Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 726 405

(13)

(51)

МПК

C07D273/01(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2019132445, 2019-10-14

(24)

Дата начала отсчета патента

2019-10-14

(22)

дата подачи заявки

2019-10-14

(45)

опубликовано

2020-07-14

(72)

авторы

Джемилев Усеин МеметовичИбрагимов Асхат ГабдрахмановичМахмудиярова Наталия НаильевнаШангараев Камиль Раилевич

(73)

патентообладатели

Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение Уфимский Федеральный Исследовательский Центр Российской Академии Наук

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

Makhmudiyarova, Nataliya Net al., The first example of catalytic synthesis of N-aryl-substituted tetraoxazaspiroalkanes, Tetrahedron, 2016, vol

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (1S,4R)-1-ИЗОПРОПИЛ-4-МЕТИЛ-10-АРИЛ-7,8,12,13-ТЕТРАОКСА-10-АЗАСПИРО[5.7]ТРИДЕКАНОВ Российский патент 2020 года по МПК C07D273/01

Описание патента на изобретение RU2726405C1

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-10-арил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов (1):

N-Содержащие тетраоксаны применяются в медицине в качестве препаратов, обладающих противомалярийной (Opsenica I., Opsenica D., Lanteri C.A., Anova L., Milhous W.K., Smith K.S., Solaja B.A. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51. - p.2261-2266), противоопухолевой и антигельминтной активностью (Vennerstrom J.L., Arbe-Barnes S., Brun R., Chavman S.A., Chiv F.C.K. // Nature. - 2004. - Vol. 430. - p.900-904).

Известен способ получения 1,2,4-диоксазолидинов формулы 3а-с с выходом 60-80% окислением раствора соответствующих иминов 2а-с в смеси петролейного эфира и бензола кислородом воздуха при -15-20°С.(Hawkins, Е.G.Е. // J. Chem. Soc. (С). - 1971. - Р. 160-166) по схеме:

Известным способом не могут быть получены (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-10-арил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканы общей формулы (1).

Известен способ получения бициклических 1,2,4-диоксазолидинов формулы 5 окислением озоном производных индена 4а-е в присутствии первичных аминов при -70°С (Y. Ushigoe, S. Satake, A. Masuyama, M. Nojima, K.J. McCullough // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. - 1997. - P. 1939-1942).

Известным способом не могут быть получены ((1S,4R)-1-изопропил-4-метил-10-арил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканы общей формулы (1).

Известен способ получения 1,2,4- диоксазолидин-3,5-диона формулы 7 - перспективного соединения с точки зрения промышленного применения в качестве инициатора свободно-радикальной полимеризации (Hagemann, Н. // Angew. Chem., Int. Ed. - 1981. - V. 20. - №9. - P. 784). Реакцию проводили действием Н₂О₂ в щелочных условиях на N-метилиминодикарбонилдихлорид 6.

Известен способ получения N-арил-тетраоксазаспироалканов формулы (9) реакцией пентаоксаспироалканов (8) с ариламинами под действием катализатора Sm(NO₃)⋅6Н₂O (Makhmudiyarova, N.N., Khatmullina, G.M., Rakhimov, R.Sh., Meshcheryakova, E.S., Ibragimov, A.G., Dzhemilev, U.M. Tetrahedron. - 2016. - 72, p. 3277-3281)

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-10-арил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-10-арил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии с (1S, 4R)-1 -изопропил-4-метил-7,8,10,12,13 -пентаоксаспиро[5.7]тридеканом в присутствии катализатора HfCl₄, взятыми в мольном соотношении галогенанилин: (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-7,8,10,12,13- пентаоксаспиро[5.7]тридекан: НfCl₄=10:(10-12):(0.5-0.7), предпочтительно 10:11:0.5, при комнатной температуре (20°С) и атмосферном давлении в тетрагидрофуране в качестве растворителя в течение 4-6 ч. Выход (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-10-арил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов (1) составляет 79-89%. Реакция протекает по схеме:

