СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ РАЗВИТИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У МОЛОДЫХ МУЖЧИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ ТЕСТОСТЕРОНА, ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА, ЭХОКГ-ПОКАЗАТЕЛЕЙ Российский патент 2016 года по МПК G01N33/48 A61B5/00 

Изобретение относится к области медицины, возможно использование в таких областях, как общая терапия, кардиология, урология.

Актуальность проблемы в том, что гипертоническая болезнь (ГБ) - одно из самых распространенных заболеваний среди населения, распространенность артериальной гипертензии (АГ) находится в диапазоне 30-45% общей популяции, и является одним из главных факторов развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности от них. Так, по данным ВОЗ за 2012 год от ишемической болезни сердца умерли 7,4 миллиона человек, от инсульта - 6,7 миллиона. По данным Министерства здравоохранения Свердловской области в классе сердечно-сосудистых болезней растет заболеваемость артериальной гипертонией (63,9 случая на 1000 населения).

Достаточно хорошо изучены механизмы развития ГБ, однако остаются недостаточно изученными нарушения гормональной сферы у молодых мужчин с гипертонической болезнью и влияние дисгормоноза на развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

Эректильная дисфункция (ЭД) считается одним из наиболее распространенных сексуальных расстройств у мужчин. Эпидемиологические данные о распространенности ЭД в России отсутствуют. В ходе Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study MMAS, 1994) было установлено, что 52% мужчин в возрасте от 40 до 75 лет в той или иной степени страдали ЭД. При этом полное отсутствие эрекции выявлено у 10% мужчин, умеренная ЭД у 25%, минимальная у 17%. 40% мужчин в возрасте от 40 до 60 лет страдают какими-нибудь нарушениями эрекции.

Изменение заболеваемости сердечно-сосудистой патологией обусловлено рядом неблагоприятных изменений в организме мужчин, развивающихся в условиях гормонального дисбаланса. Как показали исследования Т.М. Mills et J.A. Lugg [2005], снижение уровня тестостерона приводит к уменьшению концентрации оксида азота, что в свою очередь приводит к эндотелиальной и эректильной дисфункции у мужчин. К подобным патологическим сдвигам относятся изменения в миокарде и соединительной ткани сосудов. Это объясняет пристальное внимание к проблеме дисгормоноза у мужчин и сопутствующих ей патологических процессов.

В литературе мы не нашли работ, посвященных изучению особенностей структурных изменений сердца, частоты выявления эректильной дисфункции у молодых мужчин с гипертонической болезнью и дисгормонозом. Не изучены также вопросы, касающиеся частоты возникновения или влияния снижения уровня тестостерона на структурную перестройку левых отделов сердца у больных мужчин с гипертонической болезнью и эректильной дисфункцией.

Полностью не определены возможности использования эхокардиографических показателей в качестве маркеров риска развития эректильной дисфункции у молодых мужчин с низким уровнем мужского полового гормона с гипертонической болезнью. Имеются отдельные исследования, свидетельствующие о том, что у мужчин с гипертонической болезнью в этот период возрастает риск развития сердечно-сосудистых катастроф. Не изучены дифференцированные подходы к лечению гипертонической болезни в сочетании с гипотестестеронемией и выбору адекватных методов терапии, особенно в популяционных исследованиях, не уточнены оценочные критерии эффективности проводимой терапии.

M. Collins et al., 2002 доказали, что тестостерон является вазоактивным гормоном, действие которого на сосуды реализуется через освобождение NO. В свою очередь эстрадиол продуцируется из тестостерона под влиянием ароматазы преимущественно в периферических тканях, таких как жировая и костная ткани, простата, головной мозг. Доказано, что нарушение эстрогенной функции приводит к дислипидемии и эндотелиальной дисфункции. С другой стороны, у мужчин с висцеральным ожирением в жировой ткани происходит повышенная ароматизация тестостерона в эстрадиол. Продуцируемый эстрадиол по принципу обратной связи тормозит синтез ЛГ гипофизом, что еще больше усугубляет андрогендефицит.

