ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ПРЕПАРАТА СЕДАТИВНОГО И СНОТВОРНОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/21 A61K31/495 A61K36/534 A61K47/40 A61K9/20 A61K9/48 A61P25/20 

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, содержащим органические активные ингредиенты, а именно к лекарственным средствам, проявляющим седативное и снотворное действие, и может быть использовано для лечения соматофорной дисфункции вегетативной нервной системы, неврозов с повышенной раздраженностью, повышенной возбудимостью, бессонницы, нейроциркуляторной дистонии, ранней стадии гипертонической болезни, не резко выраженного спазма сердечных сосудов, спазмов органов пищеварительного тракта, связанных с нейровегетативными разладами.

Для лечения указанной патологии, как правило, применяют миотропные средства (спазмолитики), действующие преимущественно на сосуды, и нейротропные средства, действующие на нервную систему - седативные, снотворные, транквилизаторы.

Существуют также комбинированные лекарственные средства, имеющие как спазмолитическое, так и седативное действие. Они содержат в качестве действующих веществ эфиры растительных кислот (этиловый, ментиловый), чаще валериановой кислоты и растительные масла.

Это известные комбинированные препараты «Валокордин», «Корвалол», «Корвалдин», «Никорвал» [Современные лекарственные средства. Новейший справочник. "Сова", Санкт-Петербург, - 2002, с. 366-367].

Наиболее близким к заявляемому изобретению является препарат Корвалтаб, который с 2004 г. выпускается ООО «ФармаСтарт» [UA №65460, А61К 9/20, 2004].

Корвалтаб имеет такой состав:

этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты 1,37-8,2 фенобарбитал 1,25-7,5 масло мяты перечной 0,16-0,58 микрокристаллическая целлюлоза 2-15 вспомогательные вещества остальное

Способ получения. Для получения таблеток сначала смешивают этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты с маслом мяты перечной, добавляют к увлажненному порошку β-циклодекстрина, смешивают до загустения массы, сушат, гранулируют, калибруют, опудривают калиброванную массу через мелкие сита с размером 0,5-0,8 мм порошками с определенным составом, смесь таблетируют.

Циклодекстрин в этой технологии в первые годы создания препарата применяли для превращения летучих жидких действующих веществ в твердую фазу, и задача стабилизации в этом патенте не была поставлена. Только потом в процессе производства была найдена его эффективность для стабилизации смеси жидких летучих компонентов, а применение других механизмов стабилизации, предложенных в некоторых патентах, не дало существенных преимуществ.

Однако у Корвалтаба недостаточное седативное и, тем более, снотворное действие этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной, поэтому в составе таблеток есть фенобарбитал, доза которого недостаточна. Однако увеличение дозы этого компонента, содержащегося в списке наркотических и снотворных веществ, приведет к тому, что этот препарат попадет под контроль органов нарконадзора.

В основу изобретения поставлена задача повышения седативной и снотворной эффективности таблеток путем выбора седативного компонента и определения его лекарственной дозы в многокомпонентном комбинированном препарате, в котором есть взаимное влияние всех лекарственных и вспомогательных веществ на седативное действие.

Поставленную задачу решают тем, что твердая лекарственная форма препарата седативного и снотворного действия, представляет собой таблетку или капсулу и содержит этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты, масло мяты или его смесь с маслом хмеля, вспомогательные вещества, включая β-циклодекстрин, и которая дополнительно содержит гидроксизин в качестве активного компонента и связанную воду в качестве вспомогательного вещества при следующем соотношении компонентов, мас. %:

гидроксизин от 3,33 до 4,5 этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты от 5,47 до 7 масло мяты или его смесь с маслом хмеля от 0,39 до 0,48 β-циклодекстрин от 37 до 50 вспомогательные вещества, включая связанную воду остальное

В качестве вспомогательных веществ используют наполнители, разрыхлители, гранулирующие жидкости, скользящие и антиадгезивные вещества. Количество связанной воды составляет до 4% массы таблетки. Гидроксизин блокирует H1-гистаминные рецепторы, сокращает время засыпания, увеличивает продолжительность и качество сна, не изменяя фазы сна, легко абсорбируется из ЖКТ, проходит гистогематические барьеры и распределяется по тканям и органам. Гидроксизин, являющийся производным пиперазина, имеет седативное, противорвотное, антигистаминное и холиноблокирующее действие, блокирует м-холино и Н1-гистаминые рецепторы. Он также имеет бронходилатирующий и аналгезирующий эффекты.

