Область техники

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет по Предварительной заявке США № 63/000,584, поданной 27 марта 2020 года, которая полностью включена в данный документ посредством ссылки.

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридопиримидинона, которые могут модулировать активность рецептора ароматических углеводородов (AhR). Соединения формулы (I) настоящего изобретения также можно использовать для ингибирования роста клеток злокачественной опухоли, метастазирования и инвазии опухолевых клеток, а также для лечения заболеваний, связанных с неуправляемым иммунными ответами, связанными с передачей сигнала AhR (единственное средство или в комбинации с другими действующими веществами).

Предшествующий уровень техники

Рецептор ароматических углеводородов (AhR) представляет собой лиганд-активирующий транскрипционный фактор и хорошо известен как важный внутриклеточный хемосенсор, реагирующий как на природные, так и на синтетические соединения окружающей среды. Как хорошо известно, AhR является членом суперсемейства транскрипционных факторов белка циркадного ритма (PER) - ядерного транслокатора AhR (ARNT) - целенаправленного гомолога (SIM), в котором домен PER-ARNT-SIM(PAS) реагирует на лиганды (Burbach et al, PNAS September 1, 1992 89 (17) 8185-8189). AhR, активированный несколькими связывающими лигандами, перемещается в ядро и димеризуется со своим белком-партнером ARNT. Этот гетеродимерный комплекс взаимодействует с элементами ответа на ксенобиотик (XRE), и он прямо или косвенно контролирует экспрессию генов, относящихся к AhR. Одним из хорошо изученных эндогенных лигандов является кинуренин, образующийся с помощью триптофан-2,3-диоксигеназы (Opitz et al, Nature, Nature. 2011 Oct 5;478(7368):197-203) or IDO (Mezrich, J Immunol. 2010 Sep 15;185(6):3190-8.) или индоламин-2,3-диоксигеназы (Mezrich, J Immunol. 2010 Sep 15;185(6):3190-8.). Недавние исследования установили, что высокие концентрации кинуренина в плазме различных онкопациентов и высокое соотношение кинуренин/триптофан в плазме коррелирует с неблагоприятным прогнозом после блокады PD-1 (белка 1 запрограммированной смерти клетки) при нескольких типах злокачественных опухолей, в том числе раке легких, меланоме и почечно-клеточной карциноме (Haoxin Li et al, Nat Commun. 2019 Sep 25;10(1):4346).

Давно хорошо известно, что AhR регулирует функции множества клеток как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. Активированный AhR ослабляет индукцию цитокинов, которые стимулируют поляризации патогенных субпопуляций Т-лимфоцитов, и снижает экспрессию главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II. Кроме того, активация AhR агонистом или модулятором ингибирует дифференцировку клетки-хелпера Th17 и стабилизирует Т-супрессор. Активированный AhR также индуцирует выработку своих лигандов через петлю положительной обратной связи с участием индоламин-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1) (Nguyen et al., PNAS, 2010, 107(46):19961-19966, Mascanfroni, I. D. et al. Nat. Med., 2015, 21:638-646). В качестве механизма ускользания от иммунологического надзора клетки, репопулирующие опухоль, (TRCs) стимулируют повышение экспрессии PD-1 в CD8+ Т-клетках через путь Kyn-AhR (Yuying Liu et al, Cancer cell, 2018).

Более того, несколько исследований показали, что передача сигнала AhR играет важную роль в различных заболеваниях, таких как аутоиммунные заболевания, инфекции и злокачественная опухоль. Передача сигнала AhR может быть связана с аутоиммунными заболеваниями, в том числе ревматоидным артритом (РА), системной красной волчанкой (СКВ), рассеянным склерозом (РС) (Xiao-Song Wang et al, Inflammopharmacology, 2020 Feb;28(1):63-81). Конститутивная активация AhR снижает противовирусный ответ интерферона типа I (ИФ-I) (Yamada et al, Nat immunol, 2016 Jun;17(6):687-94). Активация AhR индуцируется различными вирусами для ускользания от иммунного ответа хозяина, прием разработанный на мышиных моделях для ограничения репликации вируса Зика, инфекции коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома-2 (SARS-COV-2) (Federico Giovannoni et al, Cell Research, 2021 Dec., 31:1-2). AhR может влиять на пролиферацию, тканевую инвазию, метастазирование и ангиогенез клеток злокачественной опухоли (Jae Eun Cheong et al, Trends in Pharmacological Sciences, 2018 Mar;39(3):307-325). Кроме того, многие виды злокачественных опухолей могут ускользать от иммунного распознавания через сигнальный путь AhR. Разработка терапевтических средств, нацеленных на AhR, может стать потенциальной возможностью побороть заболевания, связанные с иммунной системой.

Описание изобретения

Техническая задача

Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение новых соединений или их энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов, сольватов, гидратов или фармацевтически приемлемых солей в качестве модуляторов AhR.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции для модулирования активности AhR, содержащей указанные соединения в качестве модуляторов AhR

Задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с активностью AhR, такого как злокачественная опухоль или аутоиммунное заболевание, включающую указанные соединения в качестве модуляторов AhR.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение способа модулирования активности AhR путем введения указанных соединений в качестве модуляторов AhR.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение способа профилактики или лечения связанных с простагландином заболеваний путем введения указанных соединений в качестве модуляторов AhR.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение применения аналога простагландина для модулирования активности AhR или профилактики, или лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с AhR.

Техническое решение

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения или их энантиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемую соль, которые эффективны в качестве модуляторов или антагонистов AhR. Соединения представлены формулой (I)

в которой:

X¹, X² и X³ каждый независимо представляют собой CR², N или NR³;

Ar¹ и Ar² независимо выбраны из замещенного или незамещенного моно- или бициклического C_6-10-арила, замещенного или незамещенного моно- или бициклического C_5-10-гетероарила и замещенного или незамещенного моно- или бициклического C_3-10-гетероциклоалкила;

D представляет собой H, галогено, циано, гидрокси, амино, замещенный или незамещенный C_1-5-алкил, моно- или бициклический C_3-10-циклоалкил, C_1-5-алкилгидрокси, C_1-5 -алкенилгидрокси, C_1-5- алкинилгидрокси, C_1-5-алкиламин, C_1-5-алкениламин, C_1-5-алкиниламин, моно- или бициклический C_3-10- гетероциклоалкил, моно- или бициклический C_3-10-гетероарил,

E отсутствует (прямая связь), представляет собой амино, замещенный или незамещенный C_1-5алкил, моно- или бициклический C_3-10-циклоалкил, C_1-5- алкилгидрокси, C_1-5-алкенилгидрокси, C_1-5-алкинилгидрокси, C_1-5-алкиламин, C _1-5-алкениламин, C_1-5-алкиниламин, моно- или бициклический C_3-10- гетероциклоалкил, моно- или бициклический C_3-10-гетероарил,

или D и E вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием замещенного или незамещенного моно- или бициклического C_3-10-гетероциклоалкильного кольца;

G отсутствует (прямая связь), представляет собой H, галогено, циано, гидрокси, амино, нитро, простой эфир (-O-), простой тиоэфир (-S-), сульфинил (-SO-), сульфонил (-SO ₂-), сульфониламидо (-SO₂ NR⁴-), аминосульфонил (-NR⁴SO₂-), карбонил (-(CO)-), амидо (-(CO)NR⁴-), обратный амидо (-NR⁴(CO)-), сложный эфир (-(CO)O-), замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_3-10-циклоалкил, замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_3-10-гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_6-10-арил и замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_5-10-гетероарил;

R¹ отсутствует, H, галогено, циано, гидрокси, амино, N(R⁵)₂, OR⁵, замещенный или незамещенный C_1-5-алкил, C_3-10-циклоалкил, C_1-5-алкилгидрокси, C_1-5-алкенилгидрокси, C_1-5-алкинилгидрокси, C_1-5-алкиламин, C_1-5-алкениламин, C_1-5-алкиниламин, замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_3-10-гетероциклоалкил и замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_5-10-гетероарил;

R² представляет собой H, галогено, циано, гидрокси и C_1-3-алкил;

R³ представляет собой Н, галогено, циано, гидроксил и амино; и

R⁴ представляет собой H, замещенный или незамещенный C_1-5-алкил, замещенный или незамещенный C_1-5-алкокси и замещенную или незамещенную C_1-5-алкилкарбоновую кислоту; и

R⁵ представляет собой H, замещенный или незамещенный C_1-5 алкил, замещенный или незамещенный C_1-5-алкокси и замещенную или незамещенную C_1-5-алкилкарбоновую кислоту;

В некоторых вариантах осуществления этих аспектов и любых подобных аспектов, описанных в настоящем документе, модулятор AhR формулы (I) представляет собой модулятор AhR или антагонист AhR.

В некоторых аспектах в настоящем документе описаны способы модулирования активности AhR, более конкретно, конститутивной активности AhR у нуждающегося в этом субъекта. Такие способы включают введение субъекту с конститутивной активностью AhR терапевтически эффективного количества модулятора AhR, такого как антагонист AhR формулы (I), описанный в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления этих аспектов и любых подобных аспектов, описанных в настоящем документе, способы дополнительно включают этап отбора субъекта с конститутивной активностью AhR.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению демонстрируют ценный фармакологический спектр действия, который было невозможно предсказать. Неожиданно обнаружилось, что соединения согласно настоящему изобретению эффективно ингибируют AhR, и поэтому возможно, чтобы указанные соединения применялись для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного рецептором ароматических углеводородов (AhR), предпочтительно, злокачественной опухоли, раковых состояний, опухоли, фиброзирующих расстройств или состояний с неуправляемыми иммунными ответами, или других расстройств, связанных с аберрантной передачей сигнала AhR у людей и животных.

Примерами указанных заболеваний, связанных с неуправляемым иммунным ответом, связанным с передачей сигнала AhR, являются сепсис (синдром системной воспалительной реакции (SIRS)), полиорганная недостаточность (MODS, MOF), воспалительные расстройства почек, хронические воспаления кишечника (воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит), панкреатит, перитонит, воспалительные расстройства кожи и воспалительные расстройства глаз, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидные заболевания, в том числе ревматоидный артрит (RA), системнаяю красная волчанка (СКВ), рассеянный склероз (MS) и др.

Примерами указанных фиброзирующих расстройств являются фиброзирующие расстройства внутренних органов, например, легких, сердца, почек, костного мозга и, в частности, печени, а также дерматологические фиброзы и фиброзирующие расстройства глаз. В контексте настоящего изобретения термин фиброзирующие расстройства включает, в частности, следующие термины: фиброз печени, цирроз печени, фиброз легких, эндомиокардиальный фиброз, нефропатия, гломерулонефрит, интерстициальный почечный фиброз, фиброзное повреждение в результате диабета, фиброз костного мозга и подобные фиброзирующие расстройства, склеродермия, кольцевидная склеродермия, келоиды, гипертрофированные рубцы (в том числе после хирургических операций), невус, диабетическая ретинопатия, пролиферативная витреоретинопатия и заболевания соединительной ткани (например, саркоидоз).

В других аспектах в настоящем документе описаны способы лечения злокачественной опухоли или ракового состояния путем модулирования активности AhR. Такие способы включают введение субъекту с злокачественной опухолью или раковым состоянием терапевтически эффективного количества любой из фармацевтических композиций, содержащих модулятор AhR, такой как антагонист AhR формулы (I), описанной в настоящем документе.

В некоторых аспектах в настоящем документе описаны способы ингибирования инвазивности опухолевых клеток у субъекта с злокачественной опухолью, раковым состоянием или опухолью. Такие способы включают введение субъекту с злокачественной опухолью или опухолью, терапевтически эффективного количества любой из фармацевтических композиций, содержащих модулятор AhR, такой как антагонист AhR с формулы (I), описанный в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления этих аспектов и любых подобных аспектов, описанных в настоящем документе, способы дополнительно включают этап отбора субъекта с злокачественной опухолью, раковым состоянием или опухолью.

Указанные злокачественная опухоль, раковое состояние или опухоль, в частности, подходящие для лечения ингибитором AHR, согласно настоящему изобретению, представляют собой гемобластозы и солидные опухоли, такие как злокачественные опухоли молочной железы, дыхательных путей, мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевыводящих путей, глаз, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы, и их отдаленные метастазы. Такие расстройства также включают лимфомы, саркомы и лейкозы.

Примеры злокачественных опухолей молочной железы включают трижды негативный рак молочной железы, инвазивную протоковую карциному, инвазивную дольковую карциному, протоковую карциному in situ и дольковую карциному in situ, но не ограничены этим.

Примеры злокачественных опухолей дыхательных путей включают мелкоклеточную и немелкоклеточную карциному легких, а также бронхиальную аденому и плевролегочную бластому, но не ограничены этим.

Примеры злокачественных опухолей мозга включают глиому ствола мозга и гипофтальмическую глиому, мозжечковую и мозговую астроцитому, глиобластому, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальную опухоль и опухоль шишковидной железы, но не ограничены этим.

Опухоли мужских репродуктивных органов включают рак простаты и яичка, но не ограничены этим.

Опухоли женских репродуктивных органов включают рак эндометрия, шейки матки, яичников, влагалища и вульвы, а также саркому матки, но не ограничены этим.

Примеры рака яичников включают серозную опухоль, эндометриоидную опухоль, муцинозную цистаденокарциному, гранеулезоклеточную опухоль, опухоль из сертоли-лейдиговских клеток и арренобластому, но не ограничены этим.

Примеры рака шейки матки включают плоскоклеточную карциному, аденокарциному, аденосквамозную карциному, мелкоклеточную карциному, нейроэндокринную опухоль, стекловидно-клеточную карциному и виллогландулярную аденокарциному, но не ограничены этим.

Опухоли пищеварительного тракта включают злокачественные опухоли анального канала, толстой кишки, ободочной и прямой кишки, пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, прямой кишки, тонкой кишки и слюнной железы, но не ограничены этим.

Примеры злокачественной опухоли пищевода включают клеточную карциному и аденокарциному пищевода, а также плоскоклеточную карциному, лейомиосаркому, злокачественную меланому, рабдомиосаркому и лимфому, но не ограничены этим.

Примеры злокачественной опухоли желудка включают аденокарциному желудка интестинального и диффузного типа, но не ограничены этим.

Примеры злокачественной опухоли поджелудочной железы включают протоковую аденокарциному, аденосквамозную карциному и эндокринные опухоли поджелудочной железы, но не ограничены этим.

Опухоли мочевыводящих путей включают злокачественные опухоли мочевого пузыря, полового члена, почки, почечной лоханки, мочеточника, уретры и папиллярный рак почки человека, но не ограничены этим.

Примеры злокачественной опухоли почки включают почечно-клеточную карциному, уротелиальноклеточную карциному, опухоль юкстагломерулярных клеток (рениному), ангиомиолипому, почечную онкоцитому, карциному канальцев Беллини, светлоклеточную саркому почки, мезобластную нефрому и опухоль Вильмса, но не ограничены этим.

Примеры злокачественной опухоли мочевого пузыря включают переходноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, аденокарциному, саркому и мелкоклеточную карциному, но не ограничены этим.

Злокачественные опухоли глаз включают интраокулярную меланому и ретинобластому, но не ограничены этим.

Примеры злокачественных опухолей печени включают гепатоцеллюлярную карциному (гепатоцеллюлярную карциному с фиброламеллярным типом или нет), холангиокарциному (карциному внутрипеченочных желчных протоков) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному, но не ограничены этим.

Злокачественные опухоли кожи включают плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, злокачественную меланому, рак кожи из клеток Меркеля и немеланомный рак кожи, но не ограничены этим.

Злокачественные опухоли головы и шеи включают плоскоклеточный рак головы и шеи, рак гортани, гипофарингеальный, назофарингеальный, орофарингеальный рак, рак слюнных желез, рак губы и полости рта и плоскоклеточный рак, но не ограничены этим.

Лимфома включает СПИД-ассоциированную лимфому, неходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы, но не ограничена этим.

Саркома включает саркому мягких тканей, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, лимфосаркому и рабдомиосаркому, но не ограничена этим.

Лейкоз включает острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз и волосатоклеточный лейкоз, но не ограничен этим.

Термин «лечение» или «способ лечения», как указано во всем этом документе, используется общепринято, например, ведение или уход за субъектом с целью борьбы, облегчения, уменьшения, ослабления, улучшения состояния при заболевании или расстройстве, таком как злокачественная опухоль.

Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать, в частности, в терапии и профилактике, т.е. предупреждении роста опухоли и метастазов, в особенности, при солидных опухолях с любыми признаками и стадиями с предварительным лечением роста опухоли или без него; злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, плоскоклеточную карциному, рак легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак толстой кишки, рак ободочной и прямой кишки, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки или почечно-клеточный рак, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, злокачественная опухоль головы и шеи, В-клеточную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL); острый лимфобластный лейкоз (ALL), волосатоклеточный лейкоз или хронический миелобластный лейкоз. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения злокачественная опухоль представляет собой гепатоцеллюлярную карциному.

Некоторые варианты осуществления этих способов могут дополнительно включать введение или лечение одним или несколькими дополнительными противоопухолевыми методами лечения. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения дополнительный противоопухолевый метод лечения включает хирургию, лучевую терапию, биотерапию, иммунотерапию, химиотерапию или любую их комбинацию.

Некоторые варианты осуществления этих способов могут дополнительно включать введение или лечение одним или несколькими противоопухолевыми лекарственными средствами. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения противоопухолевое лекарственное средство представляет собой химиотерапевтическое средство, ингибирующее рост средство, средство против ангиогенеза, цитотоксическое средство, антигормональное средство, пролекарство или цитокин.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), согласно настоящему изобретению, можно использовать, чтобы сенсибилизировать клетки к радиации, т.е. обработка клетки соединением согласно настоящему изобретению перед лучевой обработкой клетки делает клетку более восприимчивой к повреждению ДНК и гибели клетки, чем клетка была бы в отсутствие какой-либо обработки соединением согласно настоящему изобретению. В одном аспекте клетку обрабатывали одним или несколькими соединениями общей формулы (I) согласно настоящему изобретению.

Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает способ уничтожения клетки, в котором в клетку вводят одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению в комбинации с обычной лучевой терапией.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ делать клетки более чувствительными к гибели клетки, в котором клетку обрабатывают одним или несколькими соединениями формулы (I) согласно настоящему изобретению перед обработкой клетки, чтобы вызвать или индуцировать гибель клетки. В одном аспекте после того, как клетку обработают одним или несколькими соединениями формулы (I) согласно настоящему изобретению клетку обрабатывают, по меньшей мере, одним соединением или по меньшей мере одним способом, или их комбинацией, чтобы вызвать повреждение ДНК с целью ингибирования функционирования нормальной клетки или уничтожения клетки.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения клетку уничтожают путем обработки клетки одним или несколькими повреждающими ДНК средствами, т.е. после лечения клетки одним или несколькими соединениями формулы (I) согласно настоящему изобретению, чтобы сенсибилизировать клетку для гибели клетки, клетку обрабатывают, по меньшей мере, одним повреждающим ДНК средством, чтобы уничтожить клетку. Повреждающие ДНК средства, пригодные для настоящего изобретения, включают химиотерапевтические препараты (например, цисплатин), ионизирующее излучение (рентгеновские лучи, ультрафиолетовое излучение), канцерогенные вещества и мутагенные средства, но не ограничены этим.

В других вариантах осуществления изобретения клетку уничтожают путем обработки клетки по меньшей мере одним способом, чтобы вызвать или индуцировать повреждение ДНК. Такие способы включают, но без ограничения, активацию сигнального пути клетки, что приводит к повреждению ДНК, когда активируется указанный путь, ингибирование сигнального пути клетки, что приводит к повреждению ДНК, когда ингибируется указанный путь, и индуцирование биохимического изменения в клетке, при этом изменение приводит к повреждению ДНК. В виде неограничивающего примера сигнальный путь репарации ДНК в клетке может быть ингибирован, тем самым предотвращая репарацию повреждения ДНК и приводя к аномальному накоплению повреждений ДНК в клетке.

В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению вводят в клетку до облучения или другой индукции повреждения ДНК в клетке. В другом аспекте изобретения соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению вводят в клетку одновременно с облучением или другой индукцией повреждения ДНК в клетке. Еще в другом аспекте изобретения соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению вводят в клетку сразу после того, как начато облучение или другая индукция повреждения ДНК в клетке.

В другом аспекте клетка находится in vitro. В другом варианте осуществления изобретения клетка находится in vivo. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в качестве единственного фармацевтического средства или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтически активными ингредиентами, если такая комбинация не вызывает нежелательных отрицательных эффектов.

Настоящее изобретение также охватывает такие фармацевтические комбинации. Например, с соединением согласно настоящему изобретению могут быть объединены: моноклональное антитело йода 131 1-chTNT, абареликс, абиратерон, акларубицин, адалимумаб, адо-трастузумаб эмтанзин, афатиниб, афлиберцепт, альдеслейкин, алектиниб, алемтузумаб, алендроновая кислота, алитретиноин, альтретамин, амифостин, аминоглутетимид, гексиламинолевулинат, амрубицин, амсакрин, анастрозол, анцестим, анетолдитиолтион, анетумаб равтанзин, ангиотензин II, антитромбин III, апрепитант, арцитумомаб, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназа, атезолизумаб, акситиниб, азацитидин, базиликсимаб, белотекан, бендамустин, безилезомаб, белиностат, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бисантрен, блеомицин, блинатумомаб, бортезомиб, бусерелин, бозутиниб, брентуксимаб ведотин, бусульфан, кабазитаксел, кабозантиниб, кальцитонин, фолинат кальция, кальция левофолинат, капецитабин, капромаб, карбамазепин карбоплатин, карбоквон, карфилзомиб, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, церитиниб, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цидофовир, цинакалцет, цисплатин, кладрибин, клодроновая кислота, клофарабин, кобиметиниб, копанлисиб, кризантаспаза, кризотиниб, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даратумумаб, дарбэпоэтин альфа, дабрафениб, дазатиниб, даунорубицин, децитабин, дегареликс, денилейкин дифтитокс, деносумаб, депреотид, деслорелин, диангидрогалактитол, дексразоксан, диброспидия хлорид, диангидрогалактитол, диклофенак, динутуксимаб, доцетаксел, доласетрон, доксифлуридин, доксорубицин, доксорубицин + эстрон, дронабинол, экулизумаб, эдреколомаб, эллиптиния ацетат, элотузумаб, элтромбопаг, эндостатин, эноцитабин, энзалутамид, эпирубицин, эпитиостанол, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эпоэтин зета, эптаплатин, эрибулин, эрлотиниб, эзомепразол, эстрадиол, эстрамустин, этинилэстрадиол, этопозид, эверолимус, эксеместан, фадрозол, фентанил, филграстим, флуоксиместерон, флоксуридин, флударабин, флуороурацил, флутамид, фолиновая кислота, форместан, фосапрепитант, фотемустин, фулвестрант, гадобутрол, гадотеридол, гадотеровой кислоты меглумин, гадоверсетамид, гадоксетиновая кислота, нитрат галлия, ганиреликс, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб, глюкарпидаза, глутоксим, гранулоцито- макрофаго-колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), гозерелин, гранисетрон, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гистамина дигидрохлорид, гистрелин, гидроксикарбамид, зерна I-125, лансопразол, ибандроновая кислота, ибритумомаб тиуксетан, ибрутиниб, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, имиквимод, импросульфан, индиcетрон, инкадроновая кислота, ингенол мебутат, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, йобитридол, йобенгуан (1231), йомепрол, ипилимумаб, иринотекан, итраконазол, иксабепилон, иксазомиб, ланреотид, лансопразол, лапатиниб, лазохолин, леналидомид, ленватиниб, ленограстим, лентинан, летрозол, лейпрорелин, левамизол, левоноргестрел, левотироксин натрий, лизурид, лобаплатин, ломустин, лонидамин, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, меларсопрол, мелфалан, мепитиостан, меркаптопурин, месна, метадон, метотрексат, метоксален, метиламинолевулинат, метилпреднизолон, метилтестостерон, метирозин, мифамуртид, милтефозин, мириплатин, митобронитол, митогуазон, митолактол, митомицин, митотан, митоксантрон, могамулизумаб, молграмостим, мопидамол, морфина гидрохлорид, морфина сульфат, набилон, набиксимолс, нафарелин, налоксон + пентазоцин, налтрексон, нартограстим, нецитумумаб, недаплатин, неларабин, неридроновая кислота, нетупитант/палоносетрон, ниволумаб, пентетреотид, нилотиниб, нилутамид, ниморазол, нимотузумаб, нимустин, нинтеданиб, нитракрин, ниволумаб, обинутузумаб, октреотид, офатумумаб, олапариб, оларатумаб, омацетаксин мепесукцинат, омепразол, ондансетрон, опрелвекин, орготеин, орилотимод, осимертиниб, оксалиплатин, оксикодон, оксиметолон, озогамицин, терапия геном р53, паклитаксел, палбоциклиб, палифермин, зерно Pd-103, палоносетрон, памидроновая кислота, панитумумаб, панобиностат, пантопразол, пазопаниб, пегаспаргаза, ПЭГ-эпоэтин бета (метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета), пембролизумаб, пегфилграстим, пегинтерферон альфа-2b, пембролизумаб, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломицин, перфлубутан, перфосфамид, пертузумаб, пицибанил, пилокарпин, пирарубицин, пиксантрон, плериксафор, пликамицин, полиглюзам, полиэстрадиола фосфат, поливинилпирролидон + гиалуронат натрия, полисахарид-К, помалидомид, понатиниб, порфимер натрия, пралатрексат, преднимустин, преднизон, прокарбазин, прокодазол, пропранолол, квинаголид, рабепразол, ракотумомаб, радия хлорид [223Ra], радотиниб, ралоксифен, ралтитрексед, рамосетрон, рамуцирумаб, ранимустин, расбуриказа, разоксан, рефаметиниб, регорафениб, ризедроновая кислота, рений-186 этидронат, ритуксимаб, ролапитант, ромидепсин, ромиплостим, ромуртид, ронициклиб, самарий (153Sm) лексидронам, сарграмостим, сатумомаб, секретин, силтуксимаб, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, глицидидазол натрия, сонидегиб, сорафениб, станозолол, стрептозоцин, сунитиниб, талапорфин, талимоген лагерпарепвек, тамибаротен, тамоксифен, тапентадол, тазонермин, тецелейкин, технеций (99mTc) нофетумомаб мерпентан, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]- октреотид, тегафур, тегафур + гимерацил + отерацил, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, тетрофосмин, талидомид, тиотепа, тимальфазин, тиротропин-альфа, тиогуанин, тоцилизумаб, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трабекдецин, траметиниб, трамадол, трастузумаб, трастузумаб эмтансин, треосульфан, третиноин, трифлуридин + типирацил, трилостан, трипторелин, траметиниб, трофосфамид, тромбопоэтин, триптофан, убенимекс, валатиниб, валрубицин, вандетаниб, вапреотид, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин, винорелбин, висмодегиб, вориностат, ворозол, стеклянные микросферы иттрия-90, циностатин, циностатин стималамер, золедроновая кислота, зорубицин.

Соединения согласно изобретению можно также комбинировать с другими реагентами, направленными на иммунную систему, такими как ингибиторы иммунных контрольных точек, например, антагонисты оси aPD-1/- L1.

PD-1, вместе со своими лигандами PD-L1 и PD-L2, функционируют как негативные регуляторы активации Т-клеток. AhR ингибирует функцию иммунных клеток, одновременно увеличивая пролиферацию и подвижность клеток злокачественной опухоли. PD-L1, сверхэкспрессируется при многих злокачественных опухолях, и сверхэкспрессия PD-1 часто происходит одновременно в Т-клетках, инфильтрирующих опухоль. Это приводит к ослаблению активации Т-клеток и уклонению от иммунного надзора, что обуславливает ослабленные противоопухолевые иммунные ответы (Keir M E et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677).

Одновременное целенаправленное воздействие как на ось PD-1/-L1, так и AhR больше усиливает противоопухолевые иммунные ответы, чем при аддитивном характере действия, что приводит к снижению роста опухоли, что является неожиданным.

Таким образом, композиции, содержащие антагонист оси PD-1/-L1 и антагонист AhR, являются удивительно эффективными для усиления иммунного ответа и для лечения злокачественной опухоли.

Кроме того, разработанные соединения могут быть также использованы в качестве терапевтического средства при ряде других заболеваний, в которых участвует AhR.

Примерами других расстройств, связанных с воспалением при аберрантной передаче сигнала AhR, являются вакцинация против инфекции и злокачественной опухоли, вирусные инфекции, ожирение и алиментарно-индуцированное ожирение, отложение жира, расстройства обмена веществ, стеатоз печени и фибромиомы матки (лейомиома матки или миома матки) у женщин, хронические расстройства почек, острая и хроническая почечная недостаточность, диабетические, воспалительные или гипертонические нефропатии, сердечная недостаточность, стенокардия, гипертензия, легочная гипертензия, ишемическая болезнь, сосудистые расстройства, тромбоэмболические расстройства, артериосклероз, серповидноклеточная анемия, эректильная дисфункция, доброкачественная гиперплазия простаты, дизурия, связанная с доброкачественной гиперплазией простаты, болезнь Хантингтона, деменция, болезнь Альцгеймера и болезнь Крейцфельда-Якоба.

Также приведены в настоящем документе в некоторых аспектах фармацевтические композиции, содержащие модулятор AhR, такой как, антагонист AhR формулы (I) и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

В некоторых аспектах фармацевтические композиции, содержащие модулятор AhR, такой как антагонист AhR формулы (I), предусмотрены для использования для модулирования конститутивной активности AhR у нуждающегося в этом субъекта.

В некоторых аспектах фармацевтические композиции, содержащие модулятор AhR, такой как антагонист AhR формулы (I), предусмотрены для использования для лечения злокачественной опухоли или ракового состояния путем модулирования активности AhR.

В некоторых аспектах фармацевтические композиции, содержащие модулятор AhR, такой как антагонист AhR формулы (I), предусмотрены для использования для ингибирования пролиферации, тканевой инвазии, метастазирования и ангиогенеза клеток злокачественной опухоли у субъекта с злокачественной опухолью, раковым состоянием или опухолью.

В некоторых вариантах осуществления изобретения из этих аспектов и любых подобных аспектов, описанных в настоящем документе, использование дополнительно включает этап отбора субъекта с раком, раковым состоянием или опухолью. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения злокачкственная опухоль представляет собой рак молочной железы, плоскоклеточный рак, рак легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак толстой кишки, рак ободочной и прямой кишки, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки или почечно-клеточный рак, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, злокачественную опухоль головы и шеи, В- клеточную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL); острый лимфобластный лейкоз (ALL), волосатоклеточный лейкоз или хронический миелобластный лейкоз. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения злокачественная опухоль представляет собой гепатоцеллюлярную карциному.

В некоторых вариантах осуществления этих и любых подобных аспектов, описанных в настоящем документе, использование дополнительно включает один или несколько дополнительных противоопухолевых методов лечения. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения дополнительный противоопухолевый метод лечения включает хирургию, лучевую терапию, биотерапию, иммунотерапию или химиотерапию.

В некоторых вариантах осуществления этих и любых подобных аспектов, описанных в настоящем документе, использование дополнительно включает один или несколько противоопухолевых лекарственных средств. В некоторых таких вариантах осуществления противоопухолевое лекарственное средство представляет собой химиотерапевтическое средство, ингибитор роста, средство против ангиогенеза, цитотоксическое средство, антигормональное средство, пролекарство или цитокин.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Новые соединения формулы (I), согласно настоящему изобретению, эффективно модулируют активность AhR и поэтому они полезны в качестве терапевтического или профилактического лекарства при различных заболеваниях, расстройствах или состояниях, связанных с активностью AhR, таких как злокачественная опухоль, раковое состояние, опухоль, фиброзирующее заболевание, состояния с неуправляемыми иммунными ответами, в том числе аутоиммунное заболевание, такое как ревматоидный артрит, системная красная волчанка(SLE), рассеянный склероз (MS), или другие расстройства, связанные с аберрантной передачей сигнала AhR и т.д.

Лучший вариант осуществления изобретения

Здесь и далее настоящее изобретение будет описано более подробно.

Если не указано иное, все технические термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, что обычно подразумевается любым специалистом в данной области, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, хотя изобретение описано в комплексе с конкретными способами и образцами, их аналоги или эквиваленты должны быть в рамках настоящего изобретения. Кроме того, изложенные в настоящем документе числовые значения считаются включающими значение «около», если четко не обозначены. Все публикации и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, полностью включены в данный документ с помощью ссылки.

Определение структурных единиц, используемых в настоящем документе, описывается подробно. Если не указано иное, каждая структурная единица имеет следующее определение и используется в том смысле, как обычно понимает любой специалист в данной области.

В контексте настоящего документа термин «галогено», «галоген», «галогенид(ы)» включают в себя фтор-, хлор-, бром- и йод-.

В контексте настоящего документа «алкил» означает алифатический углеводородный радикал и включает как линейные, так и разветвленные углеводородные радикалы. Например, C_1-6-алкил представляет собой алифатический углеводород с 1-6 атомами углерода и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил. Если не указано иное, алкил означает C_1-6-алкил, предпочтительно, C_1-4-алкил, более предпочтительно, C_1-3-алкил.

В контексте настоящего документа «алкенил» означает алифатический углеводородный радикал, содержащий одну или несколько углерод-углеродных двойных связей, и включает как линейные, так и разветвленные углеводородные радикалы. Неограничивающим примером «алкенила» является винил, аллил, бут-1-енил или бут-2-енил.

В контексте настоящего документа «алкинил» означает алифатический углеводородный радикал, содержащий одну или несколько углерод-углеродных тройных связей, и включает как линейные, так и разветвленные углеводородные радикалы. Неограничивающим примером «алкинила» является этинил, пропаргил, бут-1-инил или бут-2-инил.

В контексте настоящего документа «галоалкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена, и алкильная группа определена, как указано выше. «Галогено» относится к F, Cl, Br или I, и этот термин используют согласно термину «галоген». Если не указано иное, галогеноалкил относится к фторметилу, дифторметилу, хлорметилу, трифторметилу или 2,2,2-трифторметилу.

В контексте настоящего документа «алкокси» означает O-алкил или группу алкил-O-, и алкильная группа определена, как указано выше. Например, она включает метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси и т-бутокси.

В контексте настоящего документа «алкоксиалкил» означает группу алкил-O-алкил, и алкильная группа определена, как указано выше. Неограничивающий пример представляет собой метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил или изопропоксиметил.

В контексте настоящего документа термин «гидрокси» или «гидроксил», взятый отдельно или в комбинации с другими терминами, означает -OH.

В контексте настоящего документа «циано» означает -CN, «цианоалкил» означает алкил, замещенный -CN, в котором алкильная группа является такой же, как определено выше.

В контексте настоящего документа «амино» означает -NH₂; а «нитро» означает -NO₂.

В контексте настоящего документа «карбокси» означает группу -C(O)-OH.

В контексте настоящего документа «сложный эфир» означает группу -C(O)-OR, в которой R представляет собой алкил, может представлять собой C_1-10-, предпочтительно, C_1-8-, C_1-6- или C_1-4-алкил. Такие сложноэфирные группы могут быть или могут не быть замещены одним или несколькими подходящими заместителями.

В контексте настоящего документа термин «циклоалкил» означает циклический алкил, который может быть замещенным или незамещенным, и, например, C_3-20-циклоалкил представляет собой одновалентную насыщенную углеводородную кольцевую систему, имеющую от 3 до 20 атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п., но не ограничены этим. Предпочтительно, если не указано иное, циклоалкил может представлять собой C_3-8-циклоалкил или C_3-6-циклоалкил.

В контексте настоящего документа термин «арил» означает одновалентный ароматический углеводород, имеющий, например, от 6 до 20 атомов углерода (C_6-20), который получен путем отщепления одного атома водорода от одного атома углерода из основной ароматической кольцевой системы. Арил может включать бициклический радикал, содержащий ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным или частично ненасыщенным кольцом. Типичные арильные группы могут включать радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенного фенила, бифенила, нафтила, толуила, нафталенила, антраценила, инденила, инданила и т.п. Если не указано иное, арил означает C_6-12-арил, предпочтительно, C_6-10-арил.

В контексте настоящего документа «гетероарил» означает одновалентный или двухвалентный заместитель, полученный из моногетероциклического или полигетероциклического ароматического углеводорода, имеющего от 1 до 10 членов углеродного кольца, содержащего один или несколько, предпочтительно от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, O или S. Примеры гетероарила включают тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, индолил и т.п., но не ограничены этим. Примеры бициклического гетероарила включают индолил, бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, фуринил, фуропиридинил, октагидропиранопиридин, бензодиоксолил и подобные им группы, но не ограничены этим. Если не указано иное, гетероарил представляет собой C_3-10-гетероарил, предпочтительно, C_3-7-гетероарил, более предпочтительно, C_3-5-гетероарил.

В контексте настоящего документа «гетероциклоалкил» означает моноциклический, бициклический, трициклический или высший циклический алкил, имеющий от 3 до 10 членов углеродного кольца, содержащих один или несколько, например, от одного до четырех гетероатомов, выбранных среди N, O или S. Кроме того, гетероцикл, согласно настоящему изобретению, также может представлять собой конденсированный или мостиковый гетероциклоалкил. Примеры неароматических колец включают азетидинил, оксетанил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксапиперазинил, оксапиперидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрофурил, тетрагидроизотиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизоксазолил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиридазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, индолинил, индолинилметил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, N-оксид, азаадамантанил, диазамантанил и т.п, но не ограничены этим. Присоединение гетероциклоалкильного заместителя может происходить через атом углерода или гетероатом. Гетероциклоалкильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими подходящими группами через одну или несколько вышеупомянутых групп. Если не указано иное, гетероциклоалкил означает гетероциклоалкил, имеющий от 3 до 10 членов углеродного кольца, предпочтительно, C_3-7-гетероциклоалкил, более предпочтительно, гетероциклоалкил, имеющий от 3 до 5 атомов углеродного кольца.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «замещенный» означает, что один или несколько атомов водорода замещены одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена (например, F, Cl, Br или I), цианогруппы, гидроксильной группы, тиольной группы, нитрогруппы, аминогруппы, иминогруппы, азидогруппы, амидиногруппы, гидразиногруппы, гидразоногруппы, оксогруппы, карбонильной группы, карбамильной группы, сложноэфирной группы, простой эфирной группы, карбоксильной группы или ее соли, сульфокислотной группы или ее соли, фосфорной кислоты или ее соли, C_1-6-алкильной группы, галогено-C_1-6-алкильной группы, гидроксиС_1-6-алкильной группы, C_2-6-алкенильной группы, галогено-C_2-6-алкенильной группы, C_2-6-алкинильной группы, галогено-C_2-6-алкинильной группы, C_1-6-алкоксигруппы, галогено-C_1-6-алкоксигруппы, гидроксиС_1-6-алкокси группы, C_1-20-алкилтиогруппы, С_1-6-алкилсульфонильной группы, С_1-6-алкилкарбонильной группы, С_1-6-алкоксикарбонильной группы, C_3-20-карбоциклической группы (например, C_3-9-циклоалкильной группы, галогено-C_3-9-циклоалкильной группы, C_3-9-циклоалкенильной группы, галогено-C_3-9-циклоалкенильной группы, C_1-9-гетероциклоалкильной группы, галогено-C_1-9-гетероциклоалкильной группы, C_2-9-гетероциклоалкенильной группы, галогено-C_2-9-гетероциклоалкенильной группы и C_1-20-гетероциклической группы (например, C_6-20-арильной группы, C_6-20-арилоксигруппы, C_6-20-арилтиогруппы, C_2-20-гетероарильной группы, C_2-20-гетероарилоксигруппы, C_2-20-гетероарилтиогруппы).

На основании проведенных исследований и полученных к настоящему времени результатов считается, что следующие соединения формулы (I), включая изомеры, смеси изомеров, а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, представляют особый интерес.

Рецептор ароматических углеводородов

Рецептор ароматических углеводородов ("AhR") является лиганд-зависимым членом семейства основных факторов транскрипции спираль-петля-спираль, которые, как было установлено, активируются многочисленными структурно разнообразными синтетическими и природными соединениями, такими как полициклические ароматические углеводороды, индолы и флавоноиды. В отсутствие связанного лиганда AhR присутствует в скрытой конформации в цитоплазматическом компартменте клетки, связанный с двумя молекулами молекулярного шаперона белка теплового шока 90 («hsp90»), иммунофилин-подобным белком XAP2 и белком p23, взаимодействующим с hsp90.

В контексте настоящего документа термин «рецептор ароматических углеводородов» или «AhR» означает 848 аминокислотный полипептид, как охарактеризовано, например, NP_001612, вместе с любыми его природными аллельными, сплайс-вариантами и процессированными формами. Как правило, AhR означает AhR человека. Термин AhR также используется для обозначения укороченных форм или фрагментов полипептида AhR, включающих, например, специфические домены AhR. Ссылка на любые такие формы AhR может быть указана в заявке, например, посредством «AhR (122-224)».

Модуляторы AhR

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что новые соединения-модуляторы AhR, раскрытые в настоящем документе, такие как малые молекулы формулы (I), модулируют конститутивную активность AhR, выступая в качестве антагонистов AhR. Далее, они обнаружили, что такие соединения-модуляторы AhR могут ингибировать рост раковых клеток, а также инвазию, метастазирование и ангиогенез опухоли. Соответственно, в настоящем документе описаны новые модуляторы AhR и конститутивной передачи сигнала AhR для использования в терапевтических композициях и способах лечения и ингибирования роста злокачественной опухоли и инвазии опухолевых клеток, а также связанных с иммунитетом заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания.

AhR опосредует ряд функциональных ответов, включая транскрипцию de novo генов-мишеней или генов батареи AhR, имеющих чувствительный элемент 5′-TNGCGTG-3′ DRE (элемент ответа на диоксин) или XRE (элемент ответа на ксенобиотик), но не ограниченных этим. Также были описаны альтернативные пути передачи сигнала AhR, такие как связывание с белком ретинобластомы, рецептором эстрогена (ER), фактором транскрипции E2F1 и субъединицами NFκB пути RelA и RelB. AhR может также действовать как убиквитинлигаза. Соответственно, передача сигнала через AhR включает множество путей, включая конститутивные и неконститутивные пути передачи сигнала AhR или сигнальную активность в том виде, как эти термины определены в настоящем документе.

В контексте настоящего документа «конститутивная передача сигнала AhR» означает один или несколько сигнальных путей, опосредованных или регулируемых AhR, которые активируются или управляются одним или несколькими эндогенными лигандами AhR или одним или несколькими лигандами окружающей среды, такими как токсины или загрязняющие вещества, которые вызывают конститутивную или длительную транслокацию AhR в ядро, и активацию или модулирование одного или нескольких генов батареи AhR, вовлеченных в нерегулируемый рост и пролиферацию клеток, инвазивность опухолевых клеток или их комбинацию.

В контексте настоящего документа «неконститутивная передача сигнала AhR» означает один или несколько путей передачи сигнала, опосредованных или индуцированных AhR, которые не вызывают конститутивной или длительной транслокации AhR в ядро, а также активации или модулирования одного или нескольких генов батареи AhR, вовлеченных в нерегулируемый рост клеток, инвазивность опухолевых клеток или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления изобретения неконститутивная передача сигнала AhR не вызывает повышение экспрессии CYP1A1, CYP1B1 или их комбинации.

Соответственно, как термин в контексте настоящего документа «модулятор AhR» означает средство, такое как соединение формулы (I), которое модулирует или вызывает, или облегчает качественное или количественное изменение, перестройку или модификацию в одном или нескольких процессах, механизмах, эффектах, ответах, функциях, активностях или путях, опосредованных рецептором AhR. Такие изменения, опосредованные модулятором AhR, таким как антагонист AhR, описанный в настоящем документе, могут означать снижение, ингибированию или изменение направления конститутивной активности AhR. Термин «экспрессия» означает клеточные процессы, вовлеченные в продуцирование РНК и белков и, в соответствующих случаях, секреторных белков, включая, где это применимо, но не ограничиваясь этим, например, транскрипцию, трансляцию, укладку, модификацию и процессинг. «Продукты экспрессии» включают РНК, транскрибированную с гена, и полипептиды, полученные путем трансляции мРНК, транскрибированной с гена.

Термин «модулировать» в отношении модулятора AhR используется в соответствии с его применением в данной области, например, означает вызывать или облегчать качественное или количественное изменение, перестройку или модификацию в одном или нескольких биологических процессах, механизмах, эффектах, ответах, функциях, активностях, путях или других явлениях, представляющих интерес. Соответственно, в контексте настоящего документа модулировать означает качественное или количественное изменение, перестройку или модификацию в одном или нескольких процессах, механизмах, эффектах, ответах, функциях, активностях или путях, опосредованных рецептором AhR.

Термин «средство», используемый в настоящем документе в отношении модулятора AhR, означает любое соединение или вещество, такое как малая молекула, нуклеиновая кислота, полипептид, пептид, лекарство, ион и т.д., но не ограничен этим. «Средство» может представлять собой любое химическое вещество, структурную единицу или фрагмент, включая синтетические и природные белковые и небелковые структурные единицы, но не ограничено этим. В некоторых вариантах осуществления изобретения средство представляет собой нуклеиновую кислоту, аналог нуклеиновой кислоты, белок, антитело, пептид, аптамер, олигомер нуклеиновых кислот, аминокислоту или углевод и включает белки, олигонуклеотиды, рибозимы, ДНКзимы, гликопротеины, миРНК, липопротеины, аптамеры и их модификации и комбинации и т.д., но не ограничено этим. В некоторых вариантах осуществления изобретения, как описано в настоящем документе, средства представляют собой малые молекулы, имеющие химический фрагмент. Например, химические фрагменты включают незамещенные или замещенные алкильные, ароматические или гетероциклические фрагменты. Соединения могут быть известны, иметь нужную активность и/или свойство, например, модулировать активность AhR, или могут быть выбраны из библиотеки разнличных соединений с использованием, например, методов скрининга, описанных в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления изобретения модулятор AhR селективно связывается с AhR. В контексте настоящего документа «селективно связывается» или «специфически связывается» означает способность антагониста AhR, описанного в настоящем документе, связываться с мишенью, такой как AhR, с константой диссоциации (K_D) 10^-5 M (10000 нМ) или менее, например, 10^-6 M или менее, 10^-7 M или менее, 10^-8 M или менее, 10^-9 M или менее, 10^-10 M или менее, 10^-11 M или менее, или 10^-12 M или менее. Например, если антагонист, описанный в настоящем документе, связывается с AhR с K_D 10^-5 M или ниже, но не с другими молекулами или родственным гомологом, тогда считается, что средство специфически связывается с AhR. На специфическое связывание может влиять, например, аффинность и авидность антагониста, а также концентрация используемого антагониста. Специалист в данной области может определить подходящие условия, при которых описанные в настоящем документе антагонисты селективно связываются, с использованием любых подходящих способов, таких как титрование антагониста AhR в подходящем анализе клеточного связывания, таком как те, что описаны в настоящем документе.

