ЭЛЕКТРОННО-ЛУЧЕВАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ МЕДИЦИНСКОГО УСТРОЙСТВА С БИОАКТИВНЫМ ПОКРЫТИЕМ Российский патент 2016 года по МПК A61L2/08 

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к медицинскому устройству с биоактивным покрытием, в частности - к способам электронно-лучевой стерилизации упакованного медицинского устройства с биоактивным покрытием.

Предпосылки создания изобретения

Для изготовления имплантируемого медицинского устройства и покрытия, наносимого на имплантируемое медицинское устройство, используются различные металлические и полимерные материалы. Модификации поверхности и покрытия, состоящие из одинаковых или различных композиций, часто применяются для дополнительного улучшения биологической совместимости, гемосовместимости и функциональных возможностей имплантируемого медицинского устройства. Модификация поверхности или нанесение покрытия на такие устройства, как правило, требует нескольких технологических операций. Субстраты, модифицированные в результате каждой из технологических операций, также как и поверхностные покрытия, требуют своего рода конечной стерилизации для обеспечения стерильности продуктов, имплантируемых пациенту. Используемые в настоящее время способы стерилизации устройств, выполненных из оголенного металла, могут иметь потенциальные недостатки, такие как пониженная стабильность покрытия и функций при использовании таких способов для стерилизации устройств с нанесенным покрытием, так как материалы покрытий могут быть несовместимы с традиционными способами стерилизации.

Различные способы изменения свойств поверхности описаны в литературе в контексте благоприятной ответной реакции исходного материала. Существует несколько патентов США, в которых описываются средства и способы нанесения покрытий на медицинские устройства, в частности на медицинские устройства, непосредственно контактирующие с кровью, такие как стенты, но не затрагивается проблема последующей стерилизации (патенты США №№ 4656083; 5034265; 5132108; 5244654 и 5409696). Palmaz et al. в анализе внутрисосудистых стентов скептически оценивают использование покрытий, наносимых на поверхность стентов (Palmaz, J., F. Rivera and C. Encamacion. Intravascular Stents, Adv. Vasc. Surg.,1993, 1:107-135). Однако Kocsis et al. сообщают, что использование стентов с гепариновым покрытием доказало свою эффективность в снижении тромбогенности поверхности стента (Kocsis, J., G. Llanos and E. Holmer. Heparin-Coated Stents, J. of Long-Term Effects of Medical Implants, 2000, 10 19-45).

Стандартные модификации поверхности включают нанесение гидрофильных и/или гидрогелевых покрытий, таких как поливинилпирролидон (ПВП), полиоксиэтиленгликоль (ПЭГ) или гиалуроновая кислота (ГК), на поверхность сердечных и сосудистых имплантатов, например, стентов и кардиостимуляторов, вживленных медицинских устройств, местных аппликаций для лечения ран, контактных линз, искусственных хрусталиков и т.д. Гидрофобные или смазывающие покрытия наносятся на медицинские устройства и приспособления, такие как коронарные или нейрососудистые проводники, шовный материал, иглы, катетеры и троакары. Биоактивные покрытия используются для направленного клеточного ответа, такого как молекулы клеточной адгезии (МКА, например, имеющие в своей структуре RGD-последовательность (аминокислотная последовательность Arg-Glu-Asp), ламинин, коллаген и т.п.) в аппликациях, стимулирующих тканевую инженерию, или в составе покрытий, препятствующих адгезии, наносимых на медицинские устройства, например, на фильтры полой вены или сосудистые графты малого диаметра. Материалы для покрытий также содержат средства, повышающие сопротивляемость инфекциям, и противомикробные средства. Некоторые покрытия также обеспечивают непрерывное высвобождение лекарственного вещества с поверхности стента или, выступая в качестве гидрофобного внешнего покрытия, увеличивают время высвобождения депонированных лекарственных веществ. Биоактивные покрытия, содержащие лечебные агенты, такие как гепарин, фосфорилхолин (ФХ), урокиназа и т.п. обеспечивают антитромбогенность.