По мнению некоторых авторов выявление ЭД может свидетельствовать о наличии у пациента латентной формы ишемической болезни сердца (ИБС) [Nusbaum MR., 2002], что позволяет рассматривать явную ЭД как вероятным предиктором скрыто протекающего сосудистого поражения сердца [Jackson G, Betteridge J, Dean J, et al. 2002, Nicolosi A, Moreira ED, et al. 2003] и артериальной гипертензии [Behr-Roussel D, Gorny D, Mevel K, et al. 2004], так как диаметр артерий, кровоснабжающих половой орган, намного меньше диаметра коронарных артерий и поэтому ЭД может служить ранним предвестником сердечно-сосудистых заболеваний, а по степени ее тяжести можно судить о прогрессировании ИБС. Недавнее исследование Montorsi и соавт. (2002 г.) показало, что из 90 пациентов, страдающих ЭД и наблюдаемых в течение 4 лет, у 36 (40%) развилась ИБС, а у 36 из 49 (73%) больных с острыми коронарными болями или инфарктом миокарда ЭД имелась до сердечного приступа. T. Roumeguere и соавт. (2001 г.) сообщили о наличии у 13% их пациентов, страдающих ЭД, стенокардии, у 20% диабета, у 26% гипертонии и 77% больных имели дислипидемические расстройства.

У мужчин с гипертонической болезнью ремоделирование сосудистой стенки может наступить из-за различных факторов таких, как: возраст, генетическая предрасположенность, стиль жизни, курение, ожирение, эти же факторы являются неблагоприятными для эректильной функции.

Таким образом, эректильная дисфункция и артериальная гипертензия имеют общие патофизиологические пути, в основе которых лежит дисфункция эндотелия, в свою очередь, приводящая к развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

По-видимому, одну из существенных причин выявленных различий следует искать в известных взаимосвязях между гипертонической болезнью и эндотелиальной дисфункцией, атеросклерозом и частом сочетании гипертонической болезнью с коронарной и сосудистой локализацией последнего, учитывая наличие общих граней между нейрогенными и гуморальными нарушениями при указанной выше патологии.

Итак, полученные данные свидетельствуют о том, что при наличии гипотестостеронемии и гиперэстрогенемии изменения сосудистой стенки выявляются чаще, чем с нормальным уровнем гормонов, и в 70% и 51,3% случаев соответственно.

В качестве ближайшего аналога (прототипа) нами выбрана публикация: Вакина Т.Н., Артериальная гипертония и эректильная дисфункция: автореферат диссертации докт. мед. наук: 14.00.05 / Вакина Татьяна. - Ульяновск, 2006. - 46 с. (https://vivaldi.nlr.ru/bd000178463/view#page=1), в которой определяли уровень тестостерона, эстрадиола в сыворотке крови, всем пациентам выполнялось эхокардиографическое исследование с анализом структурно-геометрических показателей левых камер сердца, пациенты были проанкетированы с помощью опростника «международный индекс эректильной функции».

Недостатки ближайшего аналога:

- Большой возрастной разброс пациентов, в возрасте с 60 лет начинаются проявления возрастного гипогонадизма (как процесса старения) - это нормальная физиология.

- Не исследовали липидный спектр, один из факторов развития атеросклероза и как следствие сосудистого поражения в целом.

- Так же, при III стадии гипертонической болезни, уже есть повреждение органа мишени (сердце, почки, головной мозг).

В отличие от ближайшего аналога, в котором исследовались пациенты с различными стадиями гипертонической болезнью (I, II, III), в нашей работе - только мужчины со II стадией артериальной гипертензии. В исследование в ближайшем аналоге были включены пациенты, имеющие I, II функциональные классы хронической сердечной недостаточности, в нашей работе это являлось критерием исключения, у молодых мужчин ХСН еще нет. Кроме того, в нашем исследовании средний возраст составил 43 года (не более 45 лет), и всем пациентам определялись показатели липидного спектра.

