СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ФОРМЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СЕДАТИВНОГО И СПАЗМОЛИТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2016 года по МПК A61K36/534 A61K31/22 A61K47/40 A61K47/38 A61K9/14 A61K9/28 A61K9/48 A61P25/20 A61P9/08 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения твердой формы лекарственного средства седативного и спазмолитического действия, и может быть использовано в качестве успокаивающего средства при повышенной нервной возбудимости, нарушениях сна, бессоннице, раздражительности, чувстве внутреннего напряжения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известны седативные и спазмолитические лекарственные средства, содержащие помимо компонентов растительного происхождения производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал и др.) Наиболее известным из этих средств является препарат «Корвалол», действие которого обусловлено свойствами входящих в него веществ: этилового эфира бромизовалериановой кислоты, фенобарбитала, масла мяты перечной [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Новая волна, - 2001, т. 1, с. 89]. Препарат «Корвалол» выпускается в форме раствора и применяется согласно прилагаемой к нему инструкции в качестве капель с небольшим количеством воды. Применение препарата «Корвалол» и его аналогов может сопровождаться побочными эффектами в виде угнетения дыхания, а также ксеротомии - сухости во рту. Недостатком препарата является также то, что в экстренных случаях трудно воспользоваться этим лекарственным средством в виде капель.

В этой связи существует потребность в разработке седативного и спазмолитического средства в виде твердых лекарственных форм, которые удобны для применения, имеют точную дозировку и сохраняются в течение длительного времени и, кроме того, в них менее ощущается неприятный вкус лекарственных веществ, входящих в состав.

Известно лекарственное средство седативного и спазмолитического действия и способ его изготовления, выполненное в твердой лекарственной форме[RU 2349334]. Согласно изобретению препарат седативного и спазмолитического действия, содержащий этиловый эфирбромизовалериановой кислоты, фенобарбитал и масло мяты перечной, дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу, вспомогательные вещества для создания твердой лекарственной формы в виде таблеток при следующем соотношении компонентов, мас. %:

этиловый эфирбромизовалериановой кислоты 1,37-8,2 фенобарбитал 1,25-7,5 масло мяты перечной 0,16-0,58 микрокристаллическая целлюлоза 2,0-15,0 вспомогательные вещества остальное,

причем таблетки покрыты оболочкой, в состав которой входит циклодекстрин в дозе до 10% веса сухого покрытия.

Известное лекарственное средство может в качестве вспомогательного вещества дополнительно содержать - циклодекстрин в дозе до 70 мас. %.

Способ изготовления лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в форме таблетки согласно описанию изобретения [патент RU 2349334] включает в одном из вариантов следующие этапы:

сначала смешивают этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты (далее - ЭБК) с маслом мяты перечной, причем количество смеси составляет более 4,5% общей массы таблетки, таблетки-ядра или массы содержания капсулы,

смесь добавляют к увлажненному бета-циклодекстрину, количество которого составляет до 70% массы общей массы таблетки-ядра, смешивают 1-2 мин,

полученную смесь высушивают, гранулируют, после чего гранулят смешивают с порошками фенобарбитала, микрокристаллической целлюлозы, со вспомогательными веществами - наполнителями, разрыхлителями и скользящими веществами, прессуют таблетки,

а затем их покрывают оболочкой, содержащей бета-циклодекстрин в дозе до 10% веса сухого покрытия.

Способ изготовления лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в форме таблетки согласно описанию изобретения [RU 2349334] в другом варианте включает следующие этапы:

сначала смешивают фенобарбитал со вспомогательным веществом-наполнителем,

отдельно готовят смесь этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной, причем смесь эфирных масел составляет менее 4,5% массы таблетки,

таблетки-ядра или массы содержания капсулы, добавляют микрокристаллическую целлюлозу (далее - МКЦ), порошки с развитой поверхностью кристаллов, вспомогательные вещества-разрыхлители и скользящие вещества,

полученную смесь добавляют к смеси фенобарбитала с наполнителем и прессуют таблетки,

а затем их покрывают оболочкой, содержащей бета-циклодекстрин в дозе до 10% веса сухого покрытия.

Описанные в патенте RU 2349334 варианты способа изготовления позволяют получить лекарственную форму с содержанием жидких летучих веществ в виде таблетки. Однако в случае содержания в качестве вспомогательного вещества бета-циклодекстрина в мольном отношении менее чем содержание летучих веществ полученные известным способом таблетки будут нестабильны в процессе изготовления и хранения.

