05 (с, 1H), 6,42 (с, 2H), 5,84 (д, J=6 Гц, 1H), 5,71 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,32-5,27 (м, 1H), 5,12-5,01 (м, 1H), 4,96-4,93 (т, J=6 Гц, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,17-4,10 (м, 1H), 3,63-3,51 (м, 2H), 3,40 (с, 1H).
Пример 33: 2-амино-7-бензил-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 33
[00322] Используя ту же общую процедуру, описанную для примера 5A, соединение 33 синтезировали в соответствии со следующей многостадийной процедурой.
Стадия 1: 2-амино-7-бензил-6-(бензилокси)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (50)
[00323] Бензилбромид (1,36 г, 7,95 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-6-(бензилокси)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (2 г, 5,305 ммоль) и K2CO3 (2,1 г, 15,91 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой (120 мл), разбавляли диэтиловым эфиром (80 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Образовавшееся осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 2-амино-7-бензил-6-(бензилокси)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (2,0 г, 83%) в виде не совсем белого твердого вещества; ES+, m/z 468,2 [M+H]+; C27H25N5O3: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,32-7,20 (м, 10H), 7,12-7,09 (м, 2H), 6,87 (д, J=12 Гц, 2H), 6,41 (с, 2H) , 5,34 (с, 2H), 4,95 (с, 2H), 4,85 (с, 2H), 3,71 (с, 3H).
Стадия 2: 2-амино-7-бензил-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (51)
[00324] Трифторметансульфоновую кислоту (2,2 мл, 25,64 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-7-бензил-6-(бензилокси)-9- (4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (2 г, 4,28 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2,09 мл, 25,64 ммоль) при 0°C в атмосфере аргона, и полученную реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой, подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 при интенсивном перемешивании и фильтровали. Остаточное твердое вещество собирали этилацетатом, перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и высушивали с получением 2-амино-7-бензил-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (0,5 г, 45%) в виде коричневого твердого вещества. ES+, m/z 258,1 [M+H]+; C12H11N5O2; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1H ЯМР: 11,16 (с, 1H), 10,64 (с, 1H), 7,30-7,22 (с, 5H), 6,37 (с, 2H), 4,93 (с, 2H).
Стадия 3: N-(7-бензил-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамид (52)
[00325] Уксусный ангидрид (0,28 мл, 5,36 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-7-бензил-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (0,500 г, 1,945 ммоль) в ДМФА (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона, и полученную реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 3 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до 0°C (при перемешивании образовывалось твердое вещество) и перемешивали в течение 30 мин. Продукт отфильтровывали, промывали этанолом и высушивали в вакууме с получением N-(7-бензил-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамида (0,3 г, 51%) в виде коричневого твердого вещества. Это неочищенное соединение непосредственно использовали на следующей стадии. C14H13N5O3: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,01 (с, 1H), 11,76 (с, 1H), 11,65 (с, 1H), 7,32-7,31 (м, 5H), 5,01 (с, 2H) , 2,14 (с, 3H).
Стадия 4: ((2S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-7-бензил-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилбензоат (53)
[00326] N-(7-Бензил-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамид (300 мг, 1,0 ммоль), (3R,5S)-5-((бензоилокси) метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетат (387,6 мг, 1,204 ммоль), BSA (0,76 мл, 3,010 ммоль), растворенный в 1,2-дихлорэтане (10 мл), перемешивали при 80°C в течение 30 мин в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли сухим ацетонитрилом (10 мл) и к раствору добавляли TMSOTf (0,12 мл, 0,707 ммоль). Реакционную смесь помещали на предварительно нагретую масляную баню при 80°C и перемешивали. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (80 мл) и раствор перемешивали с насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 × 30 мл). Органическую фазу отделяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (SiO2, от 0 до 60% этилацетат-петролейный эфир) с получением ((2S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-7-бензил-6,8-диоксо- 1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата (100 мг, 17%) в виде не совсем белого твердого вещества; ES+, m/z 262,2 [M+H]+; C28H27N5O8.
Стадия 5: 2-амино-7-бензил-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 33
[00327] К раствору ((2S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-7-бензил-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата (0,1 г, 0,178 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляли K2CO3 (122,9 мг, 0,891 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. За ходом реакции следили с использованием ЖХ-МС. После полного израсходования исходного вещества реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией Grace, используя смесь метанола и дихлорметана, с получением 40 мг продукта с выходом 92% по данным ЖХ-МС. Затем соединение растворяли в 1 мл метанола и перемешивали в течение 20 мин. Осажденное соединение собирали фильтрованием и высушивали с получением 2-амино-7-бензил-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона, соединение 33 (15 мг, 22%), в виде не совсем белого твердого вещества. ES+, m/z 374,2 [M+H]+; C17H19N5O5; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,97 (с, 1H), 7,32-7,31 (с, 5H), 6,52 (с, 2H), 5,52 (д, J=5 Гц, 1H), 5,35 (д , J=5 Гц, 1H), 4,98 (с, 2H), 4,82-4,78 (м 1H), 4,69 (т, J=10 Гц, 1H), 4,14-412 (м, 1H), 3,48-3,41 (м, 2H), 2,37-2,32 (м, 1H), 1,84-1,79 (м, 1H).
Пример 34: 2-амино-7-(3-фторбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H- пурин-6,8-дион, соединение 34
[00328] Используя ту же общую процедуру, описанную для примера 5A, соединение 34 синтезировали в соответствии со следующей многостадийной процедурой.
Стадия 1: 2-амино-6-(бензилокси)-7-(3-фторбензил)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (54)
[00329] 3-Фторбензилбромид (0,75 мл, 5,96 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-6-(бензилокси)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (2 г, 5,305 ммоль) (1,5 г, 3,97 ммоль), K2CO3 (1,64 г, 11,93 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой (120 мл), разбавляли диэтиловым эфиром (80 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Образовавшееся осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 2-амино-6-(бензилокси)-7-(3-фторбензил)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (1,7 г, 89%) в виде не совсем белого твердого вещества; ES+, m/z 486,1 [M+H]+; C27H24FN5O3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,31-7,29 (м, 4H), 7,26-7,21 (м, 4H), 7,09-7,04 (м, 1H), 6,93-6,87 (м, 4H), 6,44 (с, 1H), 5,33 (с, 2H), 4,96 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 3,71 (с, 3H).
Стадия 2: 2-амино-7-(3-фторбензил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (55)
[00330] Трифторметансульфоновую кислоту (1,85 мл, 21,03 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-6-(бензилокси)-7-(3-фторбензил)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (1,7 г, 3,50 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1,7 мл, 21,03 ммоль) при 0°C в атмосфере аргона, и полученную реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой, подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 при интенсивном перемешивании и фильтровали. Остаточное твердое вещество собирали этилацетатом, перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и высушивали с получением 2-амино-7-(3-фторбензил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (0,7 г, 72%) в виде коричневого твердого вещества; ES+, m/z 276,1 [M+H]+; C12H10FN5O2; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,2 (с, 1H), 10,67 (с, 1H), 7,36-7,33 (м, 1H), 7,13-7,05 (м, 4H), 6,39 (с, 2H), 4,94 (с, 2H).
Стадия 3: N-(7-(3-фторбензил)-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил) ацетамид (56)
[00331] Уксусный ангидрид (0,76 мл, 7,63 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-7-(3-фторбензил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (0,7 г, 2,545 ммоль) в ДМФА (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона, и полученную реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 3 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до 0°C (при перемешивании образовывалось твердое вещество) и перемешивали в течение 30 мин. Продукт отфильтровывали, промывали этанолом и высушивали в вакууме с получением N-(7-(3-фторбензил)-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамида (600 мг, 75%) в виде коричневого твердого вещества. Это неочищенное соединение непосредственно использовали на следующей стадии. ES-, m/z 316,1 [M-H]-; C14H12FN5O3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,02 (с, 1H), 11,80 (с, 1H), 11,66 (с, 1H), 7,38-7,34 (м, 1H), 7,16-7,07 (м, 4H), 5,02 (с, 2H), 2,14 (с, 3H).
Стадия 4: ((2S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-7-(3-фторбензил)-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил) метилбензоат (57)
[00332] N-(7-3-фторбензил)-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамид (440 мг, 1,338 ммоль), (3R,5S)-5- ((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетат (536 мг, 1,66 ммоль), BSA (1,0 мл, 4,16 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорметане (10 мл), полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 30 мин в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли ацетонитрилом (10 мл) и добавляли TMSOTf (0,17 мл, 0,97 ммоль). Реакционную смесь помещали на предварительно нагретую масляную баню при 80°C и перемешивали. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (80 мл) и раствор перемешивали с насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 × 30 мл). Органическую фазу отделяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (SiO2, от 0 до 60% этилацетат-петролейный эфир) с получением ((2S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-7-(3-фторбензил)-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата (150 мг, 18%) в виде не совсем белого твердого вещества; ES+, m/z 580,1 [M+H]+; C28H26FN5O8; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,1 (с, 1H), 11,55 (с, 1H), 7,88 (д, J=8 Гц, 2H), 7,64-7,60 (м, 2H), 7,44 (т , J=8 Гц, 3H), 7,16-7,07 (м, 3H), 5,76-5,72 (м, 2H), 5,05 (с, 2H), 4,51 (д, J=8 Гц, 2H), 4,40-4,36 (м, 1H), 3,16 (д, J=4, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).
Стадия 5: 2-амино-7-(3-фторбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 34
[00333] К раствору ((2S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-7-(3-фторбензил)-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин)-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата (150 мг, 0,259 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре, добавляли K2CO3 (177,4 мг, 1,295 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. За ходом реакции следили с использованием ЖХ-МС. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией GRACE, используя смесь метанола и дихлорметана, и получали 50 мг продукта. Данные ЖХ-МС показали 75% продукта. Неочищенный продукт растворяли в 1 мл метанола при перемешивании в течение 20 мин, затем фильтровали и высушивали с получением 2-амино-7-(3-фторбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (соединение 34) (16 мг, 22%) в виде не совсем белого твердого вещества; ES+, m/z 392,1 [M+H] +; C17H18FN5O5; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,87 (с, 1H), 7,39-7,35 (м, 1H), 7,15-7,08 (м, 3H), 6,52 (с, 2H), 5,52 (д, J=5 Гц, 1H), 5,36 (д, J=5 Гц, 1H), 4,99 (с, 2H), 4,82-4,79 (с, 1H), 4,67 (т, J=10 Гц, 1H), 4,15-4,11 (м, 1H), 3,48-3,39 (м, 2H), 2,36-2,32 (м, 1H), 1,84-1,80 (м, 1H).
Пример 35: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4-(трифторметил)бензил) -7,9-дигидро-1H-урин-6,8-дион, соединение 35
[00334] Используя ту же общую процедуру, описанную для примера 5A, соединение 35 синтезировали в соответствии со следующей многостадийной процедурой.
Стадия 1: 2-амино-6-(бензилокси)-9-(4-метоксибензил)-7-(4- (трифторметил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (58)
[00335] 1-(Бромметил)-4-(трифторметил)бензол (2,28 г, 9,54 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-6-(бензилокси)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (3 г, 7,95 ммоль), K2CO3 (1,64 г, 11,93 ммоль) в ДМФА (30 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой (120 мл), разбавляли диэтиловым эфиром (80 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением 2-амино-6-(бензилокси)-9-(4-метоксибензил)-7-(4-(трифторметил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (3,8 г, 90%) в виде не совсем белого твердого вещества; ES+, m/z 536,2 [M+H]+; C28H24F3N5O3; 1HNMR (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,60 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,31-7,21 (м, 7H), 7,16 (д, J=6,4 Гц, 2H), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,45 (с, 2H), 5,31 (с, 2H), 5,04 (с, 2H), 4,87 (с, 2H), 3,71 (с, 3H).
Стадия 2: 2-амино-7-(4-(трифторметил)бензил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (59)
[00336] Трифторметансульфоновую кислоту (1,97 мл, 22,42 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-6-(бензилокси)-9-(4-метоксибензил)-7-(4-(трифторметил)бензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (2 г, 3,73 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1,7 мл, 3,73 ммоль) при 0°C в атмосфере аргона, и полученную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой, подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 при энергичном перемешивании и фильтровали. Остаточное твердое вещество собирали диэтиловым эфиром (100 мл), перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и высушивали с получением 2-амино-7-(4- (трифторметил)бензил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (1 г; 83%) в виде не совсем белого твердого вещества: ES+, m/z 326,1 [M+H]+; C13H10F3N5O2: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,24 (с, 1H), 10,67 (с, 1H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8 Гц, 2H), 6,40 (с, 2H), 5,02 (с, 2H).
