ПОСТОБРАБОТКА МЕДИЦИНСКОГО УСТРОЙСТВА ДЛЯ РЕГУЛИРОВАНИЯ МОРФОЛОГИИ И МЕХАНИЧЕСКИХ СВОЙСТВ Российский патент 2016 года по МПК A61L29/08 A61L29/16 A61M25/10 

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает преимущество и приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/665758, поданной 28 июня 2012 г, полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Варианты реализации настоящего изобретения относятся к области доставки медицинского терапевтического агента. Более конкретно, варианты реализации настоящего изобретения относятся к способам и устройствам, применяемым для локальной доставки терапевтических агентов к поверхности нормальных или пораженных просветов тела.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Существует класс медицинских устройств, вводимых в тело с целью - полностью или частично - доставки терапевтического агента. Задача состоит либо в том, чтобы доставлять терапевтический агент локально по месту введения в тело, либо обеспечивать системное высвобождение терапевтического агента. В одном из вариантов реализации локальной доставки может быть желательно обеспечить быструю доставку терапевтического агента в ткань тела, как в случае с некоторыми терапевтическими агентами (лекарственными средствами) на баллонных катетерах с покрытием. В другом варианте реализации локальной доставки может быть желательно обеспечить замедленную доставку терапевтического агента в ткани тела в течение нескольких недель или месяцев, как в случае стентов, из которых высвобождается лекарственное средство.

[0004] В составах матрицы покрытия часто применяют полимеры или олигомеры, для того чтобы поместить в них лекарственное средство и регулировать перенос лекарственного средства в ткани. В случае профилей с длительным высвобождением лекарственного средства полимер может быть гидрофобным для предотвращения растворения в водной среде организма, и, таким образом, высвобождение лекарственного средства из матрицы с течением времени происходит посредством диффузии, подчиняющейся закону Фика. В случае профилей с кратковременным высвобождением лекарственного средства полимер может иметь гидрофильные свойства для быстрого частичного растворения или набухания в организме с обеспечением таким образом облегчения переноса лекарственного средства в ткань при контакте с физиологическими жидкостями за короткий период времени порядка секунд или минут.

[0005] Матрицу покрытия и лекарственное средство обычно наносят на медицинские устройства при помощи распыления или методом погружения с последующей сушкой. Затем указанное медицинское устройство с покрытием упаковывают и стерилизуют, для того чтобы убить микроорганизмы, которые могли остаться в процессе производства или упаковки.

[0006] Стерилизацию этиленоксидом (EtO) широко применяют для стерилизации медицинских и фармацевтических продуктов, которые не способны выдерживать высокие температуры при обычной стерилизации в автоклаве. Общепринятый трехфазный процесс стерилизации с применением EtO в общих чертах включает стадию предварительной обработки, стадию стерилизации и стадию аэрации. Стадия предварительной обработки обеспечивает условия по температуре и влажности для стимулирования выхода микроорганизмов из состояния покоя. На стадии стерилизации медицинское устройство подвергают действию газа EtO при конкретных температуре и давлении, для того чтобы убить микроорганизмы. На стадии аэрации удаляют газ EtO и позволяют газу EtO десорбироваться.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0007] На ФИГ. 1А-1В представлены виды сбоку в разрезе мандрена, вставленного в просвет проволочного направителя баллонного катетера в соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения.

[0008] На ФИГ. 2 представлен вид сбоку в разрезе баллонного катетера для предобработки плазмой в соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения.

[0009] На ФИГ. 3-4 представлено сочетание изометрического вида и вида в поперечном разрезе баллонного катетера при нанесении покрытия методом погружения в соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения.

[0010] На ФИГ. 5А-5В представлены виды сбоку покрытого оболочкой баллона в соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения.

[0011] На ФИГ. 6 представлен вид сверху баллонного катетера в оболочке в упаковке для стерилизации в соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения.

[0012] На ФИГ. 7 представлен профиль растворения как функция времени для количества нерастворенного паклитаксела в 50/50 метаноле/воде при 37°C в бане-шейкере в соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения.

[0013] На ФИГ. 8 представлено изображение, полученное методом сканирующей электронной микроскопии с энергодисперсионным анализом SEM EDX, иллюстрирующее содержание йода, в соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения.

[0014] На ФИГ. 9 представлена плотность лекарственного средства для различных размеров баллонов в соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения.

[0015] На ФИГ. 10 представлено массовое процентное отношение вспомогательного вещества для различных размеров баллонов в соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения.

[0016] На ФИГ. 11 представлены показатели приемлемости (AV) для однородности дозирования по содержанию в соответствии с USP <905> для различных размеров баллонов в соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения.

[0017] На ФИГ. 12А представлен вид сбоку в разрезе нераскрытого баллона баллонного катетера, покрытого втягиваемой оболочкой и введенного в просвет тела в соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения.

[0018] На ФИГ. 12В представлен вид сбоку в разрезе нераскрытого баллона баллонного катетера, прилегающего к области очага локальной доставки терапевтического агента в просвете тела в соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения.

[0019] На ФИГ. 12С представлен вид сбоку в разрезе раскрытого баллона баллонного катетера в области очага локальной доставки терапевтического агента в просвете тела в соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0020] В вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ получения медицинского устройства с покрытием, в котором покрытие наносят на внешнюю поверхность медицинского устройства и подвергают постобработке с обеспечением селективного удаления значительной части вспомогательного вещества (например, полимерной или олигомерной матрицы) из покрытия относительно терапевтического агента, диспергированного в покрытии. Таким образом, терапевтический агент, вспомогательное вещество и система растворителей с требуемой селективностью к вспомогательному веществу выбраны для точной и воспроизводимой регулировки требуемого количества терапевтического агента, помещаемого на медицинское устройство, при сохранении приемлемых механических характеристик, таким образом, что при клиническом применении функциональность покрытия не теряется.

[0021] Различные варианты реализации описаны в настоящем изобретении со ссылками на чертежи. Однако некоторые варианты реализации можно осуществлять на практике в отсутствии одной или большего количества из этих конкретных деталей или в сочетании с другими известными способами и конфигурациями. В последующем описании изложены многочисленные конкретные детали, например, конкретные конфигурации, составы и способы, и т.д., для обеспечения полного понимания настоящего изобретения. В других случаях хорошо известные способы и технологии производства не описаны в конкретных деталях, чтобы излишне не затруднять понимание настоящего изобретения. Указание в настоящем описании на “один из вариантов реализации” или “вариант реализации” означает, что конкретный признак, конфигурация, состав или характеристика, описанные в связи с вариантом реализации, включены по меньшей мере в один вариант реализации настоящего изобретения. Таким образом, встречающаяся фраза “в одном из вариантов реализации настоящего изобретения” или “вариант реализации” в различных местах настоящего описания не обязательно относится к одному и тому же варианту реализации изобретения. Кроме того, конкретные признаки, конфигурации, составы или характеристики могут быть скомбинированы любым подходящим образом в одном или большем количестве вариантов реализации.

[0022] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения способ получения медицинского устройства с покрытием включает нанесение покрытия на внешнюю поверхность медицинского устройства. Данное свеженанесенное покрытие содержит терапевтический агент, диспергированный в матрице полимерного или олигомерного вспомогательного вещества для нанесения покрытия. Свеженанесенное покрытие затем подвергают постобработке с обеспечением селективного удаления значительной части вспомогательного вещества из покрытия относительно терапевтического агента. Затем указанное прошедшее постобработку медицинское устройство с покрытием стерилизуют.

[0023] В одном аспекте вариантов реализации настоящего изобретения описан способ контролируемого получения покрытия, в котором полимерное или олигомерное вспомогательное вещество содержится в растворе для покрытия, для нанесения требуемой дозы лекарственного средства на медицинское устройство при помощи покрытия методом погружения с последующим селективным удалением полимерного или олигомерного вспомогательного вещества в ходе постобработки. Конечное прошедшее постобработку и стерилизацию покрытие обеспечивает однородность дозирования в ткани с плотностью лекарственного средства (в настоящей заявке плотность лекарственного средства при накачивании до номинального внутреннего давления (NIP)) составляет 0,1-10 мкг/мм² или, более конкретно, 0,7-3,0 мкг/мм². В одном из вариантов реализации настоящего изобретения для конечного прошедшего постобработку и стерилизацию покрытия плотность лекарственного средства составляет приблизительно 2,0 мкг/мм² ± 0,2 мкг/мм².

[0024] В процессе нанесения покрытия полимерное или олигомерное вспомогательное вещество может обеспечивать вязкость раствора, необходимую для получения покрытия и загрузки лекарственного средства в покрытие. Образование влажной пленки или толщины покрытия представляет собой функцию вязкости раствора в степени 2/3. Соответственно, более высокая вязкость раствора обеспечивает большую толщину пленки, которая обеспечивает более высокую дозу лекарственного средства на единицу площади поверхности медицинского устройства. Было обнаружено, что плотность лекарственного средства более примерно 0,7 мкг/мм² может потребоваться для обеспечения клинической эффективности при таких видах применения, как локальная доставка терапевтического агента для лечения или подавления рестеноза, и что для достижения плотности лекарственного средства в покрытии выше примерно 0,7 мкг/мм² может потребоваться раствор для покрытия с содержанием более 30% по массе (и даже более 80% по массе) полимеров или олигомеров из нелетучих компонентов (т.е. не включая растворитель и включая лекарственное средство и вспомогательное вещество).

[0025] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения постобработка включает погружение медицинского устройства, содержащего покрытие, в раствор на заданное количество времени, при заданной температуре и ориентации для регулирования селективного удаления вспомогательного вещества матрицы покрытия относительно терапевтического агента. В соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения селективно удаляют значительно большие количества вспомогательного вещества матрицы покрытия по сравнению с количеством терапевтического агента (измерения проводят по суммарной массе вспомогательного вещества, удаленного в ходе постобработки, разделенной на суммарную массу терапевтического агента, удаленного в ходе постобработки). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения селективное удаление составляет по меньшей мере 5 раз по количеству (например, в ходе постобработки удалено общее количество вспомогательных веществ 5 мкг по сравнению с 1 мкг терапевтического агента). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения селективное удаление составляет по меньшей мере 10 раз по количеству или, более конкретно, по меньшей мере 20 раз суммарного вспомогательного вещества по сравнению с терапевтическим агентом. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения селективное удаление составляет вплоть до 40 раз.

[0026] При увеличении селективности, также после постобработки увеличивается относительная доля терапевтического агента в композиции. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения высушенное свеженанесенное покрытие характеризуется массовым отношением (D/E) количества терапевтического агента (лекарственного средства (D)) к общему количеству вспомогательного вещества (Е) от 20% (отношение 1/5) до 100% (отношение 1/1). В настоящем описании D в соотношении D/E включает все лекарственные средства (терапевтические агенты) в покрытии. В настоящем описании Е в соотношении D/E включает все вспомогательные вещества, такие как полимеры, олигомеры, вещества, способствующее проникновению, пластификаторы, воски, поверхностно-активные вещества и/или усилители растворимости лекарственных средств, интегрированные или диспергированные в матрице покрытия. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения сухое свеженанесенное покрытие до постобработки содержит менее 50% по массе терапевтического агента, и сухое покрытие, прошедшее постобработку, содержит более 50% по массе терапевтического агента. Таким образом, количество терапевтического агента превращается из наименьшего количества в сухом свеженанесенном покрытии в преобладающее количество в сухом покрытии, прошедшем постобработку. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения сухое свеженанесенное покрытие до постобработки содержит 35% или менее по массе терапевтического агента, и сухое покрытие, прошедшее постобработку, содержит 65% или более по массе терапевтического агента. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения сухое покрытие, прошедшее постобработку, содержит 65%-75% по массе терапевтического агента и 25%-35% вспомогательного вещества.

[0027] Кроме того, при увеличении селективности количество терапевтического агента, удаленного в ходе постобработки может снижаться. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения покрытие, прошедшее постобработку, характеризуется отношением D/E от 100% (отношение 1/1) до 9900% (отношение 99/1 или, более конкретно, от 100% до 600% (отношение 6/1). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения в ходе постобработки из покрытия удаляют менее 10% по массе терапевтического агента, содержащегося в сухом свеженанесенном покрытии, при этом в ходе постобработки из покрытия селективно удаляют более 75% по массе вспомогательного вещества, содержащегося в сухом свеженанесенном покрытии. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения в ходе постобработки из покрытия удаляют менее 15% по массе терапевтического агента, содержащегося в сухом свеженанесенном покрытии, при этом в ходе постобработки из покрытия селективно удаляют более 90% по массе вспомогательного вещества, содержащегося в сухом свеженанесенном покрытии.

