СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЦЕНТРАЛЬНОГО РАКА ЛЕГКОГО И КОНТРОЛЯ ЕЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ Российский патент 2016 года по МПК A61N5/06 A61N5/67 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и эндоскопии, и может быть использовано для фотодинамической терапии центрального рака легкого и контроля ее эффективности.

Известен способ флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии заболеваний кожи с использованием эндогенных или индуцированных фотосенсибилизаторов группы порфиринов (RU 2382660 С1, опубл. 27.02.2010), который включает облучение пораженного участка кожи и прекращение облучения при уменьшении концентрации фотосенсибилизаторов ниже терапевтических значений. При этом облучение и диагностику осуществляют одновременно путем облучения импульсным излучением от одного и того же источника света и непрерывной регистрации флуоресцентных изображений.

Способ не предусматривает возможность воздействия на патологическую ткань и получения информации о ее состоянии при ее внутреннем расположении.

Наиболее близким является способ фотодинамической терапии рака легкого и контроля ее эффективности (Jitsuo Usuda, Shuji Ichinose, Taichirou Ishizumi, Hiroki Hayashi, Keishi Ohtani, Sachio Maehara, Shoutarou Ono, Hidetoshi Honda, Naohiro Kajiwara, Osamu Uchida, Hidemitsu Tsutsui, Tatsuo Ohira, Harubumi Kato, and Norihiko Ikeda Outcome of Photodynamic Therapy Using NPe6 for Bronchogenic Carcinomas in Central Airways >1.0 cm in Diameter., Clin Cancer Res April 1, 2010 16; 2198), который заключается в уточнении границ злокачественных образований в трахее/бронхах, спустя 2-6 часов после введения пациенту фотосенсибилизатора хлоринового типа, наблюдением флуоресцентного свечения красного цвета при освещении этих образований фиолетовым светом в области 398-410 нм через световод, встроенный в бронхоскоп. После этого выявленные участки подвергают деструкции излучением диодного лазера длиной волны 660-665 нм с плотностью мощности около 100-200 мВт/см², а затем вновь освещают фиолетовым светом для выявления участков с остаточной флуоресценцией красного цвета. Введенный пациенту фотосенсибилизатор хлоринового ряда, например, NPe6 или Радахлорин, обладает поглощающей способностью с максимумом в областях 398-410 нм и 660-665 нм. Освещение фиолетовым светом длиной волны в пределах 398-410 нм вызывает поверхностное разрушение ткани с повышенной концентрацией в ней указанного вещества фотосенсибилизатора и, обусловленное этим фотосенсибилизатором, флуоресцентное свечение красного цвета, а облучение светом длиной волны 660-665 нм через световод, введенный в рабочий канал бронхоскопа, - значительно более глубокую деструкцию этой ткани, что используется в фотодинамической терапии при удалении патологических образований, расположенных под поверхностью. Контроль результата лечения производится после завершения фотодинамической терапии, повторным облучением фиолетовым светом с целью обнаружения флуоресцирующих красным светом участков.

Недостатком прототипа является отсутствие влияния результатов флуоресцентной диагностики на длительность и методику проведения фотодинамической терапии из-за отсутствия информации о состоянии обрабатываемой ткани в течение самой процедуры. Кроме того, непонятно, для чего в прототипе проводится повторное наблюдение флуоресценции, если никакого влияния на лечебный процесс полученная информация не оказывает.

Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в индивидуализации режима проведения терапии в зависимости от биологических особенностей, локализации, степени кровоснабжения и других параметров, характеризующих каждую конкретную опухоль легкого, что значительно повышает вероятность полного удаления патологического образования за один сеанс фотодинамической терапии.

Заявленный технический результат достигается в способе фотодинамической терапии центрального рака легкого и контроля ее эффективности, включающем введение пациенту фотосенсибилизатора хлоринового ряда, бронхоскопическое выявление участков, обладающих интенсивной флуоресценцией красного цвета при их освещении фиолетовым светом в области 398-410 нм, и фотодинамическую деструкцию выявленных участков излучением диодного лазера с длиной волны 660-665 нм и плотностью мощности около 100-200 мВт/см², в котором облучение диодным лазером производят в импульсно-периодическом режиме, освещение фиолетовым светом производят непрерывно или в противофазе с импульсами облучения диодным лазером, оценивают уровень интенсивности флуоресцентного свечения красного цвета в промежутках между импульсами, и при падении интенсивности свечения в два раза относительно исходного уровня приостанавливают облучение обоими видами излучения на 3-5 минут до восстановления исходного уровня флуоресцентного свечения красного цвета, определяемого при освещении фиолетовым светом, процедуру фотодинамического облучения повторяют до падения интенсивности флуоресцентного свечения в два раза относительно исходного уровня.

