НЕРЕАКЦИОННОСПОСОБНЫЕ ГИДРОФИЛЬНЫЕ ПОЛИМЕРЫ С КОНЦЕВЫМИ СИЛОКСАНАМИ И ОБЛАСТИ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК C08G77/442 C08F283/12 G02B1/04 

Родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной патентной заявке США № 61/332059, поданной 6 мая 2010 года, содержание которой служит основой настоящей заявки и включено в нее путем ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к гидрофильным полимерам с концевым сегментом, содержащим силоксан. Гидрофильные полимеры можно внедрять в разнообразные подложки, включая медицинские устройства, для улучшения смачиваемости, маслянистости, а также абсорбции белков данными подложками.

Предпосылки создания изобретения

Контактные линзы применяются для улучшения зрения в коммерческих масштабах с 1950-х годов. Первые контактные линзы изготавливали из твердых материалов. Хотя данные линзы используют и в настоящее время, они не имеют широкого применения в связи с низким первоначальным комфортом и относительно низкой кислородной проницаемостью. Более поздние разработки в данной области привели к появлению мягких контактных линз на основе гидрогелей. Многие пользователи находят мягкие линзы более удобными, и более высокий уровень комфорта позволяет пользователям носить такие линзы дольше, чем твердые контактные линзы.

Еще одним классом имеющихся в продаже контактных линз являются силикон-гидрогелевые контактные линзы. Силиконсодержащие компоненты в сочетании со стандартными гидрогелевыми компонентами образуют силикон-гидрогели, которые лучше пропускают кислород по сравнению со стандартными гидрогелями. Однако некоторые силикон-гидрогели имеют неприемлемо высокие значения угла смачивания и абсорбции белков по сравнению со стандартными гидрогелевыми линзами.

Были описаны различные соединения, допустимые для обработки предварительно полученных силикон-гидрогелевых контактных линз, включая поверхностно-активные сегментированные блок-сополимеры, по существу растворимые в воде силиконсодержащие поверхностно-активные вещества (ПАВ), функционализированные гибридные системы полидиметилсилоксан/полярный амфифильный блок-сополимер, включая блок-сополимеры полидиметилсилоксан-ПВП и (мет)акрилированный поливинилпирролидон. Сохраняется необходимость в способах для улучшения свойств контактных линз и, в частности, силикон-гидрогелевых контактных линз.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к полимерным изделиям, в одном варианте осуществления - к офтальмологическим устройствам, содержащим силикон, а в одном варианте осуществления - к содержащим силикон-гидрогель и по меньшей мере один стабильный нереакционноспособный гидрофильный полимер, в главной цепи которого имеются гидрофильный сегмент со степенью полимеризации от приблизительно 300 до приблизительно 5 000, а также линейный силиконовый сегмент, на по меньшей мере одном конце указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера, причем указанный силиконовый сегмент содержит от приблизительно 6 до приблизительно 200 силоксильных звеньев, причем указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер ассоциирован через линейный силиконовый блок с указанным силикон-гидрогелем и обеспечивает снижение абсорбции липидов в указанном офтальмологическом устройстве по меньшей мере на 20% по сравнению с силикон-гидрогелем.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим по меньшей мере один стабильный нереакционноспособный гидрофильный полимер, который содержит гидрофильный сегмент со степенью полимеризации от приблизительно 300 до приблизительно 5 000, а также линейный силиконовый сегмент, находящийся по меньшей мере на одном конце указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера, причем указанный силиконовый сегмент содержит от приблизительно 6 до приблизительно 200 силоксильных звеньев, и указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер ассоциирован через линейный силиконовый блок с подложкой, содержащей по меньшей мере один гидрофильный полимерный компонент или участок, например, силиконсодержащий полимер, такой как силикон-гидрогель.

Описание чертежей

На фигуре 1 показаны результаты для полимера, полученного в разделе «Препарат 3», выявленные методом эксклюзионной хроматографии с рассеянием лазерного излучения с кратными углами (SEC-MALLS).

На фигуре 2 показан график зависимости абсорбции липидов от степени гидрофильной полимеризации для примеров 34-46.

На фигуре 3 показан график зависимости абсорбции липидов от степени гидрофильной полимеризации для примеров 34-46.

Подробное описание

В настоящем документе термин «нереакционноспособный» означает неспособность к значительному ковалентному связыванию. Отсутствие значительного ковалентного связывания означает, что при наличии некоторого несущественного ковалентного связывания оно не играет никакой роли в удержании смачивающего агента в полимере. Каким бы ни было незначительное ковалентное связывание, его будет недостаточно для поддержания нереакционноспособных гидрофильных полимеров в состоянии ассоциации с полимерной матрицей. Напротив, максимально преобладающим эффектом, удерживающим смачивающий агент в ассоциации с полимером, является захват по меньшей мере части силиконового сегмента. Согласно настоящему описанию, силиконовый сегмент является «захваченным», если он физически удерживается или зафиксирован по меньшей мере на частично гидрофобной полимерной матрице. Этого достигают посредством вплетания силиконового сегмента внутрь по меньшей мере частично гидрофобной полимерной матрицы, а также посредством сил Ван-дер-Ваальса, диполь-дипольных взаимодействий, электростатического притяжения, водородных связей или комбинации данных эффектов.

В настоящем документе под по меньшей мере частично гидрофобными полимерными матрицами понимаются матрицы, содержащие повторяющиеся звенья, производные от гидрофобных компонентов, таких как гидрофобные мономеры, макромеры или форполимеры. Гидрофобные компоненты - это нерастворимые в воде компоненты, которые в полимеризованном состоянии имеют угол смачивания более чем приблизительно 90°.

В настоящем документе термин «стабильный» означает, что в течение одного цикла автоклавирования при 121°C в течение 30 минут соединение не подвергают таким изменениям, которые могли бы отрицательно повлиять на желательные свойства смачивающего агента или комбинации из смачивающего агента и подложки. Например, в некоторых вариантах осуществления нежелательными являются сложноэфирные связи между силоксановым сегментом и гидрофильным полимерным сегментом. Автоклавирование можно проводить в сухих условиях или в присутствии офтальмологически совместимого физиологического раствора, например, помимо прочего, боратного буферного физиологического раствора.

В настоящем документе термин «почти монодисперсный» означает полидисперсность не более 1,5. В некоторых вариантах осуществления полимеры, составляющие предмет настоящего изобретения, имеют полидисперсность менее чем приблизительно 1,3, а в других вариантах осуществления - от приблизительно 1,05 до 1,3.

В настоящем документе ассоциированность означает, что гидрофильный полимер удерживается в по меньшей мере частично гидрофобном полимере без образования ковалентных связей.

В настоящем документе под сегментом понимается участок полимера, имеющий повторяющиеся звенья, которые обладают аналогичными свойствами, такими как состав или гидрофильность.

В настоящем документе под силиконовым сегментом понимается -[SiO]-. Атом Si в каждом повторяющемся звене -[SiO]- может быть алкил- или арилзамещенным, предпочтительно - C_1-4-алкилзамещенным, а в одном варианте осуществления замещен метильными группами с образованием повторяющегося звена диметилсилоксана.

В настоящем документе под линейным силиконовым сегментом понимаются повторяющиеся звенья силоксана, где в главной цепи полимера содержатся атомы кремния и кислорода. Например, полидиметилсилоксан представляет собой пример линейного силиконового сегмента, поскольку в его главной цепи содержатся группы -SiO-. PolyTRIS не является линейным силиконовым сегментом, поскольку силоксановые группы являются боковыми относительно главной углерод-углеродной цепи.

В настоящем документе под подложкой понимается изделие, такое как лист, пленка, трубка или более сложная форма, например, биомедицинские устройства.

В настоящем документе под биомедицинским устройством понимается любое изделие, предназначенное для использования внутри и (или) на поверхности тканей или жидкости организма млекопитающих. Примеры подобных устройств включают в себя без ограничений катетеры, имплантаты, стенты, нити и офтальмологические устройства, такие как интраокулярные линзы и контактные линзы, и т.п.

В настоящем документе термин «линза» относится к офтальмологическим устройствам, расположенным внутри или на глазу. Подобные устройства могут обеспечивать оптическую коррекцию, применяться в косметических целях, использоваться для блокирования УФ-излучения и ослабления видимого света или защиты от бликов, давать терапевтический эффект, включая заживление ран, доставку лекарственных препаратов или биологически активных добавок, использоваться в диагностических целях или для контроля текущего состояния пациента, а также обеспечивать перечисленные выше функции в различных комбинациях. Термин «линза» включает в себя без ограничений мягкие контактные линзы, жесткие контактные линзы, интраокулярные линзы, накладные линзы, офтальмологические вкладыши и оптические вкладыши.

В настоящем документе под силиконсодержащим полимером понимается любой полимер, который содержит силикон или повторяющиеся звенья силоксана. Силиконсодержащий полимер может представлять собой гомополимер, такой как силиконовые эластомеры, или сополимер, такой как фторсиликоны или силикон-гидрогели. В настоящем документе под силикон-гидрогелем понимается полимер, имеющий силиконсодержащие повторяющиеся звенья с содержанием воды по меньшей мере 10%, а в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере 20%.

В настоящем документе RAFT означает полимеризацию с обратимой передачей цепи по механизму присоединение-фрагментация.

В настоящем документе под реакционными компонентами понимаются компоненты реакционной смеси для полимеризации, которые в процессе полимеризации становятся частью структуры полимера. Таким образом, реакционные компоненты включают в себя мономеры и макромеры, ковалентно связанные в полимерную сеть, а также компоненты, не связанные ковалентно в полимерную сеть, но постоянно или полупостоянно ассоциированные с полимером. К примерам нековалентно связанных компонентов относятся неполимеризуемые смачивающие агенты, фармацевтические препараты и т.п. Растворители и технологические добавки, которые не становятся частью структуры полимера, не являются реакционными компонентами.

В настоящем документе термин «замещенный» относится к алкильным группам, содержащим галогены, сложные эфиры, арилы, алкены, алкины, кетоны, альдегиды, простые эфиры, гидроксильные группы, амиды, амины и их комбинации.

В настоящем документе под источником свободных радикалов понимается любой допустимый способ получения свободных радикалов, такой как термоиндуцированное гомолитическое расщепление допустимого соединения(й) (термоинициаторов, таких как пероксиды, пероксиэфиры или азосоединения), самопроизвольное образование из мономера (например, стирола), системы инициации окислительно-восстановительных реакций, фотохимические системы инициации или высокоэнергетическое излучение, например, электронно-лучевое, рентгеновское и гамма-излучение. Специалисты в данной области обычно называют инициаторами химические соединения, известные своей способностью служить «источниками свободных радикалов», и для целей настоящего изобретения они будут именоваться именно так.

Стабильные нереакционноспособные гидрофильные полимеры, составляющие предмет настоящего изобретения, содержат гидрофильный сегмент и линейный силиконовый сегмент, находящийся по меньшей мере на одном конце указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера. Силиконовый сегмент содержит от приблизительно 5 до приблизительно 200 силоксильных звеньев.

В одном варианте осуществления стабильные нереакционноспособные гидрофильные полимеры имеют общую формулу I:

Формула I

в которой R₁-R₆, R₉, X, Q, Z, n, t и p определены ниже и могут быть получены благодаря взаимодействию

(i) по меньшей мере одного гидрофильного мономера формулы H₂C=UV,

(ii) полисилоксанового RAFT-агента формулы II с константой передачи цепи более 0,1;

Формула II

и

(iii) свободных радикалов, создаваемых источником свободных радикалов (т.е. инициатором).

В приведенных выше формулах R₁ выбирают из замещенных и незамещенных C_1-24алкилов; в некоторых вариантах осуществления - из замещенных и незамещенных C_1-10алкилов, а в других вариантах осуществления - из C_1-6, C_1-4, метила и н-бутила;

R₂-R₅ независимо выбирают из H, C₁-C₄алкила и C_6-10арила и их комбинаций, и в одном варианте осуществления R₂-R₅ независимо выбирают из C₁-C₄алкила и их комбинаций; и в другом варианте осуществления R₂-R₅ представляют собой метил;

n равно 6-200, 6-60, 6-50, 6-20, 6-15 и в некоторых вариантах осуществления - 6-12;

R₉ выбирают из прямой связи, C_1-12алкилена, C_1-4алкилена.

В полисилоксановых RAFT-агентах формулы II R₆ представляет собой уходящую в свободный радикал группу, которая запускает реакцию свободнорадикальной полимеризации. R₆ выбирают из двухвалентной группы, содержащей необязательно замещенный алкил; необязательно замещенные насыщенные, ненасыщенные или ароматические карбоциклические или гетероциклические кольца; необязательно замещенную алкилтиогруппу; необязательно замещенную алкоксигруппу; или необязательно замещенную диалкиламиногруппу. В одном варианте осуществления R₆ выбирают из таких функциональных групп, как необязательно замещенный бензил, необязательно замещенный фенил, ацетат, необязательно замещенный пропионат, 4-цианопентаноат или изобутироат.

X выбирают из -O-(CO)-, -(CO)O-, -NR₈-(CO)-, -(CO)NR₈-, -O- или прямой связи;

R₈ выбирают из H, метила, этила или пропила;

Z выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенной алкилтиогруппы, необязательно замещенной алкоксигруппы, необязательно замещенного алкоксикарбонила, необязательно замещенного арилоксикарбонила (-COOR”), карбоксильной группы (-COOH), необязательно замещенной ацилоксигруппы (-O₂CR”), необязательно замещенного карбамоила (-CONR”₂), цианогруппы (-CN), диалкил- или диарилфосфонатной группы [-P(=O)(OR”)₂], диалкил- или диарилфосфинатной группы [-P(=O)(OR”)₂] и полимерной цепи, полученной с использованием любого механизма;

p равно 1 или целому числу больше 1, 1-5, 3-5, а в некоторых вариантах осуществления - 1 или 2. Если p≥2, то R₁ выбирают из p-валентных фрагментов любого необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, полимерной цепи или их комбинации, где соединяемые фрагменты выбирают из группы, состоящей из алифатического углеродного атома, ароматического углеродного атома, атома кремния и атома серы. Такой вариант осуществления описывается следующими структурными аналогами формул I и II, а именно формулами III и IV:

Формула III

Формула IV

в которой t равно 1 или целому числу больше 1. Если t ≥2, то R₆ является p-валентным и может быть соединен с несколькими функциональными тиокарбонилтиогруппами. Такой вариант осуществления описывается следующими структурными аналогами формул I и II, а именно формулами V и VI:

Формула V

Формула VI

Гидрофильный сегмент, Q, содержит повторяющиеся звенья формулы:

Формула VII

в которой

U выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C₁-C₄алкила, который может быть необязательно замещен гидроксилом, алкокси, арилокси (OR”), карбокси, ацилокси, ароилокси (O₂CR”), алкоксикарбонилом, арилоксикарбонилом (CO₂R”) и их комбинациями;

V независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, R”, CO₂H, CO₂R”, COR”, CN, CONH₂, CONHR”, CONR”₂, O₂CR”, OR” и галогена; а также циклических и ациклических N-виниламидов;

R” выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-C₁₈алкила, C₂-C₁₈алкенила, арила, гетероциклила, алкарила, причем заместители независимо выбирают из группы, состоящей из эпокси, гидроксила, алкокси, ацила, ацилокси, карбокси и карбоксилатов, сульфоновой кислоты и сульфонатов, алкокси- или арилоксикарбонила, изоцианата, циана, силила, галогена и диалкиламина; фосфорной кислоты. В одном варианте осуществления R” выбирают из группы, состоящей из метила, пирролидонила, -N(CH₃)-COCH₃ [N-винилацетамида], -CH₂CH₂-COOH, -CH₂CH₂CH₂-COOH, -CH₂CH₂CH₂CH₂-COOH, -(CH₃)₂-CH₂-SO₃H, -CH₂CH₂CH₂-⁺N(CH₃)₂-CH₂CH₂CH₂-SO₃ ^-.

В одном варианте осуществления заместители R_2-5 являются одинаковыми. В другом варианте осуществления R_2-5 являются одинаковыми, и их выбирают из метила, этила или фенила. В еще одном варианте осуществления R_2-5 являются одинаковыми, и их выбирают из метила или этила. В еще одном варианте осуществления каждый из R_2-5 представляет собой метил.

Примеры стабильных нереакционноспособных гидрофильных полимеров показаны ниже в формуле VIII, и заместители R₁, X и R₆ указаны в квадратных скобках:

Формула VIII

Примеры стабильных нереакционноспособных гидрофильных полимеров с p-валентными связями R₆ указаны ниже:

Формула IX

В другом варианте осуществления X выбирают из этиленила или -O(C=O)-, причем этиленил является предпочтительным из-за устойчивости к гидролизу.

В другом варианте осуществления R₆ представляет собой алкилен, выбранный из:

нитроалкил, выбранный из:

или ароматическую группу, выбранную из:

На выбор R₆ влияют выбранное тиокарбонильное соединение и мономер(ы), используемые при полимеризации на следующей стадии.

В одном варианте осуществления R₆ выбирают из следующих структур:

Формула X. Структуры R₆ RAFT-агента с функциональным полисилоксаном (справа) и готового сополимера (слева)

В одном варианте осуществления, если R₆ является p-валентным, он может иметь следующую структуру:

Z выбирают из необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкилтио, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного бензила. В одном варианте осуществления Z представляет собой необязательно замещенный алкилтио, а в другом варианте осуществления Z представляет собой необязательно замещенный алкокси.

Следует понимать, что вышеописанные заместители можно применять в любой комбинации. Например, приведенное выше описание включает в себя семейства соединений, имеющих три отдельно определяемых семейства заместителей в качестве Z. Любое из этих семейств заместителей можно использовать в сочетании с семействами заместителей, описанными применительно к другим заместителям.

Гидрофильный сегмент нереакционноспособного гидрофильного полимера имеет степень полимеризации от приблизительно 10 до приблизительно 1 500, в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере приблизительно 300, а в других вариантах осуществления - по меньшей мере приблизительно 500. В дополнительных вариантах осуществления гидрофильный сегмент нереакционноспособного гидрофильного полимера имеет степень полимеризации, находящуюся в следующих пределах: от приблизительно 300 до приблизительно 10 000, от приблизительно 300 до приблизительно 5 000, от приблизительно 500 до приблизительно 10 000, от приблизительно 500 до приблизительно 5 000, от приблизительно 500 до приблизительно 2 000 и от приблизительно 700 до приблизительно 2 000. Степень полимеризации можно определить методами MALDI-TOF, SEC-MALLS, ЯМР или их комбинацией.

Гидрофильный сегмент может иметь любую требуемую структуру, например, линейную, разветвленную или комбинированную. В одном варианте осуществления гидрофильный сегмент является линейным.

В одном варианте осуществления гидрофильный сегмент может быть получен из известных гидрофильных мономеров. Под гидрофильными мономерами понимаются мономеры, образующие одну чистую фазу при смешивании с водой при 25°C в концентрации 10% вес. Примеры гидрофильных мономеров включают в себя виниламиды, винилимиды, виниллактамы, гидрофильные (мет)акрилаты, (мет)акриламиды, стирольные соединения, виниловые эфиры, винилкарбонаты, винилкарбаматы, винилкарбамиды и их смеси.

Примеры допустимых гидрофильных мономеров включают в себя N-винилпирролидон, N-винил-2-пиперидон, N-винил-2-капролактам, N-винил-3-метил-2-капролактам, N-винил-3-метил-2-пиперидон, N-винил-4-метил-2-пиперидон, N-винил-4-метил-2-капролактам, N-винил-3-этил-2-пирролидон, N-винил-4,5-диметил-2-пирролидон, винилимидазол, N-N-диметилакриламид, акриламид, N,N-бис(2-гидроксиэтил)акриламид, акрилонитрил, N-изопропилакриламид, винилацетат, (мет)акриловую кислоту, (мет)акрилаты полиэтиленгликоля, 2-этилоксазолин, N-(2-гидроксипропил) (мет)акриламид, N-(2-гидроксиэтил) (мет)акриламид, 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин, 3-(диметил(4-винилбензил)аммонио)пропан-1-сульфонат (DMVBAPS), 3-((3-акриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (AMPDAPS), 3-((3-метакриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (MAMPDAPS), 3-((3-(акрилоилокси)пропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (APDAPS), метакрилоилокси)пропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (MAPDAPS), N-винил-N-метилацетамид, N-винилацетамид, N-винил-N-метилпропионамид, N-винил-N-метил-2-метилпропионамид, N-винил-2-метилпропионамид, N-винил-N,N'-диметилмочевину и т.п. и их смеси. В одном варианте осуществления гидрофильный мономер содержит N-винилпирролидон, N-винил-N-метилацетамид, 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин, (мет)акриловую кислоту, N,N-диметилакриламид и т.п., а также их смеси. В некоторых вариантах осуществления гидрофильный сегмент может также содержать заряженные мономеры, включая без ограничений такие соединения, как метакриловая кислота, акриловая кислота, 3-акриламидопропионовая кислота, 4-акриламидобутановая кислота, 5-акриламидопентановая кислота, 3-акриламидо-3-метилбутановая кислота (AMBA), N-винилоксикарбонил-α-аланин, N-винилоксикарбонил-β-аланин (VINAL), 2-винил-4,4-диметил-2-оксазолин-5-он (VDMO), реакционноспособные соли сульфоновой кислоты, в том числе, натрий-2-(акриламидо)-2-метилпропансульфонат (AMPS), калиевая соль 3-сульфопропил(мет)акриловой кислоты, натриевая соль 3-сульфопропил(мет)акриловой кислоты, бис-3-сульфопропилитаконат динатрия, бис-3-сульфопропилитаконат дикалия, винилсульфонат натрия, винилсульфонатная соль, стиролсульфонат, сульфоэтилметакрилат, их комбинации и т.п. В вариантах осуществления, в которых гидрофильный сегмент содержит по меньшей мере один заряженный гидрофильный мономер, желательно включить в качестве сомономеров незаряженные гидрофильные мономеры.

Соотношение степеней полимеризации (СП) гидрофильных сегментов и линейных силиконовых сегментов составляет от 20:1 до 500:1, в других вариантах осуществления - от 30:1 до 200:1, от 50:1 до 200:1, а в других вариантах осуществления - от 70:1 до 200:1.

Нереакционноспособные гидрофильные полимеры, составляющие предмет настоящего изобретения, можно получить при помощи ряда способов полимеризации. В одном варианте осуществления нереакционноспособные гидрофильные полимеры получают при помощи RAFT-полимеризации. В другом варианте осуществления нереакционноспособные гидрофильные полимеры получают при помощи стандартной свободнорадикальной полимеризации.