[0028] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения высушенное свеженанесенное покрытие характеризуется плотностью терапевтического агента (лекарственного средства) приблизительно 0,1-10,0 мкг/мм² или, более конкретно, приблизительно 0,7-3,0 мкг/мм². В одном из вариантов реализации настоящего изобретения прошедшее постобработку и стерилизацию покрытие характеризуется плотностью лекарственного средства 0,1-10 мкг/мм² или, более конкретно, 0,7-3,0 мкг/мм². В одном из вариантов реализации настоящего изобретения конечное прошедшее постобработку и стерилизацию покрытие характеризуется плотностью лекарственного средства приблизительно 2,0 мкг/мм² ± 0,2 мкг/мм².

[0029] Согласно одному из аспектов, в вариантах реализации настоящего изобретения описан способ контролируемого получения покрытия, в котором в раствор для покрытия включено полимерное или олигомерное вспомогательное вещество с гидрофильным свойствами для загрузки требуемой дозы по существу нерастворимого в воде лекарственного средства на медицинское устройство с последующим селективным удалением полимерного или олигомерного вспомогательного вещества в ходе постобработки с обеспечением сохранения механических свойств покрытия при проведении процедуры стерилизации. Было обнаружено, что на целостность покрытия может влиять цикл стерилизации с применением EtO, включая условия влажности в отношении покрытий, содержащих высокое количество гидрофильного полимерного или олигомерного вспомогательного вещества. Плохая целостность покрытия также наблюдалась в результате пластического разрушения покрытия при нагрузке путем сгибания или накачивания (например, при нанесении покрытия на баллон), что может привести к потере покрывающего материала в виде частиц, и, как следствие, лекарственного средства из устройства с покрытием, нарушая однородность дозирования и потенциальную эффективность. В дополнение к этому, если частицы образуются in vivo во время транспортировки к месту лечения, то это может привести клиническим последствиям, таким как эмболы.

[0030] Не желая ограничиваться какой-либо теорией, авторы полагают, что гидрофильное полимерное или олигомерное вспомогательное вещество абсорбирует влагу при контролируемых условиях температуры и влажности цикла стерилизации с применением EtO, что приводит к расширению гидрофильного полимера или олигомера из-за поглощения влаги. После сушки при последующем процессе стерилизации удаление поглощенной влаги может приводить к появлению пустот или концентрации напряжений в покрытии, ведущих к разложению покрытия и пластическому разрушению. Также предполагают, что при контролируемых условиях температуры и влажности цикла стерилизации с применением EtO некоторое количество полимерного или олигомерного вспомогательного вещества может утечь, и может произойти фазовое разделение по существу нерастворимого в воде лекарственного средства и гидрофильного полимерного или олигомерного вспомогательного вещества.

[0031] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения матрицу покрытия, содержащую гидрофильное полимерное или олигомерное вспомогательное вещество и обладающую растворимостью в воде, селективно удаляют в ходе постобработки, при которой сухое свеженанесенное покрытие погружают в водный раствор для того, чтобы уменьшить или устранить уменьшение целостности покрытия, связанного с циклом стерилизации с применением EtO при контролируемых условиях температуры и влажности. Однако полного удаления гидрофильного полимера или олигомера не требуется. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения конечное прошедшее постобработку покрытие сохраняет достаточное количество гидрофильного полимерного или олигомерного вспомогательного вещества, таким образом, матрица покрытия по-прежнему способна сохранять плотность лекарственного средства в гидрофильной среде, который может помочь в переносе по существу нерастворимого в воде терапевтического агента через пограничный слой между покрытием медицинского устройства и прилегающими тканями просвета тела in vivo.

[0032] Таким образом, в соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения можно подобрать композицию свеженанесенного покрытия, включающую по существу нерастворимого в воде терапевтического агента и вспомогательного вещества, обладающего химическими характеристиками, такими как при выборе подходящей системы растворителей, вспомогательное вещество селективно удаляют с получением покрытия, прошедшего постобработку, содержащего плотность лекарственного средства, которая необходима для обеспечения клинической эффективности и подходящих механических характеристик, таких что функциональность покрытия не теряется во время клинического применения. В соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения было показано, что в процессе нанесения покрытия, включая постобработку и стерилизацию, неоднократно получали покрытия с хорошими механическими свойствами с небольшим отслаиванием или без отслаивания и с хорошей однородностью покрытия всей поверхности устройства с точными плотностями лекарственных средств 0,1-10 мкг/мм² ± 10% номинального значения или, более конкретно, 0,7-3,0 мкг/мм² ± 10% номинального значения. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения конечное прошедшее постобработку и стерилизацию покрытие характеризуется плотностью лекарственного средства приблизительно 2,0 мкг/мм² ± 0,2 мкг/мм².

[0033] В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения и примерах, описанных в приведенном ниже описании, покрытия, содержащие по существу нерастворимый в воде терапевтический агент и полимерное или олигомерное вспомогательное вещество, обладающее растворимостью в воде, подвергают постобработке путем погружения в водный раствор. Следует понимать, что варианты реализации не ограничены, и что в других вариантах реализации постобработку можно выполнять в неводном растворе (таком как органический растворитель) или смесях воды/растворителей с целью обеспечения необходимых условий для селективного удаления из покрытия вспомогательных веществ по отношению к по существу нерастворимому в воде терапевтическому агенту. В других вариантах реализации постобработку выполняют на покрытии, содержащем растворимый в воде терапевтический агент и по существу нерастворимое в воде полимерное или олигомерное вспомогательное вещество, при этом покрытие погружают в растворитель с обеспечением селективного удаления по существу нерастворимого в воде полимерного или олигомерного вспомогательного вещества. Таким образом, в соответствии с вариантами реализации можно получить различные системы, в которых терапевтический агент, вспомогательное вещество и систему растворителей с требуемой селективностью к вспомогательному веществу выбирают для точного и воспроизводимого селективного удаления вспомогательного вещества и регулировки необходимого количества терапевтического агента, загружаемого на медицинское устройство.

[0034] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения сухая свеженанесенная композиция для покрытия до постобработки и стерилизации и конечная композиция для покрытия после постобработки и стерилизации содержат по существу нерастворимый в воде терапевтический агент и одно или большее количество вспомогательных веществ. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения по существу нерастворимый в воде терапевтический агент диспергирован в матрице из гидрофильного, все еще растворимого в растворителе, полимерного или олигомерного вспомогательного вещества. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения растворимый в растворителе полимер означает, что растворитель или смесь растворителей составляет по меньшей мере 80% по массе органического растворителя, и возможно не более 20% по массе воды. Необязательно, дополнительные вспомогательные вещества могут представлять собой вещества, способствующее проникновению, пластификаторы, воски, поверхностно-активные вещества, и/или усилители растворимости лекарственных средств. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения усилитель растворимости лекарственного средства представляет собой йод, который в покрытии ассоциирован с полимером или олигомером, и обеспечивает повышенную растворимость по существу нерастворимого в воде терапевтического агента в биологической среде на водной основе, как описано в патенте США №8128951. Йод может быть нековалентно связан с полимером или олигомером. Например, йод может быть в комплексе с полимером или олигомером.

[0035] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения подходящие полимеры и олигомеры, которые можно включать в композицию для покрытия согласно настоящему изобретению, включают гидрофильные, но при этом растворимые в растворителе полимеры и олигомеры, включая, но не ограничиваясь ими, полиэтиленгликоль (ПЭГ), поливинилпирролидон (ПВП), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или сополимеры N-винилпирролидона с другими реакционноспособными мономерами, содержащими двойную связь, такими как стирол, акриловая кислота, винилацетат и винилкапролактам. В некоторых вариантах реализации полимер может иметь молекулярную массу менее 20000 дальтон для обеспечения выведения почками.

[0036] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения свежевысушенное покрытие содержит приблизительно 71% по массе ПЭГ 8000 дальтон и приблизительно 29% по массе паклитаксела, и указанное свеженанесенное покрытие характеризуется плотностью лекарственного средства 0,1-10 мкг/мм², и более конкретно приблизительно 2-2,26 мкг/мм². В одном из вариантов реализации настоящего изобретения свежевысушенное покрытие содержит приблизительно 68% по массе ПЭГ 8000 дальтон, приблизительно 29% по массе паклитаксела, и приблизительно 3% по массе йода, и свеженанесенное покрытие характеризуется плотностью лекарственного средства 0,1-10 мкг/мм², и более конкретно приблизительно 2-2,26 мкг/мм².

[0037] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения подходящие полимерные и олигомерные вспомогательные вещества, которые можно включать в композицию для покрытия согласно настоящему изобретению, включают биоразлагаемые полимеры, такие как полимолочная кислота (ПМК), полигликолевая кислота (ПГК), сополимер молочной и гликолевой кислоты (PLGA), поликапролактон (ПКЛ) и его сополимеры, полиангидриды, полигидроксибутират, сополимер гидроксибутирата и валерата, полидиоксанон, сополимер гликолевой кислоты и триметиленкарбоната, полиаминокислоты, политриметиленкарбонат, полииминокарбонат, сополимеры простых и сложных эфиров (например, сополимер этиленоксида и гликолиевой кислоты ПЭО/ПГК), полиалкиленоксалаты, полифосфазены, полиортоэфиры и полиэфирамиды.

[0038] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения подходящие биополимеры (которые обычно имеют некоторые гидрофильные свойства) включают фибрин, фибриноген, гиалуроновую кислоту, хитин, хитозан, альгинат, сульфатированные полисахариды, такие как гликозаминогликаны хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, дерматансульфат, кератансульфат, гепарин, гепарансульфат. Другие примеры представляют собой синдекан, глипикан, крахмал, зеин, коллаген, желатин, гликоген и кератины. Подходящие биополимеры могут также включать производные целлюлозы, такие как метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) и этилцеллюлозу.

[0039] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения можно применять синтетические неразлагаемые полимеры, некоторые из которых могут быть гидрофильными или гидрофобными в зависимости от конкретной мономерной композиции, такие как акрилатный полимер/сополимеры, акрилаткарбоксил и/или гидроксил и/или сополимеры сложных эфиров. Например, полиакриловая кислота и полигидроксиэтилметакрилат (ГЭМА) являются гидрофильными, в то время как поли-н-бутилметакрилат (ПБМА) является гидрофобным. Также подходят блоксополимеры, состоящие из ПЭГ-ПЭТ или ПЭГ-ПБТ; чем выше содержание ПЭГ, тем более гидрофильный сополимер. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения подходящие гидрофильные полимеры включают поливинилпирролидон (ПВП), поливинилпирролидон/винилацетат сополимер (PVPNA), полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, ПВС (поливиниловый спирт) и поливинилпиридиновые сополимеры. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения подходящие гидрофобные полимеры включают сополимер олефина и акриловой кислоты, сополимер этилена и акриловой кислоты, полиамидные полимеры/сополимеры, полиимидные полимеры/сополимеры, сополимер этилена и винилацетата, сополимер этилена и винилового спирта (EVAL), полисульфоны, полиэфирсульфоны, полиуретаны (например, продаваемый под зарегистрированным товарным знаком PELLETHANE, и продаваемый под зарегистрированным товарным знаком TECOFLEX), поликарбонат, сложные полиэфиры, полиэтилентерефталат (ПЭТ), полибутилентерефталат (ПБТ), блоксополимеры, состоящие из ПЭГ-ПЭТ или ПЭГ-ПБТ. Дополнительные гидрофобные синтетические неразлагаемые полимеры включают поливинилхлорид и его сополимеры, ПВА (поливинилацетат), стирол-этилен/бутилен-стирольные блоксополимеры (Kraton G, например, продаваемый под зарегистрированным товарным знаком KRATON), стирол-полидиен-стирольные блоксополимеры (Kraton D, например, продаваемый под зарегистрированным товарным знаком KRATON). Дополнительные гидрофобные синтетические неразлагаемые полимеры включают поливинилиденфторид и его сополимеры (например, продаваемый под зарегистрированным товарным знаком KYNAR, и продаваемый под зарегистрированным товарным знаком SOLEF).

