СПОСОБ ПРОВЕДЕНИЯ АДАПТИВНОЙ ЛИМФОТРОПНОЙ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2024 года по МПК A61N5/67 A61K31/409 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам лечения онкологических новообразований с помощью фотосенсибилизаторов [A61N 5/00, A61N 5/02, A61N 5/06, A61N 5/067, A61K 31/407, A61K 31/409, A61P 35/00, А61Н5/062].

Из уровня техники известен СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЦЕНТРАЛЬНОГО РАКА ЛЕГКОГО И КОНТРОЛЬ ЕЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ [RU2576823 (C1), опубл.: 10.03.2016], включающий введение пациенту фотосенсибилизатора хлоринового ряда, бронхоскопическое выявление участков, обладающих интенсивной флуоресценцией красного цвета при их освещении фиолетовым светом в области 398-410 нм, и фотодинамическую деструкцию выявленных участков излучением диодного лазера с длиной волны 660-665 нм плотностью мощности около 100-200 мВт/см2, отличающийся тем, что облучение диодным лазером производят в импульсно-периодическом режиме, освещение фиолетовым светом производят непрерывно или в противофазе с импульсами облучения диодным лазером, оценивают уровень интенсивности флуоресцентного свечения красного цвета в промежутках между импульсами, и при падении интенсивности свечения в два раза относительно исходного уровня приостанавливают облучение обоими видами излучения на 3-5 минут до восстановления исходного уровня флуоресцентного свечения красного цвета, определяемого при освещении фиолетовым светом, процедуру фотодинамического облучения повторяют до падения интенсивности флуоресцентного свечения в два раза относительно исходного уровня. Для визуальной оценки флуоресцентного свечения красного цвета облучение диодным лазером осуществляют в импульсно-периодическом режиме с частотой 1-2 Гц и скважностью 1,5-3. Интенсивность флуоресцентного свечения красного цвета оценивают с помощью фотоэлектрической измерительной системы, производят сравнение полученного сигнала с терапевтическим уровнем, соответствующим снижению интенсивности свечения в два раза относительно исходного уровня, и при падении полученного сигнала ниже терапевтического уровня автоматически выключают диодный лазер.

Недостатком аналога является отсутствие учета физиологических особенностей организма человека, а именно изменения кровотока, теплопроводности тела человека и его естественных циклов.

Наиболее близким из уровню техники является СПОСОБ РЕАБИЛИТАЦИОННОЙ ИЗБИРАТЕЛЬНОЙ ХРОНОФОТОТЕРАПИИ [RU 2341307 C1, опубл.: 20.12.2008], характеризующийся тем, что предварительно проводят диагностику локализации опухолей и метастазов, включая ранние стадии их развития, используя комплекс аппаратно-программный «Созвездие», далее вводят фотосенсибилизатор хлорин е6, осуществляют лазерное воздействие на опухоль в моменты выдоха и диастолы сердца, с длиной волны 660±20 нм, с частотой следования импульсов 22,5±2 кГц, с длительностью импульсов 70±30 нс и плотностью мощности 0,1-0,5 Вт/см². Время лазерного воздействия составляет от 30 с до 5 мин, при этом осуществляют контроль за удержанием температуры нагрева опухоли в пределах 42-45°С.

Основной технической проблемой прототипа является высокая острота воспалительной реакции организма на вводимые внутривенно препараты, значительная интоксикация организма, а также низкий уровень кислорода в фотосенсибилизаторе, что снижает его возможности активации.

Задача изобретения состоит в устранении недостатков прототипа.

Технический результат заключается в ускорения сроков лечения пациентов.