Задачей изобретения является разработка способа диагностики развития эректильной дисфункции у молодых мужчин с гипертонической болезнью за счет комплексной оценки с учетом всех патофизиологических факторов для дальнейшего скрининга на наличие у них эректильной дисфункции без специализированной урологической диагностики.

Технический результат - возможное предупреждение развития осложнений в последующие периоды «гормональной» перестройки мужчины за счет диагностики на догоспитальном этапе развития эректильной дисфункции как предвестника сердечно-сосудистой патологии. Кроме того, возможно разработать рекомендации, направленные на повышение качества обследования пациентов с ЭД и гипертонической болезнью, усовершенствовать методику диагностики, лечения и динамического наблюдения.

Указанный технический результат достигается тем, что заявляется способ диагностики развития эректильной дисфункции, включающий определение уровня тестостерона, эстрадиола в сыворотке крови, эхокардиографическое исследование с анализом структурно-геометрических показателей левых камер сердца, анкетирование с помощью опросника «международный индекс эректильной функции», отличающийся тем, что для мужчин молодого возраста, страдающих гипертонической болезнью, используют решающее правило:

Z=0,04a+0,93b+0,84c-0,34d-8,38,

где:

a - индекс массы миокарда левого желудочка по данным ЭхоКГ (г/м²),

b - общий холестерин в сыворотке крови (ммоль/л),

c - триглицериды в сыворотке крови (ммоль/л),

d - уровень тестостерона в сыворотке крови (нмоль/л),

при Z>0 заключают, что пациент имеет эректильную дисфункцию,

при Z<0 заключают, что пациент не имеет эректильную дисфункцию.

Проведенный нами сравнительный анализ частоты появления эректильной дисфункции у изучаемых больных показал, что ЭД регистрировалась достоверно чаще у пациентов с гипертонической болезнью со сниженным уровнем тестостерона, с повышенным уровнем эстрадиола, чем у пациентов с нормальным уровнем половых гормонов.

При разработке решающего правила был проведен дискриминантный анализ. Было обследовано 96 мужчин с гипертонической болезнью II стадии, средний возраст 40,7±3,71 лет; длительность заболевания составляла в среднем 4,03±2,61 лет. В исследование были включены больные с гипертонической болезнью со средним уровнем систолического АД 156,7±5,2 мм рт.ст. и средним уровнем диастолического артериального давления 98,5±3,4 мм рт.ст.; прогрессирующим увеличением уровня эстрадиола в сыворотке крови (среднее значение 64,13±18,35 пг/мл) и прогрессирующим снижением уровня тестостерона (среднее значение 13,7±4,04 нмоль/л).

Критерии включения для пациентов:

- Пациенты мужского пола в возрасте от 37 до 44 лет;

- Пациенты с контролируемой артериальной гипертонией II стадии, 2 степени (Классификация ВОЗ, 1999 г. и Международного общества борьбы с артериальной гипертензией);

- Пациенты с различной выраженностью ЭД.

Критерии исключения:

- Возраст старше 45 лет;

- Наличие декомпенсированных терапевтических заболеваний;

- Хронический алкоголизм;

- Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. и диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. в течение 3 месяцев до включения в исследование, несмотря на медикаментозное лечение;

- Застойная сердечная недостаточность и/или стенокардия [классы I, II, III и IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)];

- Наличие в анамнезе острого инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения;

- Преходящее нарушение мозгового кровообращения в анамнезе/гемморагическое кровоизлияние в анамнезе;

- Урологическая патология острая или хроническая в стадии обострения;

- Онкологические заболевания.

Обследование проходило в несколько этапов.

В исследование включены мужчины репродуктивного возраста, изучен их соматического статуса, клинико-лабораторная картина, структурно-геометрические показатели левых камер сердца.