[0040] В одном аспекте вариантов реализации настоящего изобретения предложен по существу нерастворимый в воде терапевтический агент для лечения различных заболеваний, которые возникают в стенках просвета тела. Терапевтические агенты, подходящие для применения в соответствии с настоящим изобретением, можно применять по отдельности или в комбинации. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способу нанесения композиции покрытия на медицинское устройство, содержащей таксановый терапевтический агент, такой как паклитаксел. Таксаны в целом, и паклитаксел в частности, представляют собой таксановые терапевтические соединения, которые, как полагают, выполняют функцию ингибиторов клеточного цикла, выступая в качестве агента, оказывающего воздействие на микротрубочки, и более конкретно в качестве стабилизатора. В настоящем описании термин “паклитаксел” относится к соединению с химической структурой (1), показанной ниже, состоящей из коровой структуры с четырьмя конденсированными кольцами (“коровая таксановая структура”, затенена на структуре (1)), с несколькими заместителями.

[0041] Другие аналоги таксана или производные соединения характеризуются изменением структуры паклитаксела (1). В предпочтительных аналогах таксана и коровых производных изменяются заместители, присоединенные к коровой таксановой структуре. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения терапевтический агент представляет собой аналог таксана или его производное, содержащий коровую таксановую структуру (1) и метил-3-(бензамидо)-2-гидрокси-3-фенилпропаноатный фрагмент (показан на ниже на структуре (2)) в 13 положении углерода (“С13”) коровой таксановой структуры (обведен пунктирной линией на структуре (1)).

[0042] Предполагают, что структура (2) в 13 положении углерода коровой таксановой структуры играет важную роль в биологической активности молекулы как ингибитора клеточного цикла. Примеры терапевтических агентов, имеющих структуру (2), включают паклитаксел (статья справочника Мерк 7117), доцетаксол (TAXOTERE, статья справочника Мерк 3458) и 3′-дезоксифенил-3′-(4-нитрофенил)-N-дебензоил-N-(трет-бутоксикарбонил)-10-деацетилтаксол.

[0043] Типичные примеры производных паклитаксела или аналогов, которые можно применять в качестве терапевтических агентов, включают 7-дезокси-доцетаксол, 7,8-циклопропатаксаны, N-замещенные 2-азетидоны, 6,7-эпоксипаклитакселы, 6,7-модифицированные паклитакселы, 10-дезацетокситаксол, 10-деацетилтаксол (из 10-деацетилбаккатина III), фосфонокси и карбонатные производные таксола, 2',7-ди-натрия 1,2-бензолдикарбоксилат таксола, 10-дезацетокси-11,12-дигидротаксол-10,12(18)-диеновые производные, 10-дезацетокситаксол, Протаксол (2′-и/или 7-О-сложноэфирные производные), 2′-и/или 7-О-карбонатные производные, боковые цепи асимметричного синтеза таксола, фтортаксолы, 9-дезоксотаксан, 13-ацетил-9-дезоксобаккатин III, 9-дезоксотаксол, 7-дезокси-9-дезоксотаксол, 10-дезацетокси-7-дезокси-9-дезоксотаксол, производные, содержащие водород или ацетильную группу и гидрокси и трет-бутоксикарбониламино, сульфированный 2′-акрилоилтаксол и сульфированные 2′-О-ацилированные производные таксола, сукцинилтаксол, 2′-γ-аминобутирилатаксолформиат, 2′-ацетилтаксол, 7-ацетилтаксол, 7-глицинкарбаматтаксол, 2′-ОН-7-ПЭГ (5000) карбаматтаксол, 2′-бензоил и 2′,7-дибензоил производные таксола, другие пролекарства (2′-ацетилтаксол; 2′,7-диацетилтаксол; 2′-сукцинилтаксол; 2′-(бета-аланил)-таксол); 2′-гамма-аминобутирилатаксолформиат; этиленгликолиевые производные 2′-сукцинилтаксола; 2′-глутарилтаксол; 2′-(N,N-диметилглицил)-таксол; 2′-(2-(N,N-диметиламино)пропионил)таксол; 2′-ортокарбоксибензилтаксол; 2′-алифатической карбоновой кислоты производные таксола, пролекарства {2′-(N,N-диэтиламинопропионил)-таксол, 2′-(N,N-диметилглицил)-таксол, 7-(N,N-диметилглицил)-таксол, 2′,7-ди-(N,N-диметилглицил)-таксол, 7-(N,N-диэтиламинопропионил)-таксол, 2′,7-ди-(N,N-диэтиламинопропионил)-таксол, 2′-(L-глицил)-таксол, 7-(L-глицил)-таксол, 2′,7-ди-(L-глицил)-таксол, 2′-(L-аланил)-таксол, 7-(L-аланил)-таксол, 2′,7-ди-(L-аланил)-таксол, 2′-(L-лейцил)таксол, 7-(L-лейцил)таксол, 2′,7-ди-(L-лейцил)таксол, 2′-(L-изолейцил)таксол, 7-(L-изолейцил)таксол, 2′,7-ди-(L-изолейцил)таксол, 2′-(L-валил)таксол, 7-(L-валил)таксол, 2′7-ди-(L-валил)таксол, 2′-(L-фенилаланил)-таксол, 7-(L-фенилаланил)-таксол, 2′,7-ди-(L-фенилаланил)-таксол, 2′-(L-пролил)таксол, 7-(L-пролил)таксол, 2′,7-ди-(L-пролил)таксол, 2′-(L-лизил)таксол, 7-(L-лизил)таксол, 2′,7-ди-(L-лизил)таксол, 2′-(L-глутамил)таксол, 7-(L-глутамил)таксол, 2′,7-ди-(L-глутамил)таксол, 2′-(L-аргинил)таксол, 7-(L-аргинил)таксол, 2′,7-ди-(L-аргинил)таксол}, аналоги таксола с модифицированными фенилизосериновыми боковыми цепями, (N-дебензоил-N-трет-(бутоксикарбонил)-10-деацетилтаксол, и таксаны (например, баккатин III, цефаломаннин, 10-деацетилбаккатин III, бревифолиол (brevifoliol), юнантаксусин (yunantaxusin) и таксусин (taxusin)); и другие аналоги и производные таксана, включая 14-бета-гидрокси-10 деацетибаккатин III, дибензоил-2-ацилпроизводные паклитаксела, бензоатные производные паклитаксела, фосфонокси и карбонатные производные паклитаксела, сульфированный 2'-акрилоилтаксол; сульфированные 2′-O- ацилированные производные паклитаксела, замещенные в 18 положении производные паклитаксела, хлорированные аналоги паклитаксела, С4 метоксиэфирные производные паклитаксела, сульфонамидные производные таксана, бромированные аналоги паклитаксела, производные таксана по Жирару, нитрофенил паклитаксел, 10-деацетилированные замещенные производные паклитаксела, 14-бета-гидрокси-10 деацетилбаккатин III производные таксана, С7 производные таксана, С10 производные таксана, 2-дебензоил-2-ацил производные таксана, 2-дибензоил и -2-ацил производные паклитаксела, аналоги таксана и баккатина III, несущие новые С2 и С4 функциональные группы, n-ацильные аналоги паклитаксела, 10-деацетилбаккатин III и 7-защищенные производные 10-деацетилбаккатина III из 10-деацетилтаксола А, 10-деацетилтаксол В, и 10-деацетилтаксол, бензоатные производные таксола, 2-ароил-4-ацильные аналоги паклитаксела, орто-сложноэфирные аналоги паклитаксела, 2-ароил-4-ацильные аналоги паклитаксела и 1-дезоксипаклитаксел и аналоги 1-дезоксипаклитаксела.

[0044] Композиция, содержащая соединение таксана, может включать составы, пролекарства, аналоги и производные паклитаксела, такие как, например, TAXOL (Bristol Myers Squibb, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк), доцетаксел, 10-дезацетильные аналоги паклитаксела и 3′-N-дезбензоил-3′-трет-бутоксикарбонильные аналоги паклитаксела. Паклитаксел имеет молекулярную массу около 853 атомных единиц массы и его можно легко получить с применением способов, известных специалистам в данной области техники (смотри, например, Schiff et al., Nature 277: 665-667, 1979; Long and Fairchild, Cancer Research 54: 4355-4361, 1994; Ringel and Horwitz, J. Nat′l Cancer Inst. 83 (4): 288-291, 1991; Pazdur et al., Cancer Treat. Rev. 19 (4): 351-386, 1993; WO 94/07882; WO 94/07881; WO 94/07880; WO 94/07876; WO 93/23555; WO 93/10076; WO 94/00156; WO 93/24476; EP 590267; WO 94/20089; патенты США №5294637; 5283253; 5279949; 5274137; 5202448; 5200534; 5229529; 5254580; 5412092; 5395850; 5380751; 5350866; 4857653; 5272171; 5411984; 5248796; 5248796; 5422364; 5300638; 5294637; 5362831; 5440056; 4814470; 5278324; 5352805; 5411984; 5059699; 4942184; Tetrahedron Letters 35 (52): 9709-9712, 1994; J. Med. Chem. 35: 4230-4237, 1992; J. Med. Chem. 34: 992-998, 1991; and J. Natural Prod. 57 (10): 1404-1410, 1994; J. Natural Prod. 57 (11): 1580-1583, 1994; J. Am. Chem. Soc. 110: 6558-6560, 1988), или получить из различных коммерческих источников, в том числе, например, Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo. (T7402 из Taxus brevifolia).

[0045] В одном аспекте терапевтический агент выбран из аналогов таксана и его производных, описанных в патенте США №5440056, имеющих структуру (3):

где X может представлять собой кислород (паклитаксел), водород (9-дезоксипроизводные), тиоацил или дигидроксильные предшественники; R₁ выбран из паклитаксела или боковых цепей таксотера (TAXOTERE) или алканоила формулы (4):

где R₇ выбран из водорода, алкила, фенила, алкокси, амино, фенокси (замещенного или незамещенного); R₈ выбран из водорода, алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, фенила (замещенного или незамещенного), альфа или бета-нафтила; и R9 выбран из водорода, алканоила, замещенного алканоила и аминоалканоила; где замены относятся к гидроксилу, сульфгидрилу, алкоксилу, карбоксилу, галогену, тиоалкоксилу, N,N-диметиламино, алкиламино, диалкиламино, нитро и сульфату (--OSO₃H), и/или может относиться к группам, содержащим такие замены; R₂ выбран из водорода или кислородсодержащих групп, таких как водород, гидроксил, алкоксил, алканоилокси, аминоалканоилокси и пептидилалканоилокси; R₃ выбран из водорода или кислородсодержащих групп, таких как водород, гидроксил, алкоксил, алканоилокси, аминоалканоилокси и пептидилалканоилокси, и может дополнительно представлять собой силилсодержащую группу или серосодержащую группу; R₄ выбран из ацила, алкила, алканоила, аминоалканоила, пептидилалканоила и ароила; R₅ выбран из ацила, алкила, алканоила, аминоалканоила, пептидилалканоила и ароила; R₆ выбран из водорода или кислородсодержащих групп, таких как водород, гидроксилалкоксил, алканоилокси, аминоалканоилокси и пептидилалканоилокси.

[0046] В одном аспекте терапевтический агент выбран из аналогов паклитаксела и его производных, описанных в международной заявке на патент РСТ № WO 93/10076, как ингибиторы клеточного цикла. Аналог или производное может иметь боковую цепь, присоединенную к ядру таксана на углеродном атоме С13, как показано на приведенной ниже структуре (формула 5), для придания противоопухолевой активности таксану.

[0047] В WO 93/10076 описано, что ядра таксана могут быть замещены в любом положении, за исключением существующих метальных групп. Замены могут включать, например, водород, алканоилокси, алкеноилокси, арилоилокси. В дополнение к этому, оксогруппы могут быть прикреплены к углероду, обозначенному 2, 4, 9 и/или 10. Кроме того, оксетановое кольцо может быть присоединено к атомам углерода 4 и 5. Кроме того, оксирановое кольцо может быть присоединено к углероду, обозначенному 4. В одном аспекте, ингибитор клеточного цикла на основе таксана, применяемый в настоящем изобретении, описан в патенте США №5440056, в котором описаны 9-дезоксотаксаны. Эти соединения не имеют оксогруппы на углероде, обозначенном 9, в структуре таксана, показанной выше на формуле (5). Таксановое кольцо также может быть замещено у атомов углерода, обозначенных 1, 7 и 10 (независимо), при помощи Н, ОН, О--R или O--CO--R, где R представляет собой алкил или аминоалкил. Кроме того, могут быть замещены атомы углерода, обозначенные 2 и 4 (независимо), при помощи ароила, алканоила, аминоалканоила или алкильных групп. Боковая цепь формулы (4) может быть замещена у R₇ и R₈ (независимо) при помощи фенильных колец, замещенных фенильных колец, линейных алканов/алкенов и групп, содержащих Н, О или N. R₉ может быть замещен при помощи Н, или замещенной или незамещенной алканоильной группы.