Кроме того известно, что стабильный комплекс ЭБК и масла мяты перечной с бета-декстрином может быть создан при перемешивании только в присутствии определенного количества воды, которое является необходимым условием для проведения внутримолекулярной инкапсуляции летучих веществ [KLEPTOSE, betacyclodextrins and hydroxypropyl betacyclodextrins, Roquette Freres S.A. - 07/2006].

В случае получения лекарственного средства способом, описанным в патенте RU 2349334, когда смесь эфирных масел составляет менее 4,5%, вода в процессе перемешивания отсутствует, при этом часть летучих веществ будет потеряна во время изготовлении смеси, часть - при таблетировании, а большая часть - в начале процесса нанесения покрытия, когда таблетки подвергают воздействию воздуха в процессе сушки.

В случае получения лекарственного средства способом, описанным в патенте RU 2349334, когда смесь эфирных масел составляет более 4,5%, для получения стабильной композиции необходимо подобрать определенное соотношение количество воды и бета-циклодекстирна, время перемешивания и обеспечить процесс эффективной сушки. В противном случае при осуществлении известного способа неизбежно образование густой вязкой пасты, сушка которой до порошкообразного состояния проводится в несколько этапов и занимает продолжительное время, например [см. UA №81623] не менее 2-2,5 суток.

Существенным недостатком способа, описанного в патенте RU 2349334, является процесс нанесения на таблетки оболочки, содержащей в качестве вспомогательного вещества до 10% бета-циклодекстрина. Это усложняет технологию и приводит к воздействию на ядро таблетки таких негативных факторов, как повышенная влажность и температура, влияющих на стабильность (что косвенно подтверждается отсутствием в описании изобретения сведений, подтверждающих сохранность и стабильность летучих веществ в лекарственной форме).

Из уровня известны способы получения лекарственных средств седативного и спазмолитического действия в твердой лекарственной форме, которые более стабильны в процессе изготовления [ЕА 201200290, UA 83783U].

Способом, описанным в евразийской заявке ЕА 201200290, могут быть получены растворимые в воде стабильные микрогранулы, содержащие комплексы действующих веществ в форме микрогранул, включенных в состав твердой лекарственной формы и содержащих комплекс бета-циклодекстрина отдельно с этиловым эфиром альфа-бромизовалериановой кислоты (далее - ЭБК) и отдельно с маслом мяты перечной. Согласно описанию изобретения для получения отдельных комплексов растворяют навеску бета-циклодекстрина в смеси этанол-вода в соотношении 2:1, а затем вводят ЭБК или масло мяты, получают прозрачный раствор, который помещают в роторно-пленочный испаритель и затем сушат до образования на поверхности колбы кристаллов. Такой процесс позволяет избежать образования трудно сохнущей пасты, но требует большого количества энергии для испарения значительных количеств растворителей, необходимых для получения истинного раствора веществ, участвующих в образовании комплекса. Кроме того, в известном способе в качестве растворителя используют значительное количество этанола, что повышает требования к обеспечению пожарной и взрывобезопасности процесса и значительно удорожает его.

В евразийской заявке ЕА 201200290 указано, что образование стабильного комплекса бета-циклодекстрина при введении раствора одновременно двух активных фармацевтических веществ - ЭБК и масла мяты затруднительно, поскольку соотношение ЭБК к маслу мяты в растворе составляет примерно 14:1.

Необходимо также отметить, что процесс получения отдельных комплексов активных веществ обладает рядом недостатков: увеличивает время процесса производства одной серии минимум в два раза, требует либо проведения очистки оборудования между разными комплексами, либо использования двух отдельных линий оборудования.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения лекарственного средства седативного, сосудорасширяющего и спазмолитического действия в твердой форме (таблетки, подъязычные таблетки или капсулы), описанный [UA83783U].

Согласно описанию известный способ предусматривает:

- получение отдельно комплекса бета-циклодекстрина с этиловым эфиром альфа-бромизовалериановой кислоты (ЭБК);

- получение отдельно комплекса бета-циклодекстрина с маслом мяты, оба комплекса получают в присутствии кальция гидрофосфата дигидрата и некоторого количества воды очищенной, полученный влажный комплекс калибруют перед сушкой в псевдоожиженном слое,

- два подготовленных твердых комплекса смешивают с фенобарбиталом и вспомогательными веществами;

- полученную массу переводят в форму единичного дозирования;

- сушку проводят при температуре входящего воздуха 22°С в течение 1-1,5 час.

