СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ РЕТИНОПАТИИ НЕДОНОШЕННЫХ Российский патент 2016 года по МПК A61B5/00 A61B3/12 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к области детской офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования развития ретинопатии недоношенных.

Ретинопатия недоношенных - тяжелое вазопролиферативное заболевание глаз, развивающееся преимущественно у глубоконедоношенных детей на первых месяцах жизни. Неэффективное офтальмологическое наблюдение, не своевременно проведенные мероприятия по профилактике и лечению и, как следствие, тяжелое течение заболевания приводят к отслойке сетчатки, слепоте и слабовидению с детства. Раннее выявление, профилактика и своевременно проведенное лечение ретинопатии недоношенных детей является одной из важнейших проблем детской офтальмологии. Решение этой задачи поможет снизить удельный вес слепоты и слабовидения с детства.

Известен способ прогнозирования ретинопатии недоношенных, заключающийся в том, что к группе риска развития ретинопатии недоношенных относят новорожденных детей, рожденных до 35 недели гестации с массой на момент рождения до 2000 г (Катаргина Л.А. Современное состояние проблемы ретинопатии недоношенных и задачи по улучшению офтальмологической помощи недоношенным детям в РФ. // Ретинопатия недоношенных: Сб. науч. трудов. - М., 2011. - С. 5-10). Скрининг ретинопатии недоношенных осуществляют путем непрямой офтальмоскопии глазного дна у детей выделенной группы риска с возраста 4-6 недель и последующими осмотрами через 14 дней при картине глазного дна, соответствующей возрастной норме, вплоть до завершения физиологической васкуляризации сетчатки. При выявлении признаков заболевания осмотры проводятся через 7 дней и чаще, до развития пороговой стадии ретинопатии недоношенных, требующей хирургического лечения.

Но данный способ недостаточно избирателен, так как известно, что в выделенной таким образом группе детей частота ретинопатии недоношенных колеблется от 6,9% до 32-37% случаев (Асташева И. Б. Организация службы офтальмологической помощи недоношенным детям в г. Москве. История и перспективы. // Российская детская офтальмология. - 2013. - №1. - С. 9-12; Zin A., Gole G.A. Retinopathy of prematurity-incidence today // Clin. Perinatol. - 2013. - Vol. 40. - №2. - P. 185-200). Это затрудняет проведение профилактических мероприятий на доклиническом этапе развития ретинопатии недоношенных.

Описан способ прогнозирования риска развития ретинопатии недоношенных по наличию периодов значительных колебаний уровней газов (pCO2 от 30 до 100 мм рт.ст. и pO2 от 33 и ниже до 75 мм рт.ст.) в крови в период выхаживания недоношенного ребенка (Коголева Л.В. Активная ретинопатия недоношенных. Клинические особенности и исходы. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. - М., 2001).

Однако способ не является универсальным, так как опосредованно связан с патогенезом ретинопатии недоношенных и обладает невысокой прогностической ценностью. Кроме того, не ограничена группа детей для его реализации, подразумевается, что исследование проводится всем недоношенным детям. Также для его осуществления требуется ежедневное исследование уровня газов в крови (рСО₂ и рО₂) на протяжении всего периода выхаживания, что трудно реализовать технически при большом количестве недоношенных новорожденных детей, выхаживаемых в современном перинатальном центре и требует значительных материальных затрат. Ежедневный забор проб крови на протяжении длительного периода времени оказывает стрессовое воздействие на ребенка. В изобретении (RU2216740, МНИИ ГБ им. Гельмгольца, 20.11.2003) для прогнозирования развития ретинопатии недоношенных проводят иммунологическое исследование сыворотки крови и определяют наличие антител класса IgG и IgM к S-антигену сетчатки. Однако этот способ имеет недостаток, сводящийся к его сложности: требуется проведение имунноферментного анализа крови с использованием дорогостоящих реактивов, сывороток и ферментных систем и спектрфотометра. Забор венозной крови в количестве 3 мл не безразличен для маловесного ребенка, увеличение количества заборов крови способствует развитию анемии у недоношенных новорожденных детей.