[0048] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения нерастворимый в воде антипролиферативный агент, такой как паклитаксел, можно применять в комбинации с другим терапевтическим агентом, таким как противовоспалительный агент дексаметазон. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения терапевтические агенты, по отдельности или в комбинации, которые можно локально доставлять к поверхности нормальных или пораженных просветов тела, можно классифицировать на категории антипролиферативных агентов, антитромбоцитарных агентов, противовоспалительных агентов, антитромботических агентов и тромболитических агентов. Эти классы могут дополнительно разделяться. Например, анти пролиферативные агенты могут быть антимитотическими. Антимитотические агенты ингибируют или действуют на деление клеток, в результате чего не происходят процессы, обычно участвующие в делении клеток. Один подкласс антимитотических агентов включает алкалоиды барвинка. Типичные примеры нерастворимых в воде алкалоидов барвинка включают, но не ограничиваются, паклитаксел (включая алкалоид сам по себе и его встречающиеся в природе формы и производные, а также его синтетические и полусинтетические формы), винкристин, этопозид, индирубин и производные антрациклина, такие как, например, даунорубицин, дауномицин и пликамицин. Другие подклассы антимитотических агентов включают антимитотические алкилирующие агенты, такие как, например, нерастворимый в воде фотемустин, и антимитотические метаболиты, такие как, например, нерастворимый в воде азатиоприн, микофеноловая кислота, лефлуномид, терифлуномид, фторурацил и цитарабин. Антимитотические алкилирующие агенты влияют на деление клеток путем ковалентной модификации ДНК, РНК или белков, тем самым ингибируя репликацию ДНК, транскрипцию РНК, трансляцию РНК, синтез белка или комбинации вышеперечисленных.

[0049] Примеры нерастворимых в воде противовоспалительных агентов, которые также можно применять, включают, но не ограничиваются, дексаметазон, преднизолон, гидрокортизон, триамцинолон, эстрадиол, мометазон, флутиказон, клобетазол и нестероидные противовоспалительные средств, такие как, например, ацетаминофен, ибупрофен и сулиндак. Арахидонатный метаболит простациклина или аналогов простациклина представляют собой примеры вазоактивных антипролиферативных средств.

[0050] Также можно применять терапевтические агенты с плейотропным действием на пролиферацию клеток, иммуномодуляцию и воспаление. Примеры таких нерастворимых в воде агентов включают, но не ограничиваются, макролиды и их производные, такие как сиролимус (например, рапамицин), такролимус, эверолимус, темсиролимус.

[0051] Антитромбоцитарные агенты представляют собой терапевтические вещества, которые действуют путем (1) ингибирования адгезии тромбоцитов к поверхности, как правило к тромбогенной поверхности, (2) ингибирование агрегации тромбоцитов, (3) ингибирование активации тромбоцитов или (4) комбинации вышеуказанного. Нерастворимые в воде антитромбоцитарные агенты, которые действуют в качестве ингибиторов адгезии тромбоцитов, включают, но не ограничиваются, тирофибан и RGD (Arg-Gly-Asp)-содержащие пептиды (пэгилированные), которые ингибируют связывание с gpIIbIIIa или αv.β3, соединения, которые блокируют связывание Р-селектина или Е-селектина с соответствующими лигандами. Агенты, которые ингибируют АДФ-опосредованную агрегацию тромбоцитов включают, но не ограничиваются, цилостазол.

[0052] Антитромботические агенты включают химические и биологические вещества, которые могут вмешаться в любой этап пути свертывания крови. Примеры конкретных нерастворимых в воде веществ включают, но не ограничиваются, низкомолекулярные вещества, которые ингибируют активность фактора Ха. Примеры также включают непосредственные ингибиторы тромбина, такие как, например, аргатробан, иногатран.

[0053] Другие нерастворимые в воде терапевтические агенты, которые можно применять, представляют собой цитотоксические лекарственные средства, такие как, например, индукторы апоптоза и ингибиторы топоизомеразы, включая иринотекан и доксорубицин, и лекарственные средства, которые модулируют дифференцировку клеток, такие как ингибиторы гистондеацетилазы, включая вальпроевую кислоту.

[0054] Другие нерастворимые в воде терапевтические агенты, которые можно применять, включают антилипидемические агенты, включая, но не ограничиваясь, фенофибрат, клофибрат, и розиглитазон и ингибиторы матриксной металлопротеиназы, такие как, например, батимистат, антагонисты рецептора эндотелина-А, такие как, например, дарусентан.

[0055] В другом варианте реализации можно применять водорастворимые терапевтические агенты. Водорастворимые антимитотические агенты включают эпотилон А, эпотилон В и эпотилон D и все другие эпотилоны. Водорастворимые антитромбоцитарные агенты включают RGD (Arg-Gly-Asp)-содержащие пептиды, которые ингибируют связывание с gpIIbIIIa или αv.β3. Водорастворимые антитромботические агенты включают агенты гепариноидного типа, которые могут ингибировать FXa и тромбин непосредственно или косвенно, такие как гепарин, сульфат гепарина, низкомолекулярные гепарины, такие как соединения, имеющие зарегистрированный товарный знак CLIVARIN, и синтетические олигосахариды, такие как соединения, имеющие зарегистрированный товарный знак ARIXTRA. Водорастворимые тромболитические агенты, которые можно охарактеризовать как агенты, которые помогают разрушать тромбы (сгустки), также можно применять в качестве дополнительных агентов, поскольку воздействие на лизис сгустка помогает диспергировать захваченные тромбоциты в матрице фибринового тромба. Типичные примеры тромболитических агентов включают, но не ограничиваются, урокиназу или рекомбинантную урокиназу, проурокиназу или рекомбинантную проурокиназу, тканевый активатор плазминогена или его рекомбинантную форму и стрептокиназу. Дополнительные водорастворимые терапевтические агенты включают рекомбинантные антитела для применения по отношению к тромбоцитам и эндотелину.

Приготовление раствора для покрытия

[0056] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения раствор для покрытия содержит терапевтический агент, одно или большее количество вспомогательных веществ и растворителей. Раствор для покрытия готовят с достаточным количеством полимерного или олигомерного вспомогательного вещества, в случае покрытия методом погружения с обеспечением подходящей вязкости для достижения требуемой концентрации лекарственного средства на устройстве. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения раствор для покрытия имеет вязкостью от 5 сантипуаз (сП) до 75 сП или, более конкретно, от 20 сП до 30 сП. Для этого может потребоваться доля полимерного или олигомерного вспомогательного вещества более 30% и до 80% по массе от нелетучих веществ в растворе для покрытия.

[0057] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения необходимое количество полимерного или олигомерного вспомогательного вещества и лекарственного средства взвешивают и добавляют в подходящую емкость для смешивания, такую как мерная колба. Необходимое количество растворителя добавляют в емкость для смешивания. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения растворитель представляет собой смесь этанола/ацетонитрила. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения растворитель представляет собой раствор 57/43 азеотропного раствора (по массе) этанола/ацетонитрила. Компоненты раствор для покрытия можно перемешивать на вортексе при нагревании для растворения полимерного вспомогательного вещества и лекарственного средства в растворителе. Если включено дополнительное вспомогательное вещество, такое как йод, то необходимое количество молекулярного йода можно затем взвесить и добавить к раствору и растворять при нагревании и перемешивании на вортексе. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения раствор для покрытия содержит, в % по массе нелетучих веществ, приблизительно 30-95% вспомогательного вещества и 5-70% лекарственного средства или, более конкретно, приблизительно 60-80% вспомогательного вещества и 20-40% лекарственного средства. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения раствор для покрытия содержит в % по массе от нелетучих веществ приблизительно 68% ПЭГ-содержащего вспомогательного вещества, приблизительно 29% паклитаксела, и приблизительно 3% молекулярного йода вспомогательного вещества. Если полимерное вспомогательное вещество содержит ПЭГ, то растворение при нагревании и перемешивании на вортексе можно выполнять приблизительно при 42°C ± 2°C в соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения.

[0058] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения преобладание или присутствие исключительно неводных растворителей в растворе для покрытия обеспечивает быстрое испарение, меньшее поверхностное натяжение, а также улучшенное смачивание субстрата по сравнению с водным раствором, что способствует однородности покрытия. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения подходящий раствор может содержать растворитель или смесь растворителей, которая представляет собой по меньшей мере 80% по массе органического растворителя и возможно не более 20% по массе воды. Например, растворители с температурами кипения ниже, чем у воды, можно применять отдельно или в комбинации в растворе для покрытия, например, как этанол, метанол, метилэтилкетон, изопропанол (2-пропанол) и ацетонитрил. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения можно применять минорный компонент растворителя с температурой кипения выше, чем у воды, такой как н-бутанол.

Предварительная обработка баллона

[0059] Первоначально баллонный катетер вынимают из упаковки, в том числе из защитной оболочки, покрывающей баллон. Затем подвешивают баллонный катетер на подставку для катетера, таким образом, что баллон направлен вниз к земле. Затем баллон накачивают путем введения газа через порт баллона. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения баллон накачивают только до удаления любых складок на баллоне.

[0060] В некоторых вариантах реализации накачанный баллон затем можно обрабатывать ультразвуком в 99% изопропиловом спирте (ИПС) с применением ступенчатого процесса промывки для очистки поверхности баллона. Процесс промывки можно повторять от 1 до 10 раз, и он может длиться от 60 секунд ± 5 до 15 секунд ± 5 секунд. Затем можно сушить баллон путем обдувания фильтрованным воздухом поверхности баллона и продувания через просвет проволочного направителя.

[0061] Как показано на фиг. 1А-1В, закрытый наконечником мандрен 100, имеющий подходящий размер, вставляют в просвет проволочного направителя 202 баллонного катетера до тех пор, пока наконечник 102 не зафиксируется на дистальном конце баллонного катетера. Примерный список мандренов подходящего размера приведен ниже в таблице 1.

[0062] Перед нанесением покрытия все еще накачанный баллон 204 затем необязательно предварительно обрабатывают плазмой в целях повышения способности к смачиванию поверхности баллона. В соответствии с вариантом реализации, представленным на фиг. 2, атмосферный плазменный генератор с насадкой типа “утиный нос” 300 затем помещают на расстоянии 1 см ±0,5 см от края баллона 204. Насадку “утиный нос” можно выровнять по центру так, чтобы охватить максимальную длину баллона. Затем баллон вращают со скоростью 60 об/мин ± 2 об/мин. Газовый поток устанавливают 15 фунтов на квадратный дюйм, и интенсивность плазмы устанавливают 80% на плазменном генераторе, и баллон предварительно обрабатывают плазмой 302 в течение 30 секунд. Затем выключают питание плазменного генератора. Подходящие для обработки газы включают воздух, аргон, азот, кислород, или смесь CF₄ и кислорода. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения мандрен выполнен из электроизоляционного материала, такого как керамика, чтобы избежать образования дуги от плазменного генератора.

Процесс нанесения покрытия

[0063] Покрытие может быть получено множеством способов, включая, среди прочего, нанесение покрытия методом погружения, осаждение, напыление покрытия, ультразвуковое напыление покрытия и нанесения покрытия струйным обливом. На фиг. 3-4 представлен вариант реализации, в котором покрытие 206 получают методом погружения баллона 204 баллонного катетера в раствор для покрытия 400. При применении вариантов реализации настоящего изобретения способ покрытия методом погружения может обеспечить однородную плотность терапевтического агента по всей поверхности баллона при помощи воспроизводимого однократного погружения, тем самым устраняя необходимость в нескольких погружений для загрузки терапевтического агента в покрытие. Как более подробно описано в следующих примерах с применением вариантов реализации настоящего изобретения, описан способ получения покрытия методом однократного погружения с последующей постобработкой и стерилизацией, в котором показатель приемлемости (AV) однородности процесса рассчитывают в соответствии с Фармакопей Соединенных Штатов Америки (USP), статья 905, “Однородность дозированных единиц” (“Uniformity of Dosage Units”). Метод однократного погружения в соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения является быстрым и облегчает технический контроль, связанный с другими методами нанесения покрытий, такими как напыление покрытия, которые могут включать распыление опасных материалов в вытяжном шкафу, и неравномерность распыления, связанного с изменениями наконечника форсунки и изменением кристаллизации лекарственного средства во время распыления.

