Область техники

[0001] Настоящее описание относится к области доставки лекарственного средства посредством расширяемых катетеров.

Описание уровня техники

[0002] Баллонная ангиопластика является признанным способом лечения сосудистых заболеваний посредством физического расширения области атеросклероза, стеноза или уменьшения внутрипросветного диаметра в пораженном кровеносном сосуде. Ангиопластику обычно осуществляют с помощью катетера, который может быть введен в пораженную область в пределах кровеносной системы. Катетер имеет баллон на дистальном конце, который накачивают, чтобы дилатировать и расширить область стеноза. Во многих случаях, например, в случае коронарных артерий, стент также устанавливают на наружной стороне баллона. Баллон расширяется в области атеросклероза, и стент остается на месте после спуска воздуха и удаления баллона для поддержания раскрытого состояния расширенного просвета.

[0003] Для достижения физического расширения подлежащей лечению области сосуда, большие силы воздействуют на ткани стенки сосуда во время накачивания баллона высоким давлением. Такое физическое расширение приводит к травмированию сосуда, в том числе повреждению эндотелия, фрагментации внутреннего эластичного слоя, и рассечению средней части оболочки сосуда. Повреждение часто распространяется также на внешнюю адвентициальную оболочку. Биологический ответ сосуда проходит через тромботическую фазу в течение от 0 до 3 дней с участием активации и адгезии тромбоцитов и образованием тромба. После тромботической фазы следует рекрут-фаза клеток в течение от 3 до 8 дней, которая включает инфильтрацию воспалительных клеток, макрофагов и лимфоцитов в месте повреждения сосуда. Высвобождение факторов роста и цитокинов из воспалительных клеток приводит к пролиферативной фазе в течение от 8 до 14 дней, в которой дремлющие клетки гладкой мускулатуры в средней части оболочки сосуда стимулируются к пролиферации. Впоследствии миграция пролиферирующих гладкомышечных клеток во внутреннюю оболочку и тромб в просвете, вызванный повреждением, приводит к гиперплазии неоинтимы, первичному компоненту рестеноза. Хотя пролиферация клеток прекращается через 14 дней, продолжительное продуцирование внеклеточного матрикса клетками гладкой мускулатуры в области повреждения продолжает увеличивать степень гиперплазии неоинтимы и рестеноза. Рестеноз эффективно обращает дилатационное лечение и потенциально создает критическую угрозу для пациента. Клинические исследования показали, что рестеноз в целом возникает в период от 1 до 3 месяцев после баллонной ангиопластики, и рестеноз обычно достигает максимума приблизительно через 3 месяца.

[0004] Хотя баллонная ангиопластика обеспечивает столь необходимое резкое увеличение кровотока в пораженных сосудах, рестеноз возникает из-за степени связанных механических повреждений. Одной из стратегий снижения ответа в форме рестеноза является высвобождение лекарственных средств в сосуд в комбинации с лечением посредством баллонной дилатации для борьбы с воспалением и для ответа заживления. Подходы включают покрытие баллона лекарственными средствами, такими как паклитаксел и сиролимус (рапамицин), которые ограничивают клеточную пролиферацию. Полагают, что во время контакта баллона с внутрипросветной поверхностью сосуда применение вспомогательного покрытия облегчает перенос лекарственного средства к месту повреждения сосуда. С помощью данных способов пытаются обеспечить концентрацию лекарственного средства в стенке сосуда после расширения баллона, достаточную для уменьшения рестеноза, вызванного пролиферацией клеток, и в то же время достаточно низкую, чтобы свести к минимуму токсичность по отношению к сосуду, которая может привести к повреждению или патологии сосуда. Полагают, что желательно поддерживать эффективную концентрацию лекарственного средства в течение периода времени, достаточного для минимизации рестеноза.

[0005] На практике, доставка лекарственных средств к тканям стенки сосуда с помощью баллонов, покрытых лекарственным средством, как описано в данной области техники, ограничивается коротким периодом времени, в течение которого баллон может быть приведен в контакт с сосудом. Как правило, накачивание баллона во время ангиопластики проводят в течение приблизительно от 30 до приблизительно 120 секунд, чтобы ограничить сердечную ишемию и возможные осложнения и дискомфорт у пациента. Данного кратковременного накачивания баллона и доставки лекарственных средств может быть достаточно для противоопухолевого лекарственного средства паклитаксела, который продемонстрировал ингибирование образования неоинтимы у животных после нескольких минут времени действия. Тем не менее, чтобы обеспечить максимальный терапевтический эффект и свести к минимуму потенциальную токсичность высоких доз по отношению к сосуду, было бы желательно обеспечить доставку лекарственных средств к сосуду в течение длительного периода времени, в идеале, более продолжительности накачивания баллона. Кроме того, лекарственные средства, такие как сиролимус и его аналоги, обладают как антипролиферативной, так и противовоспалительной активностью, которая может обеспечить преимущество вне острого периода рестеноза при доставке в течение длительного периода времени.

[0006] Во многих баллонах с покрытием, содержащим лекарственное средство, описанных в известном уровне техники, используют высокие начальные уровни активного агента и многократное лечение, чтобы создать высокую начальную концентрацию, но затем концентрация быстро падает.Это нежелательно, так как большая часть активного агента на устройстве теряется из-за возможной эмболии частиц в кровоток или путем диффузии от места лечения.

[0007] Многие из покрытий, содержащих лекарственное средство, описанные в известном уровне техники, содержат гидрофильные полимеры и вспомогательные вещества, или вспомогательные вещества, которые являются жидкими при температуре тела. Такие гидрофильные покрывающие составы обеспечивают гидрофильную матрицу для гидрофобных частиц лекарственного средства и могут быть эффективными при переносе лекарственного средства к стенке сосуда. Тем не менее, такие покрытия не обеспечивают значительной устойчивости к вымыванию кровью или во время перемещения баллона к месту лечения, или после переноса лекарственного средства к поверхности сосуда.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] В некоторых вариантах реализации предложено покрытие для расширяемой части катетера, содержащее гидрофобную матрицу и диспергированную фазу, при этом диспергированная фаза содержит множество микрорезервуаров, диспергированных в гидрофобной матрице, при этом множество микрорезервуаров содержит первый активный агент, перемешанный или диспергированный в первом биоразлагаемом или биоразрушаемом полимере. В некоторых вариантах реализации предложено покрытие, в котором диспергированная фаза содержит множество микрорезервуаров, диспергированных в гидрофобной матрице, при этом некоторые из множества микрорезервуаров содержат первый активный агент и первый биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер.

[0009] В некоторых вариантах реализации предложен катетер, содержащий расширяемую часть на удлиненном теле, и покрытие на расширяемой части. Покрытие включает липофильную матрицу, при этом липофильная матрица включает по меньшей мере один липид, множество микрорезервуаров диспергированы в липофильной матрице, при этом множество микрорезервуаров содержит активный агент, и липофильная матрица имеет конфигурацию, обеспечивающую адгезию на внутрипросветную поверхность, при накачивании расширяемой части, и перенос по меньшей мере части множества микрорезервуаров на просветную поверхность.

[0010] В некоторых вариантах реализации предложен катетер, содержащий расширяемую часть на удлиненном теле, и покрытие, как описано в настоящем документе, на расширяемой части. В некоторых вариантах реализации катетер дополнительно содержит разделительный слой между расширяемой частью и покрытием, при этом разделительный слой выполнен, чтобы высвобождать покрытие от расширяемой части. В некоторых вариантах реализации катетер дополнительно содержит защитное покрытие над покрытием.

[0011] В некоторых вариантах реализации предложен покрывающий состав для расширяемой части катетера, содержащий твердую часть и жидкость. Твердая часть содержит множество микрорезервуаров и по меньшей мере одно гидрофобное соединение. Множество микрорезервуаров содержит первый активный агент и первый биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер.

[0012] В некоторых вариантах реализации предложен покрывающий состав для расширяемой части катетера, содержащий множество микрорезервуаров, содержащих активный агент, и по меньшей мере один липид.

[0013] В некоторых вариантах реализации предложен способ нанесения покрытия на расширяемую часть катетера, включающий нанесение покрывающего состава, описанного в настоящем документе, на поверхность накачанной расширяемой части катетера, выпаривание жидкости и спуск расширяемой части.

[0014] В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения или предотвращения состояния в месте лечения, включающий введение катетера, содержащего расширяемую часть, к месту лечения, при этом расширяемая часть покрыта покрытием, описанным в настоящем документе, накачивание расширяемой части, чтобы обеспечить контакт между покрытием и тканью в месте лечения, спуск расширяемой части и удаление катетера.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0015] Характеристики и аспекты и преимущества вариантов реализации настоящего изобретения подробно описаны ниже со ссылками на прилагаемые чертежи различных вариантов реализации, которые предназначены для иллюстрации и не ограничивают настоящее изобретение. Данные чертежи изображают только некоторые варианты реализации настоящего изобретения в соответствии с настоящим описанием и не должны рассматриваться как ограничивающие его объем.

[0016] На фиг.1 изображен один вариант реализации баллонного катетера с покрытием на расширяемой части катетера.

[0017] На фиг.2 изображен один вариант реализации баллонного катетера с разделительным слоем между покрытием и расширяемой частью катетера.

[0018] На фиг.3 изображен один вариант реализации баллонного катетера с защитным слоем на покрытии.

[0019] Фиг.4 представляет собой микрофотографию внутрипросветной поверхности сосуда, обработанного одним вариантом реализации баллонного катетера.

[0020] Фиг.5 представляет собой микрофотографию внутрипросветной поверхности сосуда, обработанного одним вариантом реализации баллонного катетера.

[0021] Фиг.6 представляет собой микрофотографию поверхности баллона с покрытием при 100-кратном увеличении, показывающую покрытие, содержащее кристаллический микрорезервуар, содержащий сиролимус.

[0022] Фиг.7 представляет собой микрофотографию поверхности артерии при 50-кратном увеличении, показывающую сцепленный материал.

[0023] Фиг.8 представляет собой микрофотографию поверхности артерии при 1000-кратном увеличении, показывающую сцепленный материал.

Подробное описание предпочтительного варианта реализации

[0024] Чтобы преодолеть ограничения уровня техники, в вариантах реализации, раскрытых в настоящем документе, предложены покрытия для расширяемой части катетера, которые содержат микрорезервуары с замедленным высвобождением лекарственного средства, перемешанные с или диспергированные в покрытии баллона, который может быть помещен к внутрипросветной поверхности сосуда в течение от 30 до примерно 120 секунд времени накачивания баллона. Такой подход обеспечивает пролонгированное и контролируемое высвобождение лекарственного средства в течение более длительного периода времени, который может быть подобран с помощью конструкции микрорезервуаров для характеристик конкретного лекарственного средства или патологии пораженного сосуда. В дополнение к обеспечению длительного высвобождения, покрытие, описанное в настоящем документе, также может быть устойчивым к вымыванию кровью, что одновременно повышает эффективность переноса лекарственного средства и безопасность пациента относительно избыточного получения частиц.

Покрытие

[0025] В настоящем документе описано покрытие для расширяемой части катетера или катетерной системы. Катетер предназначен для введения в живой организм для доставки по меньшей мере одного активного агента местно. Покрытие приготовлено и сконструировано для минимальной солюбилизации и дисперсии в кровотоке при помещении катетера в целевой сосуд для лечения, или после переноса покрытия на ткани стенки сосуда. В некоторых вариантах реализации активный агент или лекарственное средство поступает в сосуд для предотвращения или минимизации рестеноза после баллонной ангиопластики. В некоторых вариантах реализации расширяемая часть может представлять собой баллон баллонного катетера.

[0026] На основании фиг.1, в некоторых вариантах реализации покрытие 12 для расширяемой части 11 катетера 10 включает две фазы, гидрофобную матрицу 14 и дисперсную фазу 13. Дисперсную фазу 13 диспергируют в гидрофобной матрице 14. Дисперсная фаза 13 включает множество микрорезервуаров, и множество микрорезервуаров включает первый активный агент и первый биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. В некоторых вариантах реализации первый активный агент смешан с или диспергирован в первом биоразлагаемом или биоразрушаемом полимере. В некоторых вариантах реализации некоторые микрорезервуары могут содержать первый активный агент и биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров также включают второй активный агент.В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров может дополнительно включать второй биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. В некоторых вариантах реализации первый и второй биоразлагаемые или биоразрушаемые полимеры могут быть одинаковыми или разными. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров может содержать только один тип микрорезервуаров. В некоторых вариантах реализации покрытие 12 содержит от примерно 10% до примерно 75%, от примерно 20% до примерно 65% или от примерно 30% до примерно 55% по массе множества микрорезервуаров. В некоторых вариантах реализации покрытие 12 имеет поверхностную концентрацию от примерно 1 мкг/мм² до примерно 10 мкг/мм², от примерно 2 мкг/мм² до примерно 9 мкг/мм² или от примерно 3 мкг/мм² до примерно 8 мкг/мм² на расширяемой части катетера 10.

[0027] Гидрофобная матрица 14 содержит комбинацию материалов, выбранных по их желаемым адгезивным свойствам по отношению к внутрипросветной поверхности. Предпочтительная гидрофобная матрица 14 содержит комбинацию гидрофобных соединений, устойчивых к растворению в крови, но обеспечивающую однородное распределение состава, содержащего микрорезервуары, при нанесении на поверхность баллона. В некоторых вариантах реализации гидрофобная матрица 14 содержит по меньшей мере одно гидрофобное соединение, выбранное из группы, состоящей из стеринов, липидов, фосфолипидов, жиров, жирных кислот, поверхностно-активных веществ и их производных. Особенно подходящие составы представляют собой комбинацию стерина и жирной кислоты или фосфолипида. Стерин может представлять собой стерин, который использует естественный механизм клиренса организма, например, путем образования комплексов с липидами сыворотки или агрегатов с аполипопротеинами сыворотки, чтобы обеспечить транспорт в печень для метаболической переработки. В некоторых вариантах реализации стерин может представлять собой холестерин. Благодаря природной совместимости холестерина и жирных кислот и фосфолипидов, такие комбинации могут обеспечивать гомогенную смесь для покрытия 12 и обеспечивать гомогенное покрытие на поверхности баллона. Покрытие 12, образованное такими комбинациями, является гомогенным без образования мицелл или липосом в гидрофобной матрице 14.

[0028] В некоторых вариантах реализации гидрофобная матрица 14 содержит холестерин и жирную кислоту. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение холестерина к жирной кислоте находится в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 3:1, от примерно 1:1,5 до примерно 2,5:1 или от примерно 1:1 до примерно 2:1. Холестериновый компонент состава может включать холестерин, химически модифицированный холестерин или конъюгат холестерина. В некоторых вариантах реализации холестерин представляет собой диметиламиноэтан-карбамоил холестерин (DC-холестерин). Для физиологической совместимости предпочтительные жирные кислоты представляют собой жирные кислоты, как правило, обнаруживаемые в сыворотке крови или клеточных мембранах.В некоторых вариантах реализации жирная кислота выбрана из группы, состоящей из лауриновой кислоты, лауролеиновой кислоты, тетрадекадиеновой кислоты, октановой кислоты, миристиновой кислоты, миристолеиновой кислоты, деценовой кислоты, декановой кислоты, гексадеценовой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, линоленовой кислоты, линолевой кислоты, олеиновой кислоты, вакценовой кислоты, стеариновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, арахидоновой кислоты, мидовой кислоты, арахиновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, докозапентаеновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, докозеновой кислоты, тетракозановой кислоты, гексакозеновой кислоты, пристановой кислоты, фитановой кислоты и нервоновой кислоты.