(1S,4R)-1 -изопропил-4-метил-10-арил-7,8,12,13 -тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканы (1) образуются только лишь с участием и (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридеканом. В присутствии других соединений первичных аминов (например, алкиламины, гетариламины) целевые продукты (1) не образуются. Без катализатора реакция не идет.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора HfCl₄ больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора HfCl₄ менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) снижается селективность реакции, и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, -10°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в тетрагидрофуране, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве одного из исходных реагентов пентаоксаспироалкана и катализатора Sm(NO₃)₃⋅6H₂O. Известный способ не позволяет получать (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-10-арил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-7,8,10,12,13 -пентаоксаспиро[5.7]тридекан и HfCl₄ в качестве катализатора. В отличие от известных способов, предлагаемый способ позволяет синтезировать индивидуальные (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-10-арил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканы. (1).

Способ поясняется следующими примерами:

Синтез исходного (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридекана. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, при температуре ~20°С помещают 5 мл тетрагидрофурана, 1.46 мл (20 ммоль) водного раствора (37%) формальдегида и 2.04 г (10 ммоль) 1(2S,5R)-1,1-дигидроперокси-2-изопропил-5-метилциклогексан (D. Azarifar, Z. Najminejad, К. Khosravi. Synthetic Commun. 2013, 43, 826-836), затем добавляют 0.16 г (0.5 ммоль) НfCl₄. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 5 ч, выделяют (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридекан с выходом 75%.

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 5 мл тетрагидрофурана, 0.016 г (0.5 ммоль) HfCl₄, 1.27 г (10 ммоль) о-хлоранилина, 2.04 г (11 ммоль) (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридекана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (-20°С) в течение 5 ч. Из реакционной массы выделяют (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-10-(о-хлорфенил)-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекан с выходом 84%. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Все опыты проводили в тетрагидрофуране при комнатной температуре (~20°С).

Спектральные характеристики (1S,4R)-10-(2-хлорофенил)-1-изопропил-4-метил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 0.80-0.84 (m, 3Н, Н₃С), 0.94-0.97 (m, 6Н, Н₃С), 1.45-1.50 и 1.59-1.62 (m, 2Н, Н₂С), 2.21-2.24 (m, 1Н, НС), 1.72-1.74 (m, 1Н, НС), 1.79-1.81 (m, 2Н, Н₂С), 2.98-3.00 и 1.13-1.18 (m, 2Н, Н₂С), 1.54-1.59 (m, 1Н, НС), 5.12-5.27 и 5.42-5.53 (m, 4Н, OH₂CN), 6.72-6.75 (m, 1Н, НС), 6.92-6.95 (m, 1Н, НС), 7.13-7.17 (m, 1Н, НС), 7.27-7.30 (m, 1Н, НС); δ_С (100 MHz, CDCl₃, 25°С) 18.74 (СН₃), 21.59 (СН₃), 22.95 и 23.35 (СН₂), 24.84 (СН), 28.68 (СН), 34.59 (СН₂), 38.83 (СН₂), 50.38 (СН), 90.27 (OCH₂N), 112.74 (С), 113.14 (Аr), 119.26 (Аr), 127.59 (Аr), 129.31 (Аr), 130.55 (Аr), 141.85 (Аr).