Покрытия могут применяться для доставки терапевтических и фармацевтических агентов, включая антипролиферативные/антимитотические средства, в том числе натуральные продукты, например, алкалоиды барвинка (а именно винбластин, винкристин и винорелбин), паклитаксел, эпиподофиллотоксины (а именно этопозид, тенипозид), антибиотики (дактиномицин (актиномицин D), даунорубицин, доксорубицин и идарубицин), антрациклины, митоксантрон, блеомицины, пликамицин (митрамицин) и митомицин, ферменты (L-аспарагиназа, которая систематически метаболизирует L-аспарагин и удаляет клетки, которые не способны синтезировать собственный аспарагин; антипролиферативные/антимитотические алкилирующие средства, такие как азотистые иприты (мехлоретамин, циклофосфамид и его аналоги, мелфалан, хлорамбуцил), этиленимины и метилмеламины (гексаметилмеламин и тиотепа), алкилсульфонаты - бусульфан, нитрозомочевины (кармустин (BCNU) и его аналоги, стрептозоцин), триазены - дакарбазин (DTIC); антипролиферативные/антимитотические антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), аналоги пиримидина (фторурацил, флоксуридин и цитарабин), аналоги пурина и соответствующие ингибиторы (меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и 2-хлородеоксиаденозин {кладрибин}); координационные комплексы платины (цисплатин, карбоплатин), прокарбазин, гидроксимочевина, митотан, аминоглутетимид; гормоны (а именно эстроген); антикоагулянты (гепарин, синтетические соли гепарина и другие ингибиторы тромбина); фибринолитические средства (такие как тканевой активатор плазминогена, стрептокиназа и урокиназа), аспирин, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб; препараты, препятствующие миграции; антисекреторные препараты (брефельдин); противовоспалительные средства: например, адренокортикальные стероиды (кортизол, кортизон, флудрокортизон, преднизон, преднизолон, 6α-метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон), нестероидные агенты (производные салициловой кислоты, а именно аспирин); производные парааминофенола, а именно ацетаминофен; индол- и инден-уксусные кислоты (индометацин, сулиндак и этодолак), гетероарил-уксусные кислоты (толметин, диклофенак и кеторолак), арилпропионовые кислоты (ибупрофен и его производные), антраниловые кислоты (мефенамовая кислота и меклофенамовая кислота), энолиевые кислоты (пироксикам, теноксикам, фенилбутазон и оксифентатразон), набуметон, соединения золота (ауранофин, ауротиоглюкоза, ауротиомалат натрия); иммуносупрессивные препараты (циклоспорин, такролимус (FK-506), сиролимус (рапамицин), азатиоприн, микофенолата мофетил); ангиогенные препараты: фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС), фактор роста фибробластов (ФРФ); доноры оксида азота; антисмысловые олигонуклеотиды и их комбинации.

Покрытия могут быть составлены путем смешивания одного или нескольких терапевтических агентов со смесью полимерного покрытия. Терапевтический агент может иметь форму жидкости, мелкодисперсного твердого вещества или любую другую подходящую физическую форму. В альтернативном варианте смесь для покрытия может содержать одну или несколько добавок, например, нетоксичные вспомогательные материалы, такие как разжижители, носители, формообразующие наполнители, стабилизаторы и т.п. В состав композиции кроме полимера и фармацевтически активного агента или комплекса могут входить другие подходящие добавки. Например, для модификации профиля высвобождения в состав биосовместимого гидрофобного покрытия можно ввести гидрофильный полимер, или же для модификации профиля высвобождения в состав гидрофильного покрытия можно ввести гидрофобный полимер. В одном из примеров для модификации профиля высвобождения в состав гидрофобного (со)полимерного покрытия вводится гидрофильный полимер из группы, включающей полиэтиленоксид (ПЭО), поливинилпирролидон (ПВП), полиэтиленгликоль (ПЭГ), карбоксиметилцеллюлоза и гидроксиметилцеллюлоза. Соответствующее относительное количество добавки можно определить по результатам мониторинга in vitro и/или in vivo профилей высвобождения терапевтических агентов.

Способы модификации поверхности обычно включают стадию активирования поверхности, за которой следует присоединение необходимой молекулы. Активирование поверхности, как правило, достигается путем реакции в газовой фазе, катализируемой энергией (плазма, пульсирующая плазма, реактивная химия расхода потока (РХРП), коронирование и т.д.) и/или активирование субстрата химически высокоактивной уходящей группой (N--OH сукцинимид, имидазол и т.д.); функционализация поверхности при помощи самоассоциирующихся молекул (САМ, функциональные силаны и тиолы); направленный гидролиз эфиров и амидов на поверхности (полиэтилентерефталат (ПЭТ), полимолочная кислота (ПМК), полигликолевая кислота (ПГК), сополимер молочной и гликолевой кислот (ПМГК) и т.д.). Реакции связывания обычно выполняются карбодиимидным способом, восстановительным аминированием, взаимодействием малеимид-тиол, и т.д.

Как правило, предпочтительным способом является фотохимическая модификация поверхности, так как для него не требуется предварительного активирования поверхности. Основными примерами подобных модификаций служат химические взаимодействия на основе арилкетона, химия азидов, химия акрилатов.

