ПРОДУКТ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА И СПОСОБЫ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ И ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК A61K8/03 A61K8/34 A61K8/36 A61K8/368 A61K8/49 A61Q11/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к смеси консервантов для композиции двухфазной жидкости для полоскания рта, содержащей (i) гидрофильную фазу, содержащую гидротроп, (ii) гидрофобную фазу и (iii) консервант, выбранный из метилизотиазолинона, бензоата натрия и сорбата калия, и их сочетаний, а также к способам применения и получения таких композиций.

Уровень техники, предшествующий изобретению

Ввиду высокого содержания воды в жидкостях для полоскания рта существуют конкретные проблемы предотвращения микробного загрязнения. Конкретные проблемы двухфазных жидкостей для полоскания рта заключаются в том, что гидрофильная и гидрофобная фазы должны оставаться в раздельном друг от друга состоянии и образовывать неустойчивую эмульсию при смешивании. Эмульсия спонтанно переходит обратно в две исходные фазы в состоянии покоя без образования эмульсии. См., например, публикацию патента США 20090311200, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Выбор консерванта, который является эффективным и который не влияет на физические свойства двухфазного состава, не является простым. Кроме того, некоторые консерванты отрицательно влияют на вкус или эстетические свойства продукта. Наконец, общепринятые средства, такие как консерванты на основе этанола и парабенов, могут являться нежелательными по определенным показателям или для конкретных рынков сбыта.

Таким образом, существует необходимость в выявлении улучшенных консервирующих средств для применения в двухфазных жидкостях для полоскания рта.

Краткое описание сущности изобретения

В настоящее время неожиданно обнаружено, что двухфазные жидкости для полоскания рта, содержащие (i) гидрофильную фазу, содержащую гидротроп, (ii) гидрофобную фазу и (iii) консервант, выбранный из сочетания (a) бензоата натрия и (b) метилизотиазолинона и/или сорбата калия и их сочетаний, являются стабильными и эффективными.

Таким образом, изобретение относится к композициям для ухода за полостью рта и способам их применения, которые являются эффективными в подавлении или уменьшении накопления зубного налета, снижении уровней кислотопродуцирующих (кариесогенных) бактерий, реминерализации зубов и в подавлении или уменьшении гингивита. Изобретение также относится к композициям и способам очищения полости рта и обеспечивает улучшенные способы поддержания здоровья полости рта и/или общего здоровья, включая здоровье сердечно-сосудистой системы, например, посредством уменьшения вероятности общей инфекции через ткани ротовой полости.

Таким образом, изобретение относится к композиции жидкости для полоскания рта (композиции по изобретению), содержащей гидрофильную фазу, содержащую гидротроп, (ii) гидрофобную фазу и (iii) консервант, где консервант содержит (a) бензоат натрия и (b) метилизотиазолинон и/или сорбат калия.

Композиции по изобретению могут содержать дополнительные ингредиенты, например, выбранные из одного или более из воды, поверхностно-активных веществ, растворителей, витаминов, минеральных веществ, полимеров, ферментов, увлажнителей, загустителей, дополнительных противомикробных средств, дополнительных консервантов, ароматизаторов, красителей и/или их сочетаний. В конкретных вариантах осуществления изобретение может содержать средство против образования зубного камня, например полифосфат, например пирофосфат, триполифосфат или гексаметафосфат, например, в форме соли щелочного металла, например натрия или калия, и/или может содержать синтетический анионный полимерный поликарбоксилат, такой как сополимеры от 1:4 до 4:1 малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым этиленненасышенным мономером, например сополимером метилвинилового эфира/малеинового ангидрида.

В настоящем описании описаны эффективные количества консервантов в композициях по изобретению, которые раздельно или совместно составляют, например, как указано ниже, по массе: MIT менее 0,1%, например 0,0005-0,1%, например 0,001%, 0,01% или 0,05%; бензоат натрия менее 1%, например 0,1-0,5%, например 0,11% или 0,44%; сорбат калия менее 1%, например 0,05%-0,5%, например 0,1%.

Изобретение дополнительно относится к способам, включающим применение композиций, эффективных при применении в полости рта, например ополаскивании полости рта, необязательно в сочетании с чисткой, для (i) уменьшения или подавления образования зубного кариеса зубов, (ii) уменьшения или подавления деминерализации и активации реминерализации зубов, (iii) уменьшения гиперчувствительности зубов, (iv) уменьшения или подавления гингивита, (v) ускорения заживления ран или порезов в ротовой полости, (vi) снижения уровней кислотопродуцирующих бактерий, (vii) повышения относительных уровней аргинолитических бактерий, (viii) подавления образования микробной биопленки в ротовой полости, (ix) повышения и/или поддержания pH зубного налета на уровнях по меньшей мере pH 5,5 после нагрузки сахаром, (x) уменьшения накопления зубного налета, (xii) лечения, ослабления или уменьшения сухости во рту, (xii) очистки зубов и полости рта, (xiii) уменьшения эрозии, (xiv) отбеливания зубов, (xv) иммунизации зубов против кариесогенных бактерий и/или (xvi) поддержания общего здоровья, включая здоровье сердечно-сосудистой системы, например, посредством уменьшения вероятности общей инфекции через ткани ротовой полости.