Спектральные характеристики (1S,4R)-10-(3-хлорофенил)-1-изопропил-4-метил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 0.84-0.85 (m, 3Н, Н₃С), 0.88-0.92 (m, 6Н, Н₃С), 1.40-1.45 и 1.56-1.59 (m, 2Н, Н₂С), 2.14-2.19 (m, 1Н, НС), 1.65-1.67 (m, 1Н, НС), 1.74-1.76 (m, 2Н, Н₂С), 2.64-2.67 и 1.00-1.06 (m, 2Н, Н₂С), 1.54-1.59 (m, 1Н, НС), 5.37-5.43 и 5.56-5.67 (m, 4Н, OH₂CN), 6.95-6.97 (m, 1Н, НС), 7.09-7.10 (m, 1Н, НС), 7.00-7.02 (m, 1Н, НС), 7.21-7.24 (m, 1Н, НС); δ_С (100 MHz, CDCl₃, 25°С) 19.36 (СН₃), 21.90 (СН₃), 23.10 и 23.42 (СН₂), 24.74 (СН), 28.38 (СН), 34.48 (СН₂), 39.27 (СН₂), 51.82 (СН), 88.39 (OCH₂N), 113.26 (С), 116.77 (Аr), 118.98 (Аr), 122.43 (Аr), 130.29 (Аr), 135.04 (Аr), 147.67 (Аr).

Спектральные характеристики (1S,4R)-10-(4-хлорофенил)-1-изопропил-4-метил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 0.81-0.84 (m, 3Н, Н₃С), 0.90-0.95 (m, 6Н, Н₃С), 1.40-1.43 и 1.51-1.52 (m, 2Н, Н₂С), 2.16-2.18 (m, 1Н, НС), 1.57-1.60 (m, 1Н, НС), 1.74-1.77 (m, 2Н, Н₂С), 2.64-2.67 и 1.00-1.10 (m, 2Н, Н₂С), 1.54-1.59 (m, 1H, НС), 5.39-5.43 и 5.57-5.65 (m, 4Н, OH₂CN), 7.02-7.04 (m, 2Н, НС), 7.27-7.28 (m, 2Н, НС); δ_С (100 MHz, CDCl₃, 25°С) 19.36 (СН₃), 21.34 (СН₃), 23.07 и 23.41 (СН₂), 24.74 (СН), 28.40 (СН), 34.48 (СН₂), 39.22 (СН₂), 51.82 (СН), 88.80 (OCH₂N), 114.02 (С), 120.25 (Аr), 127.74 (Аr), 129.28 (Аr), 144.94 (Аr).

Спектральные характеристики (1S,4R)-10-(2-фторфенил)-1 -изопропил-4-метил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 0.85-0.87 (m, 3Н, Н₃С), 0.88-0.96 (m, 6Н, Н₃С), 1.43-1.46 и 1.56-1.59 (m, 2Н, Н₂С), 2.19-2.22 (m, 1Н, НС), 1.68-1.69 (m, 1Н, НС), 1.77-1.80 (m, 2Н, Н₂С), 2.88-2.91 и 0.99-1.00 (m, 2Н, Н₂С), 1.52-1.54 (m, 1Н, НС), 5.27-5.30 и 5.46-5.60 (m, 4Н, OH₂CN), 6.87-6.92 (m, 1Н, НС), 6.95-6.99 (m, 1Н, НС), 7.11-7.14 (m, 1Н, НС), 7.35-7.39 (m, 1H, НС); δ_С (100 MHz, CDCl₃, 25°С) 19.95 (СН₃), 22.03 (СН₃), 23.01 и 23.04 (СН₂), 24.80 (СН), 28.46 (СН), 34.55 (СН₂), 39.37 (СН₂), 51.87 (СН), 90.32 (OCH₂N), 113.80 (С), 123.31 (d, J=6 Hz) (Аr), 115.88 (d, J=6 Hz) (Ar), 124.51 (d, J=26 Hz) (Ar), 121.28 (Ar), 136.47 (Ar), 158.77 (Ar).