Способ, принятый в качестве прототипа, предусматривающий процесс получения отдельных комплексов активных веществ, обладает рядом недостатков: увеличивает время процесса производства одной серии минимум в два раза, требует либо проведения очистки оборудования между процессами изготовления разных комплексов, либо использования двух отдельных линий оборудования. Также способ, описанный в патенте UA 83783U, увеличивает количество анализов и расчетов, которые необходимо провести для получения твердой лекарственной формы с точной дозой всех компонентов, так как перед последним перемешиванием смеси необходимо знать фактический вес полученных комплексов и фактическое содержание в них активного вещества. В процессе перемешивания готовой смеси участвуют больше компонентов, причем, как указано, соотношение двух из них составляет примерно 14:1, что неизменно приводит к сложности равномерного их распределения.

Предлагаемое изобретение решает задачу получения твердой лекарственной формы лекарственного средства седативного и спазмолитического действия, стабильной в процессе получения и при длительном хранении.

Технический результат, получаемый при использовании изобретения, заключается в получении твердой лекарственной формы, стабильной в процессе получения и при длительном хранении путем стабилизации летучих этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной за счет образования комплекса бета-циклодекстрина со смесью этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной с минимальной продолжительностью технологического процесса (время образования комплекса не превышает 5 минут). В процессе образования стабильного комплекса летучих веществ используют смесь ЭБК-масло, образование комплекса происходит при перемешивании в присутствии строго определенного соотношения бета-циклодекстрин:МКЦ и МКЦ:вода. Использование смеси ЭБК-масло позволяет избежать приготовления двух отдельных комплексов летучих веществ, сокращает время производства, очистки оборудования, снижает количество вспомогательных операций.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для решения поставленной задачи и достижения указанного технического результата предложен способ получения лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в твердой лекарственной форме, характеризующийся тем, что

- из смеси этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной готовят комплекс с бета-циклодекстрином, взятым в мольном количестве не менее мольного количества смеси этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и компонентов масла мяты перечной, в присутствии микрокристаллической целлюлозы и воды при массовом соотношении компонентов бета-циклодекстрин и микрокристаллической целлюлозы соответственно от 2:1 до 1:6 и соотношении микрокристаллической целлюлозы и воды соответственно от 2:1 до 1:2;

- перемешивают бета-циклодекстрин с целлюлозой микрокристаллической, полученную смесь увлажняют водой, взятой в соотношении от 2:1 до 1:2 к микрокристаллической целлюлозе;

- затем добавляют смесь этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной и перемешивают для образования комплекса от 2 до 5 минут;

- полученный комплекс сушат в псевдоожиженном слое сушки-гранулятора при температуре входящего воздуха до 45°С в течение 10-30 минут,

- высушенный комплекс перемешивают с фенобарбиталом,

- после чего добавляют вспомогательные вещества и полученную массу переводят в форму единичного дозирования твердой лекарственной формы.

В дополнительном аспекте способ характеризуется тем, что получают твердую лекарственную форму в виде таблетки.

В дополнительном аспекте способ характеризуется тем, что получают твердую лекарственную форму в виде капсулы.

В дополнительном аспекте способ характеризуется тем, что получают твердую лекарственную форму в виде порошка.

Важно отметить, что состав компонентов и процесс получения фармацевтической композиции подобран таким образом, что позволяет получить стабильную твердую лекарственную форму путем создания комплекса бета-циклодекстрина со смесью этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной (смесью ЭБК-масло). При этом время образования комплекса не превышает 5 минут.

Кроме того, при его изготовлении не используют органические растворители, и в процессе не образуется растворов или пасты, что позволяет проводить сушку комплекса в оборудовании с псевдоожиженном слоем непосредственно после введения смеси ЭБК-масло, без проведения калибровки. При этом температура входящего воздуха сушки может быть повышена до 45°С, что сокращает время сушки комплекса бета-циклодекстрина со смесью ЭБК-масло до 30 минут. Стабильная лекарственная форма может быть получена в виде таблетки без нанесения на нее оболочки.

В отличие от прототипа, в предлагаемом способе из смеси этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной готовят комплекс с бета-циклодекстрином, взятым в количестве не менее 5 8 мг/дозу, в присутствии МКЦ и воды при возможном массовом соотношении компонентов бета-циклодекстрин:МКЦ от 2:1 до 1:6 и соотношении МКЦ:вода от 2:1 до 1:2.

Новым в предлагаемом способе является то, что в процессе образования стабильного комплекса летучих веществ используется смесь ЭБК-масло, образование комплекса происходит при перемешивании в присутствии строго определенного соотношения бета-циклодекстрин:МКЦ и МКЦ:вода. Использование смеси ЭБК-масло позволяет избежать приготовления двух отдельных комплексов летучих веществ, сокращает время производства, очистки оборудования, снижает количество вспомогательных операций.

