ПРОДУКТ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА И СПОСОБЫ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ И ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2016 года по МПК A61K8/27 A61K8/34 A61K8/49 A61Q11/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение предлагает ополаскиватель для полости рта, содержащий растворимые соли цинка, например цитрат цинка, и консервант, выбранный из метилизотиазолинона, бензилового спирта, глицерол монокаприлата и их композиций, а также способы применения и изготовления этих композиций.

ОБОСНОВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Из-за высокого содержания воды ополаскиватели для полости рта представляют специфическую проблему в области защиты от микробного загрязнения. Соли цинка, как известно, обладают антимикробной активностью - это является их основной функцией в ополаскивателе для полости рта, однако они не являются эффективными против всех микробных видов, и поэтому желательно включать в форму консерванты. Выбор консерванта не является тривиальной задачей, поскольку соль цинка может реагировать с ингредиентами формы, образуя нерастворимые осадки или химически недоступные комплексы, понижая эффективность цинка или консерванта, или того и другого. Кроме того, консерванты негативно воздействуют на вкус и эстетику продукта. И, наконец, обычные агенты, такие как этанол и парабеновые консерванты, могут быть нежелательны по определенному показанию или требованиям рынка. Соответственно, возникает необходимость поиска улучшенных агентов консервации для применения в ополаскивателях для полости рта, содержащих соли цинка.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было неожиданно обнаружено, что ополаскиватели для полости рта, содержащие растворимую соль цинка и консервант, выбранный из метилизотиазолинона, бензилового спирта, глицерол монокаприлата и их комбинаций, устойчивы и эффективны. Цинковая соль может быть представлена, например, приемлемым для полости рта источником растворимых ионов цинка, например цитратом цинка.

Изобретение, таким образом, включает композиции для ухода за полостью рта и способы их использования, которые эффективны в ингибировании или уменьшении накопления зубного камня, уменьшении уровня кислотного продуцирования (кариогенных) бактерий, реминерализации зуба и ингибировании или уменьшении гингивита. Изобретение включает также композиции и способы очистки полости рта и предлагает улучшенные методы способствования здоровью полости рта и/или общему здоровью, включая здоровье сердечно-сосудистой системы, например, за счет уменьшения возможности общего инфицирования через ротовые ткани.

Изобретение, таким образом, предлагает композицию для полоскания рта (композиция по изобретению), содержащую водный раствор

(i) эффективного количества соли цинка; и

(ii) эффективного количества консерванта, выбранного из метилизотиазолинона, бензилового спирта, глицерол монокаприлата и их комбинаций.

Композиции по изобретению могут включать дополнительные ингредиенты, например, выбранные из одного или более из следующих: воды, поверхностно-активных веществ, растворителей, витаминов, минералов, полимеров, ферментов, увлажнителей, загустителей, дополнительных антимикробных агентов, дополнительных консервантов, вкусоароматических агентов, красителей и/или их комбинаций. В особых разделах изобретение может включать агент против зубных камней, например полифосфат, например пирофосфат, триполифосфат или гексаметафосфат, например, в форме щелочной соли, например натриевой или калиевой соли, и/или может включать синтетический анионный полимерный поликарбоксилат, такой как от 1:4 до 4:1 сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризующимся этиленненасыщенным мономером, например сополимер метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид.

Эффективными количествами консервантов в композициях по изобретению, отдельно или в комбинации, являются, например, следующие: МИТ: меньше 0,1%, например 0,0005-0,1%, например 0,001%, 0,01% или 0,05%; бензиловый спирт: меньше 0,5%, например 0,05-0,25%, например 0,1%; или глицерол монокаприлат: от 0,01% до 0,25%. Глицерол монокаприлат является моноэфиром октановой кислоты и глицерина, он коммерчески доступен от Lexgard GMCY (Innolex Chemical). Метилизотиазолинон (МИТ) и бензиловый спирт легко доступны из разных источников.

Изобретение далее включает способы использования композиций, эффективных для применения к полости рта, например полоскание рта, необязательно вместе с чисткой, для: (i) уменьшения или ингибирования зубного кариеса, (ii) уменьшения, исправления или ингибирования предкариесовых повреждений эмали, например, установленных методом количественной свето-индуцированной флуоресценции (КСФ) или электрическими измерениями кариеса (ЭКИ), (iii) уменьшения или ингибирования деминерализации и способствования реминерализации зубов, (iv) уменьшения гиперчувствительности зубов, (v) уменьшения или ингибирования гингивита, (vi) способствования заживлению ранок или порезов во рту, (vii) уменьшения уровня кислотно-продуцирующих бактерий, (viii) повышения относительных уровней аргинолитических бактерий, (ix) ингибирования образования микробной биопленки в полости рта, (x) повышения и/или поддержания рН зубного налета на уровне, по меньшей мере, рН 5,5 после сахарной нагрузки, (xi) уменьшения скопления зубного налета, (xii) лечения, облегчения или понижения сухости рта, (xiii) очистки зубов и полости рта, (xiv) уменьшения эрозии, (xv) отбеливания зубов, (xvi) создания иммунитета зубов против кариогенных бактерий и/или (xvii) способствования общему здоровью, включая здоровье сердечно-сосудистой системы, например, за счет понижения потенциального общего инфицирования через ткани полости рта.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом разделе изобретение предлагает ополаскиватель для полости рта (композиция 1.0), содержащий водный раствор

(i) эффективного количества приемлемой для полости рта растворимой соли цинка; и

(ii) эффективного количества консерванта, выбранного из метилизотиазолинона (МИТ), бензилового спирта, глицерол монокаприлата и их комбинаций,

например любую из следующих композиций:

1.0.1. Композиция 1.0, где соль цинка представлена любым источником растворимых ионов цинка, например, выбранных из ацетата, бензоата, бората, бромида, карбоната, цитрата, хлорида, глицерофосфата, глицината, гексафторсиликата, d1-лактата (тригидрата), нитрата, фенолсульфоната, силиката, алканоатов с 8-18 атомами углерода, салицилата, станната, сульфата, танната, тартрата, титаната, тетрафторбората, оксида, пероксида или гидроксида.