Подробное описание изобретения

Таким образом, в первом варианте осуществления изобретение относится к двухфазной жидкости для полоскания рта (композиции 1.0), содержащей гидрофильную фазу, содержащую гидротроп, гидрофобную фазу и консервант, где консервант содержит (i) бензоат натрия и (ii) сорбат калия и/или метилизотиазолинон и где жидкость для полоскания рта содержит (a) 0,05-0,05% бензоата натрия и (b) 0,05-0,2% сорбата калия и/или 0,0005-0,01% MIT.

Например, любая из следующих ниже композиций:

1.0.1. Композиция 1.0, где гидрофобная и гидрофильная фазы спонтанно разделяются после смешивания фаз и по существу не образовывают эмульсию при комнатной температуре в течение одного часа после смешивания.

1.0.2. Любая из указанных выше композиций, где гидротропный компонент гидрофильной фазы содержит полигликоль, многоатомный спирт или их смесь.

1.0.3. Любая из указанных выше композиций, где гидротропный компонент содержит этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, диэтиленгликоль, дипропиленгликоль, трипропиленгликоль, ксилолгликоль, 1,3-бутиленгликоль, 1,4-бутиленгликоль, 1,2,6-гексантриол, сорбит, ксилит или их сочетание.

1.0.4. Любая из указанных выше композиций, где гидротропный компонент содержит глицерин и/или пропиленгликоль.

1.0.5. Любая из указанных выше композиций, где гидротропный компонент содержит сорбит.

1.0.6. Любая из указанных выше композиций, где гидрофобная фаза содержит масло, выбранное из изопропилмиристата, минерального масла, пищевого масла и их сочетаний.

1.0.7. Любая из указанных выше композиций, содержащая от 1% до 90% по объему гидрофильной фазы.

1.0.8. Любая из указанных выше композиций с массовым отношением гидрофобной фазы к гидрофильной фазе 15:85.

1.0.9. Любая из указанных выше композиций, где гидрофильная фаза содержит гидротропный компонент.

1.0.10. Любая из указанных выше композиций, которая по существу не содержит катионного поверхностно-активного вещества.

1.0.11. Также в настоящем описании описаны композиции, где консерванты содержатся раздельно или совместно в количестве по массе: MIT менее 0,1%, например 0,0005-0,1%, например 0,001%, 0,01% или 0,05%; бензоат натрия менее 1%, например 0,1-0,5%, например 0,11% или 0,44%; сорбат калия менее 1%, например 0,05%-0,5%, например 0,1%.

1.0.12. Указанная выше композиция, где консервант содержит бензоат натрия.

1.0.13. Указанная выше композиция, где консервант содержит бензоат натрия и сорбат калия.

1.0.14. Указанная выше композиция, содержащая (i) 0,05%-0,5% бензоата натрия и (ii) 0,05%-0,2% сорбата калия и/или 0,0005%-0,01% MIT.

1.0.15. Любая из указанных выше композиций, где гидрофильная фаза дополнительно содержит хлорид цетилпиридиния, например, в количестве 0,01-0,1%, например, 0,05%.

1.0.16. Любая из указанных выше композиций, где гидрофильная фаза дополнительно содержит кислоту, например органическую кислоту, например лимонную кислоту.

1.0.17. Любая из указанных выше композиций, дополнительно содержащая средство против образования зубного камня, например полифосфат, например, пирофосфат, триполифосфат или гексаметафосфат, например, в форме соли, например в форме натриевой или калиевой соли, например, в количестве 0,1-3%.

1.0.18. Указанная выше композиция, где средство против образования зубного камня представляет собой пирофосфат, выбранный из тетрапирофосфата натрия и тетрапирофосфата калия и их смесей.

1.0.19. Указанная выше композиция, содержащая от 0,1 до 1% тетрапирофосфата натрия и 1-2% тетрапирофосфата калия, например 0,25-0,75% тетрапирофосфата натрия и 1,0-1,5% тетрапирофосфата калия.

1.0.20. Любая из указанных выше композиций, содержащая по меньшей мере один полимер, выбранный из полиэтиленгликолей, синтетического анионного полимерного поликарбоксилата, такого как сополимеры поливинилметилового эфира малеиновой кислоты, полисахаридов (например, производных целлюлозы, например карбоксиметилцеллюлозы или полисахаридных камедей, например ксантановой камеди или каррагенана), и их сочетаний.

1.0.21. Любая из указанных выше композиций, содержащая синтетический анионный полимерный поликарбоксилат, например, в количестве 1-10%, например 2,5-7,5%.

1.0.22. Указанная выше композиция, где синтетический анионный полимерный поликарбоксилат представляет собой сополимер от 1:4 до 4:1 малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым этиленненасышенным мономером, например метилвиниловым эфиром/малеиновым ангидридом, с молекулярной массой (М.М.) от 30000 до 5000000 дальтон, например 1000 кДа-3000 кДа.