Независимо от типа покрытия, стерилизация конечного продукта, как сказано выше, может вызвать потенциальные проблемы. Традиционные способы стерилизации, такие как стерилизация горячим паром, облучение (гамма и электронные лучи) и стерилизация окисью этилена, могут негативно отразиться на активности покрытия. Например, для стерилизации медицинских изделий, как правило, применяется конечная стерилизация, например, окисью этилена (EtO), гамма-стерилизация или - с недавних пор - электронно-лучевая стерилизация. Во время стерилизации окись этилена (EtO) мягко воздействует на медицинские изделия, изготовленные из металла и полимерных материалов, например, катетеры, стенты из оголенного металла и стенты первого поколения, элюирующие лекарственные вещества. Это долгий и зачастую сложный технологический процесс, требующий точной настройки параметров: длительности, температуры, влажности, соотношения газа-носителя и влажности, а также экстенсивного процесса дегазации для удаления остаточного EtO по завершении процесса стерилизации. Что еще важнее, сам механизм уничтожения патогенных микроорганизмов при помощи EtO (разрушение нуклеиновых кислот) при наличии влаги также может причинить вред сложным химическим соединениям и в значительной степени - биологическим молекулам. Белки, пептиды и генные продукты наиболее подвержены разрушению под действием EtO. Гамма-стерилизация, протекающая без участия влаги, является слишком энергоемкой, чтобы применяться для стерилизации устройств, содержащих преимущественно биологические компоненты, и комбинированных изделий, содержащих лекарственные вещества. Электронно-лучевая стерилизация, в ходе которой при помощи электричества генерируется гамма-излучение, также является энергоемкой и, как известно, потенциально разрушительной для многих биопрепаратов.

Стерилизация окисью этилена (EtO смешивается с водяным паром), как известно, снижает активность биоактивных поверхностных покрытий, например, гепариновых покрытий. Кроме того, участие водяного пара в процессе стерилизации EtO, как известно, также негативно влияет на стабильность при хранении стерильных медицинских устройств, имеющих гепариновые покрытия. Другие энергоемкие процессы, такие как гамма-стерилизация и электронно-лучевая стерилизация, как оказалось, вызывают снижение активности биоактивных покрытий, например, это описано в патенте США № 6787179.

Опыт применения окиси этилена для стерилизации стентов с гепариновым покрытием показал, что в этом случае сложно контролировать процесс, и в результате активность гепарина может существенно снизиться. EtO также может вызвать колебание активности гепарина от одного технологического предела до другого. Незначительные изменения условий стерилизации EtO могут привести к обширным колебаниям активности гепарина и, как следствие, к изменению характеристик высвобождения и стабильности при хранении стентов с гепариновым покрытием.

В эпоху стентов, элюирующих лекарственные вещества, гепарин и другие биоактивные покрытия или поверхности будут непосредственно связаны с лекарственным веществом, таким как сиролимус, и носителем лекарственного вещества, таким как полимеры ПМГК. Кроме чувствительности гепарина к EtO, известно, что и сиролимус, и биоразлагаемые полимеры после обработки удерживают значительное количество EtO. Кроме того, ПМГК разлагается путем гидролиза при влажности, необходимой для протекания процесса стерилизации EtO. Поэтому предпочтительным является применение альтернативных способов конечной стерилизации устройств с гепариновым покрытием, элюирующих лекарственные вещества, например, электронно-лучевой стерилизации. В литературе, как правило, не рекомендуется применять энергоемкие процессы, например, электронно-лучевую стерилизацию, для стерилизации комбинированных изделий, содержащих биоактивные вещества и фармацевтические агенты. Вместо этого для обеспечения стерильности продуктов в окончательной упаковке, как правило, используют затратное асептическое производство, фильтрацию/лиофилизацию.

Учитывая вышеизложенные ограничения, традиционные способы стерилизации, такие как стерилизация окисью этилена, электронно-лучевая стерилизация и стерилизация гамма-излучением обычно не применяются для стерилизации медицинских изделий, содержащих биоактивные компоненты, например, гепариновое покрытие. Таким образом, существует потребность в подходящем способе конечной стерилизации, который сможет обеспечить как стерильность медицинского приспособления, так и активность его биологического покрытия.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение преодолевает ограничения, характерные для применяемых в настоящее время способов стерилизации, о чем вкратце было упомянуто выше.

Настоящее изобретение относится к способу и технологическим условиям стерилизации медицинского устройства, включая стадии упаковки и герметизации медицинских устройств с биоактивными гепариновыми покрытиями под вакуумом и с использованием осушающих агентов, а также стерилизации упакованных медицинских устройств и их биоактивных покрытий при помощи электронного луча с соответствующей дозой излучения.

Настоящее изобретение связано с электронно-лучевой стерилизацией, которая представляет собой энергоемкий процесс, обычно применяемый для стерилизации медицинских изделий, содержащих биологический компонент, используемый для поддержания биологической активности гепаринового покрытия поверхности, или без него. В пределах оптимального диапазона энергия электронного луча неожиданным образом сохраняет и реактивирует биологические функции гепаринового покрытия. Этот способ также может являться эффективным средством продления срока годности иммобилизованной или относительно свободной формы гепарина. Настоящее изобретение имеет широкий спектр применения в стерилизации медицинских устройств с гепариновым покрытием или иными фармацевтическими продуктами на основе гепарина. Данные устройства относятся к группе, включающей кардиоваскулярные, эндоваскулярные и нейроваскулярные стенты, кардиоваскулярные, эндоваскулярные и нейроваскулярные стенты, элюирующие лекарственные вещества, эндоваскулярные графты, сосудистые и венозные стенты-графты, баллоны для ангиопластики, атриовентрикулярный (AB) шунт, оксигенаторы, искусственные мембраны сердца и вспомогательные

устройства, устройства для лечения аневризмы брюшной аорты.