В некоторых аспектах, описанных в настоящем документе композиций и способов, модуляторы AhR представляют собой антагонисты AhR, имеющие химические структуры формулы (I), описанные в настоящем документе.

В контексте настоящего документа ингибитор AhR представляет собой «антагонист AhR». Антагонист AhR означает ингибитор AhR, который как таковой не вызывает биологического ответа при специфическом связывании с AhR, но блокирует или ослабляет опосредованные агонистом или опосредованные лигандом ответы, т.е. антагонист AhR может связываться, но не активирует AhR, и связывание нарушает взаимодействие, вытесняет агонист AhR и/или ингибирует функцию агониста AhR. Таким образом, в контексте настоящего документа антагонист AhR не выполняет функцию, как например, индуктора активности AhR при связывании с AhR, т.е. они функционируют как чистые ингибиторы AhR. В некоторых вариантах осуществления изобретения антагонист AhR селективно связывается с AhR.

В некоторых вариантах осуществления этих аспектов описанные в настоящем документе антагонисты AhR, такие как соединения формулы (I), блокируют конститутивные эффекторные функции AhR, которые опосредуют рост и прогрессирование развившихся опухолей. В других вариантах осуществления изобретения описанные в настоящем документе низкомолекулярные антагонисты AhR формулы (I) действуют как хемопредохранительные средства, блокируя AhR-опосредованную индукцию CYP1A1 и выработку мутагенов при воздействии лигандов окружающей среды.

В некоторых вариантах осуществления этих аспектов антагонисты AhR формулы (I), описанные в настоящем документе, ингибируют ранние вклады конститутивно активного AhR в управлении злокачественной трансформацией. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения формулы (I), описанные в настоящем документе, ингибируют рост злокачественной опухоли или клеток опухоли, опосредованный конститутивной передачей сигнала AhR. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения формулы (I), описанные в настоящем документе, ингибируют опосредованную конститутивной передачей сигнала AhR инвазию опухоли в управлении злокачественной трансформацией.

Соответственно, для применения в различных аспектах, описанных в настоящем документе, предусмотрен антагонист AhR формулы (I):

Аспект настоящего изобретения относится к новым соединениям, которые могут модулировать рецептор ароматических углеводородов человека (AhR). Эти соединения специфически связываются с AhR.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет структуру формулы (I) или представляет собой энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или их фармацевтически приемлемую соль:

в которой:

X ¹, X ² и X ³ каждый независимо представляют собой CR², N или NR³;

Ar ¹ и Ar ² независимо выбраны из замещенного или незамещенного моно- или бициклического C_6-10-арила, замещенного или незамещенного моно- или бициклического C_5-10-гетероарила и замещенного или незамещенного моно- или бициклического C_3-10-гетероциклоалкила;

D представляет собой Н, галогено, циано, гидрокси, амино, замещенный или незамещенный C_1-5-алкил, моно- или бициклический C_3-10-циклоалкил, C_1-5-алкилгидрокси, C_1-5-алкенилгидрокси, C_1-5-алкинилгидрокси, C_1-5-алкиламин, C_1-5-алкениламин, C_1-5-алкиниламин, моно- или бициклический C_3-10-гетероциклоалкил, моно- или бициклический C_3-10-гетероарил,

E отсутствует (прямая связь), представляет собой амино, замещенный или незамещенный C_1-5-алкил, моно- или бициклический C_3-10-циклоалкил, C_1-5- алкилгидрокси, C_1-5-алкенилгидрокси, C_1-5-алкинилгидроксипа, C_1-5-алкиламин, C_1-5-алкениламин, C_1-5-алкиниламин, моно- или бициклический C_3-10- гетероциклоалкил, моно- или бициклический C_3-10-гетероарил,

или D и E вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием замещенного или незамещенного моно- или бициклического C_3-10-гетероциклоалкильного кольца;

G отсутствует (прямая связь), представляет собой H, галогено, циано, гидрокси, амино, нитро, простой эфир (-O-), простой тиоэфир (-S-), сульфинил (-SO-), сульфонил (-SO₂-), сульфониламидо (-SO ₂ NR⁴-), аминосульфонил (-NR⁴ SO₂-), карбонил (-(CO)-), амидо (-(CO)NR⁴-), обратный амидо (-NR⁴(CO)-), сложный эфир (-(CO)O-), замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_3-10-циклоалкил, замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_3-10-гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_6-10-арил и замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_5-10-гетероарил;

R¹ отсутствует, представляет собой H, галогено, циано, гидрокси, амино, N(R⁵)₂, OR⁵, замещенный или незамещенный C_1-5-алкил, C_3-10-циклоалкил, C_1-5-алкилгидрокси, C_1-5-алкенилгидрокси, C_1-5-алкинилгидрокси, C_1-5-алкиламин, C_1-5-алкениламин, C_1-5-алкиниламин, замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_3-10-гетероциклоалкил и замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_5-10-гетероарил;

R² представляет собой H, галогено, циано, гидрокси и C_1-3-алкил;

R³ представляет собой Н, галогено, циано, гидроксил и амино; и

R⁴ представляет собой H, замещенный или незамещенный C_1-5-алкил, замещенный или незамещенный C_1-5-алкокси и замещенную или незамещенную C_1-5-алкилкарбоновую кислоту; и

R⁵ представляет собой H, замещенный или незамещенный C_1-5-алкил, замещенный или незамещенный C_1-5-алкокси и замещенную или незамещенную C_1-5-алкилкарбоновую кислоту;

В предпочтительном варианте осуществления изобретения Ar¹ может быть замещенным или незамещенным моноциклическим C_5-7-гетероарилом, содержащим один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Более предпочтительно, Ar¹ может быть моноциклическим C_5-6-гетероарилом, содержащим один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, который может быть незамещенным или замещенным C_1-3-алкилом. Гораздо более предпочтительно, Ar¹ может представлять собой пиразол или пиридин, которые могут быть незамещенными или замещенными метилом.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения Ar² может представлять собой моно- или бициклический C_6-10-арил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, которая не замещена или замещена галогено. Более предпочтительно, Ar² может представлять собой фенил, который может быть незамещенным или замещенным хлоро.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения D может представлять собой H или C_1-3-алкил.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения Е может быть отсутствующим (прямая связь), амино, замещенным или незамещенным C_1-4-алкилом, моно- или бициклическим C_3-8-циклоалкилом, C_1-4-алкилгидрокси, C_1-4-алкенилгидрокси, C_1-4-алкинилгидрокси, C_1-4-алкиламином, C_1-4-алкениламином, C_1-4-алкиниламином, моно- или бициклическим C_3-8-гетероциклоалкилом, моно- или бициклическим C_3-8-гетероарилом, где моно- или бициклический C_3-8-гетероциклоалкил и моно- или бициклический C_3-8-гетероарил содержит один или несколько, предпочтительно, один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения D и E вместе с атомами, к которым они присоединены, могут быть объединены с образованием замещенного или незамещенного моно- или бициклического C_3-10-гетероциклоалкильного кольца, одним или несколько гетероатомов выбраны из группы, состоящей из N, O и S. Более предпочтительно, указанное моно- или бициклическое C_3-10-гетероциклоалкильное кольцо может быть незамещенным или замещенным пирролидином, пиперидином, морфолином, тиоморфолином, пиперазином или октагидропиранопиридином.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения G отсутствует (прямая связь), представляет собой H, галогено, циано, гидрокси, амино, нитро, простой эфир (-O-), простой тиоэфир (-S-), сульфинил (-SO-), сульфонил (-SO₂-), сульфониламидо (-SO₂NR⁴-), аминосульфонил (-NR⁴SO₂-), карбонил (-(CO)-), амидо (-(CO)NR⁴-), обратный амидо (-NR⁴(CO)-), сложный эфир (-(CO)O-), замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_3-8-циклоалкил, замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_3-8-гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_6-10-арил и замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_5-8-гетероарил, где моно- или бициклический C_3-8-гетероциклоалкил и моно- или бициклический C_5-8-гетероарил содержат один или несколько, предпочтительно один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения R¹ отсутствует, представляет собой H, галогено, циано, гидрокси, амино, N(R⁵)₂, OR⁵, замещенный или незамещенный C_1-4-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-4-алкилгидрокси, C_1-4-алкенилгидрокси, C_1-4-алкинилгидрокси, C_1-4-алкиламин, C_1-4-алкениламин, C_1-4-алкиниламин, замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_3-8-гетероциклоалкил и замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_5-8-гетероарил, фосфат, замещенный или незамещенный C_1-3-алкилфосфат, где моно- или бициклический C_3-8-гетероциклоалкил и моно- или бициклический C_5-8-гетероарил содержит один или несколько, предпочтительно один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S.

Кроме того, в более конкретном варианте осуществления изобретения соединение формулы I может быть одним, выбранным из группы, состоящей из соединений с 1 по 276, как показано ниже:

1. (R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-1-ол;

2. (S)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ол;

3. (S)-2-((4-(4-хлорфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-1-ол;

4. 2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпропан-1-ол;

5. 2-((4-(4-хлорфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-метилпропан-1-ол;

6. 2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этан-1-ол;

7. 3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ол;

8. (S)-1-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-2-ол;

9. (R)-1-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-2-ол;

10. 3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1,2-диол;

11. (R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ол;

12. 2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-3-метилбутан-1-ол;

13. (S)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-3-метилбутан-1-ол;

14. (R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-3-метилбутан-1-ол;

15. 2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-1-ол;

16. 2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1,3-диол;

17. (R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-фенилэтан-1-ол;

18. (S)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-фенилэтан-1-ол;

19. 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-4-амин;

20. N¹-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-N³,N³-диметилпропан-1,3-диамин;

21. 6-(4-хлорфенил)-N-этил-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

22. 6-(4-хлорфенил)-N-пропил-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

23. N-бутил-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

24. 1-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-2-ол;

25. 6-(4-хлорфенил)-N-(циклопропилметил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

26. 6-(4-хлорфенил)-N-циклопентил-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

27. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-метилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

28. N-(трет-бутил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

29. (1R,2R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол;

30. (1S,2R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол;

31. 6-(4-хлорфенил)-N-(пиридин-2-илметил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

32. 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-илметил)пиримидин-4-амин;

33. 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пиримидин-4-амин;

34. транс-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол;

35. транс-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол;

36. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-2-ил)метанол;

37. 2-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-2-ил)этан-1-ол;

38. (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол;

39. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол;

40. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанол;

41. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ол;

42. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

43. 2-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)этан-1-ол;

44. 3-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)пропан-1-ол;

45. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-метоксипиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

46. 4-(4-хлорфенил)-6-(пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

47. 4-(4-хлорфенил)-6-(2-метилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

48. 4-(4-хлорфенил)-6-(3-метилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

49. 4-(4-хлорфенил)-6-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

50. 4-(4-хлорфенил)-6-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

51. 4-(4-хлорфенил)-6-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

52. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(3-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиримидин;

53. 4-(4-хлорфенил)-6-(3-этилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

54. 6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

55. 6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-3-илметил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

56. 6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

57. 6-(4-хлорфенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

58. 6-(4-хлорфенил)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

59. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-2-ил)метанамин;

60. (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-амин;

61. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-амин;

62. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанамин;

63. (S)-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанамин;

64. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-амин;

65. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанамин;

66. (1R,2S)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол;

67. (1S,2S)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол;

68. транс-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол;

69. (1R,2R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол;

70. цис-4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-2,6-диметилморфолин;

71. 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)морфолин;

72. 6-(4-хлорфенил)-N-(морфолин-2-илметил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

73. 4-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)морфолин;

74. 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)тиоморфолин;

75. 6-(4-хлорфенил)-N-(3-морфолинопропил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

76. (R)-4-(4-хлорфенил)-6-(2-метилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

77. (R)-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)(фенил)метанон;

78. метил (R)-4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилат;

79. (R)-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)метанол;

80. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

81. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2,5-диметоксибензил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

82. 2-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-ол;

83. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

84. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2-этоксифенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

85. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

86. (4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)(фуран-2-ил)метанон;

87. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

88. 6-(4-хлорфенил)-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

89. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

90. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин;

91. 4-(2-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)морфолин;

92. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

93. транс-4-(4-хлорфенил)-6-(4-циннамилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

94. 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-он;

95. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-фенилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

96. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-пропилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

97. 4-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперазин-1-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

98. (S)-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)метанол;

99. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

100. 6-(4-хлорфенил)-N-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

101. 6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

102. 4-(4-хлорфенил)-6-(пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

103. транс-4-(4-хлорфенил)-6-(2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

104. цис-4-(4-хлорфенил)-6-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

105. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

106. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

107. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

108. 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он;

109. 4-(4-хлорфенил)-6-(3-этилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

110. этил 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат;

111. 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-карбоновая кислота;

112. метил-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилат;

113. (S)-4-(4-хлорфенил)-6-(2-фенилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

114. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(о-толил)пиперазин-1-ил)пиримидин;

115. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(п-толил)пиперазин-1-ил)пиримидин;

116. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(м-толил)пиперазин-1-ил)пиримидин;

117. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пиримидин;

118. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

119. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

120. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

121. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

122. 4-(4-хлорфенил)-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

123. 4-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

124. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

125. 1'-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)спиро[инден-1,4'-пиперидин] ;

126. 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пирролидин-3-ил)пиримидин-4-амин;

127. (R)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пирролидин-3-ил)пиримидин-4-амин;

128. (R)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пирролидин-3-илметил)пиримидин-4-амин;

129. 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиримидин-4-амин;

130. 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)пиримидин-4-амин;

131. 6-(4-хлорфенил)-N-(2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

132. N-(1-бензилпирролидин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

133. (3R,4S)-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пирролидин-3-ол;

134. (3S,4R)-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пирролидин-3-ол;

135. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиримидин;

136. 4-(4-хлорфенил)-6-(2-метилпирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

137. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

138. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)метанол;

139. (R)-4-(4-хлорфенил)-6-(3-фторпирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

140. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амин;

141. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-N-метилпирролидин-3-амин;

142. метил (6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пролинат;

143. N-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)ацетамид;

144. (2R,3R)-3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-2-ол;

145. 3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-2-ол;

146. 1-(4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)этан-1-он;

147. (R)-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанол;

148. (S)-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанол;

149. 6-(4-хлорфенил)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

150. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрил;

151. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ол;

152. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин;

153. 4-(4-хлорфенил)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ол;

154. 1-(4-(((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-он;

155. 1-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-фенилпиперидин-4-ил)этан-1-он;

156. 4-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)морфолин;

157. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

158. 6-(4-хлорфенил)-N-((1-циклогексилпиперидин-3-ил)метил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

159. N-((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

160. этил-3-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-3-оксопропаноат;

161. этил-2-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)ацетат;

162. (1S,3R)-3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол;

163. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол;

164. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-N,N-диметилпирролидин-3-амин;

165. 2-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил)-N,N-диметилэтан-1-амин;

166. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-он;

167. 6-(4-хлорфенил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

168. 6-(4-хлорфенил)-N-(2-(1-метилпиперидин-2-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

169. 6-(4-хлорфенил)-N-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

170. 6-(4-хлорфенил)-N-((1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

171. метил 2-(4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)ацетат;

172. 1-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)этил 2,2,2-трифторацетат;

173. 6-(4-хлорфенил)-N-(1-метилпиперидин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

174. (1S,2R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол;

175. (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол;

176. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ол;

177. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

178. 2-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)этан-1-ол;

179. 3-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)пропан-1-ол;

180. 4-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин;

181. 4-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин;

182. 2-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-ол;

183. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

184. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрил;

185. (R)-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанол;

186. (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

187. (1S,3R)-3-((6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол;

188. (R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-1-ол;

189. транс-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол;

190. 7-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)октагидро-2Н-пирано[2,3-c]пиридин;

191. 7-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)октагидро-2Н-пирано[2,3-c]пиридин-4-ол;

192. (2R,3R)-3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пентан-2-ол;

193. 6-(4-хлорфенил)-N-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

194. (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

195. (S)-6-(4-хлорфенил)-N-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

196. (S)-4-(4-хлорфенил)-6-(3-фторпирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

197. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)пиримидин;

198. 4-(4-хлорфенил)-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

199. 4-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)морфолин;

200. 5-(((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пирролидин-2-он;

201. транс-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(4-(пирролидин-1-ил)тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-4-амин;

202. 6-(4-хлорфенил)-N-((3S,4S)-4-метокси-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

203. (R)-6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

204. 6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

205. 6-(4-хлорфенил)-N-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

206. (S)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пирролидин-3-илметил)пиримидин-4-амин;

207. метил-(2R,4R)-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пирролидин-2-карбоксилат;

208. (2R,4S)-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пирролидин-2-карбоновая кислота;

209. Транс-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-изопропилпирролидин-3-ол;

210. (R)-4-(3-(хлорметил)пирролидин-1-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

211. (S)-4-(3-(хлорметил)пирролидин-1-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

212. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-карбонитрил;

213. (R)-1-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-2-ол;

214. (1R,3S)-3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол;

215. Цис-(4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексил)метанол;

216. цис-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол;

217. транс-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол;

218. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

219. (3S,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ол;

220. (3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ол;

221. (3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ол;

222. (3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ол;

223. 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтан-1-он;

224. 2-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-ол;

225. N-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-2-метоксиацетамид;

226. (1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

227. (1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

228. (1-(6-(4-метоксифенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

229. (1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(п-толил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

230. (3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3,4-диол;

231. (3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3,4-диол;

232. 1-(3-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)этан-1-он;

233. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ол;

234. (3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-фторпирролидин-3-ол;

235. (3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-фторпирролидин-3-ол;

236. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ол;

237. N-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;

238. N-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-2-гидроксиацетамид;

239. 2-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этан-1-ол;

240. (S)-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)метанол;

241. N-((3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)ацетамид;

242. (3R,4R)-4-ацетамидо-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-илацетат;

243. N-((3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)ацетамид;

244. N-((3S,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)ацетамид;

245. N-((3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)ацетамид;

246. (1-(6-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

247. (3S,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ол;

248. (3S,4R)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол;

249. ((3S,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)метанол;

250. ((3S,4R)-3-фтор-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

251. ((3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)метанол;

252. ((3R,4S)-3-фтор-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

253. ((3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)метанол;

254. ((3R,4R)-3-фтор-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

255. (3S,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ол;

256. (3S,4R)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

257. (3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ол;

258. (3R,4R)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

259. (3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ол;

260. (3R,4R)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол;

261. (3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ол;

262. (3S,4S)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол;

263. (S)-1-(2-(4-метилпиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

264. (3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ол;

265. (3R,4S)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол;

266. (3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ол;

267. (3S,4S)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

268. (1-(6-(4-морфолинофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

269. (S)-1-(2-(2-метилпиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

270. (S)-3-(4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол;

271. 5-хлор-2-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенол;

272. трет-бутил-(S)-4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат;

273. 2-хлор-5-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенол;

274. N-(4-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенил)метансульфонамид;

275. (1-(6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

276. (1-(6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

277. (1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(2,4,6-трифторфенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

278. (1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

279. (S)-(4-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанол;

280. (R)-(4-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанол;

281. ((3S,4S)-3-фтор-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

282. ((3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)метанол;

283. (3S,4S)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3,4-диол;

284. (3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3,4-диол;

285. 3-(4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-6-(4-морфолинофенил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол;

286. (1-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-морфолинофенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

287. (1-(6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

288. (1-(6-(1Н-индазол-5-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

289. (1-(6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

290. 5-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)индолин-2-он;

291. 4-(4-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенил)морфолин-3-он;

292. 4-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)бензойная кислота;

293. 4-(1-(6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

294. (1-(6-(5-фторпиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

295. (S)-3-(4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол;

296. (S)-1-(6-(4-фтор-3-нитрофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

297. (S)-1-(6-(4-морфолино-3-нитрофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

298. (S)-1-(6-(3-амино-4-морфолинофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

299. (S)-N-(5-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-2-морфолинофенил)ацетамид;

300. (S)-1-(6-(6-фторпиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

301. (S)-1-(6-(6-((2-(диметиламино)этил)амино)пиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

302. (3S)-1-(6-(6-(2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

303. 5-хлор-2-(6-(4-((2-гидроксиэтил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенол;

304. (S)-3-(4-(4-хлор-2-гидроксифенил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол;

305. (S)-1-(6-(4-аминофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

306. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(винилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин;

307. (1-(6-(2,4-дихлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

308. (S)-(4-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)метанол;

309. (R)-(4-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)метанол;

310. (R)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота;

311. (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота;

312. (R)-1-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота;

313. (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота;

314. (R)-2-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)изоксазолидин-4-ол;

315. (S)-1-(6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

316. (S)-1-(6-(4-хлор-2-гидроксифенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

317. (S)-3-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-ол;

318. (1-(6-(6-фторпиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

319. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ол;

320. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил)метанол;

321. 4-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин;

322. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол формиат;

322. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

323. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(5-фторпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

324. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

325. 4-(4-хлорфенил)-2-(5-фторпиридин-3-ил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин;

326. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

327. (S)-1-(2-(5-фторпиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

328. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

329. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридазин-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

330. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)азепан-4-ол;

331. 2-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан;

332. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

333. (S)-1-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-6-(-4(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

334. 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин;

335. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-((2-фторэтил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

336. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(изоксазол-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

337. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанол;

338. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)азепан-3-ол;

339. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-((дифторметил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

340. (S)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

341. 4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин;

342. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(5,6-дифторпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

343. (3S,4R)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3,4-диол;

344. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-[2,5'-бипиримидин]-4-ил)пирролидин-3-ол;

345. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(6-фторпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

346. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(2-фторпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

347. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-2-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

348. 2-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этанол;

349. 2-((4-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этан-1-ол;

350. (S)-1-(2-(изотиазол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

351. (4-(метилсульфонил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

352. 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксипропан-1-он;

353. 2-((4-(2-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этанол;

354. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-(диметиламино)пиперидин-4-ол;

355. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-5-(диметиламино)пиперидин-3-ол;

356. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)-4-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанол;

357. (1-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)-4-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанол;

358. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-(диметиламино)пиперидин-4-ил)метанол;

359. 2-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)этан-1-ол;

360. 2-((1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)амино)этанол;

361. 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-4-гидроксибутан-1-он;

362. 3-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)пропан-1-ол;

363. 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3,4-дигидроксибутан-1-он;

364. 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2,3-дигидроксибутан-1-он;

365. 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-6-метилпиперазин-2-он;

366. (S)-3-(4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол;

367. (S)-4-(4-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенил)морфолин-3-он;

368. 2-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(изотиазол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этанол;

369. 3-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)пропан-1,2-диол;

370. 2-((4-(2-(изотиазол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этанол;

371. (S)-2-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)этанол;

372. (S)-4-(5-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)морфолин-3-он;

373. (S)-3-(4-(3-фтор-4-морфолинофенил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол;

374. (S)-1-(6-(4-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

375. (S)-1-(6-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол и

376. (S)-1-(6-(4-((2-гидроксиэтил)амино)фенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол.

Отдельные стереохимические изомеры, энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли приведенных выше соединений также составляют объем настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые соли могут быть, например, получены из подходящих неорганических и органических кислот и оснований.

Соли присоединения кислот могут быть приготовлены путем взаимодействия очищенного соединения в форме его свободного основания, если возможно, с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образовавшейся таким образом соли. Примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты включают соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, но не ограничены этим.

Соли с добавлением оснований могут быть приготовлены путем взаимодействия очищенного соединения в его кислотной форме с подходящим органическим или неорганическим основанием и выделения образовавшейся таким образом соли. Такие соли включают, без ограничений, соли щелочных металлов (например, натрия, лития и калия), щелочноземельных металлов (например, магния и кальция), аммония и N⁺(C_1-4-алкила)₄.

Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гликолят, глюконат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат и валерат.

Кроме того, соединения, представленные формулой I согласно настоящему изобретению, включают не только их фармацевтически приемлемые соли, но также все сольваты или гидраты и все возможные стереоизомеры, которые могут быть приготовлены из них, но не ограничиваются этим. Все стереоизомеры настоящих соединений (например, те, которые могут существовать вследствие асимметричных атомов углерода на различных заместителях), включая энантиомерные формы и диастереомерные формы, рассматриваются в объеме настоящего изобретения. Отдельные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению могут, например, быть по существу свободными от других изомеров (например, в виде чистого или по существу чистого оптического изомера, обладающего заданной активностью) или могут быть смешаны, например, в виде рацематов, или со всеми другими, или с другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры соединений настоящего изобретения могут иметь конфигурацию S или R в соответствии с определением Рекомендаций ИЮПАК 1974 года. Рацемические формы могут быть проанализированы физическими методами, такими как фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереомерных производных или разделение с помощью хиральной колоночной хроматографии. Индивидуальные оптические изомеры могут быть получены из рацематов любым подходящим способом, включая, в том числе образование соли с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией.

Сольват и стереоизомер соединения, представленного формулой I, может быть получен из соединения, представленного формулой I, с использованием способов, известных в данной области.

Кроме того, соединения, представленные формулой I согласно настоящему изобретению, могут быть приготовлены либо в кристаллической форме, либо в некристаллической форме. Когда соединение приготавливают в кристаллической форме, оно может быть необязательно гидратировано или сольватировано. В настоящем изобретении соединение формулы I может включать не только стехиометрический гидрат, но также включать соединение, содержащее различные количества воды. Сольват соединения формулы I согласно настоящему изобретению включает как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы способами, известными в данной области, или способами, проиллюстрированными в примерах 1-376 ниже.

Фармацевтические композиции, способы и применение

В конкретном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция и способ, представленные здесь, включают соединение формулы (I).

Субъект может быть млекопитающим, включая человека, или клеткой млекопитающего; например, млекопитающего (например, человека), страдающего от заболевания, расстройства или состояния, связанного с активностью AhR, как описано выше, или выделенной из него клеткой млекопитающего.

Соединение в качестве активного ингредиента или фармацевтическая композиция могут быть введены перорально или парентерально. Например, парентеральное введение может быть осуществлено посредством любого из внутривенной инъекции, подкожной инъекции, внутримышечной инъекции, внутрибрюшинной инъекции, эндотелиального введения, местного введения, интраназального введения, внутрилегочного введения, ректального введения и т.п.

Эффективное количество может означать фармацевтически и/или терапевтически эффективное количество и может быть назначено в зависимости от таких факторов, как тип препарата (состава и лекарственной формы), способа введения лекарства, возраста, массы тела и пола пациента и/или патологических состояний, и т.п.

Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может включать соли присоединения, образованные неорганическими кислотами, такиекак гидрохлорид, сульфат, фосфат, гидробромид, гидройодид, нитрат, пиросульфат или метафосфат, соли присоединения, образованные органическими кислотами, такие как цитрат, оксалат, бензоат, ацетат, трифторацетат, пропионат, сукцинат, фумарат, лактат, малеат, тартрат, глутарат или сульфонат, или соли металлов, такие как соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния и соль кальция, но не ограничены этим.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть составлена в подходящей форме вместе с обычно используемым фармацевтически приемлемым носителем. «Фармацевтически приемлемый» означает являющийся физиологически приемлемым и обычно не вызывающим аллергическую реакцию или подобную реакцию, такую как желудочно-кишечные расстройства и головокружение, при введении человеку. Кроме того, фармацевтическая композиция, согласно настоящему изобретению, может быть использована после обработки до лекарственного препарата для перорального применения, такого как порошки, гранулы, таблетки, капсулы, суспензии, эмульсии, сиропы и аэрозоли и т.д., и лекарственного препарата для парентерального применения, такого как эпидермальные препараты, суппозитории или стерильные растворы для инъекций, в соответствии с общепринятым способом.

Примеры носителей, вспомогательные вещества и разбавители, которые могут содержаться в композиции, могут включать лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбитол, маннитол, ксилитол, эритритол, мальтитол, крахмал, аравийскую камедь, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло, но не ограничены этим. При обработке до препарата может использоваться разбавитель или вспомогательное вещество, такое как часто используемые наполнители, стабилизаторы, связующие вещества, разрыхлители и поверхностно-активные вещества. Твердые препараты для перорального применения включают таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы и т.п., и эти твердые препараты могут быть приготовлены путем смешивания соединения согласно настоящему изобретению, по меньшей мере, с одним вспомогательным веществом, например, крахмалом, микрокристаллической целлюлозой, сахарозой, лактозой, гидроксипропилцеллюлозой с низкой степенью замещения, гипромеллозой или т.п. В дополнение к простому вспомогательному веществу также применяют смазывающее, такое как стеарат магния и тальк. Жидкие препараты для перорального введения включают суспензию, жидкость для внутреннего применения, эмульсию, сироп и т.д. Кроме обычно используемых простых разбавителей, таких как вода и вазелиновое масло, могут также содержаться различные вспомогательные вещества, такие как увлажнители, подсластители, ароматизаторы, консерванты и т.д. Лекарственные формы для парентерального введения включают стерилизованный водный раствор, неводный раствор, суспензию, эмульсию, лиофилизированный состав и суппозиторий. Неводный раствор или суспензия может включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, инъекционный сложный эфир, такой как этилолеат, и т.п. В качестве основы суппозитория может быть использован витепсол, макрогол, твин 61, масло какао, лауриновое масло, глицерожелатин и т.п. Для того, чтобы изготовить лекарственную форму для парентерального введения соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль можно смешать в воде вместе со стерилизованными и/или содержащимися вспомогательными веществами, такими как консерванты, стабилизаторы, вспомогательные средства, такие как смачиваемый порошок или ускорители эмульгирования, соль для регулирования осмотического давления и/или буферы и т.п., а также другими терапевтически полезными веществами для приготовления раствора или суспензии, которые затем выпускают в виде ампулы или комплекта флаконов для введения.

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, раскрытое в настоящем документе в качестве активного ингредиента, может быть введена млекопитающим, таким как мыши, домашний скот и люди, различными способами для модулирования активности AhR иди профилактики, или лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с активностью AhR.

В некоторых вариантах осуществления изобретения болезнь, расстройство или состояние, связанное с активностью AhR, может представлять собой злокачественную опухоль, раковое состояние, опухоль, фиброзирующее расстройство, иммунозависимое заболевание или другое заболевание, связанное с передачей сигнала AhR.

В одном варианте осуществления изобретения заболевания, связанные с неуправляемым иммунным ответом, связанным с передачей сигнала AhR, выбраны из группы, состоящей из сепсиса (SIRS), полиорганной недостаточности (MODS, MOF), воспалительных расстройств почек, хронических воспалений кишечника (воспалительного заболевания кишечника (IBD), болезни Крона, язвенного колита (UC)), панкреатита, перитонита, воспалительных расстройств кожи и воспалительных расстройств глаз, аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидные заболевания, включая ревматоидный артрит (RA), системную красную волчанку (SLE) и рассеянный склероз (MS).

В одном из вариантов осуществления изобретения фиброзирующие состояния выбраны из группы, состоящей из фиброзирующих состояний внутренних органов, например, легких, сердца, почек, костного мозга и, в частности, печени, а также дерматологических фиброзов и фиброзирующих состояний глаз. В контексте настоящего изобретения термин фиброзирующие расстройства включает, в частности, следующие термины: фиброз печени, цирроз печени, фиброз легких, эндомиокардиальный фиброз, нефропатию, гломерулонефрит, интерстициальный почечный фиброз, фиброзное повреждение в результате диабета, фиброз костного мозга и подобные фиброзирующие расстройства, склеродермию, кольцевидную склеродермию, келоиды, гипертрофированные рубцы (в том числе в результате хирургических операций), невус, диабетическую ретинопатию, пролиферативную витреоретинопатию и заболевания соединительной ткани (например, саркоидоз).

В некоторых вариантах осуществления изобретения злокачественная опухоль, раковое состояние или опухоль, в частности, подходящие для лечения антагонистом AhR согласно настоящему изобретению, представляют собой опухоли жидких тканей и солидные опухоли, такие как рак молочной железы, плоскоклеточная карцинома, рак легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, глиобластома, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатома, рак толстой кишки, рак ободочной и прямой кишки, карциному эндометрия или матки, карциному слюнных желез, злокачественную опухоль почки или почечно-клеточный рак, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, злокачественную опухоль головы и шеи, В-клеточную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL); острый лимфобластный лейкоз (ALL), волосатоклеточный лейкоз или хронический миелобластный лейкоз.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция, согласно настоящему изобретению, может использоваться вместе с одним или несколькими дополнительными противоопухолевыми методами лечения. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения дополнительный противоопухолевый метод лечения включает в себя хирургию, лучевую терапию, биотерапию, иммунотерапию, химиотерапию или любую их комбинацию.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно использовать вместе с противоопухолевыми лекарственными средствами. В некоторых таких вариантах осуществления противораковое лекарственное средство представляет собой химиотерапевтическое средство, ингибитор роста, средство против ангиогенеза, цитотоксическое средство, антигормональное средство, пролекарство или цитокин.

Примеры других расстройств, связанных с воспалением при аберрантной передаче сигнала AhR, являются вакцинация против инфекций и злокачественной опухоли, вирусные инфекции, ожирение и алиментарно-индуцированное ожирение, отложение жира, расстройства обмена веществ, стеатоз печени и фибромиомы матки (лейомиома матки или миома матки) у женщин, хронические расстройства почек, острая и хроническая почечная недостаточность, диабетические, воспалительные или гипертонические нефропатии, сердечная недостаточность, стенокардия, гипертензия, легочная гипертензия, ишемическая болезнь, сосудистые расстройства, тромбоэмболические расстройства, артериосклероз, серповидноклеточная анемия, эректильная дисфункция, доброкачественная гиперплазия простаты, дизурия, связанная с доброкачественной гиперплазией простаты, болезнь Хантингтона, деменция, болезнь Альцгеймера и болезнь Крейцфельда-Якоба.

Также в настоящем документе в других аспектах представлены фармацевтические композиции, содержащие модулятор AhR, такой как антагонист AhR формулы (I), и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

В некоторых аспектах фармацевтические композиции, содержащие модулятор AhR, такой как антагонист AhR формулы (I), предусмотрены для использования для модулирования конститутивной активности AhR у пациента, нуждающегося в этом.

В некоторых аспектах фармацевтические композиции, содержащие модулятор AhR, такой как антагонист AhR формулы (I), предназначены для использования при лечении злокачественной опухоли или ракового состояния путем модулирования активности AhR.

В некоторых аспектах фармацевтические композиции, содержащие модулятор AhR, такой как антагонист AhR формулы (I), предназначены для использования в ингибировании пролиферации, тканевой инвазии, метастазирования и ангиогенеза раковых клеток у субъекта с злокачественной опухолью, раковым состоянием или опухолью.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть использована для ингибирования пролиферации, тканевой инвазии, метастазирования и ангиогенеза раковых клеток у субъекта с злокачественной опухолью, раковым состоянием или опухолью.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, можно вводить субъекту посредством различных многократных путей введения, в том числе пероральным, парентеральным (например, внутривенно, подкожно, внутримышечно, ректально, внутриматочно или цереброваскулярной инъекцией), интраназальным, трансбуккальным, местным или трансдермальным путями введения, но не ограничиваясь этим.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения химической формулы I вводят перорально.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу стимуляции иммунной системы у нуждающегося в этом пациента, например, у пациента, страдающего от злокачественной опухоли или инфекции (например, вирусной, бактериальной или паразитарной инфекции). Способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества одного или комбинации соединений, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения после этапа введения препарата у пациента имеется увеличенное количество лейкоцитов, Т- и/или В-лимфоцитов, макрофагов, дендритных клеток, нейтрофилов, клеток естественных киллеров (NK) и/или тромбоцитов. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение снижает уровень IL-21 у пациента. У пациента может иметься злокачественная опухоль или может быть ослабленный иммунитет.

«Лечить», «лечение» и «способ лечения» означает способ облегчения или прекращения биологического расстройства и/или сопутствующих его симптомов. В контексте настоящего документа «облегчать» заболевания, расстройство или состояние означает снижение тяжести заболевания и/или частоты возникновения симптомов заболевания, расстройства или состояния. Кроме того, ссылки в настоящем документе на «лечение» включают ссылки на терапевтическое, паллиативное и профилактическое лечение. Способ лечения злокачественной опухоли охватывает ингибирование роста злокачественной опухоли (в том числе инициирование частичной или полной регрессии злокачественной опухоли), ингибирование прогрессирования злокачественной опухоли или метастазирования, предотвращение рецидива злокачественной опухоли или остаточных явлений заболевания, и/или увеличение продолжительности жизни пациента. «Терапевтически эффективное количество» означает количество лекарства, которое позволяет достичь желаемого терапевтического, паллиативного или профилактического эффекта для подвергнутого лечению состояния.

В некоторых вариантах осуществления изобретения диапазон эффективной дозы соединения определяют путем измерения концентрации соединения в крови пациента при определенном режиме дозирования для установления профиля концентрация-время, сверяя с установленной корреляцией между профилем концентрация-время и эффектами по ингибированию или уничтожению злокачественной опухоли, достигнутыми в ходе испытания, и соразмеряя достижимые терапевтические эффекты с возможной токсичностью для пациента, с дальнейшим рассмотрением состояния здоровья или физической выносливости пациента. Частота введения доз соединения может быть определена аналогичным образом. Введение доз можно продолжать до тех пор, пока пациент не избавится от злокачественной опухоли.

В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество для лечения опухоли может быть измерено по его способности стабилизировать прогрессирование заболевания и/или облегчить симптомы у пациента, и предпочтительно способствовать устранению прогрессирования заболевания, например, путем уменьшения размера опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения введение поддерживающей дозы может быть обеспечено после избавления пациента от рака для обеспечения его полного устранения или уничтожения, или предотвращения остаточных явлений заболевания. Продолжительность введения поддерживающей дозы может определяться на основании данных клинического исследования.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение может вводиться в комбинации с одним или несколькими другими средствами лечения злокачественных опухолей, которые также нацелены на AhR или нацелены на молекулы, отличные от AhR. Соединения могут составлять рецептуру или по отдельности или вместе с другими средствами лечения злокачественных опухолей. Соединения могут вводиться или по тому же графику или по графику, отличному от других средств лечения злокачественной опухоли. Доля соединения, относящегося к другим средствам лечения злокачественной опухоли может быть определена при клинических исследованиях. Сочетание соединений с другими средствами лечения злокачественной опухоли может дополнительно повысить эффективность друг друга. Например, соединение согласно настоящему изобретению можно вводить с ингибитором иммунных контрольных точек, таким как ингибитор PD-1, PD-L1 или PD-L2 (например, пембролизумаб, ниволумаб или атезолизумаб), или вводить при терапии CAR-T клетками (CAR-T терапией) (например, аксикабтаген цилолейсел) для достижения аддитивного или синергического противоопухолевого эффекта.

Режимы дозирования могут быть скорректированы для обеспечения оптимального нужного ответа. В контексте настоящего документа единичная дозированная форма означает физически дискретные единицы, подходящие в качестве единичных доз для проходящих лечение пациентов/субъектов; причем каждая единица содержит предварительно заданное количество активного соединения с целью получить желаемый терапевтический эффект в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем.

Следует отметить, что величины доз могут быть различными в зависимости от типа и степени тяжести состояния, которое нужно облегчить, и могут включать однократные или многократные дозы. Также следует понимать, что для каждого конкретного субъекта конкретные режимы дозирования следует корректировать с течением времени в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным суждением лица, вводящего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны доз, изложенные в настоящем документе, приведены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема или практики осуществления реализованной композиции. Кроме того, режим дозирования в зависимости от композиций, согласно настоящему изобретению, может основываться на ряде факторов, включая тип заболевания, возраст, вес, пол, медицинское состояние пациента, степень тяжести состояния, способ введения и конкретное используемое антитело. Таким образом, режим дозирования может варьироваться в широком диапазоне, но может определяться в повседневной практике с использованием стандартных способов. Например, дозы могут быть скорректированы на основании фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты, и/или данные лабораторных анализов.

Предполагается, что подходящая доза соединения согласно настоящему изобретению может находиться в диапазоне 0,001-200 мг/кг в день, и предпочтительно, примерно от 0,01 мг/кг до 20 мг/кг массы тела в день, в частности, примерно 0,5-50 мг/кг, например, примерно 1-20 мг/кг. Соединение можно вводить, например, в дозе по меньшей мере 0,25 мг/кг, например, по меньшей мере 0,5 мг/кг, в частности, по меньшей мере 1 мг/кг, например, по меньшей мере 1,5 мг/кг, в частности, по меньшей мере 2 мг/кг, например, по меньшей мере 3 мг/кг, в частности, по меньшей мере 4 мг/кг, например, по меньшей мере 5 мг/кг; и, например, вплоть до, как максимум, 50 мг/кг, в частности, влоть до, как максимум, 30 мг/кг, например, вплоть до, как максимум, 20 мг/кг, в частности, вплоть до, как максимум, 15 мг/кг. Введение обычно повторяют через соответствующие промежутки времени, например, два раза в день, три раза в день, один раз в день, один раз в неделю, один раз в две недели или один раз в три недели, и до тех пор, пока считает целесообразным ответственный врач, который может дополнительно увеличивать или уменьшать дозировку по мере необходимости.

Общие методы синтеза

Соединения формулы (I) настоящего изобретения могут быть приготовлены в соответствии с одной или несколькими схемами, рассматриваемыми ниже.

Эти способы могут быть использованы либо непосредственно, либо с очевидными вариациями подготовленными химиками для получения ключевых промежуточных продуктов и определенных соединений данного изобретения.

Подходящие последовательности синтеза легко подбираются в соответствии с конкретными структурами согласно настоящему изобретению лишь в рамках уровня техники, известного специалистам, занимающимся органическим синтезом, таких как способы, обобщенные в доступных базах данных по химии, как например CAS Scifinder и Elesevier Reaxys. Исходя из этих общих способов, реализация возможностей для производства соединения согласно настоящему изобретению не вызывает затруднений и может практиковаться в рамках общих профессиональных знаний. Некоторые общие способы синтеза для приготовления соединений согласно настоящему изобретению показаны ниже на схемах 1-5 (общая методика A~E).

Один общий подход к соединениям согласно настоящему изобретению показан на общей схеме 1.

Схема 1. Общая методика A.

а) 1. CH₃ONa, MeOH, 2. раствор аммиака в MeOH; b) диэтилмалонат, CH₃ ONa, MeOH; c) POCl ₃; d) Ar²-B(OH)₂ или его сложный пинаколовый эфир, Pd(PPh₃)₄, Na₂CO₃, тетрагидрофуран/H₂O (4/1) нагрев, микроволновая печь; e) RNH₂ или (R)₂NH (первичный или вторичный амин), триэтиламин, тетрагидрофуран, нагрев; f) хлористоводородная кислота в этаноле, 1М раствор ацетата аммония.

* R¹ означает незащищенные трет-бутоксикарбонильной группой (BOC) формы R-фрагментов.

Другой общий подход к соединениям согласно настоящему изобретению показан на общей схеме 2.

Схема 2. Общая методика B.

а) 1. HCl, MeOH, 2. раствор аммиака в MeOH; b) NaH, тетрагидрофуран, нагрев с обратным холодильником; c) CH₃ONa, MeOH, нагрев; d) POCl₃, нагрев; e) RNH₂, или (R)₂NH (первичный или вторичный амин), триэтиламин, тетрагидрофуран, нагрев; f) хлористоводородная кислота в этаноле, 1М раствор ацетата аммония.

* R ¹ означает незащищенные BOC формы R-фрагментов.

Другой общий подход к соединениям согласно настоящему изобретению показан на общей схеме 3.

Схема 3. Общая методика C.

а) Ar²-B(OH)₂ или его сложный пинаколовый эфир, Pd(PPh₃)₄, Na₂CO₃, тетрагидрофуран/H2O(4/1), нагрев, микроволновая печь; b) RNH₂ или (R)₂NH (первичный или вторичный амин), триэтиламин, тетрагидрофуран, нагрев; c) Ar¹-B(OH)₂ или его сложный пинаколовый эфир, Pd(PPh₃)₄, Na₂CO₃, тетрагидрофуран/H2O (4/1) нагрев, микроволновая печь; d) хлористоводородная кислота в этаноле, 1М раствор ацетата аммония.

* R ¹ означает незащищенные BOC формы R-фрагментов.

Другой общий подход к соединениям согласно данному изобретению показан на общей схеме 4.

Схема 4. Общая методика D.

а) 1. CH₃ONA, MeOH, 2. раствор аммиака в MeOH; b) диэтилмалонат, CH₃ONa, MeOH; c) POCl₃; d) RNH₂ или (R)₂ NH (первичный или вторичный амин), триэтиламин, тетрагидрофуран, нагрев; e) Ar²-B(OH)₂ или его сложный пинаколовый эфир, Pd(PPh₃)₄, Na₂CO₃, тетрагидрофуран/H₂O (4/1) нагрев, микроволновая печь; f) хлористоводородная кислота в этаноле, 1М раствор ацетата аммония.

* R ¹ означает незащищенные BOC формы R-фрагментов.

Другой общий подход к соединениям согласно настоящему изобретению показан на общей схеме 5.

Схема 5. Общая методика E.

а) RNH₂ или (R)₂NH (первичный или вторичный амин), триэтиламин, тетрагидрофуран, нагрев; b) Ar²-B(OH)₂ или его сложный пинаколовый эфир, Pd(PPh₃)₄, Na₂CO₃, тетрагидрофуран/H₂O (4/1) нагрев, микроволновая печь; c) Ar¹-B(OH)₂ или его сложный пинаколовый эфир, Pd(PPh₃)₄, Na₂CO₃, тетрагидрофуран/H₂O (4/1) нагрев, микроволновая печь.

* R ¹ означает незащищенные BOC формы R-фрагментов.

Принцип изобретения

Примеры

Варианты осуществления настоящего изобретения описаны в следующих примерах, которые предусмотрены для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. Везде используются общепринятые сокращения, хорошо известные средним специалистам в области синтеза.

Все химические реактивы доступны на рынке. Если не указано иное, колоночная флэш-хроматография означает хроматографию на силикагеле, которая выполняется на установке Teledyne Combiflash-RF200. Спектры ЯМР ¹Н (δ, ppm) записаны прибором 400 МГц или 600 МГц. Представлены данные масс-спектроскопии для режима положительной ионизации. Представлены данные масс-спектроскопии для режима положительной ионизации. Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) выполняли на установке Agilent technologies G1361A и Gilson Preparative HPLC.

Пример 1. (R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-1-ол

Схема для получения соединения согласно примеру 1:

Промежуточный продукт 1. Никотинимидамида гидрохлорид

К суспензии 3-цианопиридина (5 г, 48,03 ммоль) в 50 мл MeOH добавляли метоксид натрия 30 мас. % в MeOH (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре (КТ) в течение 24 часов. После добавления NH₄Cl (16,5 г, 0,31 моль) смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч, а затем охлаждали. Растворитель удаляли в вакууме, а затем добавляли EtOH (60 мл) и смесь нагревали до появления конденсата в течение 30 минут. После того, как реакционная смесь охладится до комнатной температуры, твердые частицы отфильтровывали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Суспензию реакционной смеси в 3 мл EtOH фильтровали, а твердый продукт высушивали с получением 4,9 г озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, гексадейтеродиметилсульфоксид (ДМСО-D6)) δ [м.д.] = 9,43 (уш.с., 4H), 8,98 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 8,74 (дд, J = 4,8 Гц, J = 1,2 Гц, 1H), 8,20-8,23 (м, 1H), 7,64-7,67 (м, 1H); масспектр MS (электроспрей ионизация (ESI), масса/заряд (m/z)): 122,1 [M+H]⁺.