Полисилоксановый RAFT-агент

Полисилоксановые RAFT-агенты формулы II можно получить в результате взаимодействия по меньшей мере одного реакционноспособного линейного полисилоксана с по меньшей мере одной реакционноспособной группой на соединении с независимыми реакционноспособыми группами. В ходе последовательной или параллельной реакции реакционноспособная нуклеофильная тиокарбонилтиогруппа взаимодействует с по меньшей мере одной другой реакционноспособной группой на соединении с независимыми реакционноспособными группами. Соединения с независимыми реакционноспособными группами содержат по меньшей мере две реакционноспособные группы, обладающие разной реакционной способностью или механизмами реакции, так что реакция одной группы может проходить до конца или почти до конца, не затрагивая по меньшей мере одну из других реакционноспособных групп. Соединения с независимыми реакционноспособными группами имеют структуру

RG¹-R₆-RG²

в которой R₆ представляет собой описанную выше уходящую в свободный радикал группу, а RG¹ и RG² независимо выбирают из пары независимых реакционноспособны групп, таких как, помимо прочего, галогенангидриды и алкилгалогениды, активированные сложные эфиры и алкилгалогениды, алкилгалогениды и ненасыщенные двойные связи, а также их смеси и т.п. Примеры алкилгалогенидов включают в себя C_1-20бромиды, C_1-20хлориды и C_1-20йодиды, более конкретно, метилбромид, этилбромид, метилхлорид, этилхлорид, йодистый метил, йодистый этил, бензилбромид, бензилхлорид или йодистый бензил.

Примеры галогенангидридов включают в себя ацетилхлорид, ацетилбромид, йодистый ацетил, бензилхлорид, бензилбромид, йодистый бензил, пропионилхлорид, пропионилбромид и йодистый пропионил. Примеры ненасыщенных двойных связей включают в себя винильные и аллильные двойные связи. Примеры активированных сложных эфиров включают в себя N-гидроксисукцинимидильные, пара-нитрофенольные и перфторированные фенолкарбонильные эфиры. Конкретные примеры соединений с независимыми реакционноспособными группами включают в себя без ограничений следующие соединения: пара-хлорметилстирол, 4-(бромметил)бензоилбромид (4-BBB), 2-бромпропаноилбромид и 2-бромацетилбромид, а также их комбинации и т.п. Другие комбинации будут очевидны специалистам в данной области.

Допустимые фрагменты тиокарбонилтио могут включать в себя эфиры ксантогеновой кислоты, дитиоэфиры, дитиокарбаматы, тритиокарбонаты и т.п. Конкретные и предпочтительные функциональные тиокарбонилтиогруппы показаны ниже в следующих структурах:

в которых w представляет собой целое число от 1 до 12, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ могут представлять собой любые необязательно замещенные алкильные или арильные группы. В одном варианте осуществления R₁₀ представляет собой C₁-C₆алкил (в котором C₁ является наиболее предпочтительным), а R₁₁ представляет собой фенильную группу. В других вариантах осуществления R₁₀ представляет собой C_1-6алкил, а R₁₁ представляет собой ароматический гетероцикл со связью через атом углерода (например, 4-пиридинил). В других вариантах осуществления R₁₂ представляет собой фенил или бензил, причем фенил является предпочтительным.

В одном варианте осуществления агент полимеризации представляет собой по меньшей мере одно тиокарбонилтиосодержащее соединение, а в одном варианте осуществления - по меньшей мере один ксантогенат. В другом варианте осуществления тиокарбонилтиосодержащее соединение представляет собой дитиокарбамат. В другом варианте осуществления используют по меньшей мере один тритиокарбонат. В еще одном варианте осуществления используют дитиоэфир.

Примеры допустимых реакционноспособных нуклеофильных тиокарбонилтио-соединений включают в себя без ограничений O-алкилксантогенатные соли, N-алкилкарбамодитиоатные соли, S-алкилтритиокарбонатные соли, N-алкилкарбамодитиоатные соли, а также дитиоатные соли фенила, бензила или алкила. Предпочтительные нуклеофильные тиокарбонилтио-соединения включают в себя O-алкилксантогенатные соли и S-алкилтритиокарбонатные соли. Конкретные примеры включают в себя соли щелочных металлов Групп I и II и O-этилкарбонодитиоата, O-пропилкарбонодитиоата, O-бутилкарбонодитиоата, O-пентилкарбонодитиоата, O-гексилкарбонодитиоата, O-децилкарбонодитиоата, O-додецилкарбонодитиоата, O-(2,3-дигидроксипропил)карбонодитиоата, этилкарбонотритиоата, пропилкарбонотритиоата, бутилкарбонотритиоата, пентилкарбонотритиоата, гексилкарбонотритиоата, децилкарбонотритиоата, додецилкарбонотритиоата, 2,3-дигидроксипропилкарбонотритиоата, метил(фенил)карбамодитиоата, метил(пиридин-4-ил)карбамодитиоата, бензодитиоата и 2-фенилэтандитиоата.

В результате взаимодействия соединения с независимыми реакционноспособными группами и нуклеофильного тиокарбонилтио-соединения образуется переносчик кинетической цепи, который связан с полисилоксаном. Порядок данных реакций не всегда важен, и компоненты могут взаимодействовать в описанном выше порядке, все вместе в одной емкости, или же для получения переносчика кинетической цепи можно провести предварительную реакцию нуклеофильного тиокарбонилтио-соединения и соединения с независимыми реакционноспособными группами, после чего можно провести реакцию указанного переносчика кинетической цепи с реакционноспособным линейным полисилоксаном.

Если R₁ является одновалентным, реакционноспособный линейный полисилоксан на одном конце будет иметь R₁ (как описано выше), а на другом конце - группу, способную взаимодействовать с по меньшей мере одной из независимых реакционноспособных групп RG¹ и RG². Например, если по меньшей мере одна из групп RG¹ или RG² представляет собой винил, то полисилоксановая реакционноспособная группа может представлять собой силан. В другом примере, в котором по меньшей мере одна из групп RG¹ или RG² представляет собой активированный сложный эфир, полисилоксановая реакционноспособная группа может представлять собой нуклеофильный фрагмент, такой как первичный спирт или амин, который может быть выбран из аминопропила или гидроксипропила. Полисилоксан можно выбирать из C₁-C₄полиалкил- и полиарилсилоксана. Примеры допустимых полисилоксанов включают в себя полидиметилсилоксан, полидиэтилсилоксан, полидифенилсилоксаны и их сополимеры. Реакционноспособный линейный полисилоксан можно выбирать из соединений формулы:

Формула XI

в которой R₁-R₅ соответствуют приведенному выше описанию, n представляет собой количество повторяющихся звеньев силоксана в диапазоне от приблизительно 6 до приблизительно 200, от приблизительно 6 до приблизительно 60, от приблизительно 6 до приблизительно 50, от приблизительно 6 до приблизительно 20, от приблизительно 6 до приблизительно 15, от приблизительно 6 до приблизительно 12, а в некоторых вариантах осуществления - от приблизительно 10 до приблизительно 12. Например, следует понимать, что в некоторых вариантах осуществления n может представлять собой диапазон. Например, реакционноспособный линейный полисилоксан, в котором n равно 10, может содержать полисилоксаны с числом повторяющихся звеньев от 8 до 12, с серединным значением 10.

R_9' независимо выбирают из H, незамещенного C_1-12алкила, C_1-12алкила, замещенного гидроксилом, амином и т.п., а в некоторых вариантах осуществления R_9' выбирают из незамещенного C_1-4алкила, C_1-4алкила, замещенного гидроксилом, амином и т.п., а также их комбинаций.

Конкретные примеры реакционноспособных линейных полисилоксанов включают в себя

В одном варианте осуществления m находится в диапазоне от 0 до 9, от 0 до 5, в некоторых вариантах осуществления - от 0 до 3, а в некоторых вариантах осуществления составляет 0 или 3.

Если RAFT-агент с функциональным полисилоксаном получают при помощи реакции этерификации или амидирования, используя соединение с независимыми реакционноспособными группами, содержащее как галогенангидрид, так и алкилгалогенид (например, 4-BBB), то реакцию можно проводить в присутствии по меньшей мере одного акцептора кислоты. Описанное выше иллюстрирует приведенная ниже схема реакции I. Акцепторы кислоты включают в себя соли-карбонаты, такие как Na₂CO₃ или Li₂CO₃, третичные амины, такие как триэтиламин (TEA), или ненуклеофильный стерически затрудненный вторичный амин, такой как 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (TMP). Во избежание неконтролируемого нарушения структуры полисилоксана в ходе реакции предпочтительно следует использовать TMP, а не соли-карбонаты. Также в некоторых вариантах осуществления TMP является более предпочтительным, чем TEA в связи с более низкой способностью к реакции с алкилгалогенидами и галогенангидридами. Также можно использовать стерически затрудненные третичные амины, такие как этил-ди(2-метилпропил)амин, поскольку они имеют очень низкую способность к реакции с алкилом и галогенангидридами.

Схема реакции I

Если RAFT-агент с функциональным полисилоксаном получают при помощи реакций гидросилилирования с участием соединения с независимыми реакционноспособными группами, содержащего реакционноспособную двойную связь, и алкилгалогенида (например, 1-(хлорметил)-4-винилбензола), то реакцию проводят в присутствии платинового катализатора, такого как катализатор Карстеда. Данный способ осуществления реакции, показанный ниже в схеме реакции II, является более предпочтительным, чем реакция этерификации или амидирования, в связи с тем, что в данном случае уменьшается количество необходимых этапов реакции и сводится к минимуму нарушение структуры полисилоксана. Более того, конечный продукт данного способа осуществления реакции имеет более устойчивую к гидролизу связь (т.е. X) между R₆ и полидиалкилсилоксановой цепью. В конечном RAFT-полимере это дает чистую углеродную двухвалентную связь между полидиалкилсилоксановым сегментом и гидрофильным полимером.

Схема реакции II

Количество полидиалкилсилоксановых групп и фрагментов тиокарбонилтио, взаимодействующих с соединением с независимыми реакционноспособными группами, зависит от природы реакционноспособного силикона, от природы и количества конкретных функциональных групп на компоненте с независимыми реакционноспособными группами, а также от реакционной природы нуклеофильного тиокарбонилтио-соединения, используемого для получения конечного необходимого соединения, а именно RAFT-агента с функциональным полидиалкилсилоксаном. Например, если н-бутилполидиметилсилоксан с концевым гидроксипропилом взаимодействует с 4-(бромметил)бензоилбромидом (4-BBB) в присутствии TMP (см. схему реакции I), специалист в данной области предположительно сможет увидеть образование сложноэфирной связи между н-бутилполидиметилсилоксаном с концевым гидроксипропилом и бромангидридом 4-BBB. Не следует ожидать, что нуклеофильная соль тиокарбонилтио-соединения, например, O-этилкарбонодитиоата (EX) калия, будет взаимодействовать с хлорангидридом 4-BBB; вместо этого можно ожидать замещения бромангидрида 4-BBB на EX. Если вместо 4-BBB использовать соединение с независимыми реакционноспособными группами, содержащее один галогенангидрид и два алкилгалогенида, например, 3,5-бис(бромметил)бензоилбромид, можно ожидать получения RAFT-агента с функциональным полидиалкилсилоксаном, содержащего два отдельных, но ковалентно связанных фрагментов тиокарбонилтио. При полимеризации в присутствии гидрофильного мономера данный конкретный RAFT-агент с функциональным полисилоксаном будет получать такую структуру полимера, в которой на одном конце цепи будет находиться один полисилоксановый сегмент, а на противоположном конце - два гидрофильных сегмента. Аналогичные способы осуществления синтеза, в которых используют вышеупомянутые реакции гидросилилирования и получают структуры с двумя или более гидрофильными сегментами и одним линейным силиконовым сегментом или структуры с двумя или более линейными силиконовыми сегментами и одним гидрофильным сегментом, допустимы для настоящего изобретения, как понятно специалистам в данной области.

Реакцию можно проводить при диапазоне температур от приблизительно 0°C до приблизительно 100°C. В одном варианте осуществления реакцию проводят при температуре, приблизительно равной температуре окружающей среды. Время проведения реакции может составлять от приблизительно 1 мин до приблизительно 24 часов, а в некоторых вариантах осуществления - от приблизительно 1 часа до приблизительно 3 часов. Продукт реакции представляет собой полисилоксановый RAFT-агент.

Реакцию можно проводить в условиях без примесей или в по меньшей мере одном полярном апротонном растворителе, в котором может растворяться полисилоксановый мономер, тиокарбонильное соединение и соединение с независимыми реакционноспособными группами, а также промежуточные продукты реакции. Допустимые растворители включают в себя ацетонитрил, ацетон, диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон (NMP), их комбинации и т.п.

В одном варианте осуществления полидиметилсилоксановый RAFT-агент вводят в контакт с соответствующим образом выбранным мономером, свободнорадикальными первоначальными соединениями (т.е. инициатором свободнорадикальной реакции, таким как CGI-819 или AIBN), а при необходимости - с растворителем, способным растворить все реагенты и продукты, примененные и полученные в ходе реакции соответственно. Время проведения реакций на данной стадии составляет от приблизительно 1 минуты до приблизительно 12 часов, а в некоторых вариантах осуществления - от приблизительно 1 до приблизительно 6 часов. Температуры реакции находятся в диапазоне от приблизительно 0°C до приблизительно 150°C.

Условия полимеризации

Молекулярная масса конечного полимера, полученного в результате взаимодействия RAFT-агента с функциональным полисилоксаном с по меньшей мере одним гидрофильным мономером и инициатором свободнорадикальной реакции, подчиняется следующему уравнению:

$$\begin{array}{ccc}& & \end{array}$$ Уравнение 1

в котором M_n представляет собой среднюю молекулярную массу, [M] и [CTA] представляют собой концентрации гидрофильного мономера и полисилоксанового RAFT-агента соответственно, X представляет собой коэффициент превращения гидрофильного мономера, MW_{мономер} представляет собой молекулярную массу гидрофильного мономера, а MW_CTA представляет собой молекулярную массу полисилоксанового RAFT-агента. Перегруппировка уравнения путем нахождения M_n/MW_{мономер} дает прогнозируемую степень полимеризации (СП) для сегмента гидрофильного полимера при данном коэффициенте превращения мономера. Если X равен единице (т.е. полимеризация происходит со 100%-ным превращением) и если пренебречь в расчете величиной MW_CTA, поскольку агент содержит силиконовый сегмент, то уравнение сводится к выражению, прогнозирующему целевую степень полимеризации (СП) гидрофильного сегмента, которую можно получить для заданного соотношения [M]:[CTA] при 100%-ном превращении:

$$\begin{array}{ccc}& & \end{array}$$ Уравнение 2

Для целей настоящего изобретения предпочтительными являются целевые соотношения [M]:[CTA] от приблизительно 10 до 2 500, более предпочтительными - от 50 до 1 500, а наиболее предпочтительными - от 200 до 1 000.

Полидисперсность нереакционноспособного гидрофильного полимера можно регулировать, изменяя молярное соотношение полисилоксанового RAFT-агента к образующимся свободным радикалам. Как правило, увеличение молярного соотношения полисилоксанового RAFT-агента к инициатору (например, с 3 до 10), приводит к уменьшению количества производных от инициатора цепей, в результате чего получаются полимеры с более низкой полидисперсностью.

Условия полимеризации гидрофильного мономера в присутствии подходящего полидиалкилсилоксанового RAFT-агента для образования нереакционноспособного гидрофильного полимера выбирают с учетом используемой системы инициаторов и с обеспечением желаемого баланса между ростом и прекращением образования цепи. Другие компоненты реакции полимеризации, такие как растворители, инициатор и добавки, также можно подобрать таким образом, чтобы они имели низкую константу переноса в отношении распространяющегося радикала.

В вариантах осуществления, в которых нереакционноспособный гидрофильный полимер получают методом RAFT, инициирующую систему выбирают таким образом, чтобы избежать в условиях протекания реакции существенного неблагоприятного взаимодействия между инициатором или инициирующими радикалами с переносящим агентом. Инициатор также должен иметь необходимую растворимость в реакционной среде или в смеси мономеров. Инициатор выбирают с учетом выбранного гидрофильного мономера. Например, при использовании свободнорадикальных реакционноспособных мономеров инициатор может представлять собой любой инициатор, способный быть источником радикалов, такой как фотоинициатор, термоинициатор, окислительно-восстановительный инициатор и гамма-инициатор. Допустимые фотоинициаторы включают в себя описанные ниже фотоинициаторы, рассчитанные на ультрафиолетовый и видимый свет. Термоинициаторы выбирают таким образом, чтобы они имели подходящий период полураспада при температуре полимеризации. Такие инициаторы могут включать в себя одно или более из следующих соединений: 2,2'-азобис(изобутиронитрил), 2,2'-азобис(2-циано-2-бутан), диметил 2,2'-азобисдиметилизобутират 4,4'-азобис(4-цианопентановой кислоты), 1,1'-азобис(циклогексанкарбонитрил, 2-(трет-бутилазо)-2-цианопропан, 2,2'-азобис[2-метил-N-(1,1)-бис(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]пропионамид, 2,2'-азобис[2-метил-N-гидроксиэтил)]-пропионамид, 2,2'-азобис(N,N'-диметиленизобутирамидин)дигидрохлорид, 2,2'-азобис(2-амидинопропан)дигидрохлорид, 2,2'-азобис(N,N'-диметиленизобутирамин), 2,2'-азобис(2-метил-N-[1,1-бис(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]пропионамид), 2,2'-азобис(2-метил-N-[1,1-бис(гидроксиметил)этил]пропионамид), 2,2'-азобис[2-метил-N-(2-гидроксиэтил)пропионамид], 2,2'-азобис(изобутирамид)дигидрат, 2,2'-азобис(2,2,4-триметилпентан), 2,2'-азобис(2-метилпропан), трет-бутилпероксиацетат, трет-бутилпероксибензоат, трет-бутилпероксиоктоат, трет-бутилпероксинеодеканоат, трет-бутилпероксиизобутират, трет-амилпероксипивалат, трет-бутилпероксипивалат, диизопропилпероксидикарбонат, дициклогексилпероксидикарбонат, дикумилпероксид, дибензоилпероксид, дилауроилпероксид, пероксидисульфат калия, пероксидисульфат аммония, ди-трет-бутилгипонитрит, дикумилгипонитрит. В одном варианте осуществления термоинициатор выбирают из инициаторов, которые образуют свободные радикалы при умеренно повышенных температурах, таких как лаурилпероксид, бензоилпероксид, изопропилперкарбонат, азобисизобутиронитрил, их комбинации и т.п. Примеры оксилительно-восстановительных инициаторов включают в себя комбинации следующих оксилителей и восстановителей:

окислители: пероксидисульфат калия, пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид;

восстановители: железо (II), титан (III), тиосульфит калия, бисульфат калия.

В одном варианте осуществления инициатор выбирают из фотоинициаторов, имеющих необходимую растворимость в реакционной среде или в смеси мономеров и подходящий квантовый выход для получения радикалов в условиях полимеризации. Примеры включают в себя производные бензоина, бензофенон, ацилфосфиноксиды и фотохимические окислительно-восстановительные системы. В другом варианте осуществления инициатор выбирают из инициаторов, активируемых видимым светом, выбираемых из следующих соединений: 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилпентилфосфиноксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфиноксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, метиловый эфир бензоина, а также комбинация камфорхинона и этил 4-(N,N-диметиламино)бензоата, их комбинации и т.п. В другом варианте осуществления инициатор содержит по меньшей мере один фотоинициатор, содержащий фосфиноксид, а в другом варианте осуществления - бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид. При использовании фотоинициатора реакционную смесь подвергают облучению при длине волны, позволяющей активировать выбранный фотоинициатор.

Полимеризацию можно осуществлять в растворе, суспензии или эмульсии, в периодическом, непрерывном режимах или в режиме подачи. В одном варианте осуществления процесс осуществляется путем добавления полимеризационного агента в реакционную смесь, содержащую переносчик кинетической цепи с концевым полисилоксаном. Можно использовать другие условия, известные специалистам в данной области.

Нереакционноспособный гидрофильный полимер

Гидрофильный полимер можно очистить известными способами, такими как осаждение из растворителя и (или) последующие экстракции растворителем.

Гидрофильные полимеры, составляющие предмет настоящего изобретения, имеют

(a) по меньшей мере один концевой нереакционноспособный полисилоксан, содержащий от приблизительно 6 до приблизительно 200, от приблизительно 6 до приблизительно 60, от приблизительно 6 до приблизительно 50, от приблизительно 6 до приблизительно 20, от приблизительно 6 до приблизительно 15, от приблизительно 6 до приблизительно 12, а в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 10 до приблизительно 12 повторяющихся звеньев силоксана;

(b) и связанную с указанным нереакционноспособным полисилоксаном при помощи соединительной группы L по меньшей мере одну гидрофильную полимерную цепь, имеющую степень полимеризации по меньшей мере приблизительно 300, по меньшей мере приблизительно 500, от приблизительно 300 до приблизительно 10 000, от приблизительно 300 до приблизительно 5 000, от приблизительно 500 до приблизительно 10 000, от приблизительно 500 до приблизительно 5 000 и от приблизительно 500 до приблизительно 2 000, а в некоторых вариантах осуществления - полимеризационный RAFT-агент на конце цепи, если используют RAFT-полимеризацию и если RAFT-агент не удаляют перед использованием.

Часто полимеризационные RAFT-агенты являются термически или гидролитически нестабильными, и, следовательно, преимуществом настоящего изобретения является то, что полимеризационные RAFT-агенты находятся на конце цепи, поскольку они могут быть легко отщеплены или замещены перед внедрением в полимерные подложки. Перед конечным использованием данные нереакционноспособные гидрофильные полимеры можно выделить и использовать во второй реакции полимеризации («реакции удлинения цепи») со вторым допустимым мономером. В альтернативном варианте осуществления полимеризационный RAFT-агент можно оставить на гидрофильном полимере и отщеплять либо в ходе внедрения в полимерную подложку, либо в ходе использования (если RAFT-агент и (или) продукты его разложения не обладают токсичными и раздражающими свойствами). В одном варианте осуществления полимеризационный RAFT-агент удаляют перед внедрением нереакционноспособных гидрофильных полимеров в подложки или в растворы для взаимодействия с подложками. Допустимые способы удаления концевых групп включают в себя без ограничений реакции с аминами, например, описанные в патентах США №№ US7109276, US6794486, US7807755, US2007232783, US2010137548, US5385996, US5874511.

В одном варианте осуществления нереакционноспособные гидрофильные полимеры, составляющие предмет настоящего изобретения, имеют структуру, соответствующую представленной выше формуле I.

В другом варианте осуществления нереакционноспособные гидрофильные полимеры можно получить при помощи стандартных свободнорадикальных реакций. В данном варианте осуществления нереакционноспособные гидрофильные полимеры можно получить в результате свободнорадикальной реакции взаимодействия по меньшей мере одного гидрофильного мономера и макроинициатора азо-типа с гидрофобным сегментом, имеющим молекулярную массу от приблизительно 300 до приблизительно 1 800, с помощью способов, описанных в патенте США № US2010/0099829 и одновременно поданной заявке США № 61/482260.

Гидрофильные полимеры, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть нековалентно ассоциированы с различными полимерами, включая полисилоксаны, силикон-гидрогели, полиметилметакрилат, полиэтилен, полипропилен, поликарбонат, полиэтилентерефталат, политетрафторэтилен, их смеси и сополимеры и т.п.