Настоящее изобретение также доказывает, что процесс электронно-лучевой стерилизации при должном контроле не только сохраняет биологическую активность гепаринового покрытия, но также и восстанавливает потерю активности гепарина в процессе производства стента, элюирующего лекарственные вещества, который включает обработку растворителем и длительную сушку при

повышенных температурах. В ходе эксперимента в контролируемых условиях было обнаружено, что электронно-лучевая стерилизация при мощности излучения 25 кГр восстанавливает биологическую активность гепарина, утраченную в течение и/или после длительного хранения. Таким образом, настоящее изобретение имеет потенциал для сохранения гепарина в других формах и может являться способом увеличения срока годности продукта благодаря повторной обработке при помощи электронного излучения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Вышеизложенные и прочие характеристики и преимущества изобретения станут очевидными после следующего более подробного описания предпочтительных вариантов осуществления изобретения, проиллюстрированных с помощью прилагаемых рисунков.

На Фиг.1 представлено изображение изометрической проекции расширяемого медицинского устройства, выполненного в соответствии с принципами настоящего изобретения.

На Фиг.2 наглядно представлено воздействие электронно-лучевого излучения на активность гепарина, измеренное путем анализа поглощения антитромбина III, в соответствии с настоящим изобретением.

На Фиг.3 наглядно представлено воздействие электронно-лучевого излучения на активность гепарина, измеренное путем анализа анти-фактора Xa, в соответствии с настоящим изобретением.

На Фиг.4 наглядно представлено воздействие электронно-лучевого излучения на плотность распределения гепарина по поверхности в соответствии с настоящим изобретением.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Настоящее изобретение решает важную, существующую длительное время проблему разрушения или снижения активности биологической молекулы, например, гепарина, в составе медицинского устройства при электронно-лучевой стерилизации. Данный способ стерилизации превосходит более традиционные способы стерилизации, например, стерилизацию окисью этилена, которые, как известно, снижают активность гепаринового покрытия.

Неожиданным открытием в рамках данного изобретения стало то, что в результате выполнения технологических операций активность гепаринового покрытия, нанесенного на поверхность или размещенного в резервуарах медицинского устройства, не снизилась, как было предсказано в литературе или сообщалось другими исследователями. Активность гепарина, определяемая по анализам модифицированного фактора Xa и связывания антитромбина, каждый раз неожиданно увеличивалась после обработки электронным лучом пропорционально дозе электронного излучения, что более подробно изложено ниже.

В общем, процесс, составляющий предмет настоящего изобретения, состоит из упаковки медицинского устройства, поверхность которого имеет биоактивное гепариновое покрытие, с помощью азота под вакуумом и с применением осушителей, а также стерилизации медицинского устройства путем обработки электронным лучом с соответствующей дозой излучения. Более конкретно, устройства для стерилизации будут расположены в завитке катетера таким образом, чтобы избежать повреждений при погрузке и транспортировке. Каждый завиток герметично упаковывается в индивидуальный пакет. После размещения устройства в конверте при помощи нереактивного газа, например, азота, подается и сбрасывается вакуум. Затем повторно подается вакуум, и пакет герметично закрывается. Хотя данный способ обработки может быть применим к различным субстратам, для облегчения понимания варианты реализации способа обработки будут описаны на примере стента.

В одном из примеров осуществления настоящего изобретения в качестве основы для нанесения покрытия могут быть взяты: металл, неметалл, полимер или комбинация металлов и полимеров. В предпочтительном примере осуществления материал основы принадлежит к группе, включающей нержавеющую сталь, алюминий, нитинол, кобальт-хром, титан и подобные металлические сплавы. В альтернативном примере осуществления материал принадлежит к группе, включающей стекло, кремний и керамику. Предпочтительный пример осуществления включает коронарный стент из сплава CoCr (L605), имеющий резервуары, размещенные в элементах конструкции.

На Фиг.1 представлен вариант расширяемого медицинского устройства или стента, имеющего множество отверстий, содержащих лечебный агент для доставки в ткань при помощи расширяемого медицинского устройства. Расширяемое медицинское устройство 100, представленное на Фиг.1, вырезано из материала цилиндрической формы, подходящего для изготовления цилиндрического расширяемого медицинского устройства. Расширяемое медицинское устройство 100 включает в себя множество цилиндрических секций 102, связанных между собой соединительным элементами 104. Соединительные элементы 104 позволяют устройству, поддерживающему ткань, гнуться в осевом направлении, проходя по сложным путям сосудистой системы к месту размещения, и позволяют устройству гнуться в осевом направлении, когда необходимо подстроиться под изгиб просвета, требующего поддержки. Каждая из цилиндрических секций 102 сформирована переплетением вытянутых элементов конструкции 108, которые соединены между собой гибкими шарнирами 110 и периферийными поперечными соединительными элементами 112. При расширении медицинского устройства 100 гибкие шарниры 110 деформируются, тогда как вытянутые элементы конструкции 108 не изменяются.