1.0.2. Вышеназванная композиция, где солью цинка является растворимый цитрат цинка.

1.0.3. Вышеназванная композиция, где солью цинка является растворимый цитрат цинка тригидрат.

1.0.4. Любая из вышеназванных композиций, где соль цинка присутствует в концентрации от 0,05 до 2 масс.%, например от 0,1 до 1 масс.%.

1.0.5. Любая из вышеназванных композиций, где консерванты присутствуют в следующих количествах:

i. МИТ: менее чем 0,1%, например 0,0005-0,1%, например 0,001%, 0,01% или 0,05%;

ii. бензиловый спирт: менее 0,5%, например 0,05-0,25%, например 0,1%; и/или

iii. глицерол монокаприлат: от 0,01% до 0,25%.

1.0.6. Вышеназванная композиция, где консервантом является МИТ.

1.0.7. Любая из вышеназванных композиций, содержащая, кроме того, агент против зубного камня, например полифосфат, например пирофосфат, триполифосфат или гексаметафосфат, например, в виде соли натрия или калия, например, в количестве 0,1-3%.

1.0.8. Вышеназванная композиция, где агентом против зубного камня является пирофосфат, выбранный из тетранатрий пирофосфата и тетракалий пирофосфата и их смесей.

1.0.9. Вышеназванная композиция, содержащая от 0,1 до 1% тетранатрий пирофосфата и 1-2% тетракалий пирофосфата, например 0,25-0,75% тетранатрий пирофосфата и 1,0-1,5% тетракалий пирофосфата.

1.0.10. Любая из предыдущих композиций, содержащая, по меньшей мере, один полимер, выбранный из полиэтиленгликолей; синтетического анионного полимерного поликарбоксилата, такого как сополимеры поливинилметилового эфира с малеиновой кислотой; полисахаридов (например, производные целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлоза или полисахаридные камеди, например, ксантановая камедь или каррагинановая камедь) и их комбинации.

1.0.11. Любая из предыдущих композиций, содержащая синтетический анионный полимерный поликарбоксилат, например, в количестве 1-10%, например 2,5-7,5%.

1.0.12. Предыдущая композиция, где синтетический анионный полимерный поликарбоксилат является от 1:4 до 4:1 сополимером малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризующимся этиленненасыщенным мономером, например метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид, с молекулярным весом (М.в.) от 30000 до 5000000 дальтон, например 1000-3000 кД.

1.0.13. Предыдущая композиция, содержащая сополимер метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид с общей структурой -[-CH₂-CH(OCH₃)-CH(COOH)-CH(COOH)-]-_n, вязкостью в СР при 25°С в 1-3 кСР, например 1,7×10³ СР, и номинальным молекулярным весом 1000-3000 кД, например 1,98×10⁶, например, в количестве по весу 1-10%, например 5%.

1.0.14. Любая из предыдущих композиций, не содержащая этанола.

1.0.15. Любая из предыдущих композиций, которая, кроме того, содержит основную аминокислоту в свободном виде или в форме соли, например аргинин, например, в количестве 0,1-3%, например около 0,8%.

1.0.16. Любая из предыдущих композиций, которая, кроме того, содержит растворимую соль кальция, выбранную, например, из глицерофосфата кальция и солей растворимых карбоновых кислот и их смесей, где кальциевую соль выбирают из цитрата кальция, кальциевой соли яблочной кислоты, лактата кальция, формиата кальция, кальций фумарата, глюконата кальция, кальций лактат глюконата, аспартата кальция и пропионата кальция и их смесей.

1.0.17. Любая из предыдущих композиций, которая, кроме того, содержит источник фторида, например соль фтора, например фторид натрия, или тот, где фтор ковалентно связан с другим атомом, например монофторфосфат, например натрий монофторфосфат, фторсиликат, например натрий фторсиликат или аммоний фторсиликат, или фторсульфат, например гексафторсульфат, фторидамин и их комбинации.

1.0.18. Предыдущая композиция, где соль фтора присутствует в количестве, обеспечивающем от 100 до 250 млн.д. доступного фтора.

1.0.19. Любая из предыдущих композиций, которая содержит фторид натрия в количестве 0,01-0,1%, например 0,05%.

1.0.20. Любая из предыдущих композиций, в которой рН находится в интервале между 7 и 8, например 7,5.

1.0.21. Любая из предыдущих композиций, которая, кроме того, содержит абразивный или корпускулярный компонент.

1.0.22. Любая из предыдущих композиций, содержащая неионное поверхностно-активное вещество, например, в количестве 0,5-5%, например 1-2%, выбранное из полаксамеров (например, полаксамер 407), полисорбатов (например, полисорбат 20), полиоксил гидрогенизированного касторового масла (например, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла) и их смесей.

1.0.23. Любая из предыдущих композиций, содержащая, по меньшей мере, один увлажнитель.