[0029] В некоторых вариантах реализации гидрофобная матрица 14 содержит холестерин и фосфолипид. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение холестерина и фосфолипида составляет в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 3:1, от примерно 1:1,5 до примерно 2,5:1 или от примерно 1:1 до примерно 2:1. Холестериновый компонент состава может включать холестерин, химически модифицированный холестерин или конъюгат холестерина. В некоторых вариантах реализации холестерин представляет собой DC-холестерин. Предпочтительные фосфолипиды представляют собой фосфолипиды, как правило, обнаруживаемые в сыворотке крови или клеточных мембранах. В некоторых вариантах реализации фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина или фосфатидилинозитола. В некоторых вариантах реализации фосфолипид включает длину ацильной цепи от примерно 20 до примерно 34 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации гидрофобная матрица 14 может дополнительно включать третий активный агент, который может быть таким же или отличаться от первого активного агента во множестве микрорезервуаров.

[0030] В некоторых вариантах реализации настоящего описания гидрофобная матрица 14 содержит только гидрофобные компоненты, такие как липиды, стерины и жирные кислоты. Иначе говоря, в некоторых вариантах реализации гидрофобная матрица не содержит гидрофильных полимеров или гидрофильных вспомогательных веществ. В некоторых вариантах реализации настоящего описания, гидрофобная матрица 14 содержит только гидрофобные компоненты, такие как липиды, стерины и жирные кислоты, и амфифильные компоненты не присутствуют.Предпочтительно, покрытие 12 и его компоненты обладают ограниченной растворимостью в крови или аналогах, таких как плазма или фосфатный буферный солевой раствор. Применение катионного холестерина или катионного фосфолипида в составе может обеспечить дополнительное химическое сродство гидрофобной матрицы 14 к поверхности сосуда и потенциально к поверхности микрорезервуаров для увеличения переноса покрытия 12 и устойчивости к растворению в крови после переноса. Подходящие катионные формы холестерина модифицированы в положении углерода 3, чтобы присоединить боковую цепь третичного или четвертичного амина, и включают DC-холестерин. Подходящие катионные формы фосфолипидов включают природные фосфолипиды и синтетические модификации фосфолипидов, такие как фосфатидилэтаноламин, диолеоилфосфатидилэтаноламин (DOPE) и аминопроизводные фосфатидилхолина, такие как этилфосфатидилхолин.

[0031] В некоторых вариантах реализации длину ацильной цепи и степень ненасыщенности фосфолипидного компонента гидрофобной матрицы 14 можно применять для адаптации физико-химических свойств гидрофобной матрицы 14. В некоторых вариантах реализации длина большой ацильной цепи выбрана таким образом, чтобы увеличить гидрофобность фосфолипида для адгезии с поверхностью сосуда и уменьшить растворимость и вымывание из-за воздействия кровотока. Длину ацильной цепи жирных кислот и жирнокислотную часть фосфолипидов описывают сокращенной записью как число атомов углерода с последующим двоеточием и числом углерод-углеродных двойных связей. В последующем описании фосфолипидов, и дженерическое и тривиальное название, стереоспецифическую нумерацию и сокращенное обозначение применяют для первого описания соединения. Длины ацильной цепи от 20 до 34 атомов углерода (от С20 до С34) подходят для применения в качестве компонента покрытия 12, длина ацильной цепи от 20 до 24 атомов углерода (от С20 до С24) является особенно предпочтительной. Хотя настоящее изобретение также действует с насыщенными ацильными цепями, один или несколько участков ненасыщенности могут обеспечить повышенную гибкость цепи. Примеры предпочтительных фосфолипидов включают диэйкозеноилфосфатидилхолин (1,2-диэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, С20:1 ФХ), диарахидоноилфосфатидилхолин (1,2-диарахидоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, С20:0 ФХ), диэрукоилфосфатидилхолин (1,2-диэрукоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C22:1 ФХ), дидокозагексаеноилфосфатидилхолин (1,2-дидокозагексаеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C22:6 ФХ), генэйкозеноилфосфатидилхолин (1,2-генэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C21:1 ФХ) и динервонилфосфатидилхолин (1,2-динервоноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C24:1 ФХ). В некоторых вариантах реализации фосфолипиды имеют температуру перехода, составляющую или выше температуры окружающей среды (20 °С), таким образом, гидрофобная матрица 14 представляет собой твердое вещество при хранении.

[0032] Множество микрорезервуаров содержит активный агент и полимер. Активный агент может упоминаться как первый активный агент или второй активный агент.Активный агент связан с полимером таким образом, чтобы обеспечить медленное или длительное высвобождение активного агента из микрорезервуаров. В некоторых вариантах реализации активный агент смешан с или диспергирован в биоразлагаемом или биоразрушаемом полимере. В некоторых вариантах реализации активный агент может быть инкапсулирован биоразлагаемым или биоразрушаемым полимером. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров может содержать первый активный агент.В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров могут дополнительно включать второй активный агент.Подходящий активный агент, может включать антипролиферативные или противовоспалительные агенты, такие как паклитаксел, сиролимус (рапамицин) и их химические производные или аналоги, которые представляют собой ингибиторы mTOR, ингибирующую РНК, ингибирующую ДНК, стероиды и ингибиторы комплемента. В некоторых вариантах реализации активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, производного паклитаксела, производного сиролимуса, аналогов паклитаксела, аналогов сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК, стероидов и ингибиторов комплемента. В некоторых вариантах реализации активный агент составляет от примерно 10% до примерно 50%, от примерно 15% до примерно 45%, от примерно 20% до примерно 40% или от примерно 25% до примерно 35% по массе множества микрорезервуаров. Микрорезервуары могут включать микрочастицы или микросферы. В некоторых вариантах реализации микросферы из полимолочной-со-гликолевой кислоты (PLGA) хорошо подходят для включения активного агента для непрерывного высвобождения до приблизительно 50% по массе активного агента в микросфере.

[0033] В некоторых вариантах реализации гидрофобная матрица 14 может представлять собой липофильную матрицу, и дисперсная фаза 13 диспергирована в липофильной матрице. В некоторых вариантах реализации липофильная матрица может включать по меньшей мере один липид. В некоторых вариантах реализации липид может представлять собой фосфолипид, сфинголипиды, церамиды, терпены, терпеноиды, моноглицериды, диглицериды, триглицериды, фитостерины, простагландины, растительные масла (например, амарантовое, масло абрикосовой косточки, аргановое, миндальное, масло авокадо, кокосовое, масло виноградной косточки, пальмовое, сафлоровое, кунжутное, соевое, подсолнечное и масло зародышей пшеницы), растительные воски (например, пчелиный воск, масло жожоба и масло ши), парафин, жирорастворимые витамины и провитамины (например, каротины и витамины A, D, E, K), стероиды, сквален. В некоторых вариантах реализации фосфолипид представляет собой катионный фосфолипид. В некоторых вариантах реализации липофильная матрица может дополнительно включать стерин, такой как холестерин. Описанная липофильная матрица предназначена для адгезии к внутрипросветной поверхности, когда расширяемая часть катетера расширяется в просвете, таком как кровеносный сосуд. Когда расширяемая часть катетера расширяется в просвете, по меньшей мере часть множества микрорезервуаров переносится на внутрипросветную поверхность совместно с по меньшей мере частью липофильной матрицы.

[0034] Дисперсная фаза 13 включает множество микрорезервуаров. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров включают первый активный агент.В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров включают первый активный агент и первый биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. В некоторых вариантах реализации первый активный агент смешан с или диспергирован в первом биоразлагаемом или биоразрушаемом полимере. В некоторых вариантах реализации некоторые микрорезервуары могут включать только первый активный агент, и некоторые микрорезервуары могут включать первый активный агент, смешанный с первым биоразлагаемым или биоразрушаемым полимером или диспергированный в нем. В других вариантах реализации первый активный агент может быть кристаллическим. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров может содержать только один тип микрорезервуаров.

[0035] В некоторых вариантах реализации покрытие 12 содержит от примерно 10% до примерно 75%, от примерно 20% до примерно 65% или от примерно 30% до примерно 55% по массе множества микрорезервуаров. В некоторых вариантах реализации покрытие 12 имеет поверхностную концентрацию от примерно 1 мкг/мм² до примерно 10 мкг/мм², от примерно 2 мкг/мм² до примерно 9 мкг/мм² или от примерно 3 мкг/мм² до примерно 8 мкг/мм² на расширяемой части катетера 10.

[0036] В некоторых вариантах реализации микрорезервуары содержат микрочастицы активного агента. В некоторых вариантах реализации активный агент, такой как сиролимус, может представлять собой кристаллизованный порошок от производителя, или может быть перекристаллизован контролируемым способом. Например, микрочастицы сиролимуса могут быть получены путем измельчения кристаллического порошка в течение 2 часов в гидрофторуглеродном растворителе Novec 7100. Путем выбора размера и твердости мелющего шара, а также скорости и времени измельчения, кристаллический сиролимус может быть уменьшен до частиц микронного размера или менее. Измельчение может быть выполнено сухим или влажным способом в антирастворителе для сиролимуса, таком как вода, гексан или гидрофторуглероды, которые затем удаляют сушкой или вакуумом. Альтернативные способы механического измельчения включают миниатюрные молотковые дробилки, автоматическую ступку и пестик, ультразвуковую гомогенизацию, электрогидравлическую (дуговую кавитацию) гомогенизацию или любой механический способ, при котором кристаллы остаются интактными без растворения их в растворителе.

[0037] В некоторых вариантах реализации измельченный кристаллический сиролимус затем можно просеять для удаления крупных частиц. Например, на этом образце сиролимуса можно было применять сито ASTM E-11 номер 100 (отверстия 150 мкм), и частицы, которые не прошли через него, возвращали в планетарную шаровую мельницу для дополнительного измельчения.

[0038] В некоторых вариантах реализации микрочастицы определенного диапазона размеров могут быть выбраны с применением любых способов сортировки по размеру. Например, пропускание частиц в антирастворителе через сита постепенно уменьшающегося размера. В некоторых вариантах реализации необязательное дополнительное уменьшение размера может быть обеспечено ультразвуковым датчиком гомогенизации, электрогидравлической литотрипсией или другими источниками кавитации с высоким сдвигом, известными в данной области техники. В некоторых вариантах реализации может быть сконструирован рециркуляционный контур для продолжения дробления частиц до размеров менее размера эритроцитов.

[0039] В некоторых вариантах реализации, как только максимальный размер частиц уменьшают до менее чем примерно 10 микрометров, однородность частиц может быть дополнительно улучшена посредством сортировки потока, такой как просеивание для удаления более мелких частиц, которые могут дать слишком сильный «взрывной» эффект.В некоторых вариантах реализации частицы могут циркулировать в антирастворителе (вода, гептан, гидрофторуглерод), и, с помощью контроля геометрии и скорости потока, частицы необходимого размера могут быть собраны посредством седиментации.

[0040] В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров имеют средний диаметр от примерно 0,5 микрометров до примерно 10 микрометров, от примерно 1 микрометра до примерно 10 микрометров, от примерно 0,5 микрометров до примерно 8 микрометров, от примерно 1,8 микрометров до примерно 8 микрометров, примерно 2 микрометров до примерно 6 микрометров или от примерно 3 микрометров до примерно 5 микрометров. В некоторых вариантах реализации микрорезервуары желательно имеют размер, достаточно большой, чтобы обеспечить непрерывное высвобождение активного агента, приблизительно 1,5 микрометра или более в диаметре, или средний размер поперечного сечения для микрочастиц неравномерного размера. Меньшие размеры микрорезервуаров обычно имеют увеличенное отношение площади поверхности к объему и уменьшенный диффузионный путь для активного агента, который не обеспечивает достаточного пролонгированного высвобождения. Максимальный размер микрорезервуаров составляет приблизительно размер красных кровяных телец, от примерно 6 микрометров до примерно 8 микрометров, чтобы предотвратить эмболизацию капилляров из-за каких-либо микрорезервуаров, высвобождаемых в кровоток во время или после лечения. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров не содержат наноразмерных частиц. В некоторых вариантах реализации менее примерно 5%, менее примерно 8%, менее примерно 10%, менее примерно 15%, менее примерно 20%, менее примерно 25%, менее примерно 30%, менее примерно 40%, менее чем примерно 50% множества микрорезервуаров имеют диаметр 1,5 микрометра или менее. В некоторых вариантах реализации менее примерно 5%, менее примерно 8%, менее примерно 10%, менее примерно 15%, менее примерно 20%, менее примерно 25%, менее примерно 30%, менее примерно 40%, менее примерно 50% множества микрорезервуаров имеют диаметр 1 микрометр или менее. В некоторых вариантах реализации микрорезервуары не обязательно имеют сродство или адгезию к поверхности сосуда.

[0041] Биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер может обеспечивать контролируемое и длительное высвобождение активного агента. Биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер может упоминаться как первый биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер или второй биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. Полимер действует как барьер для диффузии лекарственного средства, тем самым обеспечивая профиль высвобождения, подобранный для фармакокинетики активного агента, действующего на сосуд, подвергаемый лечению. Например, активный агент может быть перемешан и распределен в полимере в твердом растворе. Полимер может обеспечивать контролируемое высвобождение за счет уменьшения диффузии активного агента или путем сочетания высвобождения лекарственного средства и биодеградации, растворения или биоразрушения полимера. В некоторых вариантах реализации биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер выбран из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и их сополимеров, полидиоксанона, поликапролактона, полифосфазина, коллагена, желатина, хитозана, гликозаминогликанов и их комбинаций. В некоторых вариантах реализации микрорезервуары также могут представлять собой микросферы или микрочастицы, содержащие по меньшей мере один активный агент, который лечит воспаление или вызывает ответ заживления. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров может включать первый биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров может включать второй биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер.

[0042] После контакта покрытия 12 со стенкой сосуда кинетика высвобождения активного агента контролируется высвобождением активного агента из микрорезервуаров в окружающую среду, обеспечивая тем самым доступное длительное элюирование активного агента для проникновения в стенку сосуда. Для обеспечения значительного количества активного агента в течение начального периода высокого риска рестеноза после дилатации, предпочтительно, чтобы активный агент в покрытии 12 непрерывно высвобождался с кинетикой высвобождения с периодом полувыведения от примерно 2 недель до примерно 6 недель или более. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров имеет кинетику высвобождения активного агента с периодом полувыведения по меньшей мере 14 дней.