Стадия 3: N-(6,8-диоксо-7-(4-(трифторметил)бензил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамид (60)
[00337] Уксусный ангидрид (2 мл) добавляли к раствору 2-амино-7-(4-(трифторметил)бензил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (1,4 г, 4,30 ммоль) в ДМФА (20 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона, и полученную реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C при перемешивании, после чего образовывалось твердое вещество. Перемешивание продолжали в течение 30 мин, продукт отфильтровывали и высушивали в вакууме с получением N-(6,8-диоксо-7-(4-(трифторметил)бензил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамида (1 г, 63%) в виде не совсем белого твердого вещества: ES+, m/z 368,1 [M+H]+; C15H12F3N5O3: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,36 (с, 1H), 11,44 (с, 1H), 7,70 (д, J=8 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,98 (шир. с, 1H), 5,19 (с, 2H), 2,17 (с, 3H).
Стадия 4: ((2S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-6,8-диоксо-7-(4- (трифторметил)бензил)-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин)-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилбензоат (61)
[00338] N-(6,8-Диоксо-7-(4-(трифторметил)бензил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамид (350 мг, 0,953 ммоль), (3R,5S) -5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетат (368 мг, 1,143 ммоль) и BSA (0,72 мл, 2,859 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (10 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 30 мин в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и добавляли TMSOTf (0,12 мл, 0,667 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 80°C в течение 3 ч, и затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали CH2Cl2 (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), насыщенным раствором (100 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией (SiO2, от 0 до 60% EtOAc-петролейный эфир) с получением ((2S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-6,8-диоксо-7-(4- (трифторметил)бензил)-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата (70 мг, 11%) в виде не совсем белого твердого вещества: C29H26F3N5O8: данные ЖХ-МС показали 84% желаемой массы; ES+, m/z 368,1 [M+H]+.
Стадия 5: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4-(трифторметил)бензил) -7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 35
[00339] К раствору ((2S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-6,8-диоксо-7- (4-(трифторметил)бензил)-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата (70 мг, 0,111 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли K2CO3 (61 мг, 0,445 ммоль) при 0°C, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой, и препаративные фракции лиофилизировали с получением 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4- (трифторметил)бензил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (соединение 35) (25 мг, 51%) в виде белого твердого вещества; ES+, m/z 442,1 [M+H]+; C18H18F3N5O5: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,95 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8 Гц, 2H), 6,58 (с, 2H), 5,54 (д, J=3 Гц, 1H), 5,37 (д, J=4,5 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,82-4,80 (м, 1H), 4,69-4,67 (м, 1H) , 4,15-4,13 (м, 1H), 3,47-3,40 (с, 2H), 2,38-2,32 (м, 1H), 1,84-1,80 (м, 1H).
Пример 36: 7-аллил-2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 36
[00340] Используя ту же общую процедуру, описанную для примера 5A, соединение 36 синтезировали в соответствии со следующей многостадийной процедурой.
Стадия 1: 7-аллил-2-амино-6-(бензилокси)-9-(4-метоксибензил) -7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (62)
[00341] Аллилбромид (0,767 г, 5,30 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-6-(бензилокси)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (2 г, 5,298 ммоль), K2CO3 (1,09 г, 7,95 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой (120 мл), разбавляли диэтиловым эфиром (80 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Образовавшееся осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением 7-аллил-2-амино-6-(бензилокси)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (2,0 г, 76%) в виде не совсем белого твердого вещества; ES+, m/z 418,1 [M+H]+; C23H23N5O3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,44 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,40-7,36 (м, 2H), 7,30 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,8 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,40 (с, 2H), 5,89-5,82 (м, 1H), 5,37 (с, 2H), 5,05 (д, J=10 Гц , 1H), 5,04 (д, J=15 Гц, 1H), 4,83 (с, 2H), 4,37 (д, J=5 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H).
Стадия 2: 7-аллил-2-амино-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (63)
[00342] Трифторметансульфоновую кислоту (1,268 мл, 14,37 ммоль) добавляли к суспензии 7-аллил-2-амино-6-(бензилокси)-9- (4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурина-8-она (2 г, 4,79 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1,09 мл, 14,37 ммоль) при 0°C в атмосфере аргона, и полученную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой, подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 при интенсивном перемешивании и фильтровали. Остаточное твердое вещество собирали этилацетатом, перемешивали в течение 30 мин и фильтровали; остаток высушивали с получением 7-аллил-2-амино-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (0,54 г, 56%) в виде коричневого твердого вещества. ES+, m/z 208,1 [M+H]+; C8H9N5O2; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 11,15 (с, 1H), 10,81 (с, 1H), 6,36 (с, 2H), 5,92-5,85 (м, 1H), 5,07 (д, J=12,5 Гц, 1H), 5,04 (д, J=478 Гц, 1H), 4,33 (д, J=5,5 Гц, 2H).
Стадия 3: N-(7-аллил-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил) ацетамид (64)
[00343] Уксусный ангидрид (0,74 мл) добавляли к раствору 7-аллил-2-амино-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (0,54 г, 7,82 ммоль) в ДМФА (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона, и полученную реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 3 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, после чего при перемешивании через 30 мин образовывалось твердое вещество. Продукт собирали фильтрованием, промывали этанолом и высушивали в вакууме с получением N-(7-аллил-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамида (0,50 г, 61%) в виде коричневого твердого вещества. Это неочищенное соединение непосредственно использовали на следующей стадии. ES+, m/z 250,1 [M+H]+; C10H11N5O3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,99 (с, 1H), 11,74 (с, 1H), 11,67 (с, 1H), 5,96-5,87 (м, 1H), 5,10 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,04 (д, J=1,6 Гц, 1H), 4,4 (д, J=5,6 Гц, 2H), 2,19 (с, 3H).
Стадия 4: ((2S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-7-аллил-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилбензоат (65)
[00344] N-(7-Аллил-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамид (500 мг, 2,01 ммоль), (3R,5S)-5-((бензоилокси) метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетат (969 мг, 3,01 ммоль), BSA (1,47 мл, 6,08 ммоль) растворяли в ACN (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 30 мин в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли ацетонитрилом (9,5 мл) и добавляли TMSOTf (0,254 мл, 1,40 ммоль). Реакционную смесь помещали на предварительно нагретую масляную баню при 80°C и перемешивали. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (80 мл) и раствор встряхивали с насыщенным водным NaHCO3 (2 × 30 мл). Органическую фазу отделяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (SiO2, от 0 до 60% EtOAc-петролейный эфир) с получением ((2S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-7-аллил-6,8-диоксо-1, 6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил) метилбензоата (180 мг, 24%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 12,1 (с, 1H), 11,51 (с, 1H), 7,90 (д, J=10 Гц, 2H), 7,65-7,61 (м, 1H), 7,46 (т , J=8,5 Гц, 2H), 5,87-5,75 (м, 1H), 5,75-5,72 (м, 2H), 5,11-5,01 (м, 2H), 4,53 (д, J=5 Гц, 2H), 4,46 (д, J=2,5 Гц, 2H), 4,40-4,36 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), 2,10 (м, 1H), 2,08 (с, 3H).
Стадия 5: 7-аллил-2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 36
[00345] Раствор ((2S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-7-аллил-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата (180 мг, 0,352 ммоль) в 7 M аммиаке в метаноле (5 мл), помещенный в герметичный сосуд, перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. За ходом реакции следили с использованием ЖХ-МС. После полного израсходования исходного вещества реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное густое твердое вещество растворяли в минимальном количестве метанола и добавляли диэтиловый эфир (10 мл), перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. При высушивании 7-аллил-2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (соединение 36) (60 мг, 51%) выделяли в виде не совсем белого твердого вещества. ES+, m/z 324,1 [M+H]+; C13H17N5O5; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,91 (с, 1H), 6,51 (с, 2H), 5,90 (м, 1H), 5,53 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,37 (д, J=4 Гц, 1H), 5,06 (дд, J=10 Гц, 2H), 4,72 (шир. с, 2H), 4,39 (д, J=4 Гц, 2H), 4,14 (с, 1H), 3,44 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 1,82 (м, 1H). m.p. = 199-203 oC.
Пример 37: 2-амино-7-бутил-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 37
[00346] Используя ту же общую процедуру, описанную для примера 5A, соединение 37 синтезировали в соответствии со следующей многоступенчатой процедурой.
Стадия 1: 2-амино-6-(бензилокси)-7-бутил-9-(4-метоксибензил) -7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (66)
[00347] Бутилбромид (0,43 мл, 3,183 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-6-(бензилокси)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (1 г, 2,65 ммоль) и K2CO3 (0,548 г, 3,97 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой (120 мл), разбавляли диэтиловым эфиром (80 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Образовавшееся осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением 2-амино-6-(бензилокси)-7-бутил-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (0,80 г, 69%) в виде коричневого твердого вещества; ES+, m/z 433,1 [M+H]+; C24H27N5O3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,4 (д, J=6,8 Гц, 2 H), 7,34-7,41 (м, 3 H), 7,20 (д, J=8 Гц, 2 H), 6,8 (д, J=8,8 Гц, 2 H), 6,4 (с, 2 H), 5,4 (с, 2H), 4,8 (с, 2 H), 3,7 (т, J=15,6 Гц, 5 H), 1,5 (т , J=14,4 Гц, 2 H), 1,11-1,17 (м, 2 H), 0,76 (т, J=14,8 Гц, 3 H).
Стадия 2: 2-амино-7-бутил-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (67)
[00348] Трифторметансульфоновую кислоту (1,03 г, 6,89 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-6-(бензилокси)-7-бутил-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурина-8-она (1,0 г, 2,30 ммоль) в трифторуксусной кислоте (0,786 мл, 6,89 ммоль) при 0°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой и добавляли насыщенный раствор NaHCO3 при интенсивном перемешивании. Твердые частицы отфильтровывали, переносили в этилацетат, перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и высушивали с получением 2-амино-7-бутил-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (0,30 г, 58%) в виде коричневого твердого вещества. ES+, m/z 224,1 [M+H]+; C9H13N5O2; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,0 (с, 1H), 10,6 (с, 1 H), 6,3 (с, 2 H), 3,7 (т, J=16 Гц, 2 H), 1,5- 1,6 (м, 2 H), 1,25-1,20 (м, 2 H), 0,8 (т, J=12 Гц, 3 H).
Стадия 3: N-(7-бутил-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамид (68) и N-ацетил-N-(7-бутил-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамид (68a)
[00349] Уксусный ангидрид (0,20 мл, 2,01 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-7-бутил-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (0,300 г, 1,345 ммоль) в ДМФА (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона. Полученную реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 3 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до 0°C (при перемешивании образовывалось твердое вещество) и перемешивали в течение 30 мин. Продукт отфильтровывали, промывали этанолом и высушивали в вакууме с получением смеси N-(7-бутил-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамида (68) и N-ацетил-N-(7-бутил-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамида (68a) (0,150 г, 42%) в виде коричневого твердого вещества. Данные ЖХ-МС показали 20% (68); ES+, m/z 266,1 [M+H]+; C11H15N5O3; и 49% (68a); ES+, m/z 308,1 [M+H]+; C13H17N5O4. Эту смесь непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 4: ((2S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-7-бутил-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилбензоат (69)
[00350] Смесь N-(7-бутил-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамида (68) и N-ацетил-N-(7-бутил-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамида (68a) (1,433 ммоль), (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата (0,692 г, 2,150 ммоль) и BSA (0,58 г, 2,86 ммоль) растворяли в дихлорэтане (9,5 мл) и перемешивали при 80°C в течение 30 мин в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли сухим ацетонитрилом (9,5 мл) и добавляли TMSOTf (0,2 г, 0,931 ммоль). Реакционную смесь помещали на предварительно нагретую масляную баню при 80°C и перемешивали. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (80 мл) и раствор встряхивали с насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×30 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (SiO2, от 0 до 60% EtOAc-петролейный эфир в качестве элюента) с получением 200 мг (26%) ((2S,4R,5R)-5-(2-ацетамидо-7-бутил-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилбензоата в виде бледно-желтого твердого вещества (чистота 78% по данным ЖХ/МС); ES+, m/z 528,2 [M+H]+; C25H29N5O8.
Стадия 5: 2-амино-7-бутил-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 37
[00351] ((2S,4R,5R)-5-(2-Ацетамидо-7-бутил-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилбензоат (0,150 г, 0,285 ммоль) растворяли в метанольном растворе аммиака (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью системы на обращенно-фазовой колонке GRACE (MeCN-0,01% HCO2H в H2O в качестве элюента) и 0,060 г (62%) 2-амино-7-бутил-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (соединение 37) получали в виде белого твердого вещества. ES+, m/z 340,2 [M+H]+, C14H21N5O5; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,87 (с, 1H), 6,4 (с, 2H), 5,5 (д, J=4 Гц, 1H), 5,3 (д, J=4 Гц, 1H), 4,70-4,8 (м, 1H), 4,7 (т, J=12 Гц, 1H), 4,1 (т, J=12 Гц, 1H), 3,7 (т, J=16 Гц, 2H), 3,3-3,4 (м , 2H), 2,3-2,5 (м, 1H), 1,7-1,8 (м, 1H), 1,5-1,6 (м, 2H), 1,21-1,27 (м, 2H), 0,8 (т, J=16 Гц 3H).
