ДУШИСТЫЕ N, N-ДИ(ТРЕТ-БУТИЛ)БИСПИДИН-9-ОНЫ Российский патент 2016 года по МПК C07D471/08 C07D471/20 

Изобретение относится к области органической химии, а конкретно к ранее неизвестным душистым производным N,N-ди(трет-бутил)биспидин-9-онам.

Душистые кетоны, например, такие как 4-фенилбутан-2-он (жасмарол) и его производное 4-(4-метоксифенил)бутан-2-он (анизилацетон), являются природными душистыми веществами [М. Meier, В. Kohlenberg, N.A. Braun. Isolation of Anisyl Acetone from Agarwood Oil // Journal of Essential Oil Research, 2003, Vol. 15, pp. 54-56; Food and Cosmetics Toxicology, 1979, Vol. 17, p. 857], выполняют функцию феромонов [Vargas R.I. et al. Recent Advances in Methyl Eugenol and Cue-Lure Technologies for Fruit Fly Detection, Monitoring, and Control in Hawaii // Vitamins and Hormones, 2010, Vol. 83, pp. 575-595] и могут быть использованы как инсектициды [Barthel W.F. et al. Anisyl acetone, synthetic attractant for male melon fly // Journal of Science, 1957, Vol. 126, p. 654].

Встраивание молекул душистых кетонов в структуру биспидина приводит к усилению их полезных свойств и придает им дополнительные полезные свойства, присущие биспидину. Производные биспидина и его аналоги обладают анальгетической [Smith G.S. et al. A study of the synthesis and antiarrhythmic properties of selected 3,7-diheterabicyclo[3.3.1]nonanes with substituents at the 2,4-positions and at the 9-position // European Journal of Medicinal Chemistry, 1990, Vol. 25, pp. 1-8], нейротрофической [Siener T. Et al. Synthesis and opioid receptor affinity of a series of 2,4-diaryl-substituted 3,7-diazabicylononanones // Journal of Medicinal Chemistry, 2000, Vol. 43, pp. 3746-3751], кардиоваскулярной активностью и могут использоваться в качестве сердечно-сосудистых лекарств [Garrison G.L. et al. Novel 3,7-Diheterabicyclo[3.3.1]nonanes That Possess Predominant Class III Antiarrhythmic Activity in 1-4 Day Post Infarction Dog Models: X-ray Diffraction Analysis of 3-[4-(1H-Imidazol-1-yl)benzoyl]-7-isopropyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Dihydroperchlorate // Journal of Medicinal Chemistry, 1996, Vol. 39, pp. 2559-2570].

Из уровня техники известен способ получения производных биспидин-9-она [Патент RU 2472793 С1 «1,5-бис[(трет-бутиламино)метил]-N,N′-ди-трет-бутилбиспидин-9-он и способ его получения», опубл. 20.01.2013]. Однако в указанном патенте приведен синтез производных биспидина с двумя заместителями в узловых 5 и 7 положениях.

Наиболее близким техническим решением является синтез N,N′-ди(трет-бутил)биспидин-9-онов [Кузнецов A.И., Сенан И.М., Серова Т.М. Синтез N,N′-ди(трет-бутил)биспидин-9-онов // Известия академии наук. Серия химическая, 2012, №2, С. 307-311].

Однако указанные вещества синтезированы не из душистых кетонов и поэтому не являются душистыми веществами.

Техническим результатом настоящего изобретения является расширение арсенала душистых веществ.

Технический результат заявленного изобретения достигается новыми душистыми 3,7-ди(трет-бутил)-1-{[(трет-бутил)амино]метил}-биспидин-9-онами,

которые могут использоваться в парфюмерных композициях, в качестве субстанций лекарственных средств и как стартовые вещества для получения новых производных биспидина и 1,3-диазаадамантана [Кузнецов А.И, Сенан И.М., Серова Т.М. Синтез N,N′-ди(трет-бутил)биспидин-9-онов // Известия академии наук. Серия химическая, 2014, №12, С. 2689-2692].

Согласно настоящему изобретению заявлены:

3,7-ди(трет-бутил)-1-{[(трет-бутил)амино]метил}-5-(4-метоксибензил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он (1), и

3,7-ди(трет-бутил)-1-{[(трет-бутил)амино]метил}-5-(4-метоксифенил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он (2).

Заявленные душистые N,N-ди(трет-бутил)биспидин-9-оны получают путем конденсации душистых кетонов с 1,3,5-три-(трет-бутил)-1,3,5-триазациклогексаном при нагревании в спирте в присутствии уксусной кислоты, реакцию ведут при нагревании в этаноле или другом спирте, полученный продукт экстрагируют после конденсирования реакционной массы под вакуумом горячим толуолом и перекристаллизовывают из этилового спирта.