Указанный технический результат достигается за счет того, что способ проведения лифмотропной фотодинамической терапии, характеризующийся тем, что проводят диагностирование заболевания с составлением индивидуального плана лечения с индивидуально подобранными параметрами воздействия в соответствии с уровнем адаптации и выбором мест лимфотропного введения фотосенсибилизатора, проводят обезболивание зоны расположения лимфатических узлов, выбранной для введения фотосенсибилизатора, способствующую усилению действия фотодинамической терапии, в лимфатический узел вводят фотосенсибилизатор Хлорин е6 после достижения терапевтической концентрации которого проводят озонотерапию путем введения в лимфатический узел озонированного физиологического раствора и воздействуют на зону введения фотосенсибилизатора оптическим лазерным излучением в моменты выдоха и диастолы сердца, с длиной волны 660±20 нм, с частотой следования импульсов 22,5±2 кГц, с длительностью импульсов 70±30 нс и плотностью мощности импульсов, изменяющихся в диапазоне величин 0,1-0,5 Вт/см², определяемом в соответствии с уровнем адаптации, при этом ввод фотосенсибилизатора в каждый из дней курса осуществляют в следующую, определенную планом лечения зону однократно, а облучение лазерным излучением осуществляют также и на предыдущие зоны введения фотосенсибилизатора.

В частности, перед введением фотосенсибилизатора, в лимфатический узел, выбранный для введения фотосенсибилизатора, могут вводить лимфостимулятор.

В частности, фотосенсибилизатор вводят атравматическим способом лимфотропно.

В частности, для обезболивания применяют нестероидные противовоспалительные препараты.

В частности, для обезболивания применяют нестероидные противовоспалительные препараты со слабыми опиоидами.

В частности, для обезболивания применяют проводниковую анестезию.

В частности, для обезболивания применяют общий наркоз.

В частности, время воздействия лазерным излучением на одну область составляет 5-6 минут.

Осуществление изобретения.

Фотодинамическая терапия – метод противоопухолевого лечения, обладающий высокой эффективностью и практически не имеющий побочных эффектов и осложнений. Метод основан на способности ряда лекарственных препаратов – фотосенсибилизаторов - селективно накапливаться и удерживаться в тканях злокачественных опухолей. Под действием энергии лазерного излучения в сенсибилизированных клетках и тканях развиваются фотохимические реакции с выделением синглетного кислорода и свободных радикалов, что приводит к гибели и разрушению опухолевых клеток без негативного влияния на здоровые ткани и органы. Фотодинамическая терапия не обладает токсическими эффектами, осложнениями и может быть повторно проведена в зоне предшествующего лечения.

Несмотря на множество преимуществ применения фотодинамической терапии в лечении ряда злокачественных опухолей, сфера применения не всегда выходит за рамки поверхностно расположенными новообразований преимущественно кожи, урологии и гинекологии в связи с имевшимися ранее физическими ограничениями доставки лазерного излучения на глубину более 5-6 мм.

Новизна и уникальность метода состоит в обеспечении комплексного воздействия фотодинамической терапии с обезболивающим лимфотропным введением фотосенсибилизатора, озонотерапии после достижения терапевтической концентрации фотосенсибилизатора, чрескожным воздействием оптическим лазерным излучением на область поражения с оптимизацией и адаптацией частоты, мощности и интенсивности лазерного импульса и синхронизации в режиме реального времени с сердечным ритмом и дыханием пациента. Лимфотропное введение препарата позволяет снизить остроту воспалительной реакции организма на вводимые препараты, уменьшить интоксикацию организма.

Адаптивная лимфотропная фотодинамическая терапия включает в себя введение фотосенсибилизатора, например, Хлорина е6, при этом для достижения максимального терапевтического воздействия жидкий фотосенсибилизатор вводят лимфотропно атравматическим способом вблизи области опухолевых образований с учетом конкретного пораженного опухолью внутреннего органа, его регионарных лимфатических сосудов и лимфатических узлов, анатомического расположения внеорганных основных магистралей, что позволяет обеспечить накопление и максимальную концентрацию фотосенсибилизатора непосредственно в пораженных тканях. Для способствования усилению действия фотодинамической терапии, перед введением фотосенсибилизатора проводят озонотерапию, путем, например, введения предварительно озонированного физраствора. В некоторых вариантах лечения перед введением фотосенсибилизатора дополнительно вводят лимфостимулятор, например, химотрипсин, лидазу, гепарин и т.д..