Получение промежуточных соединений (70), (71), (72), (73) и (74)
[00352] Промежуточные соединения (70-74) синтезировали в соответствии со следующей многостадийной процедурой.
Стадия 1: 2-амино-6-хлор-7-(циклопропилметил)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (70)
[00353] Циклопропилметилбромид (32,9 г, 24,39 моль) добавляли к суспензии 2-амино-6-хлор-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (36) (62 г, 20,32 моль), K2CO3 (42 г, 30,49 моль) в ДМФА (500 мл) при 0°C, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Осажденный твердый продукт собирали фильтрованием и высушивали в вакууме с получением 2-амино-6-хлор-7- (циклопропилметил)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (70) (60 г, 82%) в виде коричневого твердого вещества. ТСХ: 30% этилацетат в гексане; Rf: 0,4; ES+, m/z 360,1 [M+H]+; C17H18ClN5O2; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,75 (с, 2H), 4,86 (с, 2H), 3,80 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 1,21-1,17 (м, 1H), 0,50-0,46 (м, 2H), 0,37-0,34 (м, 2H).
Стадия 2: 2-амино-7-(циклопропилметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (71)
[00354] 10% Pd-C (5,0 г) добавляли к раствору 2-амино-6-хлор-7-(циклопропилметил)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (70) (20 г, ммоль) в метаноле (500 мл). Реакционную смесь гидрировали газообразным H2 при давлении 80 фунтов/кв. дюйм в сосуде шейкера Парра при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат упаривали, получая сырой продукт. К неочищенному соединению добавляли ацетонитрил при перемешивании в течение 15 мин, фильтровали. Эту стадию повторяли, и твердое вещество высушивали в вакууме с получением 2-амино-7-(циклопропилметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (71) (11 г, 64%) в виде не совсем белого твердого вещества. ТСХ: 70% этилацетат в гексане; Rf: 0,2; ES+, m/z 206,2 [M+H]+; C9H11N5O. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 12,68 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,87 (с, 2H), 3,60-3,59 (д, J=7,5 Гц, 2H), 1,18-1,12 (м, 1H), 0,50-0,46 (м, 2H), 0,37-0,34 (м, 2H). Тпл. 245-249°C.
Стадия 3: 2-амино-6-хлор-7-(циклопропилметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (72)
[00355] Безводный порошок AlCl3 (25 г, 187 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-амино-6-хлор-7-(циклопропилметил)-9-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (70) (50 г, 139,2 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (250 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона, и полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 18 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили ледяной водой, подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 при интенсивном перемешивании и фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество переносили в 10% МеОН в дихлорметане, перемешивали в течение 30 мин и фильтровали (повторяли трижды с объемом 1,0 л растворителя). Фильтрат пропускали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Полученное таким образом твердое вещество дважды промывали 10% метанолом в дихлорметане и фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество снова промывали дважды ацетонитрилом, фильтровали и высушивали с получением 2-амино-6-хлор-7-(циклопропилметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (72) (12 г, 36%) в виде коричневого твердого вещества. ТСХ: 50% этилацетат в гексане; Rf: 0,3; ES+, m/z 240,1 [M+H]+; C9H10ClN5O. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 11,81 (с, 1H), 6,58 (с, 2H), 3,73-3,72 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,21-1,17 (м, 1H), 0,50-0,46 (м, 2H), 0,37-0,34 (м, 2H). Тпл. 286-290°C.
Стадия 4: 2-амино-6-(бензилокси)-7-(циклопропилметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (73)
[00356] Металлический натрий (1,43 г, 62,6 ммоль) добавляли к бензиловому спирту (25,0 мл) в течение 1 ч (до растворения всего натрия). Полученную вязкую жидкость охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2-амино-6-хлор-7-(циклопропилметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (72) (5,0 г, 20,86 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч и гасили ледяной водой (200 мл). Добавляли диэтиловый эфир (150 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Полученное осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Твердое вещество растворяли в смеси 15% метанол-дихлорметан (500 мл), фильтровали через слой целита, промывали насыщенным раствором соли и концентрировали. Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 2-амино-6- (бензилокси)-7-(циклопропилметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (73) (3,5 г, 54%) в виде не совсем белого твердого вещества. ТСХ: 70% этилацетат в петролейном эфире; Rf: 0,6; ES+, m/z 312,2 [M+H]+; C16H17N5O2. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 11,30 (шир. с, 1H), 7,48-7,46 (м, 2H), 7,41-7,38 (м, 2H), 7,35-7,30 (м, 1H), 6,15 (с, 2H), 5,41 (с, 2H), 3,56 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,14-1,10 (м, 1H), 0,36-0,32 (м, 2H), 0,23-0,21 (м, 2H). Тпл. 238-242°C.
Стадия 5: 2-амино-7-(циклопропилметил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион (74)
[00357] Суспензию 2-амино-6-(бензилокси)-7- (циклопропилметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (73) (10,0 г, 32,15 ммоль), безводного LiBr (3,34 г, 38,58 ммоль), хлортриметилсилана (4,53 г, 108,6 ммоль) в ацетонитриле (700 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли метанол (60 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель отгоняли до уменьшенного объема ~ 100 мл и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетонитрилом и высушивали. Твердое вещество переводили в насыщенный раствор NaHCO3 (200 мл), перемешивали в течение 1 ч, фильтровали, промывали водой и высушивали. Твердое вещество перемешивали в смеси 10% метанол/дихлорметан (50 мл), фильтровали и высушивали с получением 2-амино-7-(циклопропилметил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона (74) (8,5 г, 80%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. ТСХ: 10% метанол в дихлорметане; Rf: 0,4; ES+, m/z 222,1 [M+H]+; C9H11N5O2. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 11,06 (с, 1H), 10,68 (с, 1H), 6,36 (с, 2H), 3,58 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,19-1,14 (м, 1H), 0,40-0,36 (м, 2H), 0,33-0,30 (м, 2H). Тпл. 364-368°C.
Пример 31S: ((2R,3S,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат (соединение 31S)
[00358] Соединение 31S можно получить с использованием процедуры, описанной в примере 31, заменив соединение (18) на соединение (23).
Пример 32S: 2-амино-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (соединение 32S)
[00359] Соединение 32S можно получить из соединения 31S с использованием процедуры, описанной в примере 32.
Пример 38: 2-амино-7-(4-фторбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H- пурин-6,8-дион, соединение 38
[00360] Соединение 38 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 4-фторбензилбромидом.
Пример 39: 2-амино-7-(3,4-дифторбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 39
[00361] Соединение 39 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 3,4-дифторбензилбромидом.
Пример 40: 2-амино-7-(4-хлорбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H- пурин-6,8-дион, соединение 40
[00362] Соединение 40 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 4-хлорбензилбромидом.
Пример 41: 2-амино-7-(3-хлорбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H- пурин-6,8-дион, соединение 41
[00363] Соединение 41 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 3-хлорбензилбромидом.
Пример 42: 2-амино-7-(3,4-дихлорбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 42
[00364] Соединение 42 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 3,4-дихлорбензилбромидом.
Пример 43: 4-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензонитрил, соединение 43
[00365] Соединение 43 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5А и 26А, с 4-цианобензилбромидом.
Пример 44: 3-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензонитрил, соединение 44
[00366] Соединение 44 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 3-цианобензилбромидом.
Пример 45: метил 4-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 45
[00367] Соединение 45 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с метил 4-(бромметил)бензоатом.
Пример 46: 4-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензойная кислота, соединение 46
[00368] Соединение 46 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 45.
Пример 47: метил 3-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 47
[00369] Соединение 47 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с метил 3-(бромметил)бензоатом.
Пример 48: 3-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензойная кислота, соединение 48
[00370] Соединение 48 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 47.
Пример 49: метил 2-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 49
[00371] Соединение 49 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с метил 2-(бромметил)бензоатом.
Пример 50: 2-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензойная кислота, соединение 50
[00372] Соединение 50 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 49.
Пример 51: 2-амино-7-(E)-циннамил-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 51
[00373] Соединение 51 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с (E)-циннамилбромидом.
Пример 52: 7-((1H-пиразол-5-ил)метил)-2-амино-9-((2R,3R,5S) -3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 52
[00374] Соединение 52 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с трет-бутил 5-(бромметил)-1H-пиразол-1-карбоксилатом [1001096-27-0] или 5-(бромметил)-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразолом [1313409-97-0] или мезилатом (1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил) метанола [1823866-20-1].
Пример 53: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 53
[00375] Соединение 53 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 3-(бромметил)-1-метил-1H-пиразолом [102846-13-9].
Пример 54: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(тиофен-2-илметил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 54
[00376] Соединение 54 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 2-(бромметил)тиофеном.
Пример 55: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(тиофен-3-илметил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 55
[00377] Соединение 55 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 3-(бромметил)тиофеном.
Пример 56: 2-(2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9 -тетрагидро-7H-пурин-7-ил)уксусная кислота, соединение 56
[00378] Соединение 56 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с метил 2-бромацетатом и последующим сложноэфирным гидролизом.
Пример 57: 2-(2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)ацетальдегид, соединение 57
[00379] Соединение 57 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26, с 2-бром-1,1-диметоксиэтаном.
Пример 58: 2-(2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)ацетонитрил, соединение 58
[00380] Соединение 58 можно получить из соединения 57 преобразованием альдегида в соответствующий оксим и последующей дегидратацией оксима.
Пример 59: 7-((1H-тетразол-5-ил)метил)-2-амино-9-((2R,3R, 5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 59
[00381] Соединение 59 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 5-(хлорметил)-1H-тетразолом [55408-11-2].
Пример 60: 2-(2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)-N-(метилсульфонил)ацетамид, соединение 60
[00382] Соединение 60 можно получить из соединения 56 и метансульфонамида.
Пример 61: 2-(2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)-N-гидроксиацетамид, соединение 61
[00383] Соединение 61 можно получить из соединения 56 и гидроксиламина.
Пример 62: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((3-гидроксиизоксазол-5-ил)метил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 62
[00384] Соединение 62 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с мезилатом (3-((4-метоксибензил)окси)изоксазол-5-ил)метанола.
Пример 63: метил 5-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-2-карбоксилат, соединение 63
[00385] Соединение 63 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5А и 26А, с метил 5-(бромметил)тиофен-2-карбоксилатом [108499-32-7].
Пример 64: 5-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-2-карбоновая кислота, соединение 64
[00386] Соединение 64 можно получить из соединения 63 сложноэфирным гидролизом.
Пример 65: этил 5-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-3-карбоксилат, соединение 65
[00387] Соединение 65 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5А и 26А, с этил 5-(бромметил)тиофен-3-карбоксилатом [206860-16-4].
Пример 66: 5-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-3-карбоновая кислота, соединение 66
[00388] Соединение 66 можно получить из соединения 65 сложноэфирным гидролизом.
Пример 67: метил 4-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-2-карбоксилат, соединение 67
[00389] Соединение 67 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с метил 4-(бромметил)тиофен-2-карбоксилатом [54796-51-9].
Пример 68: 4-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-2-карбоновая кислота, соединение 68
[00390] Соединение 68 можно получить из соединения 67 сложноэфирным гидролизом.
Пример 69: (1R,2R)-2-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбоновая кислота, соединение 69
[00391] Соединение 69 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с мезилатом этил (1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилата с последующим сложноэфирным гидролизом.
Пример 70: 7-((E)-3-(1H-тетразол-5-ил)аллил)-2-амино-9- ((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 70
[00392] Соединение 70 можно получить из соединения 36 и 5-винил-1H-тетразола [18755-47-0].
Пример 71: 4-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензальдегид, соединение 71
[00393] Соединение 71 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с метил 4-(бромметил)бензальдегидом.
Пример 72: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 72
[00394] Соединение 72 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 4-метоксибензилбромидом.
Пример 73: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3-метоксибензил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 73
[00395] Соединение 73 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 3-метоксибензилбромидом.
Пример 74: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3-гидроксибензил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 74
[00396] Соединение 74 можно получить деметилированием соединения 73 с использованием BBr3.
Пример 75: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(пиридин-3-илметил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 75
[00397] Соединение 75 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 3-бромметилпиридином.
Пример 76: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение76
[00398] Соединение 76 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с бромацетопирролидином [90892-09-4].
Пример 77: 2-амино-7-(циклопропилметил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин- 6,8-дион, соединение 77
[00399] Соединение 77 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменив 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (1) [27462-39-1] на 3'-дезоксигуанозин [3608-58-0], или в соответствии с процедурой, описанной в примере 26A, заменив соединение (40) на соединение (74).
Пример 78: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(метоксиметил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 78
[00400] Соединение 78 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26, с хлорметилметиловым эфиром.
Пример 79: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((метилтио)метил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 79
[00401] Соединение 79 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26, с хлорметилметилсульфидом.
Пример 80: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-7,9- дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 80
[00402] Соединение 80 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5А и 26А, с 2-бром-1,1,1-трифторэтаном [421-06-7].