Известен способ прогнозирования развития пороговой стадии ретинопатии недоношенных у детей без офтальмологических признаков заболевания. На сроке по 33 неделю гестационного возраста в сыворотке крови определяют содержание фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и при уровне равном, или превышающем 1300 пг/мл, прогнозируют развитие пороговой стадии ретинопатии недоношенных (RU 2526827, МНИИ ГБ им. Гельмгольца, 27.08.2014). Способ позволяет корригировать тактику лечения на этапах выхаживания, до развития клиники заболевания. Недостатком исследования является его сложность: исследование дорогостоящее, и требует дополнительного оборудования: определение VEGF проводят методом имунноферментного анализа крови с использованием дорогостоящей тест-системы. Забор венозной крови не безразличен для маловесного ребенка, увеличение количества заборов крови способствует развитию анемии у недоношенных новорожденных детей.

Наиболее близким к патентуемому является способ прогнозирования развития ретинопатии недоношенных на фоне неадекватной работы биохимической ауторегуляции кровотока в сетчатке глаза (Николаева Г.В., Сидоренко Е.И. Формирование ауторегуляции кровотока в глазу у недоношенных детей. // Российская детская офтальмология. - 2013. - №1. - С. 13-16 - прототип). Способ включает непрямую офтальмоскопию глазного дна в условиях медикаментозного мидриаза и проведение газового анализа капиллярной крови на содержание углекислого газа и кислорода. Однако способ не дает критериев, по которым показатели парциального давления кислорода и углекислого газа в капиллярной крови на фоне полученной офтальмоскопической картины сосудов сетчатки можно считать критериями развития ретинопатии недоношенных.

Настоящее изобретение направлено на прогнозирование ретинопатии недоношенных за счет выявления наиболее прогностически значимых факторов развития ретинопатии недоношенных после 30 недели гестационного возраста, в своевременном выделении группы риска, проведении профилактических мероприятий и лечения, что позволяет сократить количество неблагоприятных морфофункциональных исходов и инвалидность по зрению с детства, в чем и состоит технический результат.

Способ прогнозирования развития ретинопатии недоношенных включает непрямую офтальмоскопию глазного дна в условиях медикаментозного мидриаза и проведение газового анализа капиллярной крови на содержание углекислого газа и кислорода,

Отличие состоит в том, что у детей, рожденных до 35 недели гестации с весом менее 2000 г, офтальмоскопию проводят один раз в 14 дней после 30 недели гестационного возраста, забор капиллярной крови осуществляют накануне обследования и при выявлении признаков артериоспазма сетчатки и уровнях парциального давления кислорода ниже 45 мм рт.ст. и углекислого газа - выше 42 мм рт.ст. прогнозируют развитие ретинопатии недоношенных.

Способ осуществляют следующим образом. Измерение веса недоношенного ребенка проводят непосредственно после рождения, в граммах. Гестационный возраст на момент рождения рассчитывают в неделях с момента зачатия до момента рождения, по данным последних месячных у мамы. Офтальмоскопию проводят с помощью непрямого бинокулярного офтальмоскопа и широкофокусных асферических линз 20 Дпт и 30 Дпт. Перед обследованием у ребенка достигается медикаментозный мидриаз. Для забора крови, на медиальной поверхности подошвенной части предварительно согретой пятки недоношенного ребенка с помощью специального пяточного ланцета с размером лезвия 0,85 мм × 1,75 мм производился прокол кожи на глубину около 1,5 мм. Полученная кровь без грубых физических воздействий свободно поступает в стеклянный капилляр объемом 0,125 мл. Для соблюдения стандартных условий в течение часа перед забором крови ребенок должен находиться в условиях покоя.

Исследование образцов крови производится при помощи автоматических анализаторов газов крови и кислотно-основного состояния (КОС) Radiometer ABL800 FLEX и Radiometer ABL700 SERIES. Анализируются следующие показатели: pCO2 (мм рт.ст.) - парциальное давление углекислого газа, отражает количество растворенного СО₂ в крови; рО₂ (мм рт.ст.) - парциальное давление кислорода, отражает количество растворенного O₂ в крови.

Исследование, проведенное на большом количестве клинического материала (более 1000 детей), позволило установить параметры, которые оказались высокоинформативными для прогноза развития ретинопатии недоношенных.

