ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СЕДАТИВНОГО И СПАЗМОЛИТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ В ФОРМЕ МЯГКИХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2016 года по МПК A61K9/48 A61K31/21 A61K36/534 A61P25/20 

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным средствам седативного, сосудорасширяющего и спазмолитического действия. Наибольшее распространение оно будет иметь при изготовлении медицинских препаратов для лечения различного вида расстройств нервной и сердечно-сосудистой систем.

Одними из наиболее распространенных заболеваний современности являются заболевания нервной и сердечно-сосудистой систем, которые являются следствием отрицательного влияния на человеческое здоровье разнообразных психогенных факторов - длительного эмоционального перенапряжения, внешних или внутренних конфликтов, психологических травм и тому подобного. Все это может привести к срывам нервной деятельности и, как следствие, - к резкому ухудшению самочувствия.

Для предупреждения таких нежелательных ситуаций показано назначение препаратов, механизм действия которых направлен на торможение отрицательных процессов, от которых страдает нервная и сердечно-сосудистая системы, и приведение последней к нормальному состоянию. В распоряжении современной медицины имеется широкий спектр отмеченных препаратов, которые отличаются как по составу, так и по лекарственной форме. Эти препараты описаны во многих литературных источниках.

Так, одним из наиболее распространенных лекарственных средств массового применения, оказывающих успокаивающее и спазмолитическое действие, является широко известный корвалол, в состав которого входит этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты, фенобарбитал, масло мяты, натрия гидроксид, спирт этиловый и вода (Компедиум 2003 - Лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2003. с.377).

Успокаивающее и снотворное действие корвалола главным образом обеспечивается благодаря присутствию фенобарбитала. Но вместе с тем фенобарбитал вызывает ряд побочных отрицательных проявлений, обусловленных не только угнетением центральной нервной системы (таким, как снижение артериального давления, аллергическими реакциями, ухудшением памяти, внимания и тому подобное), а и изменением формулы крови, повышением температуры и т.п. Необходимо отметить, что в некоторых странах (например, США, ОАЭ, Литва) препараты с фенобарбиталом вообще запрещены к ввозу и применение их строго ограничено. Особенно опасными они признаны в педиатрии и епилептологической практике. Необходимо также отметить, что одновременное применение фенобарбитала с другими седативно действующими препаратами приводит к усилению седативно-гипнотического эффекта и может сопровождаться угнетением дыхания.

Кроме того, корвалол является спиртосодержащим препаратом, что также свидетельствует о том, что он может быть противопоказан определенной категории больных.

Более безопасным с точки зрения достижения минимальных отрицательных последствий является успокаивающее и снотворное средство, описанное в патенте Украины №77909 (МПК⁹: A61K 31/223, опубл. 15.01.2007. Бюл. №1, 2007). Оно не содержит фенобарбитал, а в его состав входит этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты, раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты, масло мяты и хмеля, а также уксусная кислота, вода и этиловый спирт. Но последний содержится в достаточно большом количестве - от 60 до 80 масс.%, из-за чего препарат не показан для применения пациентам, которым противопоказано применение спиртосодержащих лекарственных средств, особенно при лечении людей пожилого возраста с разнообразными осложнениями вследствие других сопутствующих заболеваний.

К тому же долговременное применение препаратов, содержащих спирт, приводит к высушиванию слизистых оболочек ротовой полости и горла.

Все указанные выше препараты объединяет общий признак - в клинической практике они применяются как капли, поэтому все они имеют недостатки, присущие именно такой лекарственной форме. К этим недостаткам, в первую очередь, относится некомфортность приема капельных лекарств, в частности, в неудобных ситуациях, как-то в транспорте, в местах большого скопления людей и тому подобное. Кроме того, при применении капель существует высокая вероятность передозировки в случае пользования ими в критических ситуациях или из-за неосмотрительности или неопытности пациента. К этому следует добавить и то, что пациентам, которые вынуждены всегда иметь препарат при себе, очень неудобно хранить его в кармане или сумке.

На сегодняшний день наиболее современной и широко используемой в мировой фармацевтике лекарственной формой препаратов являются желатиновые капсулы. Из уровня техники известен широкий ряд средств седативного и спазмолитического действия, которые выпускаются в такой форме, причем капсулы могут быть как твердыми, так и мягкими.

Примером такого средства может быть капсулированный препарат, описанный в патенте Украины №95549 (МПК⁹: A61K 31/515, A61K 31/21, опубл. 10.08.2011. Бюл. №5, 2011). Кроме этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты, раствора ментола с ментиловим эфиром изовалериановой кислоты и вспомогательных веществ он содержит наполнитель, необходимый для придания препарату формы твердых капсул. В состав наполнителя входит целый ряд ингредиентов (адсорбент, разрыхлитель, лубрикант, сухое связующее и тому подобное), которые вместе с действующими веществами попадают в желудок и ничего, кроме отрицательного влияния на здоровье пациента, не оказывают. Твердая форма этого препарата обусловливает и такой его недостаток, как замедление попадания действующих веществ, к тому же эти твердые желатиновые капсулы имеют овальную форму, и некоторые пациенты имеют сложности с ее проглатыванием.