Как показано на Фиг.1, вытянутые элементы конструкции 108 и периферийные поперечные соединительные элементы 112 включают в себя ячейки 114, некоторые из которых содержат лечебный агент для доставки в просвет сосуда, куда имплантировано расширяемое медицинское устройство. Кроме того, другие части устройства 100, такие как соединительные элементы 104, также могут включать в себя ячейки. В предпочтительном варианте ячейки 114 предусмотрены в недеформирующихся частях устройства 100, таких как элементы 108, чтобы избежать деформации ячеек и осуществлять доставку лечебного агента без риска раздробления, удаления или иных повреждений, которые могут возникнуть при расширении устройства.

Проиллюстрированные примеры осуществления настоящего изобретения можно конкретизировать при помощи анализа методом конечных элементов и других методов для оптимизации размещения лечебных агентов внутри ячеек 114. По существу форма и расположение ячеек 114 могут быть изменены с целью максимального увеличения пробелов, при этом должна сохраниться достаточно высокая прочность и жесткость элементов конструкции относительно гибких шарниров 110. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения ячейки занимают площадь по меньшей мере 3225,8 мкм² (5×10^-6 кв. дюймов), предпочтительно - по меньшей мере 4516,1 мкм² (7×10^-6 кв. дюймов). Обычно ячейки заполняют лечебным агентом на 50-95 процентов.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, предусматривают размещение различных лечебных агентов в различных ячейках расширяемого устройства или размещение лечебного агента только в некоторых ячейках. В других вариантах осуществления в одной ячейке могут применяться комбинации лечебных агентов или терапевтических средств. Индивидуальная структура расширяемого устройства может изменяться, не отступая от общего характера изобретения. Поскольку каждая ячейка заполняется независимо, то в каждой ячейке лечебному агенту может сообщаться индивидуальный химический состав и фармакокинетические свойства.

В другом примере осуществления изобретения материал-основа также может содержать дополнительный полимерный материал, который служит матрицей для контроля высвобождения фармацевтического агента внутри медицинского устройства или на его поверхности. Полимерный материал может относиться к группе биостойких полимеров, таких как полиацеталь, полиуретан, полиэстер, политетрафторэтилен, полиэтилен, полиметилметакрилат, полигидроксиэтилметакрилат, поливиниловый спирт, полипропилен, полиметилпентен, полиэфиркетон, полифениленоксид, поливинилхлорид, поликарбонат, полисульфон, акрилонитрил-бутадиен-стирол, полиэфиримид, поливинилиденфторид, их сополимеры и комбинации. В другом примере осуществления изобретения материал относится к группе, включающей полисилоксан, фторсодержащий полисилоксан, этиленпропиленовый каучук, фторэластомер и их комбинации. Полимерный материал может быть биоразлагаемым или саморассасывающимся, таким как материалы группы, включающей полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, поликапролактон, полипарадиоксанон, политриметиленкарбонат и их сополимеры, коллаген, эластин, хитин, хитозан, коралл, гиалуроновую кислоту, кость, поли(капролактон), поли(сополимер молочной кислоты и капролактона); поли(блок-сополимер этиленоксида и блок-сополимер лактида и гликолида) полимеры (ПЭО-блок-ПМГК и ПЭО-блок-ПМГК-блок-ПЭО); полоксамеры поли (блок-этиленоксид-блок-пропиленоксид-блок-этиленоксид); поли(ортоэфиры); полисахариды и производные полисахаридов, поли (глюкозу), поли(альгиновую кислоту), хитозан, производные хитозана; полипептиды, и белки, такие как альбумин, поли(лизин), поли(глутаминовая кислота); поли(ангидриды); поли(гидроксиалканоаты), такие как поли(гидроксивалерат), поли(гидроксибутират) и их комбинации.

В другом примере осуществления изобретения медицинское устройство также может содержать дополнительные биоактивные материалы, обладающие устойчивостью к инфекциям, противомикробными свойствами, и улучшающие скольжение устройства.

В предпочтительном примере осуществления изобретения медицинское устройство имеет гепариновое покрытие, а также может иметь дополнительные фармацевтически активные агенты, размещенные внутри медицинского устройства, на его поверхности, в резервуарах или несквозных отверстиях в структуре устройства в чистом виде или с добавлением матричного носителя, такого как полимер. Фармацевтически активные агенты могут принадлежать к группе противовоспалительных лекарственных препаратов, таких как рапамицин, например, сиролимус, их различные производные и аналоги. Антипролиферативные лекарственные средства, такие как паклитаксел и его производные и аналоги.

В предпочтительном примере осуществления изобретения биоактивным агентом покрытия является нефракционный гепарин, частично деполимеризованный гепарин, низкомолекулярный гепарин (НМГ) или различные модифицированные формы гепарина. Гепарин может быть постоянно закреплен на поверхности медицинского устройства посредством ковалентной связи, сопряжения связей, прикрепления конечных точек, ионного комплексообразования, комплекса солей с положительно заряженной солью и другими способами, известными специалистам в данной области техники.