Строение полученных соединений доказано данными элементного анализа и совокупностью ИК-, ЯМР ¹Н-, и масс-спектров.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Получение 3,7-ди(трет-бутил)-1-{[(трет-бутил)амино]метил}-5-(4-метоксибензил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (1). Раствор 1.78 (10 ммоль) 4-(4-метоксифенил)-2-бутанона и 5.11 г (20 ммоль) 1,3,5-три(трет-бутил)-1,3,5-триазациклогексана и 3.00 г (50 ммоль) уксусной кислоты (АсОН) в 25 мл этилового спирта (EtOH) нагревали при кипении 5 ч. Реакционную массу упаривали, нейтрализовали K₂CO₃ до pH=10 и экстрагировали кипящим толуолом (3 раза по 15 мл). Растворитель отгоняли, остаток перекристаллизовали из EtOH. Выход: 6.50 г (67%), кристаллы белого цвета. Т_пл., °С: 94-96 (EtOH). ИК, ν/см^-1: 12555, 1046 (ОСН₃), 1611 (Ar), 1713 (C=O), 3350 (NH). ЯМР ¹Н (CDCl₃), (δ, м.д., J/Гц): 1.02 (с, 18 Н, 2 (CH ₃)₃CN); 1.08 (с, 9 Н, (CH ₃)₃CNH); 1.19 (с, 1 Н, NH); 2.55 (с, 2 Н, CH ₂NH); 2.66, 2.93 (оба д, 4 Н, 2NCH ₂C, J=10.3); 2.75 (с, 2 Н, CH ₂Ar); 2.69-2.97 (м, 4 Н, 2 NCH ₂C); 3.80 (с, 3 Н, СН ₃О); 6.81, 7.09 (оба д, 4 Н, Ar, J=8.1). ЯМР ¹³С (CDCl₃), (δ, м.д.): 217,65 СО(9), 158.06, 131.70, 130.26, 113,52 Ar, 56.01 (С(4), С(6)), 55.59 (С(2), С(8)), 55.30 (ОСН₃), 53.60 (3,7-C-N), 50.70 C-NH, 50.24 С(1), 50.04 С(5), 46.14 CH₂NH, 38.01 (1-CH₂Ph), 29.16 (NHC(CH₃)₃₎, 26.67 (2С(СН₃)₃₎. Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 457 [М]⁺ (55), 439 (100), 400 (7), 384 (12), 336 (30), 357 (16), 327 (70), 285 (27), 228 (23), 121 (55), 100 (25), 57 (40), 41 (15). Найдено, (%): С, 73.69; Н, 10.18; N, 9.23. C₂₈H₄₇N₃O₂ Вычислено, (%): С, 73.48; Н, 10.35; N, 9.18.

Пример 2

Получение 3,7-ди(трет-бутил)-1-{[(трет-бутил)амино]метил}-5-(4-метоксифенил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2). Раствор 1.64 (10 ммоль) 4-(4-метоксифенил)-2-пропанона и 5.11 г (20 ммоль) 1,3,5-три(трет-бутил)-1,3,5-триазациклогексана и 3.00 г (50 ммоль) АсОН в 25 мл EtOH нагревали при кипении 5 ч. Реакционную массу упаривали, нейтрализовали K₂CO₃ до рН=10 и экстрагировали кипящим толуолом (3 раза по 15 мл). Растворитель отгоняли, остаток перекристаллизовали из EtOH. Выход, %: 5.80 г (66%), кристаллы белого цвета. Т._пл, °С: 80-82 (EtOH). ИК, ν/см^-1: 1257, 1042 (ОСН₃), 1610 (Ar), 1722 (C=О), 3336 (NH). ЯМР ¹Н (CDCl₃), (δ, м.д., J/Гц): 1.07 (с, 9 Н, (CH ₃)₃CNH); 1.18 (с, 18 Н, 2 (CH ₃)₃CN); 1.25 (с, 1 Н, NH); 2.58 (с, 2 Н, CH ₂NH); 2.92, 3.58 (оба д, 4 Н, 2NCH ₂C, J=10.3); 3.06-3.12 (м, 4 Н, 2NCH ₂C); 3.81 (с, 3Н, CH ₃O); 6.90, 7.20 (оба д, 4 Н, Ar, J=8.8). ЯМР ¹³С (CDCl₃), (δ, м.д.): 215.80 СО(9), 158.04, 136.13, 127.83, 113,38 Ar, 57.99 (С(4), С(6)), 56.00 (С(2), С(8)), 55.28 (ОСН₃), 55.20 С(1), 53.94 (3,7-C-N), 53.76 С(5), 49.99 C-NH, 46.62 CH₂NH, 29.10 (NHC(CH₃)₃₎, 26.75 (2С(СН₃)₃₎. Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 443 [М]⁺ (38), 425 (100), 370 (10), 343 (22), 331 (68), 271 (85), 25718), 216 (48), 186 (18), 121 (20), 100 (75), 57 (78), 41331 (68), 271 (85), 257 (18), 216 (48), 186 (18), 121 (20), 100 (75), 57 (78), 41 (34). Найдено, (%): С, 73.24; Н, 10.07; N, 9.56 C₂₇H₄₅N₃O₂ Вычислено, (%): С, 73.09; Н, 10.22; N, 9.47.

Синтезированные 3,7-ди(трет-бутил)-1-{[(трет-бутил)амино]метил}-биспидин-9-оны обладали тем же запахом, что и душистые кетоны, используемые при их получении.

Таким образом, предлагаемое изобретение позволяет получить ранее неизвестные душистые производные N,N-ди(трет-бутил)биспидин-9-она, которые могут найти применение в парфюмерии и в качестве промежуточных продуктов при разработке лекарств различного назначения.

Изобретение относится к новым душистым N,N-ди(трет-бутил)биспидин-9-онам формулы

где n равно 0 или 1. Изобретение обеспечивает расширение арсенала душистых веществ, которые, в частности, могут использоваться в парфюмерных композициях. 2 пр.

Душистые N,N-ди(трет-бутил)биспидин-9-оны, имеющие структуру

где n равно 0 или 1.