1.0.24. Любая из предыдущих композиций, содержащая, по меньшей мере, один увлажнитель, выбранный из глицерина, сорбитола, пропиленгликоля и их комбинаций, например, в общем количестве 10-40%.

1.0.25. Любая из предыдущих композиций, содержащая полимерные пленки.

1.0.26. Любая из предыдущих композиций, содержащая вкусовой компонент, ароматизатор и/или подкрашивающий компонент.

1.0.27. Любая из предыдущих композиций, содержащая, по меньшей мере, 50% воды.

1.0.28. Любая из предыдущих композиций, содержащая антибактериальный агент, выбранный из галоидированного бифенилового эфира (например, триклозан), травяных экстрактов и эфирных масел (например, экстракт розмарина, чайный экстракт, экстракт магнолии, тимол, ментол, эвкалиптовое масло, гераниол, карвакрол (масло орегано), цитраль, кипарисовое масло, катехол, метилсалицилат, эпигалокатехин галлат, эпигалокатехин, галлиевая кислота, экстракт мисвака, экстракт облепихи крушинной) бисгуанидиновые антисептики (например, хлоргексидин, алексидин или октенидин), четвертичные аммониевые соединения (например, цетилпиридиниумхлорид (ЦПХ), бензалкониумхлорид, тетрадецилпиридиниумхлорид (ТПХ), N-тетрадецил-4-этилпиридиниумхлорид (ТДЭПХ)), фенольные антисептики, гексетидин, октенидин, сангвинарин, йод повидон, делмопинол, салициланилид салифлуор, другие ионы металлов (например, соли олова, соли меди, соли железа), прополис и окислительные агенты (например, перекись водорода, буферированный натрий пероксиборат или пероксикарбонат), фталевую кислоту и ее соли, мононадталлиевую кислоту и ее соли и эфиры, аскорбилстеарат, олеоилсаркозин, алкилсульфат, диоктилсульфосукцинат, салициланилид, домифенбромид, делмопинол, октапинол и другие производные пиперидина, препараты ниацина, хлориты; и смеси любых вышеперечисленных агентов.

1.0.29. Любая из предыдущих композиций, содержащая антиоксидант, например, выбранный из группы, состоящей из кофермента Q10, PQQ, витамина С, витамина Е, витамина А, BHT, анетол-дитиотиона и их смесей.

1.0.30. Любая из предыдущих композиций, содержащая отбеливающий агент.

1.0.31. Любая из предыдущих композиций, содержащая отбеливающий агент, выбранный из активных отбеливателей из группы, состоящей из перекисей, хлоритов металлов, перборатов, перкарбонатов, надоксикислот, гипохлоритов и их комбинаций.

1.0.32. Любая из предыдущих композиций, содержащая, кроме того, перекись водорода или источник перекиси водорода, например перекисную мочевину или перекисную соль или комплекс (например, такие как пероксифосфат, надоксикарбонат, перборат, пероксисиликат или надсульфатные соли; например, пероксифосфат кальция, перборат натрия, перекисный карбонат натрия, пероксифосфат натрия и надсульфат калия), или полимерные комплексы перекиси водорода, такие как полимерные комплексы перекись водорода-поливинилпирролидон.

1.0.33. Любая из предыдущих композиций, содержащая, кроме того, агент, препятствующий или предотвращающий прикрепление бактерий, например ELA или хитозан.

1.0.34. Любая из предыдущих композиций, содержащая, кроме того, физиологически приемлемую соль калия, например нитрат калия или хлорид калия, в количестве, эффективном для уменьшения зубной чувствительности.

1.01.35. Любая из предыдущих композиций, содержащая от 0,01% до 1% физиологически приемлемой соли калия, например, нитрата калия и/или хлорида калия.

1.0.36. Любая из предыдущих композиций, эффективная в применении к полости рта, например, путем полоскания, необязательно вместе с чисткой, для (i) уменьшения или ингибирования формирования кариеса зубов, (ii) уменьшения, исправления или ингибирования предкариесовых повреждений эмали, например, установленных методом количественной свето-индуцированной флуоресценции (КСФ) или электрическими измерениями кариеса (ЭКИ), (iii) уменьшения или ингибирования деминерализации и способствования реминерализации зубов, (iv) уменьшения гиперчувствительности зубов, (v) уменьшения или ингибирования гингивита, (vi) способствования заживлению ранок или порезов во рту, (vii) уменьшения уровня кислотно-продуцирующих бактерий, (viii) повышения относительного уровня аргинолитических бактерий, (ix) ингибирования образования микробной биопленки в полости рта, (x) повышения и/или поддержания рН зубного налета на уровне, по меньшей мере, рН 5,5 после сахарной нагрузки, (xi) уменьшения скопления зубного налета, (xii) лечения, облегчения или уменьшения сухости рта, (xiii) очистки зубов и полости рта, (xiv) уменьшения эрозии, (xv) препятствования потемнению зубов и/или отбеливания зубов, (xvi) создания иммунитета зубов против кариогенных бактерий и/или (xvii) способствования общему здоровью, включая здоровье сердечно-сосудистой системы, например, за счет понижения потенциального общего инфицирования через ткани полости рта.

10.1.37. Композиция, полученная или та, которая может быть получена комбинированием ингредиентов, как это показано выше в любой из предшествующих композиций.