Подобная фармацевтическая композиция описана в патенте Украины №65460 (МПК⁸: A61K 9/20, A61K 9/62, опубл. 15.03.2004. Бюл. №3, 2004). Эта композиция, как и в вышеупомянутом патенте, изготавливается путем заключения в капсулы твердых действующих веществ, следовательно, имеет те же недостатки. Кроме того, оба препарата содержат фенобарбитал, об отрицательных последствиях влияния которого было сказано выше.

Известны также седативные и спазмолитические средства, изготовленные в форме мягких капсул, которые являются гораздо более удобными в применении и для своего производства не нуждаются в таком количестве вспомогательных веществ, как препараты твердой капсулированной формы.

Из патента Украины №75204 (МПК⁹: A61K 31/21, A61K 9/48, опубл. 26.11.2012. Бюл. №22) известно спазмолитическое и седативное лекарственное средство в форме мягких желатиновых капсул с содержанием раствора ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Это средство, как и любое другое, имеющее форму мягкой капсулы, имеет высокую биодоступность за счет быстрой кинетики растворения и высвобождения содержимого. Раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты имеет умеренное рефлекторное и сосудорасширяющее действие, способствует снижению болевых ощущений. Но в целом препарат имеет недостаточный седативный и спазмолитический эффект, вследствие чего он является малоэффективным для пациентов с неврозами, повышенной раздражительностью, бессонницей и т.д.

В качестве прототипа изобретения взята фармацевтическая композиция лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в форме мягких желатиновых капсул, содержащая: этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты и дополнительные компоненты (патент Украины №75723, МПК⁹: A61K 31/21, A61K 9/48, опубл. 10.12.2012. Бюл. №23).

Эта композиция содержит также фенобарбитал, стабилизатор и наполнитель. Ее основным действующим компонентом является этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты, оказывающий седативное и спазмолитическое действие подобно экстракту валерианы. Недостатком композиции является недостаточное кардиологическое и успокаивающее действие на центральную нервную систему, недостаточный рефлекторный и сосудорасширяющий эффект. Существенным недостатком является также наличие в составе композиции фенобарбитала, положительное влияние которого (легкое седативное и сосудорасширяющее действие), значительно уступает отрицательному.

В основу изобретения положена задача повышения эффективности и биодоступности фармацевтической композиции лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в форме мягких желатиновых капсул путем оптимизации ее качественного и количественного состава, в частности путем введения в композицию с этиловым эфиром альфа-бромизовалериановой кислоты эффективного количества раствора ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты и выбора наиболее действенных дополнительных компонентов, что позволяет обеспечить комплексное фармакологическое действие седативного, спазмолитического, успокоительного, сосудорасширяющего и противоболевого характера, повысить кардиологическое действие препарата, достичь высокой точности дозирования действующих веществ и быстрого их высвобождения при применении.

Поставленная задача достигается за счет того, что фармацевтическая композиция лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в форме мягких желатиновых капсул, содержащая: этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты и дополнительные компоненты, согласно изобретению дополнительно содержит раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты при следующем соотношении компонентов, масс.%:

- этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты 2,0-6,0;

- раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты 31,0-81,2;

- дополнительные компоненты - остальное.

При этом дополнительным компонентом является вещество, выбранное из ряда: жирный компонент, глицин, таурин, жирный компонент с глицином, жирный компонент с таурином, жирный компонент с глицином и таурином, а жирным компонентом является мятное масло, оливковое масло, масло хмеля, кукурузное масло или любая комбинация указанных веществ.

В еще одном варианте осуществления изобретения поставленная задача достигается за счет обязательного присутствия масла мяты, при этом фармацевтическая композиция лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в форме мягких желатиновых капсул содержит этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты и дополнительные компоненты, согласно данному варианту изобретения средство дополнительно содержит раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты, а дополнительные компоненты включают масло мяты при следующем соотношении компонентов, масс.%:

- этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты 2,0-6,0;

- раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты 31,0-81,2;

- масло мяты 0,29-2,77;

- дополнительные компоненты - остальное.

Указанный выше технический результат, имеющий место при применении предложенной фармацевтической композиции, обусловлен признаками, которые отличают ее от подобных капсулированных препаратов седативного и спазмолитического действия, в частности от композиции, описанной в прототипе.

