СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ ТИАЗОЛИДИНДИОНА Российский патент 2016 года по МПК C07D417/12 

Перекрестная ссылка на родственную заявку

По настоящей заявке PCT испрашивается приоритет временной заявки США с серийным номером № 61/372269, поданной 10 августа 2010 года, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым способам синтеза соединений, не влияющих на PPARγ, например, тиазолидиндионов, которые пригодны для профилактики и/или лечения метаболических нарушений, таких как диабет, ожирение, гипертензия, дислипидемия и воспалительные заболевания.

Уровень техники

В течение нескольких последних десятилетий ученые предполагают, что PPARγ является общепризнанным объектом воздействия соединений тиазолидиндиона, повышающих чувствительность к инсулину.

Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR), являются представителями суперсемейства ядерных рецепторов гормонов, которые являются активируемыми лигандами факторами транскрипции, регулирующими экспрессию генов. PPAR вовлечены в развитие аутоиммунных заболеваний и других заболеваний, т.е. сахарного диабета, сердечно-сосудистого и желудочно-кишечного заболевания и болезни Альцгеймера.

PPARγ является ключевым регулятором дифференцировки адипоцитов и метаболизма липидов. PPARγ также встречается в других типах клеток, в том числе в фибробластах, миоцитах, клетках молочной железы, предшественниках костного мозга человека и макрофагах/моноцитах. Кроме того, PPARγ был выявлен в макрофагальных пенистых клетках в атеросклеротических бляшках.

Тиазолидиндионы, такие как пиоглитазон, первоначально разработанные для лечения диабета 2 типа, как правило, проявляют высокую аффинность в качестве лигандов PPARγ. Данные о том, что тиазолидиндионы могут опосредовать их терапевтические эффекты путем прямых взаимодействий с PPARγ, помогли основать идею, что PPARγ является ключевым регулятором гомеостаза глюкозы и липидов. Однако соединения, которые вовлекают активацию PPARγ, такие как пиоглитазон, также запускают реабсорбцию натрия и другие неприятные побочные эффекты.

Сущность изобретения

Главным образом, изобретение относится к способам синтеза соединений, которые снижают связывание и активацию ядерного фактора транскрипции PPARγ, по сравнению с высокоаффинными лигандами PPARγ, такими как пиоглитазон и розиглитазон. Эти новые способы являются масштабируемыми для промышленного получения и в них используются более безопасные, более стабильные и/или менее дорогостоящие исходные материалы и условия процесса.

Соединения, проявляющие активность PPARγ, индуцируют транскрипцию генов, которые способствуют реабсорбции натрия. Преимущественно, соединения, получаемые способом синтеза по изобретению, имеют сниженное связывание или активацию ядерного фактора транскрипции PPARγ по сравнению с традиционными высокоаффинными лигандами PPARγ (например, пиоглитазон или розиглитазон), и таким образом вызывают меньшие или сниженные побочные эффекты (например, сниженное усиление реабсорбции натрия), которые ассоциированы с традиционными высокоаффинными лигандами PPARγ, и, таким образом, являются более пригодными для лечения гипертензии, дислипидемии, диабета и воспалительных заболеваний. Более того, сниженное связывание PPARγ и сниженная активность, проявляемая этими соединениями, по сравнению с традиционными высокоаффинными лигандами PPARγ, особенно пригодны для лечения гипертензии, диабета, дислипидемии и воспалительных заболеваний, как в качестве отдельных средств, так и в комбинации с другими классами антигипертензивных средств. Поскольку гипертензия и воспалительные заболевания являются основными факторами риска возникновения диабета и предиабета, эти соединения также являются пригодными для лечения и профилактики диабета и других воспалительных заболеваний. В действительности, соединения, синтезированные с помощью настоящего изобретения, могут индуцировать ремиссию симптомов диабета у пациента-человека.

Один аспект настоящего изобретения относится к новому способу синтеза для получения соединений тиазолидина, которые пригодны для лечения метаболических нарушений. Этот способ синтеза пригоден для получения соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый из R₁ и R₂ независимо выбран из H, галогена, алифатической группы (например, C_1-6алкил) или алкокси (например, C_1-6алкокси), где алифатическая группа или алкокси необязательно замещены 1-3 атомами галогена; включающему стадию преобразования соединения формулы 2A в соединение формулы I

,

где R₃ представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 2A подвергают гидролизу, получая соединение формулы I. В некоторых примерах соединение формулы 2A обрабатывают кислотой, получая соединение формулы I. В других примерах соединение формулы 2A обрабатывают кислотой и нагревают, получая соединение формулы I.

В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, каждый из которых необязательно является замещенным. В других вариантах осуществления R₃ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, каждый из которых является незамещенным. Более того, в некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой водород.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения формулы 3A с соединением формулы 4A:

,

где X₁ представляет собой уходящую группу, с получением соединения формулы 2A. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 4A включает . В других вариантах осуществления соединение формулы 4A включает . Более того, в некоторых вариантах осуществления соединение формулы 4A включает .

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают преобразование соединения формулы 5A

,

где X₁ представляет собой уходящую группу, в соединение формулы 4A. В некоторых вариантах осуществления X₁ представляет собой галоген (например, Cl или Br) или трифлильную группу.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 5A включает

,

где X₁ представляет собой Cl или Br.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают преобразование соединения формулы 6A

в соединение формулы 5A. Например, соединение формулы 6A подвергают галогенированию, получая соединение формулы 5A.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 6A включает

,

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена. Например, R₁ выбран из метила, этила или пропила, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 6A включает

.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения с соединением ; в условиях конденсации с получением соединения формулы 3B

и восстановление соединения формулы 3B с получением соединения формулы 3A.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям, которые пригодны в способах по настоящему изобретению. Один из вариантов осуществления относится к соединению формулы 10A, 10B или 10C

,

где R₁ представляет собой галоген, C_1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, или C_1-6алкокси, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; R₃ представляет собой водород или незамещенный C_1-6алкил (например, незамещенный C_1-4алкил); и X_A представляет собой уходящую группу (например, галоген или трифлил) или водород.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы 10D, 10E или 10F

,

где R₁ и X_A определены выше.

В нескольких вариантах осуществления R₃ формулы 10A, 10B или 10C представляет собой водород. В других вариантах осуществления R₃ формулы 10A, 10B или 10C представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, каждый из которых является незамещенным.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы 11A-11M.

где X_A представляет собой уходящую группу или водород, и R₃ представляет собой водород или незамещенный C_1-3алкил.

В некоторых вариантах осуществления X_A представляет собой уходящую группу, выбранную из -Br, -Cl, -I, -OMs, -OTs, -OTf, -OBs, -ONs, -O-трезилата или -OPO(OR₄)₂, где каждый R₄ независимо представляет собой C_1-4алкил, или два R₄ вместе с атомами кислорода и фосфора, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо. В других вариантах осуществления X_A представляет собой водород.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы 2A

,

где каждый из R₁, R₂ и R₃ определен выше. Например, в одном варианте осуществления соединение формулы 2A включает

Кроме того, другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, выбранному из

,

где R₃ определен выше.

Подробное описание

Настоящее изобретение относится к новым способам получения соединений тиазолидиндиона, обладающих сниженной активностью в отношении PPARγ, и соединений, пригодных в этих способах.

Как используют в рамках изобретения, применяются следующие определения, если нет иных указаний.

I. Определения

Для целей этого изобретения химические элементы обозначены в соответствии с периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. и March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Как описано в настоящем описании, "защитная группа" относится к части или функциональной структуре, которую вводят в молекулу путем химической модификации функциональной группы для достижения хемоселективности в последующей химической реакции. Стандартные защитные группы представлены в Greene and Wuts: "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" 4^th Ed, Wuts, P.G.M. и Greene, T.W., Wiley-Interscience, New York: 2006.

Как описано в настоящем описании, соединения по изобретению необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как показано, главным образом, выше, или как проиллюстрировано определенными классами, подклассами и представителями по изобретению.