Соотношение бета-циклодекстрин:МКЦ от 2:1 до 1:6 в процессе разработки подобрано таким образом, чтобы после образования комплекса в присутствии воды смесь находилась в состоянии влажного порошка и могла быть высушена непосредственно в оборудовании с псевдоожиженном слоем даже без предварительной калибровки, что обеспечивает сокращение времени приготовления комплекса. Так, если соотношение бета-циклодекстрин:МКЦ будет больше чем 2:1, это может привести к образованию пасты после увлажнения, если меньше чем 1:6, то это возможно с точки зрения стабильности комплекса, но нецелесообразно экономически, т.к. увеличивает вес лекарственной формы, требует большого количества МКЦ и воды, а следовательно, увеличиваются энергозатраты на вспомогательные вещества и сушку комплекса. Соотношение МКЦ:вода от 2:1 до 1:2 подобрано таким образом, чтобы обеспечить процесс комплексообразования за время, не превышающее 5 минут, и не допустить переувлажнения компонентов с образованием пасты. В случае если воды будет менее чем 2:1 к МКЦ, то для образования комплекса потребуется больше 5 минут, а при дальнейшем снижении количества воды полный комплекс всех молекул летучих веществ может совсем не образоваться. В случае если воды будет больше чем 2:1 по отношению к МКЦ, то это может привести к образованию пасты и увеличивает энергозатраты на сушку.

В процессе разработки было обосновано и экспериментально подтверждено минимально необходимое количество бета-циклодекстрина для образования стабильного комплекса со смесью ЭБК-масло.

Минимальный вес стабильного комплекса на одну дозу возможен при соотношении бета-циклодекстрин:МКЦ=2:1 и тогда состав на единицу твердой лекарственной формы:

ЭБК 8,2 мг Масло мяты перечной 0,58 мг Бета-циклодкстрин 58 мг МКЦ 2 9 мг

Всего: 95,78 мг

Известно [Handbook of Pharmaceutical excipients, 7-th edition, 2012, p.229-231; Nature reviews/DRUG DISCOVERY, volume 3, December 2004, p.1025-1035], что мольное соотношение смеси ЭБК и компонентов масла мяты с бета-циклодекстрином в устойчивом комплексе должно составлять 1:1. Масло мяты перечной состоит из большого количества родственных соединений, основным из которых и присутствующим в наибольшем количестве в составе масла является ментол (молекулярный вес 156,3 г/моль). Так как ментол имеет наименьший молекулярный вес из остальных компонентов, то в расчетах можно принять, что масло мяты перечной состоит только из этого компонента. Молекулярный вес ЭБК составляет 209,9 г/моль, а бета-циклодекстрина 1135 г/моль. Тогда можно найти минимально необходимо количество бета-циклодекстрина для образования стабильного комплекса с 8,2 мг ЭБК и 0,58 мг масла мяты перечной: (8,2/209,9+0,58/156,3)*1135=48,6 мг, учитывая, что порошок бета-циклодекстрина в соответствии с EPh может содержать до 16% воды, минимально необходимое его количество следует принять 48,6/0,84=58 мг.

Для образования стабильного комплекса бета-циклодекстрина со смесью этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты с маслом мяты перченой, взятых в количестве 8,2 и 0,58 мг на дозу соответственно, необходимо минимум 58 мг на дозу бета-циклодекстрина, а для обеспечения технологичности процесса комплесообразования необходимо, чтобы в составе смеси присутствовало минимум 29/95, 78*100%=30 мас. % микрокристаллической целлюлозы (МКЦ).

Изобретение иллюстрируется Таблицами 1 и 2.

В Таблице 1 представлены примеры составов в мг/на дозу и в граммах на загрузку.

В Таблице 2 приведено соотношение компонентов комплексов, режимы их получения и результаты количественного определения ЭБК и ментола в твердых лекарственных дозированных формах непосредственно после их изготовления и после хранения при повышенной температуре в термостате 55°С в течение 69 и 138 суток.

Изобретение иллюстрируется примерами получения предлагаемым способом твердых форм лекарственного средства седативного и спазмолитического действия. Во всех примерах ЭБК и масло мяты перед введением в комплекс перемешивали между собой в стеклянном стакане стеклянной палочкой в течение 2 минут, получая смесь ЭБК-масло. Смесь бета-циклдодекстрина с МКЦ проводят в смесителе MIC-DV при скорости нижней лопастной мешалки 100 об/мин, бокового измельчителя - 400 об/мин, затем, не останавливая перемешивание, вливают указанное в таблице количество воды, перемешивают еще 30 секунд и вводят смесь ЭБК-масло.