Сетчатка является тканью с высокой метаболической активностью, для которой характерна биохимическая ауторегуляция кровотока. Наиболее мощными регуляторами местного кровотока являются кислород и углекислый газ. При гипероксигенемии калибр артериол уменьшается - включается гипероксический драйв, направленный на снижение токсического действия кислорода. При увеличении напряжения углекислого газа в крови калибр артериол увеличивается - включается гиперкапнический драйв (Сидоренко Е.И. Оксигенотерапия в офтальмологии. - М., 1995 - 131 с.). Нарушение регуляции кровотока может привести как к гиперперфузии, так и к гипоперфузии с развитием ишемии. Часто сопровождается барьерной дисфункцией, в частности ослаблением гематоофтальмического барьера (Бунин А.Я. Гемодинамика глаза и методы ее исследования. - М.: Медицина, 1971 - 196 с.; Сидоренко Е.И. Оксигенотерапия в офтальмологии. - М., 1995 - 131 с.; Flammer J., Konieczka K., Flammer A.J. The primary vascular dysregulation syndrome: implications for eye diseases. // The EPMA Journal, - 2013. - V. 4 - №1. - P. 14. URL: http://www.epmajournal.com/content/4/1/14).

Проведенные нами исследования показали, что ретинопатия недоношенных развивается на фоне несостоятельной биохимической ауторегуляции сетчатки. У детей, у которых впоследствии развивалась ретинопатия недоношенных, с 30 по 33-36 неделю гестационного возраста офтальмоскопически определяется спазм артерий сетчатки на фоне значений парциального давления кислорода в капиллярной крови не выше 45 мм рт.ст. и парциального давления углекислого газа выше 42 мм рт.ст.

Выраженный артериоспазм сетчатки на фоне невысоких значений парциального давления кислорода (не выше 45 мм рт.ст.) и парциального давления углекислого газа выше 42 мм рт.ст. является выявленным критерием высокого риска развития ретинопатии недоношенных.

Ниже приведенные примеры обосновывают достижение технического результата.

Клинический пример 1. Ребенок К. родился на 28 неделе гестации с весом 1200 г. При офтальмоскопии на 31-32 неделе гестационного возраста отмечен выраженный артериоспазм сетчатки, выявлена широкая аваскулярная зона 2. По данным газового анализа капиллярной крови накануне офтальмологического осмотра pCO2 47,3 мм рт.ст., pO2 40,0 мм рт.ст. Артериоспазм сетчатки отмечается на фоне уровня парциального давления кислорода ниже 45 мм рт.ст. и углекислого газа - выше 42 мм рт.ст. Ребенок отнесен к группе высокого риска развития ретинопатии недоношенных. Неонатологам рекомендовано строго контролировать параметры оксигенотерапии, проводить гемотрансфузии строго по жизненным показаниям. Офтальмоскопия глазного дна проводилась чаще - каждые 10 дней. Ребенку назначены инсталляции в глаза антиоксидантного препарата. При последующем офтальмоскопическом осмотре на 32,5 неделе гестационного возраста артериоспазм сетчатки сохраняется на фоне показателей газов капиллярной крови: pCO2 46,7 мм рт.ст., pO2 42,0 мм рт.ст. Прогноз подтвержден.

В итоге офтальмологического скрининга было выявлено развитие ретинопатии недоношенных на 34-35 неделе гестационного возраста. Своевременно проведенная коррекция параметров выхаживания и тактики лечения способствовала благоприятному течению заболевания. Процесс прогрессировал до II стадии и завершился самопроизвольны регрессом.

Клинический пример 2. Ребенок Д. родился на сроке гестации 27 недель с массой 950 г. При офтальмоскопии на 31 неделе гестационного возраста выявлен выраженный артериоспазм сетчатки и широкая аваскулярная зона на границе 1 и 2 зон сетчатки. По данным газового анализа капиллярной крови накануне офтальмологического осмотра pCO2 52,3 мм рт.ст., pO2 35,0 мм рт.ст. Артериоспазм сетчатки отмечается на фоне уровня парциального давления кислорода ниже 45 мм рт.ст. и углекислого газа - выше 42 мм рт.ст. Ребенок отнесен к группе высокого риска развития ретинопатии недоношенных. Неонатологам рекомендовано строго контролировать параметры оксигенотерапии, проводить гемотрансфузии строго по жизненным показаниям. Офтальмоскопия глазного дна проводилась чаще - каждые 10 дней. Ребенку назначены инсталляции в глаза антиоксидантного препарата. При последующем офтальмоскопическом осмотре на 32,5 неделе гестационного возраста артериоспазм сетчатки сохраняется на фоне показателей газов капиллярной крови: pCO2 50 мм рт.ст., pO2 40,0 мм рт.ст. Прогноз подтвержден.