Спектральные характеристики (1S,4R)-10-(4-фторфенил)-1-изопропил-4-метил-7,8,12,13-тетраокса- 10-азаспиро[5.7]тридекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 0.82-0.87 (m, 3Н, Н₃С), 0.89-0.94 (m, 6Н, Н₃С), 1.41-1.46 и 1.57-1.60 (m, 2Н, Н₂С), 2.17-2.20 (m, 1Н, НС), 1.65-1.66 (m, 1Н, НС), 1.75-1.77 (m, 2Н, Н₂С), 2.72-2.74 и 1.02-1.07 (m, 2Н, Н₂С), 1.52-1.54 (m, 1Н, НС), 5.41-5.44 и 5.53-5.60 (m, 4Н, OH₂CN), 7.00-7.03 (m, 2Н, НС), 7.07-7.09 (m, 2Н, НС); δ_С (100 MHz, CDCl₃, 25°С) 19.37 (СН₃), 21.26 (СН₃), 23.06 и 23.41 (СН₂), 24.76 (СН), 28.41 (СН), 34.50 (СН₂), 39.28 (СН₂), 51.77 (СН), 89.46 (OCH₂N), 113.88 (С), 115.86 (d, J=17 Hz) (Ar), 121.17 (d, J=7 Hz) (Ar), 142.92 (Ar), 158.77 (d, J=191 Hz) (Ar).

Спектральные характеристики (1S,4R)-10-(4-бромфенил)-1-изопропил-4-метил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридекана: δ_Н (400 MHz, DMSO-d₆, 25°С) 0.82-0.83 (m, 3Н, Н₃С), 0.86-0.93 (m, 6Н, Н₃С), 1.37-1.44 и 1.55-1.58 (m, 2Н, Н₂С), 2.15-2.28 (m, 1Н, НС), 1.60-1.64 (m, 1H, НС), 1.73-1.75 (m, 2Н, Н₂С), 2.63-2.66 и 0.97-1.04 (m, 2Н, Н₂С), 1.50-1.53 (m, 1Н, НС), 5.37-5.42 и 5.56-5.64 (m, 4Н, OH₂CN), 6.71-7.95 (m, 2Н, НС), 7.40-7.42 (m, 2Н, НС); δ_С (100 MHz, CDCl₃, 25°С) 19.37 (СН₃), 21.96 (СН₃), 23.07 и 23.42 (СН₂), 24.73 (СН), 28.39 (СН), 34.48 (СН₂), 39.22 (СН₂), 51.82 (СН), 88.66 (OCH₂N), 114.02 (С), 120.55 (Аr), 132.22 (Аr), 145.53 (Аr).

Реферат патента 2020 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (1S,4R)-1-ИЗОПРОПИЛ-4-МЕТИЛ-10-АРИЛ-7,8,12,13-ТЕТРАОКСА-10-АЗАСПИРО[5.7]ТРИДЕКАНОВ

Изобретение относится к способу получения (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-10-арил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов (1) взаимодействием о-,м-,п-галогенанилинов (о-,м-,п-хлоранилина, о-,м-,п-фторанилина, о-,м-,п-броманилина) с (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-7,8,10,12,13 -пентаоксаспиро[5.7]тридеканом в присутствии катализатора HfCl₄ при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 4-6 ч. Технический результат - селективный способ с выходом продукта 79-89%. 1 табл., 12 пр.

Формула изобретения RU 2 726 405 C1

Способ получения (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-10-арил-7,8,12,13-тетраокса-10-азаспиро[5.7]тридеканов (1):

отличающийся тем, что (подвергают взаимодействию с (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5.7]тридеканом в присутствии катализатора HfCl₄, в мольном соотношении галогенанилин : (1S,4R)-1-изопропил-4-метил-7,8,10,12,13-пентаоксаспиро[5,7]тридекан : HfCl₄=10:(10-12):(0.5-0.7), предпочтительно 10:11:0.5, при комнатной температуре (20°С) и атмосферном давлении в тетрагидрофуране в качестве растворителя в течение 4-6 ч.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2020 года RU2726405C1