1.0.23. Указанная выше композиция, содержащая сополимер метилвинилового эфира/малеинового ангидрида с общей структурой -[-CH₂-CH(OCH₃)-CH(COOH)-CH(COOH)-]-_n, вязкостью сП при 25ºC 1-3 ксП, например 1,7×10³ сП, и номинальной молекулярной массой 1000 кДа-3000 кДа, например 1,98×10⁶, например, в количестве по массе 1-10%, например, 5%.

1.0.24. Любая из указанных выше композиций, которая не содержит этанол.

1.0.25. Любая из указанных выше композиций, дополнительно содержащая основную аминокислоту в свободной форме или в форме соли, например аргинин, например, в количестве 0,1-3%, например, 0,8%.

1.0.26. Любая из указанных выше композиций, дополнительно содержащая растворимую кальциевую соль, например, выбранную из глицерофосфата кальция, и солей растворимых карбоновых кислот и их смесей, например, где кальциевая соль выбрана из цитрата кальция, малата кальция, лактата кальция, формиата кальция, фумарат кальция, глюконата кальция, глюконата лактата кальция, аспартата кальция и пропионата кальция и их смесей.

1.0.27. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая источник фторида, например фтористую соль, например фторид натрия, или где фторид ковалентно связан с другим атомом, например монофторфосфат, например, монофторфосфат натрия, фторсиликат, например фторсиликат натрия или фторсиликат аммония, или фторсульфат, например гексафторсульфат, аминфторид и их сочетания.

1.0.28. Предшествующая композиция, где фтористая соль содержится в количестве для обеспечения от 100 до 250 м.д. доступного фторида.

1.0.29. Любая из предшествующих композиций, содержащая фторид натрия в количестве 0,01-0,1%, например 0,05%.

1.0.30. Любая из предшествующих композиций, где pH находится в диапазоне от 5 до 6,5, например 5,5.

1.0.31. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая абразивное вещество или твердые частицы.

1.0.32. Любая из предшествующих композиций, содержащая неионное поверхностно-активное вещество, например, в количестве 0,5-5%, например 1-2%, выбранное из полаксамеров (например, полаксамера 407), полисорбатов (например, полисорбата 20), полиоксил гидрогенизированного касторового масла (например, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла) и их смесей.

1.0.33. Любая из предшествующих композиций, содержащая по меньшей мере один увлажнитель.

1.0.34. Любая из предшествующих композиций, содержащая по меньшей мере один увлажнитель, выбранный из глицерина, сорбита, пропиленгликоля и их сочетаний, например, в общем количестве 10-40%.

1.0.35. Любая из предшествующих композиций, содержащая полимерные пленки.

1.0.36. Любая из предшествующих композиций, содержащая ароматизатор, отдушку и/или краситель.

1.0.37. Любая из предшествующих композиций, содержащая по меньшей мере 50% воды.

1.0.38. Любая из предшествующих композиций, содержащая антибактериальное средство, выбранное из галогенированного простого дифенилового эфира (например, триклозана), экстрактов трав и эфирных масел (например, экстракта розмарина, экстракта чая, экстракта магнолии, тимола, ментола, эвкалипта, гераниола, карвакрола, цитраля, хинокитола, катехола, метилсалицилата, галлата эпигаллокатехина, эпигаллокатехина, галлиевой кислоты, экстракта мисвака, экстракта облепихи), бисгуанидиновых антисептиков (например, хлоргексидина, алексидина или октенидина), соединений четвертичного аммония (например, хлорида цетилпиридиния (CPC), хлорида бензалкония, хлорида тетрадецилпиридиния (TPC), хлорида N-тетрадецил-4-этилпиридиния (TDEPC)), фенольных антисептиков, гексетидина, октенидина, сангвинарина, повидон-йода, делмопинола, салифлора, других ионов металлов (например, солей цинка, например цитрата цинка, солей олова, солей меди, солей железа), сангвинарина, прополиса и окисляющих средств (например, пероксида водорода, забуференного пероксибората или пероксикарбоната натрия), фталевой кислоты и ее солей, моноперталевой кислоты и ее солей и сложных эфиров, аскорбилстеарата, олеоилсаркозина, алкилсульфата, диоктилсульфосукцината, салициланилида, домифен бромида, делмопинола, октапинола и других производных пиперидино, препаратов ницина, солей хлористой кислоты и смесей любого из указанных выше соединений.

1.0.39. Любая из предшествующих композиций, содержащая антиоксидант, например, выбранный из группы, состоящей из коэнзима Q10, PQQ, витамина C, витамина E, витамина A, анетол-дитиотиона и их смесей.

1.0.40. Любая из предшествующих композиций, содержащая отбеливающее средство.

1.0.41. Любая из предшествующих композиций, содержащая отбеливающее средство, выбранное из отбеливающего активного вещества, выбранного из группы, состоящей из пероксидов, хлоритов металлов, перборатов, перкарбонатов, пероксикислот, гипохлоритов и их сочетаний.

1.0.42. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая пероксид водорода или источник пероксида водорода, например пероксид мочевины или пероксидную соль или комплекс (например, такой как пероксифосфат, пероксикарбонат, перборат, пероксисиликат или персульфатная соль, например, пероксифосфат кальция, перборат натрия, пероксикарбонат натрия, пероксифосфат натрия и персульфат калия) или полимерные комплексы пероксида водорода, такие как полимерные комплексы пероксид водорода-поливинилпирролидона.

1.0.43. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая средство, которое препятствует или предотвращает прикрепление бактерий, например солброл или хитозан.

1.0.44. Любая из предшествующих композиций, дополнительно содержащая физиологически приемлемую соль калия, например нитрат калия или хлорид калия, в количестве, эффективном для уменьшения чувствительности зубов.

1.0.45. Любая из предшествующих композиций, содержащая от 0,01% до 1% физиологически приемлемой соли калия, например нитрата калия и/или хлорида калия.

1.0.46. Любая из предшествующих композиций, эффективная при применении в полости рта, например при ополаскивании, необязательно в сочетании с чисткой, для (i) уменьшения или подавления образования кариеса зубов, (ii) уменьшения, восстановления или подавления прекариозных повреждений эмали, например, как диагностировано количественной светоиндуцированной флуоресценцией (QLF) или определением кариеса по электрическому сопротивлению (ECM), (iii) уменьшения или подавления деминерализации и активации реминерализации зубов, (iv) уменьшения гиперчувствительности зубов, (v) уменьшения или подавления гингивита, (vi) ускорения заживления ран или порезов полости рта, (vii) снижения уровней кислотопродуцирующих бактерий, (viii) повышения относительных уровней аргинолитических бактерий, (ix) подавления образования микробной биопленки в ротовой полости, (x) повышения и/или поддержания pH зубного налета на уровнях по меньшей мере pH 5,5 после нагрузки сахаром, (xi) уменьшения накопления зубного налета, (xii) лечения, ослабления или уменьшения сухости во рту, (xiii) очищения зубов и ротовой полости, (xiv) уменьшения эрозии, (xv) предотвращения образования пятен и/или отбеливания зубов, (xvi) иммунизации зубов против кариесогенных бактерий и/или (xvii) поддержания общего здоровья, включая здоровье сердечно-сосудистой системы, например, посредством уменьшения вероятности общей инфекции через ткани ротовой полости.

1.0.47. Композиция, полученная или получаемая объединением ингредиентов, как указано выше в любой из предшествующих композиций.

Уровни активных ингредиентов варьируют в зависимости от природы системы доставки и конкретного активного вещества. Например, соль цинка может содержаться на уровнях, например, от 0,05 до 2% масс., например, от 0,1 до 1% масс. Фторид может содержаться на уровнях, например, от 25 до 250 м.д. или до уровней в 10 раз выше для профессионального или отпускаемого по рецепту средства лечебно-профилактического назначения. Уровни антибактериального средства варьируют аналогичным образом в зависимости от используемого средства. Например, средство для ополаскивания рта на основе триклозана может содержать, например, 0,03% масс. триклозана.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу улучшения здоровья полости рта, включающему применение эффективного количества пероральной композиции любого из вариантов осуществления, как указано выше, в полости рта нуждающегося в этом субъекта, например, способу:

i. уменьшения или подавления образования кариеса зубов,

ii. уменьшения, восстановления или подавления прекариозных повреждений эмали, например, как диагностировано количественной светоиндуцированной флуоресценцией (QLF) или определением кариеса по электрическому сопротивлению (ECM),

iii. уменьшения или подавления деминерализации и активации реминерализации зубов,

iv. уменьшения гиперчувствительности зубов,

v. уменьшения или подавления гингивита,

vi. ускорения заживления ран или порезов в полости рта,

vii. подавления образования микробной биопленки в ротовой полости,

viii. повышения и/или поддержание pH зубного налета на уровнях по меньшей мере pH 5,5 после нагрузки сахаром,

ix. уменьшения накопления зубного налета,

x. лечения сухости во рту,

xi. усиления общего здоровья, включая здоровье сердечно-сосудистой системы, например, уменьшения вероятности общей инфекции через ткани ротовой полости,

xii. отбеливания зубов,

xiii. уменьшения эрозии зубов,

xiv. иммунизации (или защиты) зубов против кариесогенных бактерий и их действия и/или

xv. очищения зубов и полости рта.

Изобретение дополнительно относится к применению любого из метилизотиазолинона, бензоата натрия, сорбата калия и их сочетаний при получении композиции по изобретению, например, для применения в любом из приведенных выше указаний указанного выше способа.

Композиции по настоящему изобретению содержат гидрофильную и гидрофобную фазу и гидротропный компонент, которые при смешивании образуют неустойчивую эмульсию "масло-в-воде", которая распадается и разделяется обратно на гидрофобную и гидрофильную фазы в течение от 5 секунд до одного часа после смешивания. Неожиданно обнаружили, что разделение гидрофильной и гидрофобной фаз является полным, например, без существования эмульсии между двумя фазами. Без желания быть связанными теорией полагают, что высокий HLB гидрофобной фазы обеспечивает полное разделение двух фаз.

Гидрофобная фаза композиции по настоящему изобретению может содержать любую перорально приемлемую гидрофобную жидкость, например, общепризнанную как безопасную. Такие вещества известны в данной области и могут включать изопропилмиристат, парафиновое масло (минеральное масло), пищевые масла, такие как оливковое масло, кукурузное масло, кокосовое масло, соевое масло и их сочетания. Предпочтительная гидрофобная фаза содержит парафиновое масло, изопропилмиристат. Предпочтительно гидрофобная фаза обладает HLB от 7 до 12, например 10.

Гидрофильная фаза композиций по настоящему изобретению в основном состоит из воды, например, содержит от 40% до 95% по массе воды. Другие пригодные вещества могут также включать перорально приемлемые спирты, увлажнители или полимеры. Увлажнитель в пересчете на чистый увлажнитель, как правило, составляет от 10% до 50% в одном из вариантов осуществления или от 15% до 25% в другом варианте осуществления по массе композиции жидкости для полоскания рта. Гидрофильная фаза может необязательно содержать один или более полимеров в гидрофильной фазе, например, такие как сополимеры поливинилметилового эфира малеиновой кислоты, полисахариды (например, производные целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлоза, или полисахаридные камеди, например, ксантановая камедь или каррагенан). Композиции по настоящему изобретению могут содержать перорально приемлемый сополимер поливинилметилового эфира/малеинового ангидрида (PVME/MA). Сополимер PVME/MA содержится от 0,1% до 20%, например, от 0,5% до 10% по массе. Как правило, отношение метилвинилового эфира к малеиновому ангидриду в сополимере составляет от 1:4 до 4:1, и средняя молекулярная масса сополимера составляет от 30000 до 1000000, например от 30000 до 500000. Предпочтительные сополимеры PVME/MA включают такие, как под маркой GANTREZ от ISP (Wayne, N.J.). Сополимер PVME/MA может также действовать как антибактериальное усиливающее средство, если содержится в антибактериальном усиливающем эффективном количестве.

Гидротропы известны в данной области и включают соединения, которые повышают растворимость гидрофобных соединений в водных растворах. Гидротропы представляют собой низкомолекулярные амфифильные соединения, которые сходны с поверхностно-активными веществами вследствие того, что они содержат гидрофильные группы и что можно описать с точки зрения поверхностно-активного вещества как низкомолекулярное гидрофобное вещество. Гидрофильная группа может быть присоединена к органической функциональной группе, которая является слишком короткой группой для придания настоящих поверхностно-активных свойств. Пригодные в настоящем изобретении гидротропы могут включать ароматические сульфонаты, ароматические фосфатные сложные эфиры, ди- и поликарбоксилаты, полигликоли и спирты, включая многоатомные спирты. Величина HLB пригодных в настоящем изобретении гидротропов составляет от 7 до 18. Несмотря на то что любой гидротроп может быть пригодным в настоящем изобретении (предпочтительно GRAS), гидротроп может обладать величиной HLB, аналогичной гидрофобной фазе, и, таким образом, конкретный пригодный в композиции гидротроп будет зависеть от композиции гидрофобной фазы. Предпочтительно HLB связывающей системы выше, чем HLB гидрофобной фазы, например, на 10%, 15%, 20% или 30% выше, чем HLB гидрофобной фазы. Способы определения HLB хорошо известны специалистам в данной области. Гидротропный компонент в настоящем изобретении содержит один или более полигликолей и/или многоатомных спиртов, предпочтительно диол и/или триол. Предпочтительно связывающая система содержит глицерин и пропиленгликоль. Точное отношение глицерина к пропиленгликолю в связывающей системе будет зависеть от желаемого HLB гидротропного компонента по настоящему изобретению. Вследствие того, что у гидротропа отсутствуют свойства поверхностно-активного вещества, дисперсия масляной фазы в воде не является термодинамически стабильной, получаемая смешиванием двух фаз эмульсия переходит обратно в раздельные и отличающиеся фазы немедленно после смешивания.

Композиции по настоящему изобретению содержат одно или более поверхностно-активных веществ, которые известны в данной области. Подходящие поверхностно-активные вещества включают такие, которые являются достаточно стабильными на всем протяжении широкого диапазона pH, например анионные, катионные, неионные или цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества. Предпочтительные поверхностно-активные вещества представляют собой неионные поверхностно-активные вещества. Предпочтительно количество поверхностно-активного вещества в композициях по настоящему изобретению уменьшают для сведения к минимуму дисперсии гидрофобной фазы в гидрофильной фазе при образовании эмульсий, которые не разделяются в течение 2 минут после смешивания фаз. Неожиданно было выявлено, что сведение к минимуму содержания поверхностно-активного вещества и наличие гидротропов обеспечивают эффективное разделение двух фаз. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения пероральные композиции не содержат или по существу не содержат поверхностно-активные вещества, в частности анионные, катионные и цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества. В настоящем изобретении можно использовать неионные поверхностно-активные вещества в ограниченных количествах. Такие неионные поверхностно-активные вещества можно определить как соединения, получаемые реакцией конденсации алкиленоксидных групп (гидрофильных по природе) с органическим гидрофобным соединением, которое может быть алифатическим или алкилароматическим по природе. Примеры подходящих неионных поверхностно-активных веществ включают, но не ограничиваются ими, плюроники, продукты конденсации полиэтиленоксида и алкилфенолов, продукты, получаемые при конденсации этиленоксида и продукта реакции пропиленоксида и этилендиамина, продукты конденсации этиленоксида и алифатических спиртов, оксиды длинноцепочечных третичных аминов, оксиды длинноцепочечных третичных фосфинов, длинноцепочечные диалкилсульфоксиды и смеси таких веществ. Композиции по настоящему изобретению могут содержать от 0,0001% до 0,01% по массе поверхностно-активного вещества.

Композиции по изобретению предназначены для местного применения в полости рта, и, таким образом, соли для использования в настоящем изобретении должны являться безопасными для такого применения в предусматриваемых количествах и концентрациях. Подходящие соли включают соли, для которых в данной области известно, что они являются фармацевтически приемлемыми солями, для которых, как правило, предполагают, что они являются физиологически приемлемыми в предусматриваемых количествах и концентрациях. Физиологически приемлемые соли включают соли, получаемые из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или оснований, например аддитивные соли кислот, образованные кислотами, которые образуют физиологически приемлемый анион, например гидрохлоридная или бромистая соль, и аддитивные соли основания, образованные основаниями, которые образуют физиологически приемлемый катион, например, такие, как получаемые из щелочных металлов, таких как калий и натрий, или щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний. Физиологически приемлемые соли можно получать известными в данной области общепринятыми способами, например взаимодействием достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой, предоставляющей физиологически приемлемый анион.

Источник фторид-ионов. Пероральная композиция может дополнительно содержать один или более источников фторид-ионов, например, растворимых фтористых солей. В качестве источников растворимого фторида в настоящих композициях можно применять широкий ряд веществ, дающих фторид-ион. Примеры подходящих веществ, дающих фторид-ион, можно найти в патенте США № 3535421 на имя Briner et al., патенте США № 4885155 на имя Parran Jr. et al. и патенте США № 3678154 на имя Widder et al., включенных в настоящее описание посредством ссылки. Характерные источники фторид-иона включают, но не ограничиваются ими, фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, фторида амина, фторид аммония и их сочетания. В определенных вариантах осуществления источник фторид-иона включает фторид олова, фторид натрия, монофторфосфат натрия, а также их смеси. Если состав содержит кальциевые соли, фтористые соли предпочтительно представляют собой соли, где фторид ковалентно связан с другим атомом, например, как в монофторфосфате натрия, в отличие от простой ионной связи, например, как во фториде натрия.

Ароматизаторы

Композиции для ухода за полостью рта по изобретению могут также содержать ароматизатор. Ароматизаторы, которые используют в практическом осуществлении настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, эфирные масла и различные ароматизирующие альдегиды, сложные эфиры, спирты и подобные им вещества, а также подсластители, такие как сахарин натрия. Примеры эфирных масел включают масла мяты курчавой, мяты перечной, винтергрена, сассафраса, гвоздики, шалфея, эвкалипта, майорана, корицы, лимона, лайма, грейпфрута и апельсина. Также пригодными являются такие химические соединения как ментол, карвон и анетол. В определенных вариантах осуществления применяют масла мяты перечной и мяты кудрявой.

Ароматизатор содержится в пероральной композиции в концентрации от 0,01 до 1% по массе.

Хелатирующие средства и средства против образования зубного камня

Композиции для ухода за полостью рта по изобретению также могут необязательно содержать одно или более хелатирующих средств, образующих комплексы с кальцием, содержащимся в клеточных стенках бактерий. Связывание такого кальция ослабляет клеточную стенку бактерий и увеличивает лизис бактерий.

Одна из групп средств, пригодных для использования в качестве хелатирующих средств или средств против образования зубного налета в настоящем изобретении, представляет собой растворимые пирофосфаты. Используемые в настоящих композициях профосфатные соли могут представлять собой любые пирофосфатные соли щелочных металлов. В определенных вариантах осуществления соли включают тетрапирофосфат щелочного металла, двукислый дипирофосфат щелочного металла, кислый трипирофосфат щелочного металла и их смеси, где щелочные металлы представляют собой натрий или калий. Соли пригодны как в гидратированных, так и негидратированных формах. Эффективного количества пирофосфатной соли, пригодной в настоящей композиции, как правило, достаточно для образования по меньшей мере 0,5% масс. пирофосфатных ионов, 0,9-3% масс.

Эти соединения также способствуют сохранению композиций посредством понижения активности воды.

Ферменты

Композиции для ухода за полостью рта по изобретению также могут необязательно содержать один или более ферментов. Пригодные ферменты включают любые из доступных протеаз, глюканогидролаз, эндогликозидаз, амилаз, мутаназ, липаз и муциназ или их совместимых смесей. В определенных вариантах осуществления фермент представляет собой протеазу, декстраназу, эндогликозидазу и мутаназу. В другом варианте осуществления фермент представляет собой папаин, эндогликозидазу или смесь декстраназы и мутаназы. Дополнительные ферменты, пригодные для использования в настоящем изобретении, описаны в патенте США № 5000939 на имя Dring et al., патенте США № 4992420, патенте США № 4355022, патенте США № 4154815, патенте США № 4058595, патенте США № 3991177 и патенте США № 3696191, включенных в настоящее описание посредством ссылки. Фермент смеси из нескольких совместимых ферментов в настоящем изобретении составляет от 0,002% до 2,0% в одном из вариантов осуществления, или от 0,05% до 1,5% в другом варианте осуществления, или в еще одном варианте осуществления от 0,1% до 0,5%.

Вода

В пероральных композициях по изобретению содержится вода. Вода, применяемая при получении коммерческих пероральных композиций, должна быть деионизованной и не содержать органических примесей. Водой обычно доводят композиции до конечного объема, и она составляет от 10% до 90%, например, от 40% до 70% по массе пероральных композиций. Это количество воды включает свободную воду, которую добавляют, плюс то количество, которое вводят с другими веществами, такими как с сорбитом или любыми компонентами по изобретению.

Увлажнители

В определенных вариантах осуществления пероральных композиций также желательно вводить увлажнитель для уменьшения испарения, а также обеспечения сохранения посредством понижения активности воды. Определенные увлажнители также могут придавать желаемую сладковатость или аромат композициям. Увлажнитель в пересчете на чистый увлажнитель, как правило, составляет приблизительно от 15% до 70% в одном из вариантов осуществления или от 30% до 65% в другом варианте осуществления по массе композиции.

Подходящие увлажнители включают пищевые многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, пропиленгликоль, а также другие полиолы и смеси таких увлажнителей. В определенных вариантах осуществления можно использовать смеси глицерина и сорбита в качестве компонента увлажнителя композиций по настоящему описанию.

Настоящее изобретение в аспекте его способа относится к применению в полости рта безопасного и эффективного количества описываемых в настоящем описании композиций.

Композиции и способы по изобретению пригодны для способа защиты зубов путем облегчения восстановления и реминерализации, в частности для уменьшения или подавления образования кариеса зубов, уменьшения или подавления деминерализации и активации реминерализации зубов, уменьшения гиперчувствительности зубов и уменьшения, восстановления или подавления ранних повреждений эмали, например, как диагностировано количественной светоиндуцированной флуоресценцией (QLF) или определением кариеса по электрическому сопротивлению (ECM).

Улучшение здоровья полости рта также оказывает благоприятное действие на общее состояние здоровья, т.к. ткани ротовой полости могут являться воротами для общих инфекций. Хорошее здоровье ротовой полости связано с общим состоянием здоровья, включая здоровье сердечно-сосудистой системы. Композиции и способы по изобретению, таким образом, пригодны для улучшения общего здоровья, включая здоровье сердечно-сосудистой системы.

Как используют на всем протяжении, диапазоны используют в качестве краткого обозначения для описания каждого и любого входящего в диапазон значения. Любое значение в диапазоне можно выбирать в качестве конечного значения диапазона. Кроме того, все цитируемые в настоящем описании ссылки полностью включены, таким образом, посредством ссылки. В случае противоречий в описании в настоящем описании и описании, цитированной ссылки, настоящее описание имеет преимущественную силу. Следует понимать, что при описании составов, они могут быть описаны в отношении их ингредиентов, как является общепринятым в данной области, несмотря на то, что эти ингредиенты могут реагировать друг с другом в настоящем составе при его получении, хранении и применении, и подразумевают, что описываемые составы включают такие продукты.

Следующие ниже примеры дополнительно описывают и демонстрируют иллюстративные варианты осуществления в рамках объема настоящего изобретения. Примеры приведены только для иллюстрации, и не следует их интерпретировать как ограничения настоящего изобретения, поскольку возможны многие изменения без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Различные модификации изобретения в дополнение к тем, что показаны и описаны в настоящем описании, будут очевидны специалистам в данной области и входят в прилагаемую формулу изобретения.

Пример 1 - Жидкости для полоскания рта

Составы по изобретению получают с использованием следующих ингредиентов, массовые проценты приведены по отношению к конечному двухфазному составу:

Ингредиенты    

  Фаза А (гидрофобная) Фаза В (гидрофильная) Глицерин - 7,5 Минеральное масло 12 - Фторид натрия - 0,05 Сарахин натрия - 0,08 Лимонная кислота безводная - 0,01 Монофосфат натрия безводный - 0,05 Поверхностно-активное вещество - 0,1 Ароматизатор 1,1 - Краситель 0,00012 0,004 Сорбат калия - 0,1 Бензоат натрия - 0,11 Хлорид цетилпиридиния - 0,05 Вода - до 100 pH не измерено 5,5

Для оптимизации смеси консервантов различные консерванты заменены на сорбат калия и/или бензоат натрия в указанном выше составе, и свойства состава тестировали на противомикробную эффективность гидрофильной фазы, влияние на вкус и влияние на эстетические свойства.

Для определения противомикробной эффективности составов продуктов на основе воды использовали тест на противомикробную эффективность консерванта, такой как тест с двойным загрязнением. Продукты разрабатывают как устойчивые к микробным загрязнениям, вводимым при обычном использовании потребителем. Тест проводят на подвергнутых старению образцах (13 недель, 40ºC). В тесте используют две совокупности микроорганизмов: бактерии/дрожжи и плесневые грибки. Продукт загрязняют на уровне 1% на 0 сутки и на 7 сутки. За уменьшением инокулята наблюдают в течение периода 28 дней. Ниже приведены приемлемые критерии для составов жидкости для полоскания рта.

- Для бактерий и дрожжей необходимо показать 99,9% уменьшения (3 логарифма) бактериального инокулята, как определено посредством определения количества бактерий посевом на 7 сутки после каждой инокуляции. Не отмечают увеличения на 7 сутки после второй инокуляции и в течение оставшейся продолжительности теста в пределах нормальной вариации данных.

- Для плесневого грибка необходимо показать 90,0% уменьшения (1 логарифм) инокулята плесневых грибков, как определено посредством определения количества бактерий посевом на 14 сутки после второй инокуляции (21 сутки). Не отмечают увеличения с 14 суток по 21 сутки второй инокуляции теста в пределах нормальной вариации данных.

Ароматизатор оценивают посредством органолептической оценки специалисты по пищевым ароматизаторам.

Эстетические свойства оценивают визуальным сравнением контрольного образца, содержащего аналогичный тип и уровни красителя и ароматизаторов.

Результаты сравнительного тестирования являются такими, как показано ниже, где "V" означает наличие критерия и "X" означает отсутствие критерия.

Консервант Бензоат Na при 0,44% Бензоат Na при 0,11% Бензоат Na 0,11%/сорбат K 0,1% 0,11% Na/0,001% MIT Устойчивость к микробам V X V V Эффективность in vitro V V V V Влияние на вкус X V V V Влияние на эстетические свойства V V V V

Бензоат натрия один обеспечивал приемлемый микробиологический контроль при 0,44%, но такой уровень оказывал неблагоприятное влияние на вкус. Когда количество бензоата натрия уменьшали, уровень устойчивости к микробам уменьшался. Идеальным составом являлась комбинация бензоата натрия при 0,11% с низкими уровнями сорбата калия (0,1%) или метилизотиазолинона (MIT) (0,001%), который обладал хорошей противомикробной эффективностью без отрицательного влияния на вкус или внешний вид продукта.

Группа изобретений относится к двухфазной жидкости для полоскания рта и способу ее применения. Предлагаемая двухфазная жидкость для полоскания рта содержит гидрофильную фазу, гидрофобную фазу, гидротроп и консервант, причем консервант содержит (i) бензоат натрия и (ii) сорбат калия и/или метилизотиазолинон (MIT), а гидротропный компонент содержит глицерин и/или пропиленгликоль. При этом жидкость для полоскания рта содержит (a) 0,05% масс. - 0,11% масс. бензоата натрия и (b) 0,05% масс. - 0,2% масс. сорбата калия и/или 0,0005% масс. - 0,01% масс. MIT. Гидрофильная фаза жидкости для полоскания рта может дополнительно содержать хлорид цетилпиридиния в количестве 0,01-0,1% масс., при этом предлагаемый способ улучшения здоровья полости рта включает применение эффективного количества такой жидкости в полости рта нуждающегося в этом субъекта для снижения уровня кариесогенных бактерий. Использование указанной комбинации консервантов в сочетании с вышеуказанным определенным гидротропом обеспечивает хорошую устойчивость к микробным загрязнениям без какого-либо негативного воздействия на вкусовые свойства или внешний вид жидкости для полоскания рта. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Двухфазная жидкость для полоскания рта, содержащая гидрофильную фазу, гидрофобную фазу, гидротроп и консервант,
где консервант содержит (i) бензоат натрия и (ii) сорбат калия и/или метилизотиазолинон (MIT), где жидкость для полоскания рта содержит (a) 0,05% масс. - 0,11% масс. бензоата натрия и (b) 0,05% масс. - 0,2% масс. сорбата калия и/или 0,0005% масс. - 0,01% масс. MIT,
и где гидротропный компонент содержит глицерин и/или пропиленгликоль.

2. Жидкость для полоскания рта по п. 1, где гидрофобная фаза содержит масло, выбранное из изопропилмиристата, минерального масла, пищевого масла и их сочетаний.

3. Жидкость для полоскания рта по п. 1, где гидрофильная фаза содержит гидротропный компонент.

4. Жидкость для полоскания рта по п. 1, где гидрофильная фаза дополнительно содержит хлорид цетилпиридиния в количестве 0,01-0,1% масс.

5. Жидкость для полоскания рта по п. 1, дополнительно содержащая пирофосфат.

6. Жидкость для полоскания рта по п. 1, дополнительно содержащая синтетический анионный полимерный поликарбоксилат.

7. Жидкость для полоскания рта по п. 1, дополнительно содержащая источник фторид-ионов.

8. Жидкость для полоскания рта по п. 1, которая не содержит этанол.

9. Жидкость для полоскания рта по п. 1, дополнительно содержащая один или более увлажнителей, ароматизаторов и поверхностно-активных веществ.

10. Жидкость для полоскания рта по п. 1, где консервант содержится в гидрофильной фазе в эффективном количестве.

11. Способ улучшения здоровья полости рта, включающий применение эффективного количества жидкости для полоскания рта по п. 4 в полости рта нуждающегося в этом субъекта для снижения уровня кариесогенных бактерий.

12. Двухфазная жидкость для полоскания рта по п. 4 для применения в способе снижения уровня кариесогенных бактерий.