На 34 неделе выявлено развитие ретинопатии недоношенных I стадии «пре+». Назначено медикаментозное лечение (антиоксиданты, кортикостероиды в инстилляциях). Процесс протекал активно, прогрессировал до 2 стадии с развитием плюс-болезни. Проведена профилактическая лазеркоагуляция сетчатки на 39 неделе гестационного возраста. Процесс закончился индуцированным регрессом.

Прогноз развития ретинопатии недоношенных позволил своевременно поставить диагноз заболевания, скорректировать тактику лечения, избежать тяжелых морфофункциональных последствий.

Клинический пример 3. Ребенок Б. родился на сроке гестации 28 недель с массой 1350 г. При офтальмоскопии на 32 неделе гестационного возраста отмечен артериоспазм сетчатки, выявлена аваскулярная зона 2. По данным газового анализа капиллярной крови накануне офтальмологического осмотра pCO2 35,3 мм рт.ст., pO2 49,7 мм рт.ст. Сделан вывод, что спазм артерий сетчатки обусловлен низким парциальным давлением углекислого газа в капиллярной крови (ниже 42 мм рт.ст.) и уровнем парциального давления кислорода выше 45 мм рт.ст. Биохимическая ауторегуляция кровотока в сетчатке состоятельна. Последующие осмотры проводились каждые 14 дней. Состояние сосудов сетчатки соответствовало показателям газов крови. Ретинопатия недоношенных не выявлена.

Развитие ретинопатии недоношенных у данного ребенка не прогнозировалось. По данным офтальмологического скрининга ретинопатия недоношенных не выявлена. Таким образом, прогноз подтвердился.

Клинический пример 4. Ребенок Л. родился на 30 неделе гестации с массой 1250 г. При осмотре на 33 неделе постконцептуального гестационного возраста соотношение сосудов нормальное, выявлена аваскулярная зона 2. По данным анализа газов капиллярной крови накануне офтальмологического осмотра pCO2 45,8 мм рт.ст., pO2 42,0 мм рт.ст. При нормальном значении парциального давления кислорода высокое парциальное давление углекислого газа обеспечивает нормальный калибр артерий сетчатки, биохимическая ауторегуляция кровотока в сетчатке состоятельна. Последующие осмотры проводились каждые 14 дней. Ретинопатия недоношенных не выявлена.

Развитие ретинопатии недоношенных у данного ребенка не прогнозировалось. По данным офтальмологического скрининга ретинопатия недоношенных не выявлена. Таким образом, прогноз подтвердился.

Патентуемый способ прогнозирования ретинопатии недоношенных доступен, не наносит ущерба ребенку. Позволяет своевременно формировать группу риска развития ретинопатии недоношенных с целью корректировки тактики выхаживания и проведения профилактических мероприятий.

Изобретение относится к медицине, а именно к детской офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования развития ретинопатии недоношенных. Проводят непрямую офтальмоскопию глазного дна в условиях медикаментозного мидриаза. Офтальмоскопию проводят у детей, рожденных до 35 недели гестационного возраста с весом до 2000 г, 1 раз в 14 дней, начиная с 30 недели гестационного возраста. Проводят забор капиллярной крови для газового анализа на содержание углекислого газа и кислорода накануне обследования. При выявлении признаков артериоспазма сетчатки и уровнях парциального давления кислорода ниже 45 мм рт.ст. и углекислого газа - выше 42 мм рт.ст. прогнозируют развитие ретинопатии недоношенных. Способ позволяет провести прогнозирование развития ретинопатии недоношенных, своевременно выявить группу риска и провести профилактические и лечебные мероприятия, а также сократить количество неблагоприятных исходов за счет выявления наиболее прогностически значимых факторов развития ретинопатии недоношенных после 30 недели гестационного возраста. 1 табл., 4 пр.

Способ прогнозирования развития ретинопатии недоношенных, включающий непрямую офтальмоскопию глазного дна в условиях медикаментозного мидриаза и проведение газового анализа капиллярной крови на содержание углекислого газа и кислорода, отличающийся тем, что офтальмоскопию проводят у детей, рожденных до 35 недели гестационного возраста с весом до 2000 г, начиная с 30 недели гестационного возраста 1 раз в 14 дней, забор капиллярной крови проводят накануне обследования и при выявлении признаков артериоспазма сетчатки и уровнях парциального давления кислорода ниже 45 мм рт.ст. и углекислого газа - выше 42 мм рт.ст., прогнозируют развитие ретинопатии недоношенных.