Описание сущности предлагаемого способа. В стеклянном стакане путем неинтенсивного перемешивания стеклянной палочкой в течение 2 минут готовят смесь этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и масла мяты (ЭБК-масло). Комплекс бета-циклодекстрина со смесью ЭБК-масло получают в грануляторе с высоким усилием сдвига, например MIC-DV, «COMASA», Аргентина, или в аппаратах аналогичного типа перемешивают бета-циклодекстрин и целлюлозу микрокристаллическую (МКЦ) в соотношении от 2:1 до 1:6. К полученной смеси через воронку при включенном перемешивании добавляют воду, взятую в соотношении от 2:1 до 1:2 к МКЦ, затем добавляют смесь ЭБК-масло и перемешивают для образования комплекса 2-5 минут.

Полученный влажный комплекс сушат без предварительной калибровки в псевдоожиженном слое сушки-гранулятора DPL-1, «DDPM», Китай, при температуре входящего воздуха от 25 до 45°С в течение 10-30 мин до остаточной влажности, не отличающейся от начальной влажности смеси бетациклодекстрин:МКЦ более чем на ±2%.

Влажность смеси до введения воды и после сушки измеряют методом сушки до постоянной массы при температуре 90°С на автоматическом анализаторе влажности MF-50, «AND», Япония. Высушенный комплекс калибруют через сито или коническую мельницу Comil, «Quadro», Канада, затем перемешивают с фенобарбиталом в смесителе MIC-DV до получения однородной смеси.

В зависимости от конкретной дозированной твердой лекарственной формы путем перемешивания в смесителе добавляют соответствующие вспомогательные вещества.

Прессование таблеток производят на роторном четырехпуансонном прессе PICCOLA, «RIVA», Аргентина, оснащенном механическим питателем с независимым приводом.

Дозирование смеси в капсулы проводят дисковым способом на однопозиционной автоматической машине IN-CAP, «DOTT.BONAPACE», Италия.

Фасовку порошка в саше-пакеты трехслойные из комбинированного материала проводят шнековым способом на автоматической машине SP-101-08, «Solpak», Корея.

Таблетки и капсулы упаковывали в блистер из фольги алюминиевой и ПВХ на полуавтоматической машине FANTASY, «O.M.A.R.», Италия.

Для получения комплекса использовали мяты перечной листьев масло, производства «Бхагат Ароматикс Лтд.», , в котором нормируется содержание ментола от 30 до 55%. Фактическое же содержание ментола было измерено методом газовой хроматографии (European Pharmacopoeia, метод 2.2.28) и составляет 43%, тогда среднее ожидаемое содержание ментола в единичной дозированной форме составляет: 0,59 мг*43/100=0, 254 мг.

Также для получения комплекса использовали этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты производства «ООО Технопарк Центр» с содержанием в нем активного вещества, близким к 100%, поэтому среднее ожидаемое содержание ЭБК в единичной дозированной форме равно 8,2 мг.

Оценку стабильности образовавшегося комплекса проводили в соответствии с И-42-2-82 «Инструкцией по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «Ускоренного старения» при повышенной температуре. Для этого таблетки и капсулы расфасовывали непосредственно после изготовления в блистера, состоящие из алюминиевой фольги и пленки ПВХ, а порошок в саше пакеты из трехслойного комбинированного материала. Твердые формы в соответствующей первичной упаковке закладывали в термостат, поддерживающий постоянную температуру 55°С.

Методом газовой хроматографии определяли количественное среднее содержание ЭБК и ментола в единице твердой лекарственной дозированной формы непосредственно после ее изготовления и после хранения в первичной упаковке при повышенной температуре 55°С в течение 69 и 138 суток, что соответствует сроку годности 18 и 36 месяцев при хранении с температурой до 25°С. Для оценки стабильности летучих веществ в комплексе сравнивали полученные значения с теоретическим ожидаемым количественным содержанием. В соответствии с требованиями ведущих Фармакопей среднее количественное содержание в дозированных твердых лекарственных формах в течение всего срока годности принято для ЭБК 8,2 мг ±10%, т.е. от 7,38 до 9,02 мг, для ментола не менее 0,23 мг.

Пример 1.

Получение лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в виде твердой лекарственной форме - таблетки. Состав на одну таблетку приведен в таблице 1.

В смеситель-гранулятор MIC-DV загружают бета-циклодекстрин и МКЦ, перемешивают их в течение 30 секунд, добавляют воду очищенную, перемешивают еще 30 секунд, сразу же добавляют смесь ЭБК-масло и продолжают перемешивание еще 2 минуты. Влажный комплекс переносят в лабораторную сушилку-гранулятор DPL-1, где сушат в псевдоожиженном слое при температуре входящего воздуха 30°С в течение 20 минут до получения показателя «потеря массы при высушивании» в пределах 8-12%. Высушенный комплекс калибруют для разрушения крупных агломератов на конической мельнице Comil через сетку с размером отверстий около 1,0 мм.