Для визуальной оценки флуоресцентного свечения красного цвета облучение диодным лазером осуществляют в импульсно-периодическом режиме с частотой 1-2 Гц и скважностью 1,5-3.

Целесообразно интенсивность флуоресцентного свечения красного цвета оценивать с помощью фотоэлектрической измерительной системы, которая производит сравнение полученного сигнала с терапевтическим уровнем, соответствующим снижению интенсивности свечения в два раза относительно исходного уровня, и при падении полученного сигнала ниже терапевтического уровня автоматически выключает диодный лазер.

Сочетание импульсно-периодического облучения патологической ткани диодным лазером с оценкой уровня интенсивности флуоресцентного свечения красного цвета, как показателя концентрации фотосенсибилизатора, в промежутках между импульсами излучения диодного лазера обеспечивает необходимый режим деструкции злокачественного новообразования для каждого конкретного случая. В частности, в обильно кровоснабжаемой патологической ткани концентрация фотосенсибилизатора восстанавливается достаточно быстро, о чем будет свидетельствовать высокий уровень флуоресцентного свечения красного цвета, и продолжение проведения фотодинамической терапии приведет к еще большему разрушению опухоли. С другой стороны, при плохо развитой сосудистой сети в опухоли длительное проведение фотодинамической терапии лишено смысла, так как поступление в зону облучения новых молекул фотосенсибилизатора является недостаточным, что приведет к падению уровня флуоресцентного свечения красного цвета в два раза вследствие фотообесцвечивания. Прерывание процедуры на 3-5 минут является достаточным для накопления терапевтической дозы фотосенсибилизатора в облучаемой патологической ткани, что регистрируется по возобновлению флуоресцентного свечения красного цвета за счет эффекта фоторазгорания. В этом случае повторное проведение облучения диодным лазером приводит к более полному удалению патологического образования. Таким образом достигается индивидуализация проведения фотодинамической терапии в зависимости от биологических особенностей опухоли в каждом конкретном клиническом случае.

Одновременное прекращение подачи излучения 660-665 нм и освещения фиолетовым светом обеспечивает исключение повреждающего действия этой области спектра на накопленный в поверхностных слоях опухоли фотосенсибилизатор и более достоверное наблюдение флуоресцентного излучения красного цвета при возобновлении облучения фиолетовым светом перед повторным этапом процедуры.

Облучение диодным лазером в импульсно-периодическом режиме с частотой 1-2 Гц и скважностью 1,5-3 определяется длительностью интервала между импульсами, достаточной для визуального контроля уровня флуоресцентного свечения красного цвета вследствие освещения фиолетовым светом. Уменьшение интервала между импульсами не позволит достичь адекватного визуального контроля, а увеличение снизит лечебную эффективность фотодинамической терапии.

Использование, кроме визуального наблюдения за флуоресцентным свечением красного цвета, также фотоэлектрической оценки сигнала, соответствующего уровню интенсивности этого свечения, и подачи его на вход устройства сравнения уровня этого сигнала с уровнем сигнала, соответствующего терапевтическому, позволяет объективно определить, когда следует прервать облучение. Также это позволит проводить облучение с большей частотой импульсов диодного лазера за счет меньшей инерционности фотоэлектрической оценки свечения по сравнению с визуальной.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

Пациенту вводят фотосенсибилизатор хлоринового ряда и, спустя 2-6 часов после введения, производят бронхоскопическое выявление участков, обладающих интенсивной флуоресценцией красного цвета при их освещении через световод, встроенный в бронхоскоп, фиолетовым светом в области 398-410 нм. Выявленные участки подвергают деструкции, облучая их через световод, введенный через рабочий канал бронхоскопа, излучением диодного лазера длиной волны 660-665 нм с плотностью мощности около 100-200 мВт/см², в импульсно-периодическом режиме. Освещение фиолетовым светом производят непрерывно или в противофазе с импульсами облучения диодным лазером. Оценивают уровень интенсивности флуоресцентного свечения красного цвета в промежутках между импульсами, и при падении интенсивности свечения в два раза приостанавливают облучение обоими видами излучения. Затем через 3-5 минут возобновляют освещение фиолетовым светом, и при повторном возникновении флуоресцентного свечения красного цвета возобновляют импульсное облучение диодным лазером, оценивая уровень интенсивности флуоресцентного свечения красного цвета, и при падении его интенсивности ниже терапевтического уровня прекращают процедуру.