Как используют в рамках изобретения, термин "гидроксил" или "гидрокси" относится к части -OH.

Как используют в рамках изобретения термин "алифатический" охватывает термины алкил, алкенил, алкинил, каждый из которых необязательно замещен, как указано ниже.

Как используют в рамках изобретения, "алкильная" группа относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей 1-12 (например, 1-8, 1-6 или 1-4) атомов углерода. Алкильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил или 2-этилгексил. Алкильная группа может быть замещена (т.е. необязательно замещена) одним или несколькими заместителями, такими как галоген, фосфо, циклоалифатическая группа [например, циклоалкил или циклоалкенил], гетероциклоалифатическая группа [например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил], арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил [например, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил, или (гетероциклоалифатический)карбонил], нитро, циано, амидо [например, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил], амино [например, алифатический амино, циклоалифатический амино или гетероциклоалифатический амино], сульфонил [например, алифатический-SO₂-], сульфинил, сульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатический окси, гетероциклоалифатический окси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или гидрокси. Без ограничения, некоторые примеры замещенных алкилов включают карбоксиалкил (такой как HOOC-алкил, алкоксикарбонилалкил и алкилкарбонилоксиалкил), цианоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, ацилалкил, аралкил, (алкоксиарил)алкил, (сульфониламино)алкил (такой как (алкил-SO₂-амино)алкил), аминоалкил, амидоалкил, (циклоалифатический)алкил или галогеналкил.

Как используют в рамках изобретения, "алкенильная" группа относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-12, 2-6 или 2-4) атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Подобно алкильной группе, алкенильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкенильной группы включают, но не ограничиваются ими, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2-гексенил. Алкенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как галоген, фосфо, циклоалифатическая группа [например, циклоалкил или циклоалкенил], гетероциклоалифатическая группа [например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил], арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил [например, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил, или (гетероциклоалифатический)карбонил], нитро, циано, амидо [например, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил], амино [например, алифатический амино, циклоалифатический амино, гетероциклоалифатический амино или алифатический сульфониламино], сульфонил [например, алкил-SO₂-, циклоалифатический-SO₂- или арил-SO₂-], сульфинил, сульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатический окси, гетероциклоалифатический окси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или гидрокси. Без ограничения, некоторые примеры замещенных алкенилов включают цианоалкенил, алкоксиалкенил, ацилалкенил, гидроксиалкенил, аралкенил, (алкоксиарил)алкенил, (сульфониламино)алкенил (такой как (алкил-SO₂-амино)алкенил), аминоалкенил, амидоалкенил, (циклоалифатический)алкенил или галогеналкенил.

Как используют в рамках изобретения, "алкинильная группа" относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-12, 2-6 или 2-4) атомов углерода и имеет по меньшей мере одну тройную связь. Алкинильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкинильной группы включают, но не ограничиваются ими, пропаргил и бутинил. Алкинильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как ароил, гетероароил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, сульфанил [например, алифатический сульфанил или циклоалифатический сульфанил], сульфинил [например, алифатический сульфинил или циклоалифатический сульфинил], сульфонил [например, алифатический-SO₂-, алифатическийамино-SO₂-, или циклоалифатический-SO₂-], амидо [например, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, циклоалкилкарбониламино, ариламинокарбонил, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, гетероаралкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино или гетероариламинокарбонил], мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, циклоалифатический, гетероциклоалифатический арил, гетероарил, ацил [например, (циклоалифатический)карбонил или (гетероциклоалифатический)карбонил], амино [например, алифатический амино], сульфокси, оксо, карбокси, карбамоил, (циклоалифатический)окси, (гетероциклоалифатический)окси или (гетероарил)алкокси.

Как используют в рамках изобретения, "амидо" охватывает как "аминокарбонил", так и "карбониламино". Эти термины, когда их используют отдельно или в комбинации с другой группой, относятся к амидогруппе, такой как -N(R^X)-C(O)-R^Y или -C(O)-N(R^X)₂, когда используются на конце, и -C(O)-N(R^X)- или -N(R^X)-C(O)-, когда используются внутренне, где R^X и R^Y могут представлять собой алифатическую группу, циклоалифатическую группу, арил, аралифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, гетероарил или гетероаралифатическую группу. Примеры амидогрупп включают алкиламидо (такой как алкилкарбониламино или алкиламинокарбонил), (гетероциклоалифатический)амидо, (гетероаралкил)амидо, (гетероарил)амидо, (гетероциклоалкил)алкиламидо, ариламидо, аралкиламидо, (циклоалкил)алкиламидо или циклоалкиламидо.

Как используют в рамках изобретения, группа "амино" относится к -NR^XR^Y, где каждый из R^X и R^Y независимо представляет собой водород, алифатическую группу, циклоалифатическую группу, (циклоалифатическую)алифатическую группу, арил, аралифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, (гетероциклоалифатическую)алифатическую группу, гетероарил, карбокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический)алифатический)карбонил, арилкарбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил, (гетероарил)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил, каждый из которого определен в настоящем описании и необязательно замещен. Примеры аминогрупп включают алкиламино, диалкиламино или ариламино. Когда термин "амино" не относится к концевой группе (например, алкилкарбониламино), ему соответствует -NR^X-, где R^X имеет то же значение, что определено выше.

Как используют в рамках изобретения, "арильная" группа, используемая отдельно или в качестве более крупной группы, как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к моноциклическим (например, фенил); бициклическим (например, инденил, нафталенил, тетрагидронафтил, тетрагидроинденил); и трициклическим (например, флуоренил, тетрагидрофлуоренил, или тетрагидроантраценил, антраценил) кольцевым системам, в которых моноциклическая кольцевая система является ароматической или по меньшей мере одно из колец в бициклической или трициклической кольцевой системе является ароматическим. Бициклические и трициклические группы включают бензоконденсированные 2-3-членные карбоциклические кольца. Например, бензоконденсированная группа включает фенил, конденсированный с двумя или более C_4-8карбоциклическими частями. Арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, включая алифатическую группу [например, алкил, алкенил или алкинил]; циклоалифатическую группу; (циклоалифатическую)алифатическую группу; гетероциклоалифатическую группу; (гетероциклоалифатическую)алифатическую группу; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатический)окси; (гетероциклоалифатический)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатический)окси; (гетероаралифатический)окси; ароил; гетероароил; амино; оксо (на неароматическом карбоциклическом кольце из бензоконденсированного бициклического или трициклического арила); нитро; карбокси; амидо; ацил [например, (алифатический)карбонил; (циклоалифатический)карбонил; ((циклоалифатический)алифатический)карбонил; (аралифатический)карбонил; (гетероциклоалифатический)карбонил; ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил; или (гетероаралифатический)карбонил]; сульфонил [например, алифатический-SO₂- или амино-SO₂-]; сульфинил [например, алифатический-S(O)- или циклоалифатический-S(O)-]; сульфанил [например, алифатический-S-]; циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; мочевину; тиомочевину; сульфамоил; сульфамид; или карбамоил. Альтернативно арил может быть незамещенным.

Неограничивающие примеры замещенных арилов включают галогенарил [например, моно-, ди- (такой как п,м-дигалоарил), и (тригалоген)арил]; (карбокси)арил [например, (алкоксикарбонил)арил, ((аралкил)карбонилокси)арил и (алкоксикарбонил)арил]; (амидо)арил [например, (аминокарбонил)арил, (((алкиламино)алкил)аминокарбонил)арил, (алкилкарбонил)аминоарил, (ариламинокарбонил)арил и (((гетероарил)амино)карбонил)арил]; аминоарил [например, ((алкилсульфонил)амино)арил или ((диалкил)амино)арил]; (цианоалкил)арил; (алкокси)арил; (сульфамоил)арил [например, (аминосульфонил)арил]; (алкилсульфонил)арил; (циано)арил; (гидроксиалкил)арил; ((алкокси)алкил)арил; (гидрокси)арил, ((карбокси)алкил)арил; (((диалкил)амино)алкил)арил; (нитроалкил)арил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)арил; ((гетероциклоалифатический)карбонил)арил; ((алкилсульфонил)алкил)арил; (цианоалкил)арил; (гидроксиалкил)арил; (алкилкарбонил)арил; алкиларил; (тригалогеналкил)арил; п-амино-м-алкоксикарбониларил; п-амино-м-цианоарил; п-гало-м-аминоарил; или (м-(гетероциклоалифатический)-o-(алкил))арил.