[0043] Кинетика высвобождения активного агента может быть подобрана по характеристикам микрорезервуаров. В покрытии 12 могут быть приготовлены два или более типа микрорезервуаров с различными активными агентами или различной кинетикой высвобождения для одного и того же активного агента для подбора лечебного эффекта. В некоторых вариантах реализации некоторые активные агенты могут быть включены в состав покрытия вне микрорезервуаров для обеспечения быстрого первоначального высвобождения активного агента к стенкам сосуда, что позволяет микрорезервуарам обеспечивать достаточное количество активного агента для поддержания эффективной концентрации активного агента в тканях в течение пролонгированного периода времени. Поскольку заживление и прекращение воспаления в области дилатации обычно занимает 4-12 недель, желательно, чтобы микрорезервуары и покрытие 12 элюировали активный агент, чтобы обеспечить терапевтические уровни в ткани в течение по меньшей мере примерно 4 недель до примерно 12 недель после лечения. В некоторых случаях применения, например, при очень длинных сосудах с обширными повреждениями, поддержание уровней активного агента в течение более 4-12 недель может быть желательным для обеспечения дополнительной защиты от эффектов менее распространенного позднего рестеноза.

[0044] Показано, что высвобождение активного агента, перемешанного с твердым веществом или диспергированного в нем, следует кинетике Хигучи с уменьшением выделения активного вещества с течением времени. Для сферических частиц с активным агентом, диспергированным в полимере, кинетика высвобождения активного агента также следует степенному закону уменьшения скорости высвобождения, кинетической модели Корсмейера-Пеппаса, аналогичной уравнению Хигучи. (J.Siepmanna J, Peppas NA, Modeling of active agent release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), Advanced Drug Delivery Reviews 48 (2001) 139-157). Кинетика высвобождения активного агента из таких микрорезервуаров хорошо подходит для лечения стенки сосуда после дилатации. Конструирование и выбор микрорезервуаров с соответствующей константой высвобождения обеспечивает быстрое начальное высвобождение активного агента с непрерывным высвобождением активного агента и продолжительным пребыванием активного агента в стенке сосуда в течение более длительных периодов времени по сравнению с устройствами предшествующего уровня техники. Скорость высвобождения активного агента может быть подобрана за счет растворимости активного агента в материале микрорезервуара и путем регулирования микропористости микрорезервуара. Длительность эффективной доставки активного агента может быть подобрана путем выбора размера микрорезервуара, растворимости активного агента в материале микрорезервуара и количества активного агента, загруженного в микрорезервуары. Общее количество активного агента, подлежащего доставке, определяется количеством микрорезервуаров в составе покрытия и их уровнем загрузки активного агента. В результате покрытие 12 может быть приготовлено таким образом, чтобы иметь концентрацию активного агента в диапазоне от примерно 0,3 до примерно 3 мкг на мм² поверхности расширяемой части 11. Желательная кинетика высвобождения активного агента из покрытия 12 может быть обеспечена микрорезервуаром одного типа или в качестве альтернативы смесью микрорезервуаров с различными размерами или характеристиками высвобождения для обеспечения желаемого профиля высвобождения в стенку сосуда.

[0045] В некоторых вариантах реализации покрытие 12 дополнительно включает ПЭГ-липид для увеличения гемосовместимости. Поскольку покрытие 12, описанное в настоящем документе, предназначено для переноса на поверхность кровеносного сосуда и пребывания там для высвобождения лекарственного средства в течение периода заживления сосуда, гемосовместимость покрытия 12 является необходимой. В дополнение к предотвращению растворения покрытия 12 в кровотоке до заживления сосуда необходимо предотвратить начало значительного свертывания и прикрепления фибрина и тромбоцитов к поверхности покрытия, подвергаемой воздействию крови после переноса. Добавление ПЭГ-липида к композиции холестерина и фосфолипида или жирной кислоты можно применять для обеспечения повышенной гемосовместимости состава. ПЭГ-сшитые полимерные поверхности показали улучшенные характеристики контакта с кровью, в первую очередь, за счет снижения поверхностной свободной энергии и пространственного затруднения гидратированных цепочек ПЭГ на поверхности. Не желая быть связанными конкретной теорией действия, полагают, что небольшое количество ПЭГ-липидного конъюгата, добавленного к композиции, может мигрировать на поверхность поверхности раздела крови после переноса, особенно для ПЭГ-липидов с относительно низкой молекулярной массой. Таким образом, цепи ПЭГ способны снижать поверхностную свободную энергию на поверхности взаимодействия с кровью. Поскольку материал покрытия на границе раздела с кровью представляет собой небольшую часть общего покрытия, необходимо относительно небольшое количество ПЭГ-липида.

[0046] В некоторых вариантах реализации ПЭГ-липид выбран из группы, состоящей из 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 (DPPE-mPEG550) и 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-500 (DOPE-mPEG550). В некоторых вариантах реализации ПЭГ-липид составляет от примерно 1% до примерно 30% по массе гидрофобной матрицы 14, состоящей из комбинации холестерина, жирной кислоты или фосфолипида и ПЭГ-липида. В других вариантах реализации ПЭГ-липид составляет от примерно 2% до примерно 25%, от примерно 3% до примерно 20% или от примерно 5% до примерно 10% по массе гидрофобной матрицы 14. В некоторых вариантах реализации количество ПЭГ-липида составляет от примерно 12% или менее.

[0047] В некоторых вариантах реализации покрытие 12 дополнительно включает одну или более добавок. В некоторых вариантах реализации одна или более добавок независимо выбраны из усилителей проницаемости и стабилизаторов. Например, покрытие 12 может дополнительно содержать добавки для увеличения активности, например, усилители проницаемости. Усилитель проницаемости может способствовать диффузии активного агента к стенке сосуда и максимально увеличить доставку активного агента к ткани. Подходящие усилители проницаемости могут включать поверхностно-активные вещества, катионные вспомогательные вещества и катионные липиды. В некоторых вариантах реализации добавка может быть добавлена к гидрофобной матрице, микрорезервуарам или обоим. В некоторых вариантах реализации стабилизаторы могут быть добавлены для защиты лекарственного средства во время стерилизации баллонной катетерной системы и ее последующего хранения перед применением. Стабилизаторы могут включать антиоксиданты и поглотители свободных радикалов. Примеры стабилизаторов включают галловую кислоту, пропилгаллат, токоферолы и токотриенолы (витамин Е), бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, аскорбиновую кислоту, тиогликолевую кислоту, аскорбилпальмитат и ЭДТА.

[0048] В некоторых вариантах реализации покрытие 12 дополнительно содержит третий активный агент, где третий активный агент находится вне микрорезервуаров или в гидрофобной матрице 14. Третий активный агент может представлять собой тот же или отличный от первого или второго активного агента во множестве микрорезервуаров. Однако, так как активный агент(ы) в основном содержатся в микрорезервуарах, а не в непосредственном контакте с гидрофобной матрицей 14, необходимость солюбилизации или эмульгирования активного агента в самой гидрофобной матрице 14 отсутствует.Так как активный агент(ы) в основном содержатся в микрорезервуарах и не вступают в контакт с гидрофобной матрицей 14, исключена необходимость включения в гидрофобную матрицу 14 амфифильного компонента или компонента с аффинностью активного агента. Таким образом, гидрофобную матрицу 14 можно оптимизировать по подходящим свойствам для устойчивости к вымыванию с кровью и адгезии к поверхности сосуда для переноса покрытия 12.

Катетер

[0049] Со ссылкой на фиг.2, в настоящем документе также представлен катетер 10, который включает расширяемую часть 11 на удлиненном теле 17, покрытие 12, как описано выше, на расширяемой части 11, и разделительный слой 15 между расширяемой частью 11 и покрытием 12. В некоторых вариантах реализации разделительный слой 15 выполнен, чтобы высвобождать покрытие 12 от расширяемой части 11. Разделительный слой 15, который не смешивается с покрытием 12, является предпочтительным для сохранения отдельных слоев. В некоторых вариантах реализации ПЭГ конъюгированные липиды применяют в качестве разделительного слоя 15, так как степень гидрофильности и смешиваемости с покрытием активного агента 12 может быть подобрана путем выбора длины липида и длины цепи ПЭГ. В некоторых вариантах реализации разделительный слой 15 представляет собой 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-(метокси(полиэтиленгликоль)-350) (DSPE-mPEG350) или 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-(метокси(полиэтиленгликоль)-550) (DSPE-mPEG550). В некоторых вариантах реализации разделительный слой 15 имеет поверхностную концентрацию от примерно 0,1 мкг/мм²до примерно 5 мкг/мм², от 0,25 мкг/мм² до примерно 3 мкг/мм² или от 0,5 мкг/мм² до примерно 2 мкг/мм².

[0050] Со ссылкой на фиг.3, в некоторых вариантах реализации катетер 10 дополнительно включает защитный слой 16 поверх покрытия 12 в качестве верхнего покрытия. В некоторых вариантах реализации защитный слой 16 включает гидрофильный полимер, углевод или амфифильный полимер. В некоторых вариантах реализации защитный слой 16 представляет собой гликозаминогликан или кристаллизованный сахар. Примеры гликозаминогликанов включают декстрансульфат, хондроитинсульфат, гепарансульфат и гиалуроновую кислоту. Примеры кристаллизованных сахаров включают маннит, сорбит, эритрит и ксилит.Кристаллическая природа этих сахаров обеспечивает твердую поверхность, которая защищает нижележащие микрорезервуары. Толщина защитного слоя 16 может быть подобрана таким образом, чтобы защитный слой 16 смывался в течение времени прохождения, необходимого для продвижения катетера 10 к целевому участку. В некоторых вариантах реализации защитный слой 16 имеет поверхностную концентрацию от примерно 0,1 мкг/мм² до примерно 5 мкг/мм², от примерно 0,2 мкг/мм² до примерно 4 мкг/мм² или от примерно 0,3 мкг/мм² до примерно 3 мкг/мм².

[0051] Расширяемая часть 11 катетера 10 может представлять собой баллон, который действует как основа для покрытия 12. В некоторых вариантах реализации баллон может иметь конструкцию низкого давления с применением эластомерного материала, такого как полиизопрен, сополимеры полистирола, полисилоксан или полиуретан. В некоторых вариантах реализации баллон может также иметь конструкцию высокого давления с применением полимеров с высокой прочностью на растяжение, таких как поливинилхлорид, полиэтилен, полиэтилентерефталат или нейлон. В некоторых вариантах реализации расширяемая часть 11 может быть изготовлена из нейлона 12. Покрытие 12 может быть в достаточной степени присоединено к расширяемой части 11, но легко переходить в ткани просвета сосуда при контакте. В таких случаях разделительный слой может быть опущен. Кроме того, нейлон 12 имеет достаточную прочность, так что баллон может дополнительно действовать как баллон после дилатации (если необходимо) в последующей процедуре после переноса покрытия 12.

[0052] В некоторых вариантах реализации расширяемую часть 11 под покрытием 12 можно применять для расширения целевого сосуда. В некоторых вариантах реализации сосуд может быть предварительно расширен другим баллонным катетером 10 до обработки покрытым баллоном в соответствии с настоящими вариантами реализации.

Покрывающий состав

[0053] В настоящем документе также описан покрывающий состав для расширяемой части 11 катетера 10. Состав включает твердую часть и жидкость. Твердая часть включает множество микрорезервуаров и по меньшей мере одно гидрофобное соединение. Жидкость действует, чтобы диспергировать или солюбилизировать по меньшей мере одно гидрофобное соединение. В некоторых вариантах реализации жидкость может диспергировать некоторые гидрофобные соединения и солюбилизировать другие гидрофобные соединения. Микрорезервуары диспергируют и суспендируют в полученной смеси жидкой среды с получением покрывающего состава. Жидкую смесь готовят с образованием гомогенной смеси гидрофобных соединений, которая не разделяется во время сушки, что приводит к равномерному однородному покрытию гидрофобной матрицы 14. Покрывающий состав характеризуется по массе твердой части, что относится ко всем нелетучим компонентам покрывающего состава, но исключает жидкость, которая затем испаряется во время сушки покрытия.

[0054] Микрорезервуары включают активный агент и полимер. Активный агент может упоминаться как первый активный агент или второй активный агент, как описано в настоящем документе. Полимер может представлять собой первый биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер или второй биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер, описанный в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации активный агент смешан или диспергирован в биоразлагаемом или биоразрушаемом полимере, описанном в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации состав может включать более одного типа микрорезервуаров. Например, множество микрорезервуаров может включать первый активный агент и первый биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров могут дополнительно включать второй активный агент.В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров могут также включать второй биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер.

[0055] Микрорезервуары могут быть изготовлены любым из известных способов получения частиц, включая распылительную сушку, коацервацию, микроформовку и помол. Все такие способы начинаются с растворения активного агента и полимера совместно в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или дихлорметан, после чего растворитель удаляют контролируемым образом, что создает однородные частицы. Частицы могут быть дополнительно формованы механическими средствами. Способы, с помощью которых получают частицы с распределением по размеру с коэффициентами вариации 10% или менее, особенно подходят для обеспечения более стабильных скоростей высвобождения активного агента. Способы получения микросфер однородного размера описаны посредством получения эмульсии материала микросфер и экструзии эмульсии через субстрат со сквозными отверстиями регулируемого размера, как описано в патентах США US 7972543 и US 8100348. Альтернативно, микросферы могут быть получены посредством распылительной сушки растворов полимеров, как описано в патентах США US 6560897 и US 20080206349.

[0056] Жидкость покрывающего состава может содержать воду, органический растворитель, перфторуглеродные жидкости или смесь таких жидкостей. В некоторых вариантах реализации жидкость выбрана из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, смеси гептана и фторуглерода, смеси спирта и фторуглерода, и смеси спирта и воды. Жидкости, которые легко солюбилизируют активный агент или полимер микрорезервуаров, не являются предпочтительными, поскольку они могут экстрагировать активный агент из микрорезервуаров. Такие нежелательные жидкости включают уксусную кислоту, ацетонитрил, ацетон, дихлорметан, этилформиат, циклогексанон, ДМСО и хлороформ. Необязательно жидкость/жидкая смесь может быть выбрана для насыщения при желаемом уровне экстрагированного активного агента. Дополнительный активный агент, такой же, как находящийся в микрорезервуарах, может быть добавлен в жидкость заранее для предварительного насыщения раствора, таким образом уменьшая экстракцию из микрорезервуаров во время обработки покрытия.

[0057] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно гидрофобное соединение выбрано из группы, состоящей из стеринов, липидов, фосфолипидов, жиров, жирных кислот и поверхностно-активных веществ и их производных. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере одно гидрофобное соединение содержит холестерин и жирную кислоту, как описано в настоящем документе. В других вариантах реализации по меньшей мере одно гидрофобное соединение содержит холестерин и фосфолипид, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации состав может также включать ПЭГ-липид, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации состав может дополнительно включать добавки, такие как усилители проницаемости и стабилизаторы.