Makhmudiyarova, Nataliya N
et al., The first example of catalytic synthesis of N-aryl-substituted tetraoxazaspiroalkanes, Tetrahedron, 2016, vol
Термосно-паровая кухня	1921	Чаплин В.М.	SU72A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10-АРИЛ-7,8,12,13-ТЕТРАОКСА-10-АЗАСПИРО[5.7]ТРИДЕКАНОВ	2014	Джемилев Усеин Меметович Ибрагимов Асхат Габдрахманович Махмудиярова Наталия Наильевна Рахимов Рустэм Шамилевич	RU2584950C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-АРИЛ-6,7,11,12-ТЕТРАОКСА-9-АЗАСПИРО[4.7]ДОДЕКАНОВ	2017	Джемилев Усеин Меметович Ибрагимов Асхат Габдрахманович Махмудиярова Наталия Наильевна Киямутдинова Гузелия Магавиевна	RU2664646C1

RU 2 726 405 C1

Авторы

Джемилев Усеин Меметович

Ибрагимов Асхат Габдрахманович

Махмудиярова Наталия Наильевна

Шангараев Камиль Раилевич

Даты

2020-07-14—Публикация

2019-10-14—Подача

название	год	авторы	номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10-АРИЛ-7,8,12,13-ТЕТРАОКСА-10-АЗАСПИРО[5.7]ТРИДЕКАНОВ	2014	Джемилев Усеин Меметович Ибрагимов Асхат Габдрахманович Махмудиярова Наталия Наильевна Рахимов Рустэм Шамилевич	RU2584950C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10-ГАЛОГЕНФЕНИЛ-7,8,12,13-ТЕТРАОКСА-10-АЗАСПИРО[5.7]ТРИДЕКАНОВ	2015	Джемилев Усеин Меметович Ибрагимов Асхат Габдрахманович Махмудиярова Наталия Наильевна Рахимов Рустэм Шамилевич	RU2605445C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАОКСАТИОСПИРОАЛКАНОВ	2019	Джемилев Усеин Меметович Ибрагимов Асхат Габдрахманович Махмудиярова Наталия Наильевна Шангараев Камиль Равилевич	RU2726798C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11-АРИЛ-8,9,13,14-ТЕТРАОКСА-11-АЗАСПИРО[6.7]ТЕТРАДЕКАНОВ	2017	Джемилев Усеин Меметович Ибрагимов Асхат Габдрахманович Махмудиярова Наталия Наильевна Киямутдинова Гузелия Магавиевна	RU2664649C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-АРИЛ-6,7,11,12-ТЕТРАОКСА-9-АЗАСПИРО[4.7]ДОДЕКАНОВ	2017	Джемилев Усеин Меметович Ибрагимов Асхат Габдрахманович Махмудиярова Наталия Наильевна Киямутдинова Гузелия Магавиевна	RU2664646C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНТАОКСАСПИРОАЛКАНОВ	2015	Джемилев Усеин Меметович Ибрагимов Асхат Габдрахманович Махмудиярова Наталия Наильевна Рахимов Рустэм Шамилевич Якупова Лилия Рафиковна	RU2601315C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,3-ДИАЛКИЛ-7-АРИЛ-1,2,4,5,7-ТЕТРАОКСАЗОКАНОВ	2017	Джемилев Усеин Меметович Ибрагимов Асхат Габдрахманович Махмудиярова Наталия Наильевна Киямутдинова Гузелия Магавиевна	RU2664647C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(8,9,17,18,22,23-ГЕКСАОКСА-20-АЗАДИСПИРО[6.2.6.7]ТРИКОЗАН-20-ИЛ)УКСУСНЫХ КИСЛОТ	2019	Джемилев Усеин Меметович Ибрагимов Асхат Габдрахманович Махмудиярова Наталия Наильевна Ишмухаметова Ирина Рустамовна	RU2726126C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ	2000	Аджемоглу Мурат Алльмендингер Томас Калинни Джон Винсент Серкю Жак Луаселёр Оливье Зедельмайер Готтфрид Сюй Дейвид	RU2273628C2
Способ получения хиральных S-монотерпенилцистеинов	2018	Мелехин Анатолий Константинович Судариков Денис Владимирович Рубцова Светлана Альбертовна Кучин Александр Васильевич	RU2675238C1