Откалиброванный комплекс в соответствии с составом примера 1 таблицы 1 смешивают с фенобарбиталом и антифрикционным веществом -магния стеаратом в лабораторном смесителе - кубе в течение 3 минут. Из полученной смеси на прессе PICCOLA прессуют таблетки плоской цилиндрической формы, диаметром 6,0 мм, высотой около 2,7 мм и средней массой 104,3 мг, прочностью на сдавливание 80-100 Н.

Пример 2.

Получение лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в виде твердой лекарственной форме - капсулы. Состав на одну капсулу приведен в таблице 1.

Получение влажного комплекса проводят аналогично способу, описанному в примере 1. Влажный комплекс переносят в лабораторную сушилку-гранулятор DPL-1, где сушат в псевдоожиженном слое при температуре входящего воздуха 40°С в течение 20 минут до получения показателя «потеря массы при высушивании» в пределах 8-12%. Высушенный комплекс калибруют для разрушения крупных агломератов на конической мельнице Comil через сетку с размером отверстий около 1,0 мм.

Откалиброванный комплекс в соответствии с составом примера 2 таблицы 1, смешивают с фенобарбиталом, наполнителем - лактозой моногидратом и антифрикционным веществом - магния стеаратом в лабораторном смесителе - кубе в течение 3 минут. Полученную смесь дозирует в твердые желатиновые капсулы (размер капсул №2) на автоматической машине IN-CAP с использованием дозировочного диска высотой 12 мм, средняя масса содержимого капсулы составляет 200 мг.

Пример 3.

Получение лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в виде твердой лекарственной форме - порошка.

Получение влажного комплекса проводят аналогично описанному способу в примерах 1 и 2, только время перемешивания в смесителе после введения смеси ЭБК-масло составляет 5 минут, сушку в псевдоожиженном слое проводят при температуре входящего воздуха 2 5°С в течение 30 минут до получения показателя «потеря массы при высушивании» в пределах 5-9%.

Высушенный комплекс в соответствии с составом примера 3 таблицы 1 смешивают с фенобарбиталом и наполнителем, одновременно выполняющим и функцию коррегента вкуса - сахаром-песком в V-образном смесителе - кубе в течение 5 минут. Полученную смесь фасуют в саше - пакеты на машине SP-101-08, средний вес порошка, содержащегося в пакете, составляет 2,0 г.

Пример 4.

Получение лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в виде таблетки диспергируемой.

В смеситель-гранулятор MIC-DV загружают бета-циклодекстрин и МКЦ, перемешивают их 30 секунд, добавляют воду очищенную, перемешивают еще 30 секунд, сразу же добавляют смесь ЭБК-масло и продолжают перемешивание еще 2 минуты. Влажный комплекс переносят в лабораторную сушилку-гранулятор DPL-1, где сушат в псевдоожиженном слое при температуре входящего воздуха 45°С в течение 30 минут до получения показателя «потеря массы при высушивании» в пределах 4-8%. Высушенный комплекс калибруют для разрушения крупных агломератов на конической мельнице Comil через сетку с размером отверстий около 0,45 мм.

Откалиброванный комплекс в соответствии с составом примера 4 таблицы 1 смешивают с фенобарбиталом, дезинтегратор - кроскармеллозой натрия и антифрикционным веществом - магния стеаратом в лабораторном смесителе - кубе в течение 2 минут. Из полученной смеси на прессе PICCOLA прессуют таблетки диспергируемые плоской цилиндрической формы, диаметром 12,0 мм, высотой около 4,2 мм и средней массой 500 мг, прочностью на сдавливание 110-140 Н, со временем дезинтеграции в воде комнатной температуры от 60 до 90 сек.

Пример 5.

Получение лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в виде таблетки.

В смеситель-гранулятор MIC-DV загружают бета-циклодекстрин и МКЦ, перемешивают их 10 сек, добавляют воду очищенную, перемешивают еще 30 сек., сразу же добавляют смесь ЭБК-масло и продолжают перемешивание еще 5 минут. Влажный комплекс переносят в лабораторную сушилку-гранулятор DPL-1, где сушат в псевдоожиженном слое при температуре входящего воздуха 40°С в течение 10 минут до получения показателя «потеря массы при высушивании» в пределах 7-11%. Высушенный комплекс калибруют для разрушения крупных агломератов через сито лабораторное с диаметром отверстий около 1,0 мм.