Как используют в рамках изобретения, "аралифатическая" группа, такая как "аралкильная" группа, относится к алифатической группе (например, C_1-4алкильной группе), которая замещена арильной группой. "Алифатическая группа", "алкил" и "арил" определены в настоящем описании. Примером аралифатической группы, такой как аралкильная группа, является бензил.

Как используют в рамках изобретения, "аралкильная" группа относится к алкильной группе (например, C_1-4алкильной группе), которая замещена арильной группой. Как "алкил", так и "арил", определены выше. Примером аралкильной группы является бензил. Аралкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил, в том числе карбоксиалкил, гидроксиалкил или галогеналкил, такой как трифторметил], циклоалифатическая группа [например, циклоалкил или циклоалкенил], (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, амидо [например, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, или гетероаралкилкарбониламино], циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

Как используют в рамках изобретения, "бициклическая кольцевая система" включает 8-12 (например, 9, 10 или 11)-членные структуры, которые образуют два кольца, где два кольца имеют по меньшей мере один общий атом (например, 2 общих атома). Бициклические кольцевые системы включают бициклоалифатические системы (например, бициклоалкил или бициклоалкенил), бициклогетероалифатические системы, бициклические арилы и бициклические гетероарилы.

Как используют в рамках изобретения, "циклоалифатическая" группа охватывает "циклоалкильную" группу и "циклоалкенильную" группу, каждая из которых необязательно замещена, как указано ниже.

Как используют в рамках изобретения, "циклоалкильная" группа относится к насыщенному карбоциклическому моно- или бициклическому (конденсированному или мостиковому) кольцу из 3-10 (например, 5-10) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил, кубил, октагидроинденил, декагидронафтил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.3.2]децил, бицикло[2.2.2]октил, адамантил или ((аминокарбонил)циклоалкил)циклоалкил.

"Циклоалкенильная" группа, как используют в рамках изобретения, относится к неароматическому карбоциклическому кольцу из 3-10 (например, 4-8) атомов углерода, имеющему одну или несколько двойных связей. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентенил, 1,4-циклогексадиенил, циклогептенил, циклооктенил, гексагидроинденил, октагидронафтил, циклогексенил, циклопентенил, бицикло[2.2.2]октенил или бицикло[3.3.1]ноненил.

Циклоалкильная или циклоалкенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как фосфор, алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил], циклоалифатическая группа, (циклоалифатическая)алифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, (гетероциклоалифатическая)алифатическая группа, арил, гетероарил, алкокси, (циклоалифатический)окси, (гетероциклоалифатический)окси, арилокси, гетероарилокси, (аралифатический)окси, (гетероаралифатический)окси, ароил, гетероароил, амино, амидо [например, (алифатический)карбониламино, (циклоалифатический)карбониламино, ((циклоалифатический)алифатический)карбониламино, (арил)карбониламино, (аралифатический)карбониламино, (гетероциклоалифатический)карбониламино, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбониламино, (гетероарил)карбониламино или (гетероаралифатический)карбониламино], нитро, карбокси [например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси], ацил [например, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический)алифатический)карбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил], циано, галоген, гидрокси, меркапто, сульфонил [например, алкил-SO₂- и арил-SO₂-], сульфинил [например, алкил-S(O)-], сульфанил [например, алкил-S-], сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

Как используют в рамках изобретения, термин "гетероциклоалифатическая" группа охватывает гетероциклоалкильные группы и гетероциклоалкенильные группы, каждая из которых необязательно замещена, как указано ниже.

Как используют в рамках изобретения, "гетероциклоалкильная" группа относится к 3-10-членной моно- или бициклической (конденсированной или мостиковой) (например, 5-10-членной моно- или бициклической) насыщенной кольцевой структуре, в которой один или несколько атомов кольца представляет собой гетероатом (например, N, O, S или их комбинации). Примеры гетероциклоалкильной группы включают пиперидил, пиперазил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, 1,4-диоксоланил, 1,4-дитианил, 1,3-диоксоланил, оксазолидил, изоксазолидил, морфолинил, тиоморфолил, октагидробензофурил, октагидрохроменил, октагидротиохроменил, октагидроиндолил, октагидропиридинил, декагидрохинолинил, октагидробензо[b]тиофенил, 2-окса-бицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 3-азабицикло[3.2.1]октил и 2,6-диоксатрицикло[3.3.1.0^3,7]нонил. Моноциклическая гетероциклоалкильная группа может быть конденсирована с фенильной частью с образованием структур, таких как тетрагидроизохинолин, которые относятся к категории гетероарилов.

"Гетероциклоалкенильная" группа, как используют в рамках изобретения, относится к моно- или бициклической (например, 5-10-членной моно- или бициклической) неароматической кольцевой структуре, имеющей одну или несколько двойных связей, и где один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатом (например, N, O или S). Моноциклические и бициклические гетероциклоалифатические группы нумеруют согласно стандартной химической номенклатуре.

Гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как фосфор, алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил], циклоалифатическая группа, (циклоалифатическая)алифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, (гетероциклоалифатическая)алифатическая группа, арил, гетероарил, алкокси, (циклоалифатический)окси, (гетероциклоалифатический)окси, арилокси, гетероарилокси, (аралифатический)окси, (гетероаралифатический)окси, ароил, гетероароил, амино, амидо [например, (алифатический)карбониламино, (циклоалифатический)карбониламино, ((циклоалифатический)алифатический)карбониламино, (арил)карбониламино, (аралифатический)карбониламино, (гетероциклоалифатический)карбониламино, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбониламино, (гетероарил)карбониламино или (гетероаралифатический)карбониламино], нитро, карбокси [например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси], ацил [например, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический)алифатический)карбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил], нитро, циано, галоген, гидрокси, меркапто, сульфонил [например, алкилсульфонил или арилсульфонил], сульфинил [например, алкилсульфинил], сульфанил [например, алкилсульфанил], сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

"Гетероарильная" группа, как используют в рамках изобретения, относится к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, имеющей от 4 до 15 атомов кольца, где один или несколько атомов кольца представляет собой гетероатом (например, N, O, S или их комбинации) и где моноциклическая кольцевая система является ароматической или по меньшей мере одно из колец в бициклической или трициклической кольцевых системах является ароматическим. Гетероарильная группа включает бензоконденсированную кольцевую систему, имеющую от 2 до 3 колец. Например, бензоконденсированная группа включает бензо, конденсированный с одной или двумя 4-8-членными гетероциклоалифатическими частями (например, индолизил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил или изохинолинил). Некоторыми примерами гетероарила являются пиридил, 1H-индазолил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетразолил, бензофурил, изохинолинил, бензтиазолил, ксантен, тиоксантен, фенотиазин, дигидроиндол, бензо[1.3]диоксол, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пурил, циннолил, хинолил, хиназолил, циннолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, изохинолил, 4H-хинолизил, бензо-1,2,5-тиадиазолил или 1,8-нафтиридил.

Без ограничений, моноциклические гетероарилы включают фурил, тиофенил, 2H-пирролил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 2H-пиранил, 4-H-пранил, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразолил, пиразил или 1,3,5-триазил. Моноциклические гетероарилы нумеруют согласно стандартной химической номенклатуре.

Без ограничений, бициклические гетероарилы включают индолизил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил, изохинолинил, индолизил, изоиндолил, индолил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазил, бензтиазолил, пуринил, 4H-хинолизил, хинолил, изохинолил, циннолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, 1,8-нафтиридил или птеридил. Бициклические гетероарилы нумеруют согласно стандартной химической номенклатуре.

Гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил]; циклоалифатическая группа; (циклоалифатическая)алифатическая группа; гетероциклоалифатическая группа; (гетероциклоалифатическая)алифатическая группа; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатический)окси; (гетероциклоалифатический)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатический)окси; (гетероаралифатический)окси; ароил; гетероароил; амино; оксо (на неароматическом карбоциклическом или гетероциклическом кольце бициклического или трициклического гетероарила); карбокси; амидо; ацил [например, алифатический карбонил; (циклоалифатический)карбонил; ((циклоалифатический)алифатический)карбонил; (аралифатический)карбонил; (гетероциклоалифатический)карбонил; ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил; или (гетероаралифатический)карбонил]; сульфонил [например, алифатический сульфонил или аминосульфонил]; сульфинил [например, алифатический сульфинил]; сульфанил [например, алифатический сульфанил]; нитро; циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфамоил; сульфамид; или карбамоил. Альтернативно гетероарил может быть незамещенным.

Неограничивающие примеры замещенных гетероарилов включают (галоген)гетероарил [например, моно- и ди-(галоген)гетероарил]; (карбокси)гетероарил [например, (алкоксикарбонил)гетероарил]; цианогетероарил; аминогетероарил [например, ((алкилсульфонил)амино)гетероарил и ((диалкил)амино)гетероарил]; (амидо)гетероарил [например, аминокарбонилгетероарил, ((алкилкарбонил)амино)гетероарил, ((((алкил)амино)алкил)аминокарбонил)гетероарил, (((гетероарил)амино)карбонил)гетероарил, ((гетероциклоалифатический)карбонил)гетероарил и ((алкилкарбонил)амино)гетероарил]; (цианоалкил)гетероарил; (алкокси)гетероарил; (сульфамоил)гетероарил [например, (аминосульфонил)гетероарил]; (сульфонил)гетероарил [например, (алкилсульфонил)гетероарил]; (гидроксиалкил)гетероарил; (алкоксиалкил)гетероарил; (гидрокси)гетероарил; ((карбокси)алкил)гетероарил; (((диалкил)амино)алкил]гетероарил; (гетероциклоалифатический)гетероарил; (циклоалифатический)гетероарил; (нитроалкил)гетероарил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)гетероарил; ((алкилсульфонил)алкил)гетероарил; (цианоалкил)гетероарил; (ацил)гетероарил [например, (алкилкарбонил)гетероарил]; (алкил)гетероарил; или (галогеналкил)гетероарил [например, тригалогеналкилгетероарил].

"Гетероаралифатическая" группа (такая как гетероаралкильная группа), как используют в рамках изобретения, относится к алифатической группе (например, C_1-4алкильной группе), которая замещена гетероарильной группой. "Алифатическая" группа, "алкил" и "гетероарил" определены выше.

"Гетероаралкильная" группа, как используют в рамках изобретения, относится к алкильной группе (например, C_1-4алкильной группе), которая замещена гетероарильной группой. Как "алкил", так и "гетероарил", определены выше. Гетероаралкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

Как используют в рамках изобретения, "циклическая часть" и "циклическая группа" относятся к моно-, би- и трициклическим кольцевым системам, включая циклоалифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, арил или гетероарил, каждый из которых определен выше.

Как используют в рамках изобретения, "мостиковая бициклическая кольцевая система" относится к бициклической гетероциклической алифатической кольцевой системе или бициклической циклоалифатической кольцевой системе, в которой кольца соединены мостиковой связью. Примеры мостиковых бициклических кольцевых систем включают, но не ограничиваются ими, адамантанил, норборнанил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.3.2]децил, 2-оксабицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 3-азабицикло[3.2.1]октил и 2,6-диокса-трицикло[3.3.1.0^3,7]нонил. Мостиковая бициклическая кольцевая система может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

Как используют в рамках изобретения, "ацильная" группа относится к формильной группе или R^X-C(O)- (такой как алкил-C(O)-, также называемой "алкилкарбонилом") где R^X и "алкил" определены выше. Примерами ацильных групп являются ацетил и пивалоил.

Как используют в рамках изобретения, "ароил" или "гетероароил" относится к арил-C(O)- или гетероарил-C(O)-. Арильная и гетероарильная часть ароила или гетероароила необязательно замещена, как определено выше.

Как используют в рамках изобретения, группа "алкокси" относится к группе алкил-O-, где "алкил" определен выше.

Как используют в рамках изобретения, "карбамоильная" группа относится к группе, имеющей структуру -O-CO-NR^xR^y или -NR^x-CO-O-R^z, где R^x и R^Y определены выше, и R^z может представлять собой алифатическую группу, арил, аралифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, гетероарил или гетероаралифатическую группу.

Как используют в рамках изобретения, группа "карбокси" относится к -COOH, -COOR^X, -OC(O)H, -OC(O)R^X, когда она используется в качестве концевой группы; или -OC(O)- или -C(O)O-, когда она используется в качестве внутренней группы.

Как используют в рамках изобретения, "галогеналифатическая" группа относится к алифатической группе, замещенный 1-3 атомами галогена. Например, термин «галогеналкил» включает группу -CF₃.

Как используют в рамках изобретения, группа "меркапто" относится к -SH.

Как используют в рамках изобретения, группа "сульфо" относится к -SO₃H или -SO₃R^X, когда она используется на конце, или -S(O)₃-, когда она используется внутренне.

Как используют в рамках изобретения, "сульфамидная" группа относится к структуре -NR^X-S(O)₂-NR^YR^Z, когда она используется на конце, и -NR^X-S(O)₂-NR^Y-, когда она используется внутренне, где R^X, R^Y и R^Z определены выше.

Как используют в рамках изобретения, "сульфамоильная" группа относится к структуре -O-S(O)₂-NR^YR^Z, где R^Y и R^Z определены выше.

Как используют в рамках изобретения, "сульфонамидная" группа относится к структуре -S(O)₂-NR^xR^y или -NR^x-S(O)₂-R^z, когда она используется на конце; или -S(O)₂-NR^x- или -NR^x -S(O)₂-, когда она используется внутренне, где R^x, R^y и R^Z определены выше.

Как используют в рамках изобретения "сульфанильная" группа относится к -S-R^X, когда она используется на конце, и -S-, когда она используется внутренне, где R^X определен выше. Примеры сульфанилов включают алифатический-S-, циклоалифатический-S-, арил-S- или сходные с ними.

Как используют в рамках изобретения "сульфинильная" группа относится к -S(O)-R^X, когда она используется на конце, и -S(O)-, когда она используется внутренне, где R^X определен выше. Иллюстративные сульфинильные группы включают алифатический-S(O)-, арил-S(O)-, (циклоалифатический(алифатический))-S(O)-, циклоалкил-S(O)-, гетероциклоалифатический-S(O)-, гетероарил-S(O)- или сходные с ними.

Как используют в рамках изобретения, "сульфонильная" группа относится к -S(O)₂-R^X, когда она используется на конце, и -S(O)₂-, когда она используется внутренне, где R^X определен выше. Иллюстративные сульфонильные группы включают алифатический-S(O)₂-, арил-S(O)₂-, (циклоалифатический(алифатический))-S(O)₂-, циклоалифатический-S(O)₂-, гетероциклоалифатический-S(O)₂-, гетероарил-S(O)₂-, (циклоалифатический(амидо(алифатический)))-S(O)₂- или сходные с ними.

Как используют в рамках изобретения, группа "сульфокси" относится к -O-SO-R^X или -SO-O-R^X, когда она используется на конце, и -O-S(O)- или -S(O)-O-, когда она используется внутренне, где R^X определен выше.

Как используют в рамках изобретения, "галоген" или "галогеновая" группа относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Как используют в рамках изобретения, "алкоксикарбонил", который охватывается термином карбокси, используемый отдельно или применительно к другой группе, относится к группе, такой как алкил-O-C(O)-.