При визуальном контроле уровня флуоресцентного свечения красного цвета на мониторе бронхоскопа облучение диодным лазером осуществляют в импульсно-периодическом режиме с частотой 1-2 Гц и скважностью 1,5-3.

Фотоэлектрическая измерительная система уровня флуоресцентного свечения красного цвета может быть реализована при помощи компаратора - электронной схемы, принимающей на свои входы два аналоговых сигнала и выдающей на выходе сигнал, если на одном входе уровень сигнала больше или равен уровню сигнала на другом входе (например, Л.З.Бобровников «Электроника», Учебник для вузов, СПБ, Питер, 2004, стр. 352 или https://ru.wikipedia.org/wiki/компаратор). Если один из входных сигналов будет соответствовать уровню интенсивности флуоресцентного свечения красного цвета, а другой - терапевтическому уровню, то на выходе возникнет сигнал, как только величины этих входных сигналов уравняются, а подключение выхода компаратора к блоку управления излучением лазера обеспечит его включение/отключение в требуемый момент времени. В настоящее время подобные устройства широко распространены и промышленно выпускаются в виде, например, микросхем LM311 (российский аналог КР554СА3) или LM339 (российский аналог К1401СА1).

Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.

1. Пациент С. 63 лет с диагнозом: Плоскоклеточный рак верхней доли правого легкого T3N1M0. Пациент признан неоперабельным в связи с выраженными обструктивными нарушениями (хроническая обструктивная болезнь легких тяжелой степени). При бронхоскопии - опухоль исходит из верхнедолевого бронха и обтурирует просвет правого главного бронха на 75%. Имеет место гиповентиляция средней и нижней долей. Компонентом комплексного лечения является фото динамическая терапия, направленная на восстановление просвета правого главного бронха и вентиляции средней и нижней долей. За 2 часа до начала проведения видеобронхоскопии внутривенно начато введение фотосенсибилизатора хлоринового ряда, продолжительность инфузии 30 минут.

Флуоресцентное исследование проводили с помощью видеобронхоскопа PENTАХ SAFE-3000, который для возбуждения флуоресценции использует непрерывное лазерное излучение с длиной волны 408 нм. Для выполнения фотодинамической терапии использовали лазерный аппарат ЛАХТА-МИЛОН (http://www.milon.ru/index11.phtml?id=15) с длиной волны 662 нм. Облучение производили через волоконно-оптический световод, вставляемый в инструментальный канал бронхоскопа. Параметры облучения: частота 1 Гц и скважность 3. После 6 мин облучения яркость флуоресценции, определяемая визуальным способом на экране монитора в промежутке между импульсами лазера 662 нм, заметно снизилась в результате обесцвечивания фотосенсибилизатора. Облучение было прекращено. Через 5 мин было проведено повторное флуоресцентное исследование, показавшее восстановление флуоресцентного свечения в месте облучения (эффект фоторазгорания). Была проведена повторная процедура фотодинамического облучения в течение 3 мин, которая привела к окончательному обесцвечиванию зоны облучения.

2. Пациент В. 51 года с диагнозом: Рак левого легкого. Удаление левого легкого 08.2011, местный рецидив опухоли. При бронхоскопии имело место разрастание опухолевой ткани в области бифуркации трахеи с частичным (субкомпенсированным) стенозом правого главного бронха (на 50%). С целью профилактики декомпенсации стеноза принято решение провести сеанс фотодинамической терапии.

Исследования проводились с помощью аппаратуры собственного изготовления. В ее основе лежит ранее разработанная флуоресцентная эндоскопическая система (Папаян Г.В., Канг Ук. Флуоресцентная эндоскопическая видеосистема// Оптический журнал. 2006. Т. 64. №10. С. 94-99), которая была модернизирована в осветительной и регистрирующей частях. В частности, в ее состав введен компаратор на основе микросхемы К1401СА1, который сравнивает текущее значение яркости флуоресценции с терапевтическим уровнем и при падении яркости флуоресценции ниже терапевтического уровня выдает сигнал прекращения фотодинамического облучения. Для возбуждения флуоресценции использовали ламповый осветитель с интерференционным светофильтром, выделяющим излучение с максимумом в области 398-410 нм. Система оснащена фибробронхоскопом Olympus и лазерным аппаратом ЛАХТА-МИЛОН с длиной волны 662 нм. На выходе осветительного канала установлена электроуправляемая заглушка, которая перекрывает свет лампового осветителя в момент включения лазера 662 нм, обеспечивая тем самым противофазное с ним освещение фиолетовым возбуждающим светом.