Пример 81: 2-амино-7-(2,2-дифторэтил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 81
[00403] Соединение 81 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 2-бром-1,1-дифторэтаном [359-07-9].
Пример 82: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3,3,3-трифторпропил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 82
[00404] Соединение 82 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 3-бром-1,1,1-трифторпропаном [460-32-2].
Пример 83: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 83
[00405] Соединение 83 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 3-бром-1,1,1,2,2-пентафторпропаном [422-01-5] или 2,2,3,3,3-пентафторпропилметансульфонатом [813-31-0].
Пример 84: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4,4,4-трифторбутил)-7,9- дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 84
[00406] Соединение 84 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 4-бром-1,1,1-трифторбутаном [406-81-5].
Пример 85: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 85
[00407] Соединение 85 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 1,1,1,2,2-пентафтор-4-бромбутаном [52671-70-2].
Пример 86: 3-(2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)пропаннитрил, соединение 86
[00408] Соединение 86 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5А и 26А, с 3-бромпропаннитрилом [2417-90-5].
Пример 87: 4-(2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)бутаннитрил, соединение 87
[00409] Соединение 87 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 4-бромбутаннитрилом [5332-06-9].
Пример 88: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-изобутил-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 88
[00410] Соединение 88 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с 1-бром-2-метилпропаном.
Пример 89: 1-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбонитрил, соединение 89
[00411] Соединение 89 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5А и 26А, с мезилатом 1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбонитрила [98730-77-9].
Пример 90: 1-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбоновая кислота, соединение 90
[00412] Соединение 90 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с мезилатом этил-1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилата [3697-68-5].
Пример 91: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((1-(трифторметил) циклопропил)метил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 91
[00413] Соединение 91 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A и 26A, с мезилатом (1-(трифторметил)циклопропил)метанола [371917-17-8].
Пример 92: 2-амино-7-бензил-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 92
[00414] Соединение 92 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A и 27A, с бензилбромидом.
Пример 93: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4-фторбензил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 93
[00415] Соединение 93 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A и 27A, с 4-фторбензилбромидом.
Пример 94: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3-фторбензил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 94
[00416] Соединение 94 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A и 27A, с 3-фторбензилбромидом.
Пример 95: 2-амино-7-(3,4-дифторбензил)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 95
[00417] Соединение 95 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A и 27A, с 3,4-дифторбензилбромидом.
Пример 96: 2-амино-7-(4-хлорбензил)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 96
[00418] Соединение 96 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A и 27A, с 4-хлорбензилбромидом.
Пример 97: 2-амино-7-(3-хлорбензил)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 97
[00419] Соединение 97 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A и 27A, с 3-хлорбензилбромидом.
Пример 98: 2-амино-7-(3,4-дихлорбензил)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 98
[00420] Соединение 98 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A и 27A, с 3,4-дихлорбензилбромидом.
Пример 99: 4-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензонитрил, соединение 99
[00421] Соединение 99 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A и 27A, с 4-цианобензилбромидом.
Пример 100: 3-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензонитрил, соединение 100
[00422] Соединение 100 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5А и 27А, с 3-цианобензилбромидом.
Пример 101: метил 4-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 101
[00423] Соединение 101 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A и 27A, с метил 4-(бромметил)бензоатом.
Пример 102: 4-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил) метил)бензойная кислота, соединение 102
[00424] Соединение 102 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 101.
Пример 103: метил 3-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил) метил)бензоат, соединение 103
[00425] Соединение 103 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A и 27A, с метил 3-(бромметил)бензоатом.
Пример 104: 3-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензойная кислота, соединение 104
[00426] Соединение 104 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 103.
Пример 105: метил 2-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 104
[00427] Соединение 104 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A и 27A, с метил 2-(бромметил)бензоатом.
Пример 105: 2-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензойная кислота, соединение 105
[00428] Соединение 105 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 104.
Пример 106: 2-амино-7-(E)-циннамил-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 106
[00429] Соединение 106 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A и 27A, с (E)-циннамилбромидом.
Пример 107: 7-((1H-пиразол-5-ил)метил)-2-амино-9-((2R,3S, 4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил) -7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 107
[00430] Соединение 107 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A и 27A, с трет-бутил 5-(бромметил)-1H-пиразол-1-карбоксилатом [1001096-27-0] или 5-(бромметил)-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразолом [1313409-97-0] или мезилатом (1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)метанола [1823866-20-1].
Пример 108: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 108
[00431] Соединение 108 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с 3-(бромметил)-1-метил-1H-пиразолом [102846-13-9].
Пример 109: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(тиофен-2-илметил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 109
[00432] Соединение 109 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с 2-(бромметил)тиофеном.
Пример 110: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(тиофен-3-илметил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 110
[00433] Соединение 110 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с 3-(бромметил)тиофеном.
Пример 111: 2-(2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)уксусная кислота, соединение 111
[00434] Соединение 111 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с метил 2-бромацетатом и последующим сложноэфирным гидролизом.
Пример 112: 2-(2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)ацетальдегид, соединение 112
[00435] Соединение 112 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27, с 2-бром-1,1-диметоксиэтаном.
Пример 113: 2-(2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)ацетонитрил, соединение 113
[00436] Соединение 113 можно получить из соединения 112 преобразованием альдегида в соответствующий оксим и последующей дегидратацией оксима.
Пример 114: 7-((1H-тетразол-5-ил)метил)-2-амино-9-((2R,3S, 4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил) -7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 114
[00437] Соединение 114 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с 5-(хлорметил)-1H-тетразолом [55408-11-2].
Пример 115: 2-(2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)-N-(метилсульфонил)ацетамид, соединение 115
[00438] Соединение 115 можно получить из соединения 111 и метансульфонамида.
Пример 116: 2-(2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)-N-гидроксиацетамид, соединение 116
[00439] Соединение 116 можно получить из соединения 111 и гидроксиламина.
Пример 117: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((3-гидроксиизоксазол-5- ил)метил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 117
[00440] Соединение 117 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с мезилатом (3-((4-метоксибензил)окси)изоксазол-5-ил)метанола.
Пример 118: метил 5-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-2-карбоксилат, соединение 118
[00441] Соединение 118 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с метил 5-(бромметил)тиофен-2-карбоксилатом [108499-32-7].
Пример 119: 5-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-2-карбоновая кислота, соединение 119
[00442] Соединение 119 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 118.
Пример 120: этил 5-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-3-карбоксилат, соединение 120
[00443] Соединение 120 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с этил 5-(бромметил)тиофен-3-карбоксилатом [206860-16-4].
Пример 121: 5-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-3-карбоновая кислота, соединение 121
[00444] Соединение 121 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 120.
Пример 122: метил 4-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-2-карбоксилат, соединение 122
[00445] Соединение 122 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с метил 4-(бромметил)тиофен-2-карбоксилатом [54796-51-9].
Пример 123: 4-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-2-карбоновая кислота, соединение 123
[00446] Соединение 123 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 122.
Пример 124: (1R,2R)-2-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбоновая кислота, соединение 124
[00447] Соединение 124 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с мезилатом этил (1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилата с последующим сложноэфирным гидролизом.
Пример 125: 7-((E)-3-(1H-тетразол-5-ил)аллил)-2-амино-9- ((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 125
[00448] Соединение 125 можно получить из 7-аллил-2-амино-9 - ((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-диона и 5-винил-1H-тетразола [18755-47-0].
Пример 126: 4-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензальдегид, соединение 126
[00449] Соединение 126 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с метил 4-(бромметил)бензальдегидом.
Пример 127: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 127
[00450] Соединение 127 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A, 27A и 26A, с 4-метоксибензилбромидом.
Пример 128: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3-метоксибензил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 128
[00451] Соединение 128 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A, 27A и 26A, с 3-метоксибензилбромидом.
Пример 129: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3-гидроксибензил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 129
[00452] Соединение 129 можно получить деметилированием соединения 128 с использованием BBr3.
Пример 130: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4-(трифторметил)бензил) -7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 130
[00453] Соединение 130 можно получить, используя ту же общую процедуру, описанную для примера 35 (соединение 35), из 2-амино-7-(4-(трифторметил)бензил)-7,9-дигидро-1H-пурина-6,8-диона и (2S,3S,4R,5R)-5-((бензоилокси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата.
Пример 131: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(пиридин-3-илметил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 131
[00454] Соединение 131 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с 3-бромметилпиридином.
Пример 132: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 132
[00455] Соединение 132 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5А, 27А и 26А, с бромацетопирролидином [90892-09-4].
Пример 133: 7-аллил-2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 133
[00456] Соединение 133 можно получить, используя ту же общую процедуру, описанную для примера 36 (соединение 36), из N-(7-аллил-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурина-2-ил)ацетамида и (2S,3S,4R,5R)-5-((бензоилокси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата.
Пример 134: 2-амино-7-(циклопропилметил)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9- дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 134
[00457] Соединение 134 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменив 2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (1) [27462-39-1] на 3'-дезокси-(3'S)фторгуанозин [123402-21-1] или в соответствии с процедурой, описанной в примере 27A, заменив соединение (40) на соединение (74).
Пример 135: 2-амино-7-бутил-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 135
[00458] Соединение 135 можно получить, используя ту же общую процедуру, описанную для примера 37 (соединение 37), из N-(7-бутил-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамида (68) и/или N-ацетил-N-(7-бутил-6,8-диоксо-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пурин-2-ил)ацетамида (68a) и (2S,3S,4R,5R)-5-((бензоилокси) метил)-4-фтортетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата.
Пример 136: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(метоксиметил)-7,9- дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 136
[00459] Соединение 136 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27, с хлорметилметиловым эфиром.
Пример 137: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((метилтио)метил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 137
[00460] Соединение 137 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27, с хлорметилметилсульфидом.
Пример 138: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 138
[00461] Соединение 138 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с 2-бром-1,1,1-трифторэтаном [421-06-7].
Пример 139: 2-амино-7-(2,2-дифторэтил)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 139
[00462] Соединение 139 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с 2-бром-1,1-дифторэтаном [359-07-9].
Пример 140: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3,3,3-трифторпропил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 140
[00463] Соединение 140 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 26 или примерах 5A, 27A и 26A, с 3-бром-1,1,1-трифторпропаном [460-32-2].
Пример 141: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 141
[00464] Соединение 141 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с 3-бром-1,1,1,2,2-пентафторпропаном [422-01-5] или 2,2,3,3,3-пентафторпропилметансульфонатом [813-31-0].
Пример 142: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4,4,4-трифторбутил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 142
[00465] Соединение 142 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с 4-бром-1,1,1-трифторбутаном [406-81-5].
Пример 143: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 143
[00466] Соединение 143 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с 1,1,1,2,2-пентафтор-4-бромбутаном [52671-70-2].
Пример 144: 3-(2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)пропаннитрил, соединение 144
[00467] Соединение 144 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с 3-бромпропаннитрилом [2417-90-5].
Пример 145: 4-(2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)бутаннитрил, соединение 145
[00468] Соединение 145 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с 3-бромбутаннитрилом [5332-06-9].
Пример 146: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-изобутил-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 146
[00469] Соединение 146 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с 1-бром-2-метилпропаном.
Пример 147: 1-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбонитрил, соединение 147
[00470] Соединение 147 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с мезилатом 1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбонитрила [98730-77-9].
Пример 148: 1-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбоновая кислота, соединение 148
[00471] Соединение 148 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с мезилатом этил 1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилата [3697-68-5].
Пример 149: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((1-(трифторметил) циклопропил)метил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион, соединение 149
[00472] Соединение 149 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 27 или примерах 5A, 27A и 26A, с (1-(трифторметил)циклопропил)метанолом [371917-17-8].
Пример 150: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-бензил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 150
[00473] Соединение 150 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на бензилбромид.
Пример 151: 2-амино-7-бензил-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 151
[00474] Соединение 151 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 150 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на бензилбромид.
Пример 152: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 152
[00475] Соединение 152 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 4-фторбензилбромид.
Пример 153: 2-амино-7-(4-фторбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H- пурин-8-он, соединение 153
[00476] Соединение 153 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 152 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 4-фторбензилбромид.
Пример 154: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(3-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 154
[00477] Соединение 154 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 3-фторбензилбромид.
Пример 155: 2-амино-7-(3-фторбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H- пурин-8-он, соединение 155
[00478] Соединение 155 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 154 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 3-фторбензилбромид.
Пример 156: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(3,4-дифторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 156
[00479] Соединение 156 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 3,4-дифторбензилбромид.
Пример 157: 2-амино-7-(3,4-дифторбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 157
[00480] Соединение 157 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 156 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 3,4-дифторбензилбромид.
Пример 158: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(4-хлорбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 158
[00481] Соединение 158 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 4-хлорбензилбромид.
Пример 159: 2-амино-7-(4-хлорбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H- пурин-8-он, соединение 159
[00482] Соединение 159 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 158 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 4-хлорбензилбромид.
Пример 160: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(3-хлорбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 160
[00483] Соединение 160 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 3-хлорбензилбромид.