Промежуточный продукт 2. 2-Пиридин-3-ил-пиримидин-4,6-диол

К раствору 3-пиридиламидина гидрохлорида (4,8 г, 30,46 ммоль) в MeOH (120 мл) добавляли диэтилмалонат (4,63 мл, 30,46 ммоль), после чего раствор метоксида натрия 30 % мас. в MeOH (20 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворители удаляли в вакууме. Полученный остаток использовали без дополнительной очистки.

MS (ESI, m/z): 190,0 [М+H]⁺.

Промежуточный продукт 3. 4,6-дихлор-2-пиридин-3-ил-пиримидин

К раствору 2-пиридин-3-ил-пиримидин-4,6-диола (5,0 г неочищенного вещества от предыдущего этапа) в POCl₃ (10 мл) добавляли диметиламиноанилин (4,77 г, 35,03 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120° в течение 4 ч. Остаток охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали 500 мл EtOAc и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4,45 г озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 7,36 (с, 1H), 7,49 (дд, J = 4,8 Гц, J = 1,6 Гц, 1H), 8,80-8,72 (м, 2H), 9,64 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 226,0 [М+H]⁺.

Промежуточный продукт 4. 4-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

К смеси 4,6-лихлор-2-пиридин-3-ил-пиримидина (1,03 г, 4,6 ммоль), (4-хлорфенил)бороновой кислоты (0,66 г, 4,2 ммоль) и карбоната натрия (1,01 г, 9,5 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (203 мг, 0,18 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 80° в течение 20 минут, охлаждают до комнатной температуры и трижды экстрагируют этилацетатом (EtOAc) (50 мл). Органический слой высушивали над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,02 г озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 7,52 (д, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,79 (дд, 1H), 8,06 (д, 2H), 9,02 (д, 1H), 9,12 (д, 1H), 10,16 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 302,0 [М+H]⁺.

Пример 1. (R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-1-ол

К раствору 4-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидина (45 мг, 0,15 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли триэтиламин (0,3 мл, 2,15 ммоль), после чего (R)-2-аминобутан-1-ол (27 мг, 0,30 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь в герметичной пробирке нагревали при 120°C в течение 4 ч. и охлаждали до комнатной температуры. Остаток фильтровали, выпаривали в вакууме и выделяли методом препаративной ВЭЖХ с получением 50 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,05 (т, 3H), 1,59-1,64 (м, 1H), 1,83-1,86 (м, 1H), 3,70 (д, 2H), 4,39 (уш, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,50 (д, 2H), 8,10-8,13 (м, 3H), 8,90 (д, 1H), 9,44 (д, 1H), 9,69 (д, 1H); MS (ESI, m/z): 355,1 [M+H]⁺.

Примеры 2 и 3. (S)-2-((4-(4-хлорфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-1-ол и (S)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ол

Схема для получения соединения примера 2 и 3:

Промежуточный продукт 5. 2,4-дихлор-6-(4-хлорфенил)пиримидин

К раствору 2,4,6-трихлорпиримидина (813,5 мг, 4,43 ммоль), (4-хлорфенил)бороновой кислоты (329,2 мг, 2,11 ммоль) и карбоната натрия (314,6 мг, 2,97 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (253,7 мг, 0,22 ммоль). Смесь нагревают до 80° в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и трижды экстрагируют EtOAc (150 мл) два раза. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO ₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент) с получением 510,0 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 7,52 (д, 2H), 7,67 (с, 1H), 8,05 (д, 2H); MS (ESI, m/z): 258,0 [M+H]⁺.

Промежуточные продукты 6 и 7. (S)-2-((2-хлор-6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ол и (S)-2-((4-хлор-6-(4-хлорфенил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-1-ол

К раствору 2,4-дихлор-6-(4-хлорфенил)пиримидина (промежуточный продукт 5, 76,2 мг, 0,294 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли триэтиламин (0,1 мл, 0,712 ммоль), после чего (S)-2-аминопропан-1-ол (28,95 мг, 0,385 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, выпаривали в вакууме и выделяли методом флэш-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент) с получением 54,0 мг и 30,1 мг промежуточного продукта 6 и 7 соответственно.

Промежуточный продукт 6

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 1,28 (д, 3H), 3,61-3,65 (м, 1H), 3,78-3,81 (м, 1H), 4,15 (уш, 1H), 5,48 (уш, 1H), 6,59 (с, 1H), 7,41 (д, 2H), 7,86 (д, 2H); MS (ESI, m/z): 298,0 [M+H]⁺.

Промежуточный продукт 7

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 1,28 (д, 3H), 3,61-3,66 (м, 1H), 3,79-3,83 (м, 1H), 4,27 (уш, 1H), 5,58 (уш, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,42 (д, 2H), 7,88 (д, 2H); MS (ESI, m/z): 298,0 [M+H]⁺.

Пример 2. (S)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ол

К раствору (S)-2-((2-хлор-6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ола (60 мг, 0,201 ммоль), 3-пиридилбороновой кислоты (80 мг, 0,651 ммоль), карбоната натрия (90 мг, 0,849 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (80 мг, 0,069 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 130° в течение 15 минут, охлаждают до комнатной температуры и трижды экстрагируют EtOAc (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент) с получением 32 мг озаглавленного соединения (схема 3. Общая методика C.).

¹ H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,25 (д, 3H), 3,56-3,59 (м, 1H), 3,63-3,66 (м, 1H), 4,35 (уш, 1H), 6,73 (с, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,45-7,49 (м, 1H), 7,98 (д, 2H), 8,56 (уш, 1H), 8,71 (д, 1H), 9,48 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 341,1 [M+H]⁺.

Пример 3. (S)-2-((4-(4-хлорфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-1-ол

К раствору (S)-2-((4-хлор-6-(4-хлорфенил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-1-ола (25 мг, 0,084 ммоль), 3-пиридилбороновой кислоты (31 мг, 0,252 ммоль), карбоната натрия (35 мг, 0,336 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (34 мг, 0,029 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 130° в течение 15 минут, охлаждают до комнатной температуры и трижды экстрагируют EtOAc (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент) с получением 17,6 мг озаглавленного соединения (схема 3. Общая методика C.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,34 (д, 3H), 3,64-3,66 (м, 1H), 3,73-3,76 (м, 1H), 4,33-4,36 (м, 1H), 7,49 (д, 2H), 7,57-7,59 (м, 1H), 7,60 (с, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,58 (д, 1H), 8,67 (с, 1H), 9,34 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 341,1 [M+H]⁺.

Пример 4. 2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпропан-1-ол

С использованием 2-амино-2-метилпропан-1-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 2 (схема 3. Общая методика C.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,53 (с, 6H), 3,91 (с, 2H), 7,01 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,11 (д, 2H), 8,05-8,15 (м, 1H), 8.90 (уш, 1H), 9.33 (д, 1H), 9.68 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 355.1 [M+H]⁺.

Пример 5. 2-((4-(4-хлорфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-метилпропан-1-ол

С использованием 2-амино-2-метилпропан-1-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 3 (схема 3. Общая методика C.).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 1,55 (с, 6H), 3,84 (с, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,44-7,48 (м, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,03 (д, 1H), 8,82 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 355,1 [M+H]⁺.

Пример 6. 2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этан-1-ол

С использованием 2-аминоэтан-1-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,80 (т, 2H), 4,10 (т, 2H), 6,84 (с, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,50-7,52 (м, 1H), 8,07 (д, 2H), 8,59 (д, 1H), 8,79 (д, 1H), 9,52 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 327,1 [M+H]⁺.

Пример 7. 3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ол

С использованием 3-аминопропан-1-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,91-1,94 (м, 2H), 3,72 (т, 2H), 4,10 (т, 2H), 6,89 (с, 1H), 7,82 (д, 2H), 7,56-7,58 (м, 1H), 8.15 (д, 2H), 8.63 (д, 1H), 8.87 (д, 1H), 9.58 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 341.1 [M+H]⁺ .

Пример 8. (S)-1-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-2-ол

С использованием (S)-1-аминопропан-2-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 1,31 (д, 3H), 3,41 (уш, 1H), 3,70 (уш, 1H), 4,12-4,15 (м, 1H), 5,63 (уш, 1H), 6,65 (с, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,39-7,45 (м, 1H), 8,00 (д, 2H), 8,66 (уш, 1H), 8,72 (д, 1H), 9,64 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 341,1 [M+H]⁺.

Пример 9. (R)-1-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-2-ол

С использованием (R)-1-аминопропан-2-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 1,31 (д, 3H), 3,41 (уш, 1H), 3,70 (уш, 1H), 4,12-4,15 (м, 1H), 5,63 (уш, 1H), 6,65 (с, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,39-7,45 (м, 1H), 8,00 (д, 2H), 8,66 (уш, 1H), 8,72 (д, 1H), 9,64 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 341,1 [M+H]⁺.

Пример 10. 3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1,2-диол

С использованием 3-аминопропан-1,2-диола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

MS (ESI, m/z): 357,1 [M+H]⁺.

Пример 11. (R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ол

С использованием (R)-2-аминопропан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.)

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,31 (д, 3H), 3,61-3,64 (м, 1H), 3,67-3,70 (м, 1H), 4,50 (уш, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 8.01-8.19 (м, 1H), 8.12 (д, 2H), 8.85 (уш, 1H), 9.38 (д, 1H), 9.71 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 341.1 [M+H]⁺.

Пример 12. 2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-3-метилбутан-1-ол

С использованием 2-амино-3-метилбутан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,06 (д, 3H), 1,09 (д, 3H), 2,10 (уш, 1H), 3,73-3,76 (м, 1H), 3,80-3,83 (м, 1H), 4,41 (уш, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,06 (уш, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,88 (уш, 1H), 9,38 (д, 1H), 9,69 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 369.2 [М+H]⁺.

Пример 13. (S)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-3-метилбутан-1-ол

С использованием (S)-2-амино-3-метилбутан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,06 (д, 3H), 1,09 (д, 3H), 2,10 (уш, 1H), 3,73-3,76 (м, 1H), 3,80-3,83 (м, 1H), 4,41 (уш, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,06 (уш, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,88 (уш, 1H), 9,38 (д, 1H), 9,69 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 369.2 [М+H]⁺.

Пример 14. (R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-3-метилбутан-1-ол

С использованием (R)-2-амино-3-метилбутан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,06 (д, 3H), 1,09 (д, 3H), 2,10 (уш, 1H), 3,73-3,76 (м, 1H), 3,80-3,83 (м, 1H), 4,41 (уш, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,06 (уш, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,88 (уш, 1H), 9,38 (д, 1H), 9,69 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 369.2 [М+H]⁺.

Пример 15. 2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-1-ол

С использованием 2-аминобутан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,05 (т, 3H), 1,59-1,64 (м, 1H), 1,83-1,86 (м, 1H), 3,70 (д, 2H), 4,39 (уш, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,50 (д, 2H), 8,10-8,13 (м, 3H), 8,90 (д, 1H), 9,44 (д, 1H), 9,69 (д, 1H); MS (ESI, m/z): 355,1 [M+H]⁺.

Пример 16. 2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1,3-диол

С использованием 2-аминопропан-1,3-диола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,81 (д, 4H), 4,54 (уш, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,51 (д, 2H), 8,06 (уш, 1H), 8,13 (д, 2H), 8,87 (уш, 1H), 9,43 (д, 1H), 9,70 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 357,1 [M+H]⁺.

Пример 17. (R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-фенилэтан-1-ол

С использованием (R)-2-амино-1-фенилэтан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,77 (уш, 1H), 3,91 (уш, 1H), 4,95 (уш, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,25 (т, 1H), 7,35 (т, 2H), 7,47 (д, 2H), 7,53 (д, 2H), 8,00 (уш, 1H), 8,13 (д, 2H), 8,86 (уш, 1H), 9,28 (д, 1H), 9,68 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 403,1 [М+H]⁺.

Пример 18. (S)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-фенилэтан-1-ол

С использованием (S)-2-амино-1-фенилэтан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,77 (уш, 1H), 3,91 (уш, 1H), 4,95 (уш, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,25 (т, 1H), 7,35 (т, 2H), 7,47 (д, 2H), 7,53 (д, 2H), 8,00 (уш, 1H), 8,13 (д, 2H), 8,86 (уш, 1H), 9,28 (д, 1H), 9,68 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 403,1 [М+H]⁺.

Пример 19. 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-4-амин

С использованием (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,38-1,45 (м, 2H), 1,77 (д, 2H), 1,95-2,02 (м, 1H), 3,44 (т, 2H), 3,54 (уш, 2H), 3,98 (д, 2H), 6,95 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,06 (уш, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,87 (уш, 1H), 9,36 (д, 1H), 9,73 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 381.1 [М+H]⁺.

Пример 20. N¹-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-N³,N³-диметилпропан-1,3-диамин

С использованием N¹,N¹-диметилпропан-1,3-диамина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,14-2,21 (м, 2H), 2,93 (с, 6H), 3,04-3,06 (м, 1H), 3,23-3,26 (м, 1H), 3,74 (уш, 2H), 7,02 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 8,08 (уш, 1H), 8,19 (д, 2H), 8,90 (уш, 1H), 9,44 (д, 1H), 9,77 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 368,2 [M+H]⁺.

Пример 21. 6-(4-хлорфенил)-N-этил-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием этанамина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,32 (т, 3H), 3,60 (уш, 2H), 6,91 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,97 (уш, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,85 (уш, 1H), 9,27 (д, 1H), 9,71 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 311,1 [M+H]⁺.

Пример 22. 6-(4-хлорфенил)-N-пропил-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием пропан-1-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,05 (т, 3H), 1,74 (кв, 2H), 3,56 (уш, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,01 (уш, 1H), 8,13 (д, 2H), 8,84 (уш, 1H), 9,32 (д, 1H), 9,69 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 325,1 [M+H]⁺.

Пример 23. N-бутил-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием бутан-1-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,01 (т, 3H), 1,45-1,54 (м, 2H), 1,66-1,73 (м, 2H), 3,58 (уш, 2H), 6,89 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,90 (уш, 1H), 8,12 (д, 2H), 8,84 (уш, 1H), 9,18 (д, 1H), 9,69 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 339,1 [M+H]⁺.

Пример 24. 1-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-2-ол

С использованием 1-аминобутан-2-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,01 (т, 3H), 1,45-1,54 (м, 2H), 1,66-1,73 (м, 2H), 3,58 (уш, 2H), 6,89 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,90 (уш, 1H), 8,12 (д, 2H), 8,84 (уш, 1H), 9,18 (д, 1H), 9,69 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 355,1 [M+H]⁺.

Пример 25. 6-(4-хлорфенил)-N-(циклопропилметил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием циклопропилметанамина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 0,32-0,36 (м, 2H), 0,57-0,61 (м, 2H), 1,14-1,26 (м, 1H), 3,46 (уш, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,05 (уш, 1H), 8,13 (д, 2H), 8,97 (уш, 1H), 9,29 (д, 1H), 9,82 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 337,1 [M+H]⁺.

Пример 26. 6-(4-хлорфенил)-N-циклопентил-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием циклопентанамина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,59-1,69 (м, 2H), 1,70-1,77 (м, 2H), 1,79-1,89 (м, 2H), 2,12-2,20 (м, 2H), 4,59 (уш, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,08 (уш, 1H), 8,13 (д, 2H), 8,89 (уш, 1H), 9,38 (д, 1H), 9,72 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 351,1 [M+H]⁺.

Пример 27. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-метилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 4-метилпиперидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,02 (д, 3H), 1,18-1,31 (м, 2H), 1,74-1,92 (м, 3H), 3,09 (т, 2H), 3,33-3,38 (м, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,09 (уш, 1H), 8,20 (д, 2H), 8,94 (уш, 1H), 9,38 (д, 1H), 9,76 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 365,2 [M+H]⁺.

Пример 28. N-(трет-бутил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием 2-метилпропан-2-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 4,64 (с, 9H), 7,63 (д, 2H), 7,66 (уш, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,36 (д, 2H), 8,75 (уш, 1H), 8,94 (д, 1H), 9,67 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 339,1 [M+H]⁺.

Пример 29. (1R,2R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол

С использованием (1R,2R)-2-аминоциклопентан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,61-1,75 (м, 2H), 1,79-1,96 (м, 2H), 1,98-2,07 (м, 1H), 2,27-2,35 (м, 1H), 4,16 (уш, 1H), 4,44 (уш, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,07 (уш, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,88 (уш, 1H), 9,45 (д, 1H), 9,73 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 367,1 [М+H]⁺.

Пример 30. (1S,2R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол

С использованием (1S,2R)-2-аминоциклопентан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,67-1,82 (м, 3H), 1,91-1,97 (м, 1H), 2,00-2,07 (м, 1H), 2,13 (уш, 1H), 4,37 (уш, 1H), 4,49 (уш, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,70 (уш, 3H), 8,86 (уш, 1H), 9,35 (д, 1H), 9,67 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 367,1 [M+H]⁺.

Пример 31. 6-(4-хлорфенил)-N-(пиридин-2-илметил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием пиридин-2-ил-метанамина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 5,16 (с, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,88 (т, 1H), 8,07-8,11 (м, 2H), 8,20 (д, 2H), 8,49 (т, 1H), 8,76 (д, 1H), 8,88 (д, 1H), 9,32 (д, 1H), 9,57 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 374,1 [M+H]⁺.

Пример 32. 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-илметил)пиримидин-4-амин

С использованием пиридин-3-ил-метанамина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 5,04 (с, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,06 (уш, 1H), 8,14 (уш, 1H), 8,19 (д, 2H), 8,67 (д, 1H), 8,79 (уш, 1H), 8,97 (уш, 2H), 9,43 (д, 1H), 9,71 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 374,1 [M+H]⁺.

Пример 33. 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пиримидин-4-амин

С использованием пиридин-4-ил-метанамина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 5,12 (с, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,09 (уш, 1H), 8,13 (д, 2H), 8,21 (д, 2H), 8,79 (д, 2H), 8,88 (уш, 1H), 9,34 (д, 1H), 9,59 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 374,1 [M+H]⁺.

Пример 34. транс-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол

С использованием транс-4-аминоциклогексан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,39-1,46 (м, 2H), 1,48-1,54 (м, 2H), 2,02-2,07 (м, 2H), 2,14-2,19 (м, 2H), 3,62-3,67 (м, 1H), 4,14 (уш, 1H), 6,90 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,99 (уш, 1H), 8,13 (д, 2H), 8,83 (уш, 1H), 9,28 (д, 1H), 9,66 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 381,1 [М+H]⁺.

Пример 35. транс-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол

С использованием транс-2-аминоциклогексан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,34-1,52 (м, 4H), 1,77-1,84 (м, 2H), 2,08-2,16 (м, 2H), 3,55 (уш, 1H), 4,19 (уш, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,08 (уш, 1H), 8,12 (д, 2H), 8,89 (уш, 1H), 9,37 (д, 1H), 9,67 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 381,1 [M+H]⁺.

Пример 36. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-2-ил)метанол

С использованием пиперидин-2-илметанола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,54-1,66 (м, 1H), 1,67-1,81 (м, 3H), 1,84-1,92 (м, 1H), 1,98-2,05 (м, 1H), 3,11-3,21 (м, 1H), 3,79-3,91 (м, 2H), 4,21-4,40 (м, 1H), 4,70 (уш, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,12 (уш, 1H), 8,19 (д, 2H), 8,92 (уш, 1H), 9,45 (д, 1H), 9,73 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 381,1 [M+H]⁺.

Пример 37. 2-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-2-ил)этан-1-ол

С использованием 2-(пиперидин-2-ил)этан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,29-1,35 (м, 2H), 1,53-1,65 (м, 1H), 1,70-1,76 (м, 1H), 1,78-1,90 (м, 4H), 1,90-1,97 (м, 1H), 2.07-2.16 (м, 1H), 3.10-3.20 (м, 1H), 3.57-3.69 (м, 2H), 7.31 (с, 1H), 7.54 (д, 2H), 8.03 (уш, 1H), 8.20 (д, 2H), 8.87 (уш, 1H), 9,37 (д, 1H), 9,71 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 395,2 [М+H]⁺.

Пример 38. (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол

С использованием (R)-пиперидин-3-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,56-1,73 (м, 2H), 1,90-1,99 (м, 1H), 2,02-2,09 (м, 1H), 4,47 (дд, 1H), 3,63 (уш, 1H), 3,77-3,82 (м, 1H), 4,04 (уш, 1H), 4,29 (уш, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,50 (д, 2H), 8,13 (уш, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,95 (уш, 1H), 9,43 (д, 1H), 9,73 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 367,1 [M+H]⁺.

Пример 39. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол

С использованием пиперидин-3-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,56-1,73 (м, 2H), 1,90-1,99 (м, 1H), 2,02-2,09 (м, 1H), 4,47 (дд, 1H), 3,63 (уш, 1H), 3,77-3,82 (м, 1H), 4,04 (уш, 1H), 4,29 (уш, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,50 (д, 2H), 8,13 (уш, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,95 (уш, 1H), 9,43 (д, 1H), 9,73 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 367,1 [M+H]⁺.

Пример 40. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанол

С использованием пиперидин-3-илметанола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,35-1,46 (м, 1H), 1,56-1,68 (м, 1H), 1,78-1,95 (м, 4H), 3,02 (дд, 1H), 3,23 (дд, 1H), 3,63 (уш, 1H), 3,38-3,46 (м, 1H), 3,47-3,61 (м, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 8,10 (дд, 1H), 8,19 (д, 2H), 8,89 (уш, 1H), 9,45 (д, 1H), 9,71 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 381,1 [M+H]⁺.

Пример 41. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ол

С использованием пиперидин-4-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,54-1,62 (м, 2H), 1,96-2,03 (м, 2H), 3,46-3,53 (м, 2H), 3,93-3,99 (м, 2H), 4,36 (уш, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,50 (д, 2H), 8,10 (уш, 1H), 8,18 (д, 2H), 8,89 (уш, 1H), 9,43 (д, 1H), 9,70 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 367,1 [М+H]⁺.

Пример 42. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием пиперидин-4-илметанола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,24-1,34 (м, 2H), 1,82-1,94 (м, 3H), 3,08 (т, 2H), 3,47 (д, 2H), 4,77 (уш, 2H), 7,21 (с, 1H), 7,50 (д, 2H), 8,11 (уш, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,90 (уш, 1H), 9,43 (д, 1H), 9,69 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 381,1 [M+H]⁺.

Пример 43. 2-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)этан-1-ол

С использованием 2-(пиперидин-4-ил)этан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,22-1,32 (м, 2H), 1,51-1,56 (м, 2H), 1,81-1,93 (м, 3H), 3,07 (т, 2H), 3,67 (т, 2H), 4,72 (уш, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,51 (д, 2H), 8,10 (уш, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,89 (уш, 1H), 9,41 (д, 1H), 9,68 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 395,2 [М+H]⁺.

Пример 44. 3-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)пропан-1-ол

С использованием 3-(пиперидин-4-ил)пропан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,18-1,29 (м, 2H), 1,34-1,39 (м, 2H), 1,58-1,73 (м, 3H), 1,93 (д, 2H), 3,07 (т, 2H), 3,57 (т, 2H), 4,75 (уш, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 8,11 (уш, 1H), 8,18 (д, 2H), 8,90 (уш, 1H), 9,42 (д, 1H), 9,70 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 409,2 [М+H]⁺.

Пример 45. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-метоксипиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 4-метоксипиперидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,60-1,68 (м, 2H), 1,98-2,05 (м, 2H), 3,42 (с, 3H), 3,57-3,65 (м, 3H), 4,21 (уш, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,50 (д, 2H), 8,09 (уш, 1H), 8,18 (д, 2H), 8,89 (уш, 1H), 9,41 (д, 1H), 9,69 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 381,1 [M+H]⁺.

Пример 46. 4-(4-хлорфенил)-6-(пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием пиперидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,71 (уш, 4H), 1,78 (уш, 2H), 3,90 (уш, 4H), 7,21 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,03 (уш, 1H), 8,19 (д, 2H), 8,88 (уш, 1H), 9,33 (д, 1H), 9,69 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 351,1 [M+H]⁺ .

Пример 47. 4-(4-хлорфенил)-6-(2-метилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 2-метилпиперидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,33 (д, 3H), 1,53-1,63 (м, 1H), 1,70-1,91 (м, 5H), 3,14-3,21 (м, 1H), 4,60 (уш, 1H), 5,06 (уш, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,13 (уш, 1H), 8,19 (д, 2H), 8,96 (уш, 1H), 9,39 (д, 1H), 9,75 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 365,2 [М+H]⁺.

Пример 48. 4-(4-хлорфенил)-6-(3-метилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 3-метилпиперидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,04 (д, 3H), 1,28-1,35 (м, 1H), 1,56-1,76 (м, 2H), 1,83-1,96 (м, 2H), 2,81 (дд, 1H), 3,12 (дд, 1H), 4,59 (уш, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,11 (уш, 1H), 8,19 (д, 2H), 8,91 (уш, 1H), 9,42 (д, 1H), 9,70 (уш, 1H), 9,75 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 365,2 [M+H]⁺.

Пример 49. 4-(4-хлорфенил)-6-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 2,6-диметилпиперидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

MS (ESI, m/z): 379,2 [М+H]⁺.

Пример 50. 4-(4-хлорфенил)-6-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 3,5-диметилпиперидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 0,94 (кв, 1H), 1,03 (д, 6H), 1,59-1,73 (м, 3H), 1,91 (д, 1H), 2,51 (т, 2H), 4,68 (уш, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,51 (д, 2H), 8,11 (уш, 1H), 8,18 (д, 2H), 8,94 (уш, 1H), 9,39 (д, 1H), 9,73 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 379,2 [M+H]⁺.

Пример 51. 4-(4-хлорфенил)-6-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 3,3-дифторпиперидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,87-1,93 (м, 2H), 2,14-2,24 (м, 2H), 3,92 (уш, 2H), 4,23 (т, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,51 (д, 2H), 8,06 (уш, 1H), 8,23 (д, 2H), 8,87 (уш, 1H), 9,40 (д, 1H), 9,72 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 387,1 [M+H]⁺.

Пример 52. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(3-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиримидин

С использованием 3-(трифторметил)пиперидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,59-1,82 (м, 2H), 1,94-1,97 (м, 1H), 2,12-2,15 (м, 1H), 2,44-2,56 (м, 1H), 3,19-3,27 (м, 2H), 4,48 (уш, 1H), 4,95 (уш, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 8,07 (уш, 1H), 8,23 (д, 2H), 8,88 (уш, 1H), 9,37 (д, 1H), 9,70 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 419,1 [М+H]⁺.

Пример 53. 4-(4-хлорфенил)-6-(3-этилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 3-(трифторметил)пиперидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

MS (ESI, m/z): 379,2 [М+H]⁺.

Пример 54. 6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

К раствору 4-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидина (15 мг, 0,05 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли триэтиламин (0,06 мл, 0,43 ммоль), после чего трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат (20 мг, 0,10 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь в герметичной пробирке нагревали при 120° в течение 4 часов и охлаждали до комнатной температуры. Остаток фильтровали, выпаривали в вакууме. К раствору реакционной смеси в этаноле (1 мл) добавляли 1М этанольный раствор хлористоводородной кислоты (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50° в течение ночи, выпаривали в вакууме и гасили 1М метанольным раствором ацетата аммония (2 мл). Остаток фильтровали и очищали способом препаративной ВЭЖХ с получением 7,6 мг озаглавленного соединения (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,81-1,92 (м, 2H), 2,37 (д, 2H), 3,26 (д, 2H), 3,52 (д, 2H), 4,47 (уш, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,07 (уш, 1H), 8,16 (д, 2H), 8,88 (уш, 1H), 9,43 (д, 1H), 9,76 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 366,1 [M+H]⁺.

Пример 55. 6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-3-илметил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием трет-бутил-3-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата, озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,39-1,48 (м, 1H), 1,70-1,82 (м, 1H), 2,02 (т, 2H), 2,26 (уш, 1H), 2,83 (т, 1H), 2,94 (т, 1H), 3,37 (д, 1H), 3,50 (д, 1H), 3,62 (уш, 2H), 6,99 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,06 (уш, 1H), 8,16 (д, 2H), 8,88 (уш, 1H), 9,41 (д, 1H), 9,75 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 380,2 [M+H]⁺.

Пример 56. 6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием трет-бутил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,29-1,40 (м, 1H), 1,45-1,55 (м, 1H), 2,01 (т, 4H), 2,91 (д, 2H), 2,98-3,14 (м, 2H), 3,45 (д, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 8,10 (уш, 1H), 8,21 (д, 2H), 8,89 (уш, 1H), 9,42 (д, 1H), 9,72 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 380,2 [М+H]⁺.

Пример 57. 6-(4-хлорфенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием 1-метилпиперидин-4-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,83-2,04 (м, 2H), 2,18-2,29 (м, 2H), 2,89 (с, 3H), 3,10-3,24 (м, 2H), 3,42-3,54 (м, 2H), 3,63 (уш, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,06 (уш, 1H), 8,15 (д, 2H), 8,88 (уш, 1H), 9,42 (д, 1H), 9,75 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 380,2 [М+H]⁺.

Пример 58. 6-(4-хлорфенил)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием трет-бутил 4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-карбоксилата, озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,42-1,52 (м, 2H), 1,70-1,86 (м, 3H), 2,07 (д, 2H), 2,98 (т, 2H), 3,40 (д, 2H), 3,68 (уш, 2H), 6,94 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,00 (уш, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,86 (уш, 1H), 9,32 (д, 1H), 9,69 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 394.2 [М+H]⁺.

Пример 59. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-2-ил)метанамин

С использованием трет-бутил-(пиперидин-2-ил-метил)карбамата озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,63 (уш, 2H), 1,76-1,91 (м, 5H), 3,24-3,33 (м, 2H), 3,61 (т, 2H), 4,47 (уш, 1H), 5,50 (уш, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,07 (уш, 1H), 8,27 (д, 2H), 8,89 (уш, 1H), 9,47 (д, 1H), 9,81 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 380.2 [М+H]⁺.

Пример 60. (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-амин

С использованием трет-бутил (R)-пиперидин-3-илкарбамата озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,72-1,88 (м, 2H), 1,93-1,99 (м, 1H), 2,19-2,26 (м, 1H), 3,40-3,46 (м, 1H), 3,51-3,57 (м, 1H), 3,62-3,67 (м, 1H), 4,18 (д, 1H), 4,71 (д, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,51 (д, 2H), 8,05 (уш, 1H), 8,25 (д, 2H), 8,89 (уш, 1H), 9,42 (д, 1H), 9,80 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 366,1 [M+H]⁺.

Пример 61. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-амин

С использованием трет-бутил-(S)-пиперидин-3-ил-карбамата озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,72-1,88 (м, 2H), 1,93-1,99 (м, 1H), 2,19-2,26 (м, 1H), 3,40-3,46 (м, 1H), 3,51-3,57 (м, 1H), 3,62-3,67 (м, 1H), 4,18 (д, 1H), 4,71 (д, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,51 (д, 2H), 8,05 (уш, 1H), 8,25 (д, 2H), 8,89 (уш, 1H), 9,42 (д, 1H), 9,80 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 366,1 [M+H]⁺.

Пример 62. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанамин

С использованием трет-бутил-(пиперидин-3-ил-метил)карбамата озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,44-1,53 (м, 1H), 1,61-1,71 (м, 1H), 1,91-2,07 (м, 3H), 2,92-3,09 (м, 3H), 3,15-3,24 (м, 1H), 4,57 (уш, 1H), 4,77 (уш, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,09 (уш, 1H), 8,23 (д, 2H), 8,90 (уш, 1H), 9,46 (д, 1H), 9,79 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 380,2 [М+H]⁺.

Пример 63. (S)-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанамин

С использованием трет-бутил-(R)-(пиперидин-3-ил-метил)карбамата озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,44-1,53 (м, 1H), 1,61-1,71 (м, 1H), 1,91-2,07 (м, 3H), 2,92-3,09 (м, 3H), 3,15-3,24 (м, 1H), 4,57 (уш, 1H), 4,77 (уш, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,09 (уш, 1H), 8,23 (д, 2H), 8,90 (уш, 1H), 9,46 (д, 1H), 9,79 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 380,2 [М+H]⁺.

Пример 64. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-амин

С использованием трет-бутилпиперидин-4-ил-карбамата озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,60-1,71 (м, 2H), 2,18 (д, 2H), 3,18 (т, 2H), 3,47-3,56 (м, 1H), 4,83-4,94 (м, 2H), 7,33 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,98 (уш, 1H), 8,25 (д, 2H), 8,84 (уш, 1H), 9,32 (д, 1H), 9,73 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 366,1 [M+H]⁺.

Пример 65. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанамин

С использованием трет-бутил(пиперидин-4-илметил)карбамата озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,31-1,42 (м, 2H), 1,98 (д, 2H), 2,01-2,10 (м, 1H), 2,91 (д, 2H), 3,13 (т, 2H), 4,81-4,95 (м, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,00 (уш, 1H), 8,23 (д, 2H), 8,85 (уш, 1H), 9,34 (д, 1H), 9,71 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 380,2 [М+H]⁺.

Пример 66. (1R,2S)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол

С использованием (1R,2S)-2-аминоциклопентан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,59-1,74 (м, 2H), 1,79-1,94 (м, 2H), 1,98-2,07 (м, 1H), 2,27-2,35 (м, 1H), 4,16 (уш, 1H), 4,43 (уш, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,02 (уш, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,86 (уш, 1H), 9,38 (д, 1H), 9,72 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 367,1 [М+H]⁺.

Пример 67. (1S,2S)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол

С использованием (1S,2S)-2-аминоциклопентан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,59-1,74 (м, 2H), 1,79-1,94 (м, 2H), 1,98-2,07 (м, 1H), 2,27-2,35 (м, 1H), 4,16 (уш, 1H), 4,43 (уш, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,02 (уш, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,86 (уш, 1H), 9,38 (д, 1H), 9,72 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 367,1 [М+H]⁺.

Пример 68. транс-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол

С использованием транс-2-аминоциклопентан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,59-1,74 (м, 2H), 1,79-1,94 (м, 2H), 1,98-2,07 (м, 1H), 2,27-2,35 (м, 1H), 4,16 (уш, 1H), 4,43 (уш, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,02 (уш, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,86 (уш, 1H), 9,38 (д, 1H), 9,72 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 367,1 [М+H]⁺.

Пример 69. (1R,2R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол

С использованием (1R,2R)-2-аминоциклогексан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,28-1,51 (м, 4H), 1,76-1,84 (м, 2H), 2,08-2,16 (м, 2H), 3,52-3,57 (м, 1H), 4,16 (уш, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 8,03 (уш, 1H), 8,12 (д, 2H), 8,86 (уш, 1H), 9,32 (д, 1H), 9,66 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 381,1 [M+H]⁺.

Пример 70. цис-4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-2,6-диметилморфолин

С использованием цис-2,6-диметилморфолина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,29 (д, 6H), 2,69 (т, 2H), 3,67-3,74 (м, 2H), 4,56 (уш, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,51 (д, 2H), 8.05 (уш, 1H), 8.22 (д, 2H), 8.88 (уш, 1H), 9.38 (д, 1H), 9.72 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 381.1 [M+H]⁺.

Пример 71. 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)морфолин

С использованием морфолина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,81-3,88 (м, 8H), 7,22 (с, 1H), 7,51 (д, 2H), 8,12 (уш, 1H), 8,21 (д, 2H), 8,88 (уш, 1H), 9,41 (д, 1H), 9,83 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 353,1 [M+H]⁺.

Пример 72. 6-(4-хлорфенил)-N-(морфолин-2-илметил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием трет-бутил-2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,88-4,18 (м, 9H), 7,07 (с, 1H), 7,60 (д, 2H), 8,15 (уш, 1H), 8,33 (д, 2H), 8,89 (уш, 1H), 9,41 (д, 1H), 9,73 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 382,9 [M+H]⁺.

Пример 73. 4-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)морфолин

С использованием 4-(пирролидин-3-ил)морфолина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,43 (уш, 1H), 2,68 (уш, 1H), 3,50 (уш, 4H), 3,69 (уш, 1H), 3,86-4,40 (м, 8H), 7,05 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,14 (уш, 1H), 8,25 (д, 2H), 8,92 (уш, 1H), 9,52 (д, 1H), 9,79 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 422,2 [M+H]⁺.

Пример 74. 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)тиоморфолин

С использованием тиоморфолина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,74-7,76 (м, 4H), 4,24 (уш, 4H), 7,25 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 8,12 (уш, 1H), 8,22 (д, 2H), 8,91 (уш, 1H), 9,45 (д, 1H), 9,73 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 422,2 [M+H]⁺.

Пример 75. 6-(4-хлорфенил)-N-(3-морфолинопропил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием 3-морфолинопропан-1-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,15-2,22 (м, 2H), 3,15 (уш, 2H), 3,32-3,35 (м, 2H), 3,51 (уш, 2H), 3,72 (уш, 4H), 4,03 (уш, 2H), 6,98 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,00 (уш, 1H), 8,15 (д, 2H), 8,85 (уш, 1H), 9,35 (д, 1H), 9,72 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 410.2 [М+H]⁺.

Пример 76. (R)-4-(4-хлорфенил)-6-(2-метилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием трет-бутил-(R)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,15-2,22 (м, 2H), 3,15 (уш, 2H), 3,32-3,35 (м, 2H), 3,51 (уш, 2H), 3,72 (уш, 4H), 4,03 (уш, 2H), 6,98 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,00 (уш, 1H), 8,15 (д, 2H), 8,85 (уш, 1H), 9,35 (д, 1H), 9,72 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 366.1 [М+H]⁺ .

Пример 77. (R)-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)(фенил)метанон

С использованием (R)-(3-метилпиперазин-1-ил)(фенил)метанона и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

MS (ESI, m/z): 470,2 [М+H]⁺.

Пример 78. метил (R)-4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилат

С использованием 1-(трет-бутил)-2-метил (R)-пиперазин-1,2-дикарбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,60 (уш, 1H), 2,03 (уш, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,77 (уш, 1H), 4,01 (уш, 1H), 4,46 (уш, 1H), 4,55 (уш, 1H), 5,35 (уш, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,74 (уш, 1H), 8,29 (д, 2H), 8,74 (уш, 1H), 9,06 (д, 1H), 9,67 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 410,1 [M+H]⁺.

Пример 79. (R)-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)метанол

С использованием трет-бутил-(R)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,27-3,35 (м, 2H), 3,42-3,58 (м, 4H), 3,80-3,85 (м, 2H), 3,94-3,98 (м, 2H), 4,82-4,85 (м, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 8,03 (уш, 1H), 8,30 (д, 2H), 8,87 (уш, 1H), 9,40 (д, 1H), 9,77 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 410,1 [M+H]⁺.

Пример 80. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,21 (уш, 4H), 4,10 (уш, 4H), 7,13-7,17 (м, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,34 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,12 (уш, 1H), 8,26 (д, 2H), 8,91 (уш, 1H), 9,50 (д, 1H), 9,77 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 496,1 [M+H]⁺.

Пример 81. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2,5-диметоксибензил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-(2,5-диметоксибензил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,54 (уш, 8H), 3,80 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 4,43 (с, 2H), 7,09 (с, 3H), 7,42 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,14 (уш, 1H), 8,28 (д, 2H), 8,92 (уш, 1H), 9,54 (д, 1H), 9,81 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 502,2 [M+H]⁺.

Пример 82. 2-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-ол

С использованием 2-(пиперазин-1-ил)этан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,38 (т, 2H), 3,52 (уш, 8H), 3,96 (т, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,00 (уш, 1H), 8,28 (д, 2H), 8,86 (уш, 1H), 9,37 (д, 1H), 9,76 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 396,2 [M+H]⁺.

Пример 83. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-(2-метоксифенил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,50 (уш, 4H), 3,98 (с, 3H), 4,22 (уш, 4H), 7,04 (дд, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,12 (уш, 1H), 8,26 (д, 2H), 8,91 (уш, 1H), 9,50 (д, 1H), 9,77 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 458,2 [M+H]⁺.

Пример 84. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2-этоксифенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-(2-этоксифенил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,48 (т, 3H), 3,47 (уш, 4H), 4,17-4,22 (м, 6H), 7,01 (дд, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,19-7,25 (м, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,11 (уш, 1H), 8,26 (д, 2H), 8,90 (уш, 1H), 9,49 (д, 1H), 9,78 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 472.2 [М+H]⁺.

Пример 85. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-(2-фторфенил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,22 (уш, 4H), 4,07 (уш, 4H), 6,99-7,13 (м, 4H), 7,31 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 8,12 (уш, 1H), 8.23 (д, 2H), 8.90 (уш, 1H), 9.46 (д, 1H), 9.75 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 446.2 [M+H]⁺.

Пример 86. (4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)(фуран-2-ил)метанон

С использованием фуран-2-ил(пиперазин-1-ил)метанона и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 4,02 (уш, 8H), 6,64 (дд, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,74 (д, 1H), 8,06 (дд, 1H), 8.25 (д, 2H), 8.87 (уш, 1H), 9.43 (д, 1H), 9.74 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 446.1 [M+H]⁺.

Пример 87. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-фенэтилпиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,14-3,18 (м, 2H), 3,45-3,50 (м, 2H), 3,61 (уш, 8H), 7,26-7,38 (м, 5H), 7,44 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,16 (уш, 1H), 8,28 (д, 2H), 8,94 (уш, 1H), 9,54 (д, 1H), 9,81 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 456,2 [M+H]⁺.

Пример 88. 6-(4-хлорфенил)-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием трет-бутил-4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,70 (т, 2H), 2,75 (уш, 4H), 3,08 (т, 2H), 4,18 (уш, 4H), 7,37 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 8,11 (уш, 1H), 8.25 (д, 2H), 8.91 (уш, 1H), 9.48 (д, 1H), 9.78 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 395.2 [M+H]⁺.

Пример 89. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-(пиридин-2-ил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,98 (уш, 4H), 4,20 (уш, 4H), 7,06 (т, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,04 (д, 1H), 8,08-8,16 (м, 2H), 8,27 (д, 2H), 8,93 (уш, 1H), 9,53 (д, 1H), 9,80 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 429,2 [M+H]⁺.

Пример 90. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин

С использованием 1-(пиридин-2-ил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 4,04 (уш, 8H), 6,72 (т, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,04 (д, 1H), 8,19 (уш, 1H), 8,28 (д, 2H), 8,43 (д, 2H), 8,93 (уш, 1H), 9,59 (д, 1H), 9,81 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 429,2 [M+H]⁺.

Пример 91. 4-(2-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)морфолин

С использованием 4-(2-(пиперазин-1-ил)этил)морфолина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,27 (уш, 4H), 3,35 (уш, 4H), 3,41 (т, 2H), 3,55 (т, 2H), 3,95 (уш, 4H), 4,18 (уш, 4H), 7,39 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,16 (уш, 1H), 8,26 (д, 2H), 8,93 (уш, 1H), 9,54 (д, 1H), 9,79 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 429,2 [М+H]⁺.

Пример 92. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,69-1,79 (м, 2H), 2,53 (д, 2H), 2,93 (с, 3H), 3,14 (т, 2H), 3,44 (уш, 4H), 3,52 (уш, 4H), 3,63 (уш, 2H), 4,29 (уш, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,14 (уш, 1H), 8,24 (д, 2H), 8,92 (уш, 1H), 9,51 (д, 1H), 9,76 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 449,2 [М+H]⁺ .

Пример 93. транс-4-(4-хлорфенил)-6-(4-циннамилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием транс-1-циннамилпиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,58 (уш, 8H), 4,04 (д, 2H), 6,35-6,43 (м, 1H), 6,96 (д, 1H), 7,32-7,40 (м, 3H), 7,44 (с, 1H), 7,50-7,55 (м, 4H), 8,16 (уш, 1H), 8,28 (д, 2H), 8,93 (уш, 1H), 9,56 (д, 1H), 9,82 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 468,2 [M+H]⁺ .

Пример 94. 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-он

С использованием пиперазин-2-она и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,53 (т, 2H), 4,10 (уш, 2H), 4,46 (с, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,11 (уш, 1H), 8,28 (д, 2H), 8,89 (уш, 1H), 9,49 (д, 1H), 9,77 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 366,1 [M+H]⁺ .

Пример 95. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-фенилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-фенилпиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,43 (т, 4H), 4,13 (уш, 4H), 7,02 (т, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,34 (т, 3H), 7,53 (д, 2H), 8,14-8.17 (м, 1H), 8.25 (д, 2H), 8.92 (уш, 1H), 9.54 (д, 1H), 9.77 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 428,2 [M+H]⁺ .

Пример 96. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-пропилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-пропилпиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,06 (т, 3H), 1,80-1,90 (м, 2H), 3,17-3,21 (м, 2H), 3,54 (уш, 8H), 7,43 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,03 (т, 1H), 8,28 (д, 2H), 8,87 (уш, 1H), 9,41 (д, 1H), 9,77 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 394,2 [M+H]⁺ .

Пример 97. 4-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперазин-1-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,44 (уш, 8H), 4,34 (с, 2H), 6,04 (с, 2H), 6,94 (д, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,11-8,14 (м, 1H), 8,28 (д, 2H), 8,92 (уш, 1H), 9,51 (д, 1H), 9,80 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 486,2 [M+H]⁺ .

Пример 98. (S)-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)метанол

С использованием трет-бутил 4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-карбоксилата, озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,55 (уш, 1H), 3,45-3,59 (м, 4H), 3,62-3,67 (м, 1H), 3,72-3,77 (м, 1H), 3,82-3,87 (м, 1H), 3,95-4.00 (м, 1H), 7.50 (с, 1H), 7.56 (д, 2H), 8.25-8.28 (м, 1H), 8.33 (д, 2H), 8.99 (д, 1H), 9.69 (д, 1H), 9.88 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 382,1 [M+H]⁺ .

Пример 99. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-(4-фторфенил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 4,09 (уш, 8H), 7,02-7,07 (м, 2H), 7,10-7,13 (м, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 8,14-8,17 (м, 1H), 8,23 (д, 2H), 8,92 (д, 1H), 9,53 (д, 1H), 9,76 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 446,2 [M+H]⁺ .

Пример 100. 6-(4-хлорфенил)-N-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,55 (с, 6H), 1,68 (с, 6H), 1,86 (т, 1H), 2,43 (д, 4H), 2,92 (с, 3H), 7,00 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,06-8,09 (м, 1H), 8,16 (д, 2H), 8,89 (д, 1H), 9,41 (д, 1H), 9,73 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 436,2 [M+H]⁺.

Пример 101. 6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,74-1,83 (м, 1H), 1,92-2,03 (м, 1H), 2,12-2,23 (м, 2H), 2,96-3,11 (м, 2H), 3,40 (д, 1H), 3,71 (д, 1H), 4,55 (уш, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,10 (уш, 1H), 8,16 (д, 2H), 8,91 (уш, 1H), 9,49 (д, 1H), 9,83 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 366,1 [M+H]⁺ .