[0058] В некоторых вариантах реализации твердая часть дополнительно содержит третий активный агент вне множества микрорезервуаров. Иначе говоря, покрывающий состав может обеспечивать гидрофобную матрицу 14, которая дополнительно содержит третий активный агент.Активный агент вне микрорезервуаров может быть тем же или отличаться от активного агента(тов) в микрорезервуарах. В некоторых вариантах реализации твердая часть может дополнительно содержать ПЭГ-липид. В некоторых вариантах реализации твердая часть может также дополнительно содержать добавку, описанную в настоящем документе.

[0059] В некоторых вариантах реализации концентрация твердой части по массе в процентах в покрывающем составе составляет от приблизительно 1% до приблизительно 90%. В некоторых вариантах реализации содержание твердых веществ в покрывающем составе имеет концентрацию от примерно 2% до примерно 80% по массе, от примерно 3% до примерно 70% по массе или от примерно 4% до примерно 60% по массе. В некоторых вариантах реализации для покрытия распылением твердая часть покрывающего состава имеет концентрацию от примерно 2% до примерно 7% по массе. Твердая часть покрывающего состава составляет от примерно 10% до примерно 75%, от примерно 20% до примерно 65% или от примерно 30% до примерно 55% по массе множества микрорезервуаров.

Способ нанесения покрытия

[0060] Описание настоящего изобретения также относится к способу нанесения покрытия на расширяемую часть 11 катетера 10. Эти стадии включают: нанесение состава, описанного в настоящем документе, на поверхность накачанной расширяемой части 11 катетера 10, испарение компонентов жидкости покрывающего состава и спуск расширяемой части 11. Нанесение состава на поверхность накачанной расширяемой части 11 включает нанесение состава на поверхность накачанной расширяемой части 11. В некоторых вариантах реализации состав может быть нанесен на накачанную расширяемую часть 11 или поверх нее, посредством распыления, нанесения покрытия погружением, нанесения покрытия валиком, электростатического осаждения, печати, пипетирования или дозирования.

[0061] Покрывающий состав получают путем смешивания компонентов покрытия в жидкой среде, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации микрорезервуары диспергируют в жидком составе. После полного смешивания покрывающий состав можно наносить на поверхность накачанной расширяемой части 11, такой как баллон, и высушивать, чтобы получить покрытие 12. Нанесение состава покрытия может быть повторено при необходимости для нанесения требуемого количества покрытия 12, обычно в диапазоне от примерно 5 мг до примерно 9 мг покрытия 12 на мм² поверхности баллона. Покрытие 12 высушивают, и баллон сдувают и складывают, чтобы обеспечить введение в сосудистую систему.

[0062] В некоторых вариантах реализации способ может дополнительно включать нанесение разделительного слоя на поверхности накачанной расширяемой части 11. По существу, покрывающий состав наносят на разделительный слой, при этом разделительный слой наносят на поверхность накачанной расширяемой части 11. Разделительный слой описан выше.

Способ лечения или предотвращения состояния

[0063] В настоящем документе также описан способ лечения или предотвращения состояния в месте лечения. Способ включает стадии введения катетера 10, содержащего расширяемую часть 11, к месту лечения, накачивания расширяемой части 11 для обеспечения контакта между покрытием 12 и тканью в месте лечения, спускрасширяемой части 11 и удаления катетера 10. Расширяемая часть 11 покрыта описанным в настоящем документе покрытием. В некоторых вариантах реализации контакт между тканью и покрытием 12 приводит к переносу по меньшей мере части покрытия на расширяемой части 11 к месту лечения посредством приведения в контакт в течение периода от примерно 30 до примерно 120 секунд.

[0064] Катетер 10 с расширяемой частью 11, такой как баллонный катетер с покрытием, применяют в настоящем изобретении для демонстрации концепции доставки активного агента или комбинации активных агентов в сосуд. Покрытый баллонный катетер вводят в сосуд с сложенной расширяемой частью 11 для обеспечения небольшого профиля поперечного сечения и для облегчения чрескожного введения катетера 10, например, с помощью хорошо известной методики Селдингера. После введения расширяемой части 11 катетера 10 к пораженному участку сосуда для лечения, баллон накачивают, и покрытие 12 плотно контактирует с просветом сосуда. Покрытие изготовлено таким образом, что оно имеет сродство к поверхности внутрипросветной ткани, что приводит к адгезии слоя покрытия к просвету сосуда. Расширяемая часть 11 может быть накачана или расширена в течение от 30 секунд до 2 минут, чтобы способствовать адгезии и обеспечивать первоначальное проникновение активного вещества в сосуд. Расширяемую часть 11 можно сдуть и повторить накачивание, как необходимо для лечения, чтобы управлять периодом времени и рисками закупорки сосуда или ишемии тканей. Покрытие адгезивно переносится в просвет сосуда при надувании баллона и прочном контакте поверхности баллона с поверхностью просвета сосуда. Адгезия покрытия к поверхности сосуда тем самым переносит микрорезервуары и перемещает их на поверхность сосуда.

[0065] В некоторых вариантах реализации состояние выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, стеноза или уменьшения диаметра просвета в пораженном кровеносном сосуде, рестеноза и внутристентового рестеноза. В некоторых вариантах реализации дополнительный разделительный слой, как описано в настоящем документе, расположен между расширяемой частью 11 и покрытием 12.

[0066] Хотя настоящее раскрытие направлено на лечение рестеноза, связанного с баллонной дилатацией кровеносных сосудов, настоящее изобретение можно применять для доставки лекарственных средств к различным другим просветам и полым структурам тела, таким как структуры дыхательной системы, желудочно-кишечной системы, мочевыделительной системы, репродуктивной системы и лимфатической системы. Устройство с покрытием может представлять собой надувной баллон или другое надувное устройство. Альтернативно, устройство, доставляющее покрытие согласно настоящему изобретению, может представлять собой ненадувное устройство или любое расширяемое устройство другого типа, которое применяют для лечения живого организма.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

[0067] Получали микрорезервуары (микросферы), содержащие лекарственное средство, полученные посредством коацервации сополимера полимолочной-со-гликолевой кислоты, включая сиролимус (рапамицин).

[0068] Образец микросфер 1: 50% DL-лактид / 50% гликолид сополимер, средний диаметр 3,1 мкм, SD 0,44 мкм, 39% рапамицина по массе

[0069] Образец микросфер 2: 75% DL-лактид / 25% гликолид сополимер, средний диаметр 3,2 мкм, SD 0,76 мкм, 40% рапамицина по массе

[0070] Образец микросфер 3: 50% DL-лактид / 50% гликолид сополимер, средний диаметр 2,7 мкм, SD 0,8 мкм, 45% рапамицина по массе

[0071] Образец микросфер 4: 75% DL-лактид / 25% гликолид сополимер, средний диаметр 3,3 мкм, SD 1,2 мкм, 46% рапамицина по массе

[0072] Образец микросфер 5: 75% DL-лактид / 25% гликолид сополимер, средний диаметр 4,1 мкм, SD 0,61 мкм, 25% рапамицина по массе

[0073] Образец микросфер 6: 75% DL-лактид / 25% гликолид сополимер, средний диаметр 3,78 мкм, SD 0,44 мкм, 28,8% рапамицина по массе

[0074] Образец микросфер 7: 75% DL-лактид / 25% гликолид сополимер, средний диаметр 3,8 мкм, SD 0,34 мкм, 27,7% рапамицина по массе

[0075] Образец микросфер 8: 75% DL-лактид / 25% гликолид сополимер, средний диаметр 3,79 мкм, SD 0,39 мкм, 29,4% рапамицина по массе

[0076] Содержание лекарственного средства в данных микрорезервуарах проверяли способом количественной оценки посредством ВЭЖХ. Как правило, микрорезервуары (от 1 до 5 мг) взвешивали и растворяли в 1 мл ацетонитрила, осторожно перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов или 37°С в течение 1 часа и разбавляли в 50-200 раз ацетонитрилом. Абсорбцию исследовали при 278 нм, и содержание определяли по линейным калибровочным кривым.

Пример 2: Непрерывное высвобождение лекарственного средства из микрорезервуаров при физиологических условиях

[0077] Микрорезервуары из примера 1 тестировали на непрерывное высвобождение лекарственного средства. Образцы микрорезервуаров массой 2-5 мг помещали в 1,6 мл пробирки Эппендорфа с 1,2 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS) для имитации физиологической среды. После первоначальной промывки для удаления любого лекарственного средства, не включенного в микрорезервуары, пробирки инкубировали при 37°C с легким перемешиванием при 250 об/мин. PBS отбирали через интервалы времени, и высвобождаемое лекарственное средство количественно определяли с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с применением колонки C18.

[0078] Микрорезервуары анализировали на элюирование лекарственного средства в течение 5 часов. Полученное высвобождение лекарственного средства соответствовало кинетическому уравнению Корсмейера-Пеппаса для высвобождения лекарственного средства из полимера с диспергированным лекарственным средством. Результаты модели Корсмейера-Пеппаса приведены в таблице 1.

Таблица 1. Моделирование Корсмейера-Пеппаса высвобождения лекарственного средства за 5 часов

Q=a*x^b Микросфера 1 Микросфера 2 Микросфера 3 Микросфера 4 R (коэффициент корреляции) 0,9061 0,8778 0,8579 0,9016 SE оценки 0,0026 0,0025 0,0021 0,0033 a 0,0450 0,0382 0,0305 0,0506 b 0,5241 0,5204 0,5167 0,4502

[0079] Кратковременные результаты доставки демонстрируют константы высвобождения лекарственного средства Корсмейера-Пеппаса, типичные для лекарственного средства, диспергированного в сферической полимерной частице, вероятно с небольшим вкладом разрушения или разложения полимера для образцов микросфер 1, 2 и 3.

[0080] Исследование пролонгированного высвобождения лекарственного средства: микросферы анализировали на элюирование лекарственного средства в течение 7 дней, применяя способы, описанные для тестирования в течение 5 часов. Полученное высвобождение лекарственного средства приведено в таблице 2.

Таблица 2. Тестирование высвобождения лекарственного средства в течение 7 дней

Кумулятивное высвобождение лекарственного средства, % общего лекарственного средства Время [дни] Микросфера 1 Микросфера 2 Микросфера 3 Микросфера 4 0 0,9% 1,5% 2,3% 2,2% 1 1,8% 2,8% 3,3% 3,9% 2 2,3% 4,1% 4,0% 5,0% 3 4,2% 6,1% 4,6% 5,9% 4 5,7% 13,4% 5,2% 6,9% 5 7,5% 19,6% 5,8% 7,7% 6 10,0% 26,2% 6,4% 8,7% 7 11,9% 30,7% 7,0% 9,5%

[0081] Скорости высвобождения по результатам 7-дневной доставки соответствовали уравнению Хигучи:

Q=A [D(2C - Cs)Cs t]^1/2

Q=K_h (t)^1/2

где Q представляет собой количество лекарственного средства, высвобождаемое за время t на единицу площади A, C представляет собой начальную концентрацию лекарственного средства, Cs представляет собой растворимость лекарственного средства в полимерной среде, и D представляет собой коэффициент диффузии лекарственного средства в полимере микросфер. В обобщенном уравнении K_h представляет собой константу Хигучи, включающую площадь, коэффициент диффузии и коэффициенты концентрации лекарственного средства.

[0082] Уравнение Хигучи применяли для определения периода полувыведения лекарственного средства из микрорезервуаров, а также для оценки периода полувыведения в зависимости от размера микросферы. Полученные периоды полувыведения лекарственного средства представлены в таблице 3.

Таблица 3. Период полувыведения лекарственного средства по модели Хигучи

Диаметр микросферы [микрометры] t^1/2 [дни] Микросфера 1 Микросфера 2 Микросфера 3 Микросфера 4 0,5 0,14 0,02 0,42 0,11 1 2,29 0,34 6,65 1,70 1,5 11,58 1,71 33,66 8,61 2 36,60 5,42 106,38 27,22 3 185,29 27,43 538,53 137,81 4 585,62 86,71 1702,01 435,55 5 1429,74 211,69 4155,29 1063,36 6 2964,70 438,96 8616,42 2204,98 7 5492,48 813,22 15962,98 4084,99 8 9369,93 1387,32 27232,13 6968,81

[0083] Полученные результаты показывают, что период полувыведения лекарственного средства из микрорезервуаров может быть подобран по составу и размеру микрорезервуаров. По оценкам, для периода полувыведения лекарственного средства по меньшей мере 14 дней требуется размер микросфер, составляющий 1,5 микрометра в диаметре или более.

[0084] Верификация пролонгированного высвобождения: Образец микросфер 4 анализировали на высвобождение лекарственного средства в течение 8 недель с применением ранее описанных способов. Из-за относительно больших временных интервалов между выборками по сравнению с предыдущими экспериментами по высвобождению, микрорезервуары, возможно, не высвобождали лекарственное средство в условиях полного растворения в более поздние моменты времени, потенциально замедляя эффективную скорость высвобождения. Полученное высвобождение лекарственного средства приведено в таблице 4.

Таблица 4. Тестирование пролонгированного высвобождение лекарственного средства в течение 56 дней

Время [дни] Кумулятивное элюированное лекарственное средство [%] 0 0 7 1,00 14 3,00 31 7,50 56 15,50

[0085] Результаты подтверждают непрерывное высвобождение лекарственного средства из микрорезервуаров. Микрорезервуары могут быть подобраны или отобраны по периоду полувыведения лекарственного средства для обеспечения лекарственного средства в течение периода заживления расширенного сосуда.