Как используют в рамках изобретения, "алкоксиалкил" относится к алкильной группе, такой как алкил-O-алкил-, где алкил определен выше.

Как используют в рамках изобретения, "карбонил" относится к -C(O)-.

Как используют в рамках изобретения, "оксо" относится к =O.

Как используют в рамках изобретения, термин "фосфо" относится к фосфинатам и фосфонатам. Примеры фосфинатов и фосфонатов включают -P(O)(R^P)₂, где R^P представляет собой алифатическую группу, алкокси, арилокси, гетероарилокси, (циклоалифатический)окси, (гетероциклоалифатический)оксиарил, гетероарил, циклоалифатическую группу или амино.

Как используют в рамках изобретения, "аминоалкил" относится к структуре (R^X)₂N-алкил-.

Как используют в рамках изобретения, "цианоалкил" относится к структуре (NC)-алкил-.

Как используют в рамках изобретения, группа "мочевины" относится к структуре -NR^X-CO-NR^YR^Z, и группа "тиомочевины" относится к структуре -NR^X-CS-NR^YR^Z, когда она используется на конце и -NR^X-CO-NR^Y- или -NR^X-CS-NR^Y-, когда она используется внутренне, где R^X, R^Y и R^Z определены выше.

Как используют в рамках изобретения, группа "гуанидина" относится к структуре -N=C(N(R^XR^Y))N(R^XR^Y) или -NR^X-C(=NR^X)NR^XR^Y, где R^X и R^Y определены выше.

Как используют в рамках изобретения, термин группа "амидино" относится к структуре -C=(NR^X)N(R^XR^Y), где R^X и R^Y определены выше.

Как правило, термин "вицинальный" относится к расположению заместителей на группе, которая включает два или более атомов углерода, где заместители присоединены к соседним атомам углерода.

Как правило, термин "геминальный" относится к расположению заместителей на группе, которая включает два или более атомов углерода, где заместители присоединены к одному и тому же атому углерода.

Термины "на конце" и "внутренне" относятся к положению группы внутри заместителя. Группа является концевой, когда она находится на конце заместителя и не связана далее с остальной частью химической структуры. Карбоксиалкил, т.е. R^XO(O)C-алкил, является примером карбоксигруппы, используемой на конце. Группа является внутренней, когда она находится в середине заместителя химической структуры. Алкилкарбокси (например, алкил-C(O)O- или алкил-OC(O)-) и алкилкарбоксиарил (например, алкил-C(O)O-арил- или алкил-O(CO)-арил-) являются примерами карбоксигрупп, используемых внутренне.

Как используют в рамках изобретения, "алифатическая цепь" относится к разветвленной или прямой алифатической группе (например, алкильные группы, алкенильные группы или алкинильные группы). Прямая алифатическая цепь имеет структуру -[CH₂]_v-, где v равно 1-12. Разветвленная алифатическая цепь представляет собой прямую алифатическую цепь, которая замещена одной или несколькими алифатическими группами. Разветвленная алифатическая цепь имеет структуру -[CQQ]_v-, где Q независимо представляет собой водород или алифатическую группу; однако Q представляет собой алифатическую группу по меньшей мере в одном случае. Термин алифатическая цепь включает алкильные цепи, алкенильные цепи и алкинильные цепи, где алкил, алкенил и алкинил определены выше.

Выражение "необязательно замещенный" используют взаимозаменяемо с выражением "замещенный или незамещенный". Как описано в настоящем описании, соединения по изобретению необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, такими как показано, главным образом, выше, или как проиллюстрировано определенными классами, подклассами и представителями по изобретению. Как описано в настоящем описании, переменные R₁, R₂, R₃ и другие переменные, содержащиеся в формулах, описанных в настоящем описании, охватывают конкретные группы, такие как алкил и арил. Если нет иных указаний, каждая из конкретных групп для переменных R₁, R₂, R₃ и других содержащихся переменных может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем описании. Каждый заместитель конкретной группы далее необязательно замещен одной-тремя группами из числа галогена, циано, оксо, алкокси, гидрокси, амино, нитро, арила, циклоалифатической группы, гетероциклоалифатической группы, гетероарила, галогеналкила и алкила. Например, алкильная группа может быть замещена алкилсульфанилом, и алкилсульфанил может быть необязательно замещен одной-тремя группами из числа галогена, циано, оксо, алкокси, гидрокси, амино, нитро, арила, галогеналкила и алкила. В качестве дополнительного примера, циклоалкильная часть (циклоалкил)карбониламино может быть необязательно замещена одной-тремя группами из числа галогена, циано, алкокси, гидрокси, нитро, галогеналкила и алкила. Когда две алкоксигруппы связаны с одним и тем же атомом или с соседними атомами, две алкоксигруппы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым они связаны.

Как правило, термин "замещенный", которому предшествует или не предшествует термин "необязательно", относится к замене водородных радикалов в данной структуре радикалом указанного заместителя. Конкретные заместители описаны выше в определениях и ниже в описании соединений и их примеров. Если нет иных указаний, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом поддающемся замещению положении группы и, когда более одного положения в данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители могут быть либо одинаковыми, либо отличающимися в каждом положении. Заместитель кольца, такой как гетероциклоалкил, может быть связан с другим кольцом, таким как циклоалкил, образуя спиробициклическую кольцевую систему, например, оба кольца обладают одним общим атомом. Как известно специалисту в данной области, комбинации заместителей, охватываемые этим изобретением, представляют собой комбинации, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений.

Выражение "стабильный или химически возможный", как используют в рамках изобретения, относится к соединениям, которые по существу не изменяются под воздействием условий, обеспечивающих их получение, детекцию и предпочтительно их выделение, очистку и использование для одной или нескольких целей, описанных в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое существенно не изменяется, когда его хранят при температуре 40°C или менее, в отсутствие влаги или других химически активных условий, в течение по меньшей мере недели.

Как используют в рамках изобретения, "эффективное количество" определяют как количество, требуемое для обеспечения терапевтического эффекта у подвергающегося лечению пациента, и, как правило, его определяют, исходя из возраста, площади поверхности, массы и состояния пациента. Взаимосвязь дозировок для животных и человека (из расчета миллиграмм на квадратный метр поверхности тела) описана Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50:219 (1966). Площадь поверхности тела можно приблизительно определить из высоты и массы пациента. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). Как используют в рамках изобретения, "пациент" относится к млекопитающему, включая человека.

Подразумевается, что, если нет иных указаний, структуры, представленные в настоящем описании, включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого центра асимметрии, (Z)- и (E)-изомеры двойной связи, и (Z)- и (E)-конформационные изомеры. Таким образом, в объем изобретения входят единичные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений по настоящему изобретению. Если нет иных указаний, в объем изобретения входят все таутомерные формы соединений по изобретению. Кроме того, если нет иных указаний, также подразумевается, что структуры, представленные в настоящем описании, включают соединения, которые отличаются только в присутствии одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, в объем этого изобретения входят соединения, имеющие структуры по настоящему изобретению, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом. Такие соединения пригодны, например, в качестве аналитических инструментов или зондов в биологических анализах, или в качестве лекарственных средств.

Химические структуры и номенклатура выполнены с помощью ChemDraw, версия 11.0.1, Cambridge, MA.