Покрытия, нанесенные на материалы, могут быть полимеризованы и ковалентно связаны с поверхностью материала в процессе производства. По своей природе покрытия могут быть гидрофильными или гидрофобными. Такое полимеризованное и нанесенное покрытие устойчиво к удалению при помощи воды (намоканию и промыванию и/или имплантации в водную среду) и может быть подвергнуто стерилизации перед использованием. Однако существует ряд покрытий, которые в процессе обработки (производства) не связываются ковалентной связью с материалом поверхности (ван-дер-ваальсовое электростатическое поверхностное натяжение) и не обладают устойчивостью к удалению водой.

Полимеризуемое покрытие может быть ковалентно связано с поверхностью субстрата в ходе последующей обработки, тогда как неполимеризуемое покрытие невозможно полимеризовать или прирастить к поверхности. Следующей стадией обработки, в ходе которой, как обнаружилось, происходит полимеризация (приращение) покрытия и материала поверхности и одновременная стерилизация, является газоразрядная стерилизация низкотемпературной плазмой пероксида водорода. Материалы, уже полимеризованные и приращенные к покрытию, также должны быть приемлемыми для дальнейшей стерилизационной обработки при помощи системы газоразрядной стерилизации плазмой пероксида водорода.

Такие материалы могут представлять собой металлы, неметаллы или эластомеры. Металлические материалы могут состоять из различных металлов, включающих, помимо прочего, следующие: нержавеющую сталь, алюминий, нитинол, кобальт-хром или титан. Материалы также могут быть взяты из числа эластомеров, включающих, помимо прочего, следующие: полисилоксаны, фторсодержащие полисилоксаны, этиленпропиленовый каучук или фторэластомер. В качестве субстратов для нанесения покрытия могут быть использованы неорганические материалы, включая, помимо прочего, следующие: стекло, кремний и керамика. Материалы также могут быть биологического происхождения, включая, помимо прочего, следующие: коллаген, эластин, гиалуроновая кислота, кость, коралл, хитин или хитозан.

Польза и эффективность настоящего изобретения может быть подтверждена рядом примеров.

Пример 1

Электрополированные кобальт-хромовые стенты конфигурации, представленной на Фиг.1, покрывают гепарином, связывающимся с поверхностью. Гепариновое покрытие ковалентно связано с поверхностью стента путем нанесения ряда промежуточных слоев, например, соединительных слоев. Готовое гепариновое покрытие многократно промывают водой, после чего постоянная итоговая плотность распределения гепарина по поверхности составляет приблизительно 13 мкг/см². Активность гепариновой поверхности согласно сравнительному анализу связывания антитромбина III равна приблизительно 65 пикомоль/см² и 0,9 единиц гепарина/стент согласно анализу ингибирования модифицированного фактора Xa.

Резервуары в элементах конструкции этого стента с гепариновым покрытием заполнили матрицей из поли(сополимера молочной и гликолевой кислот) (ПМГК) и сиролимуса путем струйного впрыска («нано-депонирование жидкости»). После сушки при повышенных температурах, применяемой для удаления излишков растворителя из содержащихся в резервуарах матриц ПМГК/сиролимус, стенты сжимают соразмерно баллонам катетеров при помощи пневматических щипцов и помещают в пластиковые кюветы. Затем пластиковые кюветы помещают в алюминиевые пакеты вместе с пакетиками осушителя. После этого пластиковые кюветы промывают азотом и вакуумируют, удаляя остатки воздуха и влаги. Процесс повторяют три раза, после чего пакет герметично запаивают при помощи пресса горячего прессования.

После этого герметично запаянные пакеты, содержащие осушающие агенты, стерилизуют при помощи электронно-лучевого стерилизатора с различными дозами излучения: 10 кГр, 25 кГр и 40 кГр. Для определения плотности распределения гепарина и его активности на каждой стадии обработки и при каждой дозе излучения использовали три стента. Стенты с гепариновым покрытием поверхности в пластиковых пакетах, упакованных под вакуумом, поступили обратно для проведения анализа плотности и активности гепарина. Результаты представлены на Фиг.2 (поглощение антитромбина) и на Фиг.3 (анализ ингибирования фактора Xa).