Дополнительные примеры по меньшей мере частично гидрофобных полимерных матриц включают в себя полиэтилен сверхвысокой молекулярной массы с большим числом поперечных связей (UHMWPE), который применяется в имплантируемых устройствах, таких как протезы суставов, и, как правило, имеет молекулярную массу по меньшей мере приблизительно 400 000, а в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 1 000 000 до приблизительно 10 000 000, оцениваемую по, по существу, нулевому индексу расплава (ASTM D-1238), и сниженную удельную плотность, составляющую более 8, а в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 25 до 30.

Рассасывающиеся полимеры, допустимые для использования в качестве нитей для изготовления шовных нитей и раневых повязок, включают в себя без ограничений алифатические полиэфиры, которые включают в себя без ограничений гомополимеры и сополимеры лактида (включая молочную кислоту, d-, l- и мезолактид), гликолида (включая гликолевую кислоту), ε-капролактона, p-диоксанона (1,4-диоксан-2-он), триметиленкарбоната (1,3-диоксан-2-он), алкильных производных триметиленкарбоната, δ-ватеролактона, β-бутиролактона, γ-бутиролактона, ε-декалактона, гидроксибутирата, гидроксивалерата, 1,4-диоксепан-2-он (включая его димер 1,5,8,12-тетраоксациклотетрадекан-7,14-дион), 1,5-диоксепан-2-он, 6,6-диметил-1,4-диоксан-2-он и их полимерные смеси.

Нерассасывающиеся полимерные материалы включают в себя без ограничений полиамиды (полигексаметиленадипамид (нейлон 66), полигексаметиленсебакамид (нейлон 610), поликапрамид (нейлон 6), полидодеканамид (нейлон 12) и полигексаметиленизофталамид (нейлон 61), их сополимеры и смеси), полиэфиры (например, полиэтилентерефталат, полибутилтерефталат, их сополимеры и смеси), фторполимеры (например, политетрафторэтилен и поливинилиденфторид), полиолефины (например, полипропилен, включая изотактический и синдиотактический полипропилен и их смеси, а также смеси, состоящие преимущественно из изотактического или синдиотактического полипропилена, смешанного с гетеротактическим полипропиленом (например, описанным в патенте США № 4557264, выпущенном 10 декабря 1985 года и принадлежащем Ethicon, Inc., который включен в настоящий документ путем ссылки), полиэтилен (например, описанный в патенте США № 4557264, выпущенном 10 декабря 1985 года и принадлежащем Ethicon, Inc.) и их комбинации.

Тело пробки для слезной точки может быть выполнено из любого допустимого биологически совместимого полимера, включая без ограничений силикон, смеси силиконов, сополимеры силиконов, например, гидрофильные мономеры полигидроксиэтилметакрилата (пГЭМА), полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона и глицерина и силикон-гидрогелевые полимеры, например, описанные в патентах США №№ 5962548, 6020445, 6099852, 6367929 и 6822016. Другие допустимые биологически совместимые материалы включают в себя, например, фторированные полимеры, такие как политетрафторэтилен (ПТФЭ), поливинилиденфторид (ПВДФ) и тефлон; полипропилен; полиэтилен; нейлон и этиленвиниловый спирт (EVA).

Полимерные части ультразвуковых хирургических инструментов можно изготавливать из полиимидов, фторэтиленпропена (ФЭП-тефлон), ПТФЭ-тефлона, силиконового каучука, этиленпропилендиенового (ЭПДМ) каучука, и любой из данных материалов может иметь наполнитель из тефлона или графита или же не иметь наполнителя. Примеры описаны в патентах США №№ US20050192610 и US6458142. В данных вариантах осуществления нереакционноспособный гидрофильный полимер можно смешать с растворителем, который приведет к набуханию по меньшей мере частично гидрофобной полимерной матрицы, а затем будет взаимодействовать с полимерной матрицей.

В одном варианте осуществления гидрофильные полимеры ассоциированы с предварительно сформированными изделиями, включая силиконовые офтальмологические устройства, такие как линзы или пробки для слезной точки, силикон-гидрогелевые изделия, например, силикон-гидрогелевые линзы. В данном варианте осуществления считается, что концевой полисилоксан ассоциируется с подложкой, содержащей гидрофобные полимерные компоненты. В данном варианте осуществления гидрофильный полимер растворяют в растворителе, который также пропитывает подложку. Полимерная подложка вступает в контакт с раствором, содержащим гидрофильный полимер. Если подложка представляет собой силикон-гидрогелевое изделие, например, контактную линзу, допустимые растворители включают в себя растворы для упаковки, хранения и чистки. Если использовать в качестве примера данный вариант осуществления, в данном случае силикон-гидрогелевую линзу помещают в упаковочный раствор, содержащий гидрофильный полимер. Гидрофильный полимер присутствует в растворе в количествах от приблизительно 0,001 до приблизительно 10%, в некоторых вариантах осуществления - от приблизительно 0,005 до приблизительно 2%, а в других вариантах осуществления - от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,5% вес. от общей массы всех компонентов в растворе.

Упаковочные растворы, составляющие предмет настоящего изобретения, могут представлять собой любые водные растворы, используемые для хранения контактных линз. Стандартные растворы включают в себя без ограничений физиологические растворы, иные буферные растворы и деионизированную воду. Предпочтительным водным раствором является физиологический раствор, содержащий без ограничений такие соли, как хлорид натрия, борат натрия, фосфат натрия, гидрогенфосфат натрия, дигидрогенфосфат натрия или соответствующие аналогичные соли калия. Данные ингредиенты, как правило, сочетаются с возможностью получения буферных растворов, содержащих кислоту и ее сопряженное основание, так что добавление кислот и оснований приводит лишь к относительно небольшому изменению значения pH. Буферные растворы могут дополнительно включать в себя 2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту (MES), гидроксид натрия, 2,2-бис(гидроксиметил)-2,2',2”-нитрилотриэтанол, n-трис(гидроксиметил)метил-2-аминоэтансульфоновую кислоту, лимонную кислоту, цитрат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, уксусную кислоту, ацетат натрия, этилендиаминтетрауксусную кислоту и т.п., а также их комбинации. Предпочтительно, чтобы раствор представлял собой боратный или фосфатный буферный физиологический раствор. Растворы также могут включать в себя известные дополнительные компоненты, такие как регуляторы вязкости, противомикробные агенты, полиэлектролиты, стабилизаторы, комплексообразующие соединения, антиоксиданты, их комбинации и т.п.

Подложка входит в контакт с гидрофильным полимером при условиях, достаточных для внедрения гидрофильного полимера в эффективной для смазывания и смачивания поверхности концентрации. В настоящем документе под эффективным для смазывания количеством понимается количество, необходимое для придания такой степени смазки, которую можно ощутить руками (например, при растирании устройства между пальцами) или при использовании устройства. Кроме этого, в настоящем документе под эффективным для смачивания поверхности количеством понимается количество, необходимое для придания линзе повышенной смачиваемости, что определяется известными методами измерения угла смачивания (т.е. методами неподвижной капли, прилипшего пузырька или измерениями динамического угла смачивания). Было выявлено, что в одном варианте осуществления, в котором устройство представляет собой мягкую контактную линзу, количества гидрофильного полимера, составляющие всего 50 м.д., обеспечивают более приемлемое «ощущение» от линзы и уменьшение углов смачивания, при измерении методом неподвижной капли. Гидрофильный полимер, добавляемый в раствор для упаковки, хранения или чистки в количествах более чем приблизительно 50 м.д., а более предпочтительно - более чем приблизительно 100 м.д., способствовал более выраженному улучшению ощущения. Таким образом, в данном варианте осуществления гидрофильный полимер можно вводить в раствор в концентрациях до приблизительно 5 000 м.д., в некоторых вариантах осуществления - от приблизительно 10 до 5 000 м.д., а в некоторых вариантах осуществления - от приблизительно 10 до приблизительно 2 000 м.д. Упакованные линзы можно подвергнуть термообработке для увеличения количества гидрофильного полимера, проникающего и встраивающегося в линзу. Допустимые виды термообработки включают в себя без ограничений стандартные циклы термической стерилизации, в которых используется температура приблизительно 120°C в течение приблизительно 20 минут и которые можно проводить в автоклаве. Если термическая стерилизация не используется, то упакованные линзы можно подвергнуть отдельной термообработке. Допустимые для отдельной термообработки температуры включают в себя по меньшей мере приблизительно 40°C, а предпочтительно - от приблизительно 50°C до температуры кипения раствора. Допустимое время термообработки включает в себя по меньшей мере приблизительно 10 минут. Нужно принять во внимание, что при более высоких температурах потребуется меньшее время обработки.

Известны и могут применяться многие силикон-гидрогелевые материалы, включая без ограничений senofilcon, galyfilcon, lotrafilcon A и lotrafilcon B, balafilcon, comfilcon и т.п. Обрабатывать гидрофильными полимерами, составляющими предмет настоящего изобретения, можно почти любой силикон-гидрогелевый полимер, включая, помимо прочего, описываемые в патенте США № US6637929, международных заявках на патент №№ WO03/022321, WO03/022322, патентах США №№ US5260000; US5034461;US6867245; международной заявке на патент № WO2008/061992; патентах США №№ US5760100; US7553880.

Аналогичные способы можно применять для подложек, изготовленных из полимеров, отличных от силикон-гидрогелей. Главным отличием будет выбор растворителя, который должен солюбилизировать гидрофильный полимер, и пропитать подложку. Можно использовать смеси растворителей и при необходимости вводить дополнительные компоненты, например, поверхностно-активные вещества. Например, если изделие представляет собой силиконовое изделие, например, силиконовую контактную линзу или силиконовую пробку для слезной точки, то гидрофильный полимер можно растворить в таком растворителе, как алифатические спирты, вода и их смеси. Конкретные примеры включают в себя изопропанол, н-пропанол и т.п. в описанных выше концентрациях.

В другом варианте осуществления гидрофильный полимер можно вводить в реакционную смесь, из которой изготавливают полимерное изделие. В таком варианте осуществления эффективные количества гидрофильного полимера могут включать в себя концентрации от приблизительно 0,1% до 50% от общей массы всех компонентов линзы, более предпочтительно - от приблизительно 1% до 20%, а наиболее предпочтительно - от приблизительно 2% до 15%. Например, если изделие представляет собой силикон-гидрогелевую контактную линзу, гидрофильный полимер можно вводить в реакционную смесь в количествах до приблизительно 20% вес. для изготовления контактной линзы с одним или более силиконсодержащими компонентами и одним или более гидрофильными компонентами. Силиконсодержащие компоненты и гидрофильные компоненты, используемые для получения полимера, составляющего предмет настоящего изобретения, могут представлять собой любые известные компоненты, используемые на известном уровне техники для изготовления силикон-гидрогелей. Данные термины, особенно «силиконсодержащий компонент» и «гидрофильный компонент», не являются взаимоисключающими в том смысле, что силиконсодержащий компонент может быть в какой-то степени гидрофильным, а гидрофильный компонент может содержать некоторое количество силикона, поскольку силиконсодержащий компонент может иметь гидрофильные группы, а гидрофильные компоненты могут иметь силиконовые группы.

Преимуществом гидрофильных полимеров, составляющих предмет настоящего изобретения, являются варианты осуществления, в которых нереакционноспособный гидрофильный полимер получают методом RAFT, где молекулярную массу (MW) и распределение молекулярной массы (MWD) можно легко регулировать в зависимости от требований производства конкретного изделия. Например, в одном варианте осуществления, в котором гидрофильный полимер внедряют в имеющую низкую вязкость реакционноспособную смесь мономеров, подобную таким, которые используют для формования отливаемых контактных линз, значения MW и MWD гидрофильного полимера можно поддерживать на уровне ниже чем приблизительно 100 000 г/моль с полидисперсностью менее чем приблизительно 1,3. Благодаря более низкому значению MW можно добавлять более высокие концентрации гидрофильных полимеров, составляющих предмет настоящего изобретения, по сравнению с имеющимися в продаже полимерами, такими как ПВП. Стандартные полимеры, такие как ПВП, имеют более высокие уровни полидисперсности, что может привести к образованию очень вязких смесей мономеров, работа с которыми затрудняется из-за чрезмерной тягучести.

Под силиконсодержащим компонентом понимается любой компонент, содержащий по меньшей мере одну [-Si-O-] группу в составе мономера, макромера или форполимера. В одном варианте осуществления содержание Si и непосредственно связанного с ним O в силиконсодержащем компоненте составляет более чем 20% вес., а в другом варианте осуществления - более чем 30% вес. от общей молекулярной массы силиконсодержащего компонента. Подходящие силиконсодержащие компоненты содержат полимеризуемые функциональные группы, такие как (мет)акрилат, (мет)акриламид, N-виниллактам, N-виниламид и стирильные функциональные группы. Полезные для целей настоящего изобретения примеры силиконсодержащих компонентов можно найти в патентах США №№ 3808178; 4120570; 4136250; 4153641; 4740533; 5034461 и 5070215, а также в европейском патенте № 080539. Все патенты, процитированные в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки. В данных ссылках описано много примеров олефиновых силиконсодержащих компонентов.

Допустимые силиконсодержащие компоненты включают в себя соединения формулы I

где R¹ независимо выбирают из одновалентных реакционноспособных групп, одновалентных алкильных групп или одновалентных арильных групп, любой из приведенных выше групп, которая может дополнительно содержать функциональную гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбонатную, карбаматную группу, галоген или их комбинации; и одновалентные силоксановые цепи, содержащие 1-100 повторяющихся звеньев Si-O, которые могут дополнительно содержать функциональные группы, выбранные из алкила, гидрокси, амино, окса, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбамата, галогена или их комбинаций;

где b = от 0 до 500, причем подразумевается, что если b отлично от 0, то по b имеется распределение с модой, равной указанному значению;

причем по меньшей мере один R¹ содержит одновалентную реакционноспособную группу, а в некоторых вариантах осуществления - от одного до трех R¹ содержат одновалентные реакционноспособные группы.

В настоящем документе термин «одновалентные реакционноспособные группы» означает группы, способные к реакциям свободнорадикальной и (или) катионной полимеризации. Неограничивающие примеры свободнорадикальных реакционноспособных групп включают в себя (мет)акрилаты, стирилы, винилы, виниловые эфиры, C_1-6алкил(мет)акрилаты, (мет)акриламиды, C_1-6алкил(мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, C_2-12алкенилы, C_2-12алкенилфенилы, C_2-12алкенилнафтилы, C_2-6алкенилфенил-C_1-6алкилы, O-винилкарбаматы и O-винилкарбонаты. Неограничивающие примеры катионных реакционноспособных групп включают в себя винилэфиры или эпоксидные группы, а также их смеси. В одном варианте осуществления свободнорадикальные реакционноспособные группы содержат (мет)акрилат, акрилокси, (мет)акриламид и их смеси.

Допустимые одновалентные алкильные и арильные группы включают в себя незамещенные одновалентные C₁-C₁₆алкильные группы, C₆-C₁₄арильные группы, такие как замещенные и незамещенные метил, этил, пропил, бутил, 2-гидроксипропил, пропоксипропил, полиэтиленоксипропил, их комбинации и т.п.

В одном варианте осуществления b равно нулю, один R¹ представляет собой одновалентную реакционноспособную группу и по меньшей мере три R¹ выбирают из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 16 атомов углерода, а в другом варианте осуществления - из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры силиконсодержащих компонентов данного варианта осуществления включают в себя 2-метил-,2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый эфир (SiGMA),

2-гидрокси-3-метакрилоксипропилоксипропил-трис(триметилсилокси)силан,

3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан (TRIS),

3-метакрилоксипропилбис(триметилсилокси)метилсилан и

3-метакрилоксипропилпентаметилдисилоксан.

В другом варианте осуществления b находится в диапазоне от 2 до 20, от 3 до 15 или в некоторых вариантах осуществления - от 3 до 10; по меньшей мере один концевой R¹ содержит одновалентную реакционноспособную группу, а остальные R¹ выбирают из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 16 атомов углерода, а в другом варианте осуществления - из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода. В еще одном варианте осуществления b находится в диапазоне от 3 до 15, один концевой R¹ содержит одновалентную реакционноспособную группу, другой концевой R¹ содержит одновалентную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, а остальные R¹ содержат одновалентную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода. Неограничивающие примеры силиконсодержащих компонентов в данном варианте осуществления включают в себя (полидиметилсилоксан (MW=400-1 000) с концевой моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)-пропилэфирной группой) (OH-mPDMS), полидиметилсилоксаны (MW=800-1 000) с концевыми моно-н-бутильными и концевыми монометакрилоксипропильными группами (mPDMS).

В другом варианте осуществления b находится в диапазоне от 5 до 400 или от 10 до 300, оба концевых R¹ содержат одновалентные реакционноспособные группы, а остальные R¹ независимо выбирают из одновалентных алкильных групп, имеющих от 1 до 18 атомов углерода, которые могут иметь эфирные связи между атомами углерода и могут дополнительно содержать галоген.

В другом варианте осуществления от одного до четырех R¹ содержат винилкарбонат или винилкарбамат следующей формулы:

Формула XII

в которой Y обозначает O-, S- или NH-;

R обозначает водород или метил; d равно 1, 2, 3 или 4; а q равно 0 или 1.

Более того, винилкарбонатные или винилкарбаматные силиконсодержащие мономеры включают в себя 1,3-бис[4-(винилоксикарбонилокси)бут-1-ил]тетраметилдисилоксан; 3-(винилоксикарбонилтио)-пропил-[трис(триметилсилокси)силан]; 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилаллилкарбамат; 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилвинилкарбамат; триметилсилилэтилвинилкарбонат; триметилсилилметилвинилкарбонат и

Если необходимы биомедицинские устройства с модулем упругости менее приблизительно 200, только один R¹ должен содержать одновалентную реакционноспособную группу, и не более двух из оставшихся групп R¹ должны содержать одновалентные силоксановые группы.

В одном варианте осуществления, в котором необходимы силикон-гидрогелевые линзы, линза, составляющая предмет настоящего изобретения, будет изготовлена из реакционноспособной смеси, содержащей по меньшей мере приблизительно 20% вес., а в некоторых вариантах осуществления - от приблизительно 20 до 70% вес. силиконсодержащих компонентов в пересчете на общую массу реакционноспособных мономерных компонентов, из которых выполнен полимер.

Другой класс силиконсодержащих компонентов включает в себя полиуретановые макромеры следующих формул:

Формулы XIII-XV

(*D*A*D*G)_a *D*D*E¹;

E(*D*G*D*A)_a *D*G*D*E¹; или

E(*D*A*D*G)_a *D*A*D*E¹

в которых:

D обозначает алкильный бирадикал, алкилциклоалкильный бирадикал, циклоалкильный бирадикал, арильный бирадикал или алкиларильный бирадикал, имеющий от 6 до 30 атомов углерода,

G обозначает алкильный бирадикал, циклоалкильный бирадикал, алкилциклоалкильный бирадикал, арильный бирадикал или алкиларильный бирадикал, имеющий от 1 до 40 атомов углерода, который может содержать эфирные, тиоэфирные или аминовые связи в основной цепи;

* обозначает уретановую или уреидо связь;

_a равен по меньшей мере 1;

A обозначает дивалентный полимерный радикал следующей формулы:

Формула XVI

R¹¹ независимо обозначает алкильную или фторзамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, которая может содержать эфирные связи между атомами углерода; y равно по меньшей мере 1; p обозначает массу фрагмента от 400 до 10 000; каждый из E и E¹ независимо обозначает полимеризуемый ненасыщенный органический радикал, представленный формулой:

Формула XVII

в которой R¹² представляет собой водород или метил; R¹³ представляет собой водород, алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или радикал -CO-Y-R¹⁵, в котором Y представляет собой -O-, Y-S- или -NH-; R¹⁴ представляет собой дивалентный радикал, имеющий от 1 до 12 атомов углерода; X обозначает -CO- или -OCO-; Z обозначает -O- или -NH-; Ar обозначает ароматический радикал, имеющий от 6 до 30 атомов углерода; w находится в диапазоне от 0 до 6; x равно 0 или 1; y равно 0 или 1; и z равно 0 или 1.

В одном варианте осуществления силиконсодержащий компонент содержит полиуретановый макромер, представленный следующей формулой:

Формула XVIII

в которой R¹⁶ представляет собой бирадикал диизоцианата после удаления изоцианатной группы, такой как бирадикал изофоронизоцианата. Другой допустимый силиконсодержащий макромер представляет собой соединение формулы X (в которой x+y представляет собой число в диапазоне от 10 до 30), получаемое при реакции фторэфира, полидиметилсилоксана с концевой гидроксильной группой, изофоронизоцианата и изоцианатоэтилметакрилата.

Формула XIX

Другие силиконсодержащие компоненты, соответствующие целям настоящего изобретения, включают в себя компоненты, описанные в международном патенте № 96/31792, такие как макромеры, содержащие полисилоксановые, полиалкиленэфирные, диизоцианатные, полифторуглеводородные, полифторэфирные и полисахаридные группы. Другой класс допустимых силиконсодержащих компонентов включает в себя силиконсодержащие макромеры, полученные методом полимеризации с переносом группы (GTP), такие как макромеры, описанные в патентах США №№ 5314960, 5331067, 5244981, 5371147 и 6367929. В патентах США №№ 5321108, 5387662 и 5539016 описаны полисилоксаны с полярной фторированной привитой или боковой группой, имеющей атом водорода, присоединенный к концевому дифторзамещенному атому углерода. В патенте США № US2002/0016383 описаны гидрофильные силоксанилметакрилаты, содержащие эфирные и силоксанильные связи, и способные к поперечному сшиванию мономеры, содержащие полиэфирные и полисилоксанильные группы. Любой из приведенных выше полисилоксанов также можно использовать в качестве силиконсодержащего компонента в рамках настоящего изобретения.

Гидрофильные компоненты включают в себя компоненты, способные обеспечить содержание воды в полученной линзе по меньшей мере приблизительно 20%, а в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере приблизительно 25% в сочетании с остальными реакционноспособными компонентами. Допустимые гидрофильные компоненты включают в себя гидрофильные мономеры, форполимеры и полимеры и могут присутствовать в количествах от приблизительно 10 до приблизительно 60% вес. от веса всех реакционноспособных компонентов, в некоторых вариантах осуществления - от приблизительно 15 до приблизительно 50% вес., а в других вариантах осуществления - от приблизительно 20 до приблизительно 40% вес. Гидрофильные мономеры, которые можно использовать для получения полимеров, составляющих предмет настоящего изобретения, имеют по меньшей мере одну полимеризуемую двойную связь и по меньшей мере одну гидрофильную функциональную группу. Примеры полимеризуемых двойных связей включают в себя двойные связи таких групп, как акриловая, метакриловая, акриламидная, метакриламидная, фумаровая, малеиновая, стирильная, изопропенилфенильная, O-винилкарбонатная, O-винилкарбаматная, аллильная, O-винилацетильная, N-виниллактамная и N-виниламидная. Такие гидрофильные мономеры можно самостоятельно использовать в качестве перекрестносшивающих агентов. Мономеры «акрилового типа» или «акрилсодержащие» представляют собой мономеры, содержащие акриловую группу

(CR`H==CRCOX)

в которой R представляет собой H или CH₃, R` представляет собой H, алкил или карбонил, и X представляет собой O или N, которые также известны тем, что легко вступают в реакцию полимеризации, например, N,N-диметилакриламид (DMA), 2-гидроксиэтилакрилат, глицеринметакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, полиэтиленгликоль монометакрилат, метакриловая кислота, акриловая кислота и их смеси.

