СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНТАОКСАСПИРОАЛКАНОВ Российский патент 2016 года по МПК C07D323/00 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения пентаоксаспироалканов общей формулы (1):

Пентаоксаканы применяются в медицине в качестве препаратов, обладающих противомалярийной активностью (Hye-Sook Kim, Yasuharu Shibata, Yusuke Wataya, Kaoru Tsuchiya, Araki Masuyama, Masatomo Nojima // J. Med. Chem. - 1999. - Vol. 42. - p. 2604-2609).

Известен способ (Hye-Sook Kim, Yasuharu Shibata, Yusuke Wataya, Kaoru Tsuchiya, Araki Masuyama, Masatomo Nojima // J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42. - p. 2604-2609) получения 1,2,4,5,7-пентаоксаканов формулы (2) с выходом 12% ацидолизом смеси 1-фенилциклопентена с перекисью водорода и бензальдегидом по схеме:

Известный способ не позволяет получать пентаоксаспироалканы общей формулы (1).

Известен способ (Kevin J. McCullough, Yoshihiro Ushigoe, Shogo Tanaka, Shin-ichi Kawamura, Araki Masuyama, Masatomo Nojiama // J. Chem. Soc., Perkin Trans. - 1998 - Vol. 1. - p. 3059-3064) получения производного 1,2,4,6,8-пентаоксакана формулы (3) с выходами 23-34% взаимодействием α-алкоксигидропероксидов с алифатическими альдегидами в условиях кислотного катализа с последующим добавлением формальдегида по схеме:

Известным способом не могут быть получены пентаоксаспироалканы общей формулы (1).

Известен способ (Hye-Sook Kim, Kaoru Tsuchiya, Yasuharu Shibata, Yusuke Wataya, Yoshihiro Ushigoe, Araki Masuyama, Masatomo Nojima, Kevin J. McCullough // J. Chem. Soc., Perkin Trans. - 1999 - Vol. 1. - p. 1867-1870) получения 1,2,4,5,7-пентаоксакана формулы (3) с выходом 15% озонолизом производного индена с образованием бис-гидропероксида, который превращают в бис-силилидизохроман, последний подвергают взаимодействию с бензальдегидом по схеме:

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении пентаоксаспироалканов формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения пентаоксаспироалканов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии 1,1-бис(гидроперокси)циклоалканов общей формулы (4) (где циклоалкан - циклопентан, или циклогексан, или циклогептан, или циклооктан, или циклододекан) с формальдегидом (CH₂O) в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O или мольном соотношении 4:CH₂O:Sm(NO₃)₃·6H₂O=10:20:(0.3-0.7), предпочтительно 10:20:0.5 при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в тетрагидрофуране (ТГФ) в качестве растворителя в течение 4-6 ч, предпочтительно 5 ч. Выход пентаоксаспироалканов (1) составляет 65-97%. Реакция протекает по схеме:

Пентаоксаспироалканы (1) образуются только лишь с участием формальдегида и 1,1-бис(гидроперокси)циклоалканов. В присутствии других альдегидов (например, уксусный альдегид, бензальдегид) целевые продукты (1) не образуются. Без катализатора реакция не идет.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°C. При температуре выше 20°C (например, 60°C) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, -10°C) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных соединений озонида, перекиси водорода, силильных производных, бензальдегида. Известный способ не позволяет получать пентаоксаспироалканы общей формулы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются 1,1-бис(гидроперокси)циклоалканы и формальдегид, а Sm(NO₃)₃·6H₂O применяется в каталитических количествах. В отличие от известных способов, предлагаемый способ позволяет синтезировать индивидуальные пентаоксаспироалканы (1).

Способ поясняется следующими примерами

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, при температуре ~20°C помещают 5 мл тетрагидрофурана, 1.46 мл (20 ммоль) водного раствора (37%) формальдегида и 1.48 г (10 ммоль) 1,1-бис(гидроперокси)циклогексана, затем добавляют 0.062 г (0.5 ммоль) Sm(NO₃)₂·6H₂O. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°C в течение 5 ч, выделяют 7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридекан с выходом 95%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Все опыты проводили в ТГФ при комнатной температуре (~20°C).

Спектральные характеристики 6,7,9,11,12-пентаоксаспиро[4.7]додекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 1.62-1.66 (m, 4Н, Н₂С), 1.86-1.89 (m, 4Н, Н₂С), 5.04 (d, 4Н, J 4 Hz, ОН₂СО); δ_С (100 MHz, CDCl₃, 25°C) 24.42 (СН₂СН₂), 34.01 (СН₂СН₂), 92.31 (OCH₂O), 119.90 (С). MALDI TOF, m/z: 175.165 [М-Н]⁺ (85%).

Спектральные характеристики 7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридекана: δ_Н (400 MHz, CDCl₃, 25°C) 1.43-1.44 (m, 4Н, Н₂С), 1.54-1.55 (m, 2Н, Н₂С), 1.76-1.83 m, 4Н, Н₂С), 5.17 (d, 4Н, J 12 Hz, ОН₂СО); δ_С (100 MHz, CDCl₃, 25°C) 22.35 (СН₂СН₂), 25.18 (СН₂), 29.98 (СН₂СН₂), 92.30 (OCH₂O), 109.98 (С). MALDI TOF, m/z: 212.387 [M+Na-H]⁺ (55%), m/z: 250.318 [M+Na+K-2H]⁺ (19%).

Спектральные характеристики 8,9,11,13,14-пентаоксаспиро[6.7]тетрадекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 1.50-1.51 (m, 6Н, Н₂С), 1.59-1.63 (m, 6Н, Н₂С), 5.03 (d, 4Н, J 4 Hz, ОН₂СО); δ_С (100 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 24.15 (СН₂СН₂), 30.14 (СН₂СН₂), 43.75 (СН₂СН₂), 92.08 (OCH₂O), 113.90 (С). MALDI TOF, m/z: 203.758 [М-Н]⁺ (56%).

Спектральные характеристики 1,2,4,6,7-пентаоксаспиро[7.7]пентадекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 1.45-1.51 (m, 4Н, Н₂С), 1.77-1.79 (m, 10Н, Н₂С), 5.01 (d, 4Н, J 4 Hz, ОН₂СО); δ_С (100 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 25.57 (СН₂СН₂), 27.15 (СН₂СН₂СН₂), 41.48 (СН₂СН₂), 92.25 (OCH₂O), 113.05 (С). MALDI TOF, m/z: 217.245 [М-Н]⁺ (35%).

Спектральные характеристики 1,2,4,6,7-пентаоксаспиро[7.11]нонадекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 1.45-1.51 (m, 22Н, Н₂С); 5.03 (d, 4Н, J 4 Hz, ОН₂СО); δ_С (100 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 24.97 (СН₂СН₂), 28.13 ((СН₂СН₂)₈), 42.08 (СН₂СН₂), 92.33 (OCH₂O), 113.25 (С). MALDI TOF, m/z: 273.357 [М-Н]⁺ (64%).

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения пентаоксаспироалканов общей формулы (1), заключающегося в том, что 1,1-1,1-бис(гидроперокси)циклоалканы (где циклоалкан - циклопентан, или циклогексан, или циклогептан, или циклооктан, или циклододекан) подвергают взаимодействию с формальдегидом в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O, и мольном соотношении 1,1-бис(гидроперокси)циклоалкан : формальдегид : Sm(NO₃)₃·6H₂O = 10:20:(0.3-0.7), при комнатной температуре (20°С) и атмосферном давлении в тетрагидрофуране в качестве растворителя в течение 4-6 ч. Эти соединения могут найти применение в качестве препаратов, обладающих противомалярийной активностью. Выход пентаоксаспироалканов (1) составляет 65-97%. 1 табл., 1 пр.

Способ получения пентаоксаспироалканов общей формулы (1):

отличающийся тем, что 1,1-1,1-бис(гидроперокси)циклоалканы (где циклоалкан - циклопентан, или циклогексан, или циклогептан, или циклооктан, или циклододекан) подвергают взаимодействию с формальдегидом в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O и мольном соотношении 1,1-бис(гидроперокси)циклоалкан : формальдегид : Sm(NO₃)₃·6H₂O = 10:20:(0.3-0.7), при комнатной температуре (20°С) и атмосферном давлении в тетрагидрофуране в качестве растворителя в течение 4-6 ч.