II. Часто используемые сокращения

Используют следующие сокращения:

PG - защитная группа

LG - уходящая группа

DCM - дихлорметан

Ac - ацетил

DMF - диметилформамид

EtOAc - этилацетат

DMSO - диметилсульфоксид

MeCN - ацетонитрил

TCA - трихлоруксусная кислота

ATP - аденозинтрифосфат

EtOH - этанол

Ph - фенил

Me - метил

Et - этил

Bu - бутил

DEAD - диэтилазодикарбоксилат

HEPES - 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота

BSA- бычий сывороточный альбумин

DTT - дитиотреитол

MOPS - 4-морфолинпропансульфоновая кислота

NMR - ядерный магнитный резонанс

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

LCMS - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия

TLC - тонкослойная хроматография

Rt - время удержания

HOBt - гидроксибензотриазол

Ms - мезил

Ts - тозил

Tf - трифлил

Bs - безил

Ns - нозил

Cbz - карбоксибензил

Moz - п-метоксибензилкарбонил

Boc - трет-бутилоксикарбонил

Fmoc - 9-флуоренилметилоксикарбонил

Bz - бензоил

Bn - бензил

PMB - п-метоксибензил

DMPM - 3,4-диметоксибензил

PMP - п-метоксифенил

III. Способы синтеза соединений формулы I

Один из аспектов настоящего изобретения относится к новому способу синтеза соединений тиазолидина, которые пригодны для лечения метаболических нарушений. Этот способ синтеза пригоден для получения соединения формулы I:

,

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый из R₁ и R₂ независимо выбран из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа или алкокси необязательно замещены 1-3 атомами галогена; включающему стадию:

преобразования соединения формулы 2A в соединение формулы I

,

где R₃ представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 2A подвергают гидролизу, получая соединение формулы I. Например, соединение формулы 2A обрабатывают кислотой с получением соединения формулы I. В других примерах соединение формулы 2A обрабатывают кислотой и нагревают, получая соединение формулы I.

В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, каждый из которых необязательно является замещенным. В других вариантах осуществления R₃ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, каждый из которых является незамещенным. Более того, в некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой водород.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения формулы 3A с соединением формулы 4A:

,

где X₁ представляет собой уходящую группу (например, галоген или трифлил), с получением соединения формулы 2A.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 4A включает .

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 4A включает .

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 4A включает .

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 4A включает

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают преобразование соединения формулы 5A ,

где X₁ представляет собой уходящую группу, в соединение формулы 4A.

В некоторых вариантах осуществления X₁ представляет собой галоген (например, Cl или Br) или трифлильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 5A обрабатывают реагентом R₃ONH₂•Cl, где R₃ определен выше. В некоторых примерах реагент включает HONH₂•HCl, TMSNHOTMS, (H₂NOH)₂•H₂SO₄, CH₃ONH₂•HCl или любую их комбинацию, для получения соединения формулы 4A.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 5A включает

,

где X₁ представляет собой Cl или Br.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают преобразование соединения формулы 6A

в соединение формулы 5A. Например, соединение формулы 6A подвергают галогенированию с получением соединения формулы 5A.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 6A включает

,

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена. Например, R₁ выбран из метила, этила или пропила, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В других вариантах осуществления соединение формулы 6A включает

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения с соединением ; в условиях реакции конденсации с получением соединения формулы 3B

.

Другие варианты осуществления дополнительно включают восстановление соединения формулы 3B с получением соединения формулы 3A

Другой аспект настоящего изобретения относится к новому способу синтеза для получения соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый из R₁ и R₂ независимо выбран из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа или алкокси необязательно замещены 1-3 атомами галогена; включающему стадию:

преобразования соединения формулы 2A в соединение формулы I

,

где R₃ представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 2A подвергают гидролизу для получения соединения формулы I. Например, соединение формулы 2A обрабатывают кислотой с получением соединения формулы I. В других примерах соединение формулы 2A обрабатывают кислотой и нагревают с получением соединения формулы I.

В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, каждый из которых необязательно является замещенным. В других вариантах осуществления R₃ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, каждый из которых является незамещенным. Более того, в некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой водород.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают преобразование соединения формулы 7A в соединение формулы 2A:

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 7A преобразуют в соединение формулы 2A в условиях восстановления. Например, соединение формулы 2A получают обработкой соединения формулы 7A восстановителем, включающим NaBH₄ (например, NaBH₄ и CoCl₂).

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 7A включает

.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения формулы 8A

с соединением с получением соединения формулы 7A.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 8A подвергают реакции с соединением в условиях реакции конденсации. Например, соединение формулы 8A подвергают реакции с соединением в присутствии кислоты (например, бензойной кислоты) и при нагревании.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 8A включает

.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают реакцию соединения формулы 4A, как определено выше, с соединением с получением соединения формулы 8A.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают преобразование соединения формулы 5A

,

где X₁ представляет собой уходящую группу, в соединение формулы 4A.

В некоторых вариантах осуществления X₁ представляет собой галоген (например, Cl или Br) или трифлильную группу. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 5A обрабатывают реагентом общей формулы R₃ONH₂•HCl или (R₃ONH₂)₂•H₂SO₄, где R₃ определен выше. В некоторых случаях R₃ONH₂ включает HONH₂, TMSNHOTMS, CH₃ONH₂, CH₃CH₂ONH₂, или любую их комбинацию для получения соединения формулы 4A.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 5A включает

,

где X₁ представляет собой Cl или Br.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают преобразование соединения формулы 6A

в соединение формулы 5A. Например, соединение формулы 6A подвергают галогенированию с получением соединения формулы 5A.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 6A включает

,

где R₁ выбран из C_1-6алкила или C_1-6алкокси, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и R₂ представляет собой -H или галоген.

В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена. Например, R₁ выбран из метила, этила или пропила, любой из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена.

В других вариантах осуществления соединение формулы 6A включает

IV. Иллюстративный способ синтеза

На представленных ниже схемах синтеза проиллюстрированы некоторые примеры способов получения соединений формулы I в соответствии с настоящим изобретением.

Схема 1:

где R₁, R₂, R₃ и X₁ определены выше.

Соединение формулы I можно синтезировать согласно схеме 1, где тиазолидин-2,4-дион формулы 3A алкилируют алкоксилимином формулы 4A с получением соединения формулы 2A, где X₁ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, тозил, мезил или трифторметансульфонил. Алкилирование можно проводить в основных условиях. Иллюстративными растворителями являются полярные апротонные растворители, такие как DMSO или DMF, и основание может представлять собой сильное основание, такое как трет-бутоксид калия. Промежуточное соединение 2A обрабатывают кислотой (например, 6 M HCl в уксусной кислоте) с получением соединения формулы I. Это преобразование также можно проводить при повышенных температурах.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 3A получают согласно схеме 1A:

Схема 1A:

Соединения формулы 3A можно синтезировать согласно схеме 1A, где 4-гидроксибензальдегид конденсируют с тиазолидин-2,4-дионом в условиях реакции Кневенагеля с получением (E)-5-(4-гидроксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона. Затем это промежуточное соединение можно восстанавливать до соединения формулы 3A, например, гидрогенизацией.

В нескольких вариантах осуществления соединение формулы 4A получают согласно схеме 1B:

Схема 1B:

Синтез промежуточного соединения 4A можно проводить сначала путем ацетилирования молекул 2-пиридиллития, образующихся при контактировании молекул 2-бромпиридина с н-бутиллитием, с помощью соответствующего ацетамидного соединения. Затем полученное ацетильное соединение, имеющее другой бромный заместитель, можно связывать с незамещенным C_1-3алкильным заместителем с использованием палладиевого катализатора с получением промежуточного соединения 6A. Галогенирование промежуточного соединения 6A в альфа-положении с использованием соединения молекулярного галогена дает галогенированное промежуточное соединение 5A. Затем соединение формулы 4A можно получать путем воздействия на 5A соответствующего соединения алкоксиламина в кислотных спиртовых условиях. Пример получения соединения формулы 4A из соединения формулы 5A представлен на схеме 1C. Как показано на схеме, обработка соединения формулы 5A, где X представляет собой Br, гидрохлоридом O-алкоксиламина в этаноле дает соединение формулы 4A.

В других вариантах осуществления соединение формулы I получают согласно схеме 2.

Схема 2:

,

где R₁, R₂, R₃ и X₁ определены выше.

4-гидроксибензальдегид сначала алкилируют алкоксилимином формулы 4A с получением промежуточного соединения 8A. Енольная конденсация соединения формулы 4A с тиазолидин-2,4-дионом в кислотных условиях с использованием пирролидина в качестве растворителя дает соединение формулы 7A. Дальнейшее восстановление олефина с использованием хлорида кобальта и боргидрида натрия дает соединение формулы 2A, которое можно преобразовывать в кетон с использованием кислоты, такой как глиоксиловая кислота или пировиноградная кислота, при повышенных температурах.