Гидрофильные винилсодержащие мономеры, которые можно внедрять в гидрогели, составляющие предмет настоящего изобретения, включают в себя такие мономеры, как N-виниллактамы (например, N-винилпирролидон (NVP)), N-винил-N-метилацетамид, N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид, N-2-гидроксиэтилвинилкарбамат, N-карбокси-ß-аланин N-виниловый эфир, причем NVP в одном варианте осуществления является предпочтительным.

Другие гидрофильные мономеры, которые можно применять в настоящем изобретении, включают в себя полиоксиэтиленовые полиолы, имеющие одну или более концевых гидроксильных групп, замещенных функциональной группой, содержащей полимеризуемую двойную связь. Примеры включают в себя полиэтиленгликоль, в котором одна или более концевых гидроксильных групп заменены функциональной группой, содержащей полимеризуемую двойную связь. Примеры включают в себя полиэтиленгликоль, прореагировавший с одним или более молярными эквивалентами замыкающей группы, такой как изоцианатоэтилметакрилат (IEM), метакриловый ангидрид, метакрилоилхлорид, винилбензоилхлорид или т.п. с образованием полиэтиленполиола, имеющего одну или более конечных полимеризуемых олефиновых групп, связанных с полиэтиленполиолом через соединительные фрагменты, такие как карбамат или эфирные группы.

Дополнительные примеры представляют собой гидрофильные винилкарбонатные или винилкарбаматные мономеры, описанные в патенте США № 5070215, и гидрофильные оксазолоновые мономеры, описанные в патенте США № 4910277. Другие допустимые гидрофильные мономеры известны специалистам в данной области.

В одном варианте осуществления гидрофильные мономеры, которые можно внедрить в полимер, составляющий предмет настоящего изобретения, включают в себя гидрофильные мономеры, такие как N,N-диметилакриламид (DMA), 2-гидроксиэтилакрилат, глицеринметакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, N-винилпирролидон (NVP), N-винилметакриламид, ГЭМА и полиэтиленгликольмонометакрилат.

В другом варианте осуществления гидрофильные мономеры включают в себя DMA, NVP, ГЭМА и их смеси.

Реакционноспособные смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, также могут содержать в качестве гидрофильных компонентов один или более гидрофильных полимеров. В настоящем документе под гидрофильным полимером понимаются вещества, средняя молекулярная масса которых составляет не менее приблизительно 5 000 дальтон, причем указанные вещества после внедрения в силикон-гидрогелевые композиции повышают смачиваемость отвержденных силикон-гидрогелей. В одном варианте осуществления средняя молекулярная масса данных гидрофильных полимеров составляет более чем приблизительно 30 000 дальтон; в другом - от приблизительно 150 000 до приблизительно 2 000 000 дальтон, в еще одном - от приблизительно 300 000 до приблизительно 1 800 000 дальтон, а в еще одном - от приблизительно 500 000 до приблизительно 1 500 000 дальтон.

В альтернативном варианте осуществления молекулярную массу гидрофильных полимеров, составляющих предмет настоящего изобретения, можно описать K-значением, основанным на измерениях кинетической вязкости, как описано в публикации Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, N-Vinyl Amide Polymers, второе издание, том 17, стр. 198-257, John Wiley & Sons Inc. В данном выражении гидрофильные полимеры имеют К-значения выше приблизительно 46, а в одном варианте осуществления - от приблизительно 46 до приблизительно 150. Гидрофильные полимеры присутствуют в композициях данных устройств в количестве, достаточном для получения контактных линз и обеспечения по меньшей мере 10% улучшения смачиваемости, а в некоторых вариантах осуществления - для получения смачиваемых линз без обработки поверхности. Применительно к контактной линзе «смачиваемой» является линза, у которой динамический угол смачивания при натекании составляет менее чем приблизительно 80°, менее чем 70°, а в некоторых вариантах осуществления - менее чем приблизительно 60°.

Допустимые количества гидрофильного полимера включают в себя диапазон от приблизительно 1 до приблизительно 20% вес., в некоторых вариантах осуществления - от приблизительно 5 до приблизительно 17% вес., в других вариантах осуществления - от приблизительно 6 до приблизительно 15% вес., по отношению к общему количеству всех реакционноспособных компонентов.

Примеры гидрофильных полимеров включают в себя без ограничений полиамиды, полилактоны, полиимиды, полилактамы и функционализированные полиамиды, полилактоны, полиимиды, полилактамы, такие как DMA, функционализированный сополимеризацией с меньшим молярным количеством гидроксил-функционализированного мономера, такого как ГЭМА, с последующим взаимодействием гидроксильных групп полученного сополимера с материалами, содержащими радикальные полимеризуемые группы, такие как изоцианатэтилметакрилат или метакрилоилхлорид. Также можно использовать гидрофильные форполимеры, полученные из DMA или н-винилпирролидона с глицидилметакрилатом. Глицидилметакрилатное кольцо можно разорвать с образованием диола, который можно использовать в сочетании с гидрофильным форполимером в смешанной системе для повышения совместимости гидрофильного полимера, гидроксил-функционализированного силиконсодержащего мономера и любых других групп, влияющих на совместимость. В одном варианте осуществления в главной цепи гидрофильных полимеров содержится по меньшей мере один циклический фрагмент, например, без ограничений, циклический амид или циклический имид. Гидрофильные полимеры включают в себя без ограничений поли-N-винилпирролидон, поли-N-винил-2-пиперидон, поли-N-винил-2-капролактам, поли-N-винил-3-метил-2-капролактам, поли-N-винил-3-метил-2-пиперидон, поли-N-винил-4-метил-2-пиперидон, поли-N-винил-4-метил-2-капролактам, поли-N-винил-3-этил-2-пирролидон и поли-N-винил-4,5-диметил-2-пирролидон, поливинилимидазол, поли-N-N-диметилакриламид, поливиниловый спирт, полиакриловую кислоту, полиэтиленоксид, поли-2-этилоксазолин, гепаринполисахариды, полисахариды, их смеси и сополимеры (включая блок-сополимеры или статистические сополимеры, разветвленные, с несколькими цепями, гребенчатые или звездообразные), где поли-N-винилпирролидон (PVP) является наиболее предпочтительным в одном варианте осуществления. Также можно использовать такие сополимеры, как привитые сополимеры PVP.

Гидрофильные полимеры обеспечивают повышенную смачиваемость, в частности, повышенную смачиваемость in vivo для медицинских устройств, составляющих предмет настоящего изобретения. Без привязки к какой-либо теории, принято считать, что гидрофильные полимеры представляют собой объекты водородных связей, которые в водной среде образуют водородные связи с водой и таким образом становятся более гидрофильными. Отсутствие воды способствует внедрению гидрофильного полимера в реакционную смесь. Помимо специально названных гидрофильных полимеров, ожидается, что любой гидрофильный полимер будет полезен в данном изобретении при условии, что при добавлении указанного полимера в композицию гидрофильный полимер (a) не выделяется по существу в отдельную фазу из реакционной смеси и (b) повышает смачиваемость полученного отвержденного полимера. В некоторых вариантах осуществления предпочтительно, чтобы гидрофильный полимер был растворен в разбавителе при реакционных температурах.

Также можно использовать вещества, улучшающие совместимость. В некоторых вариантах осуществления компонентом, повышающим совместимость, может быть любой функционализированный силиконсодержащий мономер, макромер или форполимер, который после полимеризации и (или) формования готового изделия будет совместим с выбранными гидрофильными компонентами. Для выбора агентов, допустимых для повышения совместимости, можно использовать тест, описанный в международной заявке на патент № WO03/022321. В некоторых вариантах осуществления в реакционноспособную смесь включают силиконовый мономер, форполимер или макромер, также содержащий гидроксильные группы. Примеры включают в себя 3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропилбис(триметилсилокси) метилсилан, полидиметилсилоксан (MW=1100) с концевыми группами моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропила и монобутила, функционализированные гидроксилом силиконсодержащие GTP-мономеры, функционализированные гидроксилом макромеры, содержащие полидиметилсилоксаны, а также их комбинации и т.п. В другом варианте осуществления нереакционноспособные гидрофильные полимеры, составляющие предмет настоящей заявки, можно применять в качестве компонентов, повышающих совместимость.

В определенных вариантах осуществления также включается другой гидроксилсодержащий компонент, который не включает в себя по меньшей мере одну силиконовую группу. Гидроксилсодержащий компонент, который можно использовать для изготовления полимеров, составляющих предмет настоящего изобретения, имеет по меньшей мере одну полимеризуемую двойную связь и по меньшей мере одну гидрофильную функциональную группу, содержащую по меньшей мере одну гидроксильную группу. Примеры полимеризуемых двойных связей включают в себя двойные связи таких групп, как (мет)акриловая, (мет)акриламидная, фумаровая, малеиновая, стирильная, изопропенилфенильная, O-винилкарбонатная, O-винилкарбаматная, аллильная, O-винилацетильная, N-виниллактамная и N-виниламидная. Гидроксильная группа может представлять собой группу первичного, вторичного или третичного спирта и может размещаться на алкильной или арильной группе. Примеры применимых гидроксилсодержащих мономеров включают в себя без ограничений 2-гидроксиэтилметакрилат (ГЭМА), 2-гидроксиэтилакрилат, 2-гидроксиэтилметакриламид, 2-гидроксиэтилакриламид, N-(2-гидроксиэтил)-O-винилкарбамат, 2-гидроксиэтилвинилкарбонат, 2-гидроксипропилметакрилат, гидроксигексилметакрилат, гидроксиоктилметакрилат и другие гидроксильные функциональные мономеры, описанные в патентах США №№ 5006622; 5070215; 5256751 и 5311223.

Гидроксилсодержащий компонент также может выполнять функции перекрестносшивающего агента.

В некоторых вариантах осуществления гидрофильные компоненты включают в себя 2-гидроксиэтилметакрилат. В определенных вариантах осуществления в реакционноспособную смесь включают по меньшей мере приблизительно 3% вес. ГЭМА, по меньшей мере приблизительно 5% вес. ГЭМА, а в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере приблизительно 6% вес. ГЭМА.

Также по существу необходимо добавить один или более перекрестносшивающих агентов, также известных как перекрестносшивающие мономеры, в реакционную смесь, такую как диметакрилат этиленгликоля (EGDMA), триметакрилат триметилолпропана (TMPTMA), триметакрилат глицерина, диметакрилат полиэтиленгликоля (при этом полиэтиленгликоль предпочтительно имеет молекулярную массу до, например, приблизительно 5 000) и другие поли(мет)акрилатные эфиры, такие как описанные выше полиоксиэтиленполиолы с блокированной концевой группой, содержащие два или более концевых метакрилатных фрагмента. Перекрестношивающие агенты применяются в обычных количествах, например, от приблизительно 0,000415 до приблизительно 0,0156 моль на 100 граммов реакционноспособных компонентов в реакционной смеси. В альтернативном варианте осуществления, если гидрофильные мономеры и (или) силиконсодержащие мономеры выполняют функцию перекрестносшивающего агента, то добавление в реакционную смесь перекрестносшивающего агента является необязательным. Примеры гидрофильных мономеров, которые могут выполнять функцию перекрестносшивающего агента и наличие которых не требует добавления в реакционную смесь дополнительного перекрестносшивающего агента, включают в себя описанные выше полиоксиэтиленполиолы, содержащие два или более концевых метакрилатных фрагмента.

Примеры силиконсодержащего мономера, который может выполнять функцию перекрестносшивающего агента и наличие которого не требует добавления в реакционную смесь перекрестносшивающего мономера, включает в себя α,ω-бисметакрилоилпропилполидиметилсилоксан.

Реакционная смесь может содержать дополнительные компоненты, такие как без ограничений УФ-поглотители, фотохромные соединения, фармацевтические и питательные соединения, противомикробные соединения, реакционноспособные красители, пигменты, сополимеризуемые и неполимеризуемые красители, разделительные агенты и их комбинации.

Как правило, реакционноспособные компоненты смешивают с разбавителем для получения реакционной смеси. Допустимые разбавители известны специалистам в данной области. Допустимые разбавители для силикон-гидрогелей описаны в международной заявке на патент № WO03/022321 и патенте США № US6020445, которые включены в настоящий документ путем ссылки.

Классы допустимых разбавителей для реакционных смесей с силикон-гидрогелями включают в себя спирты, имеющие от 2 до 20 атомов углерода, амиды, имеющие от 10 до 20 атомов углерода, производные первичных аминов и карбоновые кислоты, имеющие от 8 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления предпочтительными являются первичные и третичные спирты. Предпочтительные классы включают в себя спирты, имеющие от 5 до 20 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 10 до 20 атомов углерода.

Можно использовать следующие конкретные разбавители: 1-этокси-2-пропанол, диизопропиламиноэтанол, изопропанол, 3,7-диметил-3-октанол, 1-деканол, 1-додеканол, 1-октанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-пропанол, 1-пропанол, этанол, 2-этил-1-бутанол, (3-ацетокси-2-гидроксипропилокси)пропилбис(триметилсилокси)метилсилан, 1-трет-бутокси-2-пропанол, 3,3-диметил-2-бутанол, трет-бутоксиэтанол, 2-октил-1-додеканол, декановую кислоту, октановую кислоту, додекановую кислоту, 2-(диизопропиламино)этанол, их смеси и т.п.

Предпочтительные разбавители включают в себя 3,7-диметил-3-октанол, 1-додеканол, 1-деканол, 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-этил-1-бутанол, этанол, 3,3-диметил-2-бутанол, 2-октил-1-додеканол, декановую кислоту, октановую кислоту, додекановую кислоту, их смеси и т.п.

Более предпочтительные разбавители включают в себя 3,7-диметил-3-октанол, 1-додеканол, 1-деканол, 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 1-додеканол, 3-метил-3-пентанол, 1-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-этил-1-бутанол, 3,3-диметил-2-бутанол, 2-октил-1-додеканол, их смеси и т.п.

Допустимые разбавители для не содержащих силикон реакционных смесей включают в себя глицерин, этиленгликоль, этанол, метанол, этилацетат, метиленхлорид, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, низкомолекулярный PVP, например, описанный в патентах США №№ 4018853; 4680336 и 5039459, включая без ограничений сложные эфиры борной кислоты двухатомных спиртов, их комбинации и т.п.

Можно использовать смеси разбавителей. Растворители можно использовать в количествах до приблизительно 55% вес. от общей массы всех компонентов реакционной смеси. Более предпочтительно разбавитель используют в количествах менее чем приблизительно 45% вес., а еще более предпочтительно - в количествах от приблизительно 15% вес. до приблизительно 40% вес. от общей массы всех компонентов реакционной смеси.

Инициатор полимеризации предпочтительно включается в состав реакционной смеси. Инициаторы полимеризации включают в себя такие соединения, как лаурилпероксид, бензоилпероксид, изопропилперкарбонат, азобисизобутиронитрил и т.п., которые являются источниками свободных радикалов при умеренно повышенных температурах, и фотосенсибилизирующиеся системы, такие как ароматические альфа-гидроксикетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, акрилфосфиноксиды, бисацилфосфиноксиды и четвертичный амин плюс дикетон, их смеси и т.п. Показательными примерами фотоинициаторов являются 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилфенилфосфиноксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфиноксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, бензоинметиловый эфир, а также комбинация камфорахинона и этил 4-(N,N-диметиламино)бензоата. Имеющиеся в продаже инициаторы видимого света включают в себя Irgacure 819, Irgacure 1700, Irgacure 1800, Irgacure 819, Irgacure 1850 (все - производства Ciba Specialty Chemicals) и инициатор Lucirin TPO (производства BASF). Имеющиеся в продаже УФ-фотоинициаторы включают в себя Darocur 1173 и Darocur 2959 (Ciba Specialty Chemicals). Данные и другие фотоинициаторы, которые можно использовать, описаны в томе III, Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization, 2-е издание, J.V. Crivello и K. Dietliker; под редакцией G. Bradley; John Wiley and Sons; New York; 1998, содержание которого включено в настоящий документ путем ссылки. Инициатор используют в реакционной смеси в эффективных количествах для инициации фотополимеризации реакционной смеси, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 весовых частей на 100 частей реакционноспособного мономера. Полимеризацию реакционной смеси можно инициировать при помощи подходящего выбора нагрева или видимого или УФ-света, или других способов в зависимости от используемого инициатора полимеризации. В альтернативном варианте осуществления инициацию можно проводить без фотоинициатора при помощи, например, электронного пучка. Однако если используется фотоинициатор, то предпочтительными инициаторами являются бисацилфосфиноксиды, такие как бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819®) или комбинация 1-гидроксициклогексилфенилкетона и бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилфенилфосфиноксида (DMBAPO), а предпочтительным способом инициирования полимеризации является активация видимым светом. Самым предпочтительным инициатором является бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819®).

Предпочтительный диапазон концентрации силиконсодержащего мономера в реакционной смеси составляет от приблизительно 5 до 95% вес., более предпочтительно - от приблизительно 30 до 85% вес., а наиболее предпочтительно - от приблизительно 45 до 75% вес. от веса реакционноспособных компонентов в реакционной смеси. Предпочтительный диапазон концентрации гидрофильного мономера в соответствии с настоящим изобретением составляет от приблизительно 5 до 80% вес., более предпочтительно - от приблизительно 10 до 60% вес., а наиболее предпочтительно - от приблизительно 20 до 50% вес. от веса реакционноспособных компонентов в реактивной смеси. Предпочтительный диапазон концентрации разбавителя в соответствии с настоящим изобретением составляет от приблизительно 2 до 70% вес., более предпочтительно - от приблизительно 5 до 50% вес., а наиболее предпочтительно - от приблизительно 15 до 40% вес. от общей массы реакционной смеси (включая реакционноспособные и нереакционноспособные компоненты).

Предпочтительными комбинациями реакционноспособных компонентов и разбавителей являются такие, которые содержат от приблизительно 25 до приблизительно 55% вес. силиконсодержащего мономера, от приблизительно 20 до приблизительно 40% вес. гидрофильного мономера, от приблизительно 5 до приблизительно 20% вес. гидроксилсодержащего компонента, от приблизительно 0,2 до приблизительно 3% вес. перекрестносшивающего мономера, от приблизительно 0 до приблизительно 3% вес. УФ-поглощающего мономера, от приблизительно 2 до приблизительно 10% вес. ациклического полиамида (все значения представляют собой % вес. от веса всех реакционноспособных компонентов) и от приблизительно 20 до приблизительно 50% вес. (% вес. от всех компонентов, реакционноспособных и нереакционноспособных) одного или более заявленных разбавителей.

Реакционные смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, можно приготовить любым известным специалистам в данной области способом, например, взбалтыванием или перемешиванием и использовать для изготовления полимерных изделий или устройств известными способами.

Например, биомедицинские устройства, составляющие предмет настоящего изобретения, можно получить путем смешивания реакционноспособных компонентов и разбавителя(-ей) с инициатором полимеризации и проведения полимеризации в подходящих условиях для получения продукта, которому затем можно придать подходящую форму путем токарной обработки, рассечения и т.п. В альтернативном варианте осуществления реакционную смесь можно поместить в пресс-форму и затем подвергнуть отверждению, чтобы она приобрела вид подходящего изделия.

Известны различные способы обработки реакционной смеси в производстве контактных линз, включая центробежное литье и статическое литье. Способы центробежного литья описаны в патентах США № 3408429 и 3660545, а способы статического литья описаны в патентах США №№ 4113224 и 4197266. Предпочтительный способ изготовления контактных линз с использованием полимера, составляющего предмет настоящего изобретения, заключается в формовании силикон-гидрогелей, которое отличается экономичностью и позволяет точно контролировать конечную форму гидратированной линзы. При использовании данного способа реакционную смесь помещают в пресс-форму, имеющую конечную форму, которую необходимо придать готовому силикон-гидрогелю, т.е. набухшему от воды полимеру. Реакционную смесь подвергают воздействию в таких условиях, при которых полимеризуются мономеры, в результате чего получают смесь полимера и разбавителя, имеющую такую форму, которая необходима для конечного продукта. Далее данную смесь полимера и разбавителя обрабатывают растворителем для удаления разбавителя и, в конечном счете, замещают его водой, в результате чего получается силикон-гидрогель, имеющий конечную форму и размер, очень близкие к форме и размеру оригинального изделия, отливаемого из полимера/разбавителя. Данный способ можно применять для формования контактных линз, и он дополнительно описан в патентах США №№ 4495313; 4680336; 4889664 и 5039459, которые включены в настоящий документ путем ссылки.

Биомедицинские устройства и, в частности, офтальмологические линзы, составляющие предмет настоящего изобретения, обладают балансом свойств, которые делают их особенно полезными. Данные свойства включают в себя прозрачность, содержание воды, кислородную проницаемость и угол смачивания. Внедрение по меньшей мере одного нереакционноспособного гидрофильного полимера в соответствии с настоящим изобретением позволяет получать изделия, имеющие очень благоприятные углы смачивания и улучшенные биометрические показатели, на что указывают сниженные уровни абсорбции липокалина, липида и муцина. Силикон-гидрогелевые контактные линзы, включающие нереакционноспособные гидрофильные полимеры, составляющие предмет настоящего изобретения, демонстрируют углы смачивания менее чем приблизительно 50°, в некоторых вариантах осуществления - менее чем приблизительно 40°, уменьшают угол смачивания на 40%, а в некоторых вариантах осуществления - на 50% или более. Аналогично содержание липокалина можно уменьшить на 30% и более и можно получить силикон-гидрогелевые линзы, содержащие приблизительно 2 мкг липокалина или менее. Уровни абсорбции муцина можно уменьшить по меньшей мере на 10%, а в некоторых вариантах осуществления - по меньшей мере на 20%. Абсорбцию липидов можно уменьшить на 50% или более, и можно получить силикон-гидрогелевые линзы, содержащие приблизительно 15 мкг липидов или менее. Силикон-гидрогелевые линзы, включающие гидрофильные полимеры, составляющие предмет настоящего изобретения, демонстрируют уровни абсорбции муцина приблизительно 4 мкг или менее.

В одном варианте осуществления биомедицинские устройства представляют собой контактные линзы с содержанием воды более чем приблизительно 17%, предпочтительно более чем приблизительно 20%, более предпочтительно - более чем приблизительно 25%.

В настоящем документе термин «прозрачный» означает по существу свободный от видимой мутности. Прозрачные линзы предпочтительно имеют коэффициент мутности менее приблизительно 150%, более предпочтительно - менее приблизительно 100%.