[0064] Перед нанесением покрытия резервуар 402 заполняют раствором для покрытия 400. Например, резервуар может быть изготовлен из политетрафторэтилена (ПТФЭ). В одном из вариантов реализации настоящего изобретения нагревательную рубашку 404 применяют для уравновешивания раствора для покрытия до 70°F (примерно 21°C, или до комнатной температуры) в течение 5 минут перед нанесением покрытия методом погружения на баллон 204. Например, нагревательная рубашка может быть выполнена из алюминия. Можно выбирать температуру, иную чем комнатную, потери на испарение растворителя (водного, неводного или смеси) являются фактором при выборе температуры резервуара, так как испарение растворителя может вызывать изменения в однородности композиции для покрытия. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения на множество медицинских устройств можно последовательно нанести покрытие методом погружения в тот же самый раствор для покрытия с приемлемым AV конечной партии медицинских устройств, прошедших постобработку и стерилизацию. В одном из вариантов реализации на медицинские устройства в количестве до 200 штук или более последовательно наносят покрытие методом погружения в тот же самый раствор с приемлемым показателем приемлемости AV конечной партии медицинских устройств, прошедшей постобработку и стерилизацию.

[0065] Во время нанесения покрытия методом погружения медицинское устройство можно вращать, и число оборотов в минуту может варьироваться от 10 до 100 об/мин. Медицинское устройство можно ориентировать под углом 90 градусов от горизонтали или под углом, например, 45 градусов, или любым углом между ними. Малые углы обеспечивают меньшую гравитационную силу для влажного покрытия во время сушки. Скорость извлечения из раствора для покрытия может варьироваться от 0,01 дюймов/сек до 2 дюймов в секунду. Более высокие скорости извлечения можно применять для большего покрытия на устройстве. Плотность лекарственного средства в случае паклитаксела на баллоне, из которого выходит лекарственное средство, может варьироваться от 0,1 мкг/мм² до 10 мкг/мм² на поверхности баллона или, более конкретно, от 0,7 мкг/мм² до 3,0 мкг/мм².

[0066] В случае баллонного катетера наконечник 102 на мандрене располагают на уровне мениска раствора для покрытия 400, как показано на фиг. 3. Баллон 204 затем погружают в раствор для покрытия 400, пока баллон не достигнет максимальной глубины погружения. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения баллон более не вращается этой точке. После того, как достигается максимальная глубина погружения, баллон выдерживают на глубине погружения в течение некоторого времени, например, 5 секунд. Затем баллон извлекают из раствора для покрытия, как показано на фиг. 4. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения вращение баллона начинается в начале или в конце времени выдержки, и баллон продолжают вращать в процессе извлечения из раствора для покрытия. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения баллон не вращают во время выдержки или извлечения.

[0067] После извлечения из резервуара для нанесения покрытия, устройство с покрытием можно вращать под углом, пока достаточно растворителя не испарится для повышения вязкости покрытия в точке, в которой покрытие 206 “зафиксируется” и будет выдерживать провисание при перемещении из этого места. Это время может занимать от 10 секунд до 10 минут. После нанесения покрытия 206 “зафиксированный” наконечник 102 и мандрен 100 удаляют из баллонного катетера, и оставшиеся растворители удаляют при хранении в условиях окружающей среды, или в контролируемых условиях температуры и скорости воздуха, или в вакууме или в вакуумной печи, до тех пор пока остаточное содержание растворителей станет менее 1% от массы покрытия 206. Полное время высыхания может составлять 24 часа или более. В приведенном ниже описании покрытие 206 упоминается как “свеженанесенное” покрытие до постобработки и стерилизации.

Постобработка

[0068] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения постобработку можно выполнять после того, как “свеженанесенное” покрытие “зафиксируется или после того, как свеженанесенное покрытие полностью высохнет. До постобработки керамический мандрен или мандрен из нержавеющей стали вставляют в просвет проволочного направителя, и баллон с сухим свеженанесенным покрытием осторожно накачивают для разворачивания баллона. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения постобработка включает погружение сухого свеженанесенного покрытия в резервуар для воды при контролируемой температуре, такой как 75°F ± 5°F (примерно 24°C ± 3°C). Для погружения в воду в ходе постобработки можно применять резервуар из ПТФЭ и нагревательную рубашку, аналогичные устройству для нанесения покрытия методом погружения, приведенному на фиг. 3-4. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения вода является апирогенной, и ее меняют перед постобработкой каждого нового устройства.

[0069] Аналогично описанию фиг. 3-4, наконечник на мандрене располагают на уровне мениска апирогенной воды. Накачанный баллон можно вставлять в резервуар для воды под углом, таким как 45 градусов от горизонтали, вертикали, или любым углом между ними. Время погружения может варьировать от 2 секунд до 5 минут, и баллон может вращаться, пока находится в воде в течение любого периода времени после извлечения из водяной бани. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения скорость извлечения из бани составляет 0,1-2 дюймов в секунду или, более конкретно, от 0,3 до 1,3 дюймов в секунду. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения скорость извлечения из бани составляет 0,31 дюймов в секунду. Необязательно, можно применять обдувание фильтрованным воздухом для удаления капель воды с поверхности устройства после того, как его извлекают из водяной бани. Устройство можно сушить в условиях окружающей среды или в контролируемых условиях температуры и скорости воздуха, или в вакууме или в вакуумной печи, от 1 часа до 24 часов для удаления воды.

Процесс стерилизации

[0070] В случае баллонного катетера, баллон складывают, помещают в оболочку и упаковывают с последующей сушкой покрытия, прошедшего постобработку. Список расширяемых оболочек подходящего размера приведен ниже в таблице 2.

[0071] Применяя запорный клапан и шприц, медленно создают отрицательное давление в баллоне с покрытием для сдувания баллона. Как показано на фиг. 5А-5В, баллон 204 затем заново складывается и разглаживается. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения баллон 204 заново складывается в исходное сложенное положение. Можно создавать дополнительное отрицательное давление для укладывания складок 208 в первоначальном направлении, например в направлении по часовой стрелке. Сперва расширяемую оболочку подходящего размера 210 помещают на мандрен 100 со стороны конца защитной оболочки 212 по направлению к дистальному концу баллона 204. Затем сложенный баллон 204 вставляют в защитную оболочку 210, поворачивая защитную оболочку в направлении по часовой стрелке. После того как защитная оболочка 210 надета поверх баллона 204, то мандрен 100 можно удалить. Баллонный катетер в оболочке затем можно вставить в оригинальное упаковочное кольцо, и поместить в подходящую упаковку для стерилизации, например, пакет, мешок, трубку или форму. На фиг.6 представлен баллонный катетер в оболочке 200 в герметичной упаковке для стерилизации 500. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения упаковка для стерилизации 500 содержит прозрачную внешнюю пленку 502 из материала (flash-spun) из волокон полиэтилена высокой плотности (также известного как TYVEK(R), который является зарегистрированным товарным знаком компании DuPont), что позволяет влаге и теплу при стерилизации с применением EtO проходить внутрь и выходить из упаковки.

[0072] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения процесс стерилизации представляет собой трехфазный процесс, включающий стадию предварительной обработки, стадию стерилизации и стадию аэрации. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения стадия предварительной обработки включает загрузку упаковки для стерилизации в камеру, в которой поддерживают 60% ± 5% относительной влажности при 41°C ± 3°C в течение 60 минут ± 3 минуты. Затем стадия стерилизации начинается путем прокалывания 100 граммового картриджа EtO, чтобы впустить газ EtO в камеру, в которой поддерживается 41°C ± 3°C, 99 мбар -10/+20 мбар, при времени экспозиции >10 часов -0/+1 час. Затем камеру продувают воздухом при давлении 128 мбар -10/+25 мбар при температуре 41°C ± 3°C при времени аэрации 1 час -0/+12 часов, с последующей внешней аэрацией приблизительно 24 часа при 21°C ± 3°С.

Пример 1

[0073] Раствор для покрытия готовили следующим образом: в 10 мл мерную колбу добавляли 1,45 грамм полиэтиленгликоля (ПЭГ) 8 кДа (Dow Carbowax Sentry), 0,615 грамм паклитаксела (Yunnan-Hande) и примерно 8 мл 57/43 (по массе) смеси этанола и ацетонитрила. Смесь попеременно нагревали на водяной бане при 42°C и перемешивали на вортексе для растворения лекарственного средства и полимера. После растворения твердых веществ добавляли 68,0 мг йода и добавляли дополнительный 57/43 этанол/ацетонитрил до приблизительно 0,5 см ниже риски. Смесь перемешивали на вортексе и нагревали при 42°C на водяной бане для растворения йода. Наконец, добавляли 57/43 этанола/ацетонитрила до риски на колбе после остывания раствора до комнатной температуры. Раствор закрывали крышкой и перемешивали на вортексе.

[0074] Баллонный катетер (ev3 EVERCROSS (ТМ), 5,0×40 мм) готовили следующим образом. Баллон осторожно накачивали при помощи щирица и давление поддерживали при помощи запорного крана. Накачанный баллон обрабатывали ультразвуком в 99% 2-пропаноле с применением ступенчатого процесса промывки в общей сложности с 3 промывками. Первая обработка ультразвуком составляла 60 секунд, вторая 30 секунд и третья 15 секунд. Баллон сушили путем обдувания фильтрованным воздухом поверхности баллона и продувания через просвет проволочного направителя. Катетер устанавливали на крепление, которое позволяло баллону вращаться. В дистальный конец катетера вставляли керамический мандрен, чтобы помочь распрямлению сечения баллона. Зафиксированный таким образом баллон, помещали в автоматизированную станцию для погружения, позволяющую контролировать скорость погружения под углом и вращение. Баллон вращали со скоростью 58 об/мин ± 2 об/мин на расстоянии 1 см от насадки “утиный нос” атмосферного плазменного генератора Tri-star РТ2000Р, в котором применяют аргон в качестве обрабатывающего газа. Газовый поток устанавливали 15 фунтов на квадратный дюйм, интенсивность плазмы 80% и время обработки 30 секунд.

[0075] Раствор для покрытия переносили в резервуар с рубашкой для регулировки температуры и уравновешивали до 70°F в течение 5 минут и закрывали. Резервуар помещали на станцию для погружения. Снимали наконечник и полностью погружали баллон в раствор (под углом 90°), выдерживали в течение 5 секунд, затем вращали при 58 об/мин±2 об/мин и вынимали из раствора со скоростью 1 дюйм в секунду. Баллон вращали в атмосфере в течение дополнительных минут, затем снимали с крепления и вешали на подставку для катетера для высыхания в течение 24 часов. Идентичный баллон, обработанный как описано выше, испытывали на содержание лекарственного средства, и было показано, что поверхностная плотность лекарственного средства составляла 2,13 мкг/мм² на поверхности баллона.

[0076] После 24 часов в цилиндрический политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) резервуар добавляли апирогенную воду и выдерживали при 70°F. Заново осторожно накачивали баллон и полностью погружали в воду в течение 45 секунд при угле 90 градусов от горизонтали. Вращение не применяли. По прошествии 45 секунд баллон вынимали со скоростью 0,315 дюймов в секунду, затем переносили на подставку для катетера для сушки в течение ночи.

[0077] Затем сухой баллонный катетер помещали в защитную оболочку и упаковывали в упаковку для стерилизации. Упаковку для стерилизации затем подвергали предварительной обработке в камере, в которой поддерживали относительную влажность 60% ± 5% при 41°C ± 3°C в течение 60 минут ± 3 минут, с последующим прокалыванием 100 граммового картриджа с EtO, чтобы впустить газ EtO в камеру, в которой поддерживалось 41°C ± 3°C, 99 мбар -10/+20 мбар, при времени экспозиции >10 часов -0/+1 час. Затем камеру продували воздухом при давлении 128 мбар -10/+25 мбар при температуре 41°C ± 3°C при времени аэрации 1 час -0/+12 часов с последующей внешней аэрацией приблизительно 24 часа при 21°C ± 3°C.

Пример 2

[0078] Партию двух баллонных катетеров покрывали, подвергали постобработке и стерилизовали тем же способом, что и в примере 1. В этом примере свеженанесенное покрытие содержало 29% по массе паклитаксела и 71% по массе ПЭГ-йод вспомогательного вещества. Постобработку погружением проводили в течение 45 секунд при 70°F, при угле 90 градусов от горизонтали, без вращения. Плотность лекарственного средства паклитаксела (РТХ) в мкг/мм² измеряли при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) для свеженанесенного сухого покрытия и покрытия, прошедшего постобработку.