Пример 102. 4-(4-хлорфенил)-6-(пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,41 (уш, 4H), 4,19 (уш, 4H), 7,41 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,04 (т, 1H), 8,28 (д, 2H), 8,87 (д, 1H), 9,41 (д, 1H), 9,77 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 352,1 [M+H]⁺.

Пример 103. Транс-4-(4-хлорфенил)-6-(2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием трет-бутилтранс-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,47 (д, 3H), 1,48 (д, 3H), 3,62-3,73 (м, 3H), 3,91 (уш, 1H), 4,67 (д, 1H), 5,17 (уш, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 8,02-8,05 (м, 1H), 8,28 (д, 2H), 8,87 (д, 1H), 9,41 (д, 1H), 9,76 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 380.2 [М+H]⁺ .

Пример 104. Цис-4-(4-хлорфенил)-6-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием трет-бутилцис-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,48 (д, 6H), 3,03-3,09 (м, 2H), 3,46-3,51 (м, 2H), 5,04 (уш, 2H), 7,47 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8.08-8.12 (м, 1H), 8.30 (д, 2H), 8.91 (д, 1H), 9.50 (д, 1H), 9.81 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 380.2 [M+H]⁺.

Пример 105. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-метилпиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,00 (с, 3H), 3,49 (уш, 4H), 3,55 (уш, 4H), 7,43 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,97-8,00 (м, 1H), 8.29 (д, 2H), 8.86 (д, 1H), 9.36 (д, 1H), 9.76 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 366.1 [M+H]⁺.

Пример 106. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-этилпиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,43 (т, 3H), 3,27 (кв, 2H), 3,54 (уш, 4H), 3,56 (уш, 4H), 7,43 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,97-8.01 (м, 1H), 8.29 (д, 2H), 8.86 (д, 1H), 9.36 (д, 1H), 9.76 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 380.2 [M+H]⁺.

Пример 107. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-(метилсульфонил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,90 (с, 3H), 3,40 (уш, 4H), 4,06 (уш, 4H), 7,35 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,02 (уш, 1H), 8,27 (д, 2H), 8,85 (уш, 1H), 9,38 (д, 1H), 9,76 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 430,1 [M+H]⁺.

Пример 108. 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он

С использованием 1-(пиперазин-1-ил)этан-1-она и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,19 (с, 3H), 3,73-3,78 (м, 4H), 3,93 (уш, 2H), 3,99 (уш, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,96-7,99 (м, 1H), 8,25 (д, 2H), 8,83 (д, 1H), 9,34 (д, 1H), 9,71 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 394,1 [M+H]⁺.

Пример 109. 4-(4-хлорфенил)-6-(3-этилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием трет-бутил-2-этилпиперазин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,19 (т, 3H), 1,73-1,90 (м, 3H), 3,25-3,35 (м, 4H), 3,49-3,59 (м, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 8.07-8.10 (м, 1H), 8.30 (д, 2H), 8.90 (д, 1H), 9.46 (д, 1H), 9.78 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 380.2 [M+H]⁺.

Пример 110. этил 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат

С использованием этилпиперазин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,31 (т, 3H), 3,66 (уш, 4H), 3,94 (уш, 4H), 4,19 (кв, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,02-8,06 (м, 1H), 8,24 (д, 2H), 8,86 (д, 1H), 9,41 (д, 1H), 9,73 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 424,2 [M+H]⁺.

Пример 111. 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-карбоновая кислота

С использованием 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

MS (ESI, m/z): 396,1 [M+H]⁺.

Пример 112. Метил-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилат

С использованием 1-(трет-бутил) 3-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,49 (с, 3H), 3,47-3,57 (м, 3H), 3,63 (уш, 1H), 3,83 (уш, 1H), 4,07 (уш, 1H), 4,10 (уш, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,80-7,84 (м, 1H), 8,28 (д, 2H), 8,77 (д, 1H), 9,16 (д, 1H), 9,68 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 410.1 [М+H]⁺.

Пример 113. (S)-4-(4-хлорфенил)-6-(2-фенилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием трет-бутил (S)-3-фенилпиперазин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,47-3,55 (м, 2H), 3,58-3,71 (м, 2H), 4,55-4,60 (м, 2H), 5,09-5,12 (м, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,53-7,63 (м, 7H), 7,79-7,82 (м, 1H), 8,29 (д, 2H), 8,76 (д, 1H), 9,15 (д, 1H), 9,67 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 428,2 [M+H]⁺.

Пример 114. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(о-толил)пиперазин-1-ил)пиримидин

С использованием 1-(о-толил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,40 (с, 3H), 3,06 (т, 4H), 4,07 (уш, 4H), 7,01 (т, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,59 (д, 1H), 8,11-8,14 (м, 1H), 8,24 (д, 2H), 8,42 (т, 1H), 8,91 (д, 1H), 9,50 (д, 1H), 9,75 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 442,2 [М+H]⁺.

Пример 115. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(п-толил)пиперазин-1-ил)пиримидин

С использованием 1-(п-толил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,31 (с, 3H), 3,44 (т, 4H), 4,17 (уш, 4H), 7,14 (д, 2H), 7,20 (д, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,11-8,14 (м, 1H), 8,26 (д, 2H), 8,91 (д, 1H), 9,52 (д, 1H), 9,78 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 442,2 [M+H]⁺.

Пример 116. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(м-толил)пиперазин-1-ил)пиримидин

С использованием 1-(м-толил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,34 (с, 3H), 3,43 (т, 4H), 4,13 (уш, 4H), 6,87 (д, 1H), 6,98 (д, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,22 (т, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,12-8,15 (м, 1H), 8,26 (д, 2H), 8,91 (д, 1H), 9,52 (д, 1H), 9,77 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 442,2 [М+H]⁺.

Пример 117. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пиримидин

С использованием 1-(3-(трифторметил)фенил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,42 (т, 4H), 4,08 (уш, 4H), 7,13 (д, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,10-8,14 (м, 1H), 8,24 (д, 2H), 8,90 (д, 1H), 9,50 (д, 1H), 9,75 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 496,1 [M+H]⁺.

Пример 118. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-(2,3-диметилфенил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,29 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 3,03 (уш, 4H), 4,08 (уш, 4H), 6,94 (т, 2H), 7,06 (т, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,10-8,13 (м, 1H), 8,25 (д, 2H), 8,90 (д, 1H), 9,49 (д, 1H), 9,75 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 456,2 [M+H]⁺.

Пример 119. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,39 (т, 4H), 4,09 (уш, 4H), 6,96 (д, 1H), 6,99 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,55 (д, 2H), 8,10-8.14 (м, 1H), 8.27 (д, 2H), 8.90 (д, 1H), 9.51 (д, 1H), 9.77 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 496.1 [M+H]⁺.

Пример 120. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-(4-метоксифенил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,57 (т, 4H), 3,83 (с, 3H), 4,27 (уш, 4H), 7,04 (д, 2H), 7,39 (д, 2H), 7,44 (с, 1H), 7,57 (д, 2H), 8,13-8,16 (м, 1H), 8,30 (д, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,54 (д, 1H), 9,81 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 458,2 [M+H]⁺.

Пример 121. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-(4-нитрофенил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,73 (т, 4H), 4,13 (уш, 4H), 7,05 (д, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 8,03-8,07 (м, 1H), 8.17 (д, 2H), 8.28 (д, 2H), 8.87 (д, 1H), 9.42 (д, 1H), 9.76 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 473.1 [M+H]⁺.

Пример 122. 4-(4-хлорфенил)-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-метил-4-(пирролидин-3-ил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,02 (уш, 2H), 2,41 (уш, 2H), 2,93 (с, 3H), 2,97 (уш, 2H), 3,28 (уш, 2H), 3,38 (уш, 4H), 3,62 (уш, 2H), 4,16 (уш, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,10-8,13 (м, 1H), 8,23 (д, 2H), 8,91 (д, 1H), 9,49 (д, 1H), 9,77 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 435,2 [М+H]⁺.

Пример 123. 4-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-бензгидрилпиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,35 (уш, 4H), 4,22 (уш, 4H), 5,41 (с, 1H), 7,31 (т, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,43-7,55 (м, 8H), 7,69 (д, 2H), 8,00-8,04 (м, 1H), 8,26 (д, 2H), 8,86 (д, 1H), 9,40 (д, 1H), 9,74 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 518,2 [M+H]⁺.

Пример 124. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,29 (уш, 4H), 4,21 (уш, 4H), 5,36 (с, 1H), 7,30-7,34 (м, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,42-7,54 (м, 7H), 7,67-7,71 (м, 3H), 8,07-8,11 (м, 1H), 8,25 (д, 2H), 8,90 (уш, 1H), 9,47 (д, 1H), 9,76 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 552,2 [M+H]⁺.

Пример 125. 1'-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)спиро[инден-1,4'-пиперидин]

С использованием спиро[инден-1,4'-пиперидина] и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,17-2,24 (м, 4H), 3,53-3,59 (м, 4H), 6,89 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,17 (т, 1H), 7,23 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,09-8,13 (м, 1H), 8,25 (д, 2H), 8,90 (д, 1H), 9,49 (д, 1H), 9,76 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 451,2 [М+H]⁺.

Пример 126. 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пирролидин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,16 (уш, 1H), 2,50 (уш, 1H), 3,18-3,23 (м, 1H), 3,38-3,46 (м, 1H), 3,52-3,59 (м, 1H), 3,70-3,75 (м, 1H), 4,04-4,11 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,70-7,74 (м, 1H), 8,16 (д, 2H), 8,72 (д, 1H), 9,06 (д, 1H), 9,63 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 352,1 [M+H]⁺.

Пример 127. (R)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пирролидин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием трет-бутил-(R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,11-2,24 (м, 1H), 2,46-2,56 (м, 1H), 3,37-3,46 (м, 1H), 3,48-3,61 (м, 2H), 3,71-3,81 (м, 1H), 4.05-4.12 (м, 1H), 7.06 (с, 1H), 7.53 (д, 2H), 8.02-8.06 (м, 1H), 8.18 (д, 2H), 8.88 (д, 1H), 9.41 (д, 1H), 9.75 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 352,1 [M+H]⁺.

Пример 128. (R)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пирролидин-3-илметил)пиримидин-4-амин

С использованием трет-бутил (S)-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,85-1,94 (м, 1H), 2,22-2,32 (м, 1H), 2,79-2,87 (м, 1H), 3,00-3,15 (м, 2H), 3,40-3,46 (м, 1H), 3.47-3.57 (м, 1H), 3.73 (уш, 2H), 7.00 (с, 1H), 7.53 (д, 2H), 8.05-8.08 (м, 1H), 8.16 (д, 2H), 8.88 (д, 1H), 9.43 (д, 1H), 9,75 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 366,1 [М+H]⁺.

Пример 129. 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиримидин-4-амин

С использованием 2-(пирролидин-1-ил)этан-1-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,19 (уш, 4H), 3,40 (д, 2H), 3,53 (д, 2H), 3,76 (уш, 4H), 7,06 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,02-8,05 (м, 1H), 8,18 (д, 2H), 8,88 (д, 1H), 9,41 (д, 1H), 9,76 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 380.2 [M+H]⁺.

Пример 130. 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)пиримидин-4-амин

С использованием 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,00-2,18 (уш, 6H), 3,03-3,13 (уш, 6H), 3,69 (уш, 2H), 6,98 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,95-7,98 (м, 1H), 8,15 (д, 2H), 8,84 (д, 1H), 9,31 (д, 1H), 9,71 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 394,2 [M+H]⁺.

Пример 131. 6-(4-хлорфенил)-N-(2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этан-1-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,89-2,00 (м, 2H), 2,02-2,18 (м, 2H), 2,35-2,43 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 3,03-3,07 (м, 2H), 3,11-3,20 (м, 1H), 3,34-3,44 (м, 1H), 3,72 (уш, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,87-7,90 (м, 1H), 8,15 (д, 2H), 8,80 (д, 1H), 9,21 (д, 1H), 9,67 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 394,2 [M+H]⁺.

Пример 132. N-(1-бензилпирролидин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием 1-бензилпирролидин-3-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,21 (уш, 1H), 2,62 (уш, 1H), 3,39-4,17 (уш, 5H), 4,48 (с, 2H), 7,03 (с, 1H), 7,47-7,49 (м, 3H), 7,52-7,56 (м, 4H), 8,10-8,14 (м, 1H), 8,16 (д, 2H), 8,87 (д, 1H), 9,36 (д, 1H), 9,73 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 442,2 [M+H]⁺.

Пример 133. (3R,4S)-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пирролидин-3-ол

С использованием трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,06 (уш, 2H), 2,18 (уш, 1H), 3,80 (уш, 1H), 4,17 (уш, 2H), 7,09 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,65-7,70 (м, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,69 (д, 1H), 9,01 (д, 1H), 9,62 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 368,1 [M+H]⁺.

Пример 134. (3S,4R)-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пирролидин-3-ол

С использованием трет-бутил (3R,4S)-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,06 (уш, 2H), 2,18 (уш, 1H), 3,80 (уш, 1H), 4,17 (уш, 2H), 7,09 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,65-7,70 (м, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,69 (д, 1H), 9,01 (д, 1H), 9,62 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 368,1 [M+H]⁺.

Пример 135. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиримидин

С использованием пирролидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,09 (уш, 4H), 3,59 (уш, 2H), 3,82 (уш, 2H), 6,95 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,05-8,08 (м, 1H), 8,20 (д, 2H), 8,88 (д, 1H), 9,40 (д, 1H), 9,69 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 337,1 [M+H]⁺.

Пример 136. 4-(4-хлорфенил)-6-(2-метилпирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 2-метилпирролидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,36 (уш, 3H), 1,87 (уш, 1H), 2,20 (уш, 3H), 3,70 (уш, 2H), 4,63 (уш, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,04-8,07 (м, 1H), 8,18 (д, 2H), 8,88 (д, 1H), 9,37 (д, 1H), 9,67 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 351.1 [M+H]⁺.

Пример 137. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием (S)-пирролидин-3-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,17 (уш, 2H), 3,70 (уш, 2H), 3,86 (уш, 2H), 4,59 (уш, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 8,07-8,11 (м, 1H), 8,19 (д, 2H), 8,89 (д, 1H), 9,43 (д, 1H), 9,69 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 353,1 [M+H]⁺.

Пример 138. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)метанол

С использованием пирролидин-3-илметанола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,92 (уш, 1H), 2,21 (уш, 1H), 2,60 (уш, 1H), 3,52-3,59 (м, 2H), 3,60-3,71 (м, 3H), 3,97 (уш, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 8,04-8,08 (м, 1H), 8,18 (д, 2H), 8,88 (д, 1H), 9,39 (д, 1H), 9,68 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 367,1 [М+H]⁺.

Пример 139. (R)-4-(4-хлорфенил)-6-(3-фторпирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием (R)-3-фторпирролидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,25 (уш, 1H), 2,45 (уш, 1H), 3,71 (уш, 1H), 3,79 (уш, 2H), 3,88 (уш, 1H), 4,17 (уш, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,07-8,10 (м, 1H), 8,23 (д, 2H), 8,88 (д, 1H), 9,46 (д, 1H), 9,72 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 355,1 [M+H]⁺.

Пример 140. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амин

С использованием трет-бутилпирролидин-3-илкарбамата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,31 (уш, 1H), 2,57 (уш, 1H), 3,87 (уш, 2H), 4,06 (уш, 2H), 4,14 (уш, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8.06-8.09 (м, 1H), 8.25 (д, 2H), 8.89 (д, 1H), 9.45 (д, 1H), 9.75 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 352.1 [M+H]⁺.

Пример 141. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-N-метилпирролидин-3-амин

С использованием трет-бутилметил(пирролидин-3-ил)карбамата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,38 (уш, 1H), 2,59 (уш, 1H), 2,85 (с, 3H), 3,80 (уш, 1H), 3,89 (уш, 1H), 4,05 (уш, 3H), 7,04 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,08-8,12 (м, 1H), 8,25 (д, 2H), 8,90 (д, 1H), 9,47 (д, 1H), 9,76 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 366,1 [M+H]⁺.

Пример 142. метил (6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пролинат

С использованием метилпролината и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,13-2,29 (м, 3H), 2,39-2,49 (м, 1H), 3,63-3,80 (м, 5H), 4,76-4,79 (м, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 8.05-8.08 (м, 1H), 8.23 (д, 2H), 8.88 (д, 1H), 9.32 (д, 1H), 9.59 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 395.1 [M+H]⁺.

Пример 143. N-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)ацетамид

С использованием N-(пирролидин-3-ил)ацетамида и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,98 (с, 3H), 2,13 (уш, 1H), 2,37 (уш, 1H), 3,46 (уш, 1H), 3,72 (уш, 1H), 3,89 (уш, 1H), 4,02 (уш, 1H), 4,52 (уш, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,13-8,16 (м, 1H), 8,21 (д, 2H), 8,92 (д, 1H), 9,50 (д, 1H), 9,73 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 394,1 [М+H]⁺.

Пример 144. (2R,3R)-3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-2-ол

С использованием (2R,3R)-3-аминобутан-2-ол и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,23 (д, 3H), 1,30 (д, 3H), 3,94 (уш, 1H), 4,51 (уш, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,07-8,10 (м, 1H), 8,15 (д, 2H), 8,89 (д, 1H), 9,44 (д, 1H), 9,71 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 355,1 [M+H]⁺.

Пример 145. 3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-2-ол

С использованием 3-аминобутан-2-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,27 (д, 3H), 1,31 (д, 3H), 3,90-3,94 (м, 1H), 4,46 (уш, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,13-8,20 (м, 3H), 8,92 (д, 1H), 9,48 (д, 1H), 9,71 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 355,1 [M+H]⁺.

Пример 146. 1-(4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)этан-1-он

С использованием 1-(4-аминопиперидин-1-ил)этан-1-она и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,49-1,65 (м, 4H), 2,05-2,22 (м, 4H), 2,17 (с, 3H), 4,49 (уш, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,57 (д, 2H), 8,14-8,19 (м, 3H), 8,93 (д, 1H), 9,52 (д, 1H), 9,77 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 408,2 [M+H]⁺.

Пример 147. (R)-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанол

С использованием (R)-пиперидин-3-илметанола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,39-1,45 (м, 1H), 1,59-1,66 (м, 1H), 1,79-1,84 (м, 1H), 1,86-1,92 (м, 2H), 3,03 (т, 1H), 3,24 (т, 1H), 3,35 (д, 1H), 3,50 (дд, 1H), 3,60 (дд, 1H), 4,58 (уш, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,13-8,15 (м, 1H), 8,21 (д, 2H), 8,92 (д, 1H), 9,50 (д, 1H), 9,73 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 381,1 [M+H]⁺.

Пример 148. (S)-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанол

С использованием (S)-пиперидин-3-илметанола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,39-1,45 (м, 1H), 1,59-1,66 (м, 1H), 1,79-1,84 (м, 1H), 1,86-1,92 (м, 2H), 3,03 (т, 1H), 3,24 (т, 1H), 3,35 (д, 1H), 3,50 (дд, 1H), 3,60 (дд, 1H), 4,58 (уш, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,13-8,15 (м, 1H), 8,21 (д, 2H), 8,92 (д, 1H), 9,50 (д, 1H), 9,73 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 381,1 [M+H]⁺.

Пример 149. 6-(4-хлорфенил)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием 2-(пиперидин-1-ил)этан-1-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,51-1,57 (м, 1H), 1,75-1,86 (м, 3H), 1,97 (д, 2H), 3,05 (т, 2H), 3,48 (т, 2H), 3,72 (д, 2H), 4,05 (уш, 2H), 7,08 (с, 1H), 7,57 (д, 2H), 8,10-8,12 (м, 1H), 8,21 (д, 2H), 8,92 (д, 1H), 9,48 (д, 1H), 9,80 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 394,2 [М+H]⁺.

Пример 150. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрил

С использованием пиперидин-4-карбонитрила и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,89-1,95 (м, 2H), 2,08-2,13 (м, 2H), 3,16-3,20 (м, 1H), 3,76-3,80 (м, 2H), 4,24 (уш, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,11-8,13 (м, 1H), 8,25 (д, 2H), 8,90 (д, 1H), 9,50 (д, 1H), 9,75 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 376,1 [M+H]⁺.

Пример 151. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ол

С использованием 4-(3-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,92 (д, 2H), 2,14-2,19 (м, 2H), 3,59 (уш, 2H), 4,70 (уш, 2H), 7,33 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,53-7,59 (м, 2H), 7,76 (д, 1H), 7,88 (с, 1H), 8,13-8,15 (м, 1H), 8,22 (д, 2H), 8,92 (д, 1H), 9,50 (д, 1H), 9,74 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 511,1 [M+H]⁺.

Пример 152. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин

С использованием 4-(пирролидин-1-ил)пиперидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,71-1,78 (м, 2H), 2,03 (уш, 2H), 2,18 (уш, 2H), 2,34 (д, 2H), 3,13 (т, 2H), 3,22 (уш, 2H), 3.31 (уш, 2H), 3,52-3,56 (м, 1H), 3,70 (уш, 2H), 7,36 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,16-8,18 (м, 1H), 8,25 (д, 2H), 8,94 (д, 1H), 9,55 (д, 1H), 9,78 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 420,2 [M+H]⁺.

Пример 153. 4-(4-хлорфенил)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ол

С использованием 4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,90 (д, 2H), 2,08-2,13 (м, 2H), 3,58 (уш, 2H), 4,66 (уш, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,33 (д, 2H), 7.51 (д, 2H), 7,53 (д, 2H), 8,13-8,15 (м, 1H), 8,22 (д, 2H), 8,92 (д, 1H), 9,50 (д, 1H), 9,74 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 477,1 [М+H]⁺.

Пример 154. 1-(4-(((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-он

С использованием 1-(4-(аминометил)пиперидин-1-ил)этан-1-она и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,22-1,39 (м, 3H), 1,91 (д, 2H), 1,96 (с, 3H), 3,08-3,13 (м, 4H), 4,79 (уш, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,14-8,16 (м, 1H), 8,22 (д, 2H), 8,92 (д, 1H), 9,50 (д, 1H), 9,73 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 422,2 [M+H]⁺.

Пример 155. 1-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-фенилпиперидин-4-ил)этан-1-он

С использованием 1-(4-фенилпиперидин-4-ил)этан-1-она и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,99 (с, 3H), 2,14-2,19 (м, 2H), 2,58 (д, 2H), 3,60 (т, 2H), 4,27 (уш, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,30-7,34 (м, 1H), 7,42 (д, 4H), 7,51 (д, 2H), 8,10-8,12 (м, 1H), 8.20 (д, 2H), 8,90 (д, 1H), 9,46 (д, 1H), 9,71 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 469,2 [М+H]⁺ .

Пример 156. 4-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)морфолин

С использованием 4-(пиперидин-4-ил)морфолина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,75-1,82 (м, 2H), 2,35 (д, 2H), 3,14 (т, 2H), 3,24 (т, 2H), 3,55 (д, 2H), 3,60-3,66 (м, 2H), 3,80 (т, 2H), 4,10 (д, 2H), 5,00 (уш, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,17-8,19 (м, 1H), 8,26 (д, 2H), 8,94 (д, 1H), 9,56 (д, 1H), 9,79 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 436,2 [M+H]⁺ .

Пример 157. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 4-(3,5-дихлорфенил)пиперидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,72-1,79 (м, 2H), 2,04 (д, 2H), 2,98-3,04 (м, 1H), 3,20 (т, 2H), 4,95 (уш, 2H), 7,27 (с, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,15-8,18 (м, 1H), 8,25 (д, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,54 (д, 1H), 9,76 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 495,1 [М+H]⁺ .

Пример 158. 6-(4-хлорфенил)-N-((1-циклогексилпиперидин-3-ил)метил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием (1-циклогексилпиперидин-3-ил)метанамина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,35-1,41 (м, 2H), 1,46-1,53 (м, 2H), 1,61-1,72 (м, 3H), 1,93 (д, 2H), 2,08 (д, 3H), 2,15 (д, 2H), 3,07 (т, 2H), 3,14-3,19 (м, 1H), 3,54 (д, 2H), 3,59 (уш, 1H), 4,87-4,91 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,14-8,16 (м, 3H), 8,93 (д, 1H), 9,51 (д, 1H), 9,76 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 462,2 [M+H]⁺ .

Пример 159. N-((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием (1-бензилпиперидин-4-ил)метанамина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,56-1,63 (м, 2H), 2,07 (уш, 2H), 2,14 (д, 2H), 3,05 (т, 2H), 3,56 (д, 2H), 3,59 (уш, 1H), 4,30 (с, 2H), 7,00 (с, 1H), 7,49 (с, 5H), 7,54 (д, 2H), 8,13-8,15 (м, 3H), 8,94 (д, 1H), 9,51 (д, 1H), 9,77 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 470,2 [М+H]⁺ .

Пример 160. Этил-3-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-3-оксопропаноат

С использованием этил-3-оксо-3-(пиперидин-4-ил)пропаноата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,24 (т, 3H), 1,60-1,71 (м, 4H), 2,18-2,24 (м, 1H), 3,20-3,29 (м, 2H), 3,70 (с, 2H), 4,69 (уш, 4H), 7,26 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,06-8,08 (м, 1H), 8,22 (д, 2H), 8,88 (д, 1H), 9,42 (д, 1H), 9,71 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 465,2 [М+H]⁺ .

Пример 161. Этил-2-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)ацетат

С использованием этил-2-(пиперидин-4-ил)ацетата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,28 (т, 3H), 1,95 (д, 2H), 2,15-2,23 (м, 1H), 2,35 (д, 2H), 3,13 (т, 2H), 3,80 (уш, 2H), 4,17 (кв, 2H), 4,78 (уш, 2H), 7,27 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,16-8,18 (м, 1H), 8,22 (д, 2H), 8,94 (д, 1H), 9,51 (д, 1H), 9.74 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 437,2 [М+H]⁺ .

Пример 162. (1S,3R)-3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол

С использованием (1S,3R)-3-аминоциклопентан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,61-1,67 (м, 1H), 1,79-1,95 (м, 4H), 2,15-2,22 (м, 1H), 2,42-2,49 (м, 1H), 4,34-4,39 (м, 1H), 4,60 (уш, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,50 (д, 2H), 8,08-8,14 (м, 3H), 8,91 (д, 1H), 9,44 (д, 1H), 9,69 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 367,1 [М+H]⁺ .

Пример 163. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол

С использованием (S)-пиперидин-3-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,59-1,66 (м, 1H), 1,67-1,72 (м, 1H), 1,93-1,99 (м, 1H), 2,04-2,08 (м, 1H), 3,51 (кв, 1H), 3,65 (уш, 1H), 3,80-3,82 (м, 1H), 4,06 (уш, 1H), 4,30 (уш, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,14-8,16 (м, 1H), 8,20 (д, 2H), 8,92 (д, 1H), 9,50 (д, 1H), 9,73 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 367,1 [M+H]⁺ .

Пример 164. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-N,N-диметилпирролидин-3-амин

С использованием N,N-диметилпирролидин-3-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,40 (уш, 1H), 2,68 (уш, 1H), 3,05 (с, 6H), 3,72 (уш, 1H), 3,94 (уш, 1H), 4,13 (уш, 2H), 4,33 (уш, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,15-8,18 (м, 1H), 8,27 (д, 2H), 8,94 (д, 1H), 9,57 (д, 1H), 9,81 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 380,2 [М+H]⁺ .

Пример 165. 2-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил)-N,N-диметилэтан-1-амин

С использованием N,N-диметил-2-(пирролидин-2-ил)этан-1-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,08-2,15 (м, 2H), 2,39-2,45 (м, 2H), 2,88 (с, 6H), 3,08-3,13 (м, 2H), 3,26-3,31 (м, 2H), 3,50-3,59 (с, 2H), 3,92-3,96 (м, 1H), 7.31 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 8,20-8,22 (м, 1H), 8,26 (д, 2H), 8,95 (д, 1H), 9,58 (д, 1H), 9,80 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 408,2 [М+H]⁺ .

Пример 166. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-он

С использованием пиперидин-4-она и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,85-1,90 (м, 4H), 3,93 (уш, 2H), 3,99 (уш, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,12-8,14 (м, 1H), 8,23 (д, 2H), 8,91 (д, 1H), 9,49 (д, 1H), 9,74 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 365,1 [M+H]⁺ .

Пример 167. 6-(4-хлорфенил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием трет-бутил 4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,05 (д, 2H), 2,14-2,21 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 3,34-3,36 (м, 2H), 3,59 (д, 2H), 5,26 (уш, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,16-8,18 (м, 1H), 8,27 (д, 2H), 8,94 (д, 1H), 9,59 (д, 1H), 9,85 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 380,2 [М+H]⁺ .

Пример 168. 6-(4-хлорфенил)-N-(2-(1-метилпиперидин-2-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием 2-(1-метилпиперидин-2-ил)этан-1-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,90-1,96 (м, 4H), 2,30 (д, 1H), 2,41-2,46 (м, 1H), 2,92 (с, 3H), 3,05-3,10 (м, 1H), 3,52-3,57 (м, 2H), 3,73 (уш, 2H), 3,77 (уш, 2H), 7,01 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,13-8,15 (м, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,49 (д, 1H), 9,76 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 408,2 [М+H]⁺ .

Пример 169. 6-(4-хлорфенил)-N-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием 1-(1-метилпиперидин-4-ил)этан-1-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,32 (д, 3H), 1,39-1,45 (м, 2H), 1,62-1,67 (м, 1H), 1,94 (уш, 2H), 2,11-2,18 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,97-3,13 (м, 2H), 3,48-3,63 (м, 2H), 7,29 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,94-7,97 (м, 1H), 8,23 (д, 2H), 8,83 (д, 1H), 9,30 (д, 1H), 9,70 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 408,2 [M+H]⁺ .

Пример 170. 6-(4-хлорфенил)-N-((1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием (1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)метанамина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,65 (уш, 2H), 2,12 (уш, 2H), 3,02 (уш, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,48 (уш, 1H), 3,60 (уш, 1H), 3,64-3,72 (м, 2H), 4,51 (уш, 1H), 4,90-4,97 (м, 4H), 6,97 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,94-7,98 (м, 1H), 8,16 (д, 2H), 8,83 (д, 1H), 9.29 (д, 1H), 9.70 (с, 1 H); MS (ESI, m/z): 438,2 [M+H]⁺ .

Пример 171. метил 2-(4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)ацетат

С использованием метил-2-(4-аминопиперидин-1-ил)ацетата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,97 (уш, 4H), 2,43 (уш, 4H), 3,89 (с, 3H), 4,23 (с, 2H), 4,47 (уш, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,81-7,84 (м, 1H), 8,16 (д, 2H), 8,77 (д, 1H), 9,16 (д, 1H), 9,66 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 438,2 [M+H]⁺ .

Пример 172. 1-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)этил 2,2,2-трифторацетат

С использованием1-(пиперидин-4-ил)этил 2,2,2-трифторацетата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,20 (д, 3H), 1,29-1,44 (м, 4H), 1,66 (уш, 1H), 3,05 (уш, 4H), 3,53-3,59 (м, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,02-8,05 (м, 1H), 8,21 (д, 2H), 8,86 (д, 1H), 9,37 (д, 1H), 9,69 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 491,1 [M+H]⁺.

Пример 173. 6-(4-хлорфенил)-N-(1-метилпиперидин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием 1-метилпиперидин-3-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,61-1,71 (м, 1H), 1,94-2,07 (м, 2H), 2,14-2,26 (м, 2H), 2,79 (т, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,57-3,62 (м, 1H), 3,88-3,93 (м, 1H), 4,62 (уш, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,97-8,00 (м, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,86 (д, 1H), 9,38 (д, 1H), 9,79 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 380,2 [M+H]⁺.

Пример 174. (1S,2R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол

Схема получения соединения примера 174:

Промежуточный продукт 8. метил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбимидат

Суспензию 1-метил-1Н-пиразол-4-карбонитрила (3,0 г, 28,04 ммоль) в метанольном растворе хлористого водорода (4 М газа HCl в MeOH, 30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан /MeOH = 20/1; объем/объем) с получением 1,7 г озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 140,1 [М+H]⁺.

Промежуточный продукт 9. 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксимидамид

Раствор метил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбимидата (2,7 г, 19,4 ммоль) в 30 мл метанольного раствора аммиака (7,0 М NH₃ в MeOH) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (H₂O / MeOH = 10/1; объем/объем) с получением 1,8 г озаглавленного соединения в виде белого твердого вещества.

MS (ESI, m/z): 125,1 [М+H]⁺.

Промежуточный продукт 10. метил 3-(4-хлорфенил)-3-оксопропаноат

К раствору 1-(4-хлорфенил)этан-1-она (2,4 г, 15,5 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 0,62 г, 15,5 ммоль) при комнатной температуре. К вышеуказанной реакционной смеси в течение 5 минут добавляли раствор диметилкарбоната (0,7 г, 7,76 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь подкисляли до рН = 6,0, а остаток экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 3), высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые частицы отфильтровывали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ EtOAc = 20/1; объем/объем), чтобы получить 2,3 г озаглавленного соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 3,77 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 4,03 (с, 1H), 5,73 (с, 1H), 7,68 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 7,76 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 8,06 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 12,48 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 213,1 [М+H]⁺.

Промежуточный продукт 11. 6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ол

К раствору метил-3-(4-хлорфенил)-3-оксопропаноата (1,7 г, 8,13 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксимидамид (1,0 г, 8,13 ммоль) и метоксид натрия (527 мг, 9,576 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в атмосфере азота в течение 16 часов. Остаток охлаждали до комнатной температуры и подкисляли до рН = 6,0. Образовалось белое твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением 1,1 г озаглавленного соединения в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 3,93 (с, 3H), 6,85 (с, 1H), 7,85 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 8,29 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,36 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 12,70 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 287,1 [М+H]⁺.

Промежуточный продукт 12. 4-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин

Раствор 6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ола (1,0 г, 3,43 ммоль) в 10 мл оксихлорида фосфора нагревали с обратным холодильником в течение 13 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток выливали в воду и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2), промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан/MeOH = 10/1; объем/объем) с получением 950 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 3,94 (с, 3H), 7,93 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 8,14 (д, J = 5,5 Гц, 2H), 8,53 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 8,56 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 305,1 [М+H]⁺ .

Пример 174. (1S,2R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол

К раствору 4-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидина (28 мг, 0,09 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли триэтиламин (0,2 мл, 1,43 ммоль), после чего (1S,2R)-2-аминоциклопентан-1-ол (20 мг, 0,20 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь в герметичной пробирке нагревали при 120°C в течение 4 ч. и охлаждали до комнатной температуры. Остаток фильтровали, упаривали в вакууме и выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 15 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,95 (уш, 1H), 2,05 (уш, 1H), 3,41 (уш, 3H), 3,49 (уш, 3H), 4,03 (с, 3H), 6,98 (с, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,90 (д, 2H), 8,33 (с, 1H), 8,59 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 370,1 [M+H]⁺.

Пример 175. (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол

С использованием (R)-пиперидин-3-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,69 (уш, 2H), 1,77 (уш, 2H), 1,99 (уш, 1H), 2,03 (д, 2H), 3,89 (уш, 1H), 3,93 (уш, 2H), 4,01 (с, 3H), 7,08 (с, 1H), 7,64 (д, 2H), 7,88 (д, 2H), 8,32 (с, 1H), 8,58 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 370,1 [M+H]⁺.

Пример 176. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ол

С использованием пиперидин-4-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,63-1,72 (м, 2H), 2,01-2,06 (м, 2H), 3,78 (уш, 2H), 4,01 (с, 3H), 4,01-4,07 (м, 1H), 4,36 (уш, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,89 (д, 2H), 8,31 (с, 1H), 8,57 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 370,1 [M+H]⁺.

Пример 177. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием пиперидин-4-илметанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,30-1,40 (м, 4H), 1,89-2,04 (м, 4H), 3,21-3,28 (м, 1H), 3,48 (д, 2H), 4,01 (с, 3H), 7,08 (с, 1H), 7,64 (д, 2H), 7,88 (д, 2H), 8,30 (с, 1H), 8,56 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 384,2 [M+H]⁺.

Пример 178. 2-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)этан-1-ол

С использованием 2-(пиперидин-4-ил)этан-1-ола озаглавленное соединение было получено, как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,28-1,37 (м, 4H), 1,55 (кв, 2H), 1,91-2,00 (м, 4H), 3,25 (уш, 1H), 3,67 (т, 2H), 4,01 (с, 3H), 7,08 (с, 1H), 7,64 (д, 2H), 7,87 (д, 2H), 8,31 (с, 1H), 8,58 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 398,2 [M+H]⁺.

Пример 179. 3-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)пропан-1-ол

С использованием 3-(пиперидин-4-ил)пропан-1-ола, озаглавленное соединение было получено как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,23-1,41 (м, 4H), 1,57-1,65 (м, 2H), 1,69-1,80 (м, 1H), 1,98 (д, 2H), 3,21 (т, 2H), 3,57 (т, 2H), 4,00 (с, 3H), 4,83 (уш, 2H), 7,05 (с, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,88 (д, 2H), 8,29 (с, 1H), 8,55 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 412,2 [М+H]⁺.

Пример 180. 4-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин

С использованием 4-метилпиперидина озаглавленное соединение было получено как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,03 (д, 3H), 1,23-1,34 (м, 2H), 1,82-1,89 (м, 1H), 1,92 (д, 2H), 3,24 (уш, 2H), 4,01 (с, 3H), 4,83 (уш, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,64 (д, 2H), 7,87 (д, 2H), 8,31 (с, 1H), 8,58 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 368,2 [M+H]⁺.

Пример 181. 4-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин

С использованием 1-метилпиперазина озаглавленное соединение было получено как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,00 (т, 3H), 3,59 (уш, 8H), 4,01 (с, 3H), 7,22 (с, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,95 (д, 2H), 8,33 (с, 1H), 8,59 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 369,2 [М+H]⁺.

Пример 182. 2-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-ол

С использованием 2-(пиперазин-1-ил)этан-1-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 3,39 (т, 2H), 3,60 (уш, 4H), 3,96 (т, 2H), 4,01 (с, 3H), 4,34 (уш, 4H), 7,22 (с, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,96 (д, 2H), 8,33 (с, 1H), 8,59 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 399,2 [M+H]⁺.

Пример 183. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием (S)-пирролидин-3-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,10-2,30 (м, 3H), 3,82 (уш, 2H), 4,01 (с, 3H), 4,03 (уш, 1H), 4,63 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,90 (д, 2H), 8,30 (с, 1H), 8,55 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 356,1 [M+H]⁺.

Пример 184. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрил

С использованием пиперидин-4-карбонитрила озаглавленное соединение было получено как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,93-2,01 (м, 2H), 2,11-2,18 (м, 2H), 3,19-3,25 (м, 1H), 3,84-3,90 (м, 2H), 4,01 (с, 3H), 4,31 (уш, 2H), 7,12 (с, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,91 (д, 2H), 8,31 (с, 1H), 8,56 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 379,1 [M+H]⁺.

Пример 185. (R)-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанол

С использованием (R)-пиперидин-3-илметанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,44-1,52 (м, 1H), 1,62-1,71 (м, 1H), 1,87 (уш, 1H), 1,93 (д, 2H), 3,18 (уш, 1H), 3,39 (т, 1H), 3,48-3,52 (м, 1H), 3,58-3,62 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 4,59 (уш, 2H), 7,08 (с, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,88 (д, 2H), 8,31 (с, 1H), 8,57 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 384,2 [М+H]⁺.

Пример 186. (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием (R)-пирролидин-3-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 2,10-2,30 (м, 3H), 3,82 (уш, 2H), 4,01 (с, 3H), 4,03 (уш, 1H), 4,63 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,90 (д, 2H), 8,30 (с, 1H), 8,55 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 356,1 [M+H]⁺.

Пример 187. (1S,3R)-3-((6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол

С использованием (1S,3R)-3-аминоциклопентан-1-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,83-1,94 (м, 1H), 3,43 (уш, 6H), 4,02 (с, 3H), 4,37 (уш, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,88 (д, 2H), 8,32 (с, 1H), 8,58 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 370,1 [M+H]⁺.

Пример 188. (R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-1-ол

С использованием (R)-2-аминобутан-1-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,03 (т, 3H), 1,59-1,68 (м, 2H), 1,78-1,86 (м, 1H), 3,69-3,73 (м, 2H), 4,02 (с, 3H), 6,97 (с, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,89 (д, 2H), 8,32 (с, 1H), 8,56 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 358,1 [M+H]⁺.

Пример 189. Транс-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол

С использованием транс-4-аминоциклогексан-1-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,46-1,52 (м, 2H), 2,01-2,05 (м, 2H), 2,13 (уш, 1H), 3,43 (уш, 4H), 3,63 (уш, 1H), 4,02 (с, 3H), 6,97 (с, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,89 (д, 2H), 8,31 (с, 1H), 8,56 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 384,2 [M+H]⁺.

Пример 190. 7-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)октагидро-2Н-пирано[2,3-c]пиридин

С использованием октагидро-2Н-пирано[2,3-c]пиридина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,29-1,35 (м, 2H), 1,54 (д, 1H), 1,72-1,80 (м, 2H), 1,85 (д, 1H), 1,95 (д, 1H), 2,10-2,20 (м, 1H), 2,98-3,08 (м, 2H), 3,20 (д, 1H), 3,53 (т, 2H), 3,92 (д, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,46 (д, 2H), 8,06-8,09 (м, 1H), 8,11 (д, 2H), 8,87 (д, 1H), 9,37 (д, 1H), 9,63 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 407,2 [M+H]⁺.

Пример 191. 7-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)октагидро-2Н-пирано[2,3-c]пиридин-4-ол

С использованием октагидро-2Н-пирано[2,3-c]пиридин-4-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,56-1,60 (м, 1H), 1,66-1,74 (м, 1H), 1,77-1,83 (м, 1H), 1,88-1,92 (м, 1H), 1,94-2,04 (м, 1H), 2,14-2,21 (м, 1H), 2,99-3,11 (м, 1H), 3,18-3,27 (м, 1H), 3,51 (т, 1H), 3,61-3,73 (м, 1H), 3,78-3,86 (м, 1H), 3,88-4,00 (м, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,50 (д, 2H), 8,12-8,19 (м, 3H), 8,91 (д, 1H), 9,47 (д, 1H), 9,69 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 423,2 [М+H]⁺.

Пример 192. (2R,3R)-3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пентан-2-ол

С использованием (2R,3R)-3-аминопентан-2-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,02 (т, 3H), 1,21 (д, 3H), 1,58-1,68 (м, 2H), 1,79-1,85 (м, 1H), 2,01-2,05 (м, 1H), 4,00 (уш, 1H), 4,36 (уш, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,98-8,02 (м, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,84 (д, 1H), 9,34 (д, 1H), 9,67 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 369,1 [M+H]⁺.

Пример 193. 6-(4-хлорфенил)-N-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием (1-метилпиперидин-4-ил)метанамина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 1,53-1,66 (м, 2H), 1,94-2,08 (м, 2H), 2,13 (д, 2H), 2,86 (с, 3H), 3,01 (т, 1H), 3,13 (т, 1H), 3,57 (уш, 2H), 3,81-3,93 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,12-8,16 (м, 1H), 8,24 (д, 2H), 8,92 (д, 1H), 9,49 (д, 1H), 9,76 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 394,2 [М+H]⁺.

Пример 194. (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием (R)-пирролидин-3-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 2,17 (уш, 2H), 3,70 (уш, 2H), 3,86 (уш, 2H), 4,59 (уш, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,52 (д, 2H), 8,07-8,11 (м, 1H), 8,19 (д, 2H), 8,89 (д, 1H), 9,43 (д, 1H), 9,69 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 353,1 [М+H]⁺.

Пример 195. (S)-6-(4-хлорфенил)-N-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием (S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 1,60 (уш, 1H), 1,80-1,87 (м, 1H), 1,89-1,97 (м, 1H), 2,02-2,10 (м, 1H), 2,17-2,21 (м, 1H), 2,82-2,89 (м, 1H), 3.07 (уш, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,44 (т, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 8,08-8,12 (м, 1H), 8,21 (д, 2H), 8,89 (д, 1H), 9,45 (д, 1H), 9,71 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 396,2 [M+H]⁺.

Пример 196. (S)-4-(4-хлорфенил)-6-(3-фторпирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием (S)-3-фторпирролидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 2,24 (уш, 2H), 3,79 (уш, 2H), 3,87 (уш, 2H), 4,17 (уш, 1H), 6,98 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,03-8,06 (м, 1H), 8,23 (д, 2H), 8,86 (д, 1H), 9,40 (д, 1H), 9,71 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 355,1 [M+H]⁺.

Пример 197. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)пиримидин

С использованием 2-(трифторметил)пирролидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 2,26 (уш, 2H), 2,32 (уш, 2H), 3,74 (уш, 2H), 3,89 (уш, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 8,02-8,06 (м, 1H), 8,28 (д, 2H), 8,87 (д, 1H), 9,40 (д, 1H), 9,74 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 405,1 [M+H]⁺.

Пример 198. 4-(4-хлорфенил)-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 3,3-дифторпирролидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 2,58-2,68 (м, 2H), 3,95 (уш, 2H), 4,11 (уш, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,04-8,07 (м, 1H), 8,28 (д, 2H), 8,87 (д, 1H), 9,44 (д, 1H), 9,75 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 373,1 [М+H]⁺.

Пример 199. 4-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)морфолин

С использованием 4-(пирролидин-3-ил)морфолина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 2,44 (уш, 1H), 2,68 (уш, 1H), 3,52 (уш, 4H), 3,70 (уш, 2H), 3,99 (уш, 5H), 4,14 (уш, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,16-8,19 (м, 1H), 8,25 (д, 2H), 8,94 (д, 1H), 9,57 (д, 1H), 9,80 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 422,2 [M+H]⁺.

Пример 200. 5-(((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пирролидин-2-он

С использованием 5-(аминометил)пирролидин-2-она и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 2,00 (уш, 2H), 2,32-2,38 (м, 2H), 3,73 (уш, 2H), 4,04 (уш, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8.07-8.10 (м, 1H), 8.17 (д, 2H), 8.88 (д, 1H), 9.46 (д, 1H), 9.73 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 380.1 [M+H]⁺.

Пример 201. Транс-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(4-(пирролидин-1-ил)тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием транс-4-(пирролидин-1-ил)тетрагидрофуран-3-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 2,09 (уш, 8H), 3,74-3,78 (м, 1H), 3,96-3,99 (м, 1H), 4,19-4,21 (м, 2H), 4,43-4,47 (м, 1H), 5.31 (уш, 1H), 7.06 (с, 1H), 7.55 (д, 2H), 8.00-8.03 (м, 1H), 8.18 (д, 2H), 8.88 (д, 1H), 9.36 (д, 1H), 9.73 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 422,2 [М+H]⁺.