Пример 3: Составы микрорезервуаров в покрывающем составе холестерина и жирной кислоты с ПЭГ-липидом

[0086] Покрывающий состав получали с 107 мг стеариновой кислоты, 105 мг холестерина и 50 мг DPPE-mPEG350, перемешанных с 14 мг гептана, и нагревали до 60°С с получением прозрачного раствора. Затем раствор перемешивали вихревой мешалкой в течение 30 секунд и оставляли охлаждаться. Затем добавляли 200 мг микросфер образца #6, загруженных сиролимусом, и состав помещали в ультразвуковую баню в течение 4 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 1023E]

[0087] Покрывающий состав получали с 58 мг эруковой кислоты, 43 мг DC-холестерина и 6,25 мг DOPE-mPEG350, перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°С с получением прозрачного раствора. Затем раствор перемешивали вихревой мешалкой в течение 30 секунд и оставляли охлаждаться. Затем добавляли 100 мг микросфер образца #8, загруженных сиролимусом, и состав помещали в ультразвуковую баню в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 0424A]

[0088] Покрывающий состав получали с 25 мг нервоновой кислоты, 75 мг DC-холестерина и 6,25 мг DOPE-mPEG350, перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°С с получением прозрачного раствора. Затем раствор перемешивали вихревой мешалкой в течение 30 секунд и оставляли охлаждаться. Затем добавляли 97 мг микросфер образца #8, загруженных сиролимусом, и состав помещали в ультразвуковую баню в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 0422E]

Пример 4: Состав микрорезервуаров в покрывающем составе холестерина и жирной кислоты, ПЭГ-липида и стабилизирующей добавки

[0089] Покрывающий состав получали с 77 мг стеариновой кислоты, 40 мг холестерина, 50 мг DPPE-mPEG350, и 58 мг альфа-токоферола, перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°C до получения прозрачного раствора. Раствор перемешивали вихревой мешалкой в течение 1 минуты и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляли 100 мг микросфер образца #5, загруженных сиролимусом. Состав помещали в ультразвуковую баню в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 1009A]

Пример 5: Состав микрорезервуаров в покрывающем составе холестерина и фосфолипида

[0090] Покрывающий состав получали с 43 мг холестерина и 42 мг L-альфа-фосфатидилхолина, перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°C. Затем добавляли 100 мг микросфер образца #5, загруженных сиролимусом, в колбу, которую затем помещали на ультразвуковую баню в течение 8 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 0311А]

Пример 6: Состав микрорезервуаров в покрывающем составе холестерина и фосфолипида с длинной ацильной цепью с или без добавления ПЭГ-липида

[0091] Покрывающий состав получали с 51 мг холестерина и 51 мг L-альфа-фосфатидилхолина, перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°C. Затем добавляли 100 мг микросфер образца #7, загруженных сиролимусом, в колбу, которую затем помещали на ультразвуковую баню в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 0410А]

[0092] Покрывающий состав получали с 20 мг DC-холестерина, 26 мг холестерина, 6,25 мг DOPE-mPEG350 и 75 мг динервонилфосфатидилхолина (DNPC), перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°C. Состав имел массовое соотношение DNPC к DC-холестерину, составляющее 1,6:1. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляли 97 мг микросфер образца #7, загруженных сиролимусом, в колбу, которую затем перемешивали на вихревой мешалке в течение 30 секунд, и затем помещали в ультразвуковую баню в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 0421A]

[0093] Покрывающий состав получали с 28 мг холестерина и 50 мг L-альфа-фосфатидилхолина, перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°C. Раствор перемешивали вихревой мешалкой в течение 30 секунд и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляли 97 мг микросфер образца #7, загруженных сиролимусом, в колбу, которую затем помещали на ультразвуковую баню в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 0421B]

[0094] Покрывающий состав получали с 50 мг DC-холестерина и 50 мг динервонилфосфатидилхолина (DNPC), перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°C. Состав имел массовое соотношение DNPC к DC-холестерину, составляющее 1:1. Раствор перемешивали вихревой мешалкой в течение 30 секунд, и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляли 100 мг микросфер образца #7, загруженных сиролимусом, в колбу, которую затем помещали на ультразвуковую баню в течение 4 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 1205A]

[0095] Покрывающий состав получали с 49 мг DC-холестерина, 6.25 мг холестерина, 6,25 мг DOPE-mPEG350 и 50 мг динервонилфосфатидилхолина (DNPC), перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°C. Состав имел массовое соотношение DNPC к DC-холестерину, составляющее 1:1. Раствор перемешивали вихревой мешалкой в течение 30 секунд, и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляли 100 мг микросфер образца #7, загруженных сиролимусом, в колбу, которую затем помещали на ультразвуковую баню в течение 2 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 1209A]

[0096] Покрывающий состав получали с 76 мг DC-холестерина, 6,25 мг DOPE-mPEG350 и 25 мг динервонилфосфатидилхолина (DNPC), перемешанных с 7 мг гептана, и нагревали до 60°C. Состав имел массовое соотношение DNPC к DC-холестерину, составляющее 1:3. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем добавляли 100,7 мг микросфер образца #8, загруженных сиролимусом, в колбу, которую затем перемешивали на вихревой мешалке в течение 30 секунд, и затем помещали в ультразвуковую баню в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 0513A]

Пример 7: Состав микрорезервуаров в покрывающем составе DC-холестерина с переменным содержанием ПЭГ-липида

[0097] Покрывающий состав получали с 12,5 мг DOPE-mPEG350, 44 мг DC-холестерина и 44 мг динервоноил фосфатидилхолина (DNPC), перемешанных с 7 мг гептана, нагретого до 60°C. Прозрачный раствор оставляли остывать до комнатной температуры, затем добавляли 97 мг микросфер, загруженных сиролимусом, из микросфер образца #8. Состав затем помещали в ультразвуковую баню и обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 0422A]

[0098] Покрывающий состав получали с 25 мг DOPE-mPEG350, 37.5 мг DC-холестерина и 37.5 мг динервоноил фосфатидилхолина (DNPC), перемешанных с 7 мг гептана, нагретого до 60°C. Прозрачный раствор оставляли остывать до комнатной температуры, затем добавляли 97 мг микросфер, загруженных сиролимусом, из микросфер образца #8. Состав затем помещали в ультразвуковую баню и обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. [Состав 0422B]

Пример 8: Покрытие дополнительным лекарственным средством

[0099] Покрывающий состав получали с 72,9 мг DC-холестерина в 7 мг гептана и нагревали до 60C до солюбилизации DC-холестерина для получения прозрачного раствора. К раствору добавляли 15,5 мг сиролимуса и перемешивали на вихревой мешалке в течение 30 секунд. Раствор нагревали в течение 40 минут, перемешивая на вихревой мешалке в течение 10 секунд каждые 10 минут, и обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут при охлаждении до комнатной температуры. К раствору добавляли 50 мг DNPC. При достижении комнатной температуры раствор фильтровали через PTFE фильтр 0,2 микрометров для удаления крупных частиц лекарственного средства. Раствор оставляли на ночь без наблюдения макрочастиц, образованных в течение ночи. Раствор анализировали, и определяли содержание сиролимуса 0,96 мг на мл. К раствору добавляли 98 мг микросфер, загруженных сиролимусом, из образца микросфер #8, перемешивали на вихревой мешалке в течение 30 секунд и обрабатывали ультразвуком в течение 8 минут для диспергирования и суспендирования микросфер. Полученный покрывающий состав содержал 0,71% по массе сиролимуса, в котором 19,1% лекарственного средства находилось в гидрофобной матрице DC-холестерина и DNPC и остаток в микросферах. [Состав 0512A]

[0100] Массовые проценты композиций покрывающих составов, описанных в примерах 3, 4, 5, 6, 7 и 8, представлены в таблице 5.

Таблица 5. Массовые проценты композиций покрывающих составов

Покрывающий состав Жирная кислота или фосфолипид Холестерин ПЭГ-липид Микросферы Другое Гептан Сиролимус ° [%] [%] [%] [%] [%] [%] [%] 1023E Стеариновая кислота Холестерин DPPE-mPEG350 1,07% 1,05% 0,50% 2,01% 95,37% 0,58% 0424A Эруковая кислота DC Холестерин DOPE-mPEG350 1,17% 0,87% 0,13% 2,01% 95,82% 0,59% 0422E Нервоновая кислота DC Холестерин DOPE-mPEG350 0,50% 1,51% 0,13% 1,96% 95,90% 0,57% 1009A Стеариновая кислота Холестерин DPPE-mPEG350 альфа Токоферол 1,52% 0,79% 0,98% 1,97% 1,14% 93,60% 0,45% 0311A L-альфа фосфатидилхолин Холестерин 0,85% 0,87% 2,02% 96,26% 0,47% 0410A DEPC DC Холестерин DOPE-mPEG350 1,03% 1,03% 0,13% 2,01% 95,81% 0,56% 0421A DNPC Холестерин/DC Холестерин DOPE-mPEG350 1,51% 0,52%/0,40% 0,13% 1,95% 95,50% 0,54% 0421B DNPC Холестерин/DC Холестерин DOPE-mPEG350 1,01% 0,52%/0,56% 0,13% 1,95% 95,82% 0,54% 1205A DNPC DC Холестерин 1,01% 1,01% 2,02% 95,96% 0,56% 1209A DNPC DC Холестерин DOPE-mPEG350 1,01% 0,99% 0,13% 2,02% 95,86% 0,56% 0513A DNPC DC Холестерин DOPE-mPEG350 0,50% 1,53% 0,13% 2,03% 95,81% 0,60% 0422A DNPC DC Холестерин DOPE-mPEG350 0,89% 0,89% 0,25% 1,96% 96,01% 0,58% 0422B DNPC DC Холестерин DOPE-mPEG350 0,76% 0,76% 0,50% 1,96% 96,02% 0,58% 0512A DNPC DC Холестерин Сиролимус в гидрофобной матрице 1,00% 1,46% 1,97% 0,13% 95,43% 0,71%

Пример 9: Нанесение покрывающего состава на баллонный катетер

[0101] Покрывающий состав стеариновой кислоты из примера 3 (состав 1023E) распыляли на поверхность нейлонового баллона для ангиопластики диаметром 5,0 мм и длиной 20 мм. Семь мл покрывающего состава загружали в 25 мл газонепроницаемый шприц со встроенной магнитной мешалкой. Состав непрерывно перемешивали во время опрыскивания, чтобы поддерживать хорошую суспензию микрорезервуаров с лекарственным средством. С помощью шприцевого насоса доставляли покрывающий состав со скоростью 0,11 мл/мин через ультразвуковое сопло 120 кГц, активируемое мощностью 5,5 Вт [Sonotek DES1000]. Для верификации параметров способа цилиндр из материала баллона диаметром 5,0 мм × длиной 20 мм вырезали, взвешивали и помещали на баллон аналогичного размера. Данную оболочку баллонного материала затем покрывали, и наносили взвешенные для верификации приблизительно 2,2 мг общего покрытия, соответствующие плотности покрытия 7 мкг/мм². Из этих 7 мкг/мм² состава из примера 3 стеариновая кислота составляла приблизительно 1,6 мкг/мм², холестерин составлял 1,6 мкг/мм², DPPE-mPEG350 0,8 мкг/мм² и микросферы, загруженные сиролимусом, из образца микросфер #5 составляли 3 мкг/мм², обеспечивая плотность лекарственного средства 0,87 мкг/мм². После подтверждения достижения целевой массы оболочки баллоны покрывали полностью. Баллон диаметром 5,0 мм х длиной 20 мм надували, располагали под распылителем, а затем постоянно вращали, перемещая назад и вперед 5 раз. Затем баллон удаляли и оставляли для высыхания. Способ повторяли до тех пор, пока не покрыли 6 баллонов. Этот же способ повторяли для распыления покрывающего состава из примера 6 (состав 0513А) на баллоны диаметром 3,0 мм х длиной 20 мм. Целевая масса покрытия оболочки баллона диаметром 3,0 мм × длиной 20 мм составом из примера 6 (композиция 0513А) составляла 1,4 мг, чтобы достичь плотности покрытия 7,6 мкг/мм². Из этих 7,6 мкг/мм²динервоноил фосфатидилхолин составлял 0,9 мкг/мм², DC-холестерин составлял 2,7 мкг/мм², DOPE-mPEG350 составлял 0,23 мкг/мм², и микросферы, загруженные сиролимусом, из образца #5, составляли 3,7 мкг/мм², обеспечивая плотность лекарственного средства 1,08 мкг/мм².

[0102] Покрывающие составы из примеров 4, 5, 6, 7 и 8 также распыляли на поверхность баллонов длиной 20 мм способом распыления состава, как описано ранее для примера 3. Полученные массы покрытий и плотности покрытий представлены в таблице 6.

Таблица 6. Покрытия баллонных катетеров

Пример Состав Диаметр баллона % твердых веществ покрывающего состава (масс./масс.) Масса покрытия Плотность покрытия Плотность холестерина Плотность жирной кислоты или фосфолипида Плотность ПЭГ-липида Плотность микросфер Плотность лекарственного средства [мм] [%] [мг] [мкг/мм²] [мкг/мм²] [мкг/мм²] [мкг/мм²] [мкг/мм²] [мкг/мм²] 3 1023E 5 4,86% 2,19 6,97 1,58 1,61 0,75 3,02 0,87 3 424A 5 4,36% 2,05 6,53 1,35 1,83 0,20 3,15 0,93 3 0422E 5 4,27% 1,82 5,79 2,14 0,71 0,18 2,76 0,81 4 109A/
1010D 5 6,83% 2,54 8,09 1,00 1,92 1,24 2,49 0,57 5 0311A 5 3,89% 1,7 5,41 1,26 1,23 0,00 2,93 0,67 6 410A 5 4,38% 2,31 7,35 1,80 1,80 0,22 3,53 0,98 6 0421A 5 4,71% 1,88 5,98 1,23 2,00 0,17 2,59 0,72 6 0421B 5 4,36% 1,83 5,83 1,52 1,41 0,18 2,73 0,76 6 1205A 5 4,20% 1,78 5,67 1,42 1,42 0,00 2,83 0,78 6 1209A 5 4,32% 2,24 7,13 1,70 1,74 0,22 3,47 0,96 6 513A 3 4,37% 1,43 7,59 2,77 0,91 0,23 3,67 1,08 7 0422A 5 4,15% 1,8 5,73 1,28 1,28 0,36 2,81 0,83 7 0422B 5 4,14% 1,83 5,83 1,11 1,11 0,74 2,87 0,84 8 512A 3 4,79% 1,51 8,01 2,57 1,76 0,00 3,45 1,25

[0103] Для баллонов, покрытых составом из примера 4, на каждый баллон распыляли дополнительный состав верхнего покрытия (1010D), состоящий из 1 мг холестерина и ПЭГ600-холестерина, для покрытия слоя микрорезервуаров. Для получения данного верхнего покрытия 23 мг холестерина-PEG600 и 224 мг холестерина растворяли в 7 мл изопропанола. Масса целевого покрытия 1 мг на баллоне диаметром 5,0 мм × длиной 20 мм соответствует 3,2 мкг/мм² общего верхнего покрытия, состоящего из 0,3 мкг/мм² холестерин-PEG600 и 2,9 мкг/мм² холестерина.

Пример 10: Адгезия покрытий к поверхности просвета сосуда

[0104] Свиные артерии ex-vivo промывали 37°C раствором Рингера с лактатом при пульсирующем потоке 50 мл/мин (приблизительно 72 уд/мин) в течение 5 минут.Баллоны, покрытые составом из примера 3, накачивали в просвете свиных артерий ex-vivo до приблизительного растяжения 1:1,2 для переноса покрытия, содержащего лекарственное средство, в просвет сосуда. Раствор, прошедший через артерии до и после накачивания (до и после смывания), баллон, применяемый для артерий, и участок артерии, контактирующий с накачанным баллоном, впоследствии анализировали на содержание лекарственного средства через 5 минут после накачивания. Сосуды, обработанные составами 1205А и 1209А, промывали в течение 60 мин для оценки увеличенной стабильности перенесенного покрытия. Количество лекарственного средства, измеренное во всех источниках анализа, суммировали и сравнивали с оценочным содержанием лекарственного средства баллона в расчете на массу покрытия. Долю лекарственного средства, переносимого в артерию, на основе оценочного содержания лекарственного средства баллона с учетом массы покрытия, применяли в качестве показателя эффективности переноса.