[0079] В таблице 3 приведена измеренная плотность лекарственного средства в покрытии как для свеженанесенного покрытия, так и покрытия, прошедшего постобработку в течение 45 секунд в соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения. В этом варианте реализации скорость извлечения составляла 0,315 дюймов в секунду из раствора для покрытия методом погружения с получением загрузки РТХ 2,13 мкг/мм² в сухом свеженанесенном покрытии. Как было показано, во время 45-секундного погружения в ходе постобработки было удалено 0,13 мкг/мм² паклитаксела с получением плотности лекарственного средства, прошедшего постобработку, составляющей 2,00 мкг/мм², что соответствовало тому, что в покрытии удерживается 93,9% паклитаксела от исходного количества в свеженанесенном покрытии.

[0080] В соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения последовательность обработки из примера 2 можно применять для получения покрытия, прошедшего постобработку, содержащего 65-75% по массе паклитаксела и 25-35% по массе вспомогательного вещества, причем в ходе постобработки из покрытия удалено более 75% от исходного количества вспомогательного вещества и при этом удалено менее 10% паклитаксела.

Пример 3

[0081] Партию двух баллонных катетеров покрывали, подвергали постобработке и стерилизовали тем же способом, что и в примере 1. Разница состояла лишь в том, что применяли разные скорости извлечения из раствора для покрытия для того, чтобы достичь несколько более высокую загрузку 2,25 мкг/мм² на баллон в свеженанесенном покрытии, и постобработку погружением проводили в течение 5 минут, вместо 45 секунд, чтобы достичь на поверхности баллона плотности лекарственного средства, прошедшего постобработку, составляющую 2,00 мкг/мм². Плотность лекарственного средства паклитаксела (РТХ) в мкг/мм² измеряли при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) для свеженанесенного сухого покрытия и покрытия, прошедшего постобработку.

[0082] В таблице 4 приведена измеренная плотность лекарственного средства в покрытии как для свеженанесенного покрытия, так и покрытия, прошедшего постобработку, в течение 5 минут в соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения. В этом варианте реализации скорость извлечения составляла более 0,315 дюймов в секунду из раствора для покрытия методом погружения с получением загрузки РТХ 2,25 мкг/мм² в сухом свеженанесенном покрытии. Как было показано, 0,25 мкг/мм² паклитаксела удалено в ходе 5 минутной постобработки методом погружения с получением плотности лекарственного средства, прошедшего постобработку, составляющей 2,00 мкг/мм², что соответствовало тому, что в покрытии удерживается 88,9% паклитаксела от исходного количества в свеженанесенном покрытии.

[0083] В соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения последовательность обработки из примера 3 можно применять для получения покрытия, прошедшего постобработку, содержащего 80-85% по массе паклитаксела и 15-20% по массе вспомогательного вещества, причем в ходе постобработки из покрытия удалено более 90% от исходного количества вспомогательного вещества и при этом удалено менее 15% паклитаксела.

[0084] При сравнении результатов примера 2 и примера 3, было показано, что изменение скорости экстракции из раствора для покрытия методом погружения может влиять на результирующую загрузку лекарственного средства в свеженанесенное покрытие. Результаты также показали, что увеличивая время погружения при постобработке, можно увеличить количество вспомогательного вещества селективно удаленного из покрытия в ходе постобработки от 45 секунд до 5 минут. Оба способа в примерах 2 и 3 приводили к получению покрытия, прошедшего постобработку, содержащего загрузку лекарственного средства 2,00 мкг/мм². Однако, как указано в соответствующих обсуждениях, в способе, связанном с примером 2, получали композицию покрытия, прошедшего постобработку, с высоким массовым % вспомогательного вещества, и более низким массовым % паклитаксела по сравнению со способом, связанным с примером 3.

[0085] Как упоминалось ранее, можно получать различные системы в соответствии с вариантами реализации изобретения, в которых терапевтический агент, вспомогательное вещество и систему растворителей с требуемой селективностью к вспомогательному веществу, выбирают для того, чтобы точно и воспроизводимо селективно удалять вспомогательное вещество и загрузить необходимое количество терапевтического агента на медицинское устройство. В конкретных вариантах реализации настоящего изобретения в примерах 2 и 3 показаны различные условия обработки, оба из которых обеспечивают точные и однородные плотности лекарственного средства приблизительно 2,0 мкг/мм². Плотность лекарственного средства приблизительно 2,0 мкг/мм² выбрана в соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения в качестве номинального значения, проявляющего клиническую эффективность. Тем не менее, варианты реализации не ограничены, и другие номинальные значения можно выбрать в зависимости от желаемого применения.

Пример 4

[0086] Партию баллонных катетеров покрывали тем же способом, что и в примере 1. Разница состояла лишь в том, что баллонные катетеры представляли собой ev3 EVERCROSS (ТМ), 4,0×40 мм. Результаты контроля при помощи УФ-спектроскопии девяти баллонных катетеров из партии показали, что плотность свеженанесенного покрытия лекарственного средства приблизительно 2,22 мкг/мм² ± 0,22 мкг/мм² по партии. Сухие свеженанесенные покрытые баллоны затем подвергали постобработке в четырех различных группах, описанных в примерах 4A-4D.

Пример 4А

[0087] Партию 3 баллонных катетеров в соответствии с примером 4, содержащих сухие свеженанесенные покрытия, подвергали постобработке во влажной камере при 46°C в течение одного часа для получения сравнительной базовой линии, похожей на стадию предварительной обработки третьей фазы стерилизации с применением ЕЮ, чтобы обеспечить условия для стимулирования выхода микроорганизмов из состояния покоя.

Пример 4В

[0088] Партию 3 баллонных катетеров в соответствии с примером 4, содержащих сухие свеженанесенные покрытия, подвергали постобработке погружением при 70°F в воду в течение 5-10 секунд, без вращения, и извлекали со скоростью 1,2 дюймов в секунду.

Пример 4С

[0089] Партию 3 баллонных катетеров в соответствии с примером 4, содержащих сухие свеженанесенные покрытия, подвергали постобработке путем погружения при 70°F в воду на 60 секунд, без вращения, и извлекали со скоростью 1,2 дюймов в секунду.

Пример 4D

[0090] Партию 3 баллонных катетеров в соответствии с примером 4, содержащих сухие свеженанесенные покрытия, подвергали постобработке погружением при 70°F в воду в течение 300 секунд, с вращением 60 об/мин, и извлекали со скоростью 1,2 дюймов в секунду.

[0091] После постобработки партию трех баллонных катетеров в каждой группе баллонных катетеров в примерах 4A-4D исследовали при помощи гравиметрического и УФ-спектроскопического анализа для количественного определения % вспомогательного вещества в баллонных катетерах, прошедшего постобработку. Затем рассчитывали % массы паклитаксела из оставшихся процентов от массы покрытия. Результаты состава покрытия примеров 4A-4D приведены ниже в таблице 5.

[0092] Как было показано в таблице 5, постобработка во влажной камере при 46°C в течение одного часа не приводила к изменению состава покрытия. Кроме того, когда свеженанесенное покрытие подвергали постобработке погружением в воду, то значительно больше вспомогательного вещества удалялось из покрытия, чем паклитаксела удалялось из₁ покрытия, даже при таком маленьком времени погружения как от 5 до 10 секунд. Как было показано, селективное удаление вспомогательного вещества в ходе постобработки приводило к увеличению процентов массы паклитаксела в покрытии, прошедшем постобработку. Это может быть связано с селективным удалением вспомогательных веществ по отношению к паклитакселу, что может составлять по меньшей мере в 5 раз, и может составлять более чем в 20 раз, и даже достигать 40 раз.

[0093] Баллонный катетер из каждой группы также подвергали испытанию на целостность покрытия, в котором покрытие, прошедшее постобработку, погружали в свиную сыворотку, а затем накачивали баллон до 12 атмосфер (атм), накачанный и погруженный баллон выдерживали в свиной сыворотке в течение 10 секунд, а затем вынимали. Визуальные характеристики покрытия регистрировали в свиной сыворотке перед накачиванием, в свиной сыворотке после накачивания, и после извлечения из свиной сыворотки. Наблюдение за целостностью покрытия при погружении в свиную сыворотку проводили с целью оценки поведения покрытия in vivo. После погружения в свиную сыворотку, покрытия снимали с баллонных катетеров и при помощи УФ-спектроскопии количественно измеряли количество извлеченного паклитаксела после постобработки и погружения в свиную сыворотку. Результаты целостности покрытия в примерах 4A-4D приведены ниже в таблице 6.

[0094] Как было показано в таблице 5, постобработка во влажной камере при 46°C в течение одного часа не приводила к изменению состава покрытия, которое измеряли при 70% масс, вспомогательного вещества и 30% масс, паклитаксела. Однако, как было показано в таблице 6, наблюдалось отслаивание во время погружения в свиную сыворотку и после погружения в свиную сыворотку. Предполагают, что отслаивание покрытия во время погружения в свиную сыворотку связано с абсорбцией влаги покрытием во влажной камере. Также предполагают, что отслаивание покрытия во время погружения в свиную сыворотку сильно влияет на извлечение только 73,9% паклитаксела от исходного количества паклитаксела, которое изначально содержалось в сухом свеженанесенном покрытии.

[0095] Как было показано в таблице 6, испытания на целостность покрытия в примерах 2-4, соответствующие постобработке погружением от 5 до 300 секунд, показали улучшение целостности покрытия во время и после погружения в свиную сыворотку без отслаивания по сравнению с примером 1. Кроме того, более 85%, а даже более 90% от исходного количества паклитаксела, которое изначально содержалось в сухом свеженанесенном покрытии, было извлечено в примерах 2-4 после постобработки от 5 до 300 секунд с последующим погружением в свиную сыворотку на десять секунд. Это дает основание полагать, что постобработка покрытия погружением в воду с обеспечением селективного удаления значительной части вспомогательного вещества из покрытия улучшает целостность покрытия, и, следовательно, однородность покрытия in vivo.

[0096] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения конечное прошедшее постобработку покрытие сохраняет достаточное количество гидрофильного полимерного или олигомерного вспомогательного вещества, так что матрица покрытия по-прежнему способна сохранять плотность лекарственного средства в гидрофильной среде, который может помочь в переносе по существу нерастворимого в воде терапевтического агента, такого как паклитаксел, через пограничный слой между покрытием медицинского устройства и прилегающими тканями просвета тела in vivo.

[0097] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композицию свеженанесенного покрытия подбирают так, чтобы она содержала один или большее количество по существу нерастворимых в воде терапевтических агентов, таких как паклитаксел, и одно или большее количество вспомогательных веществ, обладающих химическими характеристиками, такими как при выборе подходящей системы растворителей, суммарное количество вспомогательного вещества селективно удаляют с получением покрытия, прошедшего постобработку, содержащего плотность лекарственного средства, которая необходима для обеспечения клинической эффективности и подходящих механических характеристик, так что не теряется функциональность покрытия во время клинического применения. В соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения было показано, что в процессе нанесения покрытия, включая постобработку и стерилизацию, неоднократно получали покрытия с хорошими механическими свойствами с небольшим отслаиванием или без отслаивания, и с хорошей однородностью покрытия всей поверхности устройства с точными плотностями лекарственных средств 0,1-10 мкг/мм² ± 10% номинального значения или, более конкретно, 0,7-3,0 мкг/мм² ± 10% номинального значения. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения конечное прошедшее постобработку и стерилизацию покрытие характеризуется плотностью лекарственного средства приблизительно 2,0 мкг/мм² ± 0,2 мкг/мм².

Пример 5

[0098] Десять баллонных катетеров покрывали, подвергали постобработке и стерилизовали тем же способом, что и в примере 1. Затем баллоны по отдельности погружали в отдельные бани-шейкеры с 50/50 метанолом/водой (МеОН/Н₂О) при 37°C на различные промежутки времени от 0 до 120 минут. Затем каждый баллон проверяли на суммарное количество паклитаксела при помощи ультрафиолетового спектрофотометра. Профиль растворения для количества нерастворенного паклитаксела в зависимости от времени представлен на фиг. 7.

Пример 6

[0099] Баллонный катетер покрывали, подвергали постобработке и стерилизовали тем же способом, что и в примере 1. Поверхность покрытия затем проверяли при помощи SEM EDX на содержание йода. The SEM EDX изображение представлено на фиг. 8, на котором йод представлен в виде белых вкраплений или частей изображения. Как было показано, йод равномерно распределен в покрытии.