Пример 161: 2-амино-7-(3-хлорбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H- пурин-8-он, соединение 161
[00484] Соединение 161 может быть получено сложноэфирным гидролизом соединения 160 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси) метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 3-хлорбензилбромид.
Пример 162: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(3,4-дихлорбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 162
[00485] Соединение 162 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 3,4-дихлорбензилбромид.
Пример 163: 2-амино-7-(3,4-дихлорбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 163
[00486] Соединение 163 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 162 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 3,4-дихлорбензилбромид.
Пример 164: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(4-цианобензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 164
[00487] Соединение 164 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 4-цианобензилбромид.
Пример 165: 4-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H- пурин-7-ил)метил)бензонитрил, соединение 165
[00488] Соединение 165 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 164 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 4-цианобензилбромид.
Пример 166: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(3-цианобензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 166
[00489] Соединение 166 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 3-цианобензилбромид.
Пример 167: 3-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H- пурин-7-ил)метил)бензонитрил, соединение 167
[00490] Соединение 167 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 166 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 3-цианобензилбромид.
Пример 168: метил 4-((9-((2R,3R,5S)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 168
[00491] Соединение 168 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на метил 4-бромметилбензоат.
Пример 168a: метил 4-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 168a
[00492] Соединение 168a можно получить взаимодействием соединения 168 с карбонатом калия в сухом метаноле.
Пример 169: 4-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H- пурин-7-ил)метил)бензойная кислота, соединение 169
[00493] Соединение 169 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 168 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на метил 4-бромметилбензоат.
Пример 170: метил 3-((9-((2R,3R,5S)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H -пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 170
[00494] Соединение 170 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на метил 3-бромметилбензоат.
Пример 170a: метил 3-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 170a
[00495] Соединение 170a можно получить можно получить взаимодействием соединения 170 с карбонатом калия в сухом метаноле.
Пример 171: 3-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H- пурин-7-ил)метил)бензойная кислота, соединение 171
[00496] Соединение 171 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 170 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на метил 3-бромметилбензоат.
Пример 172: метил 2-((9-((2R,3R,5S)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H -пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 172
[00497] Соединение 172 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на метил 2-бромметилбензоат.
Пример 172a: метил 2-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 172a
[00498] Соединение 172a можно получить взаимодействием соединения 172 с карбонатом калия в сухом метаноле.
Пример 173: 2-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H- пурин-7-ил)метил)бензойная кислота, соединение 173
[00499] Соединение 173 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 172 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на метил 2-бромметилбензоат.
Пример 174: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(E)-циннамил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 174
[00500] Соединение 174 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на (E)-циннамилбромид.
Пример 175: 2-амино-7-(E)-циннамил-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 175
[00501] Соединение 175 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 174 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на (E)-циннамилбромид.
Пример 176: ((2S,4R,5R)-5-(7-((1H-пиразол-5-ил)метил)-2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 176
[00502] Соединение 176 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на трет-бутил 5-(бромметил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат [1001096-27-0] или 5-(бромметил)-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол [1313409-97-0] или мезилат (1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил) метанола [1823866-20-1].
Пример 177: 7-((1H-пиразол-5-ил)метил)-2-амино-9-((2R,3R, 5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 177
[00503] Соединение 177 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 176 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на трет-бутил 5-(бромметил)-1H-пиразол-1-карбоксилат или 5-(бромметил)-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол или мезилат (1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил) метанола.
Пример 178: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 178
[00504] Соединение 178 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 3-(бромметил)-1-метил-1H-пиразол [102846-13-9].
Пример 179: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 179
[00505] Соединение 179 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 178 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 3-(бромметил)-1-метил-1H-пиразол.
Пример 180: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (тиофен-2-илметил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 180
[00506] Соединение 180 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 2-(бромметил)тиофен.
Пример 181: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(тиофен-2-илметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 181
[00507] Соединение 181 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 180 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 2-(бромметил) тиофен.
Пример 182: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (тиофен-3-илметил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 182
[00508] Соединение 182 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 3-(бромметил)тиофен.
Пример 183: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(тиофен-3-илметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 183
[00509] Соединение 183 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 182 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 3-(бромметил) тиофен.
Пример 184: метил 2-(9-((2R,3R,5S)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)ацетат, соединение 184
[00510] Соединение 184 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на метил 2-бромацетат.
Пример 184a: метил 2-(2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H- пурин-7-ил)ацетат, соединение 184a
[00511] Соединение 184a можно получить взаимодействием соединения 184 с карбонатом калия в сухом метаноле.
Пример 185: 2-(2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)уксусная кислота, соединение 185
[00512] Соединение 185 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 184 в водных условиях с использованием модифицированной процедуры, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамида и (2S, 3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на метил 2-бромацетат и последующим сложноэфирным гидролизом.
Пример 186: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7-(2-оксоэтил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 186
[00513] Соединение 186 можно получить в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 2-бром-1,1-диметоксиэтан с последующей водно-кислотной обработкой.
Пример 187: 2-(2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил) ацетальдегид, соединение 187
[00514] Соединение 187 можно получить основным гидролизом соединения 186 или с использованием общей процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил) тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 2-бром-1,1-диметоксиэтан и последующим гидролизом ацеталя и сложного эфира.
Пример 188: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7- (цианометил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 188
[00515] Соединение 188 можно получить в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 2-бромацетонитрил.
Пример 189: 2-(2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)ацетонитрил, соединение 189
[00516] Соединение 189 можно получить гидролизом соединения 188 или из соединения 187 преобразованием альдегида в соответствующий оксим и последующей дегидратацией оксима.
Пример 190: ((2S,4R,5R)-5-(7-((1H-тетразол-5-ил)метил)-2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 190
[00517] Соединение 190 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 5-(хлорметил)-1H-тетразол [55408-11-2].
Пример 191: 7-((1H-тетразол-5-ил)метил)-2-амино-9-((2R,3R, 5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 191
[00518] Соединение 191 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 190 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 5-(хлорметил)-1H-тетразол.
Пример 192: 2-(2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)-N-(метилсульфонил)ацетамид, соединение 192
[00519] Соединение 192 можно получить из соединения 185 и метансульфонамида.
Пример 193: 2-(2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)-N-гидроксиацетамид, соединение 193
[00520] Соединение 193 можно получить из соединения 185 и гидроксиламина.
Пример 194: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-((3-гидроксиизоксазол-5-ил)метил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 194
[00521] Соединение 194 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, с мезилатом (3-((4-метоксибензил)окси)изоксазол-5-ил)метанола.
Пример 195: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((3-гидроксиизоксазол-5-ил) метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 195
[00522] Соединение 195 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 194 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30.
Пример 196: метил 5-((9-((2R,3R,5S)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-2-карбоксилат, соединение 196
[00523] Соединение 196 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, с метил-5-(бромметил) тиофен-2-карбоксилатом [108499-32-7].
Пример 196a: метил 5-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-2-карбоксилат, соединение 196a
[00524] Соединение 196a можно получить взаимодействием соединения 196 с карбонатом калия в сухом метаноле.
Пример 197: 5-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H- пурин-7-ил)метил)тиофен-2-карбоновая кислота, соединение 197
[00525] Соединение 197 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 196 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30.
Пример 198: этил 5-((9-((2R,3R,5S)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-3-карбоксилат, соединение 198
[00526] Соединение 198 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, с этил 5-(бромметил)тиофен-3-карбоксилатом [206860-16-4].
Пример 198a: этил 5-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-3-карбоксилат, соединение 198a
[00527] Соединение 198a можно получить взаимодействием соединения 198 с карбонатом калия в сухом этаноле.
Пример 199: 5-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H- пурин-7-ил) метил)тиофен-3-карбоновая кислота, соединение 199
[00528] Соединение 199 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 198 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30.
Пример 200: метил 4-((9-((2R,3R,5S)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-2-карбоксилат, соединение 200
[00529] Соединение 200 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, с метил 4-(бромметил) тиофен-2-карбоксилатом [54796-51-9].
Пример 200a: метил 4-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-2-карбоксилат, соединение 200a
[00530] Соединение 200a можно получить взаимодействием соединения 200 с карбонатом калия в сухом метаноле.
Пример 201: 4-((2-амино-9-(2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-2-карбоновая кислота, соедиенние 201
[00531] Соединение 201 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 200 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30.
Пример 202: этил (1R,2R)-2-((9-((2R,3R,5S)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил) метил)циклопропан-1-карбоксилат, соединение 202
[00532] Соединение 202 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, с мезилатом этил(1R,2R)-2- (гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилата.
Пример 202a: этил (1R,2R)-2-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбоксилат, соединение 202a
[00533] Соединение 202a можно получить взаимодействием соединения 202 с карбонатом калия в сухом этаноле.
Пример 203: (1R,2R)-2-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбоновая кислота, соединение 203
[00534] Соединение 203 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 202 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30.
Пример 204: ((2S,4R,5R)-5-(7-((E)-3-(1H-тетразол-5-ил) аллил)-2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокситетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 204
[00535] Соединение 204 можно получить из ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(7-аллил-2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-2-ил)метилацетата и 5-винил-1H-тетразола [18755-47-0] реакцией типа метатезиса олефинов.
Пример 205: 7-((E)-3-(1H-тетразол-5-ил)аллил)-2-амино-9- ((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 205
[00536] Соединение 205 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 204 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30.
Пример 206: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(4-формилбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 206
[00537] Соединение 206 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 4-(бромметил)бензальдегид.
Пример 207: 4-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H- пурин-7-ил)метил)бензальдегид, соединение 207
[00538] Соединение 207 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 206 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 4-(бромметил) бензальдегид.
Пример 208: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(4-метоксибензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран -2-ил)метилацетат, соединение 208
[00539] Соединение 208 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 4-метоксибензилбромид.
Пример 209: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 209
[00540] Соединение 209 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 208 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30.
Пример 210: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(3-метоксибензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 210
[00541] Соединение 210 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 3-метоксибензилбромид.
Пример 211: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 211
[00542] Соединение 211 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 210 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 3-метоксибензилбромид.
Пример 212: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(3-гидроксибензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 212
[00543] Соединение 212 можно получить деметилированием соединения 211 с использованием BBr3.
Пример 213: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3-гидроксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 213
[00544] Соединение 213 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 212 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30.
Пример 214: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7-(4- (трифторметил)бензил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 214
[00545] Соединение 214 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 4-трифторметилбензилбромид.
Пример 215: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4-(трифторметил)бензил) -7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 215
[00546] Соединение 215 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 214 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 4-трифторметилбензилбромид.
Пример 216: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (пиридин-3-илметил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 216
[00547] Соединение 216 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 3-(бромметил)пиридин.
Пример 217: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(пиридин-3-илметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 217
[00548] Соединение 217 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 216 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 3-(бромметил) пиридин.
Пример 218: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 218
[00549] Соединение 218 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на бромацетопирролидин [90892-09-4].
Пример 219: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 219
[00550] Соединение 219 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 218 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на бромацетопирролидин.
Пример 220: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(7-аллил-2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 220
[00551] Соединение 220 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на аллилбромид.
Пример 221: 7-аллил-2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8- один, соединение 221
[00552] Соединение 221 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 220 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на аллилбромид.
Пример 222: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7- (циклопропилметил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 222
[00553] Соединение 222 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на (бромметил)циклопропан.
Пример 223: 2-амино-7-(циклопропилметил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 223
[00554] Соединение 223 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 222 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата и заменив соединение (45) на соединение (71).
Пример 224: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-бутил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 224
[00555] Соединение 224 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на н-бутилбромид.
Пример 225: 2-амино-7-бутил-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 225
[00556] Соединение 225 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 224 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на н-бутилбромид.
Пример 226: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7- (метоксиметил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 226
[00557] Соединение 226 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на хлорметилметиловый эфир.
Пример 227: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(метоксиметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 227
[00558] Соединение 227 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 226 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на хлорметилметиловый эфир.
Пример 228: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-((метилтио) метил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединениее 228
[00559] Соединение 228 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на хлорметилметилсульфид.
Пример 229: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((метилтио)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 229
[00560] Соединение 229 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 228 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на хлорметилметилсульфид.
Пример 230: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (2,2,2-трифторэтил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 230
[00561] Соединение 230 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 2-бром-1,1,1-трифторэтан [421-06-7].
Пример 231: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-7,9- дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 231
[00562] Соединение 231 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 230 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 2-бром-1,1,1- трифторэтан.
Пример 232: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(2,2-дифторэтил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 232
[00563] Соединение 232 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 2-бром-1,1-дифторэтан [359-07-9].
Пример 233: 2-амино-7-(2,2-дифторэтил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 233
[00564] Соединение 233 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 232 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 2-бром-1,1-дифторэтан.
Пример 234: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (3,3,3-трифторпропил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 234
[00565] Соединение 234 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 3-бром-1,1,1-трифторпропан [460-32-2].
Пример 235: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3,3,3-трифторпропил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 235
[00566] Соединение 235 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 234 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 3-бром-1,1,1- трифторпропан.