Данные на Фиг.2 наглядно демонстрируют, что в диапазоне приблизительно от 65 до 43 пикомоль/см² имеет место снижение активности гепарина. Вероятно, снижение активности вызвано обработкой растворителем, таким как ДМСО, и повышенной температурой, применяемой для выпаривания излишков растворителя. Однако сразу после вакуумной упаковки с применением дополнительного осушающего агента и электронно-лучевой стерилизации исходная активность гепариновой поверхности была восстановлена. Кроме того, представляется, что существует положительная корреляция с дозой электронно-лучевого излучения, используемой в процессе стерилизации: повышение дозы излучения ведет к повышению специфической активности гепарина. Полученные данные оказались поразительными и неожиданными, учитывая тот факт, что в соответствующей литературе сообщается о разрушении или снижении активности биоактивного покрытия после энергоемкой стерилизации, например, гамма-стерилизации или электронно-лучевой стерилизации. Электронно-лучевая стерилизация в тщательно контролируемых условиях позволила достичь даже более высоких показателей поглощения антитромбина по сравнению с контрольным образцом, который хранился при комнатной температуре, как показано на Фиг.2. Полученные данные позволяют предположить, что существует комбинация условий обработки, а именно тщательный контроль и соблюдение параметров упаковки, таких как вакуумная сушка и добавление дополнительных осушающих агентов, помещаемых в пакеты, которая способна предотвратить потерю активности гепаринового покрытия и подобных биоактивных покрытий после конечной стерилизации. Повышение активности гепарина вместе с повышением дозы электронно-лучевого излучения, вероятно, вызвано конформационными изменениями гепарина в процессе энергоемкой стерилизации. В пользу этой гипотезы косвенно свидетельствует недавний эксперимент, во время которого гепариновое покрытие показало повышенную активность поглощения антитромбина после стерилизации электронным лучом, несмотря на то, что гепариновая поверхность не была обработана растворителем (ДМСО, изопропиловый спирт и т.д.) и высокой температурой (55C). Таким образом, существует множество условий обработки, обеспечивающих стерильность медицинского устройства и активность биоактивного покрытия, подверженного деполимеризации в условиях традиционных процессов стерилизации, таких как обработка паром, стерилизация окисью этилена и гамма-стерилизация.

Анализ модифицированного анти-фактора X гепаринового покрытия служит для непосредственного измерения общей способности гепаринового покрытия и свободных форм гепаринового покрытия высвобождаться с поверхности в аналитический раствор. Из данных на Фиг. 3 видно, что электронно-лучевая обработка в настоящих тщательно контролируемых условиях эффективно сдерживает и даже восстанавливает потерю активности гепарина в процессе заполнения лекарственным веществом. Кривая расходится с линией тренда на Фиг. 2, на котором контрольный образец имеет относительно низкую активность анти-фактора Xa по сравнению с изделиями на более поздних стадиях производства. Этот тренд указывает на важность применения тщательно контролируемой упаковки и электронно-лучевой обработки, чтобы обеспечить высокую активность гепарина в конечном стерильном изделии.

Данные, представленные на Фиг. 2 и 3, указывают на ключевые аспекты настоящего изобретения, в которых кривая дозовой зависимости активности гепарина может сохраниться после оптимальной упаковки и электронно-лучевой стерилизации. При необходимости для достижения более высокого уровня активности гепарина в конечной стерильной упаковке может применяться более высокая доза электронно-лучевого излучения. После герметичной запайки упаковки возможно применение электронно-лучевой стерилизации с целью продления срока годности гепариновой поверхности после различных по продолжительности сроков хранения.

Результаты, представленные на Фиг. 4, показывают, что после электронно-лучевой обработки имеет место постепенное уменьшение плотности распределения гепарина по поверхности, причем при повышении дозы электронно-лучевого излучения увеличивается снижение плотности гепарина. Полученные результаты не являются

удивительными, так как энергоемкая обработка электронным лучом, вероятно, в некоторой степени выжигает цепочку гепарина с поверхности, причем увеличение дозы излучения приводит к увеличению степени отслоения гепарина от поверхности стента. Таким образом, следующее изобретение должно устанавливать оптимальный диапазон, который обеспечивает активность гепарина и сводит к минимуму степень снижения концентрации гепарина. В опытных диапазонах снижение концентрации гепарина не повлияло на активность гепарина, оставшегося на поверхности. Обычно используемая доза электронно-лучевого излучения, равная 25 кГр, как установлено, является оптимальным диапазоном излучения, который обеспечивает стерильность, сохраняя высокий уровень активности гепарина.

Пример 2

В данном исследовании стенты с гепариновым покрытием прошли девять циклов обработки ДМСО, что является имитацией реальных условий процесса размещения лекарственных веществ при производстве стента, элюирующего лекарственные вещества. Растворитель ДМСО смешивают с гепариновым покрытием на поверхности стента после каждой стадии обработки, включающей комбинацию условий, таких как выдерживание в течение одного часа при комнатной температуре или при температуре 55C, за которым следует нормализация в течение двадцати четырех часов при комнатной температуре или при температуре 55C. После таких продолжительных стадий обработки и удаления растворителя стенты с гепариновым покрытием упаковывают под вакуумом с применением осушающих агентов и стерилизуют электронным лучом в дозе 25 кГр. Активность гепаринового покрытия стентов, прошедших различные стадии обработки, определяется при помощи стандартного анализа поглощения антитромбина AT III.