Таблица 7. Состав стеариновая кислота - холестерин [Состав 1023E]

Образец баллона Извлеченный сиролимус [мкг] Общий извлеченный сиролимус [мкг] % общего сиролимуса на баллоне, перенесенного в артерию 1 мин перед промывкой 1 мин после промывки 2 мин после промывки Остаток на баллоне Артерия 53 12 110 10 9 66 207 16 54 27 120 10 19 90 266 22 55 30 87 7 26 136 286 33 56 23 177 10 6 53 269 13 57 37 186 9 6 99 337 24 58 16 148 10 0 38 212 9 Среднее 24,2 138,0 9,3 11,0 80,3 262,8 19,5 SD 9,2 39,17 1,2 9,6 35,5 48,6 9

Таблица 8. Состав эруковая кислота - DC-холестерин [Состав 0424A]

Образец баллона Извлеченный сиролимус [мкг] Общий извлеченный сиролимус [мкг] % общего сиролимуса на баллоне, перенесенного в артерию 1 мин перед промывкой 1 мин после промывки 2 мин после промывки Остаток на баллоне Артерия 0424A-1 1 4 1 160 8 185 3 0424A-2 2 5 2 214 12 247 5 0424A-3 2 9 1 253 7 290 3 Среднее 1,8 5,9 1,5 209,2 8,8 240,8 3,9 SD 0,4 2,7 0,8 46,7 2,9 53,0 1,3

Таблица 9. Состав нервоновая кислота - DC-холестерин [Состав 0422E]

Образец баллона Извлеченный сиролимус [мкг] Общий извлеченный сиролимус [мкг] % общего сиролимуса на баллоне, перенесенного в артерию 1 мин перед промывкой 1 мин после промывки 2 мин после промывки Остаток на баллоне Артерия 0422E-1 5 28 6 128 62 229 22 0422E-2 3 39 4 90 35 171 12 0422E-3 16 8 4 76 84 187 29 Среднее 8 25 4 98 61 196 21,2 SD 7 16 1 27 25 30 8,6

[0105] Баллоны, покрытые составом из примера 4, также тестировали на свиных артериях ex-vivo.

Таблица 10. Состав стеариновая кислота - холестерин-альфа токоферол [Состав 1009A/1010D]

Образец баллона Извлеченный сиролимус [мкг] Общий извлеченный сиролимус [мкг] % общего сиролимуса на баллоне, перенесенного в артерию 1 мин перед промывкой 1 мин после промывки 2 мин после промывки Остаток на баллоне Артерия 40 N/A 78 3 354 28 463 6 41 12 120 4 301 31 468 6

[0106] Баллоны, покрытые составом из примера 5, также тестировали на свиных артериях ex-vivo.

Таблица 11. Состав L-альфа-фосфатидилхолин - холестерин [Состав 0311A]

Образец баллона Извлеченный сиролимус [мкг] Общий извлеченный сиролимус [мкг] % общего сиролимуса на баллоне, перенесенного в артерию 1 мин перед промывкой 1 мин после 2 мин после Остаток на баллоне Артерия 0311A-1 51 60 4 12 26 153 9 0311A-2 100 74 4 25 7 210 2 0311A-3 44 92 5 26 45 212 15 Среднее 65,0 75,3 4,3 21,0 26,0 191,7 8,7 SD 30,5 16,0 0,6 7,8 19,0 33,5 6,5

[0107] Баллоны, покрытые составом из примера 6, также тестировали на свиных артериях ex-vivo.

Таблица 12. DEPC - DC-холестерин [Состав 0410A]

Образец баллона Извлеченный сиролимус [мкг] Общий извлеченный сиролимус [мкг] % общего сиролимуса на баллоне, перенесенного в артерию 1 мин перед промывкой 1 мин после 2 мин после Остаток на баллоне Артерия 0410A-1 17 21 3 12 196 249 52 0410A-2 34 12 2 15 228 290 60 0410A-3 17 30 1 14 137 199 53 Среднее 65 75 4 21 26 192 55 SD 31 16 1 8 19 34 6,3

Таблица 13. Состав DNPC - DC-Холестерин [Состав 0421A]

Образец баллона Извлеченный сиролимус [мкг] Общий извлеченный сиролимус [мкг] % общего сиролимуса на баллоне, перенесенного в артерию 1 мин перед промывкой 1 мин после 2 мин после Остаток на баллоне Артерия 0421A-1 16 6 1 32 127 259 40% 0421A-2 18 13 3 29 114 240 35% 0421A-3 21 9 7 24 138 264 43% Среднее 18,4 9,4 3,6 28,4 126,4 254,4 39,4% SD 2,7 3,6 2,7 4,2 12,2 12,5 3,8%

Таблица 14. Состав DNPC - DC-Холестерин - Холестерин [Состав 0421B]

Образец баллона Извлеченный сиролимус [мкг] Общий извлеченный сиролимус [мкг] % общего сиролимуса на баллоне, перенесенного в артерию 1 мин перед промывкой 1 мин после 2 мин после Остаток на баллоне Артерия 0421B-1 8 16 1 120 131 276 45 0421B-2 5 21 2 196 108 331 37 0421B-3 4 22 5 137 83 250 28 Среднее 5,3 19,7 2,7 151,2 107,1 286,0 36,7 SD 2,1 2,9 2,0 39,9 23,9 41,3 8,2

Таблица 15. Состав DNPC - DC-Холестерин (без ПЭГ-липида) [Состав 1205A]

Образец баллона Извлеченный сиролимус [мкг] Общий извлеченный сиролимус [мкг] % общего сиролимуса на баллоне, перенесенного в артерию 1 мин перед промывкой 1 мин после 2 мин после Остаток на баллоне Артерия 106 14 47 3 94 168 326 47 105 10 84 5 142 165 406 46 107 8 68 4 100 147 327 41 108 9 43 4 121 144 321 41 109 4 66 9 62 158 299 45 110 3 52 1 128 126 310 35 Среднее 8,0 60,0 4,3 107,8 151,3 331,5 42,5 SD 4,0 15,5 2,7 28,6 15,6 38,0 4,5

Таблица 16. [Состав DNPC - DC-Холестерин (ПЭГ-липид) [Состав 1209A]

Образец баллона Извлеченный сиролимус [мкг] Общий извлеченный сиролимус [мкг] % общего сиролимуса на баллоне, перенесенного в артерию 1 мин перед промывкой 1 мин после 2 мин после Остаток на баллоне Артерия 124 5 64 1 30 148 248 38 125 5 79 4 88 158 334 41 126 4 45 9 144 152 354 39 127 8 73 5 135 124 345 32 128 2 49 5 98 190 344 49 129 4 89 5 90 149 337 38 Среднее 4,7 66,5 4,8 97,5 153,5 327,0 39,5 SD 2,0 17,2 2,6 40,7 21,3 39,3 5,5

Таблица 17. Состав DNPC - DC-Холестерин (ПЭГ-липид) [Состав 0513A]

Образец баллона Извлеченный сиролимус [мкг] Общий извлеченный сиролимус [мкг] % общего сиролимуса на баллоне, перенесенного в артерию 1 мин перед промывкой 1 мин после 2 мин после Остаток на баллоне Артерия 0513A-1 6 4 1 134 67 212 30% 0513A-2 5 12 2 150 85 254 38% 0513A-3 5 2 1 152 88 248 39% Среднее 5,3 6,0 1,3 145,3 80,0 238,0 35,4% SD 0,6 5,3 0,6 9,9 11,4 22,7 5,0%

[0108] Поверхность просвета артерии после расширения баллона, покрытого составом 1209А, и через один час после промывки жидкостью после расширения исследовали посредством темнопольной микроскопии. Фиг.4 представляет собой микрофотографию поверхности просвета при 200-кратном увеличении, показывающую сцепленный материал. Фиг.5 представляет собой микрофотографию поверхности при 1000-кратном увеличении, показывающую, что сцепленный материал представляет собой слой сферических микрорезервуаров, окруженных материалом покрытия.

Пример 11: Адгезия покрытий на внутрипросветную поверхность сосуда для составов с переменным содержанием ПЭГ-липида

[0109] Образцы из примера 7 тестировали на перенос покрытия и устойчивость к смыванию с применением способов из примера 10. Результаты сведены в таблицу для сравнения покрытий с DNPC и DC-Холестерином в равной пропорции с различными количествами DOPE-mPEG350. [Составы 1205A, 1209A, 0422A, 0422B]

Таблица 18. Перенос покрытия и устойчивость к смыванию различных покрывающих составов

Состав Извлеченный сиролимус [мкг] Общий извлеченный сиролимус [мкг] % общего сиролимуса на баллоне, перенесенного в артерию 1 мин перед промывкой 1 мин после 2 мин после Остаток на баллоне Артерия No ПЭГ-липид 8,0
±4,0 60,0
±15,5 4,3
±2,7 107,8
±28,6 151,3
±15,6 331,5
±38,0 42,5
±4,5 5,9% mPEG 350 4,7
±2,0 66,5
±17,2 4,8
±2,6 97,5
±40,7 153,5
±21,3 327,0
±39,3 39,5
±5,5 12,4% mPEG 350 6,5
±3,2 38,9
±21,0 4,5
±0,6 107,4
±35,5 90,4
±29,2 247,6
±55,1 30,0
±9,7% 25% mPEG 350 25,0
±26,1 68,3
±36,7 6,2
±3,2 17,9
±12,0 106,7
±19,8 224,1
±27,8 36,0
±6,7%

[0110] Результаты демонстрируют значительный перенос покрытия, содержащего лекарственное средство, в просвет сосуда. Потеря покрытия, содержащего лекарственное средство, во время предварительной промывки увеличилась для покрывающего состава с 25% ПЭГ-липид.

Пример 12: Адгезия покрытия с дополнительным содержанием рапамицина на внутрипросветную поверхность сосуда

[0111] Состав из примера 8 испытывали на перенос покрытия и устойчивость к смыванию с применением способов примера 10.

Таблица 19. Состав DNPC - DC-Холестерин с дополнительным лекарственным средством [Состав 0512A]

Образец баллона Извлеченный сиролимус [мкг] Общий извлеченный сиролимус [мкг] % общего сиролимуса на баллоне, перенесенного в артерию 1 мин перед промывкой 1 мин после 2 мин после Остаток на баллоне Артерия 0512A-1 3 43 2 155 76 279 29% 0512A-2 5 9 10 51 39 114 15% 0512A-3 6 8 2 135 47 198 18% Среднее 4,7 20,0 4,7 113,7 54,0 197,0 20,9% SD 1,5 19,9 4,6 55,2 19,5 82,5 7,5%

[0112] Результаты демонстрируют значительный перенос лекарственного средства в просвет сосуда из покрытия с добавлением дополнительного лекарственного средства к компонентам покрывающего состава фосфолипиду и холестерину.

Пример 13: Высвобождение лекарственного средства в сосуд, подлежащий лечению, in-vivo

[0113] Для получения баллонных катетеров, покрытых составом с микрорезервуарами, содержащими лекарственное средство, 100 мг DNPC, 103 мг DC-холестерина и 12,5 мг DOPE-mPEG350 смешивали с 14 мг гептана. Смесь нагревали до 60°С для растворения твердых компонентов и охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли 195 мг микросфер образца #6 и перемешивали для суспендирования микросфер. Баллонные катетеры с баллонами диаметром 3,0 мм х длиной 20 мм покрывали составом с применением способов, описанных в примере 9. Покрытые баллонные катетеры высушивали. На баллоны наносили в среднем 1,28 мг±0,12 мг сухого покрытия, в результате чего получали плотность покрытия 6,80 мкг/мм² и плотность лекарственного средства 1,06 мкг/мм². Баллоны сдували и складывали для последующего применения до конфигурации с меньшим поперечным сечением и упаковывали в оболочку для сохранения сложенной конфигурации. Баллонные катетеры упаковывали и стерилизовали ионизирующим излучением в минимальной дозе 25 килоГрей.

[0114] Илеофеморальную артерию кроликов применяли для оценки переноса in vivo лекарственного покрытия в артериальный сосуд. Сегмент илеоферморальной артерии для лечения сначала освобождали от эндотелия, чтобы воспроизвести повреждение ткани после ангиопластики. Осуществляли разрез общей сонной артерии, и баллонный клинообразный катетер размером вводили в артерию и направляли под флюороскопическим контролем к месту лечения идеофеморальной артерии. Контрастный агент вводили через катетер и записывали ангиограммы идеофеморальных артерий. Баллонный клинообразный катетер заменяли на баллонный катетер для стандартной ангиопластики диаметром 3,0 мм и длиной 8 мм под флюороскопическим контролем, накачивали и отводили проксимально в его расширенном состоянии примерно до уровня бифуркации подвздошной кости, чтобы оголить часть артерии. Баллонный катетер для ангиопластики заменяли на баллонный катетер с лекарственным покрытием. Катетер продвигали к участку оголенного сосуда и надували в течение 120 секунд. Баллон сдували и удаляли. Лечили как правую, так и левую подвздошные артерии каждого животного.

[0115] Всего обрабатывали 11 животных. Одно животное (2 обработанные подвздошные артерии) подвергали эвтаназии через 1 час после обработки, и участки сосудов извлекали для микроскопического исследования. Другое животное (2 обработанные подвздошные артерии) подвергали эвтаназии через 24 часа после обработки, и участки сосудов извлекали для микроскопического исследования. У трех животных (6 подвздошных артерий) извлекали в каждый момент времени 1 час, 7 дней и 28 дней. Образцы крови у этих животных отбирали до операции, через 0,5, 1, 4 часа после лечения и при умерщвлении. Сегменты сосуда извлекали и анализировали на содержание лекарственного средства путем количественного определения ВЭЖХ/МС.

[0116] Анализ образцов крови показал быстрое снижение количества лекарственного средства в циркулирующей крови с концентрацией 4,75 нг/мл через 30 минут, 2,63 нг/мл через 1 час и 0,82 нг/мл через 4 часа. Концентрация лекарственного средства в крови, собранной при умерщвлении в 7 день и 28 день, составляла ниже предела обнаружения для количественного анализа. Уровни в крови соответствовали экспоненциальной кривой затухания с периодом полувыведения 0,77 часа, что свидетельствует о быстром разведении и клиренсе лекарственного средства кровотоком.

[0117] Сканирующая электронная микроскопия и световая микроскопия образцов ткани, собранных через 1 час и 24 часа после обработки, показали слой материала на внутрипросветной поверхности сосуда со сферическими лекарственными микрорезервуарами в пределах слоя. Неравномерные участки фибрина наблюдали на внутрипросветной поверхности, но крупные отложения фибрина, свидетельствующие о несовместимости с кровью, связанные с покрытием, не были обнаружены.

[0118] Анализ обработанных сегментов сосудов показал, что уровни лекарственного средства в ткани составили 261 мкг/г±116,5 мкг/г через 1 час после обработки, 43,8 мкг/г±34,2 мкг/г через 7 дней после обработки и 21,5 мкг/г±17,3 мкг/г через 28 дней после обработки. Результаты указывают на адгезию покрытия, содержащего микрорезервуары с лекарственным средством, к внутрипросветной поверхности артерии с непрерывным присутствием лекарственного средства, связанного с тканями обрабатываемого сосуда, через 28 дней. Связанные с тканями уровни лекарственного средства демонстрировали быстрое начальное снижение, которое замедлялось между 7 и 28 днями. Связанные с тканями уровни лекарственного средства с 7 по 28 день соответствовали экспоненциальному затуханию, что указывает на период полувыведения приблизительно 20,4 дня.