Пример 7

[00100] Одиннадцать партий баллонных катетеров различного диаметра и рабочей длины покрывали, подвергали постобработке и стерилизовали тем же способом, что и в примере 1. Каждая партия баллонов содержала 10 баллонных катетеров. Размеры баллонов включали диаметр в мм на рабочую длину в мм: 5×80, 6×80, 5×60, 6×60, 6×80, 4×80 мм. Результаты, представленные на фиг. 9, иллюстрируют соответствующую плотность лекарственного средства для различных размеров баллонов. Каждый баллон проверяли на количество паклитаксела при помощи ВЭЖХ. Средняя плотность лекарственного средства составляла 2,06±0,05 мкг/мм², что соответствовало 103,1% от целевых 2,00 мкг/мм².

[00101] На основании результатов ВЭЖХ на фиг. 9, рассчитывали % ПЭГ-йод вспомогательного вещества при помощи гравиметрического анализа в сочетании с результатами ВЭЖХ. Результаты, представленные на фиг. 10, иллюстрируют соответствующее процентное содержание ПЭГ-йод вспомогательного вещества для различных размеров баллонов. Средний массовый процент ПЭГ-йод вспомогательного вещества составлял 30,5% ± 1,8% для целевого массового процента 30% ± 5%. Величина ошибки для каждой партии на обеих фиг. 9 и фиг. 10 иллюстрирует единичное стандартное отклонение для конкретной партии.

[00102] Как показано на фиг. 11, показатель приемлемости (AV) рассчитывали для каждой партии устройств в соответствии с Фармакопей Соединенных Штатов Америки (USP), статья 905, “Однородность дозированных единиц”. В этих испытаниях AV менее 15 для партии устройств свидетельствует о том, что покрытие является однородным во всей партии. Как показано на фиг. 11, каждая партия устройств имела AV менее 15, со средним AV для одиннадцати партий устройств 8,7±2,4.

Пример 8

[00103] Три партии из десяти баллонных катетеров покрывали и стерилизовали тем же способом, что и в примере 1, за исключением того, что баллоны не подвергали постобработке. Покрытие на баллонных катетерах в каждой партии после стерилизации визуально было отслаивающимся и легко удалялось с поверхности баллона. Суммарное содержание лекарственного средства (паклитаксела) до (TDC-B) измеряли в каждой партии устройств до стерилизации, и суммарное содержание лекарственного средства (паклитаксела) (TDC-A) и показатель приемлемости (AV) измеряли в каждой партии устройств после стерилизации. Результаты представлены в таблице 7. Уменьшение количества паклитаксела от TDC-B до TDC-A происходило из-за механических потерь, связанных с плохой целостностью покрытия. Высокие показатели приемлемости (> 15,0 = неудовлетворительно) отражают случайность потерь материала покрытия.

Пример 9

[00104] Пятнадцать партий из десяти баллонных катетеров покрывали, подвергали постобработке и стерилизовали тем же способом, что и в примере 1. Суммарное содержание лекарственного средства (паклитаксела) до (TDC-B) измеряли в каждой партии устройств до стерилизации. Суммарное содержание лекарственного средства (паклитаксела) (TDC-A) и показатель приемлемости (AV) измеряли в каждой партии устройств после стерилизации. В дополнение к этому, процент потерь покрытия (CL) измеряли как процент покрытия, потерянного при сухом расширении до номинального внутреннего давления сухого баллона после стерилизации. Результаты представлены в таблице 8. Уменьшение количества паклитаксела от TDC-B до TDC-A происходило не из-за механических потерь, связанных с плохой целостностью покрытия. Вместо этого уменьшение количества связывали с частичным растворением паклитаксела при постобработке погружением в воду, чему может способствовать присутствие йода в покрытии.

[00105] Кроме того, покрытия в партиях баллонных катетеров 4-18 не отслаивались легко с поверхности баллона, что свидетельствует о том, что процесс постобработки контролирует морфологию с превосходными механическими свойствами, приводящими к снижению пластического разрушения, о чем свидетельствуют испытания на процент потерь покрытия. Результаты, представленные в таблице 7 и таблице 8, показали, что при выполнении постобработки в соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения можно достичь высоких доз лекарственного средства 0,1-10 мкг/мм² или, более конкретно, 0,7-3,0 мкг/мм², необходимых для клинической эффективности ± 10% номинального значения, например, 2,00±0,2 мкг/мм²), в то же время удовлетворяя строгому показателю приемлемости по USP, статья 905, что невозможно было бы без постобработки.

[00106] В приведенном выше описании были описаны различные варианты реализации изобретения для постобработки медицинского устройства с покрытием, и в частности имеющего покрытие баллона баллонного катетера. Покрытия также можно наносить на одну или большее количество поверхностей других медицинских устройств, приспособленных для временного или постоянного размещения в теле. Например, такое медицинское устройство может включать, но не ограничиваться ими, стенты, стент-графты, сосудистые графты, катетеры, гибкие или жесткие эндоскопы, гибкие или жесткие бронхоскопы, проволочные направители, баллоны, фильтры (например, кава-фильтры), спирали для заполнения аневризм сосудов головного мозга (cerebral aneurysm filler coils), внутрипросветные выстилающие системы (intraluminal paving systems), хирургические нитки, скобы, анастомозные устройства, позвоночные диски, костные штифты, шовные фиксаторы, кровоостанавливающие барьеры, зажимы, винты, пластины, клипсы, петли, сосудистые протезы, тканевые клеи и герметики, тканевые каркасы, миокардиальные пробки (myocardial plugs), электроды кардиостимулятора, клапаны (например, венозные клапаны), стент-графты для аневризмы брюшной аорты (AAA), эмболизационные спирали, различные виды повязок, заменители кости, внутрипросветные устройства, подложки для сосудов или другие известные биосовместимые устройства.

[00107] Фиг. 12А - фиг. 12С представляют собой иллюстрацию конкретного варианта реализации, в котором терапевтический агент локально доставляют на поверхность просвета тела. Как показано на фиг. 12А, предложен прошедший постобработку и стерилизацию баллонный катетер 200 с покрытием 206, расположенном на нераскрытом баллоне 204, и катетер вставлен в просвет тела 600. Катетер 200 может необязательно дополнительно содержать защитную оболочку 218 поверх нераскрытого баллона 204, чтобы предотвращать преждевременное растворение покрытия 206, когда катетер вставляют в просвет тела 600. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения просвет тела 600 может представлять собой артерию, содержащую область очага 602, такую как спокойное (unperturbed) первичное атеросклеротическое или рестенозное поражение. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения просвет тела 600 может представлять собой общий желчный проток или ответвление общего желчного протока, и область очага 602 может представлять собой опухоль внутри просвета.

[00108] Как было показано на фиг. 12В, нераскрытый баллон 204 расположен так, что прилегает к области очага 602, а защитная оболочка 218 втянута обратно. Как было показано на фиг. 12С, баллон 204 затем расширяют (при помощи накачивания или иным образом), чтобы происходил контакт покрытия 206 на раскрытом баллоне 204 напротив просвета тела 600, где расположена область очага 602. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения раскрытый баллон 204 представляет собой баллонный катетер, и указанный баллон расширяется до 2-20 атмосфер. Покрытие 206, обладающее гидрофильными свойствами, растворяется in vivo при контакте с водными жидкостями, такими как кровь.

[00109] При клиническом применении для ангиопластики может быть предпочтительным, чтобы баллон 204 расширяли только от 5 до 300 секунд при соприкосновении и продолжали процедуру. Это ограничение времени связано с типом медицинской процедуры, так как большее время применения накачанного баллона может привести к повреждению очаговой или прилегающей ткани, что является вредным для терапевтического назначения данной процедуры. Это повреждение может быть следствием механического давления и/или метаболической недостаточности, вызванной продолжительным накачиванием баллона, включая, но не ограничиваясь, тканевую структуру, воспаление ткани, гибель клеток и индукцию реактивного рубцевания внутри органа. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения баллон для ангиопластики с покрытием можно вводить в целевое поражение с применением стандартных методов, необязательно защитную оболочку втягивают обратно и баллон для ангиопластики накачивают напротив стенки артерии. Гидратация покрытия происходит сразу и вызывает высвобождение терапевтического агента в ткани, растворение полимера или олигомера покрытия и перенос части покрытия от баллона к стенке артерии. Эта выстилка покрытия действует как депо лекарственного средства и кратковременно. Значительная или полная растворимость полимера или олигомера в крови предотвращает опасность эмболии, связанной с покрытием. Кроме того, это активное растворение полимерной или олигомерной матрицы помогает переносу гидрофобных и по существу нерастворимых в воде терапевтических агентов, таких как паклитаксел, с баллона в ткани.

Заболевания сосудистой системы

[00110] Одна из терапевтических областей применения вариантов реализации настоящего изобретения представляет собой лечение расстройств просвета сосудистой системы. В целом, расстройства просвета можно классифицировать как естественные (атеросклеротические, тромбоэмболические) или ятрогенные (рестенозные) заболевания. Эти расстройства просвета могут включать, но не ограничиваться, атеросклероз, атеросклеротические поражения, нестабильные бляшки, тромбоэмболические обструкции, заболевания, связанные с сосудистыми графтами, заболевания, связанные с артериовенозными фистулами, заболевания, связанные с артериовенозными графтами, и рестеноз.

[00111] Атеросклероз представляет собой сложное заболевание стенки сосуда, включающее взаимодействие воспаления, пролиферации, липидных отложений и образования тромба. Атеросклероз способствует образованию атеросклеротических бляшек, которые могут медленно прогрессировать в течение нескольких лет, приводящие к прогрессивной обструкции просвета сосуда, клинически проявляющиеся как стенокардия. Атеросклеротические бляшки также могут стать “нестабильными бляшками” из-за нерегулируемого накопления белых кровяных телец (в основном макрофагов) и липидов (включая холестерол) в стенке артерии и становятся особенно склонными к разрыву. Разрыв нестабильной бляшки обычно считается причиной внезапной тромботической обструкции просвета сосуда в связи с быстрым образованием сгустков крови в месте разрыва, что приводит к клиническим проявлениям в виде инфаркта или инсульта. Нестабильные бляшки до разрыва не могут существенно затруднять проходимость просвета сосуда, таким образом, они представляют собой предобструктивные поражения. Предполагается, что желаемой терапевтической мишенью является предотвращение обструкции просвета сосуда путем лечения нестабильных бляшек до их разрыва. В частности, варианты реализации настоящего изобретения можно применять к катетеру с наконечником, который может расширяться для равномерного и полного контакта и доставки терапевтических агентов в места атероматозных просветов или нестабильных бляшек. Локальная доставка терапевтических агентов обеспечит намного большую направленную локальную концентрацию указанных агентов, чем можно было бы быть достичь путем системной доставки. Кроме того, стратегия локальной доставки позволит применять терапевтические агенты, которые в иных обстоятельствах были бы плохими средствами для системной доставки в связи с отсутствием биодоступности и/или нежелательными или токсическими побочными эффектами, в концентрациях, необходимых для достижения эффективности.

Рестеноз

[00112] Одна из терапевтических областей применения вариантов реализации настоящего изобретения представляет собой подавление процесса рестеноза. Рестеноз является результатом сложного процесса, включающего воспаление и пролиферацию, активированных в ответ на чрескожное или хирургическое сосудистое вмешательство. Примеры таких чрескожных или хирургических вмешательств могут включать, но не ограничиваться, реваскуляризацию обходных сосудистых шунтов, артериовенозные фистулы, артериовенозные графты и чрескожную реваскуляризацию коронарных, бедренных сосудов и сонных артерий. Атеросклеротическая бляшка, возникающая из артериальной стенки, может уменьшать площадь поперечного сечения потока, что ограничивает поток к нижерасположенным органам. Площадь поперечного сечения потока можно восстановить путем смещения (например, расширяемым баллоном или стентом) или удаления пораженного участка (например, направленной или ротационной атерэктомией). В течение от нескольких месяцев до нескольких недель после реваскуляризации, локальная пролиферация гладкомышечных клеток артериальной стенки может создавать препятствия для потока в месте первоначальной атеросклеротической бляшки. Паклитаксел представляет собой дитерпеновую молекулу, содержащую комплекс таксанового кольца, которая ингибирует цитокинез путем стимулирования полимеризации микротрубочек. Паклитаксел ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток и рестеноз после баллонной ангиопластики в артериях млекопитающих. Паклитаксел ингибирует рестеноз после чрескожной коронарной реваскуляризации у человека, если его доставлять в течение от нескольких дней до нескольких недель из имплантированных металлических стентов, которые были оставлены после процедуры реваскуляризации. Краткое воздействие паклитаксела (менее 20 минут) может ингибировать пролиферацию гладкомышечных клеток в течение длительных периодов (14 дней). Клинические исследования показывают, что паклитаксел может также эффективно подавлять рестеноз после бедренной и коронарной реваскуляризации, если его доставлять в течение короткого периода времени (минуты) из расширяемого баллона, содержащего покрытием с лекарственное средство.