Главными действующими компонентами в композиции являются этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты и раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты, каждый из которых вызывает в композиции определенный "индивидуальный" терапевтический эффект и своим действием компенсирует или дополняет недостаточное влияние другого. А в совокупности эти компоненты усиливают положительное влияние друг друга. Результативность влияния этих компонентов установлена многочисленными экспериментальными исследованиями и урегулирована их количественным содержимым в композиции и характером взаимодействия со вспомогательными веществами.

Сочетание ингредиентов в предложенных данным изобретением соотношениях повлекло синергическое действие, результат которого выражается в возможности снижения эффективной дозы предложенного композиционного препарата по сравнению с дозой каждого из этих ингредиентов, которая традиционно назначалась при лечении расстройств нервной и сердечно-сосудистой систем.

Так, раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты не только в значительной степени компенсирует отсутствие в препарате фенобарбитала, а и усиливает недостаточный седативный и спазмолитический эффект этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты. В свою очередь, этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты уравновешивает недостаточное успокаивающее, рефлекторное и сосудорасширяющее действие раствора ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты.

Седативное и спазмолитическое действие предложенного препарата обусловливается также наличием в нем жирного масла, в частности масла мяты или хмеля.

Все масла, которые могут быть составляющими композиции, обеспечивают мягкое успокаивающее действие при бессоннице или нервном возбуждении, усиливая действие эфиров альфа-бромизовалериановой кислоты. Следует отметить, что масло мяты в зависимости от массовой доли в составе композиции может играть роль как действующего, так и вспомогательного ингредиента.

В качестве дополнительных компонентов в препарате могут быть жирное масло (жирный компонент), глицин, таурин или же их сочетание. Глицин является эффективным нейромедиатором тормозного типа и оказывает успокаивающее действие на центральную нервную систему, усиливая тем самым седативность препарата.

Таурин по природе является антиоксидантом, и его активность проявляется в восстановлении нарушений нервной системы за счет участия в нейрофизиологических процессах.

Существенным преимуществом предложенного препарата является то, что его лекарственной формой являются мягкие капсулы с содержанием жидких действующих ингредиентов. Это выгодно отличает его от существующих на сегодня препаратов седативного и спазмолитического действия, которые, как правило, представляют собой или спиртовые растворы, или же твердые капсулы или таблетки. Мягкие капсулы препарата имеют высокую биодоступность, быстро набухают и растворяются в желудочно-кишечном тракте, высвобождая действующее вещество и обеспечивая его полноценное всасывание.

Сочетание в мягкой капсуле действующих веществ в заявленных соотношениях положительно сказывается на работе сердечно-сосудистой системы, снимает нервное напряжение, нормализует сердечный ритм. Мягкая капсула позволяет точно дозировать препарат и обеспечивает высокую герметичность и изоляцию содержимого от неблагоприятных факторов внешней среды. Ее можно легко раскусывать, вследствие чего она является очень удобной для применения в различного рода экстремальных ситуациях - смоченные слюной капсулы свободно перемещаются по слизистой оболочке рта и легко проглатываются даже при незначительных глотательных движениях. Этому способствует и то, что мягкая желатиновая капсула имеет округлую форму, которая облегчает проглатывание.

Оптимальное количественное содержание ингредиентов в предложенном композиционном препарате было выбрано при условии проявления ими выраженного седативного и спазмолитического действия при соблюдении высокой степени безопасности. В результате проведения многочисленных клинических экспериментов содержание в препарате этих ингредиентов в заявленных количествах было признано отвечающим поставленным условиям.

Приведенные ниже примеры демонстрируют результаты этих экспериментов. Так, в примере №1 указана композиция, содержание ингредиентов которой является минимально допустимым, в примере №2 - содержание ингредиентов является максимально допустимым, в примере №3 - ингредиенты находятся в оптимальном соотношении, в примере №4 - содержание ингредиентов является меньше предложенного, в примере №5 - содержание ингредиентов превышает предложенный данным изобретением интервал.

Эксперименты показали, что синергическая комбинация этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и раствора ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты в количестве, меньшем минимально заявленного (т.е. при содержании этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты меньше 2,0 масс.% и содержании раствора ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты меньше 31,0 масс.%) является явно недостаточным для того, чтобы классифицировать препарат как седативный и спазмолитический. В случае превышения содержания этими компонентами границ максимально заявленного (т.е. при содержании этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты больше 6,0 масс.% и содержании раствора ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты больше 81,2 масс.%) безопасность композиционного препарата резко снизится и он будет оказывать побочные действия, которые являются характерными для каждого из ингредиентов.