Пример 14: Адгезия покрытий к внутрипросветной поверхности сосуда для покрывающего состава, содержащего микрочастицы сиролимуса

[0119] Кристаллический порошок сиролимуса измельчали, отбирали 100 мг и добавляли примерно к 75 мг композиции фосфолипидного вспомогательного вещества (примерно 15% DOPE-mPEG350, 35% DNPC, 50% DC-Холестерина). Измельченные микрочастицы сиролимуса диспергировали и суспендировали в составе с помощью магнитной мешалки, а затем распыляли на баллонные катетеры 4x30 мм с применением ультразвуковой системы распыления Sonotek PSI. Скорость потока состава для ультразвукового распыления устанавливали на уровне 0,210 мл/мин, и применяли 4 прохода для достижения целевой массы покрытия, составляющей 2 миллиграмма, что соответствует приблизительно 3 мкг сиролимуса на мм² площади поверхности баллона. Фиг. 6 представляет собой микрофотографию поверхности баллона с покрытием при 100-кратном увеличении, показывающую покрытие, содержащее микрорезервуары, содержащие кристаллический сиролимус.

[0120] Несколько сонных артерий свиньи диаметром 4 мм подключали к системе пульсирующего потока лактированного раствора Рингера при 72 ударах в минуту со скоростью примерно 100 мл/мин. Покрытые баллонные катетеры вводили в артерию и оставляли спущенными, в то время как жидкость прокачивали через артерию в течение 1 минуты и собирали для имитации смыва во время перемещения к поражению. Затем баллон надували в течение одной минуты, спускали воздух, удаляли, артерию промывали, и жидкость собирали в течение дополнительной минуты. В течение второй минуты смывную жидкость собирали отдельно, после чего обеспечивали течение жидкости еще 3 минуты, в общей сложности 5 минут. Через 5 минут артерию разрезали по длине, визуально осматривали, затем анализировали на содержание сиролимуса. Три покрытых катетера с одним и тем же составом были протестированы на артериях. На высушенных артериях видно покрытие белого осадка, указывающее на значительный перенос. Фиг. 7 представляет собой микрофотографию поверхности артерии при 50-кратном увеличении, показывающую сцепленный материал, и фиг. 8 представляет собой микрофотографию поверхности артерии при 1000-кратном увеличении, показывающую сцепленный материал.

[0121] После визуального осмотра 3 обработанные артерии растворяли в ацетонитриле и анализировали на содержание сиролимуса. Баллонные катетеры анализировали на остаточный сиролимус.Пробы за 1 минуту до, через 1 минуту и 2 минуты после промывки фильтровали через 0,2 мкм ПТФЭ-фильтры и растворяли в ацетонитриле. Количество сиролимуса, выделенного из каждой группы, представлено в таблице 20. Было обнаружено, что из общей отслеживаемой массы лекарственного средства в среднем 42% сцеплены с артерией свиньи после 5 минут промывания. Это демонстрирует, что такое измельченное микрокристаллическое покрытие сиролимуса способно к переносу в артерии.

Таблица 20. Перенос покрытия и устойчивость к смыванию

ID Извлеченный сиролимус [мкг] Общий извлеченный сиролимус [мкг] 1 мин перед промывкой 1 мин после 2 мин после Остаток на баллоне Артерия FR 4-1 24,537 71,876 3,5756 120,77 167,28 388,04 FR 4-2 1,3316 65,114 3,1056 140,61 212,24 422,40 FR 4-3 4,2115 68,768 5,7644 191,6 130,43 400,77 Среднее 10,03 68,59 4,15 150,99 169,98 403,74 Процент 2,5% 17,0% 1,0% 37,4% 42,1% 100,0%

Дополнительные варианты реализации

[0122] Хотя настоящее изобретение раскрыто в контексте некоторых предпочтительных вариантов реализации и примеров, специалистам в данной области техники будет понятно, что настоящее изобретение выходит за рамки конкретных раскрытых вариантов реализации для других альтернативных вариантов реализации и/или применения изобретения и очевидных модификаций и их эквивалентов. Кроме того, предполагают, что различные аспекты и признаки описанного изобретения могут быть реализованы на практике отдельно, объединены вместе или заменены друг другом, и что множество комбинаций и подкомбинаций признаков и аспектов может быть осуществлено, и все еще находиться в пределах объема настоящего изобретения. Кроме того, раскрытие в настоящем документе любого конкретного признака, аспекта, способа, свойства, характеристики, качества, атрибута, элемента и т.п.в связи с вариантом реализации может быть использовано во всех других вариантах реализации, изложенных в настоящем документе. Таким образом, предполагают, что объем настоящего изобретения, описанного в настоящем документе, не должен быть ограничен определенными раскрытыми вариантами реализации, описанными выше, но должен определяться только путем ясного прочтения формулы изобретения.

[0123] Условный язык, например, среди прочего, «мог бы», «возможно» или «может», если конкретно не указано иное или иным образом не понимается из контекста, в основном предназначен для выражения того, что определенные варианты реализации включают определенные функции или элементы, в то время как другие варианты реализации не включают.Таким образом, такой условный язык в целом не предназначен для того, чтобы подразумевать, что признаки или элементы каким-либо образом необходимы для одного или нескольких вариантов реализации.

Итоги вариантов реализации

[0124] Покрытие для расширяемой части катетера, содержащее гидрофобную матрицу и диспергированную фазу, содержащее множество микрорезервуаров в гидрофобной матрице, при этом множество микрорезервуаров содержит первый активный агент и первый биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер.

[0125] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, первый активный агент смешан с или диспергирован в первом биоразлагаемом или биоразрушаемом полимере.

[0126] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, множество микрорезервуаров дополнительно содержит второй активный агент.Второй активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, производного паклитаксела, производного сиролимуса, аналогов паклитаксела, аналогов сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК, стероидов и ингибиторов комплемента.

[0127] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, множество микрорезервуаров дополнительно содержит второй биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. Второй биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер выбран из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и их сополимеров, полидиоксанона, поликапролактона, полифосфазина, коллагена, желатина, хитозана, гликозаминогликанов и их комбинаций.

[0128] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, гидрофобная матрица включает по меньшей мере одно гидрофобное соединение, выбранное из группы, состоящей из стеринов, липидов, фосфолипидов, жиров, жирных кислот, поверхностно-активных веществ и их производных.

[0129] В некоторых вариантах реализации покрытия, описанного выше, гидрофобная матрица включает холестерин и жирную кислоту. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение холестерина к жирной кислоте находится в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 3:1.

[0130] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, жирная кислота выбрана из группы, состоящей из лауриновой кислоты, лауролеиновой кислоты, тетрадекадиеновой кислоты, октановой кислоты, миристиновой кислоты, миристолеиновой кислоты, деценовой кислоты, декановой кислоты, гексадеценовой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, линоленовой кислоты, линолевой кислоты, олеиновой кислоты, вакценовой кислоты, стеариновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, арахидоновой кислоты, мидовой кислоты, арахиновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, докозапентаеновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, докозеновой кислоты, тетракозановой кислоты, гексакозеновой кислоты, пристановой кислоты, фитановой кислоты и нервоновой кислоты.

[0131] В некоторых вариантах реализации покрытия, описанного выше, гидрофобная матрица включает холестерин и фосфолипид. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение холестерина и фосфолипида составляет в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 3:1.

[0132] В некоторых вариантах реализации фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина или фосфатидилинозитола.

[0133] В некоторых вариантах реализации фосфолипид представляет собой катионный фосфолипид. В некоторых вариантах реализации катионный фосфолипид представляет собой фосфатидилэтаноламин, диолеоилфосфатидилэтаноламин (DOPE) или аминопроизводное фосфатидилхолина.

[0134] В некоторых вариантах реализации фосфолипид содержит ацильную цепь длиной от примерно 20 до примерно 34 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации фосфолипид выбран из группы, состоящей из диэйкозеноилфосфатидилхолина (1,2-диэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C20:1 PC), диарахидоноилфосфатидилхолина (1,2-диарахидоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C20:0 PC), диэрукоилфосфатидилхолина (1,2-диэрукоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C22:1 PC), дидокозагексаеноилфосфатидилхолина (1,2-дидокозагексаеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C22:6 PC), генэйкозеноилфосфатидилхолина (1,2-генэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C21:1 PC) и динервонилфосфатидилхолина (1,2-динервоноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C24:1 PC).

[0135] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, холестерин представляет собой DC-Холестерин.

[0136] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, множество микрорезервуаров составляет от примерно 10% до примерно 75% по массе покрытия.

[0137] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, множество микрорезервуаров имеет средний диаметр от примерно 1,5 микрометров до примерно 8 микрометров. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров имеет средний диаметр от примерно 2 микрометров до примерно 6 микрометров. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров имеет средний диаметр от примерно 3 микрометров до примерно 5 микрометров.

[0138] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, множество микрорезервуаров имеет кинетику высвобождения активного агента с периодом полувыведения не менее 14 дней.

[0139] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, первый биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер выбран из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и их сополимеров, полидиоксанона, поликапролактона, полифосфазина, коллагена, желатина, хитозана, гликозаминогликанов и их комбинаций.

[0140] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, первый активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, производного паклитаксела, производного сиролимуса, аналогов паклитаксела, аналогов сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК, стероидов и ингибиторов комплемента.

[0141] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, первый активный агент составляет от примерно 10% до примерно 50% по массе множества микрорезервуаров.

[0142] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, покрытие дополнительно содержит третий активный агент вне множества микрорезервуаров. В некоторых вариантах реализации третий активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, производного паклитаксела, производного сиролимуса, аналогов паклитаксела, аналогов сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК, стероидов и ингибиторов комплемента. В некоторых вариантах реализации третий активный агент является таким же, как первый активный агент.

[0143] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, гидрофобная матрица дополнительно включает ПЭГ-липид. В некоторых вариантах реализации ПЭГ-липид выбран из группы, состоящей из 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 (DPPE-mPEG550) и 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-500 (DOPE-mPEG550). В некоторых вариантах реализации ПЭГ-липид составляет от примерно 1% до примерно 30% по массе гидрофобной матрицы. В некоторых вариантах реализации ПЭГ-липид составляет от примерно 12% или менее по массе гидрофобной матрицы.

[0144] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, покрытие дополнительно содержит одну или более добавок, независимо выбранных из усилителей проницаемости и стабилизаторов.

[0145] В вариантах реализации покрытия, как описано выше, покрытие имеет поверхностную концентрацию от примерно 1 мкг/мм² до примерно 10 мкг/мм².

[0146] Катетер, содержащий расширяемую часть на удлиненном теле, и любой вариант реализации покрытия, описанный выше, на расширяемой части. В некоторых вариантах реализации катетер дополнительно содержит разделительный слой между расширяемой частью и покрытием, при этом разделительный слой сконструирован, чтобы отделять покрытие от расширяемой части. В некоторых вариантах реализации разделительный слой содержит DSPE-mPEG350 или DSPE-mPEG500. В некоторых вариантах реализации разделительный слой имеет поверхностную концентрацию от примерно 0,1 мкг/мм² до примерно 5 мкг/мм².

[0147] В вариантах реализации катетера, как описано выше, катетер дополнительно содержит защитное покрытие на покрытии. В некоторых вариантах реализации защитное покрытие содержит гидрофильный полимер, углевод или амфифильный полимер. В некоторых вариантах реализации защитное покрытие представляет собой гликозаминогликан или кристаллизованный сахар. В некоторых вариантах реализации защитное покрытие имеет поверхностную концентрацию от примерно 0,1 мкг/мм² до примерно 5 мкг/мм².

[0148] Покрывающий состав для расширяемой части катетера, содержащий твердую часть и жидкость. Твердая часть содержит множество микрорезервуаров и по меньшей мере одно гидрофобное соединение, при этом множество микрорезервуаров содержит первый активный агент и первый биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. В некоторых вариантах реализации первый активный агент смешан с или диспергирован в первом биоразлагаемом или биоразрушаемом полимере.

[0149] В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров также включают второй активный агент.В некоторых вариантах реализации второй активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, производного паклитаксела, производного сиролимуса, аналогов паклитаксела, аналогов сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК, стероидов и ингибиторов комплемента. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров дополнительно включает второй биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. В некоторых вариантах реализации второй биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер выбран из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и их сополимеров, полидиоксанона, поликапролактона, полифосфазина, коллагена, желатина, хитозана, гликозаминогликанов и их комбинаций.

[0150] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, жидкость выбрана из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, гептана и фторуглеродной смеси, спиртовой и фторуглеродной смеси, и смеси спирта и воды.

[0151] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, твердая часть дополнительно содержит третий активный агент вне множества микрорезервуаров. В некоторых вариантах реализации третий активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, производного паклитаксела, производного сиролимуса, аналогов паклитаксела, аналогов сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК, стероидов и ингибиторов комплемента.

[0152] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, как описано выше, первый активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, производного паклитаксела, производного сиролимуса, аналогов паклитаксела, аналогов сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК, стероидов и ингибиторов комплемента.

[0153] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, по меньшей мере одно гидрофобное соединение выбрано из группы, состоящей из стеринов, липидов, фосфолипидов, жиров, жирных кислот, поверхностно-активных веществ и их производных.

[0154] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, по меньшей мере одно гидрофобное соединение содержит холестерин и жирную кислоту. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение холестерина к жирной кислоте находится в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 3:1. В некоторых вариантах реализации жирная кислота выбрана из группы, состоящей из лауриновой кислоты, лауролеиновой кислоты, тетрадекадиеновой кислоты, октановой кислоты, миристиновой кислоты, миристолеиновой кислоты, деценовой кислоты, декановой кислоты, гексадеценовой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, линоленовой кислоты, линолевой кислоты, олеиновой кислоты, вакценовой кислоты, стеариновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, арахидоновой кислоты, мидовой кислоты, арахиновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, докозапентаеновой кислоты, докозатетраеновой кислоты, докозеновой кислоты, тетракозановой кислоты, гексакозеновой кислоты, пристановой кислоты, фитановой кислоты и нервоновой кислоты.

[0155] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, по меньшей мере одно гидрофобное соединение содержит холестерин и фосфолипид. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение холестерина и фосфолипида составляет в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 3:1. В некоторых вариантах реализации фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина и фосфатидилинозитола.

[0156] В некоторых вариантах реализации фосфолипид представляет собой катионный фосфолипид. В некоторых вариантах реализации катионный фосфолипид представляет собой фосфатидилэтаноламин, диолеоилфосфатидилэтаноламин (DOPE) или аминопроизводное фосфатидилхолина.

[0157] В некоторых вариантах реализации фосфолипид содержит ацильную цепь длиной от примерно 20 до примерно 34 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации фосфолипид выбран из группы, состоящей из диэйкозеноилфосфатидилхолина (1,2-диэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C20:1 PC), диарахидоноилфосфатидилхолина (1,2-диарахидоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C20:0 PC), диэрукоилфосфатидилхолина (1,2-диэрукоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C22:1 PC), дидокозагексаеноилфосфатидилхолина (1,2-дидокозагексаеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C22:6 PC), генэйкозеноилфосфатидилхолина (1,2-генэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C21:1 PC) и динервонилфосфатидилхолина (1,2-динервоноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C24:1 PC).