[00113] Рестеноз представляет собой сложный молекулярный процесс, в который вовлечена пролиферация гладкомышечных клеток и в дополнение к этому воспалительные процессы. Дексаметазон представляет собой глюкокортикоид, который уменьшает воспаление и рестеноз после баллонной ангиопластики в артериях млекопитающих. Предполагается, что может существовать клиническое преимущество в доставке антимитотических агентов, таких как паклитаксел, в сочетании с противовоспалительными агентами, такими как дексаметазон, из расширяемого баллона с покрытием с двумя терапевтическими агентами.

Легочные заболевания

[00114] Другая терапевтическая область применения вариантов реализации настоящего изобретения может представлять собой поверхность просвета нормальных или пораженных дыхательных путей для лечения или предупреждения очаговых заболеваний легких и дыхательных путей. Этот вариант реализации можно применять в сочетании с жестким или гибким бронхоскопом, который обычно применяют для облегчения доступа и визуализации целевой области лечения.

[00115] В целом очаговые заболевания новообразований дыхательных путей классифицируются как доброкачественные и злокачественные. Первичные новообразования можно классифицировать как эпителиальные, мезенхимальные и лимфоидных опухоли; и описано более 20 типов новобразований трахеи.

[00116] Карциноидные опухоли составляют приблизительно 85 процентов аденом трахеобронхиального дерева. Аденокистозная карцинома наиболее частая аденома трахеи. Аденокистозная карцинома (или цилиндрома) является вторым наиболее распространенным злокачественным новообразованием, а также вторым наиболее распространенным первичным новообразованием трахеи.

[00117] Традиционное лечение рака легких может включать хирургическое удаление опухоли, химиотерапию или лучевую терапию, а также комбинацию этих методов. Решение о том, какое лечение будет уместно, принимают с учетом локализации и размера опухоли, а также общего состояния здоровья пациента. Примером адъювантной терапии является химиотерапия или лучевая терапия, назначенная после хирургического удаления опухоли, чтобы убедиться в том, что все опухолевые клетки погибли.

[00118] В зависимости от конкретного типа новообразования и протекания процесса, а также времени постановки диагноза, новообразование может представлять или может не представлять собой физическую преграду или выступ в просвет дыхательных путей. Предполагается, что такой подход к восстановлению функциональной проходимости просвета, может представлять собой механическое восстановление проходимости просвета путем смещения опухоли баллоном или уменьшение опухолевой массы, а затем локальной доставки лекарственного средства для подавления роста опухоли и/или выживания опухоли. Локальная доставка лекарственного средства с применением вариантов реализации настоящего изобретения может представлять собой эффективный способ доставки химиотерапевтических агентов, эффективных против доброкачественных или злокачественных новообразований, в аспекте опухолей в просвете. В частности, варианты реализации настоящего изобретения можно применять к катетеру или бронхоскопу, и продвигаемому антеградно или ретроградно к предполагаемому месту локальной доставки лекарственного средства. Предполагается, что варианты реализации настоящего изобретения позволяют локальную доставку биологически активных (терапевтических агентов) к поверхности нормальных или пораженных просветов дыхательных путей, и их можно применять по отдельности или в сочетании с хирургическим удалением, химиотерапией и лучевой терапией. Локальная доставка терапевтических агентов позволит намного большую, целенаправленную, локальную концентрацию указанных агентов, чем можно было бы быть достичь путем системной доставки. Кроме того, стратегия локальной доставки позволит применять терапевтические агенты, которые в иных обстоятельствах были бы плохими средствами для системной доставки в связи с отсутствием биодоступности и/или нежелательными или токсическими побочными эффектами, в концентрациях, необходимых для достижения эффективности. Целевую локальную доставку терапевтических агентов можно применять для уменьшения размера опухоли для облегчения хирургического удаления, и может устранить необходимость и/или сократить продолжительность или интенсивность системной химиотерапии или лучевой терапии, которые имеют многочисленные нежелательные побочные эффекты.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

[00119] Другая терапевтическая область применения вариантов реализации настоящего изобретения может представлять собой заболевания желудочно-кишечного тракта, включая, но ограничиваясь, доброкачественные и злокачественные опухоли пищевода, желчных путей, толстой кишки и тонкой кишки.

[00120] Опухоли пищевода могут быть вызваны неуправляемым делением гладкомышечных или эпителиальных клеток пищевода. Опухоли могут быть доброкачественными (например, лейомиома) или злокачественными (плоскоклеточная карцинома или аденокарцинома). Эти опухоли могут вырастать в просвет и ставить под угрозу функциональную площадь поперечного сечения пищевода, вызывая дисфагию (ненормальное глотание) и последующее недостаточное питание.

[00121] Предполагается, что подход к восстановлению функциональной проходимости просвета может представлять собой механическое восстановление проходимости просвета путем смещения опухоли баллоном или металлическим расширителем, или уменьшение опухолевой массы (например, лазерной абляцией), а затем локальную доставку терапевтического агента для подавления роста опухоли и/или выживания опухоли. Локальная доставка терапевтического агента с применением вариантов реализации настоящего изобретения может представлять собой эффективный способ доставки химиотерапевтических агентов, эффективных против доброкачественных или злокачественных опухолей пищевода, в аспекте опухолей в просвете. В частности, варианты реализации настоящего изобретения можно применять к катетеру или эндоскопу, и продвигаемому антеградно или ретроградно к предполагаемому месту локальной доставки лекарственного средства. Химиотерапевтические агенты, которые могли бы быть эффективными при этом способе включают, но не ограничиваются, агенты, стабилизирующие микротрубочки (например, таксаны, включая паклитаксел и эпотилоны), ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан), производные платины (например, оксалиплатин, цисплатин, карбоплатин), антрациклины (даунорубицин, эпирубицин), 5-ФУ и направленные биологические средства (например, антитела к фактору роста сосудистого эндотелия (VEGF), такие как бевацизумаб). Преимущества данного способа состоят в том, что высокие дозы эффективных химиотерапевтических агентов можно доставить к опухоли без системной токсичности, не нужно модифицировать диету пациента для предотвращения застревания пищи, и можно избежать механических осложнений установки стента, включая ненаправленное сжатие трахеи, смещение стента и окклюзию стента. Терапевтический агент для указанного выше, который обладает только растворимостью в воде или ему необходима вода для солюбилизации, такой как карбоплатин, цисплатин, эпотилоны и направленные белки, такие как антитела (такие как VEGF-антитела бевацизумаб), может быть включен в состав покрытия согласно настоящему изобретению с применением воды в качестве части или всего растворителя.

[00122] Аналогичный подход можно применять к злокачественными опухолями желчных путей. Холангиокарцинома является наиболее распространенной злокачественной опухолью желчных путей. Она вызвана неуправляемым делением холангиоцитов. Эти опухоли могут поставить под угрозу функциональный просвет внутри- или внепеченочных желчных протоков, вызывая холестаз и последующий холангит, прурит, нарушение всасывания жиров и анорексию.

[00123] Предполагается, что подход к восстановлению функциональной проходимости просвета может представлять собой механическое восстановление проходимости просвета путем смещения опухоли баллоном, скальпелем или металлическим расширителем, или уменьшение опухолевой массы (например, лазерной абляцией), а затем локальную доставку терапевтического агента для подавления роста опухоли и/или выживания опухоли. Химиотерапевтические агенты, которые могли бы быть эффективными при этом способе включают, но не ограничиваются, агенты, стабилизирующие микротрубочки (например, таксаны, включая паклитаксел и эпотилоны), производные платины (например, оксалиплатин, цисплатин, карбоплатин), антрациклины (даунорубицин, эпирубицин), 5-ФУ, ДНК-сшивающие агенты (митомицин С), алкилирующие нитрозомочевины (ломустин), интерфероны (интерферон-альфа) и направленные биологически активные агенты (например, ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), такие как цетуксимаб). Преимущества данного способа состоят в том, что высокие дозы эффективных химиотерапевтических агентов можно доставить к опухоли без системной токсичности, и можно избежать механические осложнения установки стента, включая смещение стента и окклюзию стента.

[00124] Подходы, аналогичные описанным выше для злокачественных новообразований пищевода и желчных путей, можно разработать для злокачественных новообразований тонкой и толстой кишки. Аналогичные подходы можно применять к локальной доставке терапевтических агентов при незлокачественных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (например, противовоспалительные агенты, доставляемые для лечения воспалительных заболеваний кишечника). Терапевтические агенты для указанного выше, которые обладают только растворимостью в воде или им необходима вода для солюбилизации, такие как карбоплатин, цисплатин, эпотилоны, интерфероны (интерферон-альфа) и направленные белки, такие как антитела (такие как EGFR-ингибитор цетуксимаб), могут быть включены в состав покрытия согласно настоящему изобретению с применением воды в качестве части или всей системы растворителей.

[00125] В приведенном выше описании приведены различные варианты реализации изобретения. Однако очевидно, что в них можно сделать различные модификации и изменения без отступления от широкой сущности и объема изобретения, установленных в прилагаемой формуле изобретения. Описание и чертежи, соответственно, следует рассматривать в иллюстративном, а не в ограничительном смысле.

Изобретение относится к медицине. Описан способ получения медицинского устройства с покрытием, в котором покрытие, содержащее терапевтический агент, диспергированный в полимерной или олигомерной матрице, наносят на внешнюю поверхность медицинского устройства. Затем покрытие подвергают постобработке с обеспечением селективного удаления значительной части полимерной или олигомерной матрицы из покрытия. Затем покрытие, прошедшее указанную последующую постобработку, стерилизуют. Способ осуществляет точную регулировку требуемого количества терапевтического агента, помещаемого на медицинское устройство. 19 з.п. ф-лы, 12 ил., 8 табл., 9 пр.

1. Способ получения медицинского устройства с покрытием, включающий:
нанесение покрытия на внешнюю поверхность медицинского устройства методом погружения, причем указанное покрытие содержит гидрофобный терапевтический агент, диспергированный в матрице из полимерного или олигомерного вспомогательного вещества;
постобработку медицинского устройства путем погружения в растворитель или раствор с обеспечением селективного удаления значительной части указанного полимерного или олигомерного вспомогательного вещества из матрицы, в которой диспергирован терапевтический агент; и
стерилизацию прошедшего указанную постобработку медицинского устройства,
где до указанной постобработки покрытие содержит менее 50% по массе терапевтического агента, а после постобработки покрытие содержит более 50% по массе терапевтического агента.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что до указанной постобработки покрытие содержит 35% или менее по массе гидрофобного терапевтического агента, а после указанной постобработки покрытие содержит 65% или более по массе терапевтического агента.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в ходе указанной постобработки из покрытия удаляют менее 10% по массе гидрофобного терапевтического агента.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в ходе постобработки из покрытия удаляют более 75% по массе полимерного или олигомерного вспомогательного вещества.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в ходе постобработки из покрытия удаляют менее 15% по массе гидрофобного терапевтического агента.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в ходе постобработки из покрытия удаляют более 90% полимерного или олигомерного вспомогательного вещества.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидрофобный терапевтический агент содержит таксан.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что таксан выбран из группы, состоящей из паклитаксела, аналогов паклитаксела и их производных.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что нанесение покрытия включает нанесение покрытия на расширяемую часть медицинского устройства методом погружения в раствор, содержащий:
паклитаксел;
йод;
полимер; и
растворитель.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что полимер растворим как в воде, так и в растворе растворителя, содержащем органический растворитель и менее 20% по массе воды.

11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что полимер имеет молекулярную массу менее 20000 дальтон.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что полимер представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ).

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что растворитель содержит смесь этанола и ацетонитрила.

14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что постобработка медицинского устройства включает погружение медицинского устройства в водный раствор.

15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что погружение медицинского устройства в водный раствор включает погружение медицинского устройства в водный раствор на 5 минут или менее.

16. Способ по п. 14, отличающийся тем, что погружение медицинского устройства в водный раствор включает погружение медицинского устройства в водный раствор на 1 минуту или менее.

17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что постобработка медицинского устройства включает погружение медицинского устройства в раствор, содержащий органический растворитель.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанный раствор дополнительно содержит воду.

19. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стерилизация прошедшего постобработку медицинского устройства включает воздействие на медицинское устройство относительной влажности.

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что стерилизация включает стадию предварительной обработки, стадию стерилизации и стадию аэрации.