АМФИФИЛЬНЫЕ ГОМОПОЛИМЕРЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2016 года по МПК C08F126/10 C08F120/56 C08F120/06 C08F2/06 

Изобретение относится к области органических высокомолекулярных соединений, а именно к новым амфифильным гомополимерам, и способу их получения.

За последнее десятилетие существенно вырос интерес к созданию новых высокоэффективных наноразмерных систем доставки различных биологически активных веществ (БАВ). Наиболее актуальным и перспективным является использование для создания таких систем доставки БАВ биосовместимых синтетических полимерных систем, обладающих различными функциональными характеристиками. Наиболее перспективными системами доставки являются полимерные наночастицы на основе амфифильных полимеров, в частности амфифильных гомополимеров.

В данном изобретении термин «амфифильный гомополимер» означает, что полимер состоит из водорастворимого полимерного и неполимерного алифатического гидрофобного фрагментов, причем водорастворимый полимерный фрагмент включает одинаковые по составу и строению повторяющиеся структурные единицы.

Существуют различные способы регулирования молекулярной массы полимеров при их получении. Основными из них являются изменение температуры реакционной массы, введение ингибиторов реакции, использование катализаторов различного состава и строения (для каталитических процессов), а также введение в систему регулятора роста длины цепи. Последний из указанных способов получил наибольшее распространение.

Так, в автореферате диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Кускова А.Н. «Амфифильные полимеры N-винилпирролидона» описаны амфифильные полимеры на основе N-винилпирролидона и двухстадийный способ их получения. На первой стадии для получения полимеров с регулируемым значением молекулярной массы, содержащих концевые функциональные группы, проводили радикальную гомополимеризацию мономера в присутствии инициатора (азобисизобутиронитрила) и функционального регулятора роста длины цепи (меркаптокислоты). В итоге получали гидрофильный гомополимер с концевой функциональной группой. На второй стадии в полученные полимеры вводили концевой гидрофобный фрагмент путем обработки первичными или вторичными алифатическими аминами различного строения. В качестве недостатков данного способа следует отметить его двухстадийность (на первом этапе получают неамфифильный гомополимер, а на втором - амфифильный), что существенно усложняет аппаратурное оформление процесса и растягивает его во времени, а также обуславливает низкий выход и недостаточную чистоту полученного конечного полимера ввиду появления большого количества побочных продуктов.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является решение, описанное в автореферате диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Горячей А.В. «Водорастворимые функциональные амфифильные полимеры». В источнике рассмотрены низкомолекулярные амфифильные полимеры N-винилпирролидона и акриламида, а также одностадийный способ их получения путем гомополимеризации мономеров в присутствии инициатора радикальной гомополимеризации (азобисизобутиронитрила) и регулятора роста длины цепи (хлорангидрида длинноцепочечной монокарбоновой кислоты). К недостаткам данного способа следует отнести низкий выход полимеров из-за высокой реакционной способности хлорангидридов, большого количества побочных реакций и чувствительности хлорангидридов к следам воды, а также относительно большое количество примесей, присутствующих в полученных таким способом полимерах.

Задачей заявляемого изобретения является получение новых биосовместимых амфифильных гомополимеров, пригодных для создания форм лекарственных препаратов, биологически активных веществ и солюбилизации плохорастворимых веществ, а также разработка одностадийного способа получения амфифильных гомополимеров, осуществление которого обеспечит достижение технического результата, который заключается в высоком выходе целевого продукта, а также в сокращении времени его получения.

Поставленная задача решается тем, что синтезирован амфифильный полимер, представляющий собой гомополимер общей формулы

,

где М представляет собой мономер, выбранный из группы, включающей

N-винилпирролидон,

N-изопропилакриламид,

N-(2-гидроксипропил)метакриламид,

этиленамин,

2-аллилоксибензальдегид,

акриламид,

акриловую кислоту и ее эфиры,

метакриловую кислоту и ее эфиры,

N-диалкилакриламид,

при этом R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, Me (ионы металлов),

n является целым числом от 6 до 125;

R представляет собой длинноцепочечную алифатическую линейную или разветвленную гидрофобную группу общего строения

,

при этом X представляет собой Н, ОН, NH₂, NH₃Cl,

a - целое число от 8 до 19.

При этом среднечисленная молекулярная масса (M_n) гомополимера может варьироваться от 1 до 30 kDa.

В предпочтительном варианте ионы металлов представляют собой ионы щелочных металлов, например, Na, K, Li.

Также поставленная задача решается тем, что разработан одностадийный способ получения амфифильного гомополимера путем радикальной гомополимеризации мономера в органическом растворителе в присутствии инициатора радикальной гомополимеризации и регулятора роста длины цепи, при этом в качестве регулятора роста длины цепи применяют длинноцепочечные алифатические меркаптаны или их производные, позволяющие в процессе радикальной гомополимеризации получить биосовместимый амфифильный гомополимер в одну стадию синтеза, т.е. без дополнительной модификации, что существенно упрощает аппаратурное оформление, сокращает время получения готового амфифильного гомополимера, а также позволяет регулировать среднечисленную молекулярную массу амфифильного гомополимера непосредственно в процессе синтеза и получать готовый продукт с высоким выходом.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения органический растворитель выбирают из группы, включающей спирт, метиленхлорид, диоксан, тетрагидрофуран, акрилонитрил, N-метилпирролидон, диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, бутилацетат, амилацетат, циклогексан.

Предпочтительно в качестве спирта применяют спирт, выбранный из группы, включающей этанол, изопропанол, пропанол-1, бутанол-1, амиловый спирт, бутанол-2, третбутанол.

Также предпочтительно инициатор выбирают из группы, включающей бензоилпероксид, дитретбутилпероксид, гидропероксид кумола, азобисизобутиронитрил, персульфат калия, персульфат аммония, персульфат натрия, дициклогексилпероксидикарбонат, дицетилпероксидикарбонат, димиристилпероксидикарбонат, ди(2-этилгексил)пероксидикарбонат, ди(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат, 3-хлорпербензойную кислоту.

Результаты проведенных экспериментов, направленных на определение влияния длины гидрофобного фрагмента на амфифильность и выход амфифильных гомополимеров, приведенные в Таблице 1 и Таблице 2, свидетельствуют о целесообразности использования в качестве длинноцепочечных алифатических меркаптанов или их производных меркаптанов или их производных с числом атомов углерода в углеродной цепи от 9 до 20.

Приведенные данные также свидетельствуют о том, что при использовании короткоцепочечных (<С₉) либо длинноцепочечных (>C₂₀) меркаптанов или их производных теряются амфифильные свойства, а также снижается выход полимеров.

Целесообразным является использование длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного в количестве от 0,1 до 8 мол. %. О целесообразности использования такого количества регулятора роста длины цепи свидетельствуют результаты экспериментов, направленных на определение влияния количества регулятора роста длины цепи на состав и выход амфифильных гомополимеров. Указанные результаты приведены в Таблице 3.

Как видно из Таблицы 3, амфифильные гомополимеры образуются при использовании регулятора роста дины цепи в количестве от 0,1 мол. % до 8 мол. %, при этом наблюдаются достаточно высокие выходы амфифильного гомополимера на основе полиакриламида. При использовании регулятора роста длины цепи в количестве, меньшем 0,1 мол. % и большем 8 мол. %, теряется амфифильность полученных гомополимеров и снижается их выход.

Предпочтительно в качестве производных длинноцепочечных алифатических меркаптанов используют меркаптоспирты, меркаптоамины, солянокислый меркаптоаминохлорид.

Целесообразным является проведение радикальной гомополимеризации мономера в течение 1-8 часов. Об этом свидетельствуют данные исследований, направленных на изучение влияния времени синтеза на выход амфифильных гомополимеров. Ниже в Таблице 4 приведены результаты указанных исследований на примере гомополимеров на основе мономеров акриламида и акриловой кислоты.

С технической и экономической точки зрения оптимальным временем проведения синтеза является такое время, при котором выход продукта максимален, а затраты энергоносителей минимальны. Из Таблицы 4 видно, что при увеличении продолжительности времени радикальной гомополимеризации мономера выход амфифильного гомополимера снижается, при этом максимальный выход амфифильного гомополимера на основе акриламида наблюдается при проведении синтеза в течение 3-х часов, а амфифильного гомополимера на основе акриловой кислоты - в течение 1-го часа. Таким образом, оптимальное время синтеза для каждого мономера различно и для заявляемых мономеров лежит в интервале от 1 до 8 часов.

Предпочтительно радикальную гомополимеризацию мономера проводят при температуре от 70 до 80°С. Об этом свидетельствуют данные ряда экспериментов, направленных на определение влияния температуры реакции радикальной гомополимеризации мономера на выход амфифильного гомополимера. Указанные данные представлены в Таблице 5.

Из Таблицы 5 видно, что при температуре ниже 70°С и выше 80°С выход амфифильного гомополимера значительно снижается.

Ниже представлены примеры получения амфифильных гомополимеров, мономерами которых являются акриловая кислота, акриламид, N-изопропилакриламид, метилметакрилат.

Пример 1.

Амфифильный гомополимер, мономером которого является производное акриловой кислоты, получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество акриловой кислоты, требуемое количество меркаптана, инициатора (бензоилпероксид) и растворитель (бутанол-1). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 70°С с точностью ±0,2°С. По истечении 1 часа содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход полимера - 81%.

Пример 2.

Амфифильный гомополимер, мономером которого является акриламид, получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество акриламида, требуемое количество меркаптана, инициатора (бензоилпероксид) и растворитель (диоксан). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 75°С с точностью ±0,2°С. По истечении 3 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход полимера - 85%.

Пример 3.

Амфифильный гомополимер, мономером которого является N-изопропилакриламид, получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество N-изопропилакриламида, требуемое количество меркаптана, инициатора (гидропероксид кумола) и растворитель (N-метилпирролидон). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 75°С с точностью ±0,2°С. По истечении 1 часа содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход полимера - 79%.

Пример 4.

Амфифильный гомополимер, мономером которого является метилметакрилат, получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество метилметакрилата, требуемое количество меркаптана, инициатора (3-хлорпербензойная кислота) и растворитель (диоксан). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 70°С с точностью ±0,2°С. По истечении 3 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход полимера - 87%.

Важным преимуществом заявляемого способа является возможность регулировать среднечисленную молекулярную массу амфифильного гомополимера в процессе синтеза. Данные по зависимости среднечисленной молекулярной массы от количества и типа регулятора роста длины цепи представлены в Таблице 6.

Ниже представлены примеры получаемых амфифильных гомополимеров.

1. Амфифильные гомополимеры полиакриламида:

, ,

, .

2. Амфифильные гомополимеры поли-N-изопропилакриламида:

, .

3. Амфифильные гомополимеры поли-N-(2-гидроксипропил)метакриламида:

, .

4. Амфифильные гомополимеры поли-N-винилпирролидона:

, .

5. Амфифильные гомополимеры полиакриловой кислоты и ее эфиров:

, .

6. Амфифильные гомополимеры поли-N-диалкилакриламида:

, .

7. Амфифильные гомополимеры полиэтиленамина:

, .

8. Амфифильные гомополимеры метакриловой кислоты и ее эфиров:

, .

9 Амфифильные гомополимеры 2-аллилоксибензальдегида:

, .

В результате проведенных исследований установлен диапазон рабочих условий для осуществления синтеза, определена область применимости способа и подтверждена возможность получения амфифильных гомополимеров в одну стадию.

Таким образом, получены новые биосовместимые амфифильные гомополимеры, пригодные для создания форм лекарственных препаратов, биологически активных веществ и солюбилизации плохорастворимых веществ, а также разработан одностадийный способ получения амфифильных гомополимеров, осуществление которого обеспечивает достижение технического результата, заключающегося в высоком выходе целевого продукта, а также в сокращении времени его получения.

Изобретение относится к области органических высокомолекулярных соединений, а именно к новым биосовместимым амфифильным гомополимерам, пригодным для создания форм лекарственных препаратов, биологически активных веществ и солюбилизации плохорастворимых веществ, а также к одностадийному способу получения таких гомополимеров. Амфифильные гомополимеры имеют общую формулу

,

где М представляет собой мономер, выбранный из группы, включающей N-винилпирролидон, N-изопропилакриламид, N-(2-гидроксипропил)метакриламид, этиленамин, 2-аллилоксибензальдегид, акриламид, акриловую кислоту и ее эфиры, метакриловую кислоту и ее эфиры и N-диалкилакриламид; R представляет собой длинноцепочечную алифатическую линейную или разветвленную гидрофобную группу; n представляет собой целое число от 6 до 125. Способ получения указанных гомополимеров заключается в том, что проводят радикальную гомополимеризацию мономера в органическом растворителе в присутствии инициатора радикальной гомополимеризации и регулятора роста длины цепи. В качестве регулятора роста длины цепи применяют длинноцепочечный алифатический меркаптоамин или солянокислый меркаптоаминохлорид. Изобретение позволяет разработать одностадийный способ получения амфифильных гомополимеров, повысить выход целевого продукта, а также сократить время его получения. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 табл., 4 пр.

1. Амфифильный полимер, представляющий собой гомополимер общей формулы
,
где М представляет собой мономер, выбранный из группы, включающей









где R₁ представляет собой Н, C_1-3-алкил, Me (ионы металлов),
n является целым числом от 6 до 125;
R представляет собой длинноцепочечную алифатическую линейную или разветвленную гидрофобную группу общего строения

при этом X представляет собой NH₂, NH₃Cl,
а - целое число от 8 до 19.

2. Одностадийный способ получения амфифильного гомополимера по п. 1 путем радикальной гомополимеризации мономера в органическом растворителе в присутствии инициатора радикальной гомополимеризации и регулятора роста длины цепи, отличающийся тем, что в качестве регулятора роста длины цепи применяют длинноцепочечный алифатический меркаптоамин или солянокислый меркаптоаминохлорид.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из группы, включающей спирт, метиленхлорид, диоксан, тетрагидрофуран, акрилонитрил, N-метилпирролидон, диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, бутилацетат, амилацетат, циклогексан.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что спирт выбран из группы, включающей этанол, изопропанол, пропанол-1, бутанол-1, амиловый спирт, бутанол-2, третбутанол.

5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что инициатор выбран из группы, включающей бензоилпероксид, дитретбутилпероксид, гидропероксид кумола, азобисизобутиронитрил, персульфат калия, персульфат аммония, персульфат натрия, дициклогексилпероксидикарбонат, дицетилпероксидикарбонат, димиристилпероксидикарбонат, ди(2-этилгексил)пероксидикарбонат, ди(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат, 3-хлорпербензойную кислоту.

6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что число атомов углерода в углеродной цепи длинноцепочечного алифатического меркаптоамина или солянокислого меркаптоаминохлорида составляет от 9 до 20.

7. Способ по п. 2, отличающийся тем, что используют длинноцепочечный алифатический меркаптоамин или солянокислый меркаптоаминохлорид в количестве от 0,1 до 8 мол.%.

8. Способ по п. 2, отличающийся тем, что радикальную гомополимеризацию мономера проводят в течение 1-8 часов.

9. Способ по п. 2, отличающийся тем, что радикальную гомополимеризацию мономера проводят при температуре от 70 до 80°C.