Гидроксизин (±) - 2-(2-{4-[(4-хлорофенил)-фенилметил]пеперазин-1-ил}этокси)этанол

Выбор этой субстанции среди других ингибиторов H1-гистаминных рецепторов обусловлен тем, что он применяется в качестве мягкого транквилизатора, не дающего привыкания.

Соединение транквилизирующего действия с седативным эффектом Корвалтаба может привести к значительной эффективности такого комбинированного препарата без использования в его составе фенобарбитала.

Было определено, что количество воды и определенное соотношение смеси эфира α-бромизовалериановой кислоты с эфирным маслом или смесью эфирных масел с β-циклодекстрином дает возможность получить порошковую массу для твердых форм с более высокими структурными функциями, чем создание необходимых физико-механических свойств для прессования. Свойства связанной воды и определенное количество в сухом грануляте не изменяется во время хранения. Для приготовления гранулята можно использовать растворы некоторых водорастворимых веществ, например водные растворы полиэтиленоксида, Твина и другие. Способ приготовления, номенклатура и количество вспомогательных веществ определяют вес таблетки или капсулы. Соотношение компонентов определено на минимальный вес, обеспечивающий таблетку фармакопейным требованиям качества. При приготовлении твердых капсул возможно использование меньших количеств вспомогательных веществ, поэтому приведены разные соотношения для разных лекарственных форм.

В качестве вспомогательных веществ используют наполнители, разрыхлители, гранулирующие, скользящие и антиадгезивные вещества, обычно используемые в данной лекарственной форме, а также в качестве вспомогательного вещества - связанную воду.

Изобретение поясняется примерами получения таблеток.

Способ приготовления. Для получения таблеток сначала смешивают этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты с маслом мяты перечной, добавляют к порошку β-циклодекстрина, который увлажняют водой, смешивают до загустения массы, сушат, гранулируют через сетку с диаметром отверстий 5-8 мм, гранулированную массу досушивают, калибруют, опудривают калиброванный комплекс гидроксизином. К этой смеси добавляют последовательно вспомогательные вещества: лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал картофельный, кремния диоксид коллоидный безводный, смешивают 20-25 мин. К полученной массе добавляют магния стеарат и снова перемешивают 3-5 мин. Порошковую массу таблетируют.

Способ приготовления по п. 1

Способ приготовления. Для получения таблеток сначала смешивают этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты с маслом мяты перечной, добавляют к порошку β-циклодекстрина, который увлажняют 3-7% водным раствором полиэтиленгликоля, смешивают до загустения массы, сушат, гранулируют через сетку с диаметром отверстий 5-8 мм, гранулированную массу досушивают до порошкового состояния, калибруют, опудривают калиброванный комплекс. К этой смеси добавляют последовательно вспомогательные вещества: микрокристаллическую целлюлозу, крахмал картофельный, кремния диоксид коллоидный безводный, добавляют гидроксизин, смешивают 20-25 мин. К полученной массе добавляют магния стеарат и снова перемешивают 3-5 мин. Порошковую массу таблетируют.

Проведенные на мышах сравнительные исследования гипногенного действия препаратов, полученных по Примерам 1-3, и таблеток Корвалтаба, показали, что твердая лекарственная форма с предлагаемым составом обеспечивает на 20-30% большую продолжительность сна и более быстрое его наступление.

Изобретение относится к твердой лекарственной форме седативного и снотворного действия. Указанная лекарственная форма представляет собой таблетку или капсулу, которая содержит гидроксизин в количестве от 3,33 до 4,5 мас.%, этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты в количестве от 5,47 до 7 мас.%, масло мяты или его смесь с маслом хмеля в количестве от 0,39 до 0,48 мас.%, β-циклодекстрин в количестве от 37 до 50 мас.% и вспомогательные вещества, включая связанную воду. Изобретение характеризуется повышенной седативной и снотворной эффективностью по сравнению с известными аналогами, что обеспечивает большую продолжительность сна и более быстрое его наступление. 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

1. Твердая лекарственная форма препарата седативного и снотворного действия, представляющая собой таблетку или капсулу и содержащая этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты, масло мяты или его смесь с маслом хмеля, вспомогательные вещества, включая β-циклодекстрин, отличающаяся тем, что дополнительно содержит гидроксизин в качестве активного компонента и связанную воду в качестве вспомогательного вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:
гидроксизин от 3,33 до 4,5 этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты от 5,47 до 7 масло мяты или его смесь с маслом хмеля от 0,39 до 0,48 β-циклодекстрин от 37 до 50 вспомогательные вещества, включая связанную воду остальное

2. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ используют наполнители, разрыхлители, гранулирующие жидкости, скользящие и антиадгезивные вещества.

3. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что количество связанной воды составляет до 4% от массы таблетки.