Количества активных ингредиентов можно варьировать в зависимости от природы системы доставки и индивидуальной активности. Так, например, соли цинка могут присутствовать в количествах от, например, 0,05 до 2 масс.%, например 0,1-1 масс.%. Фториды могут присутствовать в количествах, например, от 25 до 250 м.д. или вплоть до 10× более высокое количество для профессионального продукта или продукта для предписанного лечения. Количества добавочных антибактериальных агентов могут варьироваться аналогично в зависимости от применяемого агента. Так, например, промывание с триклозаном может содержать, например, 0,03 масс.% триклозана.

В другом разделе изобретение включает способ улучшения здоровья полости рта, содержащий применение эффективного количества композиции для ухода за полостью рта по любому из разделов, перечисленных выше, для полости рта субъекта, нуждающегося в этом, например, способ:

i. уменьшения или ингибирования образования зубного кариеса,

ii. уменьшения, исправления или ингибирования ранних повреждений зубной эмали, например, обнаруженных количественной светоиндуцированной флуоресценцией (КСФ) или электроизмерениями кариеса (ЭКИ),

iii. уменьшения или ингибирования деминерализации и способствования реминерализации зуба,

iv. уменьшения гиперчувствительности зуба,

v. уменьшения или ингибирования гингивита,

vi. способствования заживлению ранок и шрамов в полости рта,

vii. ингибирования образования микробной биопленки в полости рта,

viii. увеличения и/или поддержания рН зубного налета на уровне, по меньшей мере, рН 5,5 после сахарной нагрузки,

ix. уменьшения накопления зубного камня,

x. лечения сухости рта,

xi. укрепления общего здоровья, включая здоровье сердечно-сосудистой системы, например, путем уменьшения возможности общего инфицирования через ткани полости рта,

xii. отбеливания зубов,

xiii. уменьшения эрозии зуба,

xiv. иммунизации (или защиты) зубов против кариогенных бактерий и их эффектов, и/или

xv. очищения зубов и полости рта.

Изобретение далее включает применение метилизотиазолинона, бензилового спирта, феноксиэтанола и их комбинаций при получении композиции по изобретению, например, для применения по любому из набора показаний в описанном выше способе.

Предполагается топикальное применение композиций по изобретению в полости рта, и, следовательно, соли для применения в настоящем изобретении должны быть безопасны для такого применения в предусмотренных количествах и концентрациях. Подходящие соли включают известные в данной области фармацевтически приемлемые соли и рассматриваются в целом как физиологически приемлемые в предусмотренных количествах и концентрациях. Физиологически приемлемые соли включают производные фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или оснований, например, кислотно-аддитивные соли, образованные кислотами, формирующими физиологически приемлемый анион, например, соли - гидрохлориды или бромиды, и основно-аддитивные соли, образованные основаниями, формирующими физиологически приемлемый катион, например производными щелочных металлов, таких как калий и натрий, или щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний. Физиологически приемлемые соли могут быть получены при использовании стандартных процедур, известных в данной области, например, реакцией достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой, дающей физиологически приемлемый анион.

Источники иона фтора: композиции для ухода за полостью рта могут далее включать один или более источников иона фтора, например, растворимые соли фтора. Широкое разнообразие материалов, дающих ион фтора, может использоваться в качестве источников растворимого фторида в настоящих композициях. Примеры подходящих материалов, дающих ион фтора, содержатся в патенте США № 3535421 от Briner и др.; патенте США № 4885155 от Parran, Jr. и др. и патенте США № 3678154 от Widder и др., включенных здесь в виде ссылки. Отдельные источники фторид-иона включают, но не ограничиваются этим, фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, фторамин, фторид аммония и их комбинации. В отдельных разделах источник фторид-иона включает фторид олова, фторид натрия, монофторфосфат натрия и их смеси. Там, где форма включает кальциевые соли, фторид-ион более предпочтительно представлен солями, в которых фторид ковалентно связан с другим атомом, например, в виде монофторфосфата натрия, чем солями с ионным связыванием, например, такой солью, как фторид натрия.

Поверхностно-активные вещества

Изобретение может в некоторых разделах содержать анионные поверхностно-активные вещества, например, водорастворимые соли высших жирных кислот - моноглицерид моносульфаты, такие как натриевая соль моноглицерид моносульфата гидрогенизированных жирных кислот кокосового масла, такая как натрий N-метил-N-кокоилтаурат, натрий кокомо-глицеридсульфат; высшие алкиловые эфиры сульфатов, такие как натрий лаурилсульфат; высшие алкиловые эфиры сульфатов, например, формулы CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X, где m означает 6-16, например 10, n означает 1-6, например 2, 3 или 4, и Х означает Na или К, например натрий лаурет-2-сульфат (CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na); высшие алкиларилсульфонаты, такие как натрий додецилбензосульфонат (натрий лаурилбензосульфонат); высшие алкилсульфоацетаты, такие как натрий лаурилсульфоацетат (додецил натрий сульфоацетат), высшие эфиры жирных кислот 1,2-гидроксипропансульфонатов, сульфоколаураты (сульфоацетамид калий N-2-этиллаурата) и натрий лаурилсаркозинат. Под «высшим алкилом» подразумеваются, например, С_6-30 алкилы. В особых разделах анионное поверхностно-активное вещество (где оно присутствует) выбирают из натрий лаурилсульфата и натриевой соли эфира лаурилсульфата. Если поверхностно-активное вещество присутствует, то присутствует в эффективном количестве, например >0,001 масс.% формы, но не в концентрации, при которой оно раздражало бы ротовую ткань, например <1%, и оптимальные концентрации зависят от частной формы и частного поверхностно-активного вещества. В одном разделе анионное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от 0,03% до 0,5 масс.%, например 0,15%.