Группу I составили 50 мужчин с гипертонической болезнью и эректильной дисфункцией.

В группу II вошли 46 мужчин с гипертонической болезнью и нормальной эректильной функцией.

Пациенты, составившие клинические группы, были сопоставимы по возрасту, тяжести течения и продолжительности гипертонической болезни.

Всем пациенткам проводилось эхокардиографическое обследование с анализом структурно-геометрических показателей левых камер сердца. Исследование проводилось на аппарате экспертного класса PHILIPS iE33 (Нидерланды) с допплеровским датчиком, позволяющим работать в M и B режимах [Шиллер, Н.Б. Клиническая эхокардиография / Н.Б. Шиллер, М.А. Осипов. - М.: Практика, 2005. - 344 с.].

Для оценки геометрии левых отделов сердца изучались следующие показатели: толщина межжелудочковой перегородки в систолу и диастолу (см), толщина задней стенки левого желудочка в систолу и диастолу (см), конечный систолический размер левого желудочка (КСР_ЛЖ, см), конечный диастолический размер левого желудочка (КДР_ЛЖ, см), индексы сферичности левого предсердия в диастолу (ИС_ЛП, ед.) и левого желудочка в диастолу (ИС_ЛЖ, ед.), относительная толщина стенок левого желудочка (ОТС_ЛЖ, ед.), масса миокарда левого желудочка (ММ_ЛЖ, г) и индекс массы миокарда левого желудочка (ИММ_ЛЖ, г/м²). Выделялись следующие типы ремоделирования: концентрическое ремоделирование миокарда левого желудочка (КР_МЛЖ) - ОТС_ЛЖ 0,42 ед. и более, и ИММ_ЛЖ менее 115 г/м² у мужчин; концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка (КГ_МЛЖ) - ОТС_ЛЖ 0,42 ед. и более, и ИММ_ЛЖ 115 г/м² и более у мужчин; эксцентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка (ЭГ_МЛЖ) - ОТС_ЛЖ менее 0,42 ед. и ИММ_ЛЖ 115 г/м² и более у мужчин.

Для оценки систолической функции левого желудочка рассчитывались следующие показатели: фракция выброса левого желудочка (ФВ_ЛЖ, %), фракция сокращения левого желудочка (ФС_ЛЖ, %), интегральный систолический индекс ремоделирования (ИСИР, ед.), рассчитанный по формуле ИСИР = ФВ ЛЖ/ИСЛЖ, интеграл аортального потока (м), трансаортальный градиент (мм рт.ст.), ударный объем (УО, мл), конечно-систолический меридиональный стресс (КСМС, дин/см²), рассчитанный по методике R. Devereux: КСМС = {0,98′(0,334′КСР′САД)/ТЗСЛЖсист.′(1+ТЗСЛЖсист./КСР)-2}′10, где САД - среднее артериальное давление, ТЗСЛЖсист. - толщина задней стенки левого желудочка в систолу. Состояние диастолической функции левого желудочка сердца оценивалось на основании следующих показателей: скоростей раннего диастолического наполнения (E, м/с) и позднего диастолического наполнения левого желудочка (A, м/с), интеграла трансмитрального потока (м), интегралов скоростей E и A (м), отношения интегралов A и E (ед.), времени замедления раннего диастолического наполнения левого желудочка (DT_E, с), времени изоволюмического расслабления (ВИР, мс), конечного диастолического давления (КДД, мм рт.ст.), конечно-диастолического напряжения стенок левого желудочка (КДНС_ЛЖ, дин/см²).

Для оценки состояния липидного обмена выполнялся биохимический анализ крови с определением параметров активности общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), коэффициента атерогенности (КА), триглицеридов (ТГ) унифицированным методом на анализаторе «Olympus AU 400» (Япония).

Для оценки гормональной сферы пациентов проводилось иммуноферментное исследование сыворотки крови на спектрофотометре мультискан «Asient» фирмы «Termo Lapsistems» (Финляндия) с использованием тест-систем третьего поколения производства ООО «Алькор Био» (Санкт-Петербург) с определением количества тестостерона (нмоль/л).