По результатам анализа данных в таблице 1 видно, что по сравнению с исходным значением поглощения антитромбина, равным 51 пикомоль/см², контрольной гепариновой поверхности, продолжительная сушка при высокой температуре (55C) снижает активность гепарина приблизительно до 39 пикомоль/см². Данные также позволяют предположить, что воздействие одного только растворителя ДМСО не влияет на активность гепарина, при условии полного удаления растворителя после обработки. Данные подтверждают, что электронно-лучевая стерилизация эффективно поддерживает гепариновую активность после сушки как при комнатной температуре (группа B в сравнении с группой E), так и при повышенной температуре (группа C в сравнении с группой F). Данные также позволяют предположить, что электронно-лучевая стерилизация способствует восстановлению снижения гепариновой активности даже после длительного хранения покрытия при комнатной температуре (группа A (контрольная)) в сравнении с контрольной группой, обработанной электронным лучом (группа D). На основании полученных данных с достаточным основанием можно предположить, что настоящее изобретение может применяться для восстановления гепариновой активности медицинских устройств в упаковке после различных по продолжительности сроков хранения.

Несмотря на то что представленные и описанные в настоящем документе варианты осуществления считаются наиболее практичными и предпочтительными, очевидно, что специалистам в данной области науки предоставляются возможности для отступления от установленного исполнения и способов, показанных и описанных здесь, которые могут найти практическое применение, не выходя за рамки формулы изобретения и не нарушая его сущности. Настоящее изобретение не ограничивается конкретными конструкциями, описанными и показанными в настоящем документе, но все конструкции изобретения должны согласовываться со всеми модификациями, которые могут подпадать под формулу настоящего изобретения.

Изобретение относится к способам электронно-лучевой стерилизации упакованного медицинского устройства с биоактивным покрытием. Способ стерилизации медицинского устройства, имеющего гепариновое покрытие, включает размещение медицинского устройства в упаковке, содержащей осушающий агент; промывание упаковки нереактивным газом; создание вакуума внутри упаковки с целью удаления остатков газа и влаги; герметичную запайку упаковки; обработку упаковки и медицинского устройства одной или несколькими дозами электронно-лучевого излучения. При этом уровень дозы электронно-лучевого излучения лежит в пределах от 10 кГр до 40 кГр. Способ стерилизации обеспечивает стерильность и увеличивает срок годности медицинского устройства, за счет сохранения активности гепаринового покрытия. 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 2 пр.

1. Способ стерилизации медицинского устройства, имеющего гепариновое покрытие, где гепариновое покрытие нанесено на медицинское устройство до процесса заполнения лекарственным веществом, включающий следующие стадии:
размещение медицинского устройства в упаковке, содержащей осушающий агент;
по меньшей мере однократное промывание упаковки нереактивным газом;
по меньшей мере однократное создание вакуума внутри упаковки с целью удаления остатков газа и влаги;
герметичную запайку упаковки;
обработку упаковки и медицинского устройства одной или несколькими дозами электронно-лучевого излучения при уровне дозы от 10 кГр до 40 кГр, при этом одна или несколько доз электроннолучевого излучения восстанавливают потерю активности гепарина в процессе заполнения лекарственным веществом гепаринового покрытия.

2. Медицинский способ по п. 1, в котором устройство относится к группе, включающей кардиоваскулярные, эндоваскулярные и нейроваскулярные стенты, кардиоваскулярные, эндоваскулярные и нейроваскулярные стенты, элюирующие лекарственные вещества, эндоваскулярные графты, сосудистые и венозные стенты-графты, баллоны для ангиопластики, атриовентрикулярный (АВ) шунт, оксигенаторы, искусственные мембраны сердца и вспомогательные устройства, устройства для лечения аневризмы брюшной аорты.

3. Способ по п. 1, в котором медицинское устройство включает материал, выбранный из группы, состоящей из нержавеющей стали, алюминия, нитинола, кобальт-хрома, титана и их сплавов.

4. Способ по п. 1, в котором медицинское устройство дополнительно включает материал, выбранный из группы, состоящей из полиацеталя, полиуретана, полиэстера, политетрафторэтилена, полиэтилена, полиметилметакрилата, полигидроксиэтилметакрилата, поливинилового спирта, полипропилена, полиметилпентена, полиэфиркетона, полифениленоксида, поливинилхлорида, поликарбоната, полисульфона, акрилонитрил-бутадиен-стирола, полиэфиримида, поливинилиденфторида, их сополимеров и комбинаций.

5. Способ по п. 1, в котором медицинское устройство дополнительно включает материал, выбранный из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(сополимер молочной и гликолевой кислот), поликапролактона, полипарадиоксанона, политриметиленкарбоната и их сополимеров, коллагена, эластина, хитина, хитозана, коралла, гиалуроновой кислоты, кости и их комбинаций.

6. Способ по п. 1, в котором гепарин относится к группе, состоящей из нефракционного гепарина, частично деполимеризованного гепарина, низкомолекулярного гепарина (НМГ) и других химически или биологически модифицированных форм гепарина.

7. Способ по п. 1, в котором медицинское устройство дополнительно содержит фармацевтически активный компонент.

8. Способ по п. 7, в котором фармацевтический агент относится к антипролиферативным средствам, включающим рапамицин, паклитаксел и их производные и аналоги.