Откалиброванный комплекс в соответствии с составом примера 5 таблицы 1 смешивают с фенобарбиталом, наполнителем - лактозы моногидратом марки SD, дезинтегрантом - крахмалом кукурузным и антифрикционным веществом - магния стеаратом в лабораторном смесителе - кубе в течение 2 минут. Из полученной смеси на прессе PICCOLA прессуют таблетки плоской цилиндрической формы, диаметром 8,0 мм, высотой около 3,1 мм и средней массой 200 мг, прочностью на сдавливание 79-88 Н, время дезинтеграции в воде при температуре 37°С от 5 до 6 минут.

Пример 6.

Получение лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в виде твердой лекарственной - порошка.

Получение влажного комплекса проводят аналогично способу, описанному в примере 5, только время перемешивания в смесителе после введения смеси ЭБК-масло составляет 2 минуты, сушку проводят в псевдоожиженном слое при температуре входящего воздуха 30С в течение 10 минут до получения показателя «потеря массы при высушивании» в пределах 4-8%.

Высушенный комплекс в соответствии с составом примера 6 таблицы AAA смешивают с фенобарбиталом и наполнителем, одновременно выполняющим и функцию коррегента вкуса - сорбитолом, дезинтегрантом - кросповидоном, скользящим веществом - кремния диоксидом коллоидным в лабораторном смесителе - кубе в течение 3 минут. Полученную смесь фасуют в саше на машине SP-101-08, средний вес порошка, содержащегося в пакете, 1,0 г.

Пример 7.

Получение лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в виде таблетки двояковыпуклой.

Получение влажного комплекса проводят аналогично способу, описанному в примере 5, только сушку проводят в псевдоожиженном слое при температуре входящего воздуха 45°С в течение 10 минут до получения показателя «потеря массы при высушивании» в пределах 7-11%.

Высушенный комплекс в соответствии с составом примера 7 таблицы 1 смешивают с фенобарбиталом, наполнителем - кальция гидрофосфатом, дезинтегрантом - кроскармеллозой натрия и антифрикционным веществом - магния стеаратом в лабораторном смесителе - кубе в течение 2 минут, затем пропускают через сетку конической мельницы Comil. Из полученной смеси прессуют таблетки двояковыпуклой овальной формы со средней массой 350 мг и высотой 4,3 мм, прочностью на сдавливание 110-120 Н.

Пример 8.

Получение лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в виде капсул.

В смеситель-гранулятор MIC-DV загружают бета-циклодекстрин и МКЦ, перемешивают их 30 сек, добавляют воду очищенную, перемешивают еще 30 сек, сразу же добавляют смесь ЭБК-масло и продолжают перемешивание еще 2 минуты. Влажный комплекс переносят в лабораторную сушилку-гранулятор DPL-1, где сушат в псевдоожиженном слое при температуре входящего воздуха 30°С в течение 30 минут до получения показателя «потеря массы при высушивании» в пределах 7-11%. Высушенный комплекс калибруют для разрушения крупных агломератов на конической мельнице Comil через сетку с размером отверстий около 1,0 мм.

Откалиброванный комплекс в соответствии с составом примера 8 таблицы 1 смешивают с фенобарбиталом, наполнителем - крахмалом кукурузным и антифрикционным веществом - магния стеаратом в лабораторном смесителе - кубе в течение 3 минут. Полученную смесь дозируют в твердые желатиновые капсулы (размер капсул №2) на автоматической машине IN-CAP с использованием дозировочного диска высотой 9 мм, средняя масса содержимого капсулы составляет 160 мг.

Пример 9.

Получение лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в виде таблетки.

Получение влажного комплекса проводят аналогично способу, описанному в примере 5, только сушку проводят в псевдоожиженном слое при температуре входящего воздуха 30°С в течение 10 минут до получения показателя «потеря массы при высушивании» в пределах 7-11%.

Высушенный комплекс калибруют для разрушения крупных агломератов через сито лабораторное с диаметром отверстий около 1,0 мм.

Откалиброванный комплекс в соответствии с составом примера 9 таблицы 1 смешивают с фенобарбиталом, наполнителем - лактозы моногидратом марки SD, дезинтегрантом - крахмалом кукурузным и антифрикционным веществом - магния стеаратом в лабораторном смесителе кубе в течение 2 минут. Из полученной смеси на прессе PICCOLA прессуют таблетки плоской цилиндрической формы, диаметром 7,0 мм, высотой около 2,6 мм и средней массой 120 мг, прочностью на сдавливание 55-63 Н, время дезинтеграции в воде при температуре 37°С от 3 до 4 минут.

Пример 10.

Получение лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в виде таблетки.