На следующем этапе с целью выявления эректильной дисфункции все пациенты были осмотрены урологом и протестированы с помощью стандартного опросника МИЭФ - 5 (Международный индекс эректильной дисфункции).

Статистическая и математическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ «Statistica 7.0». Оценка значимости различий долей (процентов) производилась с использованием уточненного критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при p<0,05.

В результате были получены следующие решающие правила.

Для мужчин молодого возраста, страдающих гипертонической болезнью:

Z=0,04a+0,93b+0,84c-0,34d-8,38,

где:

a - индекс массы миокарда левого желудочка по данным ЭхоКГ (г/м²);

b - общий холестерин в сыворотке крови (ммоль/л);

c - триглицериды в сыворотке крови (ммоль/л);

d - уровень тестостерона в сыворотке крови (нмоль/л);

При Z>0 пациент имеет эректильную дисфункцию;

При Z<0 пациент не имеет эректильную дисфункцию.

Значение p<0,05.

В таблице №1 представлена матрица классификации как результат применения дискриминантной функции. Созданная модель позволяет диагностировать эректильную дисфункцию более чем у 92% мужчин молодого возраста с гипертонической болезнью, что свидетельствует о ее достаточной эффективности.

Чувствительность метода составляет 92,53%.

Рассмотрим клинические примеры применения решающего правила.

Клинический пример №1: Мужчина с гипертонической болезнью с эректильной дисфункцией. Пациент Я., 43 лет. Гипертоническая болезнь II стадии, 2 степени, риск 2. Стаж ГБ - 3,4 года (дебют в 39 лет). Средний уровень систолического АД 151,9±7,7 мм рт.ст. и средний уровень диастолического артериального давления 96,5±4,4 мм рт.ст. Уровень тестостерона 8,48 нмоль/л, уровень общего холестерина 5,9 ммоль/л, уровень триглицеридов в сыворотке крови - 1,51 ммоль/л.

Эректильную дисфункцию отмечает в течение 2 лет, международный индекс эректильной функции - 16 баллов, что соответствует средней степени эректильной дисфункции.

Клиническая картина представлена ежедневным повышением артериального давления до 157/102 мм рт.ст. Повышение артериального давления пациент не ощущает, АД не достигает целевого уровня в течение дня. Обратился с жалобами на повышение АД до указанных цифр, которое сопровождается головной болью в затылочной области, болью в области сердца по типу кардиалгии. Было проведено эхокардиографическое обследование с анализом структурно-геометрических показателей левых камер сердца на ультразвуковом аппарате экспертного класса PHILIPS iE33 (Голландия) векторным датчиком с частотой 2,5 MHz по стандартной методике. Исследовалась геометрия левых камер сердца, систолическая и диастолическая функции. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММ_ЛЖ, г/м²)=153,84.

На момент проведения исследования пациент гипотензивных и холестеринснижающих препаратов не принимал.

ФОРМУЛА

Z=0,040×153,84+0,939×5,9+0,845×1,51-0,340×8,48-8,384=1,702

Z>0, следовательно, дискриминантным анализом пациент имеет эректильную дисфункцию.

Таким образом, после применения вышеуказанного уравнения для мужчин с гипертонической болезнью получилось, что у пациента есть эректильная дисфункция.

С целью проверки нашего уравнения для выявления эректильной дисфункции у исследуемого пациента было проведено углубленное урологическое исследование. Обнаружена эректильная дисфункция.

Клинический пример №2: Мужчина с гипертонической болезнью без эректильной дисфункции. Пациент К., 40 лет. Гипертоническая болезнь II стадии, 2 степени, риск 2. Стаж ГБ - 3,2 года (дебют в 37 лет). Средний уровень систолического АД 156,2±5,9 мм рт.ст. и средний уровень диастолического артериального давления 99,1±3,8 мм рт.ст. Уровень тестостерона 24,79 нмоль/л, уровень общего холестерина 6,2 ммоль/л, уровень триглицеридов в сыворотке крови - 2,58 ммоль/л.