После достижения терапевтической концентрации фотосенсибилизатора в пораженной области (ткани, очаге) обеспечивают воздействие на область поражения оптическим лазерным излучением с длиной волны 660±20 нм, с частотой следования импульсов 22,5±2 кГц, с длительностью импульсов 70±30 нс и плотностью мощности импульсов в диапазоне величин 0,1-0,5 Вт/см², определяемом в соответствии с уровнем адаптации.

Адаптивность фотодинамической терапии заключается в том, что при воздействии лазерным излучением обеспечивают синхронизацию амплитудной модуляции лазерного излучения с параметрами, получаемыми от датчиков, закрепленных на теле пациента, по вдоху/выдоху пациента, при которых происходит формирование тканевой памяти пациента и по ритмам кровенаполнения, и, в зависимости от уровня адаптации пациента подбирается плотность мощности импульсов лазерного излучения, что в совокупности позволяет увеличить терапевтический диапазон интенсивности лазерного воздействия в десятки раз, а глубину проникновения лазерного излучения увеличить по сравнению со стандартной методикой более чем в десять-пятнадцать раз - до 6-10 см и позволяет облучать глубоко расположенные опухоли внутренних органов.

В режиме биоуправления (адаптации) с помощью датчиков пульса и дыхания осуществляют автоматическую (адаптивную) настройку параметров лазерного воздействия персонифицировано для каждого пациента с учётом типа его адаптивных реакций, при этом, при диастоле сердца, при которой осуществляется расслабление миокарда и наполнение полостей сердца кровью, интенсивность лазерного излучения снижают, а при систоле сердца, при которой происходит сокращение миокарда и изгнание крови, интенсивность лазерного излучения увеличивают. Одновременно, увеличение/уменьшение интенсивности лазерного излучения по сердечному сокращению накладывают на кривую дыхания, где при вдохе/выдохе также осуществляют общее пропорциональное увеличение/уменьшение интенсивности лазерного излучения. При таком подходе более слабая интенсивность лазерного излучения повышает эффективность своего воздействия, а более сильная - не вызывает передозировки и негативных реакций.

Активация фотосенсибилизатора лазером вызывает повреждение клеточной мембраны раковых клеток. Жидкость устремляется в поврежденную раковую клетку, вызывая набухание. Повышение давления ведет к разрыву мембраны и полному разрушению клетки. После лечения опухоль продолжает сжиматься, оставляя промежутки между здоровыми клетками, в конце опухоль полностью отмирает, а на ее месте постепенно вырастает здоровая ткань.

По мере увеличения плотности мощности лазерного излучения и площади воздействия возрастает интенсивность болевого синдрома пациента. Для обезболивания перед проведением фотодинамической терапии в зависимости от очага опухолевых образований с учетом конкретного пораженного опухолью внутреннего органа, переносимости обезболивающих препаратов, индивидуального болевого порога применяют для обезболивания мест введения фотосенсибилизатора местные анестетики.

При непосредственной подготовке к процедуре адаптивной лимфотропной фотодинамической терапии с биологической обратной связью осуществляют озонотерапию, путем, например, введения озонированного физраствора. Преимущество этой стадии состоит в обеспечении усиления действия фотодинамической терапии.

Как известно, механизм действия озона на организм тесно связан с изменением реологических свойств крови и тонуса капилляров. Непосредственным результатом воздействия озоном является ускорение периферического кровотока, а значит, и средней скорости кровотока. Таким образом, озон способен улучшить кровообращение и доставку кислорода в ткани опухоли, устранить хронический окислительный стресс путем активизации антиоксидантной системы, вызывать активацию иммунной системы. Озонотерапия уменьшает опухолевую гипоксию, приводит к менее агрессивному поведению опухоли и служит действенным адъювантом (усилителем иммунного ответа) во время адаптивной лимфотропной фотодинамической терапии.