Пример 202. 6-(4-хлорфенил)-N-((3S,4S)-4-метокси-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием (3S,4S)-4-метокси-1-метилпирролидин-3-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 1,59 (уш, 1H), 1,90 (уш, 1H), 2,02 (уш, 1H), 3,06 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,72 (уш, 1H), 3,84 (уш, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,18 (д, 2H), 8,19-8,27 (м, 1H), 8,95 (д, 1H), 9,55 (д, 1H), 9,78 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 396,2 [М+H]⁺.

Пример 203. (R)-6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 1,77-1,83 (м, 1H), 1,95-2,04 (м, 1H), 2,10-2,15 (м, 1H), 2,17-2,23 (м, 1H), 2,96-3,01 (м, 1H), 3,04-3,11 (м, 1H), 3,37-3,43 (м, 1H), 3,69-3,73 (м, 1H), 4,56 (уш, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,02-8,06 (м, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,88 (д, 1H), 9,44 (д, 1H), 9,82 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 366,1 [M+H]⁺.

Пример 204. 6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 1,77-1,83 (м, 1H), 1,95-2,04 (м, 1H), 2,10-2,15 (м, 1H), 2,17-2,23 (м, 1H), 2,96-3,01 (м, 1H), 3,04-3,11 (м, 1H), 3,37-3,43 (м, 1H), 3,69-3,73 (м, 1H), 4,56 (уш, 1H), 7,03 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,02-8,06 (м, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,88 (д, 1H), 9,44 (д, 1H), 9,82 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 366,1 [M+H]⁺.

Пример 205. 6-(4-хлорфенил)-N-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин

С использованием трет-бутил (3R,4R)-4-амино-3-фторпиперидин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 1,60 (уш, 1H), 1,92 (уш, 1H), 2,03 (уш, 1H), 3,79 (уш, 5H), 7,08 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,08-8,11 (м, 1H), 8,20 (д, 2H), 8,90 (д, 1H), 9,41 (д, 1H), 9,70 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 384,1 [M+H]⁺.

Пример 206. (S)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пирролидин-3-илметил)пиримидин-4-амин

С использованием трет-бутил (R)-3-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 1,85-1,95 (м, 2H), 2,24-2,32 (м, 1H), 2,80-2,87 (м, 1H), 3,10-3,15 (м, 1H), 3,41-3,48 (м, 1H), 3,50-3,55 (м, 1H), 3,75 (уш, 2H), 7,01 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 8,09-8,13 (м, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,91 (д, 1H), 9,48 (д, 1H), 9,77 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 366,1 [М+H]⁺.

Пример 207. Метил-(2R,4R)-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пирролидин-2-карбоксилат

С использованием 1-(трет-бутил)-2-метил-(2R,4R)-4-аминопирролидин-1,2-дикарбоксилата и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

MS (ESI, m/z): 410,1 [M+H]⁺.

Пример 208. (2R,4S)-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пирролидин-2-карбоновая кислота

С использованием (2R,4S)-4-амино-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 54 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 1,61 (уш, 2H), 2,04 (уш, 2H), 2,20 (т, 1H), 3,35 (уш, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,78-7,81 (м, 1H), 8,18 (д, 2H), 8,76 (д, 1H), 9,12 (д, 1H), 9,66 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 396,1 [M+H]⁺.

Пример 209. Транс-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-изопропилпирролидин-3-ол

С использованием транс-4-амино-1-изопропилпирролидин-3-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 1,43 (т, 6H), 1,61 (уш, 1H), 1,90 (уш, 1H), 2,02 (уш, 1H), 2,19 (т, 1H), 3,55 (уш, 1H), 3,72 (уш, 1H), 3,84 (уш, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,95-7,80 (м, 1H), 8,19 (д, 2H), 8,85 (д, 1H), 9,36 (д, 1H), 9,75 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 410,2 [М+H]⁺.

Пример 210. (R)-4-(3-(хлорметил)пирролидин-1-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием (R)-3-(хлорметил)пирролидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 1,98 (уш, 1H), 2,28 (уш, 1H), 2,79 (уш, 1H), 3,54 (уш, 1H), 3,68-3,78 (м, 4H), 4,02 (уш, 1H), 6,88 (с, 1H), 7,50 (д, 2H), 8,08-8,11 (м, 1H), 8,18 (д, 2H), 8,89 (д, 1H), 9,43 (д, 1H), 9,67 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 385.1 [М+H]⁺.

Пример 211. (S)-4-(3-(хлорметил)пирролидин-1-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием (S)-3-(хлорметил)пирролидина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 1,98 (уш, 1H), 2,28 (уш, 1H), 2,79 (уш, 1H), 3,54 (уш, 1H), 3,68-3,78 (м, 4H), 4,02 (уш, 1H), 6,88 (с, 1H), 7,50 (д, 2H), 8,08-8,11 (м, 1H), 8,18 (д, 2H), 8,89 (д, 1H), 9,43 (д, 1H), 9,67 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 385.1 [М+H]⁺.

Пример 212. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-карбонитрил

С использованием пирролидин-3-карбонитрила и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 2,44 (уш, 1H), 2,53 (уш, 1H), 3,57 (уш, 1H), 3,84 (уш, 2H), 4,06 (уш, 2H), 7,06 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,08-8,12 (м, 1H), 8,27 (д, 2H), 8,89 (д, 1H), 9,49 (д, 1H), 9,76 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 362,1 [M+H]⁺ .

Пример 213. (R)-1-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-2-ол

С использованием (R)-1-аминобутан-2-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 1,05 (т, 3H), 1,48-1,59 (м, 1H), 1,61-1,70 (м, 1H), 3,55 (уш, 1H), 3,72 (уш, 1H), 3,76 (уш, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,51 (д, 2H), 8,09-8,13 (м, 3H), 8,90 (д, 1H), 9,44 (д, 1H), 9,69 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 355,1 [М+H]⁺.

Пример 214. (1R,3S)-3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол

С использованием (1R,3S)-3-аминоциклопентан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 1,60-1,66 (м, 1H), 1,81-1,95 (м, 4H), 2,17-2,23 (м, 1H), 2,43-2,50 (м, 1H), 4,34-4,38 (м, 1H), 4,62 (уш, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,06-8,10 (м, 1H), 8,12 (д, 2H), 8,89 (д, 1H), 9,41 (д, 1H), 9,69 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 367,1 [M+H]⁺.

Пример 215. Цис-(4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексил)метанол

С использованием цис-4-аминоциклогексан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 1,76-1,83 (м, 4H), 1,84-1,87 (м, 4H), 2,02 (уш, 1H), 3,92 (уш, 1H), 4,24 (уш, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,53 (д, 2H), 8,01-8,05 (м, 1H), 8,12 (д, 2H), 8,86 (д, 1H), 9,34 (д, 1H), 9,67 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 381,1 [М+H]⁺.

Пример 216. Цис-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол

С использованием цис-(4-аминоциклогексил)метанола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 1,70-1,84 (м, 4H), 1,85-1,95 (м, 4H), 1,98-2,05 (м, 1H), 3,71-3,74 (м, 1H), 3,84-8,37 (м, 1H), 4,46 (уш, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,09-8,15 (м, 3H), 8,90 (д, 1H), 9,43 (д, 1H), 9,69 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 395,2 [М+H]⁺.

Пример 217. транс-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол

С использованием транс-(4-аминоциклогексил)метанола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹ H ЯМР: (400 МГц, CD₃ OD) δ [м.д.] = 1,70-1,84 (м, 4H), 1,85-1,95 (м, 4H), 1,98-2,05 (м, 1H), 3,71-3,74 (м, 1H), 3,84-8,37 (м, 1H), 4,46 (уш, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 8,09-8,15 (м, 3H), 8,90 (д, 1H), 9,43 (д, 1H), 9,69 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 395,2 [М+H]⁺.

Пример 218. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-(2-метоксиэтил)пиперазина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,83 (д, J = 2,0, 0,8 Гц, 1H), 9,59 (дд, J = 8,2, 2,0, 1,5 Гц, 1H), 8,95 (д, J = 5,7, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 8,28 (д, 2H), 8,19 (дд, J = 8,2, 5,7, 0,7 Гц, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,44 (с, 1H), 3,82-3,77 (м, 4H), 3,77-3,50 (м, 4H), 3,49-3,43 (м, 7H); MS (ESI, m/z): 410,2 [M+H]⁺.

Пример 219. (3S,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ол

С использованием (3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,74 (д, J = 1,7, 0,8 Гц, 1H), 9,52 (дд, J = 8,2, 1,9, 1,5 Гц, 1H), 8,92 (дд, J = 5,7, 1,5, 0,8 Гц, 1H), 8,21 (дд, 2H), 8,19-8,14 (м, 1H), 7.51 (д, 2H), 7,30 (с, 1H), 4.56-4.47 (м, 1H), 4,47-4,33 (м, 1H), 4,17-4,06 (м, 1H), 4,04-3,94 (м, 1H), 3,94-3,82 (м, 1H), 3,82-3,68 (м, 1H), 2,18-2,05 (м, 1H), 1,74-1,60 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 385,1 [М+H]⁺.

Пример 220. (3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ол

С использованием (3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,74 (д, J = 1,7, 0,8 Гц, 1H), 9,52 (дд, J = 8,2, 1,9, 1,5 Гц, 1H), 8,92 (дд, J = 5,7, 1,5, 0,8 Гц, 1H), 8,21 (дд, 2H), 8,19-8,14 (м, 1H), 7.51 (д, 2H), 7,30 (с, 1H), 4.56-4.47 (м, 1H), 4,47-4,33 (м, 1H), 4,17-4,06 (м, 1H), 4,04-3,94 (м, 1H), 3,94-3,82 (м, 1H), 3,82-3,68 (м, 1H), 2,18-2,05 (м, 1H), 1,74-1,60 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 385,1 [М+H]⁺.

Пример 221. (3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ол

С использованием (3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,74 (д, J = 1,7, 0,8 Гц, 1H), 9,52 (дд, J = 8,2, 1,9, 1,5 Гц, 1H), 8,92 (дд, J = 5,7, 1,5, 0,8 Гц, 1H), 8,21 (дд, 2H), 8,19-8,14 (м, 1H), 7.51 (д, 2H), 7,30 (с, 1H), 4.56-4.47 (м, 1H), 4,47-4,33 (м, 1H), 4,17-4,06 (м, 1H), 4,04-3,94 (м, 1H), 3,94-3,82 (м, 1H), 3,82-3,68 (м, 1H), 2,18-2,05 (м, 1H), 1,74-1,60 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 385,1 [М+H]⁺.

Пример 222. (3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ол

С использованием (3S,4S)-3-фторпиперидин-4-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,74 (д, J = 1,7, 0,8 Гц, 1H), 9,52 (дд, J = 8,2, 1,9, 1,5 Гц, 1H), 8,92 (дд, J = 5,7, 1,5, 0,8 Гц, 1H), 8,21 (дд, 2H), 8,19-8,14 (м, 1H), 7.51 (д, 2H), 7,30 (с, 1H), 4.56-4.47 (м, 1H), 4,47-4,33 (м, 1H), 4,17-4,06 (м, 1H), 4,04-3,94 (м, 1H), 3,94-3,82 (м, 1H), 3,82-3,68 (м, 1H), 2,18-2,05 (м, 1H), 1,74-1,60 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 385,1 [М+H]⁺.

Пример 223. 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтан-1-он

С использованием 2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)этан-1-она и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,73 (д, J = 1,3 Гц, 1H), 9,39 (дд, J = 8,1, 1,8 Гц, 1H), 8,85 (дд, J = 5,5, 1,5 Гц, 1H), 8,26 (д, 2H), 8,02 (дд, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,31 (с, 1H), 4.32 (с, 2H), 4,04-3,91 (м, 4H), 3,84-3,74 (м, 2H), 3,68-3,60 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 410,1 [М+H]⁺.

Пример 224. 2-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-ол

С использованием 2-(пиперазин-1-ил)пропан-1-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,83 (с, 1H), 9,59 (д, 1H), 8,95 (дд, J = 5,6, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 8,29 (д, 2H), 8,19 (дд, J = 8,2, 5,7, 0,8 Гц, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,45 (с, 1H), 3,96 (д, J = 3,7 Гц, 1H), 3,92-3,79 (м, 2H), 3,80-3,70 (м, 2H), 3,60-3,50 (м, 2H), 3,45-3,35 (м, 1H), 2,04-1,74 (м, 3H), 1,42 (д, J = 6,8 Гц, 3H); MS (ESI, m/z): 410,2 [М+H]⁺.

Пример 225. N-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-2-метоксиацетамид

С использованием 2-метокси-N-(пиперидин-4-ил)ацетамида и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,75 (с, 1H), 9,52 (дд, J = 8,2, 1,7 Гц, 1H), 8,92 (д, J = 5,6, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 8,23 (д, 2H), 8,15 (дд, J = 8,2, 5,7, 0,7 Гц, 1H), 7,53 (д, 2H), 7.31 (с, 1H), 4,85-4,66 (м, 2H), 4,21-4,05 (м, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,28-3,15 (м, 2H), 2,04 (д, J = 12,8, 3,7 Гц, 2H), 1,70-1,53 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 438,2 [M+H]⁺.

Пример 226. (1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

Схема для получения соединения примера 226:

Промежуточный продукт 13. (1-(6-хлор-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

К раствору 4,6-дихлор-2-(пиридин-3-ил)пиримидина (3,0 г, 13,3 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) добавляли диизопропилэтиламин (DIPEA) (4,63 мл, 26,54 ммоль) после чего пиперидин-4-илметанол (2,01 г, 13,27 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение ночи и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водой и трижды экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент) c получением 1,0 г озаглавленного соединения.

Пример 226. (1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

К раствору (1-(6-хлор-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанола (300 мг, 0,984 ммоль), (4-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты (300 мг, 1. 580 ммоль), карбоната натрия (300 мг, 2,831 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (60 мг, 0,052 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 80° в течение 120 минут, охлаждают до комнатной температуры и трижды экстрагируют EtOAc (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент) с получением 219 мг озаглавленного соединения. (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,57 (с, 1H), 8,72 (д, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,69 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,52 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,88 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,54 (дд, J = 7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 4,88-4,58 (м, 2H), 4,53 (т, J = 5,2 Гц, 1H), 3,29 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 3,01 (т, J = 12,9 Гц, 2H), 1,80 (д, 2H), 1,77-1,67 (м, 1H), 1,16 (дд, J = 12,5, 4,2 Гц, 2H); MS (ESI, m/z): 415,2 [М+H]⁺.

Пример 227. (1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием (4-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты и метода выделения препаративной ВЭЖХ , озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,60 (с, 1H), 8,96 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 8,67 (д, J = 4,9 Гц, 1H), 8,33 (дд, J = 8,9, 3,5 Гц, 2H), 7,68-7,62 (м, 1H), 7,42 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,21 (с, 1H), 3,51-3,44 (м, 2H), 3,27-3,03 (м, 4H), 2,19 (т, J = 7,6 Гц, 0H), 1,99-1,79 (м, 3H), 1,41-1,22 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 431,2 [M+H]⁺.

Пример 228. (1-(6-(4-метоксифенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием (4-метоксифенил)бороновой кислоты и метода выделения препаративной ВЭЖХ , озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,64 (с, 1H), 9,25 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 8,85 (дд, 1H), 8,15 (д, 2H), 8,01-7,96 (м, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,10 (дд, J = 8,9, 3,1 Гц, 2H), 4,33 (д, J = 6,5 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,20-3,07 (м, 4H), 2,33-2,15 (м, 1H), 2,01-1,90 (м, 2H), 1,50-1,35 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 377,2 [M+H]⁺.

Пример 229. (1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(п-толил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием п-толилбороновой кислоты и метода выделения препаративной ВЭЖХ , озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,66 (с, 1H), 9,31 (д, J = 8,2, 1,8 Гц, 1H), 8,87 (дд, J = 5,5, 1,5, 0,5 Гц, 1H), 8,07 (д, 2H), 8,05-8,00 (м, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,25 (с, 1H), 4,89-4,72 (м, 2H), 4,33 (д, J = 6,6 Гц, 2H), 3,23-3,06 (м, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,31-2,14 (м, 1H), 1,96 (д, J = 13,4 Гц, 2H), 1,51-1,34 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 361,2 [M+H]⁺.

Пример 230. (3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3,4-диол

С использованием (3R,4R)-пирролидин-3,4-диола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,68 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 9,40 (дт, J = 8,2, 1,8 Гц, 1H), 8,87 (д, J = 5,5 Гц, 1H), 8,24-8,16 (м, 2H), 8,06 (дд, J = 8,2, 5,6 Гц, 1H), 7,51 (дд, J = 8,9, 2,2 Гц, 2H), 6,94 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 4,36-4,22 (м, 1H), 3,95-3,88 (м, 1H), 3,88-3,79 (м, 1H), 2,10-1,97 (м, 1H), 1,90 (д.кв., J = 18,0, 10,8, 8,5 Гц, 1H), 1,70-1,41 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 367,1 [M+H]⁺.

Пример 231. (3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3,4-диол

С использованием (3R,4S)-пирролидин-3,4-диола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,68 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 9,40 (дт, J = 8,2, 1,8 Гц, 1H), 8,87 (д, J = 5,5 Гц, 1H), 8,24-8,16 (м, 2H), 8,06 (дд, J = 8,2, 5,6 Гц, 1H), 7,51 (дд, J = 8,9, 2,2 Гц, 2H), 6,94 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 4,36-4,22 (м, 1H), 3,95-3,88 (м, 1H), 3,88-3,79 (м, 1H), 2,10-1,97 (м, 1H), 1,90 (д.кв, J = 18,0, 10,8, 8,5 Гц, 1H), 1,70-1,41 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 367,1 [M+H]⁺.

Пример 232. 1-(3-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)этан-1-он

С использованием 1-(тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)этан-1-она и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,71 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 9,38 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 8,80 (д, J = 5,0 Гц, 1H), 8,19 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 8,06-8,01 (м, 1H), 7,54 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,03 (с, 1H), 4,04-3,52 (м, 4H), 2,09-1,76 (м, 2H), 1,68-1,48 (м, 2H), 1,29 (с, 3H); MS (ESI, m/z): 394,1 [M+H]⁺.

Пример 233. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ол

С использованием 4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,67 (с, 1H), 9,40 (дд, J = 8,2, 4,3, 2,5 Гц, 1H), 8,88 (д, 1H), 8,15 (д, 2H), 8,12-8,04 (м, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,23 (с, 1H), 3,93-3,78 (м, 1H), 3,78-3,61 (м, 1H), 3,61-3,46 (м, 1H), 3,35 (д, 2H), 3,13-2,98 (м, 1H), 1,97-1,82 (м, 1H), 1,81-1,37 (м, 3H); MS (ESI, m/z): 397,1 [М+H]⁺.

Пример 233. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ол

С использованием 4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,67 (с, 1H), 9,40 (дд, J = 8,2, 4,3, 2,5 Гц, 1H), 8,88 (д, 1H), 8,15 (д, 2H), 8,12-8,04 (м, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,23 (с, 1H), 3,93-3,78 (м, 1H), 3,78-3,61 (м, 1H), 3,61-3,46 (м, 1H), 3,35 (д, 2H), 3,13-2,98 (м, 1H), 1,97-1,82 (м, 1H), 1,81-1,37 (м, 3H); MS (ESI, m/z): 397,1 [М+H]⁺.

Пример 234. (3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-фторпирролидин-3-ол

С использованием (3R,4R)-4-фторпирролидин-3-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,66 (с, 1H), 9,40 (д, J = 8,2, 1,7 Гц, 1H), 8,87 (дд, J = 5,7, 1,5 Гц, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,07 (дд, 1H), 7,48 (д, 2H), 6,91 (с, 1H), 5,14 (дд, J = 50,2, 15,3 Гц, 1H), 4,57-4,46 (м, 1H), 4,24-3,88 (м, 1H), 3,86-3,70 (м, 1H), 2,13-1,69 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 371,1 [M+H]⁺.

Пример 235. (3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-фторпирролидин-3-ол

С использованием (3R,4S)-4-фторпирролидин-3-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,66 (с, 1H), 9,40 (д, J = 8,2, 1,7 Гц, 1H), 8,87 (дд, J = 5,7, 1,5 Гц, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,07 (дд, 1H), 7,48 (д, 2H), 6,91 (с, 1H), 5,14 (дд, J = 50,2, 15,3 Гц, 1H), 4,57-4,46 (м, 1H), 4,24-3,88 (м, 1H), 3,86-3,70 (м, 1H), 2,13-1,69 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 371,1 [M+H]⁺.

Пример 236. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ол

С использованием 4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,65 (с, 1H), 9,39 (д, J = 8,3, 1,7 Гц, 1H), 8,87 (дд, J = 5,6, 1,6 Гц, 1H), 8,15 (д, J = 8,6, 2,4 Гц, 2H), 8,07 (дд, J = 9,1, 5,7, 3,6 Гц, 1H), 7,48 (дд, J = 8,7, 2,3 Гц, 2H), 6,87 (с, 1H), 4,06-3,77 (м, 1H), 3,77-3,62 (м, 1H), 3,62-3,39 (м, 1H), 2,68-2,38 (м, 1H), 2,31-1,99 (м, 2H), 1,99-1,73 (м, 1H), 1,73-1,37 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 383,1 [М+H]⁺.

Пример 237. N-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-2-гидроксипропанамид

С использованием 2-гидрокси-N-(пиперидин-4-ил)пропанамида и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,76 (д, J = 449,8 Гц, 1H), 9,53 (д, J = 1746,2 Гц, 1H), 8,92 (д, J = 5,5 Гц, 1H), 8,24 (д, 2H), 8,15 (дд, J = 8,2, 5,7 Гц, 1H), 7,55 (дд, J = 8,5, 1,6 Гц, 2H), 7,33 (с, 1H), 4,17-3,99 (м, 2H), 3,30-3,20 (м, 4H), 2,11-1,97 (м, 2H), 1,71-1,54 (м, 2H), 1,35 (д, J = 6,8 Гц, 3H); MS (ESI, m/z): 438,2 [M+H]⁺.

Пример 238. N-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-2-гидроксиацетамид

С использованием 2-гидрокси-N-(пиперидин-4-ил)ацетамида и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,76 (с, 1H), 9,53 (д, 1H), 8,92 (д, J = 5,6 Гц, 1H), 8,25 (д, 2H), 8,15 (дд, J = 8,2, 5,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,34 (с, 1H), 4,86-4,65 (м, 2H), 4,20-4,07 (м, 1H), 3,99 (с, 2H), 3,29-3,18 (м, 2H), 2,05 (д, J = 12,8 Гц, 2H), 1,71-1,53 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 424,2 [М+H]⁺.

Пример 239. 2-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этан-1-ол

С использованием 2-(пиперазин-1-илсульфонил)этан-1-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,59 (с, 1H), 8,75 (дд, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,70 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 8,37 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 7,61 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 7,55 (дд, J = 8,0, 4,8 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 5,04 (с, 1H), 3,97 (с, 4H), 3,75 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 3,31 (д, J = 5,1 Гц, 4H), 3,23 (т, J = 6,1 Гц, 2H); MS (ESI, m/z): 460,1 [M+H]⁺.

Пример 240. (S)-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)метанол

С использованием (S)-пирролидин-3-илметанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 9,68 (с, 1H), 8,75 (дд, J = 8,0, 1,9 Гц, 1H), 8,68-8,62 (м, 1H), 8,05 (д, 2H), 7,43 (д, 2H), 7,37 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 4,10-3,85 (м, 1H), 3,85-3,64 (м, 3H), 3,62-3,40 (м, 2H), 2,72-2,51 (м, 1H), 2,26-2,07 (м, 1H), 1,99-1,76 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 367,1 [М+H]⁺.

Пример 241. N-((3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)ацетамид

С использованием N-((3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-ил)ацетамида озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,60 (с, 1H), 8,86 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 8,66-8,63 (м, 1H), 8,20 (д, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,51 (д, 2H), 6,88 (с, 1H), 4,35 (д, J = 28,7 Гц, 2H), 4,14-3,74 (м, 3H), 3,50 (с, 1H), 1,97 (с, 3H); MS (ESI, m/z): 410,1 [M+H]⁺.

Пример 242. (3R,4R)-4-ацетамидо-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-илацетат

С использованием (3R,4R)-4-ацетамидопирролидин-3-илацетата озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,52 (с, 1H), 8,79 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,15 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 7,51 (дд, J = 7,4, 5,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 6,81 (с, 1H), 5,29 (с, 1H), 4,51 (с, 1H), 4,19-3,38 (м, 4H), 2,11 (с, 3H), 1,98 (с, 3H); MS (ESI, m/z): 452,1 [M+H]⁺.

Пример 243. N-((3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)ацетамид

С использованием N-((3R,4S)-4-гидроксипирролидин-3-ил)ацетамида озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,60 (с, 1H), 8,74 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 8,69 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 8,36 (д, 2H), 8,13 (дд, J = 26,2, 7,0 Гц, 1H), 7,59 (дд, J = 8,7, 2,8 Гц, 2H), 7,54 (т, J = 6,7 Гц, 1H), 7,07 (д, J = 6,2 Гц, 1H), 5,48 (дд, J = 55,9, 3,7 Гц, 1H), 4,16 (д, J = 37,3 Гц, 2H), 3,93-3,66 (м, 3H), 3,47 (д, J = 11,1 Гц, 1H), 1,81 (д, J = 2,7 Гц, 3H); MS (ESI, m/z): 410,1 [M+H]⁺.

Пример 244. N-((3S,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)ацетамид

С использованием N-((3S,4R)-4-гидроксипирролидин-3-ил)ацетамида озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,60 (с, 1H), 8,74 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 8,69 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 8,36 (д, 2H), 8,13 (дд, J = 26,2, 7,0 Гц, 1H), 7,59 (дд, J = 8,7, 2,8 Гц, 2H), 7,54 (т, J = 6,7 Гц, 1H), 7,07 (д, J = 6,2 Гц, 1H), 5,48 (дд, J = 55,9, 3,7 Гц, 1H), 4,16 (д, J = 37,3 Гц, 2H), 3,93-3,66 (м, 3H), 3,47 (д, J = 11,1 Гц, 1H), 1,81 (д, J = 2,7 Гц, 3H); MS (ESI, m/z): 410,1 [M+H]⁺.

Пример 245. N-((3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)ацетамид

С использованием N-((3S,4S)-4-гидроксипирролидин-3-ил)ацетамида озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,60 (с, 1H), 8,74 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 8,69 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 8,36 (д, 2H), 8,13 (дд, J = 26,2, 7,0 Гц, 1H), 7,59 (дд, J = 8,7, 2,8 Гц, 2H), 7,54 (т, J = 6,7 Гц, 1H), 7,07 (д, J = 6,2 Гц, 1H), 5,48 (дд, J = 55,9, 3,7 Гц, 1H), 4,16 (д, J = 37,3 Гц, 2H), 3,93-3,66 (м, 3H), 3,47 (д, J = 11,1 Гц, 1H), 1,81 (д, J = 2,7 Гц, 3H); MS (ESI, m/z): 410,1 [M+H]⁺.

Пример 246. (1-(6-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием (4-хлор-3-фторфенил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,58 (с, 1H), 8,77-8,68 (м, 2H), 8,39 (дд, J = 11,0, 2,0 Гц, 1H), 8,25 (дд, J = 8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,75 (т, J = 14,9 Гц, 1H), 7,54 (дд, J = 7,8, 4,7 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,56-4,45 (м, 1H), 3,30 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 3,01 (т, J = 12,5 Гц, 2H), 1,84-1,68 (м, 3H), 1,33-1,26 (м, 1H), 1,22-1,12 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 399,1[M+H]⁺.

Пример 247. (3S,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ол

С использованием (3S,4R)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,57 (дд, J = 2,1, 0,9 Гц, 1H), 8,71 (дд, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,68 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,33 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,61-7,56 (м, 2H), 7,53 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 4,55 (д, J = 4,3 Гц, 1H), 4,43 (т, J = 5,2 Гц, 1H), 3,95 (с, 1H), 3,53-3,42 (м, 1H), 3,16-3,07 (м, 1H), 3,03-2,90 (м, 1H), 2,48-2,40 (м, 1H), 1,82-1,69 (м, 1H), 1,59-1,48 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 397,1 [M+H]⁺.

Пример 248. (3S,4R)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол

Схема для получения соединения примера 248:

Промежуточный продукт 14. 4-хлор-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин

К смеси 4,6-дихлор-2-пиридин-3-ил-пиримидина (1,03 г, 4,6 ммоль), (4-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты (0,80 г, 4,2 ммоль) и карбоната натрия (1,01 г, 9,5 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (203 мг, 0,18 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 65° в течение 20 минут, охлаждают до комнатной температуры и трижды экстрагируют EtOAc (50 мл). Органический слой высушивали над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,02 г озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 7,52 (д, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,79 (дд, 1H), 8,06 (д, 2H), 9,02 (д, 1H), 9,12 (д, 1H), 10,16 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 336,1 [М+H]⁺.

Пример 248. (3S,4R)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол

К раствору 4-хлор-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидина (50 мг, 0,15 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли триэтиламин (0,3 мл, 2,15 ммоль), после чего (3S,4R)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ол (39 мг, 0,30 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь в герметичной пробирке нагревали при температуре 120°C в течение 4 ч. и охлаждали до комнатной температуры. Остаток фильтровали, упаривали в вакууме и выделяли методом препаративной ВЭЖХ с получением 50 мг озаглавленного соединения (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,58 (с, 1H), 8,72 (дд, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,69 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,50 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,88 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,54 (дд, J = 8,0, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 4,57 (д, J = 4,2 Гц, 1H), 4,44 (т, J = 5,2 Гц, 1H), 3,96 (с, 1H), 3,52-3,41 (м, 1H), 3,31-3,24 (м, 1H), 3,20-3,08 (м, 1H), 3,08-2,90 (м, 1H), 1,81-1,70 (м, 1H), 1,57-1,52 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 431,2 [M+H]⁺.

Пример 249. ((3S,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)метанол

С использованием ((3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил)метанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,57 (с, 1H), 8,75-8,66 (м, 2H), 8,36 (д, 2H), 7,59 (д, 2H), 7,54 (дд, J = 7,9, 4,9, 0,9 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 5,00 (д, J = 47,8 Гц, 1H), 4,73 (т, J = 5,1 Гц, 1H), 3,51-3,32 (м, 1H), 3,33-3,21 (м, 1H), 3,21-3,09 (м, 1H), 3,09-2,96 (м, 1H), 2,53-2,38 (м, 1H), 2,01-1,82 (м, 1H), 1,66 (д, J = 13,3 Гц, 1H), 1,48-1,33 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 399,1 [M+H]⁺.

Пример 250. ((3S,4R)-3-фтор-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием ((3S,4R)-3-фторпиперидин-4-ил)метанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,58 (с, 1H), 8,76-8,66 (м, 2H), 8,53 (д, 2H), 7,89 (д, 2H), 7,55 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 5,01 (д, J = 47,8 Гц, 1H), 4,73 (т, J = 5,1 Гц, 1H), 3,48-3,38 (м, 1H), 3,37-3,25 (м, 1H), 3,24-3,12 (м, 1H), 3,05 (т, J = 12,9 Гц, 1H), 2,48-2,42 (м, 1H), 2,04-1,79 (м, 1H), 1,67 (д, J = 13,3 Гц, 1H), 1,49-1,32 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 433,2 [М+H]⁺.

Пример 251. ((3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)метанол

С использованием ((3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил)метанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,58 (с, 1H), 8,73 (дд, J = 8,0, 1,9 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,38 (д, 2H), 7,59 (д, 2H), 7,55 (дд, J = 7,9, 4,7 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 4,86-4,72 (м, 1H), 4,68 (с, 1H), 4,60-4,35 (м, 1H), 3,60-3,55 (м, 1H), 3,53-3,46 (м, 1H), 3,25-3,18 (м, 1H), 2,00-1,84 (м, 3H), 1,45 (дд, J = 14,0, 10,3 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 399,1 [М+H]⁺.

Пример 252. ((3R,4S)-3-фтор-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием ((3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил)метанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,60-9,57 (м, 1H), 8,73 (дд, J = 7,9, 2,0 Гц, 1H), 8,70 (дд, J = 4,7, 1,7 Гц, 1H), 8,55 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,89 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,58-7,52 (м, 2H), 4,89-4,72 (м, 1H), 4,68 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 4,62-4,44 (м, 1H), 3,61-3,55 (м, 1H), 3,54-3,48 (м, 1H), 3,41-3,34 (м, 1H), 3,28-3,17 (м, 1H), 1,99-1,85 (м, 2H), 1,52-1,42 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 433,2 [М+H]⁺.

Пример 253. ((3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)метанол

С использованием ((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил)метанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,58 (с, 1H), 8,73 (дд, J = 8,0, 1,9 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,38 (д, 2H), 7,59 (д, 2H), 7,55 (дд, J = 7,9, 4,7 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 4,86-4,72 (м, 1H), 4,68 (с, 1H), 4,60-4,35 (м, 1H), 3,60-3,55 (м, 1H), 3,53-3,46 (м, 1H), 3,25-3,18 (м, 1H), 2,00-1,84 (м, 3H), 1,45 (дд, J = 14,0, 10,3 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 399,1 [М+H]⁺.

Пример 254. ((3R,4R)-3-фтор-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием ((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил)метанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,60-9,57 (м, 1H), 8,73 (дд, J = 7,9, 2,0 Гц, 1H), 8,70 (дд, J = 4,7, 1,7 Гц, 1H), 8,55 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,89 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,58-7,52 (м, 2H), 4,89-4,72 (м, 1H), 4,68 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 4,62-4,44 (м, 1H), 3,61-3,55 (м, 1H), 3,54-3,48 (м, 1H), 3,41-3,34 (м, 1H), 3,28-3,17 (м, 1H), 1,99-1,85 (м, 2H), 1,52-1,42 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 433,2 [М+H]⁺.

Пример 255. (3S,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ол

С использованием (3S,4R)-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,58 (с, 1H), 8,72 (д, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,68 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 8,34 (д, J = 8,6, 1,6 Гц, 2H), 7,58 (д, J = 8,5, 1,7 Гц, 2H), 7,53 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J = 12,6 Гц, 1H), 5,02 (дд, J = 34,8, 4,2 Гц, 1H), 4,61-4,57 (м, 1H), 4,37 (д, J = 24,3 Гц, 1H), 3,99-3,83 (м, 1H), 3,78-3,61 (м, 2H), 3,57-3,50 (м, 1H), 3,48-3,24 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 383,1 [М+H]⁺.

Пример 256. (3S,4R)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием (3S,4R)-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,59 (с, 1H), 8,74 (дд, J = 8,0, 1,9 Гц, 1H), 8,69 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,51 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,88 (д, 2H), 7,54 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,10 (д, J = 13,8 Гц, 1H), 5,19 (дд, J = 36,7, 4,3 Гц, 1H), 4,85-4,73 (м, 1H), 4,23 (д, J = 22,9 Гц, 1H), 3,92-3,83 (м, 1H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,63 (д, J = 12,1 Гц, 1H), 3,55-3,45 (м, 1H), 3,46-3,35 (м, 1H), 2,40-2,22 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 417,2 [M+H]⁺.

Пример 257. (3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ол

С использованием (3R,4R)-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,58 (с, 1H), 8,72 (д, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,68 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 8,34 (д, J = 8,6, 1,6 Гц, 2H), 7,58 (д, J = 8,5, 1,7 Гц, 2H), 7,53 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J = 12,6 Гц, 1H), 5,02 (дд, J = 34,8, 4,2 Гц, 1H), 4,61-4,57 (м, 1H), 4,37 (д, J = 24,3 Гц, 1H), 3,99-3,83 (м, 1H), 3,78-3,61 (м, 2H), 3,57-3,50 (м, 1H), 3,48-3,24 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 383,1 [М+H]⁺.

Пример 258. (3R,4R)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием (3R,4R)-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,59 (с, 1H), 8,74 (дд, J = 8,0, 1,9 Гц, 1H), 8,69 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,51 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,88 (д, 2H), 7,54 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,10 (д, J = 13,8 Гц, 1H), 5,19 (дд, J = 36,7, 4,3 Гц, 1H), 4,85-4,73 (м, 1H), 4,23 (д, J = 22,9 Гц, 1H), 3,92-3,83 (м, 1H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,63 (д, J = 12,1 Гц, 1H), 3,55-3,45 (м, 1H), 3,46-3,35 (м, 1H), 2,40-2,22 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 417,2 [M+H]⁺.

Пример 259. (3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ол

С использованием (3R,4R)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,57 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,72 (дд, J = 7,9, 2,2, 1,7 Гц, 1H), 8,69 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,35 (д, 2H), 7,58 (д, 2H), 7,54 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 5,01 (д, J = 5,0 Гц, 1H), 4,43 (т, J = 5,1 Гц, 1H), 3,67-3,58 (м, 1H), 3,44-3,37 (м, 1H), 3,35-3,22 (м, 1H), 2,98 (т, J = 12,8 Гц, 1H), 2,81-2,67 (м, 1H), 1,88-1,79 (м, 1H), 1,68-1,50 (м, 1H), 1,42-1,22 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 397,1 [М+H]⁺.

Пример 260. (3R,4R)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол

С использованием (3R,4R)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,59 (с, 1H), 8,76-8,67 (м, 2H), 8,52 (д, 2H), 7,88 (д, 2H), 7,55 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 5,02 (д, J = 4,9 Гц, 1H), 4,44 (с, 1H), 3,69-3,58 (м, 1H), 3,48-3,23 (м, 1H), 3,01 (т, J = 12,8 Гц, 1H), 2,87-2,70 (м, 1H), 2,56-2,50 (м, 1H), 1,86 (дд, J = 13,6, 3,7 Гц, 1H), 1,66-1,51 (м, 1H), 1,30 (дд, J = 12,6, 4,3 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 431,2 [М+H]⁺.

Пример 261. (3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ол

С использованием (3S,4S)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,57 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,72 (дд, J = 7,9, 2,2, 1,7 Гц, 1H), 8,69 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,35 (д, 2H), 7,58 (д, 2H), 7,54 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 5,01 (д, J = 5,0 Гц, 1H), 4,43 (т, J = 5,1 Гц, 1H), 3,67-3,58 (м, 1H), 3,44-3,37 (м, 1H), 3,35-3,22 (м, 1H), 2,98 (т, J = 12,8 Гц, 1H), 2,81-2,67 (м, 1H), 1,88-1,79 (м, 1H), 1,68-1,50 (м, 1H), 1,42-1,22 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 397,1 [М+H]⁺.

Пример 262. (3S,4S)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол

С использованием (3S,4S)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ола, озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,59 (с, 1H), 8,76-8,67 (м, 2H), 8,52 (д, 2H), 7,88 (д, 2H), 7,55 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 5,02 (д, J = 4,9 Гц, 1H), 4,44 (с, 1H), 3,69-3,58 (м, 1H), 3,48-3,23 (м, 1H), 3,01 (т, J = 12,8 Гц, 1H), 2,87-2,70 (м, 1H), 2,56-2,50 (м, 1H), 1,86 (дд, J = 13,6, 3,7 Гц, 1H), 1,66-1,51 (м, 1H), 1,30 (дд, J = 12,6, 4,3 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 431,2 [М+H]⁺.

Пример 263. (S)-1-(2-(4-метилпиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

Схема для получения соединения примера 263:

Промежуточный продукт 15. 2,4-дихлор-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин

К раствору 2,4,6-трихлорпиримидина (5 г, 27,5 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и H₂O (5 мл) добавляли (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (3,61 г, 19,25 ммоль), Na₂CO₃ (3,79 г, 35,75 ммоль), ацетат палладия (617,5 мг, 2,75 ммоль) и PPh₃ (721,3 мг, 2,75 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 90°C в атмосфере N₂ в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а остаток экстрагировали EtOAc (20 мл х 3), промывали солевым раствором. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 20/1; объем/объем) с получением 3,2 г озаглавленного соединения.

Промежуточный продукт 16. (S)-1-(2-хлор-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору 2,4-дихлор-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидина (2 г, 68,5 ммоль) в ацетонитриле (ACN) (20 мл) добавляли (S)-пирролидин-3-ол (716 мг, 82,2 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,66 г, 205,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 5 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 2/1; объем/объем) с получением 573 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,83-2,14 (м, 2H), 3,39-3,72 (м, 4H), 4,43 (д, J = 27,3 Гц, 1H), 7,11 (д, J = 7,3 Гц, 1H), 7,87 (д, J =8,0 Гц, 2H), 8,32 (д, J = 7,0 Гц, 2H); MS (ESI, m/z): 344,2 [M+H]⁺.

Пример 263. (S)-1-(2-(4-метилпиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К (S)-1-(2-хлор-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-олу (34 мг, 0,098 ммоль), (4-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоте (27 мг, 0,20 ммоль), карбонату натрия (20,8 мг, 0,20 ммоль) в 10 мл 1,4-диоксана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (11,4 мг, 0,01 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 150° в течение 120 минут, охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют с помощью дихлорметана. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/MeOH, градиент) с получением 30 мг озаглавленного соединения. (Схема 3. Общая методика C.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,06 (с, 1H), 8,48 (д, J = 5,0 Гц, 1H), 8,43 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,88 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 7,34 (д, J = 5,1, 0,7 Гц, 1H), 7,11-7,05 (м, 1H), 5,08 (д, J = 39,2 Гц, 1H), 4,44 (д, J = 28,6 Гц, 1H), 3,83-3,41 (м, 3H), 2,64 (с, 3H), 2,13-1,85 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 401,2 [M+H]⁺.

Пример 264. (3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ол

С использованием (3R,4S)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ола, озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,57 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,72 (дд, J = 7,9, 2,2, 1,7 Гц, 1H), 8,69 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,35 (д, 2H), 7,58 (д, 2H), 7,54 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 5,01 (д, J = 5,0 Гц, 1H), 4,43 (т, J = 5,1 Гц, 1H), 3,67-3,58 (м, 1H), 3,44-3,37 (м, 1H), 3,35-3,22 (м, 1H), 2,98 (т, J = 12,8 Гц, 1H), 2,81-2,67 (м, 1H), 1,88-1,79 (м, 1H), 1,68-1,50 (м, 1H), 1,42-1,22 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 397,1 [М+H]⁺.

Пример 265. (3R,4S)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол

С использованием (3R,4S)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,59 (с, 1H), 8,76-8,67 (м, 2H), 8,52 (д, 2H), 7,88 (д, 2H), 7,55 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 5,02 (д, J = 4,9 Гц, 1H), 4,44 (с, 1H), 3,69-3,58 (м, 1H), 3,48-3,23 (м, 1H), 3,01 (т, J = 12,8 Гц, 1H), 2,87-2,70 (м, 1H), 2,56-2,50 (м, 1H), 1,86 (дд, J = 13,6, 3,7 Гц, 1H), 1,66-1,51 (м, 1H), 1,30 (дд, J = 12,6, 4,3 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 431,2 [М+H]⁺.

Пример 266. (3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ол

С использованием (3S,4S)-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,58 (с, 1H), 8,72 (д, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,68 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 8,34 (д, J = 8,6, 1,6 Гц, 2H), 7,58 (д, J = 8,5, 1,7 Гц, 2H), 7,53 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J = 12,6 Гц, 1H), 5,02 (дд, J = 34,8, 4,2 Гц, 1H), 4,61-4,57 (м, 1H), 4,37 (д, J = 24,3 Гц, 1H), 3,99-3,83 (м, 1H), 3,78-3,61 (м, 2H), 3,57-3,50 (м, 1H), 3,48-3,24 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 383,1 [М+H]⁺.

Пример 267. (3S,4S)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием (3S,4S)-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,59 (с, 1H), 8,74 (дд, J = 8,0, 1,9 Гц, 1H), 8,69 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,51 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,88 (д, 2H), 7,54 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,10 (д, J = 13,8 Гц, 1H), 5,19 (дд, J = 36,7, 4,3 Гц, 1H), 4,85-4,73 (м, 1H), 4,23 (д, J = 22,9 Гц, 1H), 3,92-3,83 (м, 1H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,63 (д, J = 12,1 Гц, 1H), 3,55-3,45 (м, 1H), 3,46-3,35 (м, 1H), 2,40-2,22 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 417,2 [M+H]⁺.

Пример 268. (1-(6-(4-морфолинофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием (4-морфолинофенил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl ₃) δ [м.д.] = 9,69 (с, 1H), 8,76 (дд, J = 7,9, 1,9 Гц, 1H), 8,65 (дд, J = 4,7, 1,7 Гц, 1H), 8,07 (д, J = 8,9 Гц, 2H), 7,37 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 6,98 (д, J = 8,9 Гц, 2H), 6,81 (с, 1H), 4,74-4,58 (м, 2H), 3,92-3,83 (м, 4H), 3,55 (д, J = 6,2 Гц, 2H), 3,30-3,22 (м, 4H), 3,00 (т, J = 12,8, 2,6 Гц, 2H), 1,90 (д, J = 13,9 Гц, 2H), 1,88-1,81 (м, 1H), 1,39-1,26 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 432,2 [М+H]⁺.

Пример 269. (S)-1-(2-(2-метилпиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием (2-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 263 (схема 3. Общая методика C.).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl ₃) δ [м.д.] = 8,54 (дд, J = 4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,31 (дд, J = 7,7, 1,8 Гц, 1H), 8,18 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,73 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,25-7,22 (м, 1H), 6,66 (с, 1H), 4,69 (с, 1H), 3,83-3,68 (м, 4H), 2,92 (с, 3H), 2,28-2,10 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 401,2 [М+H]⁺.

Пример 270. (S)-3-(4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол

С использованием (2-гидроксипиридин-3-ил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 263 (схема 3. Общая методика C.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 8,37 (д, J = 7,7 Гц, 2H), 7,93 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 7,40 (дд, J = 9,1, 6,6, 2,2 Гц, 1H), 7,33 (дд, J = 6,4, 2,2, 0,8 Гц, 1H), 6,29 (д, J = 9,2, 1,0 Гц, 1H), 6,13 (т, J = 6,5, 1,1 Гц, 1H), 5,15 (д, J = 42,0 Гц, 1H), 4,47 (д, J = 26,1 Гц, 1H), 3,76-3,57 (м, 3H), 2,18-1,90 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 403,1 [М+H]⁺.

Пример 271. 5-хлор-2-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенол

С использованием (4-хлор-2-гидроксифенил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ [м.д.] = 9,41 (с, 1H), 8,91 (д, 1H), 8,85 (с, 1H), 7,94-7,86 (м, 2H), 7,19 (с, 1H), 6,94-6,89 (м, 2H), 3,47 (д, J = 6,2 Гц, 2H), 3,09 (т, J = 13,0 Гц, 2H), 1,98-1,90 (м, 2H), 1,90-1,82 (м, 1H), 1,38-1,22 (м, 4H); MS (ESI, m/z): 397,1 [М+H]⁺.

Пример 272. Трет-бутил-(S)-4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат

С использованием трет-бутил-(S)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,58 (дд, J = 2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,73 (дд, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,69 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,33 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,60 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 7,54 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 4,90 (с, 1H), 4,08 (с, 1H), 3,86 (д, J = 11,1 Гц, 1H), 3,49-3,26 (м, 5H), 3,25-3,05 (м, 1H), 1,42 (с, 9H); MS (ESI, m/z): 482,2 [М+H]⁺.