В другом разделе катионные полезные поверхностно-активные вещества настоящего изобретения могут быть широко определены как производные алифатических четвертичных аммониевых соединений, имеющих одну длинную алкильную цепь с 8-18 атомами углерода, такие как лаурил триметиламмоний хлорид, цетилпиридиний хлорид, цетил триметиламмоний бромид, ди-изобутилфеноксиэтилдиметилбензил аммоний хлорид, кокосовый алкилтриметиламмоний нитрит, цетилпиридиний фторид и их смеси. Иллюстративные катионные поверхностно-активные вещества - четвертичные аммоний фториды - описаны в патенте США № 3535421 от Briner и др., который включен здесь в виде ссылки. Определенные катионные поверхностно-активные вещества могут действовать в композициях как гермициды.

Иллюстративные неионные поверхностно-активные вещества, которые могут применяться в композициях по изобретению, могут быть в широком смысле определены как соединения, полученные конденсацией алкиленоксидных групп (гидрофильных по природе) с органическим гидрофобным соединением, которое может иметь алифатическую или алкилароматическую природу. Примеры подходящих неионных поверхностно-активных веществ включают, но не ограничиваются этим, плуроники, полиэтиленоксидные конденсаты алкилфенолов, продукты конденсации окиси этилена с продуктом реакции окиси пропилена с этилендиамином, продукты конденсации окиси этилена с алифатическими спиртами, оксиды третичных аминов с длинными цепями, третичные фосфиноксиды с длинными цепями, диалкилсульфоксиды с длинными цепями и смеси этих соединений. В частном разделе композиция по изобретению включает неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из полаксамеров (например, полаксамер 407), полисорбатов (например, полисорбат 20), полиоксил гидрогенизированных касторовых масел (например, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла) и их смесей.

В определенных разделах цвиттерионные синтетические поверхностно-активные вещества, применяемые в настоящем изобретении, могут быть в широком смысле описаны как производные алифатических четвертичных аммониевых, фосфониевых и сульфониевых соединений, в которых алифатические радикалы могут быть прямоцепочными или разветвленными, и где один из алифатических заместителей содержит 8-18 атомов углерода, а один содержит анионную водорастворимую группу, например карбоксильную, сульфонатную, сульфатную, фосфатную или фосфонатную.

Иллюстративные примеры поверхностно-активных веществ, подходящих для включения в композицию, включают, но не ограничиваются этим, натрий алкилсульфат, натрий лауроилсаркозинат, кокоамидопропил бетаин и полисорбат 20 и их комбинации.

Поверхностно-активные вещества или смеси совместимых поверхностно-активных веществ могут присутствовать в композициях по настоящему изобретению в концентрациях от 0,1% до 5%, в другом разделе от 0,3% до 3%, а в другом разделе от 0,5% до 2% по весу общей композиции.

Вкусоароматические агенты

Композиции для ухода за полостью рта настоящего изобретения могут также включать вкусоароматический агент. Вкусоароматические агенты, используемые в практике настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются этим, вытяжки из растительных масел и различные пахучие альдегиды, эфиры, спирты и сходные компоненты, а также подсластители, такие как сахарин натрия. Примеры растительных масел включают масло колосовой мяты, перечной мяты, грушанки, сассафраса, гвоздичное масло, масло шалфея, масло эвкалипта, масло майорана, коричное масло, лимонное масло, масло лайма, грейпфрутовое и апельсиновое масла. Также могут использоваться такие химические компоненты, как ментол, карвон и анетол. Определенные разделы используют масла колосовой и перечной мяты.

Вкусоароматический агент вводят в композицию для полости рта в концентрации от 0,01 до 1 масс.%.

Хелатирующие агенты и агенты против зубного камня

Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут необязательно включать один или более хелатирующих агентов, способных связывать кальций, находящийся в клеточных оболочках бактерий. Связывание этого кальция ослабляет бактериальную клеточную оболочку и усиливает бактериальный лизис.

Одна группа агентов настоящего изобретения, подходящих для использования в качестве хелатирующих агентов или агентов против зубного камня, представляет собой растворимые пирофосфаты. Соли пирофосфатов, используемые в настоящих композициях, могут быть любыми солями щелочных металлов пирофосфатов. В некоторых разделах соли включают тетра-соли щелочного металла с пирофосфатом, ди-соли щелочного металла с пирофосфатной дикислотой, три-соли щелочного металла с моно-пирофосфатной кислотой и их смеси, где щелочным металлом является натрий или калий. Соли применимы в гидратной и в негидратной формах. Эффективным количеством соли пирофосфата в настоящей композиции является такое, которое в целом достаточно для обеспечения, по меньшей мере, 0,5 масс.% пирофосфатного иона, именно 0,9-3 масс.%.

Эти соединения также вносят вклад в консервацию композиций за счет уменьшения активности воды.

Полимеры

Композиции для ухода за полостью рта изобретения также необязательно включают один или более полимеров, таких как полиэтиленгликоли, сополимеры полиметилвинилового эфира с малеиновой кислотой, полисахариды (например, производные целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлозу, или полисахаридные камеди, например, ксантановую камедь, геллановую камедь или каррагинановую камедь). Кислотные полимеры, например, полиакрилатные гели, могут применяться в форме их свободных кислот или частично или полностью нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов (например, калия или натрия) или аммониевых солей.