Описание манипуляций при адаптивной лимфотропной фотодинамической терапии:

1) составление врачом индивидуального плана лечения для пациента с индивидуально подобранными параметрами воздействия в соответствии с уровнем адаптации исходя из области (очага, ткани) поражения, в том числе выбор мест введения фотосенсибилизатора;

2) определение способа обезболивания, выбор препаратов для этого исходя из индивидуальных особенностей пациента, переносимости и болевого порога;

3) обезболивание;

4) лимфотропное введение лимфостимулятора в зону расположения лимфатических узлов, выбранных для введения фотосенсибилизатора (по показанию);

5) лимфотропное введение фотосенсибилизатора через ту же иглу, что и лимфостимулятор;

6) озонотерапия;

7) адаптивное облучение области (ткани, очага) по достижении терапевтической концентрации фотосенсибилизатора в пораженной области (ткани, очаге) оптическим лазерным излучением с длиной волны, соответствующей длине волны и мощности активизации препарата (для хлорина е6 - 660±20 нм, с частотой следования импульсов 22,5±2 кГц, с длительностью импульсов 70±30 нс и плотностью мощности импульсов 0,1-0,5 Вт/см² с адаптивными увеличением плотности мощности излучения в моменты вдоха и систолы сердца и уменьшением в моменты выдоха и диастолы сердца.

В первый день манипуляций ввод фотосенсибилизатор и облучение лазерным излучением осуществляют однократно. Во второй день – однократное введение фотосенсибилизатора в последующую зону и облучение лазерным излучением зоны нового введения и зоны предыдущего введения фотосенсибилизатора. В третий день – однократное введение фотосенсибилизатора в новую, последующую зону и облучение лазерным излучением как новой так и двух предыдущих зон введения фотосенсибилизатора. В каждый из последующих дней продолжают однократное введение фотосенсибилизатора и увеличение количества зон облучения. Время воздействия лазерным излучением на одну область составляет 5-6 минут. Курс лечения при злокачественных новообразованиях составляет 10 – 15 дней (из практики). Рекомендуется проведение нескольких курсов с интервалом между ними от 4 недель до нескольких месяцев в зависимости от тяжести заболевания и состояния пациента.

Пример применения адаптивной лимфотропной фотодинамической терапии.

Пациент В, 56 лет. Первые признаки заболевания стал отмечать осенью 2020 года: появились постепенно нарастающие жалобы на кашель, слабость, отметил потерю веса. Первично установлен диагноз – хроническая обструктивная болезнь легких, хронический бронхит. Но вышеописанные жалобы постепенно нарастали.

Летом 2021 года проведено обследование в областном онкологическом диспансере. Поставлен диагноз: рак левого легкого CT4NXM0. Плеврит слева. На компьютерной томографии органов грудной клетки без контраста. При повторном КТ-исследовании через месяц отрицательная динамика: ателектаз нижней доли левого легкого, субателектаз верхней доли. Обтурирован левый главный бронх на уровне 22 мм от бифуркации. В левом гемитораксе свободная жидкость 14-26 ед.Н, толщиной слоя до 30 мм. Правое легкое в состоянии викарного гиперпневматоза. Определяются мелкие 3-4 мм узелковые структуры, практически во всех долях.

Органы средостения смещены влево. Восходящая аорта – 42 мм. Легочная артерия: общий ствол – 29 мм, правая ЛА – 22 мм, левая ЛА – 22 мм.

Костные структуры в зоне исследования без признаков деструкции.

Заключение: КТ-признаки бронхогенного с-г pulm. sin. Метастатический плеврит слева. Узелковые изменения правого легкого.

Протокол бронхоскопии от 10.11.2021 - в трахее - "свежая кровь" поступающая из просвета главного долевого бронха слева при кашле. Слева на 2 см дистальнее бифуркации трахеи просвет главного бронха обтурирован опухолевым образованием с бугристой поверхностью, участками некрозов, выражено кровоточивым. взята биопсия. по данным гистологического и ИГХ исследований от 17.11.2021 - плоскоклеточная неороговевающая низкодифференцированная карцинома G3.

PD-L1 (SP263) -55% TC+.

Мутации: ALK, ROS1, EGFR, Braf V600, C-Kit - не обнаружены.