V. Новые соединения

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы 10A, 10B или 10C

,

где R₁ представляет собой галоген, C_1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена или C_1-6алкокси, необязательно замещенным 1-3 атомами галогена; R₃ представляет собой водород или незамещенный C_1-6алкил; и X_A представляет собой уходящую группу или водород.

В нескольких вариантах осуществления R₃ формулы 10A, 10B, или 10C представляет собой водород. В других вариантах осуществления R₃ формулы 10A, 10B или 10C представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, каждый из которых не является замещенным.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы 10D, 10E или 10F

,

где R₁ и X_A определены выше.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы 11A-11M

где X_A и R₃ определены выше.

В некоторых вариантах осуществления X_A представляет собой уходящую группу, выбранную из -Br, -Cl, -I, -OMs, -OTs, -OTf, -OBs, -ONs, -O-трезилата или -OPO(OR₄)₂, где каждый R₄ независимо представляет собой C_1-4алкил или два R₄, вместе с атомами кислорода и фосфора, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо. В других вариантах осуществления X_A представляет собой водород.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы 2A

,

где каждый из R₁, R₂ и R₃ определен выше. Например, в одном варианте осуществления соединение формулы 2A включает

И, другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, выбранному из

,

где R₃ определен выше.

VI. Примеры

Пример 1

Получение 1-(5-бромпиридин-2-ил)этанон

В 1000-мл круглодонной колбе с 3 горлышками 2,5-дибромпиридин (10,0 г, 42,2 ммоль) растворяли в толуоле (400 мл) и охлаждали до -40°C (CH₃CN/сухой лед). К охлажденному раствору медленно добавляли 1,6 M н-бутиллитий в тетрагидрофуране (26,38 мл, 42,21 ммоль) с получением темно-красного раствора, который перемешивали при -40°C в течение 40 минут. Добавляли N,N-диметилацетамид (7,14 мл, 76,8 ммоль) без видимых изменений. Смеси позволяли медленно нагреться до комнатной температуры. Затем смесь гасили добавлением 25 мл насыщенного хлорида аммония. Добавляли 100 мл H₂O и экстрагировали EtOAc (250 мл). Органическую фазу промывали водой (200 мл). Объединенные водные фазы экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали в вакууме с получением 6,31 г желто-коричневого твердого вещества. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,74 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,96 (м, 2H), 2,70 (с, 3H). ВЭЖХ: RT=3,237 мин, 60 площадь% при 210 нм; RT=3,238 мин, 87 площадь% при 254 нм. LCMS: MS (ESI-) для C₈H₇BrO m/z 201,0 (M+H)⁺.

Пример 2

Получение (1-(5-этилпиридин-2-ил)этанона

Смесь 1-(5-бромпиридин-2-ил)этанона (6,30 г, 31,5 ммоль; поставщик = Kalexsyn; партия = 90) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (560 мг, 0,76 ммоль) в диоксане (120 мл) дегазировали путем продувания N₂ в течение 10 минут. Медленно капельно добавляли раствор (15% масс./масс.) диэтилцинка в гексане (50 мл) и нагревали до 50°C. Оранжевая смесь становилась темной, в конечном итоге превращаясь в темно-оранжевую с желтым твердым веществом по мере ее перемешивания при 50°C в течение 30 минут. Ей позволяли остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (200 мл) и водой (200 мл), и водную фазу экстрагировали 2× с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы промывали рассолом (500 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали в вакууме с получением 4,14 г коричневого масла. Проводили дистилляцию в высоком вакууме с использованием устройства для молекулярной перегонки. BP=55°C при 0,32 торр с получением 2,249 г слабо окрашенного масла. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 2,71 (м, 2H), 2,69 (c, 3H), 1,27 (т, J=7,6 Гц, 3H). ВЭЖХ: 2,011 мин, 57 площадь% при 210 нм; 2,012 мин, 75 площадь% при 254 нм. LCMS: MS (ESI-) для C₁₀H₁₂O m/z 150,1 (M+H)⁺.

Пример 3

Получение гидробромида 22-бром-1-(5-этилпиридин-2-ил)этанона

К перемешиваемому раствору 1-(5-этилпиридин-2-ил)этанона (634 мг, 4,25 ммоль; поставщик = Kalexsyn; партия = 1003-TTP-112) в 33% HBr/HOAc (масс./масс., 5 мл) при 10°C (водяная баня с небольшим количеством льда) капельно добавляли 0,173 мл брома. Перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего с помощью ВЭЖХ выявлялось завершение реакции. Добавляли простой эфир (5 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Оранжевые твердые вещества собирали фильтрацией с отсасыванием, промывали простым эфиром и сушили в высоком вакууме. 1,042 г оранжевого твердого вещества. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,65 (ушир.с, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,97 (м, 1H), 7,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,99 (с, 2H), 2,74 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,22 (т, J=7,6 Гц, 3H). ВЭЖХ: 3,747 мин, 83 площадь% при 2540 нм; 3,747 мин, 95 площадь% при 210 нм. MS (ESI-) для C₉H₁₀BrNO m/z 229,1 (M+H)⁺.

Пример 4

Получение O-метилоксима 2-бром-1-(5-этилпиридин-2-ил)этанона

К перемешиваемому раствору гидробромида 2-бром-1-(5-этилпиридин-2-ил)этанона (1,024 г, 3,314 ммоль; поставщик = Kalexsyn; партия = 1003-TTP-185) в EtOH (10 мл) добавляли гидрохлорид метоксиламина (553,5 мг, 6,628 ммоль). Оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Осадок растворяли в DCM и добавляли равный объем насыщенного NaHCO₃ и двухфазную смесь перемешивали в течение 30 минут. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали в вакууме с получением светло-желтого масла, которое кристаллизовывалось при стоянии. ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,50 (c, 1H), 7,87 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,59 (м, 1H), 4,79 (c, 1H), 4,64 (c, 1H), 4,13 (д, J=4,4 Гц, 3H), 2,70 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 1,28 (т, J=7,7 Гц, 3H). ВЭЖХ: 3,429 мин, 30 площадь% и 3,621 мин, 31 площадь% при 210 нм; 3,414 мин, 36 площадь% и 3,618 мин, 36 площадь% при 210 нм. MS (ESI-) для C₁₀H₁₃BrN₂O m/z 258,2 (M+H)⁺.

Пример 5

Получение 5-(4-(2-(5-этилпиридин-2-ил)-2-(метоксиимино)этокси)бензил)тиазолидин-2,4-диона

К перемешиваемому раствору 5-(4-гидроксибензил)тиазолидин-2,4-диона (210 мг, 0,941 ммоль) в DMSO добавляли трет-бутоксид калия (227 мг, 2,02 ммоль) одной порцией. Перемешивали при к.т. в течение 15 минут. Добавляли раствор O-метилоксима (1Z)-2-бром-1-(5-этилпиридин-2-ил)этанона (242 мг, 0,941 ммоль; поставщик = Kalexsyn; партия = 1003-TTP-186) в DMSO (2 мл). Добавляли 1 M HCl до тех пор, пока pH смеси не составил приблизительно 3. Экстрагировали EtOAc. Экстракт промывали водой, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали в вакууме с получением пены не совсем белого цвета. 278 мг. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,05 (ушир.с, 1H), 8,47 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,14 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,87 (дд, J=8,9, 4,4 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,30 (дд, J=14,2, 4,5 Гц, 1H), 3,06 (дд, J=14,1, 9,1 Гц, 1H), 2,64 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H). ВЭЖХ: 3,103 мин, 82 площадь% и 3,379 мин, 18 площадь% при 254 нм; 3,109 мин, 91 площадь% и 3,379 мин, 9 площадь% при 254 нм. MS (ESI-) для C₂₀H₂₁N₃O₄S m/z 400,3 (M+H)^+; m/z 398,3 (M-H)^-.