В частном разделе композиции по изобретению включают синтетические анионные полимерные поликарбоксилаты, такие как от 1:4 до 4:1 сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризующимся этиленненасыщенным мономером, предпочтительно метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид с молекулярным весом (М.в.) от 30000 до 3000000, наиболее предпочтительно от 30000 до 800000. Эти сополимеры доступны, например, как Gantrez, например, AN 139 (М.в. 500000), AN 119 (М.в. 250000) и S-97 Pharmaceutical Grade (М.в. от 700000 до 1500000) от компании ISP Technologies, Inc. Bound Brook, N.J. 08805. Эти агенты, если они присутствуют, присутствуют в количествах от 1 до 10 масс.%.

Другие действующие полимеры включают такие, как 1:1 сополимеры малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом, причем последний доступен как Monsanto EMA № 1103, М.в. 10000, и группы EMA GRADE 61, и 1:1 сополимеры акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пирролидоном.

В целом подходящими являются полимеризующиеся олефинил- или этиленилненасыщенные карбоновые кислоты, содержащие активированную углерод-углеродную олефиновую двойную связь и, по меньшей мере, одну карбоксильную группу, какой является кислота, содержащая олефиновую двойную связь, которая легко вступает в полимеризацию благодаря ее присутствию в мономерной молекуле или в альфа-бета положении по отношению к карбоксильной группе или в качестве фрагмента концевой метиленовой группировки. Иллюстративными примерами таких кислот являются акриловая, метакриловая, этакриловая, альфа-хлоракриловая, кротоновая, бета-акрилоксипропионовая, сорбиновая, альфа-хлорсорбиновая, коричная, бета-стирилакриловая, муконовая, итаконовая, цитраконовая, мезаконовая, глутаконовая, аконитовая, альфа-фенилакриловая, 2-бензилакриловая, 2-циклогексилакриловая, ангеликовая, умбелловая, фумаровая, малеиновая кислоты и ангидриды. Другие различные олефиновые мономеры, сополимеризующиеся с такими карбоксильными мономерами, включают винилацетат, винилхлорид, диметилмалеат и тому подобные. Сополимеры содержат карбоксильные солевые группы для водорастворимости.

Другой класс полимерных агентов включает композицию, содержащую гомополимеры замещенных акриламидов и/или гомополимеры ненасыщенных сульфоновых кислот и их солей, особенно таких, где в состав полимеров входят ненасыщенные сульфоновые кислоты, выбранные из акриламидоалкансульфоновых кислот, таких как 2-акриламид-2-метилпропансульфоновая кислота, имеющая молекулярный вес от 1000 до 2000000, описанные в патенте США № 4842847, июнь 27, 1989 от Zahid, включенном здесь в виде ссылки.

Другой используемый класс полимерных агентов включает полиаминокислоты, особенно такие, которые содержат фрагменты анионных поверхностно-активных аминокислот, таких как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и фосфосерин, как предложено в патенте США № 4866161, Sikes и др., включенном здесь в виде ссылки.

При приготовлении композиций для ухода за полостью рта иногда необходимо добавлять сгущающий материал для обеспечения желаемой консистенции или стабилизации или придания вида формуле. В определенных разделах загустителями являются карбоксивиниловые полимеры, каррагинан, гидроксиэтилцеллюлоза и водорастворимые соли эфиров целлюлозы, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза и натрий карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза. Природные камеди, такие как карайя, гуммиарабик и камедь трагаканта, также могут быть включены. Коллоидный магний алюминий силикат или тонко измельченный силикагель могут применяться как компоненты загустительной композиции для дальнейшего улучшения текстуры композиции. В определенных разделах загустители используются в количестве от 0,5% до 5 масс.% по весу общей композиции.

Ферменты

Композиции для ухода за полостью рта могут также необязательно включать один или более ферментов. Применимые ферменты включают любую из доступных протеаз, глюканогидролаз, эндогликозидаз, амилаз, мутаназ, липаз и муциназ или их совместимые смеси. В определенных разделах ферментом является протеаза, декстраназа, эндогликозидаза и мутаназа. В другом разделе ферментом является папаин, эндогликозидаза или смесь декстраназы и мутаназы. Дополнительные ферменты, подходящие для применения в настоящем изобретении, описаны в патенте США № 5000939 от Dring и др., патенте США № 4992420; патенте США № 4355022; патенте США № 4154815; патенте США № 4058595; патенте США № 3991177 и патенте США № 3696191, включенных здесь в виде ссылки. Фермент из смеси нескольких совместимых ферментов в настоящем изобретении составляет от 0,002% до 2,0% в одном разделе или от 0,05% до 1,5% в другом разделе или еще в одном разделе от 0,1% до 0,5%.

Вода

Вода присутствует в композициях по изобретению для ухода за полостью рта. Вода, используемая в приготовлении коммерческих композиций для ухода за полостью рта, должна быть деионизированной и свободной от органических примесей. Вода в целом поддерживает баланс композиций и содержится в количестве от 10% до 90%, например, от 40% до 70 масс.% композиции для ухода за полостью рта. Это количество воды включает свободную добавляемую воду плюс количество, которое вводится с другими материалами, такими как сорбитол или любые компоненты изобретения.

Увлажнители

В определенных разделах композиций для ухода за полостью рта желательно также вводить увлажнитель для понижения испарения и вклада в консервацию путем понижения активности воды. Определенные увлажнители могут также придавать композиции желаемую сладость или запах. Увлажнитель, на основе чистого увлажнителя, как правило, содержится в количестве от 15% до 70% в одном разделе или от 30% до 65% в другом разделе от веса композиции.