Получение влажного комплекса проводят аналогично описанному способу в примере 1, отличие заключается лишь в том, что количество воды меньше на 1/3 часть, а время перемешивания после введения смеси ЭБК0-масло увеличили с 2 до 5 минут. Т.к. воды меньше температуру воздуха сушки поддерживали 25°С, а время сушки составило 10 мин. Высушенный до влажности 7-11% комплекс калибруют для разрушения крупных агломератов на конической мельнице Comil через сетку с размером отверстий около 1,0 мм.

Откалиброванный комплекс в соответствии с составом примера 10 таблицы 1, смешивают с фенобарбиталом и антифрикционным веществом - магния стеаратом в лабораторном смесителе - кубе в течение 3 минут. Из полученной смеси на прессе PICCOLA прессуют таблетки плоской цилиндрической формы, диаметром 6,0 мм, высотой около 2,7 мм и средней массой 104,3 мг, прочностью на сдавливание 75-85 Н.

Пример 11.

Получение лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в виде таблетки.

В смеситель-гранулятор MIC-DV загружают бета-циклодекстрин и МКЦ, перемешивают их 30 секунд, сразу же добавляют смесь ЭБК-масло и продолжают перемешивание еще 5 минут. Воду не добавляют, поэтому и сушку не проводят. В этот же смеситель добавляют фенобарбитал, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный и кремния диоксид коллоидный в соответствии с составом примера 11 таблицы 1, смешивают 1 минуту. Смесь пропускают через сетку конической мельницы Comil. Из полученной смеси на прессе PICCOLA прессуют таблетки плоской цилиндрической формы, диаметром 8,0 мм, высотой около 3,1 мм и средней массой 200 мг, прочностью на сдавливание 47-55 Н, время дезинтеграции в воде при температуре 37°С от 12 до 14 минут.

Таким образом, примеры 1-8 наглядно демонстрируют, что комплекс летучих веществ с бетациклодекстрином, изготовленный предлагаемым способом является стабильным при хранении. Твердые лекарственные формы, изготовленные, как указано в примерах 1-8, при хранении в условиях теста «ускоренного старения» соответствуют установленным критериям по количественному содержанию для ЭБК 8,2 мг ±10%, т.е. от 7,38 до 9,02 мг, и для ментола не менее 0,23 мг.

При этом примеры 9-11 показывают, что при выходе за рамки описанных в предлагаемом способе последовательности действий получить стабильную при хранении композицию невозможно. Так, в примере 9 молярное количество бета-циклодекстрина меньше количества летучих веществ - ЭБК и компонентов масла мяты. Поэтому часть молекул летучих веществ не могут образовать комплекс и постепенно испаряются из лекарственной формы. В примере 10 количественное содержание ЭБК и ментола уже сразу после изготовления таблетки находится на нижнем пределе допустимого, что объяснимо низкой скоростью образования комплекса в присутствии недостаточного количества воды. По результатам анализа количественного содержания летучих веществ, приведенного в примере 11, можно сделать вывод, что при отсутствии введенной воды в процесс стабильный комплекс не образуется, большая часть ЭБК и ментола теряются уже при изготовлении твердой лекарственной формы.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения твердой формы лекарственного средства седативного и спазмолитического действия путем создания комплекса бета-циклодекстрина со смесью этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной (смесью ЭБК-масло). Средство, полученное заявленным способом, является стабильным. 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 11 пр.

1. Способ получения лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в твердой лекарственной форме, отличающийся тем, что из смеси этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной готовят комплекс с бета-циклодекстрином, взятым в мольном количестве не менее мольного количества смеси этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и компонентов масла мяты перечной, в присутствии микрокристаллической целлюлозы и воды при массовом соотношении компонентов бета-циклодекстрин и микрокристаллическая целлюлоза соответственно от 2:1 до 1:6 и соотношении микрокристаллической целлюлозы и воды соответственно от 2:1 до 1:2; перемешивают бета-циклодекстрин с целлюлозой микрокристаллической, полученную смесь увлажняют водой, взятой в соотношении от 2:1 до 1:2 к микрокристаллической целлюлозе; затем добавляют смесь этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной и перемешивают для образования комплекса от 2 до 5 минут; полученный комплекс сушат в псевдоожиженном слое сушки-гранулятора при температуре входящего воздуха до 45°C в течение 10-30 минут; высушенный комплекс перемешивают с фенобарбиталом; после чего добавляют вспомогательные вещества и полученную массу переводят в форму единичного дозирования твердой лекарственной формы.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что твердая лекарственная форма выполнена в виде таблетки.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что твердая лекарственная форма выполнена в виде капсулы.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что твердая лекарственная форма выполнена в виде порошка.