За 6 часов до видеобронхоскопии осуществлена внутривенная инфузия фотосенсибилизатора хлоринового ряда, длившаяся 30 минут. Параметры облучения при проведении фотодинамической терапии: частота 2 Гц, скважность 1,5. После 4 мин облучения яркость флуоресценции, определяемая телевизионной системой регистрации, снизилась в два раза относительно исходного уровня. Это значение было принято в качестве предельно допустимой величины для проведения эффективного фотодинамического облучения, т.е. в качестве терапевтического уровня. В результате компаратор выдал сигнал на отключение диодного лазера, и облучение им было прекращено. Через 2 мин было проведено повторное флуоресцентное исследование, показавшее, что эффект восстановления флуоресцентного свечения в данном случае отсутствовал. Еще через одну минуту отмечено четкое восстановление флуоресцентного свечения до исходного уровня. Процедура фотодинамической терапии была продолжена в течение еще 4 минут и привела к окончательному обесцвечиванию зоны облучения.

Использование заявленного способа обеспечивает индивидуализацию режима проведения терапии в зависимости от биологических особенностей, локализации, степени кровоснабжения и других параметров, характеризующих каждую конкретную опухоль легкого, что значительно повышает вероятность полного удаления патологического образования за один сеанс фотодинамической терапии.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и эндоскопии, и может быть использовано для фотодинамической терапии центрального рака легкого и контроля ее эффективности. Пациенту вводят фотосенсибилизатор хлоринового ряда. Бронхоскопически выявляют участки, обладающие интенсивной флуоресценцией красного цвета при их освещении фиолетовым светом в области 398-410 нм. Осуществляют фотодинамическую деструкцию выявленных участков излучением диодного лазера с длиной волны 660-665 нм плотностью мощности около 100-200 мВт/см². Облучение диодным лазером производят в импульсно-периодическом режиме, освещение фиолетовым светом производят непрерывно или в противофазе с импульсами облучения диодным лазером. Оценивают уровень интенсивности флуоресцентного свечения красного цвета в промежутках между импульсами. При падении интенсивности свечения в два раза относительно исходного уровня приостанавливают облучение обоими видами излучения на 3-5 минут до восстановления исходного уровня флуоресцентного свечения красного цвета, определяемого при освещении фиолетовым светом. Процедуру фотодинамического облучения повторяют до падения интенсивности флуоресцентного свечения в два раза относительно исходного уровня. Способ обеспечивает повышение вероятности полного удаления патологического образования за один сеанс фотодинамической терапии за счет индивидуализации режима проведения терапии в зависимости от особенностей опухоли. 2 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ фотодинамической терапии центрального рака легкого и контроля ее эффективности, включающий введение пациенту фотосенсибилизатора хлоринового ряда, бронхоскопическое выявление участков, обладающих интенсивной флуоресценцией красного цвета при их освещении фиолетовым светом в области 398-410 нм, и фотодинамическую деструкцию выявленных участков излучением диодного лазера с длиной волны 660-665 нм плотностью мощности около 100-200 мВт/см², отличающийся тем, что облучение диодным лазером производят в импульсно-периодическом режиме, освещение фиолетовым светом производят непрерывно или в противофазе с импульсами облучения диодным лазером, оценивают уровень интенсивности флуоресцентного свечения красного цвета в промежутках между импульсами, и при падении интенсивности свечения в два раза относительно исходного уровня приостанавливают облучение обоими видами излучения на 3-5 минут до восстановления исходного уровня флуоресцентного свечения красного цвета, определяемого при освещении фиолетовым светом, процедуру фотодинамического облучения повторяют до падения интенсивности флуоресцентного свечения в два раза относительно исходного уровня.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для визуальной оценки флуоресцентного свечения красного цвета облучение диодным лазером осуществляют в импульсно-периодическом режиме с частотой 1-2 Гц и скважностью 1,5-3.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что интенсивность флуоресцентного свечения красного цвета оценивают с помощью фотоэлектрической измерительной системы, производят сравнение полученного сигнала с терапевтическим уровнем, соответствующим снижению интенсивности свечения в два раза относительно исходного уровня, и при падении полученного сигнала ниже терапевтического уровня автоматически выключают диодный лазер.