Подходящие увлажнители включают пищевые полигидроксильные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, пропиленгликоль, также как другие полиолы и смеси этих увлажнителей. Смесь глицерина и сорбита может применяться в определенных разделах как увлажняющий компонент композиции.

Настоящее изобретение в аспекте метода включает применение для полости рта безопасного и эффективного количества композиций, описанных здесь.

Композиции и методы, соответствующие изобретению, предназначены как метод защиты зубов за счет осуществления исправления и реминерализации, особенно за счет уменьшения или ингибирования образования кариеса зубов, понижения или ингибирования деминерализации и способствования реминерализации зубов, понижения гиперчувствительности зубов и уменьшения, исправления или ингибирования начальных повреждений эмали, например, как это фиксировано количественной свето-индуцированной флуоресценцией (КСЛ) или электронным мониторированием кариеса (ЭКМ).

Тестовые способы для десенсибилизирующих свойств композиций, описанных здесь, используют метод, описанный в патенте США № 5589159, который во всей полноте включен здесь в виде ссылки. Этот метод измеряет гидравлическую проводимость материалов, обеспечивающую объективное понижение потока жидкости, что коррелируется с понижением потока жидкости в зубных каналах. В этом методе неповрежденные человеческие корни, свободные от кариеса и ремонтов, распиливают перпендикулярно длинной оси зуба металлической пилкой для формирования тонких кусочков или дисков толщиной от примерно 0,4 до примерно 0,8 мм. Кусочки, содержащие дентин и свободные от эмали, отбирают для тестирования и затем протравливают раствором лимонной кислоты для удаления загрязненного слоя. Каждый диск помещают в устройство с раздельными камерами, описанное в J. Dent. Research, т.57, с. 187, 1978, которое с помощью специальной герметичной камеры соединено с резервуаром с повышенным жидкостным давлением, содержащим культуральную жидкость ткани. Используют смесь сжатых газов азота и двуокиси углерода, жидкость доводят до физиологического значения рН. Для большей уверенности в точности диски смачивали искусственной слюной (фосфатный соляной буфер, PBS) для приближения к внутриоральным условиям. Аппаратура включает стеклянную капиллярную трубочку, присоединенную к измерителю потока (FLODEC, DeMarco Engineering SA, Женева). В капиллярную стеклянную трубочку вводят пузырек воздуха. Измеряя перемещение пузырька как функцию времени, можно измерять проток жидкости через диск дентина. Поток жидкости эквивалентен проходимости дентина.

Повышение здоровья полости рта также способствует успехам в системном здоровье, так как ткани рта являются «воротами» системных инфекций. Хорошее здоровье полости рта ассоциируется с системным здоровьем, включая здоровье сердечно-сосудистой системы. Композиции и методы по изобретению, таким образом, полезны для улучшения системного здоровья, включая здоровье сердечно-сосудистой системы.

Как это используется по тексту, интервалы даются кратко для описания каждого значения внутри интервала. Любое значение внутри интервала может быть выбрано в пределах интервала. Кроме того, все ссылки цитируются здесь и вводятся в качестве ссылки во всей полноте. В случае конфликта в определении в настоящем изобретении и том, что цитируется в ссылке, контролирует настоящее изобретение. Понятно, что когда описываются формы, они могут быть описаны в терминах их ингредиентов, как это принято, невзирая на то, что эти ингредиенты могут реагировать друг с другом в сформированной форме, во время ее изготовления, хранения и применения, и такие продукты предполагаются включенными в описанные формы.

Следующие примеры описывают и демонстрируют иллюстративные разделы в пределах настоящего изобретения. Примеры приведены исключительно для иллюстрации и не предназначены для ограничений изобретения, так как возможны многие вариации без нарушения цели и смысла изобретения. Возможные модификации изобретения, в добавление к показанным и описанным здесь, понятны специалистам в данной области и предполагаются в приложенной формуле изобретения.

ПРИМЕР 1. Ополаскиватели для полости рта

Формы изобретения готовят из следующих ингредиентов:

ИСХОДНЫЙ МАТЕРИАЛ масс.% Сорбит (70% раствор) 10 Глицерин 10 Пропиленгликоль 7 Цитрат цинка тригидрат 0,28 Gantrez S-97 (13% раствор) 1,92 Пирофосфатные соли 1,7 Фторид натрия 0,05 Сахарид натрия 0,025 Сурфактант 0,5 Отдушка 0,145 Краситель 0,0003 Метилизотиазолинон (МИТ) 0,01 Вода Баланс ОБЩИЙ 100 Активность воды <95% рН 7,5

Для оптимизации консервирующей системы метилизотиазолинон (МИТ) заменяют различными консервантами в приведенной выше форме и характеристики формы тестируют на антимикробную активность, вкус/запах и в эстетическом аспекте.

Тест на антимикробную защитную эффективность определяют в основанных на воде формах продукта посредством двойного инфицирующего теста. Продукты должны противостоять микробному заражению, вводимому при нормальном использовании потребителем. Тест проводят с выдержанным образцом (13 недель, 40°С). В тесте используются два вида микроорганизмов: бактерии/дрожжи и плесневые грибки. Продукт заражают на 1% уровне на день 0 и день 7. Понижение количества посевного материала мониторируют через 28 дней. Следующие данные являются критериями для форм ополаскивателя для полости рта.

- Бактерии и дрожжи должны показывать 99,9% понижение (3 logs) бактериального высева, определенного расчетом на плашке на 7 день после каждого заражения. Отсутствие повышения после 7-го дня вторичного высева и для оставшегося теста в нормальном варианте данных.