Международный индекс эректильной функции - 24 балла, что говорит о нормальной эректильной функции.

Клиническая картина представлена: периодические головные боли, преимущественно в височных и затылочной областях, усиливающиеся при повышении артериального давления. Колебания АД нечастые, в среднем 150/100 мм рт.ст. Обратился с жалобами на головную боль в затылочной области, головокружение, мелькание «мушек» перед глазами, подъем АД до вышеуказанных цифр. Боли в области сердца беспокоят редко по типу кардиалгии, не связаны с физической нагрузкой.

Со стороны репродуктивного аппарата: пациент женат, имеет 1 ребенка (9 лет). Жалоб со стороны мочеполовой системы не предъявляет.

Было проведено эхокардиографическое обследование с анализом структурно-геометрических показателей левых камер сердца на ультразвуковом аппарате экспертного класса PHILIPS iE33 (Голландия) векторным датчиком с частотой 2,5 MHz по стандартной методике. Исследовалась геометрия левых камер сердца, систолическая и диастолическая функции. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММ_ЛЖ, г/м²)=123,68.

На момент проведения исследования пациент около двух лет принимал препарат Телмисартан 80 мг (Микардис).

ФОРМУЛА

Z=0,040×123,68+0,939×6,2+0,845×2,58-0,340×24,79-8,384=-3,86

Z<0, на основании дискриминатного анализа можно сделать вывод, что пациент не страдает эректильной дисфункцией.

Таким образом, после применения вышеуказанного уравнения для мужчин с гипертонической болезнью определено, что эректильной дисфункции у пациента нет. На следующем этапе с целью проверки нашего уравнения для выявления эректильной дисфункции у исследуемого пациента было проведено комплексное урологическое исследование. Эректильной дисфункции обнаружено не было.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ диагностики развития эректильной дисфункции, включающий определение уровня тестостерона и эхокардиографическое исследование с анализом структурно-геометрических показателей левых камер сердца, отличающийся тем, что для мужчин в возрасте до 44 лет включительно, страдающих контролируемой гипертонической болезнью II стадии, дополнительно определяют в сыворотке крови уровень общего холестерина и триглицеридов и используют решающее правило: Z=0,04а+0,93b+0,84с-0,34d-8,38, где: а - индекс массы миокарда левого желудочка по данным ЭхоКГ (г/м²), b - общий холестерин в сыворотке крови (ммоль/л), с - триглицериды в сыворотке крови (ммоль/л), d - уровень тестостерона в сыворотке крови (нмоль/л), при Z>0 заключают, что пациент имеет эректильную дисфункцию, при Z<0 заключают, что пациент не имеет эректильную дисфункцию. Технический результат заключается в предупреждении развития осложнений в последующие периоды. 1 табл., 2 пр.

Способ диагностики развития эректильной дисфункции, включающий определение уровня тестостерона и эхокардиографическое исследование с анализом структурно-геометрических показателей левых камер сердца, отличающийся тем, что для мужчин в возрасте до 44 лет включительно, страдающих контролируемой гипертонической болезнью II стадии, дополнительно определяют в сыворотке крови уровень общего холестерина и триглицеридов и используют решающее правило:
Z=0,04а+0,93b+0,84с-0,34d-8,38,
где:
а - индекс массы миокарда левого желудочка по данным ЭхоКГ (г/м²),
b - общий холестерин в сыворотке крови (ммоль/л),
с - триглицериды в сыворотке крови (ммоль/л),
d - уровень тестостерона в сыворотке крови (нмоль/л),
при Z>0 заключают, что пациент имеет эректильную дисфункцию,
при Z<0 заключают, что пациент не имеет эректильную дисфункцию.