Проведен онкологический консилиум, учитывая клинические данные, морфологические исследования, стадию заболевания, пациенту, рекомендован план лечения: Атезолизумаб 1200 мг в/в в 1-й день; цикл 21 день, под контролем клинических анализов. Терапия проводилась с февраля 2022 года.

Совместно с иммунотерапией Атезолизумабом в том же цикле проводилась адаптивная лимфотропная фотодинамическая терапия по следующей схеме:

1) обезболивание с помощью трамадол + нестероидные противовоспалительные препараты;

2) лимфотропное введение фотосенсибилизатора хлоринового ряда: Хлорин е6, 50 мг в виде раствора через ту же иглу, что и физраствор в течение 30 минут;

3) озонотерапия лимфотропным введением озонированного физраствора в левый лимфотропный подмышечный узел;

4) облучение области правого легкого через 4 часа после введения фотосенсибилизатора оптическим лазерным излучением с длиной волны, соответствующей длине волны 660±20 нм, с частотой следования импульсов 22,5±2 кГц, с длительностью импульсов 70±30 нс и плотностью мощности импульсов 0,1-0,5 Вт/см² с увеличением плотности мощности излучения до 0,5 Вт/см² в моменты вдоха и систолы сердца и уменьшением до 0,1 Вт/см² в моменты выдоха и диастолы сердца. Область облучения ежедневно увеличивалась равномерно.

Во время первого курса лимфотропной фотодинамической терапии выполнена пункция плевральной полости слева, эвакуировано около 2 л жидкости, - выполнена внутриплевральная ХТ Цисплатином.

На контрольной рентгенограмме от 27.02.2022 - тотальный ателектаз левого легкого. уровень жидкости достоверно не определяется. На фоне лечения отмечается положительная динамика: при контрольной рентгенографии ОГК от апреля 2022 года - уменьшение гидроторакса – до уровня 6 ребра.

КТ органов грудной полости с в/в контрастным усилением от 04.05.2022. Заключение: КТ картина патологического прикорневого солидного образования левого легкого, с тотальной обструкцией нижнедолевого бронха и коллабированием нижней доли; двухстороннего гидроторакса (~ V: слева 1200 мл, справа 100 мл) общие размеры коллабированной нижней доли с опухолевым конгломератом - 47х41х103 мм. Патологического накопления контрастного вещества тканью образования не определяется.

Продолжалась терапия по вышеописанной схеме.

При контрольном обследовании от 12.08.2022: МСКТ ОГК с в/в контрастированием:

Нижняя доля левого легкого уменьшена в объеме, за счет ателектаза S7, S8 и S9, ателектазированная легочная ткань имеет приблизительный общий размер до 48х28х87 мм (ранее: вся нижняя доля левого легкого коллабирована, общим размером до 47х41х103 мм, на фоне консолидированной легочной ткани четкой границы патологического солидного образования и паренхимы спавшейся нижней доли на нативных и постконтрастных томограммах не определяется), с нечетким неровным контуром, неоднородной структуры, неравномерно накапливает контрастное вещество. В структуре конгломерата проходят и обрубаются в нём B7, B8 и B9 бронхи (ранее левый НДБ и все его сегментарные и субсегментарные бронхи обтурированы). В S4-S5 и в S6-S10 определяется утолщение междольковых перегородок, с наличием участков субплеврального пневмофиброза, а также участки гиповентиляции легочной ткани по типу "матового стекла", без четких контуров. По остальным легочным полям с двух сторон очаговых и инфильтративных изменений не определяется

Таким образом на фоне проводимого лечения с помощью адаптивной лимфотропной фотодинамической терапии и методами интегративной онкологии отмечается стойкая положительная динамика в виде:

- уменьшения объема опухолевого образования;

- уменьшения выпота в плевральной полости и прекращение его повторного накопления;

- появление (после полого коллабирования) пневматизации левого легкого, с постепенным увеличением объёма вентиляции;

- улучшение общего состояния пациента, в том числе нормализация веса (с постепенным возвратом до уровня массы тела, предшествующего болезни) и возврат его к повседневной жизни в полном объеме;

- снижение остроты воспалительной реакции организма на вводимые лимфотропно препараты, снижение интоксикации организма.

В предложенном способе достигается поставленный технический результат.

В клинических испытаниях доказана эффективность метода адаптивной лимфотропной фотодинамической терапии:

в отсутствии негативных побочных реакций и интоксикации организма за счет лимфотропного введения препаратов в совокупности с обезболиванием пациента;

в обеспечении повышенной концентрации кислорода и разнообразия его активных форм, таких как синглетный кислород и озон, в жидком физрастворе, подвергнутом озонированию, для ускорения периферического кровотока и средней скорости кровотока и доставки кислорода в ткани опухоли.

Применение адаптивной лимфотропной фотодинамической терапии в режиме биоуправления и в сочетании с введение предварительно озонированного физраствора позволяет добиться лучших результатов при лечении и реабилитации онкологических больных. При онкологических заболеваниях замедляется рост опухолей и развитие метастазов, нормализуются иммунологические и гемодинамические показатели.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при проведении лимфотропной фотодинамической терапии. Для этого выбирают место лимфотропного введения фотосенсибилизатора. Проводят обезболивание зоны расположения лимфатических узлов, выбранной для введения фотосенсибилизатора. В лимфатический узел вводят фотосенсибилизатор Хлорин е6. После достижения терапевтической концентрации фотосенсибилизатора проводят озонотерапию путем введения в лимфатический узел озонированного физиологического раствора. Затем воздействуют на зону введения фотосенсибилизатора оптическим лазерным излучением в моменты выдоха и диастолы сердца, с длиной волны 660±20 нм, с частотой следования импульсов 22,5±2 кГц, с длительностью импульсов 70±30 нс и плотностью мощности импульсов, изменяющихся в диапазоне величин 0,1-0,5 Вт/см². Плотность мощности излучения увеличивают в моменты вдоха и систолы сердца и уменьшают в моменты выдоха и диастолы сердца. При этом ввод фотосенсибилизатора в каждый из дней курса осуществляют в следующую определенную планом лечения зону однократно, а облучение лазерным излучением осуществляют также и на предыдущие зоны введения фотосенсибилизатора. Изобретение обеспечивает сокращение сроков лечения пациентов при отсутствии негативных побочных реакций и интоксикации организма. 7 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Способ проведения лимфотропной фотодинамической терапии, характеризующийся тем, что проводят диагностирование заболевания с выбором мест лимфотропного введения фотосенсибилизатора, проводят обезболивание зоны расположения лимфатических узлов, выбранной для введения фотосенсибилизатора, в лимфатический узел вводят фотосенсибилизатор Хлорин е6, после достижения терапевтической концентрации которого проводят озонотерапию путем введения в лимфатический узел озонированного физиологического раствора и воздействуют на зону введения фотосенсибилизатора оптическим лазерным излучением в моменты выдоха и диастолы сердца, с длиной волны 660±20 нм, с частотой следования импульсов 22,5±2 кГц, с длительностью импульсов 70±30 нс и плотностью мощности импульсов, изменяющихся в диапазоне величин 0,1-0,5 Вт/см², с увеличением плотности мощности излучения в моменты вдоха и систолы сердца и уменьшением в моменты выдоха и диастолы сердца, при этом ввод фотосенсибилизатора в каждый из дней курса осуществляют в следующую определенную планом лечения зону однократно, а облучение лазерным излучением осуществляют также и на предыдущие зоны введения фотосенсибилизатора.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что перед введением фотосенсибилизатора в лимфатический узел, выбранный для введения фотосенсибилизатора, могут вводить лимфостимулятор.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что фотосенсибилизатор вводят атравматическим способом лимфотропно.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что для обезболивания применяют нестероидные противовоспалительные препараты.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что для обезболивания применяют нестероидные противовоспалительные препараты со слабыми опиоидами.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что для обезболивания применяют проводниковую анестезию.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что для обезболивания применяют общий наркоз.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что время воздействия лазерным излучением на одну область составляет 5-6 мин.