Пример 6

Получение 5-(4-(2-(5-этилпиридин-2-ил)-2-оксоэтокси)бензил)тиазолидин-2,4-диона

Перемешиваемый раствор 5-(4-{[(2Z)-2-(5-этилпиридин-2-ил)-2-(метоксиимино)этил]окси}бензил)-1,3-тиазолидин-2,4-диона (81 мг, 0,20 ммоль; поставщик = Kalexsyn; партия = 1003-TTP-194) в 6 M HCl (2 мл) и пировиноградную кислоту (0,5 мл) нагревали при 75°C. Через 2 ч при 75°C ВЭЖХ выявила завершение реакции. Смесь нейтрализовывали насыщенным NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc. Экстракт сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали в вакууме с получением 45 мг (60%) светло-желтого масла. ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 12,02 (ушир.с, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,91 (м, 1H), 7,14 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,66 (с, 2H), 4,87 (дд, J=9,2, 4,3 Гц, 1H), 3,31 (м, 1H), 3,05 (дд, J=14,1, 9,1 Гц, 1H), 2,74 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 1,23 (т, J=7,7 Гц, 3H). ВЭЖХ (3,860 мин, 100 площадь% при 210 и 254 нм. MS (ESI-) для C₁₉H₁₈N₂O₄S m/z 371,3 (M+H)^+; m/z 369,4 (M-H)^-.

Пример 7

Анализы

Анализы для измерения сниженной активации рецептора PPARγ

Хотя в целом считается, что активация рецептора PPARγ представляет собой критерий отбора для выбора молекул, которые могут иметь противодиабетические свойства и повышать чувствительность к инсулину, в настоящем изобретении обнаружено, что активацию данного рецептора следует считать негативным критерием при отборе. Молекулы должны выбираться из данного объема химических веществ вследствие того, что они характеризуются сниженной, а не только селективной, активацией PPARγ. Оптимальные соединения должны иметь по меньшей мере 10-кратно сниженную активность по сравнению с пиоглитазоном и значение полной активации менее 50% от данного параметра у розиглитазона, в испытаниях трансактивации рецептора PPARγ, проводимых in vitro. Сначала проводятся испытания по выявлению прямых взаимодействий молекул с лиганд-связывающим участком PPARγ. Это испытание можно проводить с помощью коммерчески доступного набора для изучения взаимодействия, который измеряет прямое взаимодействие через флуоресценцию с использованием розиглитазона в качестве положительного контроля. Другие испытания проводятся способом, сходным со способом, описанным в Lehmann et al. [Lehmann J.M., Moore L.B., Smith-Oliver T.A.: An Antidiabetic Thiazolidinedione is a High Affinity Ligand for Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR) J. Biol. Chem. (1995) 270: 12953], но в нем в качестве репортера используется люцифераза, как в Vosper et al. [Vosper, H., Khoudoli, G.A., Palmer, C.N. (2003) The peroxisome proliferators activated receptor d is required for the differentiation of THP-1 moncytic cells by phorbol ester. Nuclear Receptor 1:9]. Образцы соединений растворяют в DMSO и добавляют к культурам клеток с окончательными концентрациями от 0,1 до 100 мкМ, и относительную активацию рассчитывают как уровень индукции репортерного гена (гена люциферазы) с поправкой на экспрессию контрольной плазмиды (кодирующей галактозидазу). В качестве сравнительных соединений используются пиоглитазон и розиглитазон, как описано выше.

Помимо демонстрируемой пониженной активации рецептора PPARγ in vitro, рассматриваемые соединения не вызывают значительной активации данного рецептора у животных. Соединения, введенные в дозировке, необходимой для проявления в полной мере повышения чувствительности к инсулину in vivo (см. ниже), не повышают активацию PPARγ в печени при измерении по экспрессии P2, биомаркера эктопического липогенеза в печени [Matsusue K., Haluzik M., Lambert G., Yim S-H, Oksana Gavrilova O., Ward J.M., Brewer B., Reitman M.L., Gonzalez F.J. (2003) Liver-specific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates diabetic phenotypes. J. Clin. Invest.; 111:737], в противоположность пиоглитазону и розиглитазону, которые повышают экспрессию Р2 в данных условиях.

Повышение чувствительности к инсулину и антидиабетические фармакологические свойства измеряли у мышей KKA^Y, как описано ранее [Hofmann, C., Lornez, K., and Colca, J.R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129:1915-1925]. Соединения приготавливали в 1% карбоксиметилцеллюлозе натрия и 0,01% Tween 20 и вводили ежедневно посредством желудочного зонда. После ежедневного однократного введения в течение 4 суток из ретроорбитального синуса брали образцы крови и исследовали содержание глюкозы, триглицеридов и инсулина, как описано в Hofmann et al. Дозировки соединений, приводящих по меньшей мере к 80% максимальному снижению уровней глюкозы, триглицеридов и инсулина, не увеличивали существенно экспрессию Р2 в печени этих мышей.

Другие варианты осуществления

Следует понимать, что хотя настоящее изобретение было описано с помощью его подробного описания, предшествующее описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения, который определен объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся в рамках объема следующей формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₁ представляет собой галоген или С_1-6алкил; и R₂ представляет собой водород; включающему стадию реакции соединения формулы 2А, где R₃ представляет собой водород или С_1-6алкил с кислотой с образованием соединения формулы I. Соединение формулы 2А получают путем взаимодействия соединения формулы 3А с соединением формулы 4А, где X₁ представляет собой -Cl, -Br или трифлильную группу. Соединение формулы 4А получают взаимодействием соединения формулы 5А с R₃ONH₂·HCl, где X₁ представляет собой Cl или Br. Также изобретение относится к конкретному соединению формулы 2А, где R₃ представляет собой водород или незамещенный С_1-6алкил. Технический результат - способ получения соединений, снижающих связывание и активацию ядерного фактора транскрипции PPARγ, масштабируемый для промышленного применения. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 7 пр.

1. Способ получения соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, где
R₁ представляет собой галоген или С_1-6алкил; и
R₂ представляет собой водород;
включающий стадию:
реакции соединения формулы 2А с кислотой с образованием соединения формулы I
,
где R₃ представляет собой водород или С_1-6алкил.

2. Способ по п. 1, дополнительно включающий реакцию соединения формулы 3А с соединением формулы 4А:
и ,
где X₁ представляет собой -Cl, -Br или трифлильную группу, с получением соединения формулы 2А.

3. Способ по п. 2, где соединение формулы 4А включает
.\tab

4. Способ по п. 3, где R₃ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил.

5. Способ по п. 4, где соединение формулы 4А включает
.

6. Способ по п. 5, где соединение формулы 4А включает
.

7. Способ по п. 1, дополнительно включающий реакцию соединения формулы 5А с R₃ONH₂·HCl
,
с получением соединения формулы 4А.

8. Способ по п. 7, где соединение формулы 5А включает
,
где X₁ представляет собой Cl или Br.

9. Способ по п. 8, дополнительно включающий галогенирование соединения формулы 6А с использованием Cl или Br
,
в соединение формулы 5А1.

10. Способ по п. 9, где соединение формулы 6А включает
,
где R₁ выбран из C_1-6алкила, и R₂ представляет собой -Н.

11. Способ по п. 10, где R₁ выбран из метила, этила или пропила.

12. Способ по п. 9, где соединение формулы 6А включает
.

13. Способ по п. 2, дополнительно включающий реакцию соединения с соединением ; в условиях реакции конденсации Кневенагеля с получением соединения формулы 3B

и гидрогенизацию соединения формулы 3B с получением соединения формулы 3А.

14. Соединение, представляющее собой
,
где R₃ представляет собой водород или незамещенный С_1-6алкил.

15. Соединение по п. 14, где R₃ представляет собой незамещенный С_1-3алкил.

16. Соединение по п. 15, где R₃ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, каждый из которых является незамещенным.

17. Соединение по п. 16, где R₃ представляет собой метил.