[0158] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, холестерин представляет собой DC-Холестерин.

[0159] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, твердая часть дополнительно содержит ПЭГ-липид и/или добавку. В некоторых вариантах реализации ПЭГ-липид выбран из группы, состоящей из 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 (DPPE-mPEG550) и 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-500 (DOPE-mPEG550).

[0160] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, множество микрорезервуаров составляет от примерно 10% до примерно 75% по массе твердой части.

[0161] В некоторых вариантах реализации покрывающего состава, описанного выше, твердая часть составляет от примерно 2 до примерно 7% по массе покрывающего состава.

[0162] Способ нанесения покрытия на расширяемую часть катетера включающий нанесение покрывающего состава по любому из вариантов реализации, описанных выше, на поверхность накачанной расширяемой части катетера, выпаривание жидкости и спуск расширяемой части. В некоторых вариантах реализации нанесение покрывающего состава включает распыление, нанесение покрытия погружением, нанесение покрытия валиком, электростатическое осаждение, печать, пипетирование или дозирование.

[0163] В некоторых вариантах реализации способа, описанного выше, способ дополнительно включает нанесение разделительного слоя на расширяемую часть. В некоторых вариантах реализации разделительный слой содержит DSPE-mPEG350 или DSPE-mPEG500.

[0164] Способ лечения или предотвращения состояния в месте лечения, включающий введение катетера, содержащего расширяемую часть, к месту лечения, при этом расширяемая часть покрыта покрытием по любому варианту реализации, описанному выше, накачивание расширяемой части, чтобы обеспечить контакт между покрытием и тканью в месте лечения, спуск расширяемой части, и удаление катетера.

[0165] В вариантах реализации способа, описанного выше, контакт между тканью и покрытием обеспечивает перенос по меньшей мере части покрытия на расширяемой части к месту лечения. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает поддержание контакта между покрытием и тканью в течение периода от примерно 30 до примерно 120 секунд.

[0166] В вариантах реализации любого способа, описанного выше, состояние выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, стеноза или уменьшения диаметра просвета в пораженном кровеносном сосуде, рестеноза и внутристентового рестеноза и их комбинаций.

[0167] В вариантах реализации любого способа, описанного выше, дополнительный разделительный слой наносят между расширяемой частью и покрытием.

[0168] В некоторых вариантах реализации катетер содержит расширяемую часть на удлиненном теле; и покрытие на внешней поверхности расширяемой части, при этом покрытие включает липофильную матрицу, при этом липофильная матрица включает по меньшей мере один липид; множество микрорезервуаров диспергированы в липофильной матрице, при этом множество микрорезервуаров содержит активный агент; и при этом липофильная матрица имеет конфигурацию, обеспечивающую адгезию на внутрипросветную поверхность, при расширении расширяемой части, и перенос по меньшей мере части множества микрорезервуаров на внутрипросветную поверхность.

[0169] В некоторых вариантах реализации катетера, описанного выше, активный агент является кристаллическим.

[0170] В некоторых вариантах реализации катетера, описанного выше, множество микрорезервуаров дополнительно включает биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. В некоторых вариантах реализации биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер выбран из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и их сополимеров, полидиоксанона, поликапролактона, полифосфазина, коллагена, желатина, хитозана и гликозаминогликанов. В некоторых вариантах активный агент составляет от примерно 10% до примерно 50% по массе микрорезервуаров.

[0171] В некоторых вариантах реализации катетера, описанного выше, по меньшей мере один липид содержит фосфолипид. В некоторых вариантах реализации фосфолипид включает длину ацильной цепи от примерно 20 до примерно 34 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина и фосфатидилинозитола. В некоторых вариантах реализации фосфолипид выбран из группы, состоящей из диэйкозеноилфосфатидилхолина (1,2-диэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C20:1 PC), диарахидоноилфосфатидилхолина (1,2-диарахидоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C20:0 PC), диэрукоилфосфатидилхолина (1,2-диэрукоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C22:1 PC), дидокозагексаеноилфосфатидилхолина (1,2-дидокозагексаеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C22:6 PC), генэйкозеноилфосфатидилхолина (1,2-генэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C21:1 PC) и динервонилфосфатидилхолина (1,2-динервоноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C24:1 PC).

[0172] В некоторых вариантах реализации фосфолипид содержит катионный фосфолипид. В некоторых вариантах реализации катионный фосфолипид представляет собой фосфатидилэтаноламин, диолеоилфосфатидилэтаноламин или аминопроизводное фосфатидилхолина. В некоторых вариантах реализации липофильная матрица дополнительно содержит стерин. В некоторых вариантах реализации стерин выбран из группы, состоящей из холестерина, стигмастерина, ланостерина, ситостерина, DHEA, N4-холестерил-спермина, гуанидия-холестерина /BGTC и DC-холестерина.

[0173] В некоторых вариантах реализации катетера покрытие имеет температуру плавления от комнатной температуры до температуры тела. В некоторых вариантах реализации катетера покрытие содержит от примерно 10% до примерно 75% по массе множества микрорезервуаров.

[0174] В некоторых вариантах реализации катетера множество микрорезервуаров имеет средний диаметр от примерно 1,5 микрометров до примерно 8 микрометров. В некоторых вариантах реализации множество микрорезервуаров имеет средний диаметр от примерно 2,0 микрометров до примерно 6 микрометров.

[0175] В некоторых вариантах реализации катетера активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, производного паклитаксела, производного сиролимуса, аналогов паклитаксела, аналогов сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК, стероидов и ингибиторов комплемента.

[0176] В некоторых вариантах реализации катетера покрытие дополнительно содержит полиэтиленгликоль-содержащий липид (ПЭГ-липид). В некоторых вариантах реализации ПЭГ-липид выбран из группы, состоящей из 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 (DPPE-mPEG550) и 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-500 (DOPE-mPEG550). В некоторых вариантах реализации ПЭГ-липид составляет от примерно 1% до примерно 10% по массе гидрофобной матрицы.

[0177] В некоторых вариантах реализации катетера покрытие дополнительно содержит одну или более добавок, независимо выбранных из усилителей проницаемости и стабилизаторов.

[0178] В некоторых вариантах реализации катетера покрытие имеет поверхностную концентрацию от примерно 1 мкг/мм² до примерно 10 мкг/мм².

[0179] В некоторых вариантах реализации катетер содержит расширяемую часть на удлиненном теле; покрытие на внешней поверхности расширяемой части, при этом покрытие включает липофильную матрицу, при этом липофильная матрица включает по меньшей мере один липид; множество микрорезервуаров диспергированы в липофильной матрице, при этом множество микрорезервуаров содержит активный агент; и при этом липофильная матрица имеет конфигурацию, обеспечивающую адгезию на внутрипросветную поверхность, при расширении расширяемой части, и перенос по меньшей мере части множества микрорезервуаров на внутрипросветную поверхность; и разделительный слой между расширяемой частью и покрытием, при этом разделительный слой выполнен, чтобы высвобождать покрытие от расширяемой части.

[0180] В некоторых вариантах реализации разделительный слой содержит DSPE-mPEG350 или DSPE-mPEG500. В некоторых вариантах реализации разделительный слой имеет поверхностную концентрацию от примерно 0,1 мкг/мм² до примерно 5 мкг/мм².

[0181] В некоторых вариантах реализации катетер дополнительно содержит защитное покрытие над первым покрытием. В некоторых вариантах реализации защитное покрытие содержит гидрофильный полимер, углевод или амфифильный полимер. В некоторых вариантах реализации защитное покрытие представляет собой гликозаминогликан или кристаллизованный сахар. В некоторых вариантах реализации защитное покрытие имеет поверхностную концентрацию от примерно 0,1 мкг/мм² до примерно 5 мкг/мм².

[0182] В некоторых вариантах реализации предложен способ нанесения покрытия на расширяемую часть катетера, включающий: нанесение покрывающего состава на поверхность накачанной расширяемой расширяемой части катетера, при этом покрывающий состав включает: множество микрорезервуаров, содержащих активный агент; по меньшей мере один липид; и жидкость, при этом жидкость выбрана из группы, состоящей из смеси пентана, гексана, гептана, гептана и фторуглерода, смеси спирта и фторуглерода и смеси спирта и воды; выпаривание жидкости; и спуск расширяемой части. В некоторых вариантах реализации покрывающий состав содержит твердое вещество, включающее множество микрорезервуаров, и по меньшей мере один липид, и множество микрорезервуаров составляет от примерно 10% до примерно 75% по массе твердого вещества.

[0183] В некоторых вариантах реализации способа множество микрорезервуаров дополнительно включает биоразлагаемый или биоразрушаемый полимер. В некоторых вариантах реализации активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, производного паклитаксела, производного сиролимуса, аналогов паклитаксела, аналогов сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК, стероидов и ингибиторов комплемента.

[0184] В некоторых вариантах реализации способа активный агент является кристаллическим.

[0185] В некоторых вариантах реализации способа по меньшей мере один липид содержит фосфолипид. В некоторых вариантах реализации фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина и фосфатидилинозитола.

[0186] В некоторых вариантах реализации фосфолипид включает фосфолипид с ацильной цепью длиной от примерно 20 до примерно 34 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации фосфолипид выбран из группы, состоящей из диэйкозеноилфосфатидилхолина (1,2-диэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C20:1 PC), диарахидоноилфосфатидилхолина (1,2-диарахидоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C20:0 PC), диэрукоилфосфатидилхолина (1,2-диэрукоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C22:1 PC), дидокозагексаеноилфосфатидилхолина (1,2-дидокозагексаеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C22:6 PC), генэйкозеноилфосфатидилхолина (1,2-генэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C21:1 PC) и динервонилфосфатидилхолина (1,2-динервоноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C24:1 PC).

[0187] В некоторых вариантах реализации способа, описанного выше, фосфолипид включает катионный фосфолипид. В некоторых вариантах реализации катионный фосфолипид представляет собой фосфатидилэтаноламин, диолеоилфосфатидилэтаноламин или аминопроизводное фосфатидилхолина.

[0188] В некоторых вариантах реализации способа, описанного выше, покрывающий состав дополнительно содержит стерин. В некоторых вариантах реализации стерин выбран из группы, состоящей из холестерина, стигмастерина, ланостерина, ситостерина, DHEA, N4-холестерил-спермина, гуанидия-холестерина /BGTC и DC-холестерина.

[0189] В некоторых вариантах реализации способа, описанного выше, покрывающий состав имеет содержание твердого вещества от примерно 2% до примерно 7% по массе, при этом твердое вещество включает множество микрорезервуаров и по меньшей мере один липид.

[0190] В некоторых вариантах реализации способа, описанного выше, покрывающий состав дополнительно содержит полиэтиленгликоль-содержащий липид (ПЭГ-липид).

[0191] В некоторых вариантах реализации способа, описанного выше, нанесение покрывающего состава включает распыление, нанесение покрытия погружением, нанесение покрытия валиком, электростатическое осаждение, печать, пипетирование или дозирование.

[0192] В некоторых вариантах реализации описанный выше способ дополнительно включает нанесение разделительного слоя на поверхность накачанной расширяемой части перед нанесением покрывающего состава.

[0193] В некоторых вариантах реализации описан способ лечения или предотвращения состояния в месте лечения, включающий введение катетера по п.1 к месту лечения; накачивание расширяемой части, чтобы обеспечить контакт между покрытием и тканью в месте лечения; спуск расширяемой части; и удаление катетера.

[0194] В некоторых вариантах реализации способа, описанного выше, контакт между тканью и покрытием обеспечивает перенос по меньшей мере части покрытия на расширяемой части к месту лечения.

[0195] В некоторых вариантах реализации способ, описанный выше, дополнительно включает поддержание контакта между расширяемой частью и покрытием в течение периода от примерно 30 до примерно 120 секунд.

[0196] В некоторых вариантах реализации способа, описанного выше, состояние выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, стеноза или уменьшения диаметра просвета в пораженном кровеносном сосуде, рестеноза и внутристентового рестеноза.

Группа изобретений относится к доставке лекарственного средства посредством расширяемых катетеров. Представлен катетер, содержащий: расширяемую часть на удлиненном теле; и покрытие на внешней поверхности расширяемой части. При этом указанное покрытие содержит: липофильную матрицу, которая содержит по меньшей мере один липид, более одного микрорезервуара, включающего только кристаллический активный агент, диспергированный в липофильной матрице. Липофильная матрица выполнена с возможностью обеспечения адгезии к внутрипросветной поверхности, когда расширяемая часть накачана, и переноса по меньшей мере части из более одного микрорезервуара на внутрипросветную поверхность. При этом более одного микрорезервуара являются однородными по размеру и имеют максимальный размер частиц 10 мкм, и менее 5% указанного более одного микрорезервуара имеют диаметр 1 мкм и менее. Также описаны способ нанесения покрытия на расширяемую часть катетера и способ лечения состояния в месте лечения. Достигается максимальный терапевтический эффект при минимальной токсичности высоких доз лекарственных препаратов. 3 н. и 42 з.п. ф-лы, 8 ил., 20 табл., 14 пр.

1. Катетер, содержащий:

расширяемую часть на удлиненном теле; и

покрытие на внешней поверхности расширяемой части, при этом указанное покрытие содержит:

липофильную матрицу, при этом липофильная матрица содержит по меньшей мере один липид,

более одного микрорезервуара, включающего только кристаллический активный агент, диспергированный в липофильной матрице; и

при этом липофильная матрица выполнена с возможностью обеспечения адгезии к внутрипросветной поверхности, когда расширяемая часть накачана, и переноса по меньшей мере части из более одного микрорезервуара на внутрипросветную поверхность; и

при этом более одного микрорезервуара являются однородными по размеру и имеют максимальный размер частиц 10 мкм, и менее 5% указанного более одного микрорезервуара имеют диаметр 1 мкм и менее.

2. Катетер по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере один липид содержит фосфолипид.

3. Катетер по п. 2, отличающийся тем, что фосфолипид содержит ацильную цепь длиной от примерно 20 до примерно 34 атомов углерода.

4. Катетер по п. 2, отличающийся тем, что фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола, диолеоилфосфатидилэтаноламина и аминопроизводного фосфатидилхолина.

5. Катетер по п. 2, отличающийся тем, что фосфолипид выбран из группы, состоящей из диэйкозеноилфосфатидилхолина (1,2-диэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C20:1 PC), диарахидоноилфосфатидилхолина (1,2-диарахидоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C20:0 PC), диэрукоилфосфатидилхолина (1,2-диэрукоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C22:1 PC), дидокозагексаеноилфосфатидилхолина (1,2-дидокозагексаеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C22:6 PC), генэйкозеноилфосфатидилхолина (1,2-генэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C21:1 PC) и динервонилфосфатидилхолина (1,2-динервоноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C24:1 PC).

6. Катетер по п. 2, отличающийся тем, что фосфолипид содержит катