СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10-ГАЛОГЕНФЕНИЛ-7,8,12,13-ТЕТРАОКСА-10-АЗАСПИРО[5.7]ТРИДЕКАНОВ Российский патент 2016 года по МПК C07D273/01 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов (1):

N-Содержащие тетраоксаны применяются в медицине в качестве препаратов, обладающих противомалярийной (Opsenica I., Opsenica D., Lanteri C.A., Anova L., Milhous W.K., Smith K.S., Solaja B.A. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - P. 2261-2266), противоопухолевой и антигельминтной активностью (Vennerstrom J.L., Arbe-Barnes S., Brun R., Chavman S.A., Chiv F.C.K. // Nature. - 2004. - Vol. 430. - P. 900-904).

Известен способ (Amewu R., Stachulski A.V., Ward S.A., Berry N.G., Bray P.G., Davies J., Labat G., Vivas L., O′Neill P.M. // Org. Biomol. Chem. - 2006. - Vol. 4. - P. 4431-4436) получения N-содержащих 7,8,15,16-тетраоксадиспирогексадеканаминов формулы (2) взаимодействием тетраоксансодержащего кетона со вторичными аминами по схеме:

Известный способ не позволяет получать 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканы общей формулы (1).

Известен двухстадийный метод синтеза азотсодержащего 1,2,4,5-тетраоксана (Ellis G.L., Amewu R., Sabbani S., Stocks P.A., Shone A., Stanford D., Gibbons P., Davies J., Vivas L.,Charnand S., Bongard E., Hall C, Rimmer K., Lozanom S., Jesus M., Gargallo D., Ward S.A., O′Neill P.M. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - P. 2170-2177) формулы (3) с выходом 56% взаимодействием на первой стадии циклического азотсодержащего кетона с H₂O₂ с последующей циклизацией образующегося бис-гидроксипероксида с циклоундеканоном по схеме:

Известным способом не могут быть получены 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканы общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии галогенанилинов (o-,м-,n-хлоранилин, o-,м-,n-фторанилин, o-,м-,n-броманилин) с формальдегидом и 1,1-дигидропероксициклогексаном в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O, взятыми в мольном соотношении анилин : формальдегид : 1,1-дигидропероксициклогексан : Sm(NO₃)₃·6H₂O=10:20:(10-12):(0.5-0.7), предпочтительно 10:20:11:0.5, при комнатной температуре (20°C) и атмосферном давлении в тетрагидрофуране в качестве растворителя в течение 4-6 ч. Выход 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов (1) составляет 74-99%. Реакция протекает по схеме

10-Галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканы (1) образуются только лишь с участием галогенанилинов (o-,м-,n-хлоранилин, o-,м-,n-фторанилин, o-,м-,n-броманилин) и 1,1-дигидропероксициклогексана. В присутствии других соединений первичных аминов (например, алкиламины, гетариламины) целевые продукты (1) не образуются. Без катализатора реакция не идет.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°C. При температуре выше 20°C (например, 60°C) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, -10°C) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа.

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных соединений 1-(этилсульфонил)пиперидин-4-она, перекиси водорода и циклоундеканона. Способ не позволяет получать 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются галогенанилины, формальдегид и 1,1-дигидропероксициклогексан, а Sm(NO₃)₃·6H₂O применяется в каталитических количествах. В отличие от известных способов, предлагаемый способ позволяет синтезировать индивидуальные 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканы (1).

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, при температуре ~20°C помещают 5 мл тетрагидрофурана, 1.46 мл (20 ммоль) водного раствора (37%) формальдегида и 1.48 г (10 ммоль) 1,1-дигидропероксициклогексана, перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 0.062 г (5 мол.% в расчете на о-хлоранилин) Sm(NO₃)₃·6H₂O/γ-Al₂O₃ и 1.27 г (10 ммоль) о-хлоранилина. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°C в течение 5 ч, экстрагируют хлороформом, выделяют 10-(о-хлорфенил)-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекан с выходом 79%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Все опыты проводили в хлористом метилене при комнатной температуре (-20°C).

Спектральные характеристики 10-(о-хлорфенил)-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 1.32-1.40 (m, 3Н, Н₂С), 1.68-1.76 (m, 2Н, Н₂С),5.25 (d, 4Н, J 10 Hz, Н₂С), 6.60 (t, 1H, J 10 Hz, НС), 6.69 (t, 1H, J 10 Hz, HC), 7.13 (t, 1H, J 10 Hz, HC), 7.27 (d, 1H, J 10 Hz, HC); δ_C (100 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 22.46 (CH₂CH₂), 25.33 (CH₂), 30.54 (CH₂CH₂), 78.38 (NCH₂O), 109.35, 113.44, 119.02, 128.18, 129.42, 142.64 (Ar). MALDI TOF, m/z: 298.274 [M-H]⁺ (100%).

Спектральные характеристики 10-м-хлорфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 1.32-1.40 (m, 6Н, Н₂С), 1.67-1.69 (m, 4Н, Н₂С), 5.12 (d, 4Н, J 10 Hz, Н₂С), 6.56-70.22 (m, 4Н, НС); δ_С (100 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 22.44 (СН₂СН₂), 25.30 (СН₂), 30.57 (СН₂СН₂), 78.44 (NCH₂O), 112.27, 112.94, 116.92, 130.81, 134.03, 148.54 (Ar). MALDI TOF, m/z: 298.135 [M-H]⁺ (100%).

Спектральные характеристики 10-(n-хлорфенил)-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 1.43-1.53 (m, 6Н, Н₂С), 1.69-1.76 (m, 4Н, Н₂С), 5.29 (d, 4Н, J 10 Hz, Н₂С), 6.95-7.42 (m, 4Н, НС); δ_С (100 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 22.46 (СН₂СН₂), 25.29 (СН₂), 30.57 (СН₂СН₂), 78.68 (NCH₂O), 109.21, 115.64, 128.95, 145.85 (Ar). MALDI TOF, m/z: 298.362 [M-H]⁺ (100%).

Спектральные характеристики 10-o-бромфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 1.30-1.39 (m, 6Н, Н₂С), 1.66-1.73 (m, 4Н, Н₂С), 5.23 (d, 4Н, J 10 Hz, Н₂С), 6.41 (t, 1H, J 10 Hz, НС), 6.63 (t, 1Н, J 10 Hz, HC), 7.03 (d, 1H, J 10 Hz, HC), 7.17 (t, 1H, J 10 Hz, HC); δ_C (100 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 22.45 (CH₂CH₂), 25.31 (CH₂), 30.51 (CH₂CH₂), 78.48 (NCH₂O), 109.17, 113.62, 119.67, 128.84, 132.74, 143.60 (Ar). MALDI TOF, m/z: 343.134 [M-H]⁺ (100%).

Спектральные характеристики 10-(м-бромфенил)-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 1.33-1.40 (m, 6Н, Н₂С), 1.63-1.67 (m, 4Н, Н₂С), 5.11 (d, 4Н, J 10 Hz, Н₂С), 6.65-7.20 (m, 4Н, НС); δ_С (100 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 22.44 (СН₂СН₂), 25.28 (СН₂), 30.55 (СН₂СН₂), 78.41 (NCH₂O), 112.07, 114.85, 120.45, 122.82, 131.09, 149.64 (Ar). MALDI TOF, m/z: 343.263 [M-H]⁺ (100%).

Спектральные характеристики 10-n-бромфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 1.33-1.40 (m, 6Н, Н₂С), 1.65-1.73 (м, 4Н, Н₂С), 5.09 (d, 4Н, J 10 Hz, Н₂С), 6.74 (д, 2Н, J 10 Hz, НС); 7.23 (d, 2Н, J 10 Hz, НС); δ_С (100 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 22.47 (СН₂СН₂), 25.30 (СН₂), 30.57 (СН₂СН₂), 78.60 (NCH₂O), 107.29, 115.50, 131.86, 146.24 (Ar). MALDI TOF, m/z: 343.125 [M-H]⁺ (100%).

Спектральные характеристики 10-(o-фторфенил)-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 1.33-1.40 (m, 6Н, Н₂С), 1.67-1.68 (m, 4Н, Н₂С), 5.12 (d, 4Н, J 10 Hz, NCH₂O); 6.40-6.49 (m, 2Н, НС); 7.06-7.23 (m, 2Н, НС); δ_С (100 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 22.43 (СН₂СН₂), 25.29 (СН₂), 30.57 (СН₂СН₂), 78.52 (NCH₂O), 99.90 and 100.10 (J 25 Hz), 104.09 and 104.26 (J 21 Hz), 109.25 and 109.75 (J 62 Hz), 130.69, 149.13, 162.76 and 164.66 (J 237 Hz) (Ar). MALDI TOF, m/z: 282.354 [M-H]⁺ (100%).

Спектральные характеристики 10-м-фторфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 1.33-1.40 (m, 6Н, Н₂С), 1.66-1.67 (m, 4Н, Н₂С), 5.11 (d, 4Н, J 10 Hz, NCH₂O), 6.40-6.59 (m, 2H, НС); 7.07-7.21 (m, 2Н, НС); δ_С (100 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 22.43 (СН₂СН₂), 25.28 (СН₂), 30.56 (СН₂СН₂), 78.52 (NCH₂O), 99.88 and 100.13 (J 25 Hz), 104.08 and 104.29 (721 Hz), 109.27 and 109.75 (J 48 Hz), 130.69, 149.12, 162.51 and 164.90 (J 239 Hz) (Ar). MALDI TOF, m/z: 282.652 [M-H]⁺ (100%).

Спектральные характеристики 10-n-фторфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 1.33-1.40 (m, 6Н, Н₂С), 1.66-1.67 (m, 4Н, Н₂С), 5.09 (d, 4Н, J 10 Hz, Н₂С), 6.73-7.07 (m, 4Н, НС); δ_С (100 MHz, DMSO-d₆, 25°C) 22.48 (СН₂СН₂), 25.31 (СН₂), 30.60 (СН₂СН₂), 79.23 (NCH₂O), 99.88 and 100.13 (J 25 Hz), 115.58 and 115.76 (J 22 Hz), 145.51, 154.75 and 156.60 (J 231 Hz) (Ar). MALDI TOF, m/z: 282.832 [M-H]⁺ (100%).

Изобретение относится к способу получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов, которые могут найти применение в качестве препаратов, обладающих противомалярийной, противоопухолевой и антигельминтной активностью. Технический результат: предложен новый способ получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов, позволяющий получать целевые соединения с хорошим выходом. 1 табл., 1 пр.

Способ получения 10-галогенфенил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов общей формулы (1):

отличающийся тем, что галогенанилины (о-,м-,n-хлоранилин, о-,м-,n-фторанилин, о-,м-,n-броманилин) подвергают взаимодействию с формальдегидом и 1,1-дигидропероксициклогексаном в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O, взятыми в мольном соотношении анилин : формальдегид : 1,1-дигидропероксициклогексан : Sm(NO₃)₃·6H₂O = 10:20:(10-12):(0.5-0.7) при комнатной температуре (20°С) и атмосферном давлении в течение 4-6 ч в тетрагидрофуране.