Допустимые значения кислородной проницаемости для силиконсодержащих линз предпочтительно составляют более чем приблизительно 4 768 литров (40 баррер), а более предпочтительно - более чем приблизительно 7 152 литров (60 баррер).

В некоторых вариантах осуществления изделия, составляющие предмет настоящего изобретения, обладают комбинацией описанных выше кислородной проницаемости, содержания воды и угла смачивания. Все комбинации указанных диапазонов параметров считаются находящимися в сфере действия настоящего изобретения.

Настоящее изобретение далее описывается с использованием неограничивающих примеров.

Смачиваемость линз определяли при помощи метода неподвижной капли с использованием прибора KRUSS DSA-100 TM при комнатной температуре, а в качестве тестового раствора использовали деионизированную (ДИ) воду. Тестируемые линзы (3-5 на образец) промывали в ДИ воде для удаления остатков упаковочного раствора. Каждую тестируемую линзу помещали на промокательную салфетку без ворса, смоченную упаковочным раствором. Салфеткой прикасались к линзе с обеих сторон для удаления поверхностной воды без высушивания линзы. Для надлежащего выравнивания линзы помещали углублением вниз на выпуклую поверхность пластиковых форм для контактных линз. Пластиковую форму и линзу помещали в держатель прибора для измерения неподвижной капли, обеспечивая надлежащее центрирование центрального шприца и соответствие шприца данной жидкости. При помощи программного обеспечения DSA 100-Drop Shape Analysis на наконечнике шприца формировали каплю ДИ воды объемом 3-4 микролитра таким образом, чтобы капля жидкости висела, не касаясь линзы. Каплю плавно опускали на поверхность линзы путем перемещения иглы вниз. Сразу после отделения капли иглу отводили. Капле давали прийти в равновесное состояние на поверхности линзы в течение 5-10 секунд, после чего вычисляли угол смачивания на основе измеренного угла контакта между изображением капли и поверхностью линзы.

Содержание воды могли измерять следующим способом: тестируемые линзы выдерживали в упаковочном растворе в течение 24 часов. Затем каждую из трех тестируемых линз извлекали из упаковочного раствора при помощи оканчивающегося губкой тампона и помещали на салфетки, смоченные упаковочным раствором. Салфетки касались обеих сторон линзы. При помощи пинцета тестируемую линзу помещали в поддон для взвешивания и взвешивали. Описанным выше образом готовили и взвешивали еще два комплекта образцов. Поддон взвешивали по три раза, и в качестве массы влажной линзы брали среднее значение по результатам данных измерений.

Для определения массы сухой линзы поддоны с образцами помещали в вакуумную печь, предварительно прогретую до температуры 60°C в течение 30 минут. Включали откачку и доводили вакуум в печи до уровня по меньшей мере 1 354,6 кПа (0,4 дюйма рт. ст.). Затем закрывали идущий к насосу вакуумный клапан и высушивали линзы в течение четырех часов. После этого открывали клапан натекателя и дожидались восстановления в печи атмосферного давления. Затем поддоны доставали из печи и снова взвешивали. Содержание воды рассчитывали следующим образом:

Масса влажной линзы = суммарная масса влажных линз и поддона - масса поддона

Масса сухой линзы = суммарная масса сухих линз и поддона - масса поддона

Для образцов рассчитывают и приводят средние значения содержания воды и их стандартные отклонения.

Для измерения мутности гидратированную тестируемую линзу помещали в боратный буферный физиологический раствор, находящийся в прозрачной стеклянной ячейке 20×40×10 мм при температуре окружающей среды над плоским черным фоном, освещали ячейку снизу волоконно-оптической лампой (волоконно-оптический осветитель производства Titan Tool Supply Co. с диаметром световода 1,3 см (0,5 дюйма), настройка мощности 4-5,4) под углом 66° относительно перпендикуляра к ячейке с линзой, получали изображение линзы сверху, перпендикулярно ячейке с линзой, при помощи видеокамеры (DVC 1300C:19130, RGB-камера с объективом Navitar TV Zoom 7000), размещенной на расстоянии 14 мм над платформой с линзой. Фоновое рассеяние вычитают из рассеяния линзы, вычитая изображение пустой ячейки при помощи программного обеспечения EPIX XCAP V 1.0. Изображение рассеянного света после вычитания количественно анализировали путем интегрирования по центральному 10 мм участку линзы, после чего результаты сравнивали с линзой CSI Thin Lens® -1,00 дптр, которой произвольно присвоили коэффициент мутности 100, а за 0 был принят коэффициент мутности при отсутствии линзы. Проанализировали пять линз, результаты усреднили и получили коэффициент мутности относительно стандартной линзы CSI.

Кислородную проницаемость (Dk) можно определить полярографическим способом согласно общему описанию в стандарте ISO 9913-1: 1996(E), но со следующими отличиями. Измерения проводят в среде, содержащей 2,1% кислорода. Подобную среду создают путем установки на испытательную камеру входных патрубков для азота и воздуха и настройки их на соответствующие расходы газа, например, 1 800 мл/мин азота и 200 мл/мин воздуха. Значение t/Dk вычисляют с использованием скорректированного значения p_O2. Используют боратный буферный физиологический раствор. Темновой ток измеряют с использованием среды чистого увлажненного азота вместо установки линз из MMA. Линзы перед измерением не промакивают. Вместо использования линз различной толщины измеряют пакет из четырех уложенных друг на друга линз. Вместо плоского датчика используют криволинейный датчик. Полученные Dk-значения приводят в баррерах.

Абсорбцию липокалина измеряли с помощью следующего раствора и способа. Раствор липокалима содержал B лактоглобулин (липокалин) из коровьего молока (Sigma, L3908), солюбилизированный в концентрации 2 мг/мл в фосфатном буферном растворе (Sigma, D8662) с добавлением 1,37 г/л бикарбоната натрия и 0,1 г/л D-глюкозы.

Для каждого примера испытывали по три линзы с раствором липокалина. Кроме того, в качестве контроля испытывали три линзы в буферном растворе. Испытываемые линзы промакивали стерильной марлей для удаления раствора для хранения и стерильным пинцетом асептически переносили в стерильные 24-луночные культуральные планшеты (по одной линзе в лунку), содержащие по 2 мл раствора липокалина в лунке. Каждую линзу полностью погружали в раствор. В качестве смачивающего раствора для контрольных линз вместо липокалина использовали PBS. Планшеты с линзами, погруженными в раствор липокалина, а также планшеты, содержащие контрольные линзы, погруженные в буферный раствор, заклеивали парафильмом для защиты от испарения и обезвоживания, помещали на орбитальный шейкер и инкубировали при температуре 35°C и интенсивности встряхивания 100 об./мин в течение 72 часов. После окончания 72-часового периода инкубации линзы промывали 3-5 раз путем погружения линз в 3 (три) отдельных флакона, содержащих приблизительно по 200 мл PBS. Линзы промакивали бумажной салфеткой для удаления излишков PBS раствора и переносили в стерильные 24-луночные планшеты, содержащие 1 мл PBS-раствора.

Уровни абсорбции липокалина определяли способом «на линзе» с использованием бицинхониновой кислоты, используя набор реагентов QP-BCA (Sigma, QP-BCA) и следуя предписанной производителем процедуре (приготовление стандартов описано в инструкции к набору), и рассчитывали путем вычитания оптической плотности, измеренной для находившихся в буферном растворе линз (фон) из оптической плотности, измеренной для линз, находившихся в растворе липокалина. Оптическую плотность измеряли на считывающем устройстве для микропланшетов Synergy II, способном измерять оптическую плотность на длине волны 562 нм.

Абсорбцию муцина измеряли с помощью следующего раствора и способа. Раствор муцина содержал муцин из коровьей подчелюстной железы (Sigma, M3895-type 1-S), солюбилизированный в концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буферном растворе (Sigma, D8662) с добавлением 1,37 г/л бикарбоната натрия и 0,1 г/л D-глюкозы.

Для каждого примера испытывали по три линзы с раствором муцина. Кроме того, в качестве контроля испытывали три линзы в буферном растворе. Испытываемые линзы промакивали стерильной марлей для удаления раствора для хранения и стерильным пинцетом асептически переносили в стерильные 24-луночные культуральные планшеты (по одной линзе в лунку), содержащие по 2 мл раствора муцина в лунке. Каждую линзу полностью погружали в раствор. В качестве смачивающего раствора для контрольных линз вместо липокалина использовали PBS.

Планшеты с линзами, погруженными в раствор муцина, а также планшеты, содержащие контрольные линзы, погруженные в буферный раствор, заклеивали парафильмом для защиты от испарения и обезвоживания, помещали на орбитальный шейкер и инкубировали при температуре 35°C и интенсивности встряхивания 100 об./мин в течение 72 часов. После окончания 72-часового периода инкубации линзы промывали 3-5 раз путем погружения линз в 3 (три) отдельных флакона, содержащих приблизительно по 200 мл PBS. Линзы промакивали бумажной салфеткой для удаления излишков PBS раствора и переносили в стерильные 24-луночные планшеты, содержащие 1 мл PBS-раствора.

Уровни абсорбции муцина определяли способом «на линзе» с использованием бицинхониновой кислоты, используя набор реагентов QP-BCA (Sigma, QP-BCA) и следуя предписанной производителем процедуре (приготовление стандартов описано в инструкции к набору), и рассчитывали путем вычитания оптической плотности, измеренной для находившихся в буферном растворе линз (фон) из оптической плотности, измеренной для линз, находившихся в растворе муцина. Оптическую плотность измеряли на считывающем устройстве для микропланшетов Synergy II, способном измерять оптическую плотность на длине волны 562 нм.

Жизнеспособность клеток оценивали in vitro при помощи воссозданного конструкта ткани роговичного эпителия. Конструкт ткани представлял собой роговичный эпителий в полную толщину (ткань роговичного эпителия от Skinethics), воссозданный и выращенный in vitro на поликарбонатной вставке на границе воздух-жидкость, в результате чего получался эпителиальный конструкт, содержащий все слои.

Для оценки линз полученный в результате пункционной биопсии фрагмент линзы (0,5 см²) наносили местно на ткань, а затем инкубировали в течение 24 часов при 37°C, 5% CO₂. Биопсический фрагмент линзы убирали, а ткань промывали PBS. Жизнеспособность клеток измеряли при помощи колориметрического MTT-анализа (Mosman, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol. Methods, 65; 55-63 (1983)): ткани инкубировали в присутствии MTT в течение 3 часов при 37°C, 5% CO₂, после чего производили экстракцию тканей изопропиловым спиртом. Измеряли поглощение экстрактов в изопропиловом спирте при помощи считывающего устройства для микропланшетов на длине волны 550 нм. Результаты описывали в процентах от PBS-контроля (ткани, обработанные PBS, а не линзами).

Для оценки растворов 30 мкг раствора наносили местно на ткань. Остальные стадии анализа жизнеспособности клеток были аналогичны описанным стадиям анализа для линз. Каждую оценку проводили три раза.

Абсорбцию липида измеряли следующим образом:

Для каждого типа исследуемых линз построили калибровочную кривую. Меченый холестерин (холестерин, меченый NBD ([7-нитробенз-2-окса-1,3-диазол-4-ил], CH-NBD; Avanti, г. Алабастер, штат Алабама, США)) солюбилизировали в исходном растворе 1 мг/мл липида в метаноле при 35°C. Из исходного раствора отбирали аликвоты для получения калибровочных кривых в фосфатно-солевом буферном растворе (PBS), pH 7,4, в диапазоне концентраций от 0 до 100 мкг/мл.

Один миллилитр стандартного раствора каждой концентрации помещали в ячейки 24-луночного культурального планшета. 10 линз каждого типа помещали в другой 24-луночный планшет и замачивали одновременно с образцами калибровочной кривой в 1 мл раствора CH-NBD с концентрацией 20 мкг/мл. Другой набор линз (5 линз) замачивали в PBS без липидов для получения поправки на аутофлуоресценцию, создаваемую самой линзой. Все концентрации готовили в фосфатно-солевом буферном растворе (PBS) с pH 7,4. Тест-планшеты (содержащие линзы, замоченные в CH-NBD) и контрольные планшеты (содержащие линзы, замоченными в PBS) с калибровочной кривой заворачивали в алюминиевую фольгу для светоизоляции и инкубировали в течение 24 часов при встряхивании и при температуре 35°C. Через 24 часа тестируемые планшеты и контрольные планшеты с калибровочной кривой извлекали из инкубатора. Планшеты с калибровочной кривой сразу же сканировали на флуоресцентном считывающем устройстве для микропланшетов (Synergy HT).

Каждую линзу из тестируемых и контрольных планшетов промывали 3-5 раз путем погружения в 3 последовательных флакона, содержащих приблизительно 100 мл PBS, чтобы определялись только связанные, а не оставшиеся на линзе липиды. Далее линзы помещали в новый 24-луночный планшет, содержащий 1 мл PBS в каждой лунке, и анализировали на флуоресцентном сканере. После анализа тестируемых образцов PBS удаляли, а на линзы наносили 1 мл свежего раствора CH-NBD в тех же упомянутых выше концентрациях, и снова помещали в инкубатор при 35°C с покачиванием до следующего периода. Процедуру повторяли в течение 15 суток до полного насыщения липидов, связанных с линзами. В отчет включали только количество липидов, соответствующее насыщению.

Абсорбцию лизоцима измеряли следующим образом: раствор лизоцима, используемый для абсорбции лизоцима, содержал лизоцим из белка куриного яйца (Sigma, L7651), солюбилизированный в концентрации 2 мг/мл в фосфатном буферном растворе с добавлением 1,37 г/л бикарбоната натрия и 0,1 г/л D-глюкозы.

Раствор липокалима содержал B лактоглобулин (липокалин) из коровьего молока (Sigma, L3908), солюбилизированный в концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буферном растворе с добавлением 1,37 г/л бикарбоната натрия и 0,1 г/л D-глюкозы.

Для каждого примера испытывали по три линзы с каждым из белковых растворов, кроме того, в качестве контроля испытывали три линзы в PBS. Тестируемые линзы промакивали стерильной марлей для удаления упаковочного раствора и стерильным пинцетом асептически переносили в стерильные 24-луночные культуральные планшеты (по одной линзе в лунку), содержащие по 2 мл раствора лизоцима в лунке. Каждую линзу полностью погружали в раствор. В качестве контроля в одну лунку помещали 2 мл раствора лизоцима и не помещали в нее линзу.

Планшеты, содержащие линзы, а также контрольные планшеты, содержащие только белковый раствор и линзы в PBS, заклеивали парафильмом для защиты от испарения и обезвоживания, помещали на орбитальный шейкер и инкубировали при температуре 35°C и интенсивности встряхивания 100 об/мин в течение 72 часов. После окончания 72-часового периода инкубации линзы промывали 3-5 раз путем погружения линз в 3 (три) отдельных флакона, содержащих приблизительно по 200 мл PBS. Затем линзы промакивали бумажным полотенцем для удаления избытка PBS и переносили в стерильные конические пробирки (по одной линзе в пробирку), причем в каждой пробирке находился PBS в количестве, определенном исходя из оценки количества абсорбированного лизоцима, ожидаемого для каждой линзы на основе ее композиции. Концентрация лизоцима в каждой тестируемой пробирке должна находиться в пределах диапазона альбуминовых стандартов в соответствии с описанием производителя (от 0,05 до 30 мкг). Образцы, для которых известный уровень абсорбции лизоцима составлял менее 100 мкг на линзу, разбавляли в 5 раз. Образцы, для которых известный уровень абсорбции лизоцима составлял более 500 мкг на линзу (такие как линзы из etafilcon A), разбавляли в 20 раз.

Для всех образцов, кроме etafilcon, использовали аликвоту PBS объемом 1 мл. Для линз из etafilcon А использовали объем 20 мл. Каждую контрольную линзу обрабатывали таким же образом, только лунки планшетов содержали PBS вместо растворов лизоцима или липокалина.

Уровни абсорбции лизоцима и липокалина определяли способом «на линзе» с использованием бицинхониновой кислоты с использованием набора реагентов QP-BCA (Sigma, QP-BCA), следуя предписанной производителем процедуре (приготовление стандартов описано в инструкции к набору), и рассчитывали путем вычитания оптической плотности, измеренной для находившихся в PBS линз (фон) из оптической плотности, измеренной для линз, находившихся в растворе лизоцима.

Оптическую плотность измеряли на считывающем устройстве для микропланшетов Synergy II, способном измерять оптическую плотность на длине волны 562 нм.

Абсорбцию PQ1 измеряли следующим образом: абсорбцию PQ1 измеряли следующим образом. Используя набор стандартных растворов PQ1 с концентрациями 2, 4, 6, 8, 12 и 15 мкг/мл, откалибровывали ВЭЖХ-хроматограф. Линзы помещали в полипропиленовый контейнер для контактных линз, содержащий 3 мл раствора Optifree Replenish (который содержит 0,001% вес. PQ1, производитель Alcon). Также готовили контейнер для контрольных линз, содержащий 3 мл раствора, но не содержащий контактной линзы. Линзы и контрольные растворы выдержали при комнатной температуре в течение 72 часов. Из каждого образца и контрольного образца отобрали по 1 мл раствора и смешали взятые аликвоты с трифторуксусной кислотой (10 мкл). Хроматографический анализ проводили методом ВЭЖХ с испарительным детектором светорассеяния (HPLC/ELSD) на колонке Phenomenex Luna C4 (4,6×5 мм; размер частиц 5 мкм) в следующих условиях.

Анализатор: Agilent 1200 HPLC или аналогичный с детектором Sedere Sedex 85 ELSD

Sedex 85 ELSD: T=60°C, усиление = 10, давление = 340 кПа (3,4 бар), постоянная времени = 1 с

Подвижная фаза A: H₂O (0,1% TFA)

Подвижная фаза B: ацетонитрил (0,1% TFA)

Температура колонки: 40°C

Объем пробы: 100 мкл

Таблица I
Условия проведения ВЭЖХ-анализа Время (мин) %A %B Скорость потока (мл/мин) 0,00 100 0 1,2 1,00 100 0 1,2 5,00 5 100 1,2 8,50 5 100 1,2 8,60 100 0 1,2 11,00 100 0 1,2

Для каждого анализа брали по три линзы и усредняли полученные результаты.

Такие параметры линзы, как базовая кривизна, диаметр, оптическая сила и толщина центральной части (CT), измеряли следующим образом. Диаметр и оптическую силу линзы измеряли с помощью интерферометра Маха-Цандера с линзой, погруженной в буферный раствор и установленной в кювете вогнутой поверхностью вниз, как подробно описано в патенте США № US2008/0151236. Перед измерением линзам в течение 15 минут дали прийти в равновесное состояние при температуре приблизительно 20°C. Выходные данные интерферометра представляют собой интерференцию двух пучков волнового фронта от тестируемой контактной линзы.

Сагиттальную глубину и CT измеряли при помощи ультразвукового толщинометра GE Panametrics 25 Multi Plus. Толщинометр измеряет сагиттальную глубину и толщину центральной части линзы посредством измерения ультразвуковых импульсов, испускаемых излучателем. Импульсы отражаются линзой в сторону излучателя. Радиус базовой кривизны контактной линзы вычисляли на основе сагиттальной глубины и диаметра линзы. Линзам перед измерением давали прийти в равновесное состояние в чаше прибора Panametrics 25 Multi Plus в течение по меньшей мере 15 секунд. Перед измерением CT и сагиттальной глубины линзу помещали вогнутой стороной вниз и устанавливали по центру на держатель, размер которого соответствовал полному сагиттальному размеру линзы.

В тексте примеров использованы следующие сокращения, значения которых приводятся ниже.

ACA13 акриламидопропионовая кислота, получение соответствует процедуре получения препарата 22

ACA25 акриламидопентановая кислота, получение соответствует процедуре получения препарата 23

BBB4 (бромметил)бензоилбромид (Sigma-Aldrich)

Irgacure-819 бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Ciba Specialty Chemicals)

KX O-этилксантогенат калия

mPDMS полидиметилсилоксаны с концевым монометакрилоксипропилом и моно-н-бутилом (MW=800-1 000)

NaHTTC гексилтритиокарбонат натрия

XG1996TTC S-гексил-S'-4-(2-(н-бутилполидиметилсилоксидиметилсилил)этил)бензилкарбонотритиоат

nBPDMS-H 3-(н-бутилтетраметилсилоксидиметилсилил)пропанол (полученный и показанный в разделе «Препарат 1»)

NVP N-винилпирролидон (Acros Chemical), дополнительно очищенный вакуумной перегонкой

NRPTHP нереакционноспособный гидрофильный полимер с концевым полисилоксаном, полученный в соответствии с процедурой получения препарата 3

HO-mPDMS полидиметилсилоксан с концевым моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)-пропиловым эфиром (MW=400-1 000))

SBX 3-(н-бутилтетраметилсилоксидиметилсилил)пропил 4-((этоксикарбонотиоилтио)метил)бензоат (полученный в соответствии с процедурой получения препарата 2)

SiGMA 2-метил-,2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый эфир

TRIS-VC трис(триметилсилокси)силилпропилвинилкарбамат

V₂D₂₅ силиконсодержащий винилкарбонат, описан в ст. 4, строках 33-42 патента США № 5260000

XG-1996 4-(2-(н-бутилполидиметилсилоксидиметилсилил)этил)бензил хлорид, MW ~ 1000 г/моль, (структура показана в разделе «Препарат 5»)

D3O 3,7-диметил-3-октанол

Препарат 1

Гидросилилирование аллилового спирта с получением nBPDMS

В трехгорлую круглодонную колбу в атмосфере N₂ добавляли nBPDMS-H (73 г, 0,18 моль, № партии PTG 1708682.001) и аллиловый спирт (48 г, 0,83 моль, № партии Fluka 127884154306205). Температуру смеси понижали до 0°C при помощи ледяной бани и добавляли 500 мкл катализатора Карстеда (Aldrich 01231), содержащего 2% вес. платины в ксилоле. Через 5 минут водяную баню убирали, и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Наблюдали экзотермическую реакцию, и температура достигала максимума 64°C в течение нескольких минут. Далее реакционную смесь охлаждали на водяной бане и оставляли для взаимодействия в течение 48 часов. Остатки аллилового спирта удаляли роторным испарителем при пониженном давлении. Маслянистую жидкость фильтровали через небольшую силиконовую заглушку для извлечения/удаления платинового катализатора.