Пример 273. 2-хлор-5-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенол

С использованием (4-хлор-3-гидроксифенил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 10,35 (с, 1H), 9,58 (д, J = 1,9 Гц, 1H), 8,72-8,64 (м, 2H), 8,03 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 7,76-7,69 (м, 1H), 7,58-7,50 (м, 1H), 7,46 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 4,70 (с, 1H), 4,52 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 3,29 (дд, J = 11,1, 5,5 Гц, 2H), 3,00 (т, J = 11,9 Гц, 2H), 1,85-1,68 (м, 3H), 1,33-1,26 (м, 1H), 1,22-1,10 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 397,1 [M+H]⁺.

Пример 274. N-(4-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенил)метансульфонамид

С использованием [4-(метансульфонамидо)фенил]бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,89 (с, 1H), 9,65 -9,58 (м, 2H), 8,78-8,64 (м, 2H), 8,24-8,22 (м, 1H), 8,03-7,90 (м, 1H), 7,48 (т, J = 7,9 Гц, 1H), 7,32-7,16 (м, 2H), 4,72 (с, 1H), 4,52 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 3,30 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 3,07 (с, 3H), 2,99-2,93 (м, 2H), 1,86-1,68 (м, 3H), 1,33-1,26 (м, 1H), 1,22-1,15 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 440,2 [М+H]⁺.

Пример 275. (1-(6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием [4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,55 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 8,72-8,63 (м, 2H), 8,19 (д, J = 8,9 Гц, 2H), 7,53 (дд, J = 7,7, 4,9 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,03 (д, J = 9,0 Гц, 2H), 4,70 (с, 1H), 4,52 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 3,31-3,24 (м, 6H), 2,96 (т, J = 11,9 Гц, 2H), 2,47 (м, 4H), 2,24 (с, 3H), 1,84-1,68 (м, 3H), 1,30-1,26 (м, 1H), 1,18-1,11 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 445,3 [М+H]⁺.

Пример 276. (1-(6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием (3-фтор-4-морфолино-фенил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,60-9,51 (м, 1H), 8,76-8,63 (м, 2H), 8,18-8,10 (м, 2H), 7,54-7,50 (м, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,16-7,08 (м, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,52 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 3,87-3,65 (м, 4H), 3,32-3,26 (м, 2H), 3,16-3,03 (м, 4H), 2,98 (т, J = 11,7 Гц, 2H), 1,84-1,69 (м, 3H), 1,29 (м, 1H), 1,20-1,15 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 450,2 [М+H]⁺.

Пример 277. (1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(2,4,6-трифторфенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием (2,4,6-трифторфенил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,53 (с, 1H), 8,79-8,61 (м, 2H), 8,24-8,15 (м, 1H), 7,83-7,66 (м, 1H), 7,54-7,48 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 4,63 (с, 1H), 4,52 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 3,29 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 3,02 (т, J = 12,1 Гц, 2H), 1,88-1,66 (м, 3h), 1,27 (м, 1H), 1.15 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 401.2 [M+H]⁺.

Пример 278. (1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием (4-тетрагидропиран-2-илоксифенил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,56 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 8,75-8,66 (м, 2H), 8,26 (д, J = 5,9 Гц, 2H), 7,55-7,48 (м, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,14 (д, J = 5,9 Гц, 2H), 5,60 (т, J = 3,2 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,52 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 3,84-3,71 (м, 1H), 3,63-3,53 (м, 1H), 3,30 (т, J = 13,4 Гц, 2H), 2,98 (т, J = 11,9 Гц, 2H), 1,91-1,53 (м, 9H), 1,30-1,26 (м, 1H), 1,19-1,11 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 447,2 [М+H]⁺.

Пример 279. (S)-(4-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанол

С использованием (S)-морфолин-2-илметанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,60 (дд, J = 2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,74 (дд, J = 7,9, 2,2, 1,7 Гц, 1H), 8,70 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,53 (д, J = 8,0, 0,8 Гц, 2H), 7,89 (д, J = 8,2, 0,7 Гц, 2H), 7,55 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 4,88 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 4,56-4,52 (м, 1H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,64-3,45 (м, 5H), 3,11 (т, J = 12,4 Гц, 1H), 2,88 (т, J = 11,2 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 417,2 [М+H]⁺.

Пример 280. (R)-(4-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанол

С использованием (R)-морфолин-2-илметанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,60 (дд, J = 2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,74 (дд, J = 7,9, 2,2, 1,7 Гц, 1H), 8,70 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,53 (д, J = 8,0, 0,8 Гц, 2H), 7,89 (д, J = 8,2, 0,7 Гц, 2H), 7,55 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 4,88 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 4,56-4,52 (м, 1H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,64-3,45 (м, 5H), 3,11 (т, J = 12,4 Гц, 1H), 2,88 (т, J = 11,2 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 417,2 [М+H]⁺.

Пример 281. ((3S,4S)-3-фтор-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием ((3S,4S)-3-фторпиперидин-4-ил)метанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,59 (дд, J = 2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,73 (дд, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,70 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,55 (д, J = 7,9, 0,8 Гц, 2H), 7,89 (д, J = 8,8, 0,8 Гц, 2H), 7,59-7,52 (м, 2H), 4,87-4,72 (м, 1H), 4,68 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 4,64-4,56 (м, 1H), 4,53-4,43 (м, 1H), 3,63-3,46 (м, 2H), 3,42-3,33 (м, 1H), 3,29-3,17 (м, 1H), 2,01-1,83 (м, 2H), 1,54-1,40 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 433,2 [М+H]⁺.

Пример 282. ((3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)метанол

С использованием ((3S,4S)-3-фторпиперидин-4-ил)метанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,57 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 8,72 (дд, J = 7,9, 1,9 Гц, 1H), 8,69 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,38 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 7,59 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,54 (дд, J = 8,0, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 4,85-4,71 (м, 1H), 4,67 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 4,63-4,54 (м, 1H), 4,53-4,40 (м, 1H), 3,64-3,54 (м, 1H), 3,54-3,45 (м, 1H), 3,40-3,28 (м, 1H), 3,28-3,15 (м, 1H), 1,99-1,83 (м, 2H), 1,53-1,37 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 399,1 [М+H]⁺.

Пример 283. (3S,4S)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3,4-диол

С использованием (3S,4S)-пирролидин-3,4-диола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,60 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 8,74 (дд, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,69 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,51 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,89 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,55 (дд, J = 7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 5,34-5,29 (м, 1H), 5,26-5,20 (м, 1H), 4,14 (с, 1H), 4,09 (с, 1H), 3,77 (д, J = 2,7 Гц, 2H), 3,71 (дд, J = 11,5, 4,2 Гц, 1H), 3,48 (д, J = 11,3 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 403,1 [М+H]⁺.

Пример 284. (3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3,4-диол

С использованием (3S,4S)-пирролидин-3,4-диола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,59 (дд, J = 2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,73 (дд, J = 7,9, 1,9 Гц, 1H), 8,68 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,34 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,59 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,54 (дд, J = 8,0, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 5,31 (д, J = 3,6 Гц, 1H), 5,22 (д, J = 3,3 Гц, 1H), 4,13 (с, 1H), 4,08 (с, 1H), 3,76 (д, J = 2,8 Гц, 2H), 3,69 (дд, J = 11,3, 4,2 Гц, 1H), 3,46 (д, J = 11,2 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 369,1 [M+H]⁺.

Пример 285. (1-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-морфолинофенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

Схема для получения соединения примера 285:

Промежуточный продукт 17. (1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

К раствору 2,4,6-трихлорпиримидина (600 мг, 2,56 ммоль), пиперидин-4-илметанола (310 мг, 3,60 ммоль) в 15 мл тетрагидрофурана добавляли диизопропилэтиламин (2,46 мл, 14,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 минут при комнатной температуре и трижды экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент) с получением 500 мг озаглавленного соединения.

Промежуточный продукт 18. (1-(2-хлор-6-(4-морфолинофенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

К раствору (1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанола (600 мг, 2,56 ммоль), 4-(4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолина (570 мг, 2,56 ммоль), натрия карбоната (543 мг, 5,13 ммоль) в 15 мл тетрагидрофурана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (296 мг, 0,26 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при температуре 80° в течение 120 минут, охлаждают до комнатной температуры и трижды экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент) с получением 200 мг озаглавленного соединения.

Пример 285. 3-(4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-6-(4-морфолинофенил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол

К раствору (1-(2-хлор-6-(4-морфолинофенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанола (200 мг, 0,68 ммоль), 3-пиридилбороновой кислоты (85 мг, 0,70 ммоль), карбоната натрия (144 мг, 1,36 ммоль) в 15 мл 1,4-диоксана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (78 мг, 0,08 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 150° в течение 120 минут, охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/MeOH, градиент) с получением 120 мг озаглавленного соединения. (Схема 5. Общая методика E.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,57 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,87-8,82 (м, 1H), 8,72 (д, J = 7,3 Гц, 1H), 8,67 (дд, J = 4,7, 1,7 Гц, 1H), 7,54-7,50 (м, 1H), 7,36-7,30 (м, 1H), 7,09 (д, J = 15,3 Гц, 1H), 5,08 (дд, J = 60,5, 3,3 Гц, 1H), 4,43 (д, J = 35,5 Гц, 1H), 3,76-3,52 (м, 4H), 2,13-1,89 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 448,2 [M+H]⁺.

Пример 286. (1-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-морфолинофенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 285 (схема 5. Общая методика E.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,94 (с, 1H), 9,62 (с, 1H), 9,02-8,91 (м, 2H), 8,85-8,84 (м, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,77-7,71 (м, 1H), 6,98-6,88 (м, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,46 (д, J = 36,0 Гц, 1H), 3,85-3,56 (м, 6H), 3,32-3,20 (м, 2H), 2,84 (с, 6H), 2,12-1,92 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 435,2 [M+H]⁺.

Пример 287. (1-(6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

Схема для получения соединения примера 287:

Промежуточный продукт 19. (1-(2-хлор-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

К раствору (1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанола (300 мг, 1,14 ммоль), 4-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолина (527 мг, 1,72 ммоль), карбоната натрия (243 мг, 2,29 ммоль) в 12 мл 1,4-диоксана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (132 мг, 0,11 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником при 150° в течение 20 часов, охлаждают до комнатной температуры и трижды экстрагируют дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/MeOH, градиент) с получением 40 мг озаглавленного соединения.

Пример 287. (1-(6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

К (1-(2-хлор-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанолу (40 мг, 0,098 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолу (41 мг, 0,20 ммоль), карбонату натрия (20,8 мг, 0,20 ммоль) в 10 мл 1,4-диоксана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (11,4 мг, 0,01 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 150° в течение 120 минут, охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/MeOH, градиент) с получением 30 мг озаглавленного соединения (схема 5. Общая методика E.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 8,31 (с, 1H), 8,05-8,00 (м, 2H), 7,98 (д, J = 0,5 Гц, 1H), 7,10-7,02 (м, 2H), 4,63 (с, 1H), 4,49 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,76-3,65 (м, 4H), 3,25 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 3,12-3,01 (м, 4H), 2,86 (т, J = 11,9 Гц, 2H), 1,77-1,62 (м, 3H), 1,28-1,22 (м, 1H), 1,12-1,04 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 453,2 [М+H]⁺.

Пример 288. (1-(6-(1Н-индазол-5-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 13,24 (с, 1H), 9,61 (д, J = 1,7 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,78-8,60 (м, 2H), 8,35 (дд, J = 8,8, 1,5 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,64 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,55 (дд, J = 7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,54 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 3,30 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 3,00 (т, J = 12,0 Гц, 2H), 1,86-1,67 (м, 3H), 1,30-1,26 (м, 5,7 Гц, 1H), 1,21-1,12 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 387,2 [M+H]⁺.

Пример 289. (1-(6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]морфолина озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,55 (с, 1H), 9,10 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 8,74-8,64 (м, 2H), 8,45 (дд, J = 9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,55-7,47 (м, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,95 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 4,53 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 3,78-3,65 (м, 4H), 3,65-3,52 (м, 4H), 3,29 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 2,97 (т, J = 12,2 Гц, 2H), 1,86-1,67 (м, 3H), 1,30-1,26 (м, 5,7 Гц, 1H), 1,20-1,10 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 433,2 [М+H]⁺.

Пример 290. 5-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)индолин-2-он

С использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 10,63 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 8,78-8,61 (м, 2H), 8,24-8,20 (м, 2H), 7,26-7,24 (м, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,94 (д, J = 10,4 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,53 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 3,59 (с, 2H), 3,30 (т, J = 12,4 Гц, 2H), 2,98 (т, J = 12,4 Гц, 2H), 1,84-1,65 (м, 3H), 1,30-1,26 (м, 5,7 Гц, 1H), 1,20-1,10 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 402,2 [М+H]⁺.

Пример 291. 4-(4-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенил)морфолин-3-он

С использованием 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]морфолин-3-она, озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,58-9,56 (м, 1H), 8,74-8,68 (м, 2H), 8,35 (д, J = 9,0 Гц, 2H), 7,57 (д, J = 9,0 Гц, 2H), 7,55-7,53 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,16-7,08 (м, 1H), 4.67 (с, 1H), 4,25 (с, 2H), 4,02-4,00 (м, 2H), 3,83-3,81 (м, 2H), 3,30 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 3,00 (т, J = 12,6 Гц, 2H), 1,82-1,70 (м, 3H), 1,30-1,26 (м, 5,7 Гц, 1H), 1,20-1,12 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 446,2 [M+H]⁺.

Пример 292. 4-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)бензойная кислота

С использованием 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 13,16 (с, 1H), 9,59 (с, 1H), 8,78-8,68 (м, 2H), 8,44 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 8,07 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,55 (дд, J = 7,7, 4,8 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,54 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 3,30 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 3,01 (т, J = 12,4 Гц, 2H), 1,84-1,70 (м, 3H), 1,30-1,26 (м, 5,7 Гц, 1H), 1,22-1,12 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 391,2 [М+H]⁺.

Пример 293. 4-(1-(6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,55-9,53 (м, 1H), 8,68-8,84 (м, 2H), 8,49 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,55-7,47 (м, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,64 (с, 1H), 4,53 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,30 (т, J = 8,5 Гц, 2H), 2,95 (т, J = 12,0 Гц, 2H), 1,85-1,66 (м, 3H), 1,32-1,26 (м, 1H), 1,18-1,10 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 427,2 [М+H]⁺.

Пример 294. (1-(6-(5-фторпиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,60 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 8,77-8,71 (м, 3H), 8,62-8,59 (м, 1H), 7,56-7,52 (м, 1H), 7,51 (с, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,53 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 3,30 (т, J = 8,5 Гц, 2H), 3,02 (т, J = 12,0 Гц, 2H), 1,75-1,40 (м, 3H), 1,32-1,26 (м, 1H), 1,20-1,10 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 366,2 [M+H]⁺.

Пример 295. (S)-3-(4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол

Схема для получения соединения примера 295:

Промежуточный продукт 20. (S)-1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору 2,4,6-трихлорпиримидина (1 г, 5,45 ммоль) в CH₃CN (20 мл) добавляли диизопропилэтиламин (3,25 г, 27,26 ммоль) и (S)-3-гидроксипирролидина гидрохлорид (712 мг, 8,18 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 16 ч. Тонкослойная хроматография (ТСХ) показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (40 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл). Органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 5/1; объем/объем) с получением 800 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 2,07-2,23 (м, 2H), 3,31-3,69 (м, 4H), 3,78-3,81 (м, 1H), 4,66 (д, J = 25,1 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 233,0 [М+H]⁺.

Промежуточный продукт 21. (S)-1-(2-хлор-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К (S)-1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-олу (300 мг, 1,28 ммоль), 4-(5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолину (533 мг, 2,56 ммоль), карбонату натрия (272 мг, 2,56 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (148 мг, 0,13 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 80° в течение 120 минут, охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/MeOH, градиент) с получением 140 мг озаглавленного соединения.

Пример 295. (S)-3-(4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол

К (S)-1-(2-хлор-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-олу (130 мг, 0,36 ммоль), (2-гидроксипиридин-3-ил)бороновой кислоте (100 мг, 0,72 ммоль), карбонату натрия (76 мг, 0,72 ммоль) в 10 мл 1,4-диоксана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (20,8 мг, 0,036 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 150° в течение 120 минут, охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/MeOH, градиент) с получением 13 мг озаглавленного соединения (схема 5. Общая методика E.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 12,00 (с, 1H), 9,15 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 8,81 (дд, J = 7,2, 2,2 Гц, 1H), 8,47 (дд, J = 8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,62-7,51 (м, 1H), 6,89 (д, J = 8,9 Гц, 1H), 6,43 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 5,01 (с, 1H), 4,50-4,35 (м, 1H), 3,74-3,68 (м, 4H), 3,66-3,58 (м, 2H), 3,58-3,52 (м, 4H), 3,50-3,40 (м, 2H), 2,10-1,85 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 421,2 [М+H]⁺.

Пример 296. (S)-1-(6-(4-фтор-3-нитрофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

Пример 297. (S)-1-(6-(4-морфолино-3-нитрофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

Пример 298. (S)-1-(6-(3-амино-4-морфолинофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

Пример 299. (S)-N-(5-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-2-морфолинофенил)ацетамид

Схема для получения соединения примера 299:

Промежуточный продукт 22. (S)-1-(6-хлор-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору 4,6-дихлор-2-(3-пиридил)пиримидина (800 мг, 3,54 ммоль), (3S)-пирролидин-3-ола (310 мг, 3,60 ммоль) в 15 мл тетрагидрофурана добавляли диизопропилэтиламин (2,46 мл, 14,16 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60° в течение 60 минут, охлаждали до комнатной температуры и трижды экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент) с получением 500 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,38 (дд, J = 6,1, 1,7 Гц, 1H), 8,67 (дд, J = 4,7, 1,7 Гц, 1H), 8,55-8,48 (м, 1H), 7,52-7,46 (м, 1H), 6,58 (д, J = 8,9 Гц, 1H), 5,07 (дд, J = 52,4, 3,6 Гц, 1H), 4,39 (д, J = 29,2 Гц, 1H), 3,70-3,57 (м, 2H), 3,50-3,41 (м, 2H), 2,04-1,87 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 277,1 [M+H]⁺.

Пример 296. (S)-1-(6-(4-фтор-3-нитрофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-1-(6-хлор-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (250 мг, 0,90 ммоль), 2-(4-фтор-3-нитрофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (290 мг, 1,08 ммоль), карбоната натрия (287 мг, 2,71 ммоль) в 15 мл тетрагидрофурана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (104 мг, 0,09 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при температуре 80° в течение 120 минут, охлаждают до комнатной температуры и трижды экстрагируют дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/MeOH, градиент) с получением 120 мг озаглавленного соединения (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,56 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,78-8,60 (м, 3H), 7,73 (т, J = 9,8 Гц, 1H), 7,54-7,51 (м, 1H), 7,14 (д, J = 11,1 Гц, 1H), 5,09 (дд, J = 57,8, 3,5 Гц, 1H), 4,48-4,32 (м, 1H), 3,83-3,54 (м, 4H), 2,11-1,90 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 382,1 [М+H]⁺.

Пример 297. (S)-1-(6-(4-морфолино-3-нитрофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-1-(6-(4-фтор-3-нитрофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (100 мг, 0,26 ммоль), морфолина (115 мг, 1,31 ммоль), К₂CO₃ (43 мг, 0,31 ммоль) в 8 мл ацетонитрила добавляли KI (4,4 мг, 0,026 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 120° в течение 60 минут, охлаждают до комнатной температуры и трижды экстрагируют дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO ₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/MeOH, градиент) с получением 104 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,56 (с, 1H), 8,77-8,59 (м, 3H), 8,50-8,48 (м, 1H), 7,54-7,50 (м, 1H), 7,39 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,02 (д, J = 11,7 Гц, 1H), 5,07 (д, J = 57,0 Гц, 1H), 4,43 (д, J = 36,5 Гц, 1H), 3,89-3,51 (м, 8H), 3,13-3,02 (м, 4H), 1,96 (дд, J = 27,3, 19,6 Гц, 2H); MS (ESI, m/z): 449,2 [М+H]⁺.

Пример 298. (S)-1-(6-(3-амино-4-морфолинофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-1-(6-(4-морфолино-3-нитрофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (100 мг, 0,22 ммоль) в MeOH 8 мл добавили Pd/C (10 мг, влажность 5%) и барботировали газом H₂. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере газа H₂ с использованием баллона. Смесь фильтровали через слой целита 545 и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/MeOH, градиент) с получением 54 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,57 (с, 1H), 8,74-8,64 (м, 2H), 7,65 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 7,53-7,49 (м, 1H), 7,42 (дд, J = 8,3, 1,7 Гц, 1H), 6,99 (дд, J = 31,4, 8,2 Гц, 1H), 6,78-6,66 (м, 1H), 5,05 (дд, J = 52,4, 3,5 Гц, 1H), 4,93 (с, 2H), 4,42 (д, J = 34,5 Гц, 1H), 3,88-3,48 (м, 8H), 2,86-2,81 (м, 4H), 2,11-1,89 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 419,2 [М+H]⁺.

Пример 299. (S)-N-(5-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-2-морфолинофенил)ацетамид

К раствору (S)-1-(6-(3-амино-4-морфолинофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (50 мг, 0,12 ммоль) в 8 мл тетрагидрофурана добавили триэтиламин (24 мг, 0,24 ммоль). А затем к смеси при 0° добавляли ацетилхлорид (10 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, гасили водой и экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/MeOH, градиент) с получением 11 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,55 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,70-8,62 (м, 2H), 7,95 (с, 1H), 7,56-7,48 (м, 1H), 7,20 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 6,84-6,76 (м, 1H), 5,06 (дд, J = 52,4, 3,5 Гц, 1H), 4,43 (д, J = 33,7 Гц, 1H), 3,89-3,42 (м, 8H), 2,90-2,82 (м, 4H), 2,13 (с, 3H), 2,00-1,88 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 461,2 [M+H]⁺ .

Пример 300. (S)-1-(6-(6- фторпиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

Пример 301. (S)-1-(6-(6-((2-(диметиламино)этил)амино)пиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

Схема для получения соединения примера 301:

Промежуточный продукт 23. (S)-1-(2-хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (600 мг, 2,56 ммоль), 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (570 мг, 2,56 ммоль), карбоната натрия (543 мг, 5,13 ммоль) в 15 мл тетрагидрофурана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (296 мг, 0,26 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 80° в течение 120 минут, охлаждают до комнатной температуры и трижды экстрагируют EtOAc (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат, градиент) с получением 200 мг озаглавленного соединения.

Пример 300. (S)-1-(6-(6-фторпиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-1-(2-хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (200 мг, 0,68 ммоль), 3-пиридилбороновой кислоты (85 мг, 0,70 ммоль), карбоната натрия (144 мг, 1,36 ммоль) в 15 мл 1,4-диоксана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (78 мг, 0,08 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 150° в течение 120 минут, охлаждают до комнатной температуры и трижды экстрагируют EtOAc (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/MeOH, градиент) с получением 120 мг озаглавленного соединения (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,57 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,87-8,82 (м, 1H), 8,72 (д, J = 7,3 Гц, 1H), 8,67 (дд, J = 4,7, 1,7 Гц, 1H), 7,54-7,50 (м, 1H), 7,36-7,30 (м, 1H), 7,09 (д, J = 15,3 Гц, 1H), 5,08 (дд, J = 60,5, 3,3 Гц, 1H), 4,43 (д, J = 35,5 Гц, 1H), 3,76-3,52 (м, 4H), 2,13-1,89 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 338,1 [M+H]⁺.

Пример 301. (S)-1-(6-(6-((2-(диметиламино)этил)амино)пиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-1-(6-(6-фторпиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (50 мг, 0,15 ммоль), гидрохлорида N¹,N¹-диметилэтан-1,2-диамина (17 мг, 0,18 ммоль), K₂CO₃ (25 мг, 0,18 ммоль) в 8 мл ацетонитрила добавляли KI (2,5 мг, 0,015 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 120° в течение 60 минут, охлаждают до комнатной температуры и трижды экстрагируют EtOAc (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/MeOH, градиент) с получением 25 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,94 (с, 1H), 9,62 (с, 1H), 9,02-8,91 (м, 2H), 8,85-8,84 (м, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,77-7,71 (м, 1H), 6,98-6,88 (м, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,46 (д, J = 36,0 Гц, 1H), 3,85-3,56 (м, 6H), 3,32-3,20 (м, 2H), 2,84 (с, 6H), 2,12-1,92 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 406,2 [M+H]⁺.

Пример 302. (3S)-1-(6-(6-(2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием 2,6-диметилморфолина озаглавленное соединение было получено как описано для примера 301.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,54 (с, 1H), 9,03 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 8,70 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 8,65 (дд, J = 4,7, 1,7 Гц, 1H), 8,38 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,54-7,46 (м, 1H), 6,94 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,90-6,82 (м, 1H), 5,05 (д, J = 58,9 Гц, 1H), 4,42 (д, J = 34,0 Гц, 1H), 4,27 (д, J = 11,3 Гц, 2H), 3,83-3,34 (м, 8H), 2,04-1,88 (м, 2H), 1,15 (д, J = 6,2 Гц, 6H); MS (ESI, m/z): 433,2 [M+H]⁺.

Пример 303. 5-хлор-2-(6-(4-((2-гидроксиэтил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенол

Схема для получения соединения примера 303:

Пример 303. 5-хлор-2-(6-(4-((2-гидроксиэтил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенол

К 2-((4-(6-хлор-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этан-1-олу (30 мг, 0,076 ммоль), (4-хлор-2-гидроксифенил)бороновой кислоте (17 мг, 0,1 ммоль), карбонату натрия (25 мг, 0,24 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (9 мг, 0,008 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 80° в течение 120 минут, охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/MeOH, градиент) с получением 17 мг озаглавленного соединения (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,35 (д, J = 1,9 Гц, 1H), 8,74 (дд, J = 4,7, 1,5 Гц, 1H), 8,53-8,46 (м, 1H), 8,27-8,20 (м, 1H), 7,62-7,55 (м, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,03-6,96 (м, 2H), 5,04 (т, J = 5,4 Гц, 1H), 4,05-3,90 (м, 4H), 3,74-3,70 (м, 2H), 3,31-3,28 (м, 4H), 3,22 (т, J = 6,1 Гц, 2H); MS (ESI, m/z): 476,1 [M+H]⁺.

Пример 304. (S)-3-(4-(4-хлор-2-гидроксифенил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол

Схема получения соединения примера 304:

Промежуточный продукт 24. (S)-1-(2-хлор-6-(4-хлор-2-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К a (S)-1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-олу (600 мг, 2,56 ммоль), (4-хлор-2-гидроксифенил)бороновой кислоте (442 мг, 2,56 ммоль), карбонату натрия (815 мг, 7,69 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (296 мг, 0,26 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 80° в течение 120 минут, охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/MeOH, градиент) с получением 50 мг озаглавленного соединения.

Пример 304. (S)-3-(4-(4-хлор-2-гидроксифенил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол

К (S)-1-(2-хлор-6-(4-хлор-2-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-олу (50 мг, 0,15 ммоль), (2-гидроксипиридин-3-ил)бороновой кислоте (42,6 мг, 0,31 ммоль), карбонату натрия (48,7 мг, 0,46 ммоль) в 10 мл диоксана/H₂O (4/1) добавляли Pd(PPh₃)₄ (17,7 мг, 0,015 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 150° в течение 120 минут, охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/MeOH, градиент) с получением 1,8 мг озаглавленного соединения (Схема 5. Общая методика E.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 13,01 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,01 (д, J = 6,8 Гц, 2H), 7,21-6,98 (м, 3H), 6,70 (с, 1H), 5,32-5,14 (м, 1H), 4,49 (д, J = 34,7 Гц, 1H), 3,85-3,57 (м, 4H), 2,13-1,95 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 385,1 [M+H]⁺.

Пример 305. (S)-1-(6-(4-аминофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина озаглавленное соединение было получено как описано для примера 296 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,57 (с, 1H), 8,75-8,70 (м, 1H), 8,67 (дд, J = 4,7, 1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,54-7,50 (м, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,66 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 5,62 (с, 2H), 5,12-4,98 (м, 1H), 4,42 (с, 1H), 3,384-3,50 (м, 4H), 2,11-1,87 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 385,1 [M+H]⁺.

Пример 306. 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(винилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин

С использованием 1-(винилсульфонил)пиперазина озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 9,66 (с, 1H), 8,73 (дд, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,69 (дд, J = 4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,06 (д, 2H), 7,47 (д, 2H), 7,40 (дд, J = 7,9, 4,8 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,44 (дд, J = 16,6, 9,9 Гц, 1H), 6,31 (д, J = 16,6 Гц, 1H), 6,09 (д, J = 9,9 Гц, 1H), 3,96 (т, J = 5,0 Гц, 4H), 3,31 (т, J = 5,1 Гц, 4H); MS (ESI, m/z): 442,1 [M+H]⁺.

Пример 307. (1-(6-(2,4-дихлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием (2,4-дихлорфенил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,46 (дд, J = 2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,69-8,65 (м, 1H), 8,61 (дт, J = 8,0, 1,9 Гц, 1H), 7,77 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 7,71 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,57 (дд, J = 8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,51 (дд, J = 8,0, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 4,65-4,31 (м, 2H), 3,28 (д, J = 5,8 Гц, 2H), 3,04-2,94 (м, 2H), 1,85-1,65 (м, 3H), 1,20-1,04 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 415,1 [M+H]⁺.

Пример 308. (S)-(4-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)метанол

С использованием (S)-пиперазин-2-илметанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,59 (дд, J = 2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,73 (дт, J = 7,9, 1,9 Гц, 1H), 8,70 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,55-8,48 (м, 2H), 7,93-7,85 (м, 2H), 7,55 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 4,90-4,76 (м, 1H), 4,59-4,54 (м, 2H), 3,56-3,38 (м, 1H), 3,12-2,96 (м, 2H), 2,83-2,68 (м, 3H); MS (ESI, m/z): 416,2 [М+H]⁺.

Пример 309. (R)-(4-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)метанол

С использованием (R)-пиперазин-2-илметанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,59 (дд, J = 2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,73 (дт, J = 7,9, 1,9 Гц, 1H), 8,70 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,55-8,48 (м, 2H), 7,93-7,85 (м, 2H), 7,55 (дд, J = 7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 4,90-4,76 (м, 1H), 4,59-4,54 (м, 2H), 3,56-3,38 (м, 1H), 3,12-2,96 (м, 2H), 2,83-2,68 (м, 3H); MS (ESI, m/z): 416,2 [М+H]⁺.

Пример 310. (R)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота

С использованием (R)-пирролидин-3-карбоновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 2,10-2,39 (м, 2H), 3,61-4,08 (м, 4H), 7,10-7,20 (м, 1H), 7,55-7,57 (м, 1H), 7,89-7,91 (м, 2H), 8,54 (уш, 2H), 8,70-8,71 (м, 1H), 8,74-8,76 (м, 1H), 9,61 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 415,2 [M+H]⁺.

Пример 311. (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота

С использованием (R)-пирролидин-3-карбоновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 2,10-2,30 (м, 2H), 3,34 (уш, 2H), 3,50-3,95 (м, 2H), 7,02-7,10 (м, 1H), 7,53-7,55 (м, 1H), 7,59 (д, 2H), 8,35 (уш, 2H), 8,69-8,70 (м, 1H), 8,73 (д, 1H), 9,58 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 381,1 [M+H]⁺.

Пример 312. (R)-1-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота

С использованием (R)-пирролидин-3-карбоновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 357 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,23 (уш, 4H), 3,35 (с, 3H), 3,91 (с, 2H), 6,87 (уш, 1H), 7,86 (д, 2H), 8,03 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,44 (уш, 2H); MS (ESI, m/z): 418,2 [M+H]⁺.

Пример 313. (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота

С использованием (R)-пирролидин-3-карбоновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,20-1,23 (м, 4H), 3,35 (с, 3H), 3,90 (с, 2H), 6,87 (уш, 1H), 7,56 (д, 2H), 8,01 (с, 1H), 8,27 (уш, 2H), 8,33 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 384,1 [M+H]⁺.

Пример 314. (R)-2-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)изоксазолидин-4-ол

С использованием (R)-изоксазолидин-4-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 3,94-4,01 (м, 1H), 4,02-4,11 (м, 1H), 4,76 (уш, 1H), 5,45 (м, 1H), 7,58-7,59 (м, 2H), 7,91 (д, 2H), 8,51 (д, 2H), 8,73-8,77 (м, 2H), 9,61 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 389,2 [M+H]⁺.

Пример 315. (S)-1-(6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием (6-морфолинопиридин-3-ил)бороновой кислоты, озаглавленное соединение было получено как описано для примера 296 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,94-2,09 (м, 2H), 3,57-3,59 (м, 4H), 3,69-3,73 (м, 4H), 4,42-4,74 (м, 2H), 5,02-5,12 (м, 2H), 6,90-6,96 (д, 2H), 7,51-7,54 (м, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,67 (д, 1H), 8,73 (д, 1H), 9,07 (уш, 1H), 9,56 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 405,2 [М+H]⁺.

Пример 316. (S)-1-(6-(4-хлор-2-гидроксифенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием (4-хлор-2-гидроксифенил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 296 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,94-2,03 (м, 2H), 3,60-3,77 (м, 2H), 4,43-4,49 (м, 2H), 6,98-7,03 (м, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,59-7,61 (м, 1H), 8,20-8,23 (м, 1H), 8,49-8,50 (м, 1H), 8,74-8,75 (м, 1H), 9,36 (уш, 1H); MS (ESI, m/z): 369,1 [М+H]⁺.

Пример 317. (S)-3-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-ол

С использованием (2-гидроксипиридин-3-ил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 296 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,63 (д, J = 5,6 Гц, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,88 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 8,74 (дд, J = 4,9, 1,7 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 7,9, 5,0 Гц, 1H), 7,37 (дд, J = 8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,13 (д, J = 14,7 Гц, 1H), 4,46 (д, J = 35,8 Гц, 1H), 3,77-3,55 (м, 3H), 2,02-1,93 (м, 2H), 1,48-1,41 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 336,1 [М+H]⁺.

Пример 318. (1-(6-(6-фторпиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 226 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 9,68 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 9,20 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 9,07 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 8,89 (тд, J = 8,2, 2,6 Гц, 1H), 8,84 (дд, J = 5,1, 1,7 Гц, 1H), 7,82 (дд, J = 8,2, 5,2 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,38 (дд, J = 8,6, 2,8 Гц, 1H), 4,83-4,66 (м, 2H), 4,31 (д, J = 6,6 Гц, 2H), 3,13-2,96 (м, 2H), 2,22-2,12 (м, 1H), 1,85-1,79 (м, 2H), 1,33-1,24 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 366,2 [М+H]⁺

Пример 319. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ол

С использованием азетидин-3-ола гидрохлорида озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 3,94 (дд, J = 9,8, 4,3 Гц, 2H), 4,40-4,42 (м, 2H), 4,64-4,69 (м, 1H), 5,84 (д, J = 6,4 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,58-7,50 (м, 1H), 7,66-7,58 (м, 2H), 8,38-8,27 (м, 2H), 8,76-8,65 (м, 2H), 9,57 (д, J = 1,3 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 339,3 [М+H]⁺.

Пример 320. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил)метанол

С использованием азетидин-3-илметанола гидрохлорида озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 2,83-2,96 (м, 1H), 3,63 (д, J = 6,0 Гц, 2H), 3,94 (дд, J = 8,6, 5,5 Гц, 2H), 4,21 (т, J = 8,6 Гц, 2H), 4,87 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,50-7,57 (м, 1H), 7,57-7,65 (м, 2H), 8,28-8,36 (м, 2H), 8,70 (м, 2H), 9,563 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 353,2 [М+H]⁺.

Пример 321. 4-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин

Схема для получения соединения примера 321:

Промежуточный продукт 25. (S)-1-(2-хлор-6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору 2,4-дихлор-6-(4-хлорфенил)пиримидина (300 мг, 1,16 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1-(метилсульфонил)пиперазин (286 мг, 1,74 ммоль) и диизопропилэтиламин (448 мг, 3,48 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 3 часов. ТСХ показала, что исходное вещество израсходовано полностью. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали дихлорметаном (30 мл х 2), промывали водой (30 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/EtOAc = 1/1; объем/объем) с получением 160 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 387,2 [М+H]⁺.

Пример 321. 4-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин

К раствору 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидина (100 мг, 0,26 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) и H₂O (0,5 мл) добавляли (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)борновую кислоту (49 мг, 0,39 ммоль), Pd(dppf)Cl ₂ (15 мг, 0,021 ммоль) и Cs₂CO₃ (250 мг, 0,77 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 90°C с помощью микроволнового облучения в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано полностью. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали EtOAc (30 мл × 2), промывали водой (30 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/ EtOAc = 2/3; объем/объем) с получением 60 мг озаглавленного соединения (Схема 3. Общая методика C.).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 2,82 (с, 3H), 3,32-3,41 (м, 4H), 3,87-3,95 (м, 4H), 3,97 (с, 3H), 6,69 (с, 1H), 7,45 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 8,01 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 8,12 (с, 1H), 8,17 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 433,4 [М+H]⁺.

Пример 322. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол формиат

Схема для получения соединения примера 322:

Промежуточный продукт 26. (S)-1-(2-хлор-6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору 2,4-дихлор-6-(4-хлорфенил)пиримидина (600 мг, 2,33 ммоль) в CH₃CN (30 мл) добавляли (S)-пирролидин-3-ол (243,0 мг, 2,79 ммоль), диизопропилэтиламин (451,0 мг, 3,495 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 65°C в течение 3 часов. ТСХ показала, что исходное вещество израсходовано полностью. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/EtOAc = 1/1; объем/объем) с получением 490 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 310,1 [М+H]⁺.

Пример 322. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-1-(2-хлор-6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (100 мг, 0,324 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,2 мл) добавляли (3-гидроксифенил)бороновую кислоту (67 мг, 0,485 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II) дихлорид (Pd(dppf)Cl₂) (23,7 мг, 0,0324 ммоль) и Cs₂CO₃ (316,7 мг, 0,972 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 85°C с помощью микроволнового облучения в течение 45 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой, элюировали СН₃СN: Н₂O (0,1 % муравьиной кислоты) с получением 60,8 мг озаглавленного соединения (Cхема 3. Общая методика C.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 2,19 -1,85 (м, 2H), 3,94-3,53 (м, 4H), 4,44 (с, 1H), 5,07 (м, 1H), 6,91-6,82 (м, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,28 (т, J = 8,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,92 (дд, J = 4,0, 2,2 Гц, 2H), 8,18 (с, 0,28H), 8,30 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 9,50 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 368,3 [М+H]⁺.

Пример 323. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(5-фторпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием (5-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 322 (схема 3. Общая методика C.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 2,23-1,80 (м, 2H), 3,91-3,40 (м, 4H), 4,56-4,35 (м, 1H), 5,06 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,59 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,35 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 8,52 (д, J = 9,8 Гц, 1H), 8,71 (д, J = 2,9 Гц, 1H), 9,46 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 371,3 [М+H]⁺.

Пример 324. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием пиридин-4-илбороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 322 (схема 3. Общая методика C.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 2,20-1,81 (м, 2H), 3,90-3,47 (м, 4H), 4,47 (д, J = 19,1 Гц, 1H), 5,08 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,60 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,17 (с, 1H), 8,41-8,27 (м, 4H), 8,75 (д, J = 5,7 Гц, 2H); MS (ESI, m/z): 353,2 [М+H]⁺.

Пример 325. 4-(4-хлорфенил)-2-(5-фторпиридин-3-ил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин

С использованием (5-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 321 (схема 3. Общая методика C.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 2,92 (с, 3H), 3,20-3,30 (м, 4H), 4,02 (с, 4H), 7,50 (с, 1H), 7,61 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,40 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 8,52-8,60 (м, 1H), 8,73 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 9,41-9,54 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 448,4 [M+H]⁺ .

Пример 326. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

Схема получения соединения примера 326:

Промежуточный продукт 27. 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин

К раствору 2,4-дихлор-6-(4-хлорфенил)пиримидина (300 мг, 1,16 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 4-(метилсульфонил)пиперидин (284 мг, 1,74 ммоль) и диизопропилэтиламин (448,9 мг, 3,48 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 6 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 2/1; объем/объем) с получением 250 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 386,1 [M+H]⁺.

Пример 326. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

К раствору 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидина (250 мг, 0,65 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и H₂O (0,8 мл) добавляли пиридин-3-илбороновую кислоту (119,8 мг, 0,97 ммоль), Cs₂CO₃ (635,3 мг, 1,95 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (53 мг, 0,065 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 85°C с помощью микроволнового облучения в течение 45 минут в атмосфере N₂. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а остаток экстрагировали EtOAc (20 мл × 3), промывали солевым раствором. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/MeOH = 20/1; объем/объем) с получением 110 мг озаглавленного соединения (Схема 3. Общая методика C.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,55-1,72 (м, 2H), 2,17 (д, J = 10,9 Гц, 2H), 2,97 (с, 3H), 3,10 (т, J = 12,1 Гц, 2H), 3,39-3,59 (м, 1H), 4,74-5,02 (м, 2H), 7,55 (ддд, J =7,9, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 7,58-7,67 (м, 2H), 8,32-8,44 (м, 2H), 8,67-8,79 (м, 2H), 9,59 (д, J = 1,4 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 429,3 [M+H]⁺.

Пример 327. (S)-1-(2-(5-фторпиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием (5-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 263 (Схема 3. Общая методика C.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 2,15-1,92 (м, 2H), 3,70 (м, 4H), 4,47 (д, J = 23,6 Гц, 1H), 5,10 (д, J = 36,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 8,53 (д, J = 8,1 Гц, 3H), 8,73 (д, J = 2,9 Гц, 1H), 9,48 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 405,4 [М+H]⁺.

Пример 328. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

Схема для получения соединения примера 328:

Промежуточный продукт 28. трет-бутил 4-(2-хлор-6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору 2,4-дихлор-6-(4-хлорфенил)пиримидина (2 г, 7,75 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (2,1 г, 11,63 ммоль) и диизопропилэтиламин (3 г, 23,25 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 4 часов в атмосфере азота. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано полностью. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры смесь экстрагировали дихлорметаном (60 мл х 2), промывали водой (65 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Твердое вещество отфильтровывали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 4/1; объем/объем) с получением 1,8 г озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 409,4 [М+H]⁺.

Промежуточный продукт 29. Трет-бутил 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил4-(2-хлор-6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,2 г, 2,94 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и H₂O (4 мл) добавляли пиридин-3-илбороновую кислоту (543 мг, 4,41 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (172 мг, 0,235 ммоль) и СsCO₃ (2,8 г, 8,82 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 100°C с помощью микроволнового облучения в течение 3 часов в атмосфере азота. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано полностью. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры смесь экстрагировали EtOAc (50 мл × 2), промывали водой (65 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Твердое вещество отфильтровывали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/ EtOAc = 65/35; объем/объем) с получением 720 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 1,51 (с, 9H), 3,56-3,66 (м, 4H), 3,78-3,91 (м, 4H), 6,85 (с, 1H), 7,48 (д, J = 8,4 Гц, 3H), 8,07 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 8,70 (с, 1H), 8,85 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 9,70 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 452,2 [М+H]⁺.

Пример 102. 4-(4-хлорфенил)-6-(пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

Раствор трет-бутил-4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (720 мг, 1,6 ммоль) в MeOH-HCl (4 N HCl (газ) в MeOH, 12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. ТСХ показала, что исходное вещество израсходовано полностью. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 700 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 352,1 [M+H]⁺.

Пример 328. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

К раствору 4-(4-хлорфенил)-6-(пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидина (100 мг, 0,285 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавили циклопропансульфонилхлорид (60 мг, 0,427 ммоль) и Et₃N (144 мг, 1,425 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано полностью. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл х 2), промывали водой (35 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Твердое вещество отфильтровывали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 16 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 0,96-1,10 (м, 2H), 1,16-1,32 (м, 2H), 2,21-2,36 (м, 1H), 3,49 (с, 4H), 3,98 (с, 4H), 6,92 (с, 1H), 7,50 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,75 (с, 1H), 8,06 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 8,83 (с, 1H), 9,15 (д, J = 7,1 Гц, 1H), 9,75 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 456,4 [М+H]⁺.

Пример 329. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридазин-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

Схема для получения соединения примера 329:

Пример 329. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридазин-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридазин-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (100 мг, 0,3226 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 4-(трибутилстаннил)пиридазин (167 мг, 0,4516 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (Pd(PPh₃)₄) (37 мг, 0,0322 ммоль) при комнатной температуре в среде азота. Реакционную смесь перемешивали с помощью микроволнового облучения при 130°C в течение 0,5 часа в атмосфере азота. ТСХ показала, что исходное вещество израсходовано полностью. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc (30 мл х 2), промывали водой (35 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Твердое вещество отфильтровывали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 19.5 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 2,23 (с, 2H), 3,54-4,18 (м, 4H), 4,73 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 7,48 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,05 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,42 (дд, J = 5,3, 2,1 Гц, 1H), 9,28 (дд, J = 5,3, 1,1 Гц, 1H), 10,15 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 354 [M+H]⁺.

Пример 330. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)азепан-4-ол

С использованием азепан-4-ола гидрохлорида озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,56 (с, 1H), 1,63-1,79 (м, 3H), 1,93-2,06 (м, 2H), 3,56-4,08 (м, 5H), 4,57 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,55 (дд, J = 7,8, 4,8 Гц, 1H), 7,57-7,69 (м, 2H), 8,34 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,61-8,79 (м, 2H), 9,58 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 381,4 [М+H]⁺.

Пример 331. 2-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан

С использованием 2-(метилсульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 2,00-2,17 (м, 2H), 2,93 (с, 3H), 3,40-3,96 (м, 4H), 4,71 (с, 1H), 5,42 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 7,43 (дд, J = 7,8, 4,9 Гц, 1H), 7,48 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,08 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,71 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 8,79 (дт, J = 8,0, 1,7 Гц, 1H), 9,69 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 442,40 [М+H]⁺.

Пример 332. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

Схема для получения соединения примера 332:

Промежуточный продукт 30. (S)-4-(4-хлорфенил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-2-карбонитрил

К раствору (S)-1-(2-хлор-6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (500 мг, 1,62 ммоль) в N-метил-2-пирролидоне (6 мл) добавляли Zn(CN)₂ (285 мг, 2,42 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (279,6 мг, 0,24 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 160°C с помощью микроволнового облучения в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл × 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 1/1; объем/объем) с получением 300 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 301,2 [M+H]⁺.

Промежуточный продукт 31. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(2Н-тетразол-5-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-4-(4-хлорфенил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-2-карбонитрила (300 мг, 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли триметилсилилазид (TMSN₃) (230 мг, 3,0 ммоль) и фторид тетрабутиламмония (130,8 мг, 0,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 96°C в герметичной пробирке в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали EtOAc (15 мл х 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄. Фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 80 мг озаглавленного соединения.

МС (ESI, m/z): 344,3 [М+H]⁺.

Пример 332. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(2Н-тетразол-5-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (80 мг, 0,23 ммоль) в ацетоне (40 мл) добавляли CH₃I (49 мг, 0,35 ммоль) и K₂CO₃ (35,4 мг, 0,26 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан/MeOH = 10/1; объем/объем) с получением 5,6 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 2,00 (м, 7,3 Гц, 2H), 3,87-3,45 (м, 4H), 4,47 (м, 4H), 5,11 (м, 1H), 7,17 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 8,28 (д, J = 6,5 Гц, 2H); MS (ESI, m/z): 358,0 [M+H]⁺.

Пример 333. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

Схема для получения соединения примера 333:

Промежуточный продукт 32. (S)-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-2-карбонитрил

К раствору (S)-1-(2-хлор-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (300 мг, 0,836 ммоль) в N-метил-2-пирролидоне (6 мл) добавляли Zn(CN)₂ (147,22 мг, 1,254 ммоль), Pd(Ph ₃)₄ (144,5 мг, 0,125 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 160°C с помощью микроволнового облучения в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл × 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄. Фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 1/1; объем/объем) с получением 411,1 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 335,1 [М+H]⁺.

Промежуточный продукт 33. (S)-1-(2-(2Н-тетразол-5-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-2-карбонитрила (910 мг, 2,72 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли TMSN₃ (941,6 мг, 8,174 ммоль) и фторид тетрабутиламмония (TBAF) (355,6 мг, 1,36 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 96°C в герметичной пробирке в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали EtOAc (15 мл × 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄. Фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 990 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 378,2 [М+H]⁺.

Пример 333. (S)-1-(2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-1-(2-(2Н-тетразол-5-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (150 мг, 0,3998 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли CH₃I (84,7 мг, 0,597 ммоль) и K₂CO₃ (109,8 мг, 0,796 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан/MeOH = 10/1; объем/объем) с получением 28,8 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 2,18-1,89 (м, 2H), 3,88-3,45 (м, 4H), 4,460 (с, 3H), 4,507 (с, 1H), 5,13 (д, J = 36,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J = 7,3 Гц, 1H), 7,92 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 8,45 (д, J = 6,8 Гц, 2H); MS (ESI, m/z): 392,2 [M+H]⁺.

Пример 334. 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин

Схема получения соединения примера 334:

Промежуточный продукт 34. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-карбонитрил

К раствору 2-хлор-4-(4-хлорфенил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидина (300 мг, 0,813 ммоль) в N-метил-2-пирролидоне (6 мл) добавляли Zn(CN)₂ (143,23 мг, 1,22 ммоль), Pd(Ph₃)₄ (141,0 мг, 0,122 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 160°C с помощью микроволнового облучения в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл × 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄. Фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 1/1; объем/объем) с получением 431,1 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 378,1 [M+H]⁺.

Промежуточный продукт 35. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(2Н-тетразол-5-ил)пиримидин

К раствору 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-карбонитрила (500 мг, 1,33 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли TMSN₃ (450,8 мг, 3,98 ммоль) и фторид тетрабутиламмония (174,4 мг, 0,67 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 96°C в герметичной пробирке в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали EtOAc (15 мл × 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над NA₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 1/100; объем/объем) с получением 250 мг озаглавленного соединения.

МС (ESI, m/z): 421,0 [М+H]⁺.

Пример 334. 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин

К раствору 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(2Н-тетразол-5-ил)пиримидина (150 мг, 0,357 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли CH₃I (76,1 мг, 0,536 ммоль) и K₂CO₃ (98,5 мг, 0,714 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой, элюируя СН₃СН: Н₂O (0,1% муравьиной кислоты) с получением 21,0 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 2,93 (с, 3H), 3,30-3,21 (м, 4H), 4,40-3,92 (м, 4H), 4,44 (с, 3H), 7,62 (т, J = 1,9 Гц, 2H), 7,64 (д, J = 1,9 Гц, 1H), 8,34-8,28 (м, 2H); MS (ESI, m/z): 435,0 [M+H]⁺.

Пример 335. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-((2-фторэтил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

Схема для получения соединения примера 335:

Пример 335. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-((2-фторэтил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

К раствору 2-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этанол (74 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (DAST) (52 мг, 0,32 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере азота. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано полностью. Смесь гасили H₂O при 0°C, экстрагировали EtOAc (25 мл × 2), промывали водой (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Твердое вещество отфильтровывали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ТСХ (дихлорметан /этилацетат / MeOH = 20 / 1 / 1 ; объем/объем/объем) с получением 12 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 3,35 (т, J = 5,2 Гц, 1H), 3,42 (т, J = 5,2 Гц, 1H), 3,45-3,52 (м, 4H), 3,92-3,99 (м, 4H), 4,78 (т, J = 5,2 Гц, 1H), 4,90 (т, J = 5,2 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 7,43-7,47 (м, 1H), 7,49 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,07 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,71 (д, J = 3,6 Гц, 1H), 8,80 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 9,69 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 462,0 [М+H]⁺.

Пример 336. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(изоксазол-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

Схема получения соединения примера 336:

Промежуточный продукт 36. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(трибутилстаннил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-1-(2-хлор-6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (200 мг, 0,647 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 1,1,1,2,2,2-гексабутилдиолово (450,6 мг, 0,777 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (75,1 мг, 0,065 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 120°C с помощью микроволнового облучения в течение 2 часов в атмосфере азота. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано полностью. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/MeOH = 10/1; объем/объем) с получением 231 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 566,2 [М+H]⁺.

Пример 336. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(изоксазол-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(трибутилстаннил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (150 мг, 0,265 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4-йодоизоксазол (67,3 мг, 0,345 ммоль), CuI (15 мг, 0,08 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (46,2 мг, 0,04 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 130°C с использованием микроволнового облучения в течение 2 часов в атмосфере азота. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано полностью. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 25 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 2,03 (м, J = 34,2 Гц, 2H), 3,44-3,94 (м, 4H), 4,41-4,47 (м, 1H), 5,02-5,10 (м, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,57 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,30 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 9,13 (с, 1H), 9,58 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 343,0 [М+H]⁺.

Пример 337. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием гидрохлорида (4-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,89 (д, J = 13,8 Гц, 2H), 1,95-2,09 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 3,40 (дд, J = 17,8, 6,8 Гц, 2H), 3,96 (д, J = 5,1 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 5,56 (т, J = 5,1 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,52-7,58 (м, 1H), 7,58-7,64 (м, 2H), 8,34-8,41 (м, 2H) 8,70 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,72-8,77 (м, 1H), 9,59 (д, J = 1,5 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 459,0 [M+H]⁺.

Пример 338. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)азепан-3-ол

С использованием азепан-3-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 1,41-1,56 (м, 1H), 1,57-1,69 (м, 1H), 1,74-1,84 (м, 1H), 1,84-1,95 (м, 3H), 3,50 (с, 1H), 3,79 (дд, J = 14,7, 3,8 Гц, 1H), 3,86-3,97 (м, 1H), 4,21 (с, 1H), 4,43 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,37-7,55 (м, 3H), 8,04-8,11 (м, 2H), 8,70 (д, J = 3,8 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 9,70 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 381,2 [М+H]⁺.

Пример 339. 4-(4-хлорфенил)-6-(4-((дифторметил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

С использованием 1-((дифторметил)сульфонил)пиперазина озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 3,70 (т, J = 4,9 Гц, 4H), 3,97 (с, 4H), 6,28 (т, J = 53,7 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 7,49 (д, J = 8,6 Гц, 3H), 8,07 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 8,72-8,73 (м, 1H), 8,83-8,85 (м, 1H), 9,69 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 466,0 [М+H]⁺.

Пример 340. (S)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием (S)-пирролидин-3-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 2,17-1,87 (м, 2H), 3,90-3,43 (м, 4H), 4,47 (д, J = 21,3 Гц, 1H), 5,09 (д, J = 36,9 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,54-7,57 (м, 1H), 7,89 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 8,51 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 8,69-8,71 (м, 2H), 9,61 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 387,2 [М+H]⁺.

Пример 341. 4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин

С использованием 1-(метилсульфонил)пиперазина озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 2,93 (с, 3H), 3,23-3,13 (м, 4H), 4,03 (с, 4H), 7,52-7,61 (м, 2H), 7,91 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 8,55 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 8,72 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,74-8,79 (м, 1H), 9,62 (д, J = 1,6 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 464,0 [М+H]⁺.

Пример 342. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(5,6-дифторпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием 5-бром-2,3-дифторпиридина озаглавленное соединение было получено как описано для примера 336.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 2,20 (с, 2H), 3,78 (с, 4H), 4,72 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 7,47 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 8,05 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 8,57-8,72 (м, 1H), 9,09 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 389,2 [М+H]⁺.

Пример 343. (3S,4R)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3,4-диол

С использованием гидрохлорида (3S,4R)-пирролидин-3,4-диола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 3,43 (дд, J = 10,2, 5,4 Гц, 1H), 3,63 (дд, J = 11,9, 4,1 Гц, 1H), 3,74 (дд, J = 10,3, 5,9 Гц, 1H), 3,84 (дд, J = 11,7, 5,0 Гц, 1H), 4,14-4,22 (м, 1H), 4,26 (м, 1H), 5,04 (д, J = 4,6 Гц, 1H), 5,11 (д, J = 5,3 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,56 (дд, J = 7,6, 4,7 Гц, 1H), 7,89 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 8,52 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 8,70 (дд, J = 4,7, 1,5 Гц, 1H), 8,75 (дт, J = 8,0, 1,9 Гц, 1H), 9,60 (д, J = 1,5 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 403,4 [М+H]⁺.

Пример 344. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-[2,5'-бипиримидин]-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием 5-бромпиримидина озаглавленное соединение было получено как описано для примера 336.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,84-2,20 (м, 2H), 3,41-3,91 (м, 4H), 4,47 (д, J = 20,7 Гц, 1H), 5,09 (д, J = 36,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J = 6,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 8,35 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 9,32 (с, 1H), 9,68 (с, 2H); MS (ESI, m/z): 354,2 [M+H]⁺.

Пример 345. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(6-фторпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием 5-бром-2-фторпиридина озаглавленное соединение было получено как описано для примера 336.

^*1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 2,22 (с, 2H), 3,42-4,20 (м, 4H), 4,73 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,96-7,07 (м, 1H), 7,44 (с, 2H), 8,06 (д, J = 6,4 Гц, 2H), 8,89 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 9,29 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 371,4 [М+H]⁺.

Пример 346. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(2-фторпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием 3-бром-2-фторпиридина озаглавленное соединение было получено как описано для примера 336.

*¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 2,17 (с, 2H), 3,72 (с, 4H), 4,65 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 7,23-7,34 (м, 1H), 7,43 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,02 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,24-8,30 (м, 1H), 8,57-8,67 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 371,4 [M+H]⁺.

Пример 347. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-2-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием 2-(трибутилстаннил)пиридина озаглавленное соединение было получено как описано для примера 329.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,84-2,17 (м, 2H), 3,42-3,95 (м, 4H), 4,44 (с, 1H), 5,06 (д, J = 35,4 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,60 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 7,96 (с, 1H), 8,31 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 8,43 (д, J = 7,1 Гц, 1H), 8,74 (д, J = 3,3 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 353,2 [М+H]⁺.

Пример 348. 2-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этанол

С использованием 2-(пиперазин-1-илсульфонил)этан-1-ола, озаглавленное соединение было получено как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 3,24 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 3,30 (д, J = 3,8 Гц, 4H), 3,76 (м, 2H), 3,90-3,904 (м, 7H),5,03 (т, J = 5,4 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,58 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,05 (с, 1H), 8,30 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,37 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 463,4 [М+H]⁺.

Пример 349. 2-((4-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этан-1-ол

С использованием 2-(пиперазин-1-илсульфонил)этан-1-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 3,25 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 3,33-3,36 (м, 4H), 3,73-3,79 (м, 2H), 3,96-4,04 (м, 4H), 5,04 (т, J =5,4 Гц, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,91 (д, J = 8,3Гц, 2H), 8,55 (д, J =8,2 Гц, 2H), 8,70-8,78 (м, 2H), 9,61 (д, J =1,6 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 494,4[M+H]⁺.

Пример 350. (S)-1-(2-(изотиазол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

Схема для получения соединения примера 350:

Промежуточный продукт 37. (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(трибутилстаннил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-1-(2-хлор-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (500 мг, 1,46 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли гексабутилдиолово (1,01 г, 1,75 ммоль) и Pd(PPh₃)Cl₂ (102 мг, 0,15 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 150°C с использованием микроволнового облучения в течение 7 ч в атмосфере азота. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано и получено целевое соединение. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой хроматографии, элюировали с получением 200 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 600,3 [М+H]⁺.

Пример 350. (S)-1-(2-(изотиазол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-1-(2-(трибутилстаннил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (200 мг, 0,33 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли 4-бромизотиазол (71 мг, 0,43 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (58 мг, 0,05 ммоль), CuI (19 мг, 0,1 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 130°C с помощью микроволнового облучения в течение 3 ч в атмосфере азота. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано и получено целевое соединение. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (20 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл × 3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 14,3 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,90-2,16 (м, 2H), 3,44-3,84 (м, 4H), 4,46 (д, J = 22,2Гц, 1H), 5,07 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,88 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 8,48 (д, J = 8,0Гц, 2H), 9,26 (с, 1H), 9,68 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 393,3[М+H]⁺.

Пример 351. (4-(метилсульфонил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием гидрохлорида (4-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 248 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,90 (д, J = 13,8 Гц, 2H), 1,98-2,11 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 3,43 (т, J = 11,3 Гц, 2H), 3,97 (д, J = 4,9 Гц, 2H), 4,56 (с, 2H), 5,57 (т, J = 5,0 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,56 (дд, J = 7,7, 4,9 Гц, 1H), 7,90 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 8,54 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 8,72 (д, J = 4,5 Гц, 1H), 8,75 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 9,61 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 493,2 [М+H]⁺.

Пример 352. 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксипропан-1-он

С использованием 3-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она гидрохлорида озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 2,57 (т, J = 6,5 Гц, 2H), 3,61-3,71 (м, 6H), 3,81-3,98 (м, 4H), 4,57 (т, J = 5,2 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,52-7,58 (м, 1H), 7,61 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,14 (с, 1H), 8,37 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,67-8,77 (м, 2H), 9,60 (д, J = 1,7 Гц, 1H). MS (ESI, m/z): 424,2 [М+H]⁺.

Пример 353. 2-((4-(2-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этанол

Схема получения соединения примера 353:

Промежуточный продукт 38. Трет-бутил 4-(2-хлор-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору 2,4-дихлор-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидина (2 г, 6,85 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (1,9 г, 10,3 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,65 г, 20,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме, а остаток экстрагировали EtOAc (20 мл × 3), промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc =5/1; объем/объем) с получением 780 мг озаглавленного соединения.

Промежуточный продукт 39. Трет-бутил-4-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(2-хлор-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г, 2,45 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и H₂O (0,8 мл) добавляли (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту (479 мг, 3,8 ммоль), Cs₂CO₃(2,39 г, 7,35 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (163 мг, 0,2 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 85°C в течение 5 часов. Смесь концентрировали в вакууме, а остаток экстрагировали EtOAc (20 мл × 3), промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 5/1; объем/объем) с получением 400 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 489,2 [М+H]⁺.

Промежуточный продукт 40. 2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(пиперазин-1-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидина гидрохлорид

Раствор трет-бутил-4-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (400,0 мг, 0,88 ммоль) в 10 мл MeOH-HCl (4 N HCl (газ) в MeOH) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением 400 мг озаглавленного соединения.

Промежуточный продукт 41. 2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(4-(трифторметил)фенил)-6-(4-(винилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин

К раствору 2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(пиперазин-1-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидина гидрохлорида (400 мг, 1,13 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили триэтиламин (570,7 мг, 5,65 ммоль) при 0°C. 2-хлорэтансульфонилхлорид (221,7 мг, 1,36 ммоль) по каплям добавляли к вышеуказанной реакционной смеси при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 3), промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 1/1; объем/объем) с получением 120 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 479,2 [М+H]⁺.

Пример 353. 2-((4-(2-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этанол

К раствору 2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4-(трифторметил)фенил)-6-(4-(винилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидина (400 мг, 0,84 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана добавляли гидроксид тетрабутиламмония (1,08 мг, 1,67 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc (20 мл × 3), сушили и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество суспендировали в EtOAc (10 мл). Образовалось белое твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением 33,7 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 2,00 (м, 2H), 3,24 (т, J = 6,1 Гц, 4H), 3,76 (м, 2H), 3,91 (с, 7H), 5,04 (т, J = 5,4 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,88 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 8,06 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,46 (д, J = 8,2 Гц, 2H); MS (ESI, m/z): 497,2 [М+H]⁺.

Пример 354. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-(диметиламино)пиперидин-4-ол

С использованием 3-(диметиламино)пиперидин-4-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,37-1,46 (м, 1H), 1,96-2,00 (м, 1H), 2,25-2,26 (м, 1H), 2,41 (с, 6H), 3,23-3,26 (м, 4H), 3,82-3,84 (м, 1H), 4,39-4,50 (м, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,55 (дд, J = 7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,59 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,32-8,43 (м, 2H), 8,49-8,87 (м, 2H), 9,57 (д, J = 1,8 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 410,2 [M+H]⁺.

Пример 355. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-5-(диметиламино)пиперидин-3-ол

С использованием 5-(диметиламино)пиперидин-3-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 1,79-1,86 (м, 1H), 2,15-2,22 (м, 1H), 2,48 (с, 6H), 2,96 (т, J = 11,1 Гц, 1H), 3,12-3,35 (м, 2H), 4,33 (с, 1H), 4,45-4,62 (м, 1H), 4,62-4,77 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,33-7,39 (м, 1H), 7,46 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 8,07 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 8,66-8,74 (м, 2H), 9,64 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 410,2 [М+H]⁺.

Пример 356. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)-4-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием гидрохлорида (4-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 174 (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,89-1,93 (м, 2H), 1,98-2,09 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 3,44-3,54 (м, 2H), 3,94 (с, 5H), 4,53 (с, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,67 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 8,11 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 8,27 (с, 1H), 8,63 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 462,0 [M+H]⁺.

Пример 357. (1-(2-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)-4-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанол

Схема получения соединения примера 357:

Промежуточный продукт 42. 2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ол

К раствору метил-3-оксо-3-(4-(трифторметил)фенил)пропаноата (2,0 г, 8,13 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксимидамид (1,0 г, 8,13 ммоль) и метоксид натрия (527 мг, 9,576 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в атмосфере азота в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли до рН = 6,0. Образовалось белое твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением 1,1 г озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 321,1 [M+H]⁺.

Промежуточный продукт 43. 4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин

Раствор 2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ола (1,1 г, 3,43 ммоль) в 10 мл оксихлорида фосфора нагревали с обратным холодильником в течение 13 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток выливали в воду и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2), промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан/MeOH = 10/1; объем/объем) с получением 950 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 339,2 [М+H]⁺.

Пример 357. (1-(2-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)-4-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанол

К раствору 4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидина (40 мг, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли (4-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-метанол гидрохлорид (32 мг, 0,14 ммоль) и диизопропилэтиламин (46,4 мг, 0,36 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 75°C в течение 6 ч. Остаток охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc (20 мл × 3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 8,2 мг озаглавленного соединения (схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,85 (д, J = 13,7 Гц, 2H), 1,94-2,03 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 3,36 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,95 (с, 2H), 4,50 (с, 2H), 5,55 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,87 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 8,05 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,46 (д, J = 8,2 Гц, 2H); MS (ESI, m/z): 496,2 [М+H]⁺.

Пример 358. (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-(диметиламино)пиперидин-4-ил)метанол

С использованием (3-(диметиламино)пиперидин-4-ил)метанола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,48-1,59 (м, 1H), 1,92-2,04 (м, 1H), 2,13-2,30 (м, 2H), 2,34 (с, 6H), 3,05-3,24 (м, 1H), 3,37-3,49 (м, 2H), 3,61-3,78 (м, 2H), 4,15 (с, 1H), 4,46-5,00 (м, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,55 (дд, J = 7,9, 4,9Гц, 1H), 7,60 (д, J = 8,6Гц, 2H), 8,36 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,67-8,74 (м, 2H), 9,57 (д, J = 1,5 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 424,2[M+H]⁺.

Пример 359. 2-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)этан-1-ол

С использованием 2-((3-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)этан-1-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 2. Общая методика B.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,27 (д, J = 6,6 Гц, 3H), 2,95-3,06 (м, 1H), 3,13-3,21 (м, 1H), 3,22-3,29 (м, 3H), 3,50 (д, J =12,0 Гц, 1H), 3,68 (д, J =11,6 Гц, 1H), 3,78 (т, J =5,4 Гц, 2H), 4,66 (с, 1H), 5,06 (с, 2H), 7,40 (с, 1H), 7,56 (дд, J =7,9, 4,8Гц, 1H), 7,61 (д, J =8,6 Гц, 2H), 8,37 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,68-8,78 (м, 2H), 9,60 (д, J =1,9 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 474,2 [М+H]⁺.

Пример 360. 2-((1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)амино)этанол

Схема для получения соединения примера 360:

Промежуточный продукт 44. 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-он

К раствору 4-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидина (400,0 мг, 1,33 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (515 мг, 4,0 ммоль) и пиперидин-4-она гидрохлорид (270 мг, 1,99 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 75°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток вливали в воду и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2), промывали солевым раствором. Объединенный органический слой высушивали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/ EtOAc = 2/1; объем/объем) с получением 330 мг озаглавленного соединения (Схема 1. Общая методика A.).

MS (ESI, m/z): 365,2 [М+H]⁺.

Пример 360. 2-((1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)амино)этанол

К раствору 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-она (330,0 мг, 0,906 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли 2-аминоэтанол (83 мг, 1,36 ммоль) и 2 капли CH₃COOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. И затем к вышеуказанной реакционной смеси при комнатной температуре добавляли NaBH(OAc)₃ (576,0 мг, 2,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Остаток вливали в воду и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2), промывали солевым раствором. Объединенный органический слой высушивали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 204,3 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,64-1,72 (м, 2H), 2,25 (д, J = 10,8 Гц, 2H), 3,05-3,11 (м, 4H), 3,45 (с, 1H), 3,72-3,75 (т, J = 4,9 Гц, 2H), 4,88 (с, 2H), 7,54 (с, 1H), 7,62 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 8,18 (дд, J = 7,8, 5,8 Гц, 1H), 8,41 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 9,04 (д, J = 5,2 Гц, 1H), 9,30 (с, 2H), 9,44 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 9,71 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 410,2 [М+H]⁺.

Пример 361. 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-4-гидроксибутан-1-он

Схема получения соединения примера 361:

Промежуточный продукт 45. этил-4-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутаноат

К раствору 4-(4-хлорфенил)-6-(пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил) пиримидина гидрохлорида (450 мг, 0,57 ммоль) в 10 мл дихлорметана, добавляли триэтиламин (585,8 мг, 1,39 ммоль) при 0°С. Этил-4-хлор-4-оксобутаноат (585,8 мг, 5,8 ммоль) добавляли по каплям к вышеуказанной реакционной смеси при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Остаток экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3), промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 2/1; объем/объем) с получением 300 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 480,2 [М+H]⁺.

Пример 361. 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-4-гидроксибутан-1-он

К суспензии этил 4-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-4-оксобутаноата (300 мг, 0,63 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляли LiBH₄ (17,6 мг, 0,81 ммоль) и MeOH (26 мг, 0,81 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Метанол добавляли по каплям в вышеуказанную реакционную смесь, пока не появятся пузырьки. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 15,9 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,61-1,78 (м, 2H), 2,43 (т, J = 7,4 Гц, 2H), 3,44 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 3,58-3,68 (м, 4H), 3,89 (д, J = 27,3 Гц, 4H), 4,49 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,55 (дд, J = 7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,61 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,37 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,65-8,82 (м, 2H), 9,60 (д, J = 1,4 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 438,2 [M+H]⁺.

Пример 362. 3-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)пропан-1-ол

Схема получения соединения примера 362:

Промежуточный продукт 46. Метил-3-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)пропаноат

К раствору 4-(4-хлорфенил)-6-(пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил) пиримидина гидрохлорида (200 мг, 0,57 ммоль) в 10 мл дихлорметана, добавляли триэтиламин (172,71 мг, 1,71 ммоль) при 0°. Метил-3-(хлорсульфонил)пропаноат (127 мг, 0,68 ммоль) добавляли по каплям в вышеуказанную реакционную смесь при 0°. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 3), промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 2/1; объем/объем) с получением 110 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 501,2 [M+H]⁺.

Пример 362. 3-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)пропан-1-ол

К суспензии 3-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)пропаноата (110 мг, 0,22 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляли LiBH₄ (6,2 мг, 0,29 ммоль) и MeOH (9,28 мг, 0,29 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол добавляли по каплям в вышеуказанную реакционную смесь при 0°C, пока не образуются пузырьки. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 30,6 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,80-1,86 (м, 2H), 3,08-3,15 (м, 2H), 3,30-3,36 (м, 4H), 3,48 (т, J = 6,2 Гц, 2H), 3,99 (с, 4H), 7,47 (с, 1H), 7,59-7,67 (м, 3H), 8,38 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,76 (дд, J = 4,9, 1,5 Гц, 1H), 8,85 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 9,62 (д, J = 1,6 Гц, 1H); MS (ESI, m/z):474,0 [М+H]⁺.

Пример 363. 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3,4-дигидроксибутан-1-он

Пример 364. 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2,3-дигидроксибутан-1-он

Схема для получения соединения примеров 363 и 364:

Промежуточный продукт 47. 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бут-3-ен-1-он

К раствору 4-(4-хлорфенил)-6-(пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидина (400 мг, 0,114 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли бута-3-еновую кислоту (147 мг, 0,17 ммоль), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'- тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU) (864 мг, 2,28 ммоль), диизопропилэтиламин (440 мг, 3,41 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано и получено целевое соединение. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл х 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 1/1; объем/объем) с получением 420 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 420,2 [М+H]⁺.

Пример 363. 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3,4-дигидроксибутан-1-он

Пример 364. 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2,3-дигидроксибутан-1-он

К раствору 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бут-3-ен-1-она (200 мг, 0,48 ммоль) в дихлорметане (15 мл) и H₂O (2 мл) добавляли N-оксид N-метилморфолина (NMO) (83,8 мг, 0,72 ммоль) и K₂OsO₄ (17,5 мг, 0,048 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 35°C в течение 16 часов. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано и получено целевое соединение. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (20 мл × 2). Объединенный органический слой высушивали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 8,2 мг соединения примера 363 в виде белого твердого вещества и 8,3 мг соединения примера 364 в виде белого твердого вещества.

Пример 363: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 2,55-2,70 (м, 2H), 3,58-3,72 (м, 3H), 3,74-3,91 (м, 5H), 3,91-4,04 (м, 2H), 4,18-4,25 (м, 1H), 6,86 (с, 1H), 7,43-7,53 (м, 3H), 8,08 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,72 (д, J = 3,9 Гц, 1H), 8,84 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 9,70 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 454,2 [M+H]⁺.

Пример 364: ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,08 (д, J = 6,3 Гц, 3H), 3,58-3,78 (м, 4H), 3,81-4,00 (м, 5H), 4,23 (с, 1H), 4,68 (с, 1H), 4,86 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,55 (дд, J = 7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,61 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,37 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,68-8,77 (м, 2H), 9,60 (д, J = 1,6 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 454,2 [M+H]⁺.

Пример 365. 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-6-метилпиперазин-2-он

С использованием 6-метилпиперазин-2-она озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,20 (д, J = 6,4 Гц, 3H), 3,42-3,53 (м, 1H), 3,61-3,70 (м, 1H), 4,17 (д, J = 17,8 Гц, 1H), 4,31-4,53 (м, 2H), 7,40 (с, 1H), 7,55 (дд, J = 7,7, 4,9 Гц, 1H), 7,61 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,40 (д, J = 8,6Гц, 2H), 8,71 (с, 1H), 8,73-8,81 (м, 1H), 9,60 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 380,2 [М+H]⁺.

Пример 366. (S)-3-(4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол

Схема получения соединения примера 366:

Промежуточный продукт 48. (S)-1-(2-(2-метоксипиридин-3-ил)-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-1-(2-хлор-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (130 мг, 0,36 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и H₂O (1 мл) добавляли (2-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (110 мг, 0,72 ммоль), Cs₂CO₃ (350 мг, 1,08 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (58,5 мг, 0,07 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 110°C с использованием микроволнового облучения в течение 3 ч в атмосфере азота. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано и получено целевое соединение. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/MeOH= 10/1; объем/объем) с получением 80 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 435,2 [М+H]⁺.

Пример 366. (S)-3-(4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол

Суспензию (S)-1-(2-(2-(2-метоксипиридин-3-ил)-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (120 мг, 0,27 ммоль) в растворе HBr (40% HBr в H₂O, 4 мл) при 100°C перемешивали в течение 10 ч в герметичной пробирке. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано и получено целевое соединение. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток был очищен с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 13,2 мг соединения примера 363 в виде белого твердого вещества и 8,3 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,89-2,16 (м, 2H), 3,44-3,88 (м, 12H), 4,47 (д, J = 14,8 Гц, 1H), 5,14 (д, J = 28,6 Гц, 1H), 6,88-6,99 (м, 2H), 7,01 (д, J = 9,1 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,26 (дд, J = 8,9, 2,1 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,93 (д, J = 2,4 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 421,2 [М+H]⁺.

Пример 367. (S)-4-(4-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенил)морфолин-3-он

Схема получения соединения примера 367:

Промежуточный продукт 49. (S)-4-(4-(2-хлор-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил)фенил)морфолин-3-он

К смеси (S)-1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (60 мг, 0,26 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолин-3-он (93 мг, 0,31 ммоль), Cs₂CO₃ (250 мг, 0,77 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II) дихлорид дихлорметановый комплекс (Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂) (41 мг, 0,05 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь дегазировали и трижды продували N₂. Реакционную смесь нагревали при 90°C в атмосфере азота в течение 16 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция была завершена. Смесь была отфильтрована. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ТСХ (EtOAc/ MeOH = 20/1, Об/Об) с получением 10 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 475,0 [М+H]⁺.

Пример 367. (S)-4-(4-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенил)морфолин-3-он

К смеси (S)-4-(4-(2-хлор-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил)фенил)морфолин-3-она (100 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (3 мл) и H₂O (0. 5 мл) добавили пиридин-3-илбороновую кислоту (65 мг, 0,55 ммоль), Cs₂CO₃ (173 мг, 0,54 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (22 мг, 0,03 ммоль) при 10°C. Реакционную смесь дегазировали и трижды продували N₂. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (10 мл). Остаток экстрагировали этилацетатом (15 мл х 3). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 8,7 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,94-2,13 (м, 2H), 3,41-3,77 (м, 4H), 3,81-3,83 (м, 2H), 4,00-4,02 (м, 2H), 4,25 (с, 2H), 4,44-4,48 (м, 1H), 5,08 (д, J = 35,2 Гц, 1H), 7.00 (с, 1H), 7,57-7,59 (м, 1H), 7,58 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 8,32-8,34 (м, 2H), 8,67-8,70 (м, 1H), 8,75 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 9,60 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 418,2 [M+H]⁺.

Пример 368. 2-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(изотиазол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этанол

Схема получения соединения примера 368:

Промежуточный продукт 50. Трет-бутил4-(6-(4-хлорфенил)-2-(трибутилстаннил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(2-хлор-6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (204 мг, 0,5 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли гексабутилдиолово (319 мг, 0,55 ммоль), Pd(PPh ₃)₄ (86,7 мг, 0,075 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 130°C в течение 3,5 часов в атмосфере азота. ТСХ показала, что исходное вещество израсходовано полностью. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/MeOH = 10/1; объем/объем) для получения 1,1 г озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 0,87-0,94 (м, 9H), 1,11-1,15 (м, 4H), 1,29-1,39 (м, 8H), 1,49 (с, 9H), 1,60-1,68 (м, 6H), 3,53-3,56 (м, 4H), 3,70-3,72 (м, 4H), 6,69 (с, 1H), 7,41 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,97 (д, J = 8,6 Гц, 2H); MS (ESI, m/z): 665,3 [M+H]⁺.

Промежуточный продукт 51. Трет-бутил4-(6-(4-хлорфенил)-2-(изотиазол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(6-(4-хлорфенил)-2-(трибутилстаннил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (550 мг, 0,832 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) добавляли 4-бромизотиазол (91,1 мг, 0,555 ммоль), Pd(PPh ₃)₄ (144,5 мг, 0,125 ммоль) и CuI (23,8 мг, 0,1255 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 120°C в атмосфере N₂ в течение 2 часов. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано полностью. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 5/1; объем/объем) с получением 270 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 458,1 [M+H]⁺.

Промежуточный продукт 52. 4-(4-(4-хлорфенил)-6-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)изотиазол

Раствор трет-бутил-4-(6-(4-хлорфенил)-2-(изотиазол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (270 мг, 0,6 ммоль) в растворе хлористого водорода в метаноле (4 М HCl (газ) в MeOH, 5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением 250 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 358,1 [M+H]⁺.

Промежуточный продукт 53. 4-(4-(4-хлорфенил)-6-(4-(винилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)изотиазол

К раствору 4-(4-(4-хлорфенил)-6-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)изотиазола (250 мг, 0,63 ммоль) в 5 мл дихлорметана добавляли триэтиламин (318 мг, 3,15 ммоль) при 0°C. 2-хлорэтансульфонилхлорид (123 мг, 0,76 ммоль) добавляли по каплям к вышеуказанной реакционной смеси при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. ТСХ показала, что исходное вещество израсходовано полностью. Смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/MeOH = 10/1; объем/объем) с получением 120 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 448,1 [M+H]⁺.

Пример 368. 2-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(изотиазол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этанол

К раствору 4-(4-(4-хлорфенил)-6-(4-(винилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)изотиазола (120 мг, 0,27 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана добавляли гидроксид тетрабутиламмония (310 мг, 0,30 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 4 ч. ТСХ показала, что исходное вещество израсходовано полностью. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 19,3 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 3,25 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 3,32-3,28 (м, 4H), 3,76 (дд, J = 11,2, 5,6 Гц, 2H), 3,96 (с, 4H), 5,03 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,60 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 8,35 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 9,28 (с, 1H), 9,73 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 466,0 [М+H]⁺.

Пример 369. 3-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)пропан-1,2-диол

Схема для получения соединения примера 369:

Промежуточный продукт 54. 4-(4-(аллилсульфонил)пиперазин-1-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин

К раствору 4-(4-хлорфенил)-6-(пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил) пиримидина гидрохлорида (500 мг, 1,42 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (719 мг, 7,12 ммоль) при комнатной температуре. Проп-2-ен-1-сульфонилхлорид (400 мг, 2,85 ммоль) добавляли по каплям в вышеуказанную реакционную смесь при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано и было получено целевое соединение. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 1/1; объем/объем) с получением 900 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 456,2 [М+H]⁺.

Пример 369. 3-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)пропан-1,2-диол

К раствору 4-(4-(аллилсульфонил)пиперазин-1-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидина (870 мг, 1,91 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и H₂O (3 мл) добавляли NMO (672 мг, 5,74 ммоль) и K₂OsO₄ (140 мг, 0,38 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при температуре 45°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме, остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (20 мл х 2), промывали солевым раствором. Объединенный органический слой высушивали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением 30,5 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 3,07 (дд, J = 14,7, 8,3 Гц, 1H), 3,19-3,46 (м, 7H), 3,85-3,93 (м, 1H), 3,94-4,13 (м, 4H), 7,51 (с, 1H), 7,63 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,90 (дд, J = 7,8, 5,3 Гц, 1H), 8,40 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,89 (д, J = 5,1 Гц, 1H), 9,13 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 9,68 (д, J = 1,8 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 490,2 [М+H]⁺.

Пример 370. 2-((4-(2-(изотиазол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этанол

Схема для получения соединения примера 370:

Гексабутилдитин

Промежуточный продукт 55. Трет-бутил-4-(6-(4-хлорфенил)-2-(трибутилстаннил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(2-хлор-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (652 мг, 1,47 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли гексабутилдиолово (1,54 г, 2,65 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (255 мг, 0,221 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 130°C в течение 5 часов в атмосфере азота. Остаток охлаждали до комнатной температуры и к реакционной смеси добавляли водный KF, перемешивая еще в течение 30 мин. Смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 5/1; объем/объем) с получением 1,4 г озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 0,94-0,84 (м, 9H), 1,15 (дд, J = 9,2, 6,9 Гц, 5H), 1,43-1,31 (м, 7H), 1,50 (с, 9H), 1,74-1,58 (м, 6H), 3,61-3,49 (м, 4H), 3,78-3,67 (м, 4H), 6,75 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,70 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 8,13 (д, J = 8,1 Гц, 2H); MS (ESI, m/z): 699,3 [M+H]⁺.

Промежуточный продукт 56. Трет-бутил-4-(2-(изотиазол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-4-(2-(трибутилстаннил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (467 мг, 0,67 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 4-бромизотиазол (91,56 мг, 0,56 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (116,2 мг, 0,1005 ммоль) и CuI (19,2 мг, 0,1005 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 120°C с использованием микроволнового облучения в течение 3 часов в атмосфере азота. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано полностью. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 5 мл насыщенного водного KF, перемешивая еще в течение 30 мин. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/MeOH = 10/1; объем/объем) для получения 141 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 492,2 [М+H]⁺.

Промежуточный продукт 57. 4-(4-(пиперазин-1-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)изотиазола гидрохлорид

Раствор трет-бутил-4-(2-(изотиазол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (141 мг, 0,28 ммоль) в растворе хлористого водорода в метаноле (4 М HCl (газ) в MeOH, 5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением 160 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 392,2 [М+H]⁺.

Промежуточный продукт 58. 4-(4-(4-(трифторметил)фенил)-6-(4-(винилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)изотиазол

К раствору 4-(4-(пиперазин-1-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)изотиазола (110 мг, 0,22 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляли триэтиламин (111 мг, 1,1 ммоль) при 0°C. 2-хлорэтансульфонилхлорид (43,8 мг, 0,27 ммоль) добавляли по каплям к вышеуказанной реакционной смеси при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. ТСХ показала, что исходное вещество израсходовано полностью. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/MeOH = 10/1; объем/объем) с получением 80 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 482,1 [M+H]⁺.

Пример 370. 2-((4-(2-(изотиазол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этанол

К раствору 4-(4-(4-(трифторметил)фенил)-6-(4-(винилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)изотиазола (100 мг, 0,2 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана добавляли гидроксид тетрабутиламмония (208 мг, 0,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. ТСХ показала, что исходное вещество израсходовано полностью. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/MeOH = 10/1; объем/объем) с получением 80 мг озаглавленного соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 3,25 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 3,34 (с, 4H), 3,76 (кв, J = 6,0 Гц, 2H), 3,97 (с, 4H), 5,04 (т, J = 5,4 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,90 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 8,52 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 9,30 (с, 1H), 9,75 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 500,2 [М+H]⁺.

Пример 371. (S)-2-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)этанол

С использованием (S)-2-(пиперазин-2-ил)этан-1-ола озаглавленное соединение было получено как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика A.).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.] = 1,82-1,73 (м, 2H), 2,97-2,85 (м, 2H), 3,15-3,02 (м, 2H), 3,22-3,16 (м, 1H), 3,96-3,84 (м, 2H), 4,45 (дд, J = 31,6, 11,1 Гц, 2H), 6,82 (с, 1H), 7,39 (дд, J = 7,9, 4,8 Гц, 1H), 7,49-7,45 (м, 2H), 8,09-8,04 (м, 2H), 8,69 (дд, J = 4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,74 (дт, J = 8,0, 1,9 Гц, 1H), 9,68 (д, J = 1,5 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 396,2 [M+H]⁺.

Пример 372. (S)-4-(5-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)морфолин-3-он

С использованием (6-(3-оксоморфолино)пиридин-3-ил)бороновой кислоты озаглавленное соединение было получено как описано для примера 296 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,84-2,21 (м, 2H), 3,62-3,73 (м, 4H), 4,04 (с, 4H), 4,32 (с, 2H), 4,47 (д, J = 21,9 Гц, 1H), 5,09 (д, J = 38,1 Гц,1H), 7,07 (с, 1H), 7,54 (дд, J = 7,9, 4,8 Гц, 1H), 8,22 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 8,72-8,63 (м, 2H), 8,75 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 9,33 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 9,60 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 419,0 [М+H]⁺.

Пример 373. (S)-3-(4-(3-фтор-4-морфолинофенил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол

Схема для получения соединения примера 373:

Промежуточный продукт 59. (S)-1-(2-хлор-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-1-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (500 мг, 2,1 ммоль) в диоксане (10 мл) и H₂O (2 мл) добавляли 4-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолин (789 мг, 2,56 ммоль), Cs₂CO₃ (1,39 г, 4,2 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (174 мг, 0,21 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали и трижды продували азотом. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 90°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь отфильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 1/2; объем/объем) с получением 220 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 379,0 [М+H]⁺.

Промежуточный продукт 60. (S)-1-(6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору (S)-1-(2-хлор-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (120 мг, 0,32 ммоль) в диоксане (3 мл) и H₂O (0,5 мл) добавляли (2-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (72 мг, 0,48 ммоль), Cs₂ CO₃ (206 мг, 0,63 ммоль) и Pd (dppf)Cl₂ (25 мг, 0,031 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали и трижды продували азотом. Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 90°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc = 1/2; объем/объем) с получением 150 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 452,1 [M+H]⁺.

Пример 373. (S)-3-(4-(3-фтор-4-морфолинофенил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол

(S)-1-(6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол растворяли в растворе HBr в H₂O (5 мл, 48%). Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан/MeOH = 10/1; объем/объем) с получением 41,8 мг озаглавленного соединения (схема 5. Общая методика E.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,99-2,17 (м, 2H), 3,19-3,21 (м, 4H), 3,58-3,99 (м, 8H), 4,51 (д, J = 24,8 Гц, 1H), 5,26 (д, J = 34,2 Гц,1H), 6,76-6,91 (м, 1H), 7,17 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 7,28 (т, J = 8,7 Гц, 1H), 7,68-7,84 (м, 1H), 7,96 (д, J = 14,5 Гц, 1H), 8,07-8,25 (м, 1H), 8,78-8,99 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 438,2 [M+H]⁺.

Пример 374. (S)-1-(6-(4-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием N¹,N¹-диметил-N²-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1,2-диамина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 296 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,89-2,13 (м, 2H), 2,20 (с, 6H), 2,47 (т, J = 6,6 Гц, 2H), 3,18 (дд, J = 12,2, 6,3 Гц, 2H), 3,46-3.90 (м, 4H), 4.44 (с, 1H), 5.04 (с, 1H), 5.95 (т, J = 5.3 Гц, 1H), 6.70 (д, J = 8.7 Гц, 2H), 6.75 (с, 1H), 7.52 (дд, J = 7.9, 4,8 Гц, 1H), 8,07 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 8,67 (д, J = 3,6 Гц, 1H), 8,72 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 9,57 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 405,0 [M+H]⁺.

Пример 375. (S)-1-(6-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

С использованием N,N-диметил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)этан-1-амина и метода выделения препаративной ВЭЖХ озаглавленное соединение было получено как описано для примера 296 (Схема 4. Общая методика D.).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,91-2,06 (м, 2H), 2,35 (с, 6H), 2,80-2,83 (м, 2H), 3,26-3,70 (м, 4H), 4,20 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 4,44-4,47 (м, 1H), 5,08 (д, J= 32,8 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 7,09 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 7,54 (дд, J = 7,9, 4,8 Гц, 1H), 8,26 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 8,68 (дд, J = 4,7, 1,5 Гц, 1H), 8,73 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 9,59 (д, J = 1,2 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 406,2 [М+H]⁺.

Пример 376. (S)-1-(6-(4-((2-гидроксиэтил)амино)фенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

Схема получения соединения примера 376:

Промежуточный продукт 61. Этил (S)-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(4-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенил)глицинат

К раствору (S)-1-(6-хлор-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (250 мг, 0,91 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и H₂O (1 мл) добавляли этил N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)глицинат (513 мг, 1,27 ммоль), Cs₂CO₃ (883 мг, 2,72 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (147 мг, 0,18 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 110°C с помощью микроволнового облучения в течение 2,5 ч в атмосфере азота. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано и получено целевое соединение. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (MeOH/ H₂O= 1/1; объем/объем) с получением 440 мг озаглавленного соединения.

MS (ESI, m/z): 520,0 [М+H]⁺.

Промежуточный продукт 62. Метил-(S)-(4-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенил)глицинат

Раствор (S)-этил-2-((трет-бутоксикарбонил)(4-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенил)амино)ацетата (240 мг, 0,46 ммоль) в 4 N растворе хлористоводородной кислоты в метаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано и получено целевое соединение. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

MS (ESI, m/z): 405,8 [М+H]⁺.

Пример 376. (S)-1-(6-(4-((2-гидроксиэтил)амино)фенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол

К раствору метил-(S)-(4-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенил)глицината (200 мг, 0,49 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли LiAlH₄ (56 мг, 1,48 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Жидкостная хроматомасс-спектрометрия показала, что исходное вещество израсходовано и получено целевое соединение. Смесь гасили H₂O. Водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл × 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 13,8 мг озаглавленного соединения в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ [м.д.] = 1,88-2,14 (м, 2H), 3,18 (кв, J = 5,8 Гц, 2H), 3,48-3,95 (м, 6H), 4,44 (с, 1H), 4,74 (с, 1H), 5,04 (с, 1H), 6,09 (т, J = 5,5 Гц, 1H), 6,70 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,74 (с, 1H), 7,52 (дд, J = 7,8, 4,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,67 (д, J = 3,6 Гц, 1H), 8,72 (дт, J = 7,9, 1,8 Гц, 1H), 9,58 (с, 1H); MS (ESI, m/z): 378,0 [М+H]⁺.

Анализ XRE репортерного гена люциферазы in vitro (анализ in vitro 1, 2, 3)

Активация AhR приводит к индукции экспрессии генов-мишеней, таких как CYP1A1 и CYP1B1, путем связывания AhR с AhR-чувствительными элементами ДНК, также известными как элементы ответа на ксенобиотик (XRE). Анализом для измерения активности AhR в настоящем документе является анализ люциферазы с использованием клеточных линий, трансфицированных репортерной плазмидой люциферазы, содержащей XRE в направлении 5` относительно репортерного гена. Клетки, трансфицированные XRE-люциферазной репортерной (XRE-Luc) плазмидой, управляют активностью люциферазы, отражая активацию и ингибирование AhR в клетках. В дополнение к трансфекции вектором XRE-репортера, клетки были ко-трансфицированы конструкцией гена-репортера нанолюциферазы (Nano-Luc), содержащей конститутивно активный промотор в качестве внутреннего контроля. Кинуренин (эндогенный агонист AhR) использовали для стимуляции клеток, чтобы исследовать антагонистические свойства соединений. Значение полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC₅₀) или полумаксимальной эффективной концентрации (EC₅₀) рассчитывали методом нелинейной регрессии (четыре параметра) с использованием программного обеспечения Prism8.0 (GraphPad).

Анализ In vitro 1 : Антагонизм в клеточной линии человека

Клеточную линию HepG2 (клеточная линия гепатомы человека) с репортером XRE-люциферазы или временно, или стационарно (Invivogen) помещали в полную среду и инкубировали при 37° в CO₂-инкубаторе. Через 24 часа клетки обрабатывали только кинуренином (50* или 200 мкМ) (отрицательный контроль) или исследуемыми соединениями в течение 6 часов. Активность люциферазы измеряли с помощью имеющегося на рынке набора, такого как набор Promega Luciferase или набор Invivogen Luciferase. Относительную активность люциферазы (Firefly/Nano-Luc) использовали для расчета значений IC₅₀. Относительную активность люциферазы далее нормализовали с использованием группы только с кинуренином в качестве максимального контроля и группы с наполнителем в качестве минимального контроля. AhR антагонистическая активность соединений примеров приведена в таблице 1 ниже. (значения IC₅₀ сгруппированы кек A, B, C и D, при этом A: IC₅₀ < 0,01 мкM; B: 0,01 < IC₅₀ < 0,1 мкM; C: 0,1 < IC₅₀ < 1,0 мкM; D: IC₅₀ > 1,0 мкM).

Анализ in vitro 2 : Антагонизм в клеточной линии мыши

Клетки Hepa1c1c7 (клеточная линия рака печени мыши), котрансфицированные плазмидами XRE-Luc и Nano-Luc, поместили в полную среду и инкубировали в течение ночи при 37° в CO₂-инкубаторе. После инкубации клетки обрабатывали лигандами, активирующими AhR, такими как кинуреновая кислота, кинуренин(#) при наличии или отсутствии исследуемых соединений в течение 6 часов. Активность люциферазы светлячков и нанолюциферазы измеряли с использованием набора Nano-glo Luciferase kit (Promega), и относительную активность люциферазы (Firefly/Nano-Luc) использовали для расчета значений IC₅₀. Относительную активность люциферазы дополнительно нормализовали с использованием группы только с агонистами в качестве максимального контроля и группы с наполнителем в качестве минимального контроля. AhR антагонистическая активность соединений примеров приведена в таблице 1 ниже (значения IC₅₀ сгруппированы как A, B, C и D, при этом A: IC₅₀ < 0,01 мкM; B: 0,01 < IC₅₀ < 0,1 мкM; C: 0,1 < IC₅₀ < 1,0 мкM; D: IC₅₀ > 1,0 мкM).

Анализ in vitro 3 : Агонизм в клеточной линии человека

Клетки HepG2 (клеточная линия гепатомы человека), котрансфицированные плазмидами XRE-Luc и Nano-Luc, поместили в среду, не содержащую триптофан, содержащую 1% диализированной фетальной бычьей сыворотки, и инкубировали в течение ночи при 37° в CO₂-инкубаторе. Через 24 часа клетки обрабатывали в течение 6 часов исследуемыми соединениями или не обрабатывали. Активность люциферазы светлячков и нанолюциферазы измеряли с помощью набора Nano-glo Luciferase kit (Promega), и относительную активность люциферазы (Firefly/Nano-Luc) использовали для расчета значений EC₅₀. В качестве положительного контроля клетки инкубировали с тетрахлордибензо-п-диоксином.

(значения EC₅₀ сгруппированы как A, B, C и D, при этом A: EC₅₀ < 0,1 мкM; B: 0,1 < EC₅₀ < 1,0 мкM; C: 1,0 < EC₅₀ < 10 мкM; D: EC₅₀ > 10 мкM)

Таблица 1 Результаты количественного анализа активности XRE-люциферазы Пример Анализ 1: Антагонизм AhR-Luc человека (IC₅₀, nM) Анализ 2: Антагонизм AhR-Luc мыши (IC₅₀, nM) Анализ 3: Агонизм AhR-Luc человека (EC₅₀, нМ) Пример 1 B* C# 12.63 (A) Пример 2 C* - - Пример 3 C* - - Пример 4 C* - - Пример 5 D* - - Пример 6 C* - - Пример 7 D* - - Пример 8 C* - - Пример 9 C* - - Пример 10 C* - - Пример 11 B* - - Пример 12 C* - - Пример 13 D* - - Пример 14 D* - - Пример 15 D* - - Пример 16 D* - - Пример 17 D* - - Пример 18 D* - - Пример 19 C* - - Пример 20 D* - - Пример 21 C* - - Пример 22 C* - - Пример 23 D* - - Пример 24 C* - - Пример 25 D* - - Пример 26 D* - - Пример 27 A* - - Пример 28 D* - - Пример 29 B* - - Пример 30 B* - - Пример 31 C* - - Пример 32 C* - - Пример 33 C* - - Пример 34 B* - - Пример 35 D* - - Пример 36 B* - ^- Пример 37 D* - ^- Пример 38 A* - ^- Пример 39 B* - ^- Пример 40 B* - - Пример 41 A* - - Пример 42 A* - ^- Пример 43 A* - ^- Пример 44 A* - - Пример 45 B* - - Пример 46 C* - ^- Пример 47 D* - - Пример 48 D* - ^- Пример 49 D* - - Пример 50 D* - - Пример 51 C* - ^- Пример 52 C* - ^- Пример 53 D* - ^- Пример 54 D* - ^- Пример 55 D* - - Пример 56 C* - - Пример 57 D* - ^- Пример 58 D* - ^- Пример 59 D* - - Пример 60 D* - ^- Пример 61 D* - ^- Пример 62 D* - ^- Пример 63 D* - - Пример 64 C* - - Пример 65 C* - - Пример 66 D* - - Пример 67 C* - - Пример 68 B* - - Пример 69 C* - - Пример 70 D* - 757.7(B) Пример 71 B* - - Пример 72 D* - - Пример 73 D* - - Пример 74 C* - - Пример 75 D* - - Пример 76 D* - - Пример 77 D* - - Пример 78 D* - - Пример 79 D* - - Пример 80 D* - - Пример 81 A* - - Пример 82 A* - - Пример 83 B* - - Пример 84 D* - - Пример 85 C* - - Пример 86 B* - - Пример 87 B* - - Пример 88 D* - - Пример 89 B* - - Пример 90 B* - - Пример 91 B* - - Пример 92 B* C# >30,000 (D) Пример 93 B* - - Пример 94 B* C# >30,000 (D) Пример 95 B* - - Пример 96 A* - - Пример 97 A* - - Пример 98 D* - - Пример 99 B* - - Пример 100 D* - - Пример 101 C* - - Пример 102 C* - - Пример 103 D* - - Пример 104 D* - - Пример 105 A* C# >30,000 (D) Пример 106 B* - - Пример 107 A B# >30,000 (D) Пример 108 A* - - Пример 109 D* - - Пример 110 A* - - Пример 111 D* - - Пример 112 D* - - Пример 113 D* - - Пример 114 D* - - Пример 115 D* - - Пример 116 D* - - Пример 117 C* - - Пример 118 B* - 1580(C) Пример 119 D* - - Пример 120 A* - - Пример 121 D* - - Пример 122 B* - - Пример 123 D* - - Пример 124 D* - - Пример 125 C* - - Пример 126 D* - - Пример 127 D* - - Пример 128 D* - - Пример 129 D* - - Пример 130 D* - - Пример 131 D* - - Пример 132 C* - - Пример 133 D* - - Пример 134 D* - - Пример 135 B* - - Пример 136 C* - - Пример 137 A A >30,000 (D) Пример 138 A* - - Пример 139 B* - - Пример 140 D* - - Пример 141 D* - - Пример 142 C* - - Пример 143 A* C# >30,000 (D) Пример 144 B* - 55.94 (A) Пример 145 C* - - Пример 146 B* - - Пример 147 A* - - Пример 148 B* - - Пример 149 D* - - Пример 150 A* - - Пример 151 D* - - Пример 152 C* - - Пример 153 D* - - Пример 154 A* B# >30,000 (D) Пример 155 D* - - Пример 156 A* - - Пример 157 D* - - Пример 158 C* - - Пример 159 C* - - Пример 160 D* - - Пример 161 D* - - Пример 162 A* C# >30,000 (D) Пример 163 B* - - Пример 164 C* - - Пример 165 D* - - Пример 166 B* - - Пример 167 D* - - Пример 168 D* - - Пример 169 D* - - Пример 170 B* - >30,000 (D) Пример 171 B* - - Пример 172 A* - - Пример 173 C* - - Пример 174 C* - - Пример 175 B* - - Пример 176 D* - - Пример 177 B* - - Пример 178 C* - - Пример 179 C* - - Пример 180 D* - - Пример 181 C* - - Пример 182 C* - - Пример 183 C* - - Пример 184 C* - - Пример 185 C* - - Пример 186 D* - - Пример 187 C* - - Пример 188 C* - - Пример 189 C* - - Пример 190 B* - - Пример 191 B* - - Пример 192 C* - - Пример 193 C* - - Пример 194 A* - - Пример 195 D* - - Пример 196 B* - - Пример 197 D* - - Пример 198 B* - - Пример 199 C* - - Пример 200 D* - - Пример 201 D* - - Пример 202 D* - - Пример 203 C* - - Пример 204 D* - - Пример 205 D* - - Пример 206 D* - - Пример 207 D* - - Пример 208 D* - - Пример 209 D* - - Пример 210 B* - - Пример 211 B* - - Пример 212 B* - - Пример 213 B* - - Пример 214 B* - - Пример 215 B* - - Пример 216 B* - - Пример 217 B* - - Пример 218 A* - - Пример 219 A* - - Пример 220 B* - - Пример 221 B* - - Пример 222 A* - - Пример 223 A* - - Пример 224 A* - >30,000 (D) Пример 225 A* - >30,000 (D) Пример 226 A B# >30,000 (D) Пример 227 B - - Пример 228 B - - Пример 229 B - >30,000 (D) Пример 230 B* B# - Пример 231 A B# >30,000 (D) Пример 232 A* D# - Пример 233 A* - - Пример 234 A* - - Пример 235 A* B# 3563(C) Пример 236 A* C# 40.06 (A) Пример 237 B - - Пример 238 B - - Пример 239 A A >30,000 (D) Пример 240 A - - Пример 241 B - - Пример 242 B - - Пример 243 A B# - Пример 244 D - - Пример 245 B - - Пример 246 A - >30,000 (D) Пример 247 B - - Пример 248 B - - Пример 249 B - - Пример 250 A - - Пример 251 A - - Пример 252 A - - Пример 253 A - - Пример 254 A - - Пример 255 B - - Пример 256 A - - Пример 257 A - - Пример 258 A A - Пример 259 A - - Пример 260 A - >30,000 (D) Пример 261 A - - Пример 262 A - >30,000 (D) Пример 263 A - - Пример 264 B - - Пример 265 A - - Пример 266 A - - Пример 267 A - - Пример 268 A A# >30,000 (D) Пример 269 A - - Пример 270 A - - Пример 271 A - - Пример 272 B - - Пример 273 B - >30,000 (D) Пример 274 D - - Пример 275 B - - Пример 276 A - >30,000 (D) Пример 277 C - - Пример 278 B - >30,000 (D) Пример 279 A - - Пример 280 A B - Пример 281 A - - Пример 282 A C >30,000 (D) Пример 283 A B >30,000 (D) Пример 284 A - - Пример 285 B - - Пример 286 C - - Пример 287 C - - Пример 288 C - - Пример 289 A - >30,000 (D) Пример 290 D - - Пример 291 D - - Пример 292 D - - Пример 293 D - - Пример 294 C - - Пример 295 D - - Пример 296 D - - Пример 297 D - - Пример 298 B - - Пример 299 D - - Пример 300 C - - Пример 301 C - - Пример 302 D - - Пример 303 A - - Пример 304 A - - Пример 305 D - - Пример 306 B - - Пример 307 B - - Пример 308 C - - Пример 309 B - - Пример 310 C - - Пример 311 C - - Пример 312 - D - Пример 313 D - - Пример 314 A - >30,000 (D) Пример 315 A - - Пример 316 A - - Пример 317 D - - Пример 318 B - - Пример 319 B - - Пример 320 B - - Пример 321 C - - Пример 322 D - - Пример 323 A B# >30,000 (D) Пример 324 D - - Пример 325 B - - Пример 326 B - - Пример 327 A B# 1724(C) Пример 328 B - - Пример 329 C - - Пример 330 B - - Пример 331 A - - Пример 332 D - - Пример 333 D - - Пример 334 D - - Пример 335 A - - Пример 336 C - - Пример 337 A - - Пример 338 C - - Пример 339 B - - Пример 340 A - - Пример 341 D - - Пример 342 D - - Пример 343 D - - Пример 344 A - - Пример 345 C - - Пример 346 B - - Пример 347 D - - Пример 348 B - - Пример 349 A - - Пример 350 A - - Пример 351 D - - Пример 352 A B# >30,000 (D) Пример 353 B - - Пример 354 D - - Пример 355 C - - Пример 356 B - - Пример 357 A - - Пример 358 C - - Пример 359 B - - Пример 360 D - - Пример 361 A - >30,000 (D) Пример 362 A - - Пример 363 A - - Пример 364 A - - Пример 365 C - - Пример 366 D - - Пример 367 D - - Пример 368 B - - Пример 369 B - - Пример 370 B - - Пример 371 C - - Пример 372 C - - Пример 373 B - - Пример 374 D - - Пример 375 D - - Пример 376 C - -

Анализ in vitro 4 : Анализ эндогенной активности AhR

Клетки HepG2 высеяли в 12-луночный планшет (3×10⁵ клеток/лунку). Через день после посева клетки обработали только тетрахлордибензо-п-диоксином (10 нМ) или соединениями (123 нМ) в течение 4 часов. Суммарную РНК экстрагировали с использованием тризола (Thermo Fisher Scientific). Синтез кДНК и количественный анализ ПЦР с обратной транскрипцией (количественную ПЦР с детекцией в реальном времени) проводили с использованием PrimeScript™ RT Master Mix (TAKARA) и TB Green™ Premix Ex Taq™ II (TAKARA) в соответствии с инструкцией производителя. Для измерения эндогенной активности AhR был произведен количественый анализ относительных уровней мРНК CYP1A1 и CYP1B1 по отношению к мРНК β-актина методом сравнительного Ct (ΔΔCt). Процент ингибирования рассчитывали в соответствии с:

Эндогенная AhR антагонистическая активность соединений примеров приведена в таблице 2 ниже.

Таблица 2 Результаты анализа активности эндогенного AhR in vitro. Идентификатор соединения CYP1A1 (% ингибирования) CYP1B1 (% ингибирования) Пример 1 60.03 91.96 Пример 27 68.37 90.33 Пример 42 98.78 99.27 Пример 43 97.13 99.97 Пример 94 63.08 92.13 Пример 105 59.20 88.37 Пример 137 91.56 97.70 Пример 146 41.75 77.22 Пример 226 107.66 101.03 Пример 228 107.33 101.04 Пример 229 107.68 100.99 Пример 231 105.66 100.71 Пример 232 100.01 99.82 Пример 235 105.90 100.84 Пример 239 107.55 101.15 Пример 243 89.74 Пример 258 100.76 Пример 268 101.81 Пример 323 107.59 99.82 Пример 327 105.83 100.68 Пример 339 84.65 Пример 349 97.59 Пример 352 87.22

Группа изобретений относится к соединению формулы (I) или его энантиомеру, диастереомеру, рацемату, сольвату, гидрату или фармацевтически приемлемой соли:

также относится к соединению, которое выбрано из соединений 1-187 и 189-376, или его энантиомеру, диастереомеру, рацемату, сольвату, гидрату или фармацевтически приемлемой соли, также относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболевания или состояния, опосредованного рецептором ароматических углеводородов (AhR) и к фармацевтической композиции для ингибирования пролиферации, тканевой инвазии, метастазирования и ангиогенеза клеток злокачественной опухоли у субъекта с злокачественной опухолью или раковым состоянием, также относится к способу модулирования активности AhR у субъекта, способу профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредуемого рецептором ароматических углеводородов (AhR) у субъекта, и к способу ингибирования пролиферации, тканевой инвазии, метастазирования и ангиогенеза раковых клеток у субъекта с злокачественной опухолью или раковым состоянием. Группа изобретений обеспечивает разработку соединений, которые обладают селективным ингибирующим действием на AhR. 7 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 табл., 376 пр.

1. Соединение формулы (I) или его энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль:

[Формула (I)]

в которой X¹, X² и X³ каждый независимо представляют собой CR² или N;

Ar¹ представляет собой пиридин, незамещенный или замещенный C_1-6-алкилом, галогеном или ОН, пиразол, незамещенный или замещенный C_1-6-алкилом, или изотиазол;

Ar² представляет собой фенил, незамещенный или замещенный заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, нитрогруппы, аминогруппы, карбоксильной группы, амидиногруппы, галогено-C_1-6-алкильной группы, галогено-C_1-6-алкоксигруппы, C_1-6-алкильной группы, C_1-6-алкоксигруппы, морфолинила, морфолинона, пиперазинила, C_1-6-алкилпиперазинила и пиразолила; индолин, незамещенный или замещенный оксогруппой, или пиридин, замещенный заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, морфолина, диметилморфолина и морфолинона;

D представляет собой Н или C_1-3-алкил,

Е отсутствует (прямая связь), представляет собой C_1-5-алкил, моноциклический C_3-10-циклоалкил, C_1-5-алкилгидрокси, C_1-5-алкиламин или моноциклический C_3-10-гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О, незамещенный или замещенный СН₃ или ОН,

или D и Е вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием моно- или бициклического C_3-10-гетероциклоалкильного кольца, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S, незамещенного или замещенного галогеном, гидрокси, оксо, C_1-5-алкилгидрокси, C_1-5-алкилом, галогено-C_1-5-алкилом, фенилом, -O-С=O-СН₃ или бутилоксикарбонилом;

G отсутствует (прямая связь), представляет собой Н, галогено, циано, гидрокси, амино, простой эфир (-О-), сульфинил (-SO-), сульфонил (-SO₂-), карбонил (-(СО)-), амидо (-(CO)NR⁴-), обратный амидо (-NR⁴(CO)-), сложный эфир (-(СО)О-), незамещенный моно- или бициклический C_3-10-циклоалкил, моно- или бициклический C_3-10-гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О, незамещенный или замещенный оксо, моно- или бициклический С₆-арил, незамещенный или замещенный галогеном, C_1-5-алкилом, галогено-C_1-5-алкилом, NO₂, или незамещенный моно- или бициклический C_5-10-гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О;

R¹ отсутствует, представляет собой Н, галогено, циано, гидрокси, амино, N(R⁵)2, OR⁵, CF₃, СОСН₃, СН₂-О-СН₃, СН₂СН₂-О-СН₃, C_1-5-алкил, галогено-C_1-5-алкил, C_3-10-циклоалкил, C_1-5-алкилгидрокси, C_1-5-алкиламин, C_1-5-алкениламин, C_1-5-алкиниламин, моно- или бициклический C_3-10-гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О, или незамещенный моно- или бициклический C_5-10-гетероарил содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О;

R² представляет собой Н;

R⁴ представляет собой Н или C_1-5-алкил; и

R⁵ представляет собой C_1-5-алкил,

при условии, что, когда Ar¹ представляет собой пиридин, замещенный заместителями, или пиразол, замещенный заместителями, Ar² представляет собой незамещенный фенил или незамещенный индолин; а когда Ar² представляет собой фенил, замещенный заместителями, индолин, замещенный оксогруппой, или пиридин, замещенный заместителями, Ar¹ представляет собой незамещенный пиридин, незамещенный пиразол или незамещенный изотиазол, или соединение формулы (I) выбрано из следующих соединений:

(R)-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-метилпиперазин-1- ил)(фенил)метанон;

4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2,5-диметоксибензил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3- ил)пиримидин;

4-(4-хлорфенил)-6-(4-фенилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

4-(2-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)морфолин;

транс-4-(4-хлорфенил)-6-(4-циннамилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

4-(4-(бензо[с1][1,3]диоксол-5-илметил)пиперазин-1-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

4-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

4-(4-хлорфенил)-6-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

N-(1-бензилпирролидин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

N-((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

этил-3-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-3-оксопропаноат;

1-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)этил-2,2,2-трифторацетат;

(R)-4-(3-(хлорметил)пирролидин-1-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

2-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-ол;

(1-(6-(1Н-индазол-5-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

4-(1-(6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

(S)-1-(6-(6-((2-(диметиламино)этил)амино)пиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(винилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин.

2. Соединение или его энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в котором Ar¹ представляет собой моноциклический C_5-7-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, незамещенный или замещенный заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-6-алкильной группы и гидроксильной группы.

3. Соединение или его энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, причем Ar¹ представляет собой пиридин, незамещенный или замещенный метилом, F или ОН, пиразол, незамещенный или замещенный метилом, или изотиазол.

4. Соединение или его энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, причем Ar¹ представляет собой пиридин, который не замещен или замещен метилом, F или ОН.

5. Соединение или его энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, причем Ar² представляет собой фенил, замещенный заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, нитрогруппы, аминогруппы, карбоксильной группы, галогено-C_1-6-алкильной группы, C_1-6-алкильной группы, морфолинила, морфолинона, пиперазинила, C_1-6-алкилпиперазинила, пиразолила, индолин, замещенный оксогруппой, или пиридин, замещенный заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, морфолина, диметилморфолина и морфолинона.

6. Соединение или его энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, причем Ar² представляет собой фенил, который не замещен или замещен хлором.

7. Соединение или его энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, причем D представляет собой Н или метил.

8. Соединение или его энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, причем Е отсутствует (прямая связь), представляет собой C_1-4-алкил, моноциклический C_3-8-циклоалкил, C_1-4-алкилгидрокси, C_1-4-алкиламин или моноциклический C_3-8-гетероциклоалкил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О, незамещенный или замещенный СН₃ или ОН.

9. Соединение или его энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, причем D и Е вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием моно- или бициклического C_3-10-гетероциклоалкильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, незамещенного или замещенного галогеном, гидрокси, оксо, метилгидрокси, C_1-2-алкилом, CF₃, фенилом, -O-С=O-СН₃ или бутилоксикарбонилом.

10. Соединение или его энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль по п. 9, причем моно- или бициклическое C_3-10-гетероциклоалкильное кольцо представляет собой пирролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин или октагидропиранопиридин.

11. Соединение, которое выбрано из соединений 1-187 и 189-376 или его энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль:

1) (R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-1-ол;

2) (S)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ол;

3) (S)-2-((4-(4-хлорфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-1-ол;

4) 2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-2-метилпропан-1-ол;

5) 2-((4-(4-хлорфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-метилпропан-1-ол;

6) 2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этан-1-ол;

7) 3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ол;

8) (S)-1-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-2-ол;

9) (R)-1-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-2-ол;

10) 3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1,2-диол;

11) (R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ол;

12) 2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-3-метилбутан-1-ол;

13) (S)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-3-метилбутан-1-ол;

14) (R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-3-метилбутан-1-ол;

15) 2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-1-ол;

16) 2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пропан-1,3-диол;

17) (R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-фенилэтан-1-ол;

18) (S)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-фенилэтан-1-ол;

19) 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиримидин-4-амин;

20) N¹-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-N³,N³-диметилпропан-1,3-

диамин;

21) 6-(4-хлорфенил)-N-этил-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

22) 6-(4-хлорфенил)-N-пропил-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

23) N-бутил-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

24) 1-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-2-ол;

25) 6-(4-хлорфенил)-N-(циклопропилметил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

26) 6-(4-хлорфенил)-N-циклопентил-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

27) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-метилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

28) N-(трет-бутил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

29) (lR,2R)-2-((6-(4-хлoрфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопeнтaн-l-ол;

30) (1S,2R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-

ол;

31) 6-(4-хлорфенил)-N-(пиридин-2-илметил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

32) 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пиридин-3-илметил)пиримидин-4-амин;

33) 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пиримидин-4-амин;

34) транс-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол;

35) транс-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол;

36) (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-2-ил)метанол;

37) 2-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-2-ил)этан-1-ол;

38) (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол;

39) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол;

40) (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанол;

41) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ол;

42) (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

43) 2-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)этан-1-ол;

44) 3-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)пропан-1-ол;

45) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-метоксипиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

46) 4-(4-хлорфенил)-6-(пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

47) 4-(4-хлорфенил)-6-(2-метилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

48) 4-(4-хлорфенил)-6-(3-метилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

49) 4-(4-хлорфенил)-6-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

50) 4-(4-хлорфенил)-6-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

51) 4-(4-хлорфенил)-6-(3,3-дифторпиперидин- 1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

52) 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(3-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиримидин;

53) 4-(4-хлорфенил)-6-(3-этилпиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

54) 6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

55) 6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-3-илметил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

56) 6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-4-илметил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

57) 6-(4-хлорфенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

58) 6-(4-хлорфенил)-N-(2-(пиперидин-4-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

59) (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-2-ил)метанамин;

60) (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-амин;

61) (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-амин;

62) (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанамин;

63) (S)-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанамин;

64) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-амин;

65) (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанамин;

66) (1R,2S)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол;

67) (1S,2S)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-

ол;

68) транс-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол;

69) (1R,2R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол;

70) цис-4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-2,6-диметилморфолин;

71) 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)морфолин;

72) 6-(4-хлорфенил)-N-(морфолин-2-илметил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

73) 4-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)морфолин;

74) 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)тиоморфолин;

75) 6-(4-хлорфенил)-N-(3-морфолинопропил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

76) (R)-4-(4-хлорфенил)-6-(2-метилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

77) (R)-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)(фенил)метанон;

78) метил (R)-4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилат;

79) (R)-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)метанол;

80) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

81) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2,5-диметоксибензил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

82) 2-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-ол;

83) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

84) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2-этоксифенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

85) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

86) (4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)(фуран-2-ил)метанон;

87) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

88) 6-(4-хлорфенил)-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

89) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

90) 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин;

91) 4-(2-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)этил)морфолин;

92) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

93) транс-4-(4-хлорфенил)-6-(4-циннамилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

94) 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-он;

95) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-фенилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

96) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-пропилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

97) 4-(4-(бензо[(d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперазин-1-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

98) (S)-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)метанол;

99) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

100 6-(4-хлорфенил)-N-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

101) 6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

102) 4-(4-хлорфенил)-6-(пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

103) транс-4-(4-хлорфенил)-6-(2,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

104) цис-4-(4-хлорфенил)-6-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

105) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

106) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

107) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

108) 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он;

109) 4-(4-хлорфенил)-6-(3-этилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

110) этил 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат;

111) 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-карбоновая кислота;

112) метил-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилат;

113) (S)-4-(4-хлорфенил)-6-(2-фенилпиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

114) 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(о-толил)пиперазин-1-ил)пиримидин;

115) 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(п-толил)пиперазин- 1-ил)пиримидин;

116) 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(м-толил)пиперазин-1-ил)пиримидин;

117) 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пиримидин;

118) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

119) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

120) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

121) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

122) 4-(4-хлорфенил)-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

123 4-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

124) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-((4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

125) 1’-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)спиро[инден-1,4'-пиперидин];

126) 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пирролидин-3-ил)пиримидин-4-амин;

127) (R)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пирролидин-3-ил)пиримидин-4-амин;

128) (R)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пирролидин-3-илметил)пиримидин-4-амин;

129) 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиримидин-4-амин;

130) 6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)пиримидин-4-амин;

131) 6-(4-хлорфенил)-N-(2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

132) N-(1-бензилпирролидин-3-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

133) (3R,4S)-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пирролидин-3-ол;

134) (3S,4R)-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пирролидин-3-ол;

135) 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиримидин;

136) 4-(4-хлорфенил)-6-(2-метилпирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

137) (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

138) (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)метанол;

139) (R)-4-(4-хлорфенил)-6-(3-фторпирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

140) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амин;

141) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-N-метилпирролидин-3-амин;

142) метил (6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пролинат;

143) N-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)ацетамид;

144) (2R,3R)-3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-2-ол;

145) 3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-2-ол;

146) 1-(4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)этан-1-он;

147) (R)-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанол;

148) (S)-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанол;

149) 6-(4-хлорфенил)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

150) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрил;

151) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(3- (трифтор метил)фенил)пиперидин-4-ол;

152) 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин;

153) 4-(4-хлорфенил)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ол;

154) 1-(4-(((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-он;

155) 1-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-фенилпиперидин-4-ил)этан-1-он;

156) 4-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)морфолин;

157) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

158) 6-(4-хлорфенил)-N-((1-циклогексилпиперидин-3-ил)метил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

159) N-((1-бензилпиперидин-4-ил)метил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

160) этил-3-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-3-оксопропаноат;

161) этил-2-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)ацетат;

162) (1S,3R)-3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол;

163) (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол;

164) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-N,N-диметилпирролидин-3-амин;

165) 2-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил)-N,N-диметилэтан-1-амин;

166) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-он;

167) 6-(4-хлорфенил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

168) 6-(4-хлорфенил)-N-(2-(1-метилпиперидин-2-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

169) 6-(4-хлорфенил)-N-(1 -(1 -метилпиперидин-4-ил)этил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

170) 6-(4-хлорфенил)-N-((1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

171) метил 2-(4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)ацетат;

172) 1-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)этил-2,2,2-трифторацетат;

173) 6-(4-хлорфенил)-N-(1-метилпиперидин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

174) (1S,2R)-2-((6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол;

175) (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол;

176) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ол;

177) (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

178) 2-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)этан-1-ол;

179) 3-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)пропан-1-ол;

180) 4-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин;

181) 4-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин;

182) 2-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-ол;

183) (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

184) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрил;

185) (R)-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил)метанол;

186) (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

187) (1S,3R)-3-((6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол;

189) транс-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол;

190) 7-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)октагидро-2Н-пирано[2,3-с] пиридин;

191) 7-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)октагидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-4-ол;

192) (2R,3R)-3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пентан-2-ол;

193) 6-(4-хлорфенил)-N-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

194) (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

195) (S)-6-(4-хлорфенил)-N-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

196) (S)-4-(4-хлорфенил)-6-(3-фторпирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

197) 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)пиримидин;

198) 4-(4-хлорфенил)-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

199) 4-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)морфолин;

200) 5-(((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)метил)пирролидин-2-он;

201) транс-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(4-(пирролидин-1-ил)тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-4-амин;

202) 6-(4-хлорфенил)-N-((3S,4S)-4-метокси-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

203) (R)-6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

204) 6-(4-хлорфенил)-N-(пиперидин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

205) 6-(4-хлорфенил)-N-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин;

206) (S)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-N-(пирролидин-3-илметил)пиримидин-4-амин;

207) метил-(2R,4R)-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пирролидин-2-карбоксилат;

208) (2R,4S)-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)пирролидин-2-карбоновая кислота;

209) транс-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1-изопропилпирролидин-3-ол;

210) (R)-4-(3-(хлорметил)пирролидин-1-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

211) (S)-4-(3-(хлорметил)пирролидин-1-ил)-6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

212) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-карбонитрил;

213) (R)-1-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бутан-2-ол;

214) (1R,3S)-3-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклопентан-1-ол;

215) цис-(4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексил)метанол;

216) цис-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол;

217) транс-4-((6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)циклогексан-1-ол;

218) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

219) (3S,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ол;

220) (3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ол;

221) (3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ол;

222) (3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ол;

223) 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтан-1-он;

224) 2-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-ол;

225) N-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-2-метоксиацетамид;

226) (1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

227) (1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

228) (1-(6-(4-метоксифенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

229) (1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(п-толил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

230) (3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3,4-диол;

231) (3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3,4-диол;

232) 1-(3-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)тетрагидропиримидин-1(2Н)-ил)этан-1-он;

233) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ол;

234) (3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-фторпирролидин-3-ол;

235) (3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-фторпирролидин-3-ол;

236) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пирролидин- 3-ол;

237) N-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;

238) N-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-2-гидроксиацетамид;

239) 2-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этан-1-ол;

240) (S)-(1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)метанол;

241) N-((3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)ацетамид;

242) (3R,4R)-4-ацетамидо-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-илацетат;

243) N-((3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)ацетамид;

244) N-((3S,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)ацетамид;

245) N-((3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)ацетамид;

246) (1-(6-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

247) (3S,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ол;

248) (3S,4R)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол;

249) ((3S,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)метанол;

250) ((3S,4R)-3-фтор-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

251) ((3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)метанол;

252) ((3R,4S)-3-фтор-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

253) ((3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4- ил)метанол;

254) ((3R,4R)-3-фтoр-l-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(тpифтopмeтил)фeнил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

255) (3S,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ол;

256) (3S,4R)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

257) (3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ол;

258) (3R,4R)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

259) (3R,4R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ол;

260) (3R,4R)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол;

261) (3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ол;

262) (3S,4S)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол;

263) (S)-1-(2-(4-метилпиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирро лид ин-3-ол;

264) (3R,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-3-ол;

265) (3R,4S)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол;

266) (3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-3-ол;

267) (3S,4S)-4-(гидроксиметил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

268) (1-(6-(4-морфолинофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

269) (S)-1-(2-(2-метилпиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

270) (S)-3-(4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол;

271) 5-хлор-2-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенол;

272) трет-бутил-(S)-4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат;

273) 2-хлор-5-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенол;

274) N-(4-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенил)метансульфонамид;

275) (1-(6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

276) (1-(6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

277) (1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(2,4,6-трифторфенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

278) (1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

279) (S)-(4-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанол;

280) (R)-(4-(2-(пиpидин-3-ил)-6-(4-(тpифтopмeтил)фeнил)пиpимидин-4-ил)мopфoлин-2-ил)метанол;

281) ((3S,4S)-3-фтор-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

282) ((3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-фторпиперидин-4-ил)метанол;

283) (3S,4S)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3,4-диол;

284) (3S,4S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3,4-диол;

285) 3-(4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-6-(4-морфолинофенил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол;

286) (1-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-морфолинофенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

287) (1-(6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

288) (1-(6-(1Н-индазол-5-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

289) (1-(6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

290) 5-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)индолин-2-он;

291) 4-(4-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенил)морфолин-3-он;

292) 4-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)бензойная кислота;

293) 4-(1-(6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

294) (1-(6-(5-фторпиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

295) (S)-3-(4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол;

296) (S)-1-(6-(4-фтор-3-нитрофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

297) (S)-1-(6-(4-морфолино-3-нитрофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

298) (S)-1-(6-(3-амино-4-морфолинофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

299) (S)-N-(5-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-2-морфолинофенил)ацетамид;

300) (S)-1-(6-(6-фторпиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

301) (S)-1-(6-(6-((2-(диметиламино)этил)амино)пиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

302) (3S)-1-(6-(6-(2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

303) 5-хлор-2-(6-(4-((2-гидроксиэтил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенол;

304) (S)-3-(4-(4-хлор-2-гидроксифенил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол;

305) (S)-1-(6-(4-аминофенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

306) 4-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(винилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин;

307) (1-(6-(2,4-дихлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

308) (S)-(4-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)метанол;

309) (R)-(4-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)метанол;

310) (R)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота;

311) (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота;

312) (R)-1-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота;

313) (R)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота;

314) (R)-2-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)изоксазолидин-4-ол;

315) (S)-1-(6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

316) (S)-1-(6-(4-хлор-2-гидроксифенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

317) (S)-3-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-ол;

318) (1-(6-(6-фторпиридин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

319) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ол;

320) (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)азетидин-3-ил)метанол;

321) 4-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин;

322) (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-олформиат;

322) (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

323) (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(5-фторпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

324) (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

325) 4-(4-хлорфенил)-2-(5-фторпиридин-3-ил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин;

326) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

327) (S)-1-(2-(5-фторпиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

328) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

329) (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридазин-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

330) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)азепан-4-ол;

331) 2-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1] гептан;

332) (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

333) (S)-1-(2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

334) 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин;

335) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-((2-фторэтил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

336) (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(изоксазол-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

337) (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-4-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанол;

338) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)азепан-3-ол;

339) 4-(4-хлорфенил)-6-(4-((дифторметил)сульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин;

340) (S)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

341) 4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин;

342) (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(5,6-дифторпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

343) (3S,4R)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3,4-диол;

344) (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-[2,5'-бипиримидин]-4-ил)пирролидин-3-ол;

345) (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(6-фторпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

346) (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(2-фторпиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

347) (S)-1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-2-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

348) 2-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этанол;

349) 2-((4-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этан-1-ол;

350) (S)-1-(2-(изотиазол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

351) (4-(метилсульфонил)-1-(2-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метанол;

352) 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксипропан-1-он;

353) 2-((4-(2-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этанол;

354) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-(диметиламино)пиперидин-4-ол;

355) 1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-5-(диметиламино)пиперидин-3-ол;

356) (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)-4-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанол;

357) (1-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)-4-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанол;

358) (1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-(диметиламино)пиперидин-4-ил)метанол;

359) 2-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)этан-1-ол;

360) 2-((1-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)амино)этанол;

361) 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-4-гидроксибутан-1-он;

362) 3-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)пропан-1-ол;

363) 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3,4-дигидроксибутан-1-он;

364) 1-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2,3-дигидроксибутан-1-он;

365) 4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)-6-метилпиперазин-2-он;

366) (S)-3-(4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол;

367) (S)-4-(4-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)фенил)морфолин-3-он;

368) 2-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(изотиазол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этанол;

369) 3-((4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)пропан-1,2-диол;

370) 2-((4-(2-(изотиазол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)сульфонил)этанол;

371) (S)-2-(4-(6-(4-хлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил)этанол;

372) (S)-4-(5-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-ил)морфолин-3-он;

373) (S)-3-(4-(3-фтор-4-морфолинофенил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол;

374) (S)-1-(6-(4-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол;

375) (S)-1-(6-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол и

376) (S)-1-(6-(4-((2-гидроксиэтил)амино)фенил)-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол.

12. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения заболевания или состояния, опосредованного рецептором ароматических углеводородов (AhR), содержащая эффективное количество соединения формулы (I) по п. 1 или соединения по п. 11 или его энантиомера, диастереомера, рацемата, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где заболевание или состояние, опосредуемое рецептором ароматических углеводородов (AhR), представляет собой злокачественную опухоль, раковые состояния, фиброзирующие расстройства или состояния с неуправляемыми иммунными ответами или другие расстройства, связанные с аберрантной передачей сигнала AhR.

14. Фармацевтическая композиция для ингибирования пролиферации, тканевой инвазии, метастазирования и ангиогенеза клеток злокачественной опухоли у субъекта с злокачественной опухолью или раковым состоянием, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) по п. 1 или его энантиомер, диастеромер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

15. Фармацевтическая композиция по п. 14, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, плоскоклеточного рака, рака легкого, рака брюшины, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака поджелудочной железы, глиобластомы, рака шейки матки, рака яичников, рака печени, рака мочевого пузыря, гепатомы, рака толстой кишки, рака ободочной и прямой кишки, карциномы эндометрия или матки, карциномы слюнной железы, рака почки или почечно-клеточного рака, рака простаты, рака вульвы, рака щитовидной железы, злокачественной опухоли головы и шеи, В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL); острого лимфобластного лейкоза (ALL), волосатоклеточного лейкоза и хронического миелобластного лейкоза.

16. Фармацевтическая композиция по п. 13, где фиброзирующее расстройство выбрано из группы, состоящей из фиброза печени, цирроза печени, фиброза легких, эндомиокардиального фиброза, нефропатии, гломерулонефрита, интерстициального почечного фиброза, фиброзного повреждения в результате диабета, фиброза костного мозга, склеродермии, кольцевидной склеродермии, келоидов, гипертрофированных рубцов, невуса, диабетической ретинопатии, пролиферативной витреоретинопатии и саркоидоза.

17. Фармацевтическая композиция по п. 13, где состояние с неуправляемыми иммунными ответами выбрано из группы, состоящей из сепсиса, полиорганной недостаточности, воспалительных расстройств почек, хронических воспалений кишечника, панкреатита, перитонита, воспалительных расстройств кожи и воспалительных расстройств глаз, ревматоидных заболеваний, системной красной волчанки и рассеянного склероза.

18. Способ модулирования активности AhR у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п. 1 или соединения по п. 11.

19. Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредуемого рецептором ароматических углеводородов (AhR) у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п. 1 или соединения по п. 11.

20. Способ по п. 19, в котором заболевание или состояние, опосредуемое рецептором ароматических углеводородов (AhR), представляет собой злокачественную опухоль, раковые состояния, фиброзирующие расстройства или состояния с неуправляемыми иммунными ответами или другие расстройства, связанные с аберрантной передачей сигнала AhR, которые связаны с активностью AhR.

21. Способ по п. 20, в котором рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, плоскоклеточного рака, рака легкого, рака брюшины, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака поджелудочной железы, глиобластомы, рака шейки матки, рака яичников, рака печени, рака мочевого пузыря, гепатомы, рака толстой кишки, рака ободочной и прямой кишки, карциномы эндометрия или матки, карциномы слюнной железы, рака почки или почечно-клеточного рака, рака простаты, рака вульвы, рака щитовидной железы, злокачественной опухоли головы и шеи, В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL); острого лимфобластного лейкоза (ALL), волосатоклеточного лейкоза и хронического миелобластного лейкоза.

22. Способ по п. 20, в котором фиброзирующее расстройство выбирают из группы, состоящей из фиброза печени, цирроза печени, фиброза легких, эндомиокардиального фиброза, нефропатии, гломерулонефрита, интерстициального почечного фиброза, фиброзного повреждения в результате диабета, фиброза костного мозга, склеродермии, кольцевидной склеродермии, келоидов, гипертрофированных рубцов, невуса, диабетической ретинопатии, пролиферативной витреоретинопатии и саркоидоза.

23. Способ по п. 20, в котором состояние с неуправляемыми иммунными ответами выбрано из группы, состоящей из сепсиса, полиорганной недостаточности, воспалительных расстройств почек, хронических воспалений кишечника, панкреатита, перитонита, воспалительных расстройств кожи и воспалительных расстройств глаз, ревматоидных заболеваний, системной красной волчанки и рассеянного склероза.

24. Способ ингибирования пролиферации, тканевой инвазии, метастазирования и ангиогенеза раковых клеток у субъекта с злокачественной опухолью или раковым состоянием, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п. 1 или соединения по п. 11.

название	год	авторы	номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОПИРИМИДИНОНА И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА АРОМАТИЧЕСКИХ УГЛЕВОДОРОДОВ	2021	Сон, Минсу Пак, Ка Юн Кан, Чихи Ли, Ынхе Пак, Юджин Чхве, Юджон Ким, Сун-Хён Ко, Ын Пи Пэ, Сери Пак, Чон-Сан Чха, Тэвон Ли, Вонхён Чу, Мин Сон Юн, Тэён Тох, Хёнмие Сон, Хён Чон Ли, По Рён Ким, Юнджон	RU2818954C1
СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ КИНАЗНОЙ АКТИВНОСТИ МУТАНТОВ EGFR	2015	Сух Биунг-Чул Салгаонкар Пареш Девидас Ли Джекью Кох Дзонг Сунг Сонг Хо-Дзун Ли Ин Йонг Ли Джесанг Дзунг Донг-Сик Ким Дзунг-Хо Ким Се-Вон	RU2727700C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОПИРИДИНА И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ СРЕДСТВ	2017	Чой, Сун-Хо Им, Веон-Бин Чой, Сунг-Хак Чо, Чонг-Хван Мун, Хо-Санг Парк, Дзунг-Санг Ли, Мин-Дзунг Сунг, Хиун-Дзунг Мун, Дзун-Хван Сонг, Сеунг-Хиун Ли, Хиунг-Кеун Чой, Дзи-Хун Парк, Чон-Хиоунг Ким, Юн-Дзунг Ким, Дзин-Хиук	RU2722594C1
ГЕТЕРОАРИЛЬНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С PI3 КИНАЗАМИ, СОДЕРЖАЩАЯ ДАННОЕ ДЕЙСТВУЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО	2016	Ли Че Хён Лим Хи-Чон Чо Хиён Пэк У Кю Ким Сон Хван Цой Чон Хван	RU2719367C2
НОВОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ	2018	Ли, Бон-Ён Чо, Мин-Джэ Ли, Хён-Гын Чон, Мён-Ки О, Юнчу	RU2733384C1
5-ЗАМЕЩЕННЫЕ ИНДАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ	2008	Акритопоулоу-Занзе Ирини Уэйкфилд Брайан Д. Мак Хельмут Тернер Шон К. Гасики Алан Ф. Грасиас Виджая Дж. Саррис Кэти Калвин Дуглас М. Мичмерхузен Мелисса Дж. Шуай Ци Пател Джиоти Р. Баккер Маргарета Тойш Николь Джонсон Эрик Ф. Ковар Питер Дж. Дьюрик Стивен В. Лонг Эндрю Дж. Васудеван Анил Хобсон Адриан Ст. Джон Мур Найджел Ван Лу Джорж Дон Ли Бицинь Франк Кристин	RU2487873C2
ПРОИЗВОДНОЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛОНА	2011	Кувада Такеси Йосинага Мицукане Исизака Томоко Вакасуги Дайсуке Сирокава Син-Ити Хаттори Нобутака Симазаки Еуити Миякоси Наоки	RU2566754C2
НОВОЕ ИМИДАЗОЛЬНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ JNK ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ	2017	Хах Дзунг-Ми Янг Сонг И Ли Дзунг Хун	RU2702749C1
СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ КИНАЗНОЙ АКТИВНОСТИ МУТАНТОВ EGFR	2015	Сух, Биунг-Чул Салгаонкар, Пареш Девидас Ли, Джекью Кох, Дзонг Сунг Сонг, Хо-Дзун Ли, Ин Йонг Ли, Джесанг Дзунг, Донг-Сик Ким, Дзунг-Хо Ким, Се-Вон	RU2822389C2
БИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ SUV39H2	2016	Мацуо, Е Хисада, Содзи Накамура, Юсуке Чакрабарти, Анджан Рават, Маниш Рай, Санджай Сатьянарайана, Арвапалли, Венката Декорне, Элен Дуань, Чжиюн Талукдар, Ариндам Равула, Сринивас	RU2729187C1

WO 2018195397 A2, 25.10.2018
WO 2018136700 A1, 26.07.2018
WO 2019196720 A1, 17.10.2019
Ведущая стойка кантователя	1986	Рубанова Ирина Константиновна Мильготин Лев Давидович	SU1395568A1
СРЕДСТВА И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ РАКА, ЗАВИСИМОГО ОТ ПРИРОДНОГО ЛИГАНДА AHR	2012	Платтен Михаель Опитц Кристиан Вик Вольфганг Литценбургер Ульрике	RU2640913C2

Описание патента на изобретение RU2826628C1

Похожие патенты RU2826628C1

Реферат патента 2024 года ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА АРОМАТИЧЕСКИХ УГЛЕВОДОРОДОВ

Формула изобретения RU 2 826 628 C1

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2826628C1

RU 2 826 628 C1