Примеры

№ Компоненты композиции Масс.% Результат 1 Этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты 2,0 Композиция способна проявлять свое седативное, успокаивающее, спазмолитическое и кардиологическое действия, но для пациентов с ощутимыми проявлениями возбуждения, седативное и успокаивающее действия выражены недостаточно Раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты 31,0 Дополнительные компоненты остальное 2 Этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты 6,0 Композиция способна проявлять достаточное седативное, успокаивающее, спазмолитическое, кардиологическое действия, но ее нужно с осторожностью назначать пациентам с особенно ослабленным здоровьем Раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты 81,2 Дополнительные компоненты остальное 3 Этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты 5,13 Композиция проявляет эффективное седативное, успокаивающее, спазмолитическое и кардиологическое действия Раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты 62,5 Дополнительные компоненты остальное 4 Этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты 1,0 Недостаточная доза действия лекарственного средства Раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты 25,0 Дополнительные компоненты остальное 5 Этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты 6,5 Возможны острые нарушения мозгового кровообращения, выраженная артериальная гипотензия Раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты 87,5   Дополнительные компоненты остальное

Седативное и спазмолитическое действия предложенного препарата усиливаются содержанием масла мяты. В частности, ниже приведены отдельные варианты воплощения изобретения, которые демонстрируют содержание масла мяты в препарате. Эти препараты были успешно апробированы и рекомендованы для клинических испытаний.

Пример 6

Компоненты композиции Масс.% Раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты 62,5 Раствор этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты 5,125 Масло мяты 0,3625 Оливковое масло остальное

Пример 7

Компоненты композиции Масс.% Раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты 55,55 Раствор этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты 4,555 Масло хмеля 11,11 Масло мяты 2,77 Оливковое масло остальное

В другом варианте осуществления изобретения компонентом композиции является глицин, в качестве эффективного нейромедиатора тормозного типа, который оказывает успокаивающее действие на центральную нервную систему.

Пример 8

Компоненты композиции Масс.% Раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты 50,0 Раствор этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты 4,1 Глицин 25,0 Оливковое масло остальное

В еще одном варианте осуществления изобретения применяют сочетание глицина и масла мяты.

Пример 9

Компоненты композиции Масс.% Раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты 50,0 Раствор этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты 4,1 Масло мяты 0,29 Глицин 25,0 Оливковое масло остальное

Пример 10

Компоненты композиции Масс.% Раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты 55,555 Раствор этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты 4,555 Таурин 13,89 Оливковое масло остальное

Пример 11

Компоненты композиции Масс.% Раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты 50,0 Раствор этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты 4,1 Таурин 25,0 Оливковое масло остальное

Группа изобретений относится к медицине. Описана фармацевтическая композиция лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в форме мягких желатиновых капсул, содержащая этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты и раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты при следующем соотношении компонентов, масс.%: этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты 2,0-6,0; раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты 31,0-81,2; дополнительные компоненты - остальное. Дополнительным компонентом является вещество, выбранное из ряда: жирный компонент, глицин, таурин, жирный компонент с глицином, жирный компонент с таурином, жирный компонент с глицином и таурином, а жирным компонентом является мятное масло, оливковое масло, масло хмеля, кукурузное масло или любая комбинация указанных веществ. Технический результат: обеспечение комплексного фармакологического действия седативного, спазмолитического, успокоительного, сосудорасширяющего и противоболевого характера, повышение кардиологического действия препарата, достижение высокой точности дозировки действующих веществ и быстрого их высвобождения при применении. 2 н.п. ф-лы, 11 пр.

1. Фармацевтическая композиция лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в форме мягких желатиновых капсул, содержащая этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты и дополнительные компоненты, отличающаяся тем, что средство дополнительно содержит раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты при следующем соотношении компонентов, масс. %:
- этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты 2,0-6,0;
- раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты 31,0-81,2;
- дополнительные компоненты, выбранные из ряда: жирный компонент, глицин, таурин, жирный компонент с глицином, жирный компонент с таурином, жирный компонент с глицином и таурином, причем жирным компонентом является мятное масло, оливковое масло, масло хмеля, кукурузное масло или любая комбинация указанных веществ, - остальное.

2. Фармацевтическая композиция лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в форме мягких желатиновых капсул на основе этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты, отличающаяся тем, что средство дополнительно содержит раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты, масло мяты и дополнительные компоненты при следующем соотношении компонентов, масс. %:
- этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты 2,0-6,0;
- раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты 31,0-81,2;
- масло мяты 0,29-2,77;
- дополнительные компоненты, выбранные из ряда: жирный компонент, глицин, таурин, жирный компонент с глицином, жирный компонент с таурином, жирный компонент с глицином и таурином, причем жирным компонентом является оливковое масло, масло хмеля, кукурузное масло или любая комбинация указанных веществ, - остальное.