Препарат 2

Синтез 3-(н-бутилтетраметилсилоксидиметилсилил)пропил 4-((этоксикарбонотиоилтио)метил)бензоата (SBX)

В круглодонную колбу на 100 мл добавляли 4,71 г (10,0 ммоль) nBSP, 3,0 г (10,5 ммоль) BBB, 1,27 г (10,0 ммоль) Li₂CO₃ и 20 мл CH₃CN. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, после чего фильтровали. Далее проводили дополнительную реакцию взаимодействия прозрачного фильтрата с 1,65 г (10 ммоль) O-этилксантогената (KX) в течение 3 часов, пока не получали красновато-оранжевый раствор. Ближе к концу реакции на дне колбы получался твердый осадок (KBr). Далее смесь переносили в разделительную воронку и добавляли воду и гексаны для экстракции водорастворимых примесей. Водную фазу убирали и два раза промывали свежим гексаном, перед тем как отбросить. Все три гексановые фазы объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄. Полученный раствор фильтровали и доводили до состояния красновато-оранжевой маслянистой жидкости при помощи роторного выпаривания. Структуру соединения подтвердили следующими показателями: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 0,0 (м, ~30H), 0,4-0,6 (м, 4H), 0,8-0,9 (т, 3H), 1,2-1,3 (м, 4H), 1,4 (т, 3H,) 1,6-1,8 (м, 3H), 4,2 (т, 2H). Реакция показана ниже.

Схема реакции III

Препарат 3

Синтез нереакционноспособного гидрофильного полимера NRPTHP на PVP-основе с концевым полисилоксаном в присутствии SBX

Готовили раствор для полимеризации с соотношением [PVP]:[SBX], равным 300:1, и соотношением [SBX]:[Irgacure-819], равным 5:1. Как правило, для приготовления раствора 50 г дистиллированного PVP вводили во флакон из янтарного стекла объемом 100 мл. Далее к мономеру добавляли 1,063 г SBX и 125 мг Irgacure-819 и перемешивали до однородного состояния. Флакон из янтарного стекла, содержащий готовый раствор для полимеризации, запечатывали резиновой мембраной и продували в течение 30 минут с помощью N₂ для удаления из раствора O₂. Наконец, запечатанный флакон помещали в перчаточную камеру в атмосфере N₂ для хранения в течение ночи.

Раствор для полимеризации отверждали в атмосфере N₂ с использованием 4 стандартных ламп Phillips TL 20W/03 RS при интенсивности излучения 2,0 мВт/см² в течение 3 часов. Перед отверждением раствор для полимеризации выливали в кристаллизатор, который устанавливали на стеклянную отражающую поверхность. Схема реакции показана ниже в виде схемы реакции 4.

Схема реакции IV

После отверждения в течение 3 часов полученный стекловидный полимеризованный материал извлекали из кристаллизатора, небольшую часть оставляли для анализа методом ¹H ЯМР, а остальной материал растворяли в 180 мл этанола. Раствор перемешивали в течение ночи и осаждали из диэтилового эфира на следующее утро. Превращение мономера, чистоту задержанного (неочищенного) полимера и готового осажденного полимера соответственно подтвердили при помощи ¹H ЯМР-спектроскопии в CDCl₃. Данные ЯМР показали, что при полимеризации за трехчасовой период достигается степень превращения 93%. Было показано, что в осажденном полимере содержится очень мало NVP; однако присутствовали остатки диэтилового эфира. Абсолютная молекулярная масса полимера, которую определяли методом эксклюзионной хроматографии с рассеянием лазерного излучения с кратными углами (SEC-MALLS), составила приблизительно 42 000 г/моль (таблица 1).

Таблица 1 M_n (г/моль) M_w (г/моль) Полидисперсность 41800 46830 1,12

Описание параметров препарата 3 методом SEC-MALLS. При постановке SEC-MALLS использовали водно-органический коэлюент, содержащий 80% 0,05 M Na₂SO₄ и 20% CH₃CN при скорости протока 0,5 мл/мин при 40°C, колонки TSK-gel производства Tosoh Biosciences (SuperAW3000 (эксклюзионный предел <60 000 г/моль, 150 Å) и SuperAW4000 (эксклюзионный предел <400 000 г/моль, 450 Å)) с интерактивным детектором УФ-видимого спектра на основе диодной матрицы Agilent 1200, интерферометрическим рефрактометром Wyatt Optilab rEX и детектором рассеяния лазерного излучения с кратными углами (MALLS) Wyatt miniDAWN Treos (λλ=658 нм). Для определения абсолютной молекулярной массы использовали dη/dc=0,155 мл/г при 30°C (λ=658 нм) для поли(винилпирролидона). Расчет данных абсолютной молекулярной массы и полидисперсности проводили с помощью программного пакета Wyatt ASTRA V SEC/LS. Результаты показаны на фигуре 1.

Примеры 1-10

При помощи описанных выше способов были проведены измерения имеющихся в продаже силикон-гидрогелевых контактных линз для определения угла смачивания и абсорбции липокалина. Линзы каждого типа извлекали из упаковок и переносили в стеклянные флаконы, содержащие упаковочный раствор, включающий нереакционноспособный гидрофильный полимер с концевым полисилоксаном, полученный в соответствии с процедурой получения препарата 3 (NRPTHP) в количестве, показанном в таблице 2. Линзы, заново упакованные в упаковочный раствор NRPTHP, автоклавировали при 121°C в течение 28 минут, а после стерилизации им давали пропитаться упаковочным раствором NRPTHP при температуре окружающей среды в течение времени, представленного в таблице 2. При помощи описанного выше метода неподвижной капли измеряли угол смачивания и абсорбцию липокалина. Полученные данные представлены в таблице 2.

Таблица 2 Пример Тип линзы [NRPTHP] (м.д.) Замачивание (сутки) Краевой угол смачивания (°) [липокалин]
(мкг/линза) 1 AO 0 Н/Д 72+6 3,4+0,1 2 AO 150 2 38+14 1,9+0,2 3 AO 150 14 32+10 2,0+0,1 4 AO 3 000 2 36+4 2,0+0,2 5 AA 0 Н/Д 91+4 7,0+0,1 6 AA 3000 2 55+7 4,8+0,3 7 ATE 0 Н/Д 98+3 7,3+0,1 8 ATE 3 000 2 53+7 5,1+0,2 9 PV 0 Н/Д 91+4 7,9+0,4 10 PV 3 000 2 41+8 4,6+0,5 AO - линзы ACUVUE OASYS, содержащие Hydraclear Plus (senofilcon), производитель Johnson & Johnson Vision Care, Inc.
AA - линзы ACUVUE ADVANCE, содержащие Hydraclear (galyfilcon), производитель Johnson & Johnson Vision Care, Inc.
ATE - линзы ACUVUE TrueEye, содержащие Hydraclear1 (narafilcon), производитель Johnson & Johnson Vision Care, Inc.
PV - PUREVISION (balafilcon), производитель Bausch & Lomb

По сравнению с необработанной подложкой из senofilcon А (пример 1), линзы, обработанные составляющим предмет настоящего изобретения нереакционноспособным гидрофильным полимером с концевым полисилоксаном, демонстрируют значительно лучшую смачиваемость, о чем свидетельствуют более низкие значения, полученные методом неподвижной капли, а также имеют улучшенные биометрические характеристики, о чем свидетельствуют более низкие уровни абсорбции липокалина. Линзы ACUVUE OASYS оценивали при трех разных наборах условий, относящихся к концентрации и замачиванию (примеры 2-4), и во всех примерах наблюдали значительное уменьшение значений угла смачивания (снижения составили по меньшей мере 40%) и абсорбции липокалина (снижения составили по меньшей мере приблизительно 35%). Все тестируемые растворы и сроки обработки (т.е. 3 000 против 150 м.д. и 2 против 14 суток), не давали ощутимых отличий в плане смачиваемости или абсорбции липокалина в линзах, обработанных в соответствии с настоящим изобретением.

Важно отметить, что значения абсорбции липокалина у линз, обработанных NRPTHP, приближались к таковым у линз из etafilcon А и к нижнему пределу обнаружения для данного вида анализа.

Три других типа силикон-гидрогелевых линз (ACUVUE ADVANCE, содержащие Hydraclear (galyfilcon), производитель Johnson & Johnson Vision Care, Inc., ACUVUE TrueEye, содержащие Hydraclear1 (narafilcon), производитель Johnson & Johnson Vision Care, Inc., и PUREVISION (balafilcon), производитель Bausch & Lomb), испытывали в условиях, описанных в примере 4. Для всех подложек значения угла смачивания, измеренного методом неподвижной капли, и абсорбции липокалина оказались значительно снижены. В случае senofilcon A, galyfilcon A, narafilcon A и balafilcon A, обработанных 3 000 м.д. PVP/Sil, наблюдали следующие соответственные процентные снижения значений угла смачивания и абсорбции липокалина: senofilcon A, 50,2 и 41,4%; galyfilcon A, 40,1 и 31,0%; narafilcon A, 45,8 и 31,0%, и balafilcon A, 55,2 и 42%. Эти данные представляют особый интерес, поскольку линзы имеют диапазон свойств, показанный ниже в таблице 3.

Таблица 3 Тип линзы SiO-компонент [Si] % вес. от сух. полимера % доля воды Покрытие AO SiGMA, mPDMS 15,3 38 Нет AA SiGMA, mPDMS 12,5 47 Нет ATE HO-mPDMS 12,6 46 Нет PV TRIS-VC,V₂D₂₅ 19,4 36 Да

Для проверки параметров проводили измерения на линзах из примеров 1, 2 и 4. Результаты (базовая кривизна (BC), толщина центральной части (CT) и диаметр) показаны ниже в таблице 4.

Таблица 4 № пр. BC (мм) CT (мм) Диаметр (мм) Оптическая сила 1 8,49 (0,06) 0,065 (0,008) 14,02 (0,11) -1,01 (0,03) 2 8,43 (0,008) 0,071 (0,002) 14,03 (0,02) -0,94 (0,03) 4 8,43 (0,02) 0,070 (0,003) 14,03 (0,05) -0,92 (0,03)

Хотя NRPTHP, составляющий предмет настоящего изобретения, существенно влияет на смачиваемость и на характеристики senofilcon A in vitro, его влияние на параметры линзы минимально, на что указывают данные, показанные ниже в таблице 4. По сравнению с необработанными линзами все тестируемые параметры линз, обработанных NRPTHP, имеют значения, находящиеся в пределах стандартного отклонения способов тестирования параметров.

Примеры 11-18

Контрольные линзы из примеров 1, 5, 7 и 9 (линзы senofilcon, galyfilcon, narafilcon и balafilcon соответственно) помещали в контейнеры для линз, содержащие 3 мл универсального раствора для линз Optifree RepleniSH (производитель Alcon) или универсального раствора Optifree RepleniSH, содержащего 0,1% NRPTHP, полученного в соответствии с процедурой получения препарата 3. Контейнеры для линз закрывали и линзам давали пропитаться универсальным раствором при комнатной температуре в течение 24 часов. Угол смачивания и абсорбцию липокалина оценивали с использованием описанных выше способов, и результаты показаны ниже в таблице 5. Для сравнения в таблицу 5 поместили результаты, относящиеся к примерам 1, 5, 7 и 9 (контрольные линзы без NRPTHP) и примеру 4 (с внедрением NRPTHP в упаковочный раствор перед автоклавированием).

Таблица 5 № пр. Линза NRPTHP Замачивание в MPS (часы) Краевой угол смачивания (°) [липокалин] (мкг) 1 AO Нет 0 72±6 3,4±0,1 11 AO Нет 24 71±3 3,4±0,1 12 AO Да 24 21±4 2,2±0,1 4 AO Да-PS 0 36±4 2,0±0,1 5 AA Нет 0 91±4 7,0±0,1 13 AA Нет 24 87±5 6,8±0,2 14 AA Да 24 60±7 4,5±0,4 6 AA Да-PS 0 55±7 4,8±0,3 7 ATE Нет 0 98±3 7,3±0,1 15 ATE Нет 24 95±2 6,8±0,2 16 ATE Да 24 57±4 4,6±0,3 8 ATE Да-PS 0 53±7 5,1±0,2 9 PV Нет 0 91±4 7,9±0,4 17 PV Нет 24 90±4 7,4±0,2 18 PV Да 24 45±2 4,5±0,4 10 PV Да-PS 0 41±8 4,6±0,5 PS-полимер NRPTHP добавляли в упаковочный раствор и автоклавировали

Примеры 11-18 выполняли для оценки возможности внедрения NRPTHP в контактные линзы из имеющегося в продаже универсального раствора, такого как OptiFree RepleniSH. Из сравнения примеров 1, 5, 7 и 9 (контрольные линзы) с примерами 11, 13, 15 и 17 (линзы, не обработанные NRPTHP, но пропитанные раствором MPS) очевидно, что замачивание в растворе MPS не влияет ни на угол смачивания, ни на абсорбцию липокалина любой из тестируемых линз. Однако у линз из примеров 12, 14, 16 и 18 (пропитанные раствором MPS, содержащим NRPTHP) наблюдали существенное улучшение параметров in vitro, в том числе улучшение смачиваемости (уменьшение углов смачивания) и существенное снижение абсорбции липокалина для всех типов линз по сравнению с линзами, пропитанными раствором MPS без NRPTHP (примеры 11, 13, 15 и 17). Данные по углу смачивания и абсорбции липокалина для линз, пропитанных раствором MPS, содержащим NRPTHP, аналогичны данным, полученным для линз, которые заново упаковывали в упаковочный раствор, содержащий 3 000 м.д. NRPTHP, и автоклавировали (примеры 4, 6, 8 и 10).

Примеры 19-22

Линзы из примеров 1 (контроль) и 4 (3 000 м.д. NRPTHP) оценивали после нескольких циклов растирания при помощи универсального раствора Optifree RepleniSH (производитель Alcon). В каждом таком цикле линзу помещали «углублением вверх» на указательный палец испытателя и внутрь углубления наносили 3-5 капель универсального раствора. Далее испытатель растирал линзу 8-10 раз с каждой стороны между большим и указательным пальцем. В конце каждого такого «цикла» растирания линзу промывали раствором Optifree RepleniSH. Количество циклов растирания, которому подвергали каждый набор линз, представлено в таблице 6. Угол смачивания и абсорбцию липокалина измеряли, как описано выше, и результаты представлены ниже в таблице 6.

Таблица 6 № пр. Линза Кол-во циклов растирания Краевой угол смачивания (°) Абсорбция липокалина (мкг) 1 Пр1 0 72±6 3,4±0,1 19 Пр1 8 68±4 3,3±0,07 20 Пр1 16 63±6 3,2±0,1 4 Пр4 0 36±4 2,0±0,1 21 Пр4 8 3±1 1,7±0,2 22 Пр4 16 4±1 1,6±0,2

Если сравнивать результаты для примеров 1, 19 и 20, можно видеть, что растирание линзы из senofilcon с MPS приводит к незначительным изменениям значений угла смачивания или абсорбции липокалина. Однако в примерах 21 и 22 (линзы, обработанные NRPTHP, после 8 и 16 циклов растирания) наблюдали очень сильное (~90%) уменьшение угла смачивания, составлявшее от 36° для примера 4 (линзы, обработанные NRPTHP, 0 циклов растирания) до 3° и 4° для примеров 21 и 22 соответственно (линзы, обработанные NRPTHP, 8 или 16 циклов растирания). Воздействие на линзы, составляющие предмет настоящего изобретения, циклов растирания при помощи раствора Optifree RepleniSH также приводило к дополнительному снижению абсорбции липокалина. В случае линз, обработанных NRPTHP, при растирании наблюдали существенно более низкую абсорбцию липокалина, чем без использования трения (1,7 и 1,6 для примеров 21 и 22 по сравнению с 2,0 для примера 4).

Пример 29

Три линзы из senofilcon извлекали из упаковок и переносили в стеклянные флаконы, содержащие упаковочный раствор, содержащий 500 м.д. нереакционноспособного гидрофильного полимера с концевым полисилоксаном, полученного в соответствии с процедурой получения препарата 3 (NRPTHP). Линзы, заново упакованные в упаковочный раствор NRPTHP, автоклавировали при 121°C в течение 28 минут, а после стерилизации давали им пропитаться упаковочным раствором NRPTHP при температуре окружающей среды в течение по меньшей мере 24 часов. Измеряли абсорбцию муцина для линз, обработанных NRPTHP, результаты усредняли, и обнаружили, что абсорбция муцина составила 3,86+0,21 мкг на линзу. Также тестировали три необработанные линзы из senofilcon, и среднее значение абсорбции муцина составило 5,22+0,03 мкг на линзу.

Пример 30

Готовили 1% раствор NRPTHP, соответствующего препарату 3, в PBS. Часть раствора NRPTHP подвергали автоклавированию в стеклянном флаконе.

Линзу из senofilcon A помещали в стеклянный флакон с 3 мл раствора PBS/NRPTHP с концентрацией NRPTHP 0,1% вес., линзу и раствор переносили в полипропиленовую блистерную упаковку, запечатывали и стерилизовали автоклавированием при 121°C в течение 21 минуты. Измеряли влияние на жизнеспособность клеток контрольного PBS-раствора, PBS-раствора с NRPTHP, PBS/NRPTHP-раствора после автоклавирования и контактных линз, автоклавированных в PBS/NRPTHP-растворе. Результаты показаны в таблице 7.

Таблица 7 Тестируемый образец Жизнеспособность клеток (%) Контрольный PBS-раствор 100±4 PBS/NRPTHP-раствор 102±2 PBS/NRPTHP-раствор (автоклавированный) 84±2 Линза в PBS/NRPTHP-растворе 99±5

Жизнеспособность клеток выше 80% соотносится с комфортом при введении в глаз человека и с минимальными осложнениями для эпителия. Данные показывают, что высокие концентрации PRPTHP в растворе или в контактной линзе, с которой ассоциирован NRPTHP, вызывают минимальные возмущающие влияния на эпителиальные клетки роговицы человека.

Препарат 4

Синтез 3-(н-бутилтетрадиметилсилоксидиметилсилил)пропил 4-((этоксикарбонотиоилтио)метил)бензоата (SBX-D)

3-(н-бутилтетраметилсилоксидиметилсилил)пропанол (4,71 г, 10 моль) растворяли в 20 мл гексана с TMP (1,42 г, 10 моль). В раствор добавляли 4-(бромметил)бензоилбромид (BBB) (2,92 г, 10,5 моль), и немедленно получалось твердое вещество белого цвета. Смесь перемешивали в течение ночи и осадок извлекали путем фильтрации на следующее утро. В профильтрованную реакционную смесь далее добавляли O-этилксантогенат калия (KX) (1,68 г, 10,5 моль) и несколько мл ацетонитрила, и полученную смесь перемешивали в течение ночи. На следующее утро смесь фильтровали еще раз для удаления остатков непрореагировавшего KX. В фильтрат добавляли гексан и воду, и смесь встряхивали в разделительной воронке. Водный слой отделяли и проводили из него двукратную экстрацию гексаном. Все гексановые слои собирали и высушивали над безводным Na₂SO₄. Растворитель удаляли в роторном испарителе, получая конечный продукт 3-(н-бутилтетраметилсилоксидиметилсилил)пропил 4-((этоксикарбонотиоилтио)метил)бензоат (SBX-D, структура показана ниже) в виде масла. Структуру соединения подтвердили следующими параметрами: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 0,0 (м, 30H), 0,4-0,6 (м, 4H), 0,8-0,9 (т, 3H), 1,2-1,3 (м, 4H), 1,4 (т, 3H,) 1,6-1,8 (м, 3H), 4,2 (т, 2H), 4,4 (с, 2H), 4,65 (кв, 2H), 7,4 (д, 2H), 8,0 (д, 2H).

Формула XX

SBX-D: 3-(н-бутилтетраметилсилоксидиметилсилил)пропил 4-((этоксикарбонотиоилтио)метил)бензоат

Препарат 5

Синтез O-этил S-4-(2-(н-бутилполидиметилсилоксидиметилсилил)этил)бензилкарбонодитиоата (XG-1996-XAN)

Соединение XG-1996 (показанное ниже в формуле XXI, центр распределения MW составил приблизительно 1 000 г/моль, что соответствует средней повторяемости, m=10-12), (10 г, 10 моль) растворяли в приблиз. 40 мл ацетона в круглодонной колбе объемом 100 мл. Добавляли O-этилксантогенат калия (KX) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. В осадок выпадала белая соль, и смесь фильтровали для удаления твердого вещества. Фильтрат концентрировали в роторном испарителе. Неочищенный продукт представлял собой масло желтого цвета и содержал непрореагировавший твердый KX. Добавляли деионизированную воду (приблиз. 40 моль), и продукт (O-этил S-4-(2-(н-бутилполидиметилсилоксисилил)этил)бензил карбонодитиоат, XG-1996-XAN, (структура показана ниже в формуле XXII) экстрагировали гексаном (4×40 моль) и высушивали над Na₂SO₄. Гексановый раствор выпаривали на роторном испарителе до приблизительно половинного объема и пропускали через силикагелевую массу. Массу промывали гексаном, все элементы объединяли и полностью выпаривали растворитель на роторном испарителе, получая прозрачное масло бледно-желтого цвета. Структуру соединения подтвердили следующими параметрами: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 0,03-0,08 (м, 75H), 0,52 (т, 2H), 0,82-0,92 (м, 4H), 1,22-1,35 (м, 5H), 1,40 (т, 3H), 2,62 (т, 2H), 4,32 (с, 2H) 4,64 (кв, 2H), 7,14 (д, 2H), 7,21 (д, 2H).

Формула XXI

XG-1996: -(2-(н-бутилполидиметилсилоксидиметилсилил)этил)бензил хлорид Mw ~ 1000 г/моль

Формула XXII

XG-1996-XAN: O-этил S-4-(2-(н-бутилполидиметилсилоксидиметилсилил)этил)бензил карбонодитиоат

Препарат 6

Синтез нереакционноспособного гидрофильного полимера NRPTHP на PVP-основе с концевым полисилоксаном в присутствии SBX-D

Повторяли процедуру получения препарата 3, заменив SBX из раздела «Препарат 2» на SBX-D, полученный в соответствии с процедурой получения препарата 4. В соединении SBX-D, полученный в соответствии с процедурой получения препарата 4, не наблюдали нарушения структуры силоксана, происходившего при получении препарата 2. Вследствие нарушения структуры полимер NRPTHP, полученный в соответствии с процедурой получения препарата 3, содержит полисилоксановые сегменты с разным количеством полисилоксановых звеньев, тогда как NRPTHP, полученный в соответствии с процедурой получения препарата 6, содержит полисилоксановые сегменты, по существу все из которых имеют 5 полисилоксановых звеньев. Полимер анализировали при помощи такого же метода SEC-MALLS, который использовали для определения характеристик препарата 3, и было показано, что MW полимера был сопоставим с MW препарата 3.

Препарат 7

Синтез нереакционноспособного гидрофильного полимера NRPTHP на PVP-основе с концевым полисилоксаном в присутствии XG-1996-XAN

Повторяли процедуру получения препарата 3, заменив SBX из раздела «Препарат 2» на XG-1996-XAN, полученный в соответствии с процедурой получения препарата 5.

Примеры 31-32

Три линзы из senofilcon извлекали из упаковок и переносили в стеклянные флаконы, содержащие упаковочный раствор, содержащий 500 м.д. нереакционноспособного гидрофильного полимера с концевым полисилоксаном, полученного в соответствии с процедурой получения препарата 3 или 6. Линзы, заново упакованные в упаковочный раствор NRPTHP, автоклавировали при 121°C в течение 28 минут, а после стерилизации давали им пропитаться упаковочным раствором NRPTHP при температуре окружающей среды в течение по меньшей мере 24 часов. Методом неподвижной капли измеряли угол смачивания линз, и данные измерений приведены в таблице 8.