- Плесневые грибки должны показывать 90,0% понижение (1 log) плесневого высева, определенного расчетом на плашке на 14 день после второго заражения (21 день). Отсутствие повышения от 14 дня до 21-го дня второго высева в тесте в нормальном варианте данных.

Запах (вкус) оценивают по органолептической оценке тренированными специалистами.

Эстетику оценивают визуальным сравнением с контрольным образцом, имеющим тот же тип и степень окрашивающего агента и вкусоароматического агента.

Результаты сравнительного тестирования следующие, где «+» указывает на критерий, где он есть, и «х» указывает на критерий, где его нет.

Консервант Na бензоат К сорбат МИТ Бензиловый спирт Феноксиэтанол Полиамидопропил бисгуанид Lexgard/GMCY Микроустойчивость х х + + х х + Эфф. in vitro + + + + + + + Фактор запах/вкус + + х слабый х х х Эстетический фактор + + + + + х х

Эти результаты показывают, что различные консервирующие системы ведут себя непредсказуемо в формулах ополаскивателя для полости рта. Единственными консервантами, обеспечивающими приемлемое подавление микробов, являются бензиловый спирт, метилизотиазолинон (МИТ) и глицерол монокаприлат (Lexgard/GMCY), раздельно или в комбинации. Отрицательное воздействие метилизотиазолинона (МИТ) на запах/вкус понижается с уменьшением концентрации до 0,001% с сохранением антимикробной эффективности.

Группа изобретений относится к области средств для ухода за полостью рта и их применению. Предлагается ополаскиватель для полости рта, содержащий водный раствор эффективного количества приемлемой для полости рта растворимой соли цинка и эффективного для обеспечения подавления микробов количества консерванта, выбранного из метилизотиазолинона (МИТ), бензилового спирта и их комбинаций. При этом соль цинка присутствует в концентрации от 0,05 до 2 масс. %; консерванты присутствуют, индивидуально или в комбинации, в количестве: МИТ 0,0005-0,001 масс. %, бензиловый спирт 0,05-0,25 масс. %, что обеспечивает приемлемую устойчивость к росту бактерий, дрожжей и плесневых грибков наряду с приемлемым вкусом ополаскивателя для полости рта, содержащего водный раствор соли цинка. Кроме того, предлагаются: применение указанного ополаскивателя для полости рта для a) уменьшения или ингибирования зубного кариеса, b) уменьшения, исправления или ингибирования ранних повреждений эмали, c) уменьшения или ингибирования гингивита, d) способствования заживлению язвочек или порезов во рту, е) ингибирования образования микробной биопленки в полости рта, f) уменьшения накопления зубного камня, g) повышения общего здоровья, включая здоровье сердечно-сосудистой системы, h) невосприимчивости зуба к кариогенным бактериям и их эффектам и/или i) очистки зубов и полости рта; и способ улучшения здоровья полости рта, включающий применение к полости рта эффективного количества указанного ополаскивателя. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

1. Ополаскиватель для полости рта, содержащий водный раствор
a) эффективного количества приемлемой для полости рта растворимой соли цинка, где соль цинка присутствует в концентрации, соответствующей от 0,05 до 2 масс. %; и
b) эффективного количества консерванта, выбранного из метилизотиазолинона (МИТ), бензилового спирта и их комбинаций,
где консервант присутствует в количестве, эффективном для обеспечения подавления микробов, и
при этом консерванты присутствуют, индивидуально или в комбинации, в следующих количествах:
МИТ: 0,0005-0,001 масс. %,
бензиловый спирт: 0,05-0,25 масс. %.

2. Ополаскиватель для полости рта по п. 1, где соль цинка означает цитрат цинка.

3. Ополаскиватель для полости рта по п. 1, дополнительно содержащий пирофосфат.

4. Ополаскиватель для полости рта по п. 1, дополнительно содержащий синтетический анионный полимерный поликарбоксилат.

5. Ополаскиватель для полости рта по п. 1, дополнительно содержащий источник фторид-иона.

6. Ополаскиватель для полости рта по п. 1, не содержащий этанол.

7. Ополаскиватель для полости рта по п. 1, дополнительно содержащий один или более увлажнителей, вкусоароматических агентов и поверхностно-активных веществ.

8. Способ улучшения здоровья полости рта, включающий применение к полости рта эффективного количества ополаскивателя для полости рта по любому из предыдущих пунктов субъектом, нуждающимся в этом, для:
a) уменьшения или ингибирования зубного кариеса,
b) уменьшения, исправления или ингибирования раннего повреждения эмали,
c) уменьшения или ингибирования гингивита,
d) способствования заживлению язвочек или порезов во рту,
e) ингибирования образования микробной биопленки в полости рта,
f) уменьшения накопления зубного камня,
g) повышения общего здоровья, включая здоровье сердечно-сосудистой системы,
h) невосприимчивости зуба к кариогенным бактериям и их эффектам и/или
i) очистки зубов и полости рта.

9. Применение ополаскивателя для полости рта по любому из пп. 1-7 для:
a) уменьшения или ингибирования зубного кариеса,
b) уменьшения, исправления или ингибирования ранних повреждений эмали,
c) уменьшения или ингибирования гингивита,
d) способствования заживлению язвочек или порезов во рту,
е) ингибирования образования микробной биопленки в полости рта,
f) уменьшения накопления зубного камня,
g) повышения общего здоровья, включая здоровье сердечно-сосудистой системы,
h) невосприимчивости зуба к кариогенным бактериям и их эффектам и/или
i) очистки зубов и полости рта.