Пример 236: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (2,2,3,3,3-пентафторпропил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 236
[00567] Соединение 236 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 3-бром-1,1,1,2,2-пентафторпропан [422-01-5] или 2,2,3,3,3-пентафторпропилметансульфонат [813-31-0].
Пример 237: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 237
[00568] Соединение 237 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 236 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 3-бром-1,1,1,2,2-пентафторпропан или 2,2,3,3,3-пентафторпропилметансульфонат.
Пример 238: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (4,4,4-трифторбутил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 238
[00569] Соединение 238 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 4-бром-1,1,1-трифторбутан [406-81-5].
Пример 239: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4,4,4-трифторбутил)-7,9- дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 239
[00570] Соединение 239 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 238 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 4-бром-1,1,1- трифторбутан.
Пример 240: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 240
[00571] Соединение 240 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 1,1,1,2,2-пентафтор-4-бромбутан [52671-70-2].
Пример 241: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 241
[00572] Соединение 241 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 240 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 1,1,1,2,2- пентафтор-4-бромбутан.
Пример 242: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(2-цианоэтил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 242
[00573] Соединение 242 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 3-бромпропаннитрил [2417-90-5].
Пример 243: 3-(2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)пропаннитрил, соединение 243
[00574] Соединение 243 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 242 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 3-бромпропаннитрил.
Пример 244: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(3-цианопропил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 244
[00575] Соединение 244 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 4-бромбутаннитрил [5332-06-9].
Пример 245: 4-(2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин -7-ил) бутаннитрил, соединение 245
[00576] Соединение 245 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 244 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 4-бромбутаннитрил.
Пример 246. ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-изобутил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 246
[00577] Соединение 246 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на 1-бром-2-метилпропан.
Пример 247: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-изобутил-7,9-дигидро-8H-пурин-8- он, соединение 247
[00578] Соединение 247 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 246 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на 1-бром-2-метилпропан.
Пример 248: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-((1-цианоциклопропил)метил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 248
[00579] Соединение 248 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на мезилат 1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбонитрила [98730-77-9].
Пример 249: 1-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H- пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбонитрил, соединение 249
[00580] Соединение 249 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 248 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на мезилат 1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбонитрила.
Пример 250: этил 1-((9-((2R,3R,5S)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбоксилат, соединение 250
[00581] Соединение 250 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, из мезилата этил-1- (гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилата [3697-68-5].
Пример 250a: этил 1-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбоксилат, соединение 250a
[00582] Соединение 250a можно получить взаимодействием соединения 250 с карбонатом калия в сухом этаноле.
Пример 251: 1-((2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H- пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбоновая кислота, соединение 251
[00583] Соединение 251 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 250 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30.
Пример 252: ((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7-((1- (трифторметил)циклопропил)метил)-7,8-дигидро-9H-пурин)-9-ил) тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 252
[00584] Соединение 252 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на мезилат (1-(трифторметил)циклопропил)метанола [371917-17-8].
Пример 253: 2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((1-(трифторметил) циклопропил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 253
[00585] Соединение 253 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 252 в соответствии с процедурой, описанной в примере 30, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида и (2S,3R,5S)-5-((бензоилокси)метил)тетрагидрофуран-2,3-диилдиацетата, заменив пропаргилбромид на мезилат (1- (трифторметил)циклопропил)метанола.
Пример 254: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-бензил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 254
[00586] Соединение 254 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на бензилбромид.
Пример 255: 2-амино-7-бензил-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 255
[00587] Соединение 255 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 254 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на бензилбромид.
Пример 256: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(4-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 256
[00588] Соединение 256 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 4-фторбензилбромид.
Пример 257: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4-фторбензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 257
[00589] Соединение 257 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 256 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 4-фторбензилбромид.
Пример 258: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(3-фторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 258
[00590] Соединение 258 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 3-фторбензилбромид.
Пример 259: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3-фторбензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 259
[00591] Соединение 259 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 258 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 3-фторбензилбромид.
Пример 260: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(3,4-дифторбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 260
[00592] Соединение 260 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 3,4-дифторбензилбромид.
Пример 261: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3,4-дифторбензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 261
[00593] Соединение 261 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 260 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 3,4-дифторбензилбромид.
Пример 262: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(4-хлорбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 262
[00594] Соединение 262 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 4-хлорбензилбромид.
Пример 263: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4-хлорбензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 263
[00595] Соединение 263 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 262 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 4-хлорбензилбромид.
Пример 264: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(3-хлорбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 264
[00596] Соединение 264 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 3-хлорбензилбромид.
Пример 265: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3-хлорбензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 265
[00597] Соединение 265 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 264 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 3-хлорбензилбромид.
Пример 266: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(3,4-дихлорбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 266
[00598] Соединение 266 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 3,4-дихлорбензилбромид.
Пример 267: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3,4-дихлорбензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 267
[00599] Соединение 267 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 266 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 3,4-дихлорбензилбромид.
Пример 268: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(4-цианобензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 268
[00600] Соединение 268 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 4-цианобензилбромид.
Пример 269: 4-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензонитрил, соединение 269
[00601] Соединение 269 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 268 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 4-цианобензилбромид.
Пример 270: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(3-цианобензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 270
[00602] Соединение 270 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 3-цианобензилбромид.
Пример 271: 3-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензонитрил, соединение 271
[00603] Соединение 271 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 270 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 3-цианобензилбромид.
Пример 272: метил 4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 272
[00604] Соединение 272 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на метил 4-бромметилбензоат.
Пример 273: метил 4-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 273
[00605] Соединение 273 можно получить взаимодействием соединения 272 с карбонатом калия в сухом метаноле.
Пример 274: 4-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензойная кислота, соединение 274
[00606] Соединение 274 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 272 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на метил 4-бромметилбензоат.
Пример 275: метил 3-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 275
[00607] Соединение 275 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на метил 3-бромметилбензоат.
Пример 276: метил 3-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 276
[00608] Соединение 276 можно получить взаимодействием соединения 275 с карбонатом калия в сухом метаноле.
Пример 277: 3-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензойная кислота, соединение 277
[00609] Соединение 277 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 275 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на метил 3-бромметилбензоат.
Пример 278: метил 2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 278
[00610] Соединение 278 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на метил 2-бромметилбензоат.
Пример 279: метил 2-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 279
[00611] Соединение 279 можно получить взаимодействием соединения 278 с карбонатом калия в сухом метаноле.
Пример 280: 2-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензойная кислота, соединение 280
[00612] Соединение 280 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 278 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на метил 2-бромметилбензоат.
Пример 281: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(E)-циннамил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 281
[00613] Соединение можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на (E)-циннамилбромид.
Пример 282: 2-амино-7-(E)-циннамил-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 282
[00614] Соединение 282 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 281 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на (E)-циннамилбромид.
Пример 283: ((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((1H-пиразол-5-ил)метил)-2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокси-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 283
[00615] Соединение 283 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на трет-бутил 5-(бромметил)-1H-пиразол-1-карбоксилат [1001096-27-0] или 5-(бромметил)-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол [1313409-97-0] или мезилат (1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил) метанола [1823866-20-1].
Пример 284: 7-((1H-пиразол-5-ил)метил)-2-амино-9-((2R,3S, 4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил) -7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 284
[00616] Соединение 284 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 283 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на трет-бутил 5-(бромметил)-1H-пиразол-1-карбоксилат или 5-(бромметил)-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол или мезилат (1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)метанола.
Пример 285: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 285
[00617] Соединение 285 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 3-(бромметил)-1-метил-1H-пиразол [102846-13-9].
Пример 286: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 286
[00618] Соединение 286 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 285 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 3-(бромметил)-1-метил-1H-пиразол.
Пример 287: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (тиофен-2-илметил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 287
[00619] Соединение 287 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 2-(бромметил)тиофен.
Пример 288: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(тиофен-2-илметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 288
[00620] Соединение 288 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 287 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 2-(бромметил)тиофен.
Пример 289: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (тиофен-3-илметил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 289
[00621] Соединение 289 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 3-(бромметил)тиофен.
Пример 290: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(тиофен-3-илметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 290
[00622] Соединение 290 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 289 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 3-(бромметил)тиофен.
Пример 291: метил 2-(9-((2R,3S,4R,5R)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)ацетат, соединение 291
[00623] Соединение 291 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на метил 2-бромацетат.
Пример 292: метил 2-(2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)ацетат, соединение 292
[00624] Соединение 292 можно получить взаимодействием соединения 291 с карбонатом калия в сухом метаноле.
Пример 293: 2-(2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)уксусная кислота, соединение 293
[00625] Соединение 293 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 291 в водных условиях с использованием модифицированной процедуры, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил)ацетамида, и заменив пропаргилбромид на метил 2-бромацетат с последующим сложноэфирным гидролизом.
Пример 294: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (2-оксоэтил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 294
[00626] Соединение 294 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 2-бром-1,1-диметоксиэтан с последующей водно-кислотной обработкой.
Пример 295: 2-(2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)ацетальдегид, соединение 295
[00627] Соединение 295 можно получить основным гидролизом соединения 294 или с использованием общей процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 2-бром-1,1-диметоксиэтан и последующим гидролизом ацеталя и сложного эфира.
Пример 296: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7- (цианометил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 296
[00628] Соединение 296 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 2-бромацетонитрил.
Пример 297: 2-(2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)ацетонитрил, соединение 297
[00629] Соединение 297 можно получить гидролизом соединения 296 или из соединения 295 преобразованием альдегида в соответствующий оксим и последующей дегидратацией оксима.
Пример 298: ((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((1H-тетразол-5-ил)метил) -2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокси-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 298
[00630] Соединение 298 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 5-(хлорметил)-1H-тетразол [55408-11-2].
Пример 299: 7-((1H-тетразол-5-ил)метил)-2-амино-9-((2R,3S, 4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил) -7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 298
[00631] Соединение 299 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 298 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 5-(хлорметил)-1H-тетразол.
Пример 300: 2-(2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)-N-(метилсульфонил)ацетамид, соединение 300
[00632] Соединение 300 можно получить из соединения 293 и метансульфонамида.
Пример 301: 2-(2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)-N-гидроксиацетамид, соединение 301
[00633] Соединение 301 можно получить из соединения 293 и гидроксиламина.
Пример 302: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-((3-гидроксиизоксазол-5-ил)метил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) -3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 302
[00634] Соединение 302 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на мезилат (3-((4-метоксибензил)окси)изоксазол-5-ил)метанола.
Пример 303: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((3-гидроксиизоксазол-5- ил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 303
[00635] Соединение 303 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 302 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32.
Пример 304: метил 2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 304
[00636] Соединение 304 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на метил 5-(бромметил)тиофен-2-карбоксилат [108499-32-7].
Пример 305: метил 2-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензоат, соединение 305
[00637] Соединение 305 можно получить взаимодействием соединения 304 с карбонатом калия в сухом метаноле.
Пример 306: 2-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил) бензойная кислота, соединение 306
[00638] Соединение 306 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 304 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32.
Пример 307: этил 5-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-3-карбоксилат, соединение 307
[00639] Соединение 307 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на этил 5-(бромметил)тиофен-3-карбоксилат [206860-16-4].
Пример 308: этил 5-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-3-карбоксилат, соединение 308
[00640] Соединение 308 можно получить взаимодействием соединения 307 с карбонатом калия в сухом этаноле.
Пример 309: 5-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил) метил)тиофен-3-карбоновая кислота, соединение 309
[00641] Соединение 309 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 307 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32.
Пример 310: метил 4-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-2-карбоксилат, соединение 310
[00642] Соединение 310 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на метил 4-(бромметил)тиофен-2-карбоксилат [54796-51-9].
Пример 311: метил 4-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-2-карбоксилат, соединение 311
[00643] Соединение 311 можно получить взаимодействием соединения 310 с карбонатом калия в сухом метаноле.
Пример 312: 4-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)тиофен-2-карбоновая кислота, соединение 312
[00644] Соединение 312 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 310 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32.
Пример 313: этил (1R,2R)-2-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбоксилат, соединение 313
[00645] Соединение 313 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на мезилат этил (1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилата.
Пример 314: этил (1R,2R)-2-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбоксилат, соединение 314
[00646] Соединение 314 можно получить взаимодействием соединения 313 с карбонатом калия в сухом этаноле.
Пример 315: (1R,2R)-2-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбоновая кислота, соединение 315
[00647] Соединение 315 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 313 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32.
Пример 316: ((2R,3R,4S,5R)-5-(7-((E)-3-(1H-тетразол-5-ил) аллил)-2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-4-ацетокси-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 316
[00648] Соединение 316 можно получить из ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(7-аллил-2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетата и 5-винил-1H-тетразола [18755-47-0] реакцией типа метатезиса олефинов.
Пример 317: 7-((E)-3-(1H-тетразол-5-ил)аллил)-2-амино-9- ((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 317
[00649] Соединение 317 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 316 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32.
Пример 318: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(4-формилбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 318
[00650] Соединение 318 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 4-(бромметил)бензальдегид.
Пример 319: 4-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)бензальдегид, соединение 319
[00651] Соединение 319 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 318 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 4-(бромметил) бензальдегид.
Пример 320: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(4-метоксибензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 320
[00652] Соединение 320 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 4-метоксибензилбромид.
Пример 321: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 321
[00653] Соединение 321 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 320 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32.
Пример 322: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(3-метоксибензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 322
[00654] Соединение 322 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 3-метоксибензилбромид.
Пример 323: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3-метоксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 323
[00655] Соединение 323 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 322 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 3-метоксибензилбромид.
Пример 324: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(3-гидроксибензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 324
[00656] Соединение 324 можно получить деметилированием соединения 322 с использованием BBr3.
Пример 325: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3-гидроксибензил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 325
[00657] Соединение 325 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 324 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32.
Пример 326: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(4-трифторметилбензил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 326
[00658] Соединение 326 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 4-трифторметилбензилбромид.
Пример 327: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4-трифторметилбензил)-7, 9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 327
[00659] Соединение 327 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 326 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 4-трифторметилбензилбромид.
Пример 328: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (пиридин-3-илметил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 328
[00660] Соединение 328 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 3-(бромметил)пиридин.
Пример 329: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(пиридин-3-илметил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 329
[00661] Соединение 329 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 328 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 3-(бромметил)пиридин.
Пример 330: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 330
[00662] Соединение 330 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на бромацетопирролидин [90892-09-4].
Пример 331: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 331
[00663] Соединение 331 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 330 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на бромацетопирролидин.
Пример 332: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(7-аллил-2-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 332
[00664] Соединение 332 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на аллилбромид.
Пример 333: 7-аллил-2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 333
[00665] Соединение 333 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 332 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на аллилбромид.
Пример 334: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7- (циклопропилметил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 334
[00666] Соединение 334 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 29, заменив пропаргилбромид на (бромметил)циклопропан.
Пример 335: 2-амино-7-(циклопропилметил)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9- дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 335
[00667] Соединение 335 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 334 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, заменив соединение (45) на соединение (71).
Пример 336: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-бутил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 336
[00668] Соединение 336 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на н-бутилбромид.
Пример 337: 2-амино-7-бутил-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 337
[00669] Соединение 337 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 336 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на н-бутилбромид.
Пример 338: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7- (метоксиметил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 338
[00670] Соединение 338 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на хлорметилметиловый эфир.
Пример 339: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(метоксиметил)-7,9- дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 339
[00671] Соединение 339 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 338 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на хлорметилметиловый эфир.
Пример 340: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7- ((метилтио)метил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 340
[00672] Соединение 340 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на хлорметилметилсульфид.
Пример 341: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((метилтио)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 341
[00673] Соединение 341 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 340 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на хлорметилметилсульфид.
Пример 342: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (2,2,2-трифторэтил)-7,8-дигидро-9H-пурин)-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 342
[00674] Соединение 342 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 2-бром-1,1,1-трифторэтан [421-06-7].
Пример 343: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 343
[00675] Соединение 343 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 342 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 2-бром-1,1,1-трифторэтан.
Пример 344: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(2,2-дифторэтил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 344
[00676] Соединение 344 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 2-бром-1,1-дифторэтан [359-07-9].
Пример 345: 2-амино-7-(2,2-дифторэтил)-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 345
[00677] Соединение 345 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 344 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 2-бром-1,1-дифторэтан.
Пример 346: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (3,3,3-трифторпропил)-7,8-дигидро-9H-пурин)-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 346
[00678] Соединение 346 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 3-бром-1,1,1-трифторпропан [460-32-2].
Пример 347: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3,3,3-трифторпропил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 347
[00679] Соединение 347 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 346 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 3-бром-1,1,1-трифторпропан.
Пример 348: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (2,2,3,3,3-пентафторпропил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 348
[00680] Соединение 348 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 3-бром-1,1,1,2,2-пентафторпропан [422-01-5] или 2,2,3,3,3-пентафторпропилметансульфонат [813-31-0].
Пример 349: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 349
[00681] Соединение 349 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 348 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 3-бром-1,1,1,2,2-пентафторпропан или 2,2,3,3,3-пентафторпропилметансульфонат.
Пример 350: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (4,4,4-трифторбутил)-7,8-дигидро-9H-пурин)-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 350
[00682] Соединение 350 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 4-бром-1,1,1-трифторбутан [406-81-5].
Пример 351: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4,4,4-трифторбутил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 351
[00683] Соединение 351 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 350 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 4-бром-1,1,1-трифторбутан.
Пример 352: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7- (3,3,4,4,4-пентафторбутил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 352
[00684] Соединение 352 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 1,1,1,2,2-пентафтор-4-бромбутан [52671-70-2].
Пример 353: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(3,3,4,4,4-пентафторбутил) -7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 353
[00685] Соединение 353 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 352 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 1,1,1,2,2-пентафтор-4-бромбутан.
Пример 354: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(2-цианоэтил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 354
[00686] Соединение 354 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 3-бромпропаннитрил [2417-90-5].
Пример 355: 3-(2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)пропаннитрил, соединение 355
[00687] Соединение 355 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 354 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 3-бромпропаннитрил.
Пример 356: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-(3-цианопропил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 356
[00688] Соединение 356 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 4-бромбутаннитрил [5332-06-9].
Пример 357: 4-(2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)бутаннитрил, соединение 357
[00689] Соединение 357 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 356 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 4-бромбутаннитрил.
Пример 358: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-изобутил-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 358
[00690] Соединение 358 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на 1-бром-2-метилпропан.
Пример 359: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-изобутил-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 359
[00691] Соединение 359 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 358 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на 1-бром-2-метилпропан.
Пример 360: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-7-((1-цианоциклопропил)метил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат, соединение 360
[00692] Соединение 360 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на мезилат 1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбонитрила [98730-77-9].
Пример 361: 1-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбонитрил, соединение 361
[00693] Соединение 361 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 360 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на мезилат 1-(гидроксиметил) циклопропан-1-карбонитрила.
Пример 362: этил 1-((9-((2R,3S,4R,5R)-3-ацетокси-5- (ацетоксиметил)-4-фтортетрагидрофуран-2-ил)-2-амино-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбоксилат, соединение 362
[00694] Соединение 362 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на мезилат этил-1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилата [3697-68-5].
Пример 363: этил 1-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбоксилат, соединение 363
[00695] Соединение 363 можно получить взаимодействием соединения 362 с карбонатом калия в сухом этаноле.
Пример 364: 1-((2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)метил)циклопропан-1-карбоновая кислота, соединение 364
[00696] Соединение 364 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 362 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32.
Пример 365: ((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7 - ((1-(трифторметил)циклопропил)метил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил) -3-фтортетрагидрофуран-2-ил) метилацетат, соединение 365
[00697] Соединение 365 можно получить в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменив пропаргилбромид на мезилат (1-(трифторметил)циклопропил)метанола [371917-17-8].
Пример 366: 2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5- (гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((1-(трифторметил) циклопропил)метил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он, соединение 366
[00698] Соединение 366 можно получить сложноэфирным гидролизом соединения 365 в соответствии с процедурой, описанной в примере 32, или с использованием процедуры, описанной в примере 32A, из N-(9-(4-метоксибензил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-2-ил) ацетамида, заменив пропаргилбромид на мезилат (1-(трифторметил) циклопропил)метанола.
Пример 367. Активность соединений в качестве агонистов TLR7 и TLR8, оцененная в репортерных клеточных анализах
[00699] Включение TLR родственными им лигандами запускает нижестоящие сигнальные каскады, что приводит к активации NF-κB и других факторов транскрипции, которые инициируют различные иммуномодулирующие эффекты. Линия клеток эмбриональной почки человека, HEK293, по существу не отвечает на агонисты TLR, но эктопическая экспрессия TLR в этих клетках позволяет родственным агонистам активировать эндогенный NF-κB. Следовательно, индуцируемая репортерная система HEK293-TLR-NF-κB используется для анализа агонистов TLR. Клеточные линии HEK293, стабильно экспрессирующие TLR7 или TLR8 человека вместе с NF-κB-управляемой репортерной секретируемой щелочной фосфатазы (SEAP), были созданы в InvivoGen (San Diego, California, США) и использованы для оценки соединений по настоящему изобретению на активность TLR7- и TLR8-агонистов. Клетки высевали из расчета 2-5 × 104 клеток/лунку в 96-луночные планшеты (200 мкл/лунку) и обрабатывали различными концентрациями соединения (10 мкл) в течение 15-24 ч. Активность SEAP определяли измерением OD при 650 нм; среда, использованная для культивирования клеточных линий, содержит реагенты, необходимые для детектирования SEAP. Значения ЕС50 в таблице 2 рассчитывали подгонкой ответной реакции на дозу в виде измеренной активности SEAP для каждого соединения к следующему уравнению: Y=ymax × cnh/(EC50nh+cnh) + холостой контроль, где Y представляе собой экспериментально измеренную OD650 при концентрации c тест-объекта, холостой контроль представляет наблюдаемую OD650 в отсутствие агониста TLR7, ymax представляет разницу между измеренной OD650 в присутствии 28,5 мкМ резиквимода или 1,675 мкМ CL307 и холостого контроля, и значения EC50 и nh определяли нелинейным методом наименьших квадратов.
[00700] Результаты тестирования выбранных соединений на репортерных клетках TLR7 приведены в таблице 2.
Репортерный тест для TLR7
[00701] Ни одно из соединений, приведенных в таблице 2, не показало статистически значимой (≥ 2,5% ymax для TLR8, измеренной при 28,5 мкМ резиквимода) активности в репортерном клеточном анализе TLR8 в концентрациях до 500 мкМ. Существенную индукцию продукции SEAP в репортерном клеточном анализе TLR8 наблюдали при инкубации с резиквимодом, который является известным агонистом как TLR7, так и TLR8.
Пример 368. Индукция продукции интерферона-α в hPBMC (мононуклеарных клетках периферической крови человека)
[00702] Обработка hPBMC агонистом TLR7 обычно индуцирует высокую продукцию интерферона-α, а также многих других цитокинов и хемокинов, хотя, и в меньшем количестве. В типичном эксперименте использовали hPBMC, выделенные от здорового донора, и помещали в лунки для репликации клеточных культур; обычно в каждую лунку помещали 1,0-7,5 × 106 клеток. Добавляли тестируемое соединение и клетки культивировали в течение 24 ч при 37°C в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2 после добавления; в опыт включали контроли без обработки. Продукцию секретированного интерферона-α измеряли с использованием набора для постановки ELISA для определения интерферона-α, такого как набор от PBL Assay Sciences или, в частности, IFNα2a как часть панели цитокинов и хемокинов с использованием методологий luminex. Минимальная эффективная концентрация (MEC) представляет собой минимальную концентрацию на кривой доза-ответ, при которой наблюдается достоверное повышение продукции интерферона-α (обычно, по меньшей мере, 20 пг/мл) выше исходного уровня. Значения MEC для каждого соединения определяли, по меньшей мере, для трех доноров. Взвешенное значение MEC для каждого соединения представляет собой среднее геометрическое значение всех индивидуальных значений MEC для всех доноров. Тестируемые концентрации обычно состояли из серии двукратных разведений, начиная с 100 мкМ. При вычислении взвешенного значения MEC любое значение > 100 мкМ произвольно устанавливали как равное 200 мкМ, если все MEC для соединения не превышали 100 мкМ.
[00703] Когда hPBMC обрабатывали агонистами TLR7 по настоящему изобретению и локсорибином, то некоторые из них индуцировали продукцию интерферона-α, как показано в таблице 3. Соединения 5, 18, 26, 27, 28 и 34, все со взвешенными значениями MEC меньше или равными 40 мкМ и со всеми индивидуальными значениями MEC <100 мкМ, представляют особый интерес.
Взвешенные значения MEC продукции интерферона-α из hPBMC in vitro при инкубации с агонистами TLR7
Пример 369. Биодоступность при пероральном введении у яванских макак
[00704] Для испытаний на животных использовали от двух до четырех самцов или самок яванских макак. Исследуемые соединения формулировали в носителе (например, 50 мМ забуференный фосфатом физиологический раствор, pH 7,4), подходящем для перорального или внутривенного введения животным. Исходные соединения 1, 5, 26 и 27 вводили в дозе 1 мг/кг внутривенно, в то время как пролекарства соответствующих соединений вводили в дозе 2 мг/кг. После введения отбирали образцы крови по 0,5 мл обычно через 0,083; 0,33; 1; 2; 4; 6; 8; 12 и 24 ч после введения дозы (внутривенное введение) или через 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 6; 8; 12 и 24 ч после введения препарата (пероральное введение). Плазму отделяли от крови и анализировали концентрацию активных агонистов хорошо известными методами ЖХ-МС. Значения площади под кривой концентрации (AUC) рассчитывали для периода времени 0-24 ч и нормализовали к использованной дозе. Процентную биодоступность (F%) соединений при пероральном введении в виде пролекарства рассчитывали из отношения нормализованной по дозе AUC исходного препарата при пероральном введении пролекарства к нормированной по дозе AUC исходного вещества при внутривенном введении исходного препарата, и значения представлены в таблице 4.
[00705] Системная доставка соединений 1, 26 и 27 пролекарствами существенно выше, чем у локсорибина, который вводили перорально в виде самого локсорибина или пролекарств, как показано в таблице 4. Это, по меньшей мере, частично является функцией основной структуры агониста, поскольку подход с пролекарством, используемый здесь с 7-аллил-2-амино-9-β-D-рибофуранозил-7,9-дигидропурин-8-оном, идентичен подходу с пролекарствами 4, 25, 30 и 32.
Процентная биодоступность агонистов TLR7, введенных в виде пролекарств (масса/масса)
(соединение)
b Свойственная биодоступность локсорибина у яванских макак
Пример 370. Противоопухолевая активность на модели грызунов
[00706] Опухолевые клетки меланомы грызунов B16-F10 прививали в боковую область 32 мышам, представляющим сингенную модель. Мышей разделяли на четыре опытные группы по восемь животных в каждой: (i) контрольная (необработанная) группа; (ii) соединение 5 (40 мг/кг, внутривенно в хвостовую вену, два раза в день в течение пяти дней подряд с введением доз каждый день с интервалом 8 ч; суммарно 10 доз); (iii) соединение 5 (40 мг/кг, внутривенно в хвостовую вену, два раза в день через день с введением доз каждый день с интервалом примерно 8 ч; суммарно 10 доз); (iv) бропиримин (40 мг/кг перорально через желудочный зонд, два раза в день в течение пяти дней подряд, с введением доз каждый день с интервалом 8 ч, суммарно 10 доз). Животных рандомизировали по группам, когда средний объем опухолей составлял ≥100 мм3 (фактическое среднее значение - 99 мм3; минимальное значение - 60 мм3; максимальный размер - 150 мм3). На следующий день начинали введение препаратов. Объемы опухолей контролировали в течение двух недель. Среднее ингибирование роста опухолей (% TGI) по сравнению с контрольной группой через две недели после рандомизации составило 40%, 64% и 61% для групп (ii), (iii) и (iv) соответственно. Среднее значение % TGI рассчитывали по следующему уравнению: среднее значение % TGI = [1 - (T-T0)/(C-C0)] × 100%, где T=средний объем опухолей по группе на D14, T0=средний объем опухолей по группе на D0, C=средний объем опухолей в контрольной группе на D14 и C0=средний объем опухолей в контрольной группе на D0. Привесы массы тела животных в ходе исследования были нормальными, и побочных эффектов не наблюдали.
[00707] Все цитированные здесь ссылки включены посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, записи в базе данных (например, последовательности Genbank или записи в GeneID), патентная заявка или патент были специально и индивидуально указаны для включения посредством ссылки. Данное заявление о включении посредством ссылки используется заявителями в соответствии с 37 C.F.R. §1.57 (b) (1), в отношении каждой отдельной публикации, записи в базе данных (например, последовательностям Genbank или записям GeneID), заявке на патент или патенту, каждый из которых четко идентифицирован в соответствии с 37 C.F.R. §1.57 (b) (2), даже если такая ссылка не находится непосредственно рядом со специальным заявлением о включении посредством ссылки. Включение в заявку специальных заявлений о включении посредством ссылки, если таковые имеются, никоим образом не ослабляет это общее заявление о включении посредством ссылки. Цитирование ссылок в данном документе не предназначено как признание того, что ссылка относится к предшествующему уровню техники, и не представляет собой какое-либо признание в отношении содержания или даты этих публикаций или документов.
[00708] Настоящее изобретение не должно ограничиваться в объеме конкретными вариантами осуществления, описанными в данном документе. Действительно, различные модификации изобретения в дополнение к описанным здесь, станут очевидными для специалистов в данной области техники из предшествующего описания и прилагаемых фигур. Предусматривается, что такие модификации входят в объем прилагаемой формулы изобретения.
[00709] Вышеизложенное письменное описание считается достаточным для того, чтобы дать возможность специалисту в данной области техники применить изобретение на практике. Различные модификации изобретения в дополнение к тем, которые показаны и описаны в данном документе, станут очевидными для специалистов в данной области техники из вышеприведенного описания и подпадают под объем прилагаемой формулы изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Макрогетероциклические нуклеозидные производные и их аналоги, получение и применение | 2017 |
|
RU2731385C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ МАННОЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ | 2013 |
|
RU2667060C2 |
| АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА МЕЛАНОКОРТИНА | 2007 |
|
RU2411240C2 |
| НОВОЕ ПИРРОЛОПИРИМИДИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ ИЛИ ЕГО СОЛЬ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕЕ, В ЧАСТНОСТИ, АГЕНТ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ, И ТОМУ ПОДОБНОЕ, НА ОСНОВЕ ИНГИБИТОРНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НА NAE | 2015 |
|
RU2658008C2 |
| УСИЛИТЕЛЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ, СОДЕРЖАЩИЙ СОЕДИНЕНИЕ ПИРРОЛОПИРИМИДИНА | 2016 |
|
RU2710380C1 |
| ИНГИБИТОРЫ RMT5 | 2019 |
|
RU2814198C2 |
| КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ АГОНИСТОМ ТОЛЛ-ПОДОБНОГО РЕЦЕПТОРА (TLR7) И ИНГИБИТОРОМ СБОРКИ КАПСИДА ВИРУСА ГЕПАТИТА В | 2016 |
|
RU2718917C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СВЯЗАННЫХ С NTRK | 2016 |
|
RU2744974C2 |
| РЕАКЦИИ МАКРОЦИКЛИЗАЦИИ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ДРУГИЕ ФРАГМЕНТЫ, ПРИГОДНЫЕ В ПОЛУЧЕНИИ АНАЛОГОВ ХАЛИХОНДРИНА B | 2014 |
|
RU2710545C2 |
| СИНТЕТИЧЕСКОЕ ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 1-(2-ДЕЗОКСИ-2-ФТОР-4-ТИО-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)ЦИТОЗИНА, СИНТЕТИЧЕСКОЕ ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ТИОНУКЛЕОЗИДА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2013 |
|
RU2633355C2 |
Изобретение относится к агонистам TLR7 и его фармацевтически приемлемым солям, представленным общей формулой I, где R1 представляет собой -H, -OH, -O-C(O)-R6 или -F; R2 представляет собой -H или -F; R3 независимо представляет собой -OH или -O-C(O)-R7; R4 представляет собой -(C1-C8)алкил, -(C1-C8)алкенил, -(C1-C8)алкинил, -(C1-C8)галогеналкил, -(CH2)n(циклоалкил), -(CH2)n(арил) или -(CH2)nC(O)OR6; R5 представляет собой -H, -OH или -Cl; R6 и R7 представляют собой -(C1-C8)алкил; n равно целому числу 1, 2, 3 или 4; каждый алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, галогеналкил и арил независимо необязательно замещены CN, атомом галогена, (C1-C3)галогеналкилом, арилом, OH, O-(C1-C3)алкилом, C(O)R8, S(C1-C8)алкилом, C(O)NOR8, C(O)NR8R8, C(O)NR8SO2алкилом, NR8R8, и R8 независимо представляет собой -H, -OH или -(C1-C8)алкил. Также изобретение относится к соединениям, имеющим структуру, представленную в формуле изобретения и их фармацевтически приемлемые соли, к фармацевтической композиции и способу лечения заболеваний, вызванных агонизмом TLR7. Технический результат - обеспечение соединений агонистов TLR7. 6 н. и 17 з.п. ф-лы, 4 табл., 370 пр. 
, 
1. Соединение, имеющее структуру формулы I:
где:
R1 представляет собой -H, -OH, -O-C(O)-R6 или -F,
R2 представляет собой -H или -F,
R3 независимо представляет собой -OH или -O-C(O)-R7,
R4представляет собой -(C1-C8)алкил, -(C1-C8)алкенил, -(C1-C8)алкинил, -(C1-C8)галогеналкил, -(CH2)n(циклоалкил), -(CH2)n(арил) или -(CH2)nC(O)OR6,
R5 представляет собой -H, -OH или -Cl,
R6 и R7 представляют собой -(C1-C8)алкил,
n равно целому числу 1, 2, 3 или 4,
где каждый алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, галогеналкил и арил независимо необязательно замещены CN, атомом галогена, (C1-C3)галогеналкилом, арилом, OH, O-(C1-C3)алкилом, C(O)R8, S(C1-C8)алкилом, C(O)NOR8, C(O)NR8R8, C(O)NR8SO2алкилом, NR8R8,и
R8 независимо представляет собой -H, -OH или -(C1-C8)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где R1 и R2 представляют собой -H, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой -H, и R2представляет собой -F, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 2, где R3представляет собой -ОН, и R5 представляет собой -ОН или -Н, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 2, где R3 представляет собой -OC(O)CH3, и R5 представляет собой -H, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 3, где R3 представляет собой -ОН, и R5 представляет собой -ОН или -Н, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 3, где R3 представляет собой -OC(O)CH3, и R5 представляет собой -H, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п. 1, где R4 представляет собой -(CH2) (циклопропил), -CH2C≡CH, -(CH2)3CH3 или -CH2CF3, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 1, где R8 представляет собой -H, или -OH, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из группы, включающей:
2-амино-7-(циклопропилметил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
7-аллил-2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
(2R,3S,4R,5R)-2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-7-(циклопропилметил)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат;
2-амино-7-(циклопропилметил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он;
2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-7-(бут-2-ин-1-ил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-7-((E)-бут-2-ен-1-ил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-((E)-4-гидроксибут-2-ен-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
(E)-4-(2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)бут-2-еноевая кислота;
2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4-гидроксибут-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
метил 2-(2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)ацетат;
2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-7-(2,2-дифторэтил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-метил-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-этил-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-пропил-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-7-бутил-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4-гидроксибутил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
4-(2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)бутановая кислота;
метил 4-(2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-6,8-диоксо-1,6,8,9-тетрагидро-7H-пурин-7-ил)бутаноат;
2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(2-метоксиэтил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-7-(2-аминоэтил)-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион гидрохлорид;
(2R,3S,4R,5R)-2-(ацетоксиметил)-5-(2-амино-8-оксо-7-(проп-2-ин-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диилдиацетат;
2-амино-9-((2R,3R,4R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он;
2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат;
2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он;
((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат;
2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он;
2-амино-7-бензил-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-7-(3-фторбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(4-(трифторметил)бензил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
7-аллил-2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-7-бутил-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-7-(4-фторбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-7-(3,4-дифторбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-7-(4-хлорбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-7-(3-хлорбензил)-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 10, где соединение выбрано из группы, включающей:
2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он;
((2S,4R,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метилацетат;
2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он;
((2R,3R,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат;
2-амино-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
2-амино-9-((2R,3S,4R,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он;
((2R,3S,4S,5R)-4-ацетокси-5-(2-амино-8-оксо-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)-3-фтортетрагидрофуран-2-ил)метилацетат;
2-амино-7-бутил-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион;
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение, имеющее структуру
2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
или
2-амино-9-((2R,3R,5S)-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион,
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение, имеющее структуру
2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он,
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение, имеющее структуру
2-амино-9-((2R,3S,4S,5R)-4-фтор-3-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7,9-дигидро-1H-пурин-6,8-дион,
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении TLR7, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, дополнительно содержащая одно или более средств, где каждое из одного или более средств независимо представляет собой ингибитор иммунных контрольных точек, агонист OX40, агонист 4-1BB, агонист ICOS, агонист GITR или агонист рецептора IL2.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где каждое из одного или более средств независимо является ингибитором PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, LAG3, SIRPα или CD47.
18. Фармацевтическая композиция по п. 15, дополнительно содержащая одно или более средств, где каждое из одного или более средств независимо представляет собой антитело, опосредующее ADCC.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, где каждое антитело независимо представляет собой ритуксимаб, трастузумаб или алемтузумаб.
20. Способ лечения субъекта, страдающего заболеванием, вызванные агонизмом TLR7, где заболевание выбрано из инфекционного заболевания, предракового состояния или рака, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.
21. Способ по п. 20, дополнительно включающий введение одного или более средств, где одно или более средств независимо представляют собой ингибитор иммунных контрольных точек, агонист OX40, агонист 4-1BB, агонист ICOS, агонист GITR или агонист рецептора IL-2.
22. Способ по п. 21, где одно или более средств независимо представляют собой ингибитор PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, LAG3, SIRPα или CD47.
23. Способ по п. 20, дополнительно включающий введение одного или более средств, каждое из которых независимо представляет собой антитела, опосредующие ADCC.
| US 20120028999 A1, 02.02.2012 | |||
| US 8097718 B2, 17.01.2012 | |||
| US 20160331758 A1, 17.11.2016 | |||
| US 6784161 B2, 31.08.2004 | |||
| US 5136030 A1, 04.08.1992 | |||
| US 20160194350 A1, 07.07.2016 | |||
| US 20050090660 A1, 28.04.2005 | |||
| EA 200600540 A1, 25.08.2006. |