Таблица 8 № пр. NRPTHP Кол-во силоксановых звеньев Pd Краевой угол смачивания Контрольный образец Отсутствует Н/Д Н/Д 70±6 31 Препарат 6 5   72±6 32 Препарат 3 ~5 1,12 49±7

В примере 31 не наблюдали улучшения значения угла смачивания, тогда как в примере 32 наблюдали значительное улучшение по сравнению с контролем, не подвергавшимся обработке. NRPTHP, полученный в соответствии с процедурой получения препарата 3, имел нарушения структуры силоксановых сегментов, которые приводили к разной длине сегментов, тогда как в NRPTHP, полученном в соответствии с процедурой получения препарата 6, силоксановые сегменты не подвергались структурным нарушениям при синтезе и сохраняли единообразное число силоксановых звеньев (5) на полисилоксановый сегмент. Если сравнивать примеры 31-32, то NRPTHP, содержащий 5 или менее полисилоксановых звеньев на полисилоксановый сегмент, не обеспечивает какого-либо заметного улучшения смачиваемости контактной линзы, пропитанной раствором, содержащим NRPTHP.

Пример 33

Пример 32 повторяли, используя NRPTHP, полученный в соответствии с процедурой получения препарата 7 (средняя длина полисилоксановой цепи приблизительно 10-12). Измеряли углы смачивания для линз, соответствующих примерам 32, 34, и данные измерений представлены в таблице 9 (вместе с контролем, контактными линзами ACUVUE OASYS, которые не пропитывали NRPTHP).

Таблица 9 № пр. NRPTHP Кол-во силоксановых звеньев Pd Краевой угол смачивания Контрольный образец Отсутствует Н/Д Н/Д 79±6 32 Препарат 3 ~5 1,12 38±14 33 Препарат 7 ~10-12   8±6

Если сравнивать примеры 32-33, то внедрение полисилоксановых сегментов с числом силоксановых звеньев более чем приблизительно 6 дополнительно повышает смачиваемость линз, а также повышает устойчивость данного улучшения смачиваемости.

Препарат 8

Синтез S-гексил-S'-4-(2-(н-бутилполидиметилсилоксидиметилсилил)этил)бензил карбонотритиоат S-гексил-S'-4-(2-(н-бутилполидиметилсилоксидиметилсилил)этил)бензил карбонотритиоата (XG1996TTC)

Соединение XG-1996 (показанное в формуле XXI, центр распределения MW приблизительно 1 000 г/моль, что соответствует средней повторяемости, m=10-12), (10 г, 10 моль) растворяли в приблиз. 250 мл ацетона в круглодонной колбе объемом 1 л. Гексилтритиокарбонат натрия (NaHTTC) растворяли в 100 мл ацетона и добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Из ярко-желтого раствора выпал белый твердый осадок. Ацетон удаляли при помощи роторного испарителя, и неочищенный продукт подвергали разделению между 250 мл деионизированной воды и 250 мл гексана. Гексановый слой отделяли, а водный слой подвергали экстрагированию гексаном (3×200 мл). Все органические слои объединяли, промывали солевым раствором (250 мл) и высушивали над Na₂SO₄. Неочищенный продукт в гексане пропускали над массой силикагеля для удаления мути. Гексан удаляли при помощи роторного испарителя, получая продукт S-гексил-S'-4-(2-(н-бутилполидиметилсилоксисилил)этил)бензил карбонотритиоат (XG1996HTTC) в форме прозрачного желтого масла. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 0,00-0,05 (м, 60H), 0,52 (т, 2H), 0,83-0,91 (м, 8H), 1,22-1,44 (м, 10H), 1,63-1,73 (м, 2H), 2,61 (т, 2H), 3,34 (т, 2H), 4,56 (с, 2H), 7,14 (д, 2H), 7,21 (д, 2H).

Препараты 9-15

Синтез нереакционноспособного гидрофильного полимера NRPTHP на PVP-основе с концевым полисилоксаном, имеющего серию разных молекулярных масс, при помощи RAFT-полимеризации

Получали серию NVP-содержащих полимеров NRPTHP с различными молекулярными массами. Для всех композиций длину силиконового сегмента делали постоянной, состоящей из 10-12 повторяющихся звеньев, т.е. все полимеры были изготовлены из одной партии соединения XG1996XAN, полученного в соответствии с процедурой получения препарата 5. Использовали несколько соотношений NVP:XG1996XAN, чтобы получить разные степени полимеризации сегмента гидрофильного полимера, включая 25, 50, 100, 300, 500, 1 000 и 2 000.

Приготовление растворов для полимеризации. Растворы для полимеризации готовили, используя следующую процедуру и компоненты, количество которых представлено ниже в таблице 10. Дистиллированный NVP вводили во флакон из янтарного стекла объемом 120 мл. Далее к мономеру добавляли D3O, XG1996XAN и Irgacure-819, и смесь нагревали и перемешивали до достижения однородного состояния. Флаконы из янтарного стекла, содержащие готовые растворы для полимеризации, помещали в атмосферу N₂ и продували в течение 20 минут с помощью N₂ для удаления из раствора O₂. Флакон запечатывали и хранили в перчаточной камере с атмосферой N₂ до момента использования.

Таблица 10 № преп. 9 10 11 12 13 14 15 Целевая степень полимеризации 25 50 100 300 500 1 000 2 000 Материалы (г) (г) (г) (г) (г) (г) (г) XG-1996-XAN 18,02 9,01 4,50 3,0 0,901 0,450 0,225 NVP 50,0 50,0 50,0 100 50,0 50,0 50,0 CGI-819 1,51 0,754 0,377 0,251 0,075 0,038 0,019 D3O 50,0 50,0 50,0 0 50,0 50,0 50,0 н-пентанол 0 0 0 10 0 0 0

В азотной атмосфере каждый раствор для полимеризации выливали в кристаллизатор диаметром 190 мм, который затем помещали на стеклянную отражающую поверхность. Раствор для полимеризации отверждали в атмосфере N₂ с использованием 4 стандартных ламп Phillips TL 20W/03 RS при интенсивности излучения 2,0 мВт/см² в течение 1 часа.

После отверждения в течение 1 часа полученный вязкий полимеризованный материал выливали в разделительную воронку, запорный кран которой имел большое отверстие. Для промывания кристаллизатора использовали небольшое количество этанола. Для осаждения продукта раствор полимера по каплям добавляли к интенсивно перемешиваемому диэтиловому эфиру. Использовали одну 2-литровую колбу, содержащую 1 800 мл эфира. Осажденный полимер высушивали в вакууме в течение нескольких часов, а затем подвергали дополнительной очистке путем двухдневной экстракции диэтиловым эфиром в аппарате Сокслета (полимер с соотношением степеней полимеризации (DP) 25 был слишком мелким для экстракции в аппарате Сокслета, поэтому его промывали 1 800 мл эфира). Методом SEC-MALLS, описанным ниже, анализировали молекулярную массу (MW) и распределение молекулярных масс (MWD) полимеров.

Описание параметров препаратов 9 и 10 методом SEC-MALLS. При постановке SEC-MALLS использовали органический коэлюент, содержащий 70% н-пропанола и 30% N-метилпирролидона со скоростью потока 0,75 мл/мин при 40°C, колонки Jordi Gel DVB 10 000 Å (300×7,8 мм), интерактивный детектор УФ-видимого спектра с диодной матрицей Agilent 1200s, интерферометрический рефрактометр Wyatt Optilab rEX и детектор рассеяния лазерного излучения с кратными углами Wyatt miniDAWN Treos (MALLS) (λ=658 нм). Для определения абсолютной молекулярной массы полимеров NRPTHP на основе PVP, полученных в соответствии с процедурой получения препаратов 9-15, и полимеров polyDMA NRPTHP, полученных в соответствии с процедурой получения препаратов 19-21, соответственно использовали значения dη/dc 0,106 и 0,094 мл/г при 30°C (λ=658 нм). Расчет данных абсолютной молекулярной массы и полидисперсности проводили с помощью программного пакета Wyatt ASTRA V SEC/LS.

Результаты показаны ниже в таблице 11.

Таблица 11 № преп. Тип образца Mn (г/моль) Mw (г/моль) PDI 9 PVP-Sil 5109 5743 1,12 10 PVP-Sil 8910 10108 1,13 11 PVP-Sil 15997 18917 1,18 12 PVP-Sil 33830 45330 1,34 13 PVP-Sil 59027 80057 1,36 14 PVP-Sil 80260 113833 1,42 15 PVP-Sil 88550 128833 1,45

Препараты 16-18

Синтез нереакционноспособного гидрофильного полимера NRPTHP на PVP-основе с концевым полисилоксаном, имеющего серию разных молекулярных масс, при помощи традиционной свободнорадикальной полимеризации

Серию PVP-содержащих полимеров NRPTHP с разными молекулярными массами готовили, используя следующую процедуру.

1,68 г (6 ммоль) 4,4'-азобис(4-циановалериановой кислоты), 1,83 г (15 ммоль) 4-диметиламинопиридина, 3,0 г (15 ммоль) N,N-дициклогексилкарбодиимида и 40 мл ацетона поместили в трехгорлую колбу объемом 200 мл, оснащенную трубкой с хлоридом кальция, при продувке газообразным азотом. 8,58 г (9 ммоль) полидиметилсилоксана, имеющего на одном конце гидроксильную группу, и описанного формулой (a1)

$$\begin{array}{ccc}& & \end{array}$$ (a1)

(производство Chisso Corporation FM-0411, Mw=1 000), по каплям добавляли к раствору и встряхивали в течение шести часов при комнатной температуре. Выпавший твердый осадок фильтровали, к полученному фильтрату добавляли гексан, а затем фильтрат дважды промывали 0,5 Н HCl, дважды - насыщенным водным раствором бикарбоната, а один раз - насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, а затем сконцентрировали, получив неочищенный продукт. Неочищенный продукт, макроинициатор, описываемый формулой (a2)

$$\begin{array}{ccc}& & \end{array}$$ (a2)

очищали, используя силикагелевую колонку (силикагель 180 г, гексан/этилацетат = 100/0→10/1 (об/об), 400 мл каждый), получив 5,18 г целевого силиконового макроинициатора.

NVP, силиконовый макроинициатор, описываемый формулой (a5) (Mw силиконовой части 1 000, 0,15 г, 0,07 ммоль), и трет-амиловый спирт (TAA), в количествах, показанных в таблице 12, добавляли в трехгорлую колбу объемом 200 мл и присоединяли трехходовой кран, термометр и механическую мешалку.

Внутреннюю атмосферу из трехгорлой колбы откачивали вакуумным насосом и заменяли ее аргоном, повторяя данную процедуру три раза, а затем температуру поднимали до 70°C. Убедившись в стабилизации температуры и отсутствии теплообразования, температуру поднимали до 75°C, и образец перемешивали в течение 6 часов.

После завершения полимеризации температуру понижали до комнатной, а затем переливали образец в смесь н-гексан/этанол = 600 мл/20 мл и давали отстояться. Жидкий супернатант удаляли путем декантации, а затем два раза проводили промывку смесью н-гексан/этанол = 500 мл/20 мл. Полученную твердую фракцию высушивали в течение 16 часов при 40°C в вакуумной сушилке, затем добавляли жидкий азот, образец размельчали шпателем и переносили в мешок на молнии. Высушивание проводили в течение 3 часов при 40°C с использованием вакуумной сушилки для получения блок-сополимера. Молекулярная масса полученного блок-сополимера показана в таблице 12.

Таблица 12 № пр.             NVP (г) MI (г) TAA (г) Mn (кД) Mw (кД) 16 29,56 0,19 69,42 177 347 17 19,45 0,15 445,73 160 300 18 31,3 0,15 72,92 139 300

Препараты 19-21

Синтез серии нереакционноспособного PDMA-содержащего гидрофильного полимера NRPTHP с концевым полисилоксаном, имеющего различную молекулярную массу (MW), при помощи RAFT-полимеризации в присутствии XG1996TTC

Серию DMA-содержащих полимеров NRPTHP с различными молекулярными массами получали при помощи процедуры, использованной для получения препаратов 9-15 (включая процедуры отверждения и очистки), и использовали компонентов в количествах, представленных ниже в таблице 13. Для всех препаратов длину силиконового сегмента делали постоянной, состоящей из 10-12 повторяющихся звеньев, т.е. все полимеры были изготовлены из одной партии соединения XG1996HTTC, полученного в соответствии с процедурой получения препарата 5. Для получения гидрофильных полимеров с разными молекулярными массами были намечены три соотношения DMA:XG1996HTTC, включая 300, 600 и 1 000. Методом SEC-MALLS, описанным ниже, анализировали молекулярную массу (MW) и распределение молекулярных масс (MWD) полимеров. Результаты представлены в таблице 14 ниже.

Таблица 13 № преп. 19 20 21 DP 300 600 1 000 Материалы (г) (г) (г) XG1996HTTC 9,67 0,58 0,290 DMA 250,0 30,0 25,0 CGI-819 0,176 0,0021 0,0053 D3O 0,0 30,0 25,0 Пентанол 250,0 0 0,0

Таблица 14 № преп. Тип образца Mn (г/моль) Mw (г/моль) PDI 19 PDMA-Sil 23720 27790 1,17 20 PDMA-Sil 44830 49480 1,10 21 PDMA-Sil 92180 102700 1,11

Примеры 34-43

Повторяли пример 32, но добавляли 2 000 м.д. NRPTHP, полученного в соответствии с процедурой получения препаратов 9-18. С помощью метода неподвижной капли измеряли углы смачивания для линз, а также измеряли абсорбцию липидов. Соотношение степеней полимеризации (DP) NRPTHP, значения абсорбции липидов и угла смачивания для каждой линзы показаны ниже в таблице 15 (вместе с параметрами контрольных контактных линз ACUVUE OASYS, не пропитанных NRPTHP). Результаты по углу смачивания и абсорбции липидов показаны в графическом виде на рисунках 2 и 3 соответственно.

Таблица 15 № пр. Тип полимера DP Абсорбция липидов (мкг/линза) Угол смачивания (в градусах)   Контроль Oasys Н/Д 28,2 (4,0) 53,3 (1,4) 34 PVP-Sil-5K 38 48,2 (7,4) 57,0 (2,5) 35 PVP-Sil-9K 66 57,8 (7,2) 58,1 (2,3) 36 PVP-Sil-16K 131 58,7 (6,7) 56,3 (3,2) 37 PVP-Sil-34K 288 33,8 (8,1) 43,5 (4,6) 38 PVP-Sil-59K 505 27,0 (4,9) 38,1 (2,9) 39 PVP-Sil-80K 688 13,8 (4,2) 33,9 (1,1) 40 PVP-Sil-89K 744 15,2 (7,3) 37,1 (2,1) 41 PVP-Sil-139K 1243 15,1 (3,9) 57(6) 42 PVP-Sil-152K 1362 14,8 (6,2) 69(6) 43 PVP-Sil-176K 1575 14,4 (4,0) 38,3 (0,32) 44 PDMA-Sil-23K 222 52,1 (6,6) 55,7 (5,0) 45 PDMA-Sil-44K 434 35,5 (7,8) 50,5 (1,7) 46 PDMA-Sil-92K 918 14,1 (3,0) 43,7 (3,4)

Препарат 22

Синтез 3-акриламидопропановой кислоты (ACA1)

Свежий раствор метоксида натрия получали, растворяя при перемешивании 4,6 г металлического натрия в 250 мл метанола, к которому добавляли бета-аланин (3-аминопентановая кислота, 8,9 г, 0,1 моль).

К перемешиваемой суспензии данной смеси по каплям добавляли акрилоилхлорид (10,0 г, 1,1 экв.) при постоянном поддержании температуры на уровне ниже 35°C. Смесь перемешивали еще 30 минут, концентрировали до объема приблизительно 50 мл и фильтровали для удаления полученного хлорида натрия.

Водный раствор гигроскопического материала подкисляли до pH 3 водным раствором HCl. После выпаривания летучих соединений с последующей фильтрацией через силикагель с использованием раствора метанола 3-5% (об/об) в этилацетате была получена требуемая 3-акриламидопропановая кислота.

Препарат 23

Синтез 5-акриламидопентановой кислоты (ACA2)

Свежий раствор метоксида натрия получали, растворяя при перемешивании 5,76 г металлического натрия в 250 мл метанола. Валериановую кислоту (5-аминопентановую кислоту, 14,68 г, 0,125 моль) растворяли в указанном растворе, и в смесь добавляли 2,1 г карбоната натрия. К перемешиваемой суспензии указанной смеси по каплям добавляли акрилоилхлорид (12,31 г, 1,1 экв.) при постоянном поддерживании температуры на уровне ниже 35°C. Смесь перемешивали в течение еще 30 минут и фильтровали для удаления хлорида натрия и остаточного карбоната натрия.

После выпаривания метанола и других летучих соединений при пониженном давлении с последующей отмывкой остатка ацетонитрилом 2×75 мл получали 20,4 г натриевой соли 5-акриламидопентановой кислоты. Свободную карбоновую кислоту получали в чистом виде после подкисления водного раствора соли до pH 3 при помощи HCl, выпаривания остатков воды и последующей фильтрации через силикагель с использованием раствора метанола 2-3% (об/об) в этилацетате.

Препарат 24

Синтез нереакционноспособного гидрофильного полимера NRPTHP с концевым полисилоксаном на основе полисополимера DMA и ACA2 в присутствии XG1996TTC (ионность 30%)

DMA приобретали у компании Jarchem и дополнительно очищали вакуумной перегонкой. XG1996TTC получали в соответствии с описанным выше препаратом 8. Irgacure 819 растворяли в D3O (10 мг/мл).

Для приготовления раствора для полимеризации растворяли 1,1 г ACA2 в 3 мл этанола и 1,5 г DMA во флаконе из янтарного стекла объемом 20 мл. Далее к мономеру добавляли 166 мг XG1996TTC и 1,51 мг (151 мкл исходного раствора) Irgacure-819 и нагревали/перемешивали до достижения однородности (соотношение CTA к инициатору = 20). Флакон из янтарного стекла, содержащий готовый раствор для полимеризации, запечатывали резиновой мембраной и продували в течение 20 минут N₂ для удаления из раствора O₂. Наконец, запечатанный флакон помещали в перчаточную камеру, в атмосферу N₂ для хранения.

Раствор для полимеризации отверждали в атмосфере N₂ с использованием 4 стандартных ламп Phillips TL 20W/03 RS при интенсивности излучения 2,0 мВт/см² в течение 45 минут. Перед отверждением раствор для полимеризации выливали в кристаллизатор диаметром 80 мм, который затем помещали на стеклянную отражающую поверхность.

После отверждения полученный очень вязкий полимеризованный материал растворяли в 5 мл этанола. Для осаждения продукта раствор полимера перемешали и по каплям добавляли к интенсивно перемешиваемому диэтиловому эфиру. Использовали одну колбу объемом 500 мл, содержащую 200 мл эфира. Осажденный полимер высушивали в вакууме в течение нескольких часов. С помощью метода SEC-MALLS анализировали молекулярную массу (MW) и распределение молекулярных масс (MWD) полимера. Степень полимеризации гидрофильного сегмента составила приблизительно 300.

Реакция показана ниже.

Препарат 25

Синтез нереакционноспособного гидрофильного полимера NRPTHP с концевым полисилоксаном на основе полисополимера DMA и ACA2 в присутствии XG1996TTC (ионность 80%)

DMA очищали вакуумной перегонкой. XG1996TTC получали в соответствии с препаратом 8. Irgacure 819 приобретали у компании Ciba Specialty Chemicals и растворяли в D3O (10 мг/мл).

Для приготовления раствора для полимеризации растворяли 2,07 г ACA2 в 6 мл этанола и 300 мг DMA во флаконе из янтарного стекла объемом 20 мл. Далее к мономеру добавляли 58 мг XG1996TTC и 1,06 мг (106 мкл исходного раствора) Irgacure-819 и нагревали/перемешивали до достижения однородности (соотношение CTA к инициатору = 20). Флакон из янтарного стекла, содержащий готовый раствор для полимеризации, запечатывали резиновой мембраной и продували в течение 20 минут N₂ для удаления из раствора O₂. Наконец, запечатанный флакон помещали в перчаточную камеру, в атмосферу N₂ для хранения. Раствор для полимеризации отверждали и очищали, как описано в препарате 24. С помощью метода SEC-MALLS анализировали молекулярную массу (MW) и распределение молекулярных масс (MWD) полимера. Степень полимеризации гидрофильного сегмента составила приблизительно 300.

Примеры 46-50

Для каждого примера три линзы из сенофилкона извлекали из упаковок и переносили в стеклянные флаконы, содержащие упаковочный раствор с добавлением нереакционноспособного гидрофильного полимера с концевыми полисилоксанами (NRPTHP), полученного в препарате 24 или 25 в концентрациях, показанных в таблице 15. Линзы, заново упакованные в упаковочный раствор NRPTHP, автоклавировали при 121°C в течение 28 минут, а после стерилизации давали им пропитаться упаковочным раствором NRPTHP при температуре окружающей среды в течение по меньшей мере 24 часов. Измеряли угол смачивания, абсорбцию лизоцима и абсорбцию PQ-1 линзами, и данные измерений представлены в таблице 16. В качестве контроля также использовали линзы из сенофилкона без обработки.

Таблица 16 № пр. Препарат [NRPTHP] (м.д.) Краевой угол смачивания (°) Лизоцим (м.д.) Абсорбция PQ1 (%) 45 24 50 24±5 7±1 19±3 46 24 500 28±6 0±0 44±7 47 24 1 000 29±7 0±5 51±6 48 25 50 24±13 9±0 33±5 49 25 500 32±18 24±9 58±7 50 25 1 000 33±16 46±7 65±4 Конт.   0 70+6 0±2 0±2

Из данных, показанных в таблице 16, видно, что нереакционноспособные гидрофильные сополимеры, имеющие силоксановый сегмент с числом звеньев более 6 и гидрофильный сегмент со степенью полимеризации приблизительно 300, способны эффективно уменьшать угол смачивания. Гидрофильный сополимер, соответствующий препаратам 22 и 23, содержал анионный компонент ACA2, который в концентрациях, указанных в примерах 46-48, эффективно увеличивал абсорбцию лизоцима и уменьшал абсорбцию PQ1. Лизоцим представляет собой белок, естественный для глаза, и считается, что его абсорбция контактной линзой в нативной форме повышает биологическую совместимость контактной линзы. PQ1 представляет собой консервант, часто применяемый в универсальных растворах для контактных линз. Абсорбция PQ1 контактной линзой в количествах, превышающих приблизительно 10%, может привести к загрязнению линзы и, следовательно, является нежелательной. Линзы, соответствующие примерам 46-48, демонстрируют желательный баланс угла смачивания, абсорбции лизоцима и абсорбции PQ1.

Препарат 26

1,68 г (6 ммоль) 4,4'-азобис(4-циановалериановой кислоты), 1,83 г (15 ммоль) 4-диметиламинопиридина, 3,0 г (15 ммоль) N,N-дициклогексилкарбодиимида и 40 мл ацетона поместили в трехгорлую колбу объемом 200 мл, оснащенную трубкой с хлоридом кальция, при продувке газообразным азотом. 8,58 г (9 ммоль) полидиметилсилоксана, имеющего на одном конце гидроксильную группу, и описываемого следующей формулой (a2)

$$\begin{array}{ccc}& & \end{array}$$ (a2)

(производство Chisso Corporation FM-0411, Mw=1 000), по каплям добавляли к раствору и встряхивали в течение шести часов при комнатной температуре. Выпавший твердый осадок фильтровали, к полученному фильтрату добавляли гексан, а затем фильтрат дважды промывали 0,5 Н HCl, дважды - насыщенным водным раствором бикарбоната, а один раз - насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, а затем концентрировали, получив неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали при помощи силикагелевой колонки (силикагель 180 г, гексан/этилацетат = 100/0→10/1 (об/об), 400 мл каждый), получая 5,18 г целевого силиконового макроинициатора.

Препарат 27

1,40 г (5 ммоль) 4,4'-азобис(4-циановалериановой кислоты), 9,1 г (9,1 ммоль) полидиметилсилоксана (производство Chisso Corporation, FM0311, Mw=1 000), 0,67 г (5,5 ммоль) 4-диметиламинопиридина и 50 мл ацетона добавляли в трехгорлую колбу объемом 200 мл, оснащенную трубкой с хлоридом кальция, при продувке газообразным азотом.

$$\begin{array}{ccc}& & \end{array}$$ (a3)

К смешанному раствору добавляли по каплям 1,70 мл (11 ммоль) N,N-диизопропилкарбодиимида. После перемешивания в течение 6 часов при температуре окружающей среды выпавший твердый осадок фильтровали, к полученному фильтрату добавляли гексан, а затем фильтрат дважды промывали 0,5 Н HCl, дважды - насыщенным водным раствором бикарбоната, а один раз - насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивали сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, а затем неочищенный продукт очищали при помощи силикагелевой колонки (силикагель 180 г, гексан/этилацетат = 10/1→3/1→2/1, 300 мл каждого), получая 1,89 г целевого силиконового макроинициатора.

Препарат 28

Силиконовый макроинициатор, в котором молекулярная масса силиконовой части составляет 5 000, получали, используя тот же метод, что в рабочем примере 1, за исключением того, что полидиметилсилоксан, содержащий гидроксильную группу на одном конце (a2), заменяли на полидиметилсилоксан той же структуры, но имеющий большую молекулярную массу (производство Chisso Corporation, FM-0421, Mw=5 000). Полученный силиконовый макроинициатор очищали, как описано в рабочем примере 1.

Препарат 29

Силиконовый макроинициатор, в котором молекулярная масса силиконовой части составляет 10 000, получали, используя тот же метод, что в рабочем примере 1, за исключением того, что полидиметилсилоксан, содержащий гидроксильную группу на одном конце (a2), заменяли на полидиметилсилоксан той же структуры, но имеющий большую молекулярную массу (производство Chisso Corporation, FM-0425, Mw=10 000), а затем очищали.

Пример 50

N-винилпирролидон (NVP, 29,56 г, 0,266 моль), силиконовый макроинициатор, описываемый следующей формулой (a4) и полученный, как описано в рабочем примере 1 (Mw силиконовой части составляла 1 000, 0,19 г, 0,0866 ммоль), а также трет-амиловый спирт (TAA, 69,42 г) помещали в трехгорлую колбу объемом 200 мл и устанавливали трехходовой кран, термометр и механическую мешалку.

$$\begin{array}{cc}& \end{array}$$ (a4)

Внутреннюю атмосферу из трехгорлой колбы откачивали вакуумным насосом и заменяли ее аргоном, повторяя данную процедуру три раза, а затем температуру поднимали до 70°C. Убедившись в стабилизации температуры и отсутствии теплообразования, температуру поднимали до 75°C и образец перемешивали в течение 6 часов.

После завершения полимеризации температуру понижали до комнатной, а затем переливали образец в смесь н-гексан/этанол = 500 мл/40 мл и давали отстояться. Жидкий супернатант удаляли путем декантации, а затем два раза проводили промывку смесью н-гексан/этанол = 500 мл/20 мл. Полученную твердую фракцию высушивали в течение 16 часов при 40°C в вакуумной сушилке, затем добавляли жидкий азот, образец размельчали шпателем и переносили в застегивающийся мешок. Высушивание производили в течение 3 часов при 40°C при помощи вакуумной сушилки, получая блок-сополимер. Молекулярная масса полученного блок-сополимера показана в таблице 18.

Рабочие примеры 51-57

Дополнительные блок-сополимеры получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 50, но компоненты брали в количествах, указанных в таблице 17. Молекулярная масса каждого из полученных блок-сополимеров показана в таблице 18.

Рабочий пример 58

N-винилпирролидон (NVP, 31,12 г, 0,28 моль), силиконовый макроинициатор, описываемый следующей формулой (a5) и полученный, как описано в рабочем примере 1 (Mw силиконовой части составляла 1 000, 0,15 г, 0,07 ммоль), а также трет-амиловый спирт (TAA, 72,96 г) помещали в трехгорлую колбу объемом 200 мл и устанавливали трехходовой кран, термометр и механическую мешалку.

$$\begin{array}{ccc}& & \end{array}$$ (a5)

Внутреннюю атмосферу из трехгорлой колбы откачивали вакуумным насосом и заменяли ее аргоном, повторяя данную процедуру три раза, а затем температуру поднимали до 70°C. Убедившись в стабилизации температуры и отсутствии теплообразования, температуру поднимали до 75°C, и образец перемешивали в течение 6 часов.

После завершения полимеризации температуру понижали до комнатной, а затем переливали образец в смесь н-гексан/этанол = 600 мл/20 мл и давали отстояться. Жидкий супернатант удаляли путем декантации, а затем два раза проводили промывку смесью н-гексан/этанол = 500 мл/20 мл. Полученную твердую фракцию высушивали в течение 16 часов при 40°C в вакуумной сушилке, затем добавляли жидкий азот, образец размельчали шпателем и переносили в мешок на молнии. Высушивание проводили в течение 3 часов при 40°C с использованием вакуумной сушилки для получения блок-сополимера. Молекулярная масса полученного блок-сополимера показана в таблице 18.

Примеры 59-60

Дополнительные блок-сополимеры получали в соответствии с процедурой, описанной в примере 58, но компоненты брали в количествах, указанных в таблице 17. Молекулярная масса полученного блок-сополимера показана в таблице 18.

Сравнительный пример 6

Полимеризацию осуществляли аналогично примеру 50, за исключением того, что инициатор полимеризации заменили на силиконовый макроинициатор, соответствующий Препарату 28 (молекулярная масса (Mw) силиконовой части 5 000), а компоненты использовали в количествах, указанных в таблице 17. Молекулярная масса полученного блок-сополимера показана в таблице 18.

Сравнительные примеры 7 и 8

Полимеризацию осуществляли аналогично примеру 50, за исключением того, что инициатор полимеризации заменяли на силиконовый макроинициатор, соответствующий препарату 29 (молекулярная масса (Mw) силиконовой части 10 000), а компоненты использовали в количествах, указанных в таблице 17. Молекулярная масса блок-сополимера, полученного в следующих условиях:

(1) Измерения методом гель-проникающей хроматографии (ГПХ)

Измерения методом ГПХ производили в следующих условиях.

Оборудование: Tosoh Corporation

Колонка: TSKgel SUPER HM_H, 2 колонки (диаметр частиц: 5 мкм, 6,0 мм внутр.диам. ×15 см)

Подвижная фаза: N-метилпирролидон (10 мМ LiBr)

Температура колонки: 40°C

Время измерения: 40 минут

Количество пробы: 10 мкл

Детектор: детектор показателя преломления

Скорость потока: 0,2 мл/мин

Концентрация образца: 0,4% вес.

Стандартный образец: полистирол (молекулярный вес 500-1 090 000)

Результаты приведены в таблице 18.

Таблица 17 № рабочего примера NVP Макроинициатор TAA Mn Mw (г) № пр. (г) (г) (кД) (кД) 50 29,56 26 0,19 69,42 113,3 293,9 51 24,62 26 0,19 24,81 132,0 509,0 52 25,9 26 0,19 39,15 148,5 505,0 53 15,54 26 0,2 36,9 48,5 135,4 54 31,07 26 0,1 72,73 78,4 189,2 55 5,18 26 0,1 29,92 42,7 93,8 56 19,45 26 0,15 45,73 88,7 251,6 57 31,10 26 0,15 72,92 70,9 198,1 58 31,12 27 0,15 72,96 80,0 228,8 59 23,34 27 0,15 35,24 103,1 353,7 60 23,34 27 0,15 23,49 114,6 406,8 CE6 15,34 28 0,46 36,87 69,9 183,9 CE7 16,67 29 1,0 41,23 68,69 172,39 CE8 44,46 29 1,0 106,1 67,96 166,94

Рабочий образец 14

Блок-сополимеры, полученные в примерах 50-55 и 58-60, а также в сравнительных примерах 6-8 растворили в упаковочных растворах в концентрации 2 000 м.д. Измеряли светопроницаемость полученных растворов, и результаты показаны в таблице 18.

Таблица 18 № пр. Силиконовая часть Блок-сополимер Светопроницаемость (%) Прозрачность Mw Mn (кД) Mw (кД) 50 1 000 113,3 293,9 97,37 Прозрачный 51 1 000 132,0 509,0 96,97 Прозрачный 52 1 000 148,5 505,0 96,38 Прозрачный 53 1 000 48,5 135,4 97,76 Прозрачный 54 1 000 78,4 189,2 96,74 Прозрачный 55 1 000 42,7 93,8 93,65 Прозрачный 58 1 000 80,0 228,8 98,57 Прозрачный 50 1 000 103,1 353,7 98,38 Прозрачный 60 1 000 114,6 406,8 97,30 Прозрачный CE3 5 000 69,9 183,9 91,39 Белый мутный CE4 10 000 68,69 172,39 78,63 Белый мутный CE5 10 000 67,96 166,94 89,38 Белый мутный

Как показано в таблице 18, все сополимеры из примеров 50-55 и 58-60 получают прозрачные растворы даже в концентрации 2 000 м.д. Если молекулярная масса силоксанового сегмента превышала приблизительно 5 000 (сравнительные примеры 6-8), светопроницаемость раствора в концентрации 2 000 м.д. уменьшалась, и не представлялось возможным получить прозрачный раствор.

Изобретение относится к применяемым в офтальмологии композициям силикон-гидрогеля и нереакционноспособных гидрофильных полимеров. Предложена композиция для получения офтальмологического раствора или устройства, содержащая силикон-гидрогель и нереакционноспособный гидрофильный полимер с полидисперсностью 1,5 или менее, в котором содержащийся в главной цепи гидрофильный сегмент получен из виниллактонов, гидрофильных (мет)акрилатов или (мет)акриламидов, со степенью полимеризации 300-10000, линейный силиконовый сегмент, содержащий полидиалкилсилоксан, содержит 6-20 силоксильных звеньев и находится по меньшей мере на одном конце нереакционноспособного гидрофильного полимера; при этом нереакционноспособный гидрофильный полимер ассоциирован через линейный силиконовый блок с силикон-гидрогелем. Предложены также способы получения и обработки контактных линз, офтальмологическое устройство и офтальмологический раствор с использованием указанной композиции. Технический результат - улучшение смачиваемости поверхности контактных линз и уменьшение поглощения липидов и адгезии белков при сохранении прозрачности. 5 н. и 36 з.п. ф-лы, 3 ил., 19 табл., 14 пр.

1. Композиция для получения офтальмологического раствора или устройства, содержащая силикон-гидрогель и по меньшей мере один нереакционноспособный гидрофильный полимер, имеющий полидисперсность 1,5 или менее, причем главная цепь указанного полимера содержит гидрофильный сегмент, полученный из мономеров, выбранных из группы, состоящей из виниллактонов, гидрофильных (мет)акрилатов и (мет)акриламидов, со степенью полимеризации от 300 до 10 000, а также линейный силиконовый сегмент, содержащий полидиалкилсилоксан, находящийся по меньшей мере на одном конце указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера, причем указанный силиконовый сегмент содержит от 6 до 200 силоксильных звеньев, и указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер ассоциирован через линейный силиконовый блок с силикон-гидрогелем.

2. Композиция по п.1, в которой указанный гидрофильный сегмент указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера имеет степень полимеризации от приблизительно 500 до приблизительно 10 000.

3. Композиция по п.1, в которой указанный гидрофильный сегмент указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера имеет степень полимеризации от приблизительно 500 до приблизительно 5 000.

4. Композиция по п.1, в которой указанный гидрофильный сегмент указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера имеет степень полимеризации от приблизительно 500 до приблизительно 2 000.

5. Композиция по п.1, в которой гидрофильный сегмент и линейный силиконовый сегмент присутствуют в указанном нереакционноспособном гидрофильном полимере в соотношении, на основе степени полимеризации, от 13:1 до 500:1.

6. Композиция по п.5, в которой соотношение гидрофильного сегмента и линейного силиконового сегмента, на основе степени полимеризации, составляет от 30:1 до 200:1.

7. Композиция по п.5, в которой соотношение гидрофильного сегмента и линейного силиконового сегмента, на основе степени полимеризации, составляет от 70:1 до 200:1.

8. Композиция по п.1, в которой указанный гидрофильный сегмент является линейным или разветвленным.

9. Композиция по п.1, в которой указанный алкил в полидиалкилсилоксане выбран из C₁-C₄алкила.

10. Композиция по п.1, в которой указанный полидиалкилсилоксан содержит полидиметилсилоксан или полидиэтилсилоксан.

11. Композиция по п.1, в которой указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер получают путем:
(a) взаимодействия полидиалкилсилоксана с концевым гидроксилалкилом с 4-(бромметил)бензоилбромидом в присутствии по меньшей мере одного стерически затрудненного ненуклеофильного амина и последующего взаимодействия с анионом тиокарбонилтио для образования RAFT-агента с функциональным полисилоксаном, который имеет силиконовый сегмент и дитиосоединение на одном конце указанного силиконового сегмента;
(b) приведения в контакт RAFT-агента с функциональным полисилоксаном с по меньшей мере одним гидрофильным мономером, инициатором свободнорадикальной реакции и необязательным растворителем; и
(c) полимеризации указанного по меньшей мере одного гидрофильного мономера в присутствии RAFT-агента с функциональным полисилоксаном для образования гидрофильного сегмента на RAFT-агенте с функциональным полисилоксаном таким образом, чтобы дитиосоединение находилось на одном конце указанного гидрофильного сегмента, а силиконовый сегмент находился на противоположном конце.

12. Композиция по п.1, в которой указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер получают путем:
(a) взаимодействия полидиалкилсилоксана с концевым силаном с 1-(хлорметил)-4-винилбензолом в присутствии катализатора и последующего взаимодействия с анионом тиокарбонилтио для образования RAFT-агента с функциональным полисилоксаном, который имеет силиконовый сегмент и дитиосоединение на одном конце указанного силиконового сегмента;
(b) приведения в контакт RAFT-агента с функциональным полисилоксаном с по меньшей мере одним гидрофильным мономером, инициатором свободнорадикальной реакции и необязательным растворителем; и
(c) полимеризации по меньшей мере одного гидрофильного мономера в присутствии RAFT-агента с функциональным полисилоксаном для образования гидрофильного сегмента на RAFT-агенте с функциональным полисилоксаном таким образом, чтобы дитиосоединение находилось на одном конце указанного гидрофильного сегмента, а силиконовый сегмент находился на противоположном конце.

13. Способ обработки силиконсодержащих контактных линз, включающий приведение в контакт силиконсодержащей контактной линзы с раствором, содержащим эффективное для уменьшения угла смачивания количество по меньшей мере одного нереакционноспособного гидрофильного полимера, имеющего полидисперсность 1,5 или менее, содержащего в основной цепи указанного полимера гидрофильный сегмент, полученный из мономеров, выбранных из группы, состоящей из виниллактонов, гидрофильных (мет)акрилатов и (мет)акриламидов, со степенью полимеризации от 300 до 10 000 и линейный силиконовый сегмент, содержащий полидиалкилсилоксан, находящийся на по меньшей мере одном конце указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера, причем указанный силиконовый сегмент содержит от 6 до 200 силоксильных звеньев, в условиях контактирования, допустимых для ассоциации указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера с указанной силиконсодержащей контактной линзой.

14. Способ по п.13, в котором указанная контактная линза содержит силикон-гидрогелевую контактную линзу.

15. Способ по п.13, в котором указанное эффективное для уменьшения угла смачивания количество составляет по меньшей мере приблизительно 10 м.д.

16. Способ по п.13, в котором указанное эффективное для уменьшения угла смачивания количество составляет от приблизительно 10 м.д. до приблизительно 5 000 м.д.

17. Способ по п.13, в котором температура взаимодействия находится в диапазоне от приблизительно температуры окружающей среды до приблизительно 200°C.

18. Способ по п.13, в котором указанный раствор представляет собой водный раствор.

19. Способ получения контактной линзы, включающий
(a) получение реакционноспособной смеси, содержащей по меньшей мере один силиконсодержащий компонент и по меньшей мере один нереакционноспособный гидрофильный полимер, имеющий полидисперсность 1,5 или менее, причем главная цепь указанного полимера содержит гидрофильный сегмент, полученный из мономеров, выбранных из группы, состоящей из виниллактонов, гидрофильных (мет)акрилатов и (мет)акриламидов, со степенью полимеризации от 300 до 10 000, а также линейный силиконовый сегмент, содержащий полидиалкилсилоксан, находящийся по меньшей мере на одном конце указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера, причем указанный силиконовый сегмент содержит от 6 до 200 силоксильных звеньев, и
(b) отверждение указанной реакционноспособной смеси для получения контактной линзы.

20. Способ по п.19, в котором указанная реакционноспособная смесь дополнительно содержит по меньшей мере один гидрофильный компонент.

21. Способ по п.19, в котором указанная реакционноспособная смесь содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 50% вес. нереакционноспособного гидрофильного полимера.

22. Способ по п.19, в котором указанная реакционноспособная смесь содержит от приблизительно 1 до приблизительно 20% вес. нереакционноспособного гидрофильного полимера.

23. Способ по п.19, в котором указанная реакционноспособная смесь содержит от приблизительно 2 до приблизительно 15% вес. нереакционноспособного гидрофильного полимера.

24. Офтальмологическое устройство, содержащее силиконсодержащий полимер и по меньшей мере один нереакционноспособный гидрофильный полимер, имеющий полидисперсность 1,5 или менее, в главной цепи которого содержится гидрофильный сегмент, полученный из мономеров, выбранных из группы, состоящей из виниллактонов, гидрофильных (мет)акрилатов и (мет)акриламидов, со степенью полимеризации от 300 до 10 000 и линейный силиконовый сегмент, содержащий полидиалкилсилоксан, на по меньшей мере одном конце указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера, причем указанный силиконовый сегмент содержит от 6 до 200 силоксильных звеньев, причем указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер ассоциирован через линейный силиконовый блок с указанным силиконсодержащим полимером.

25. Офтальмологическое устройство по п.24, где силиконсодержащий полимер обеспечивает офтальмологическое устройство со сниженной абсорбцией липидов по сравнению с силиконсодержащим полимером по меньшей мере на 20%.

26. Офтальмологическое устройство по п.24, в котором указанная абсорбция липидов составляет менее чем приблизительно 20 г/линзу.

27. Офтальмологическое устройство по п.24, в котором указанная абсорбция липидов составляет приблизительно 15 г/линзу или менее.

28. Офтальмологическое устройство по п.24, в котором указанный гидрофильный сегмент указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера имеет степень полимеризации от приблизительно 500 до приблизительно 10 000.

29. Офтальмологическое устройство по п.24, в котором указанный гидрофильный сегмент указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера имеет степень полимеризации от приблизительно 500 до приблизительно 5 000.

30. Офтальмологическое устройство по п.24, в котором гидрофильный сегмент и линейный силиконовый сегмент присутствуют в указанном нереакционноспособном гидрофильном полимере в соотношении, на основе степени полимеризации, от 13:1 до 500:1.

31. Офтальмологическое устройство по п.30, в котором соотношение гидрофильного сегмента и линейного силиконового сегмента, на основе степени полимеризации, составляет от 70:1 до 200:1.

32. Офтальмологическое устройство по п.24, в котором указанный по меньшей мере один стабильный нереакционноспособный гидрофильный полимер дополнительно содержит от 6 до 20 повторяющихся силоксильных звеньев.

33. Офтальмологический раствор, содержащий по меньшей мере один нереакционноспособный гидрофильный полимер, имеющий полидисперсность 1,5 или менее, причем главная цепь указанного полимера содержит гидрофильный сегмент, полученный из мономеров, выбранных из группы, состоящей из виниллактонов, гидрофильных (мет)акрилатов и (мет)акриламидов, со степенью полимеризации от 300 до 10 000 и линейный силиконовый сегмент, содержащий полидиалкилсилоксан, находящийся по меньшей мере на одном конце указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера, причем указанный силиконовый сегмент содержит от 6 до 200 силоксильных звеньев, причем указанный нереакционноспособный гидрофильный полимер присутствует в эффективном для уменьшения угла смачивания количестве.

34. Офтальмологический раствор по п.33, в котором указанный по меньшей мере один нереакционноспособный гидрофильный полимер дополнительно содержит от 6 до 20 повторяющихся силоксильных звеньев.

35. Офтальмологический раствор по п.33, в котором указанный по меньшей мере один стабильный нереакционноспособный гидрофильный полимер присутствует в количестве от приблизительно 0,005 до приблизительно 2%.

36. Офтальмологический раствор по п.33, в котором указанный по меньшей мере один стабильный нереакционноспособный гидрофильный полимер присутствует в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,5% вес.

37. Офтальмологический раствор по п.33, в котором указанный гидрофильный сегмент указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера имеет степень полимеризации от приблизительно 500 до приблизительно 10 000.

38. Офтальмологический раствор по п.33, в котором указанный гидрофильный сегмент указанного нереакционноспособного гидрофильного полимера имеет степень полимеризации от приблизительно 500 до приблизительно 5 000.

39. Офтальмологический раствор по п.33, в котором гидрофильный сегмента и линейный силиконовый сегмент присутствуют в указанном нереакционноспособном гидрофильном полимере в соотношении, на основе степени полимеризации, от 13:1 до 500:1.

40. Офтальмологический раствор по п.39, в котором соотношение гидрофильного сегмента и линейного силиконового сегмента, на основе степени полимеризации, составляет от 70:1 до 200:1.

41. Офтальмологический раствор по п.33, в котором указанное эффективное для уменьшения угла смачивания количество составляет от приблизительно 10 м.д. до приблизительно 5 000 м.д.или от приблизительно 10 м.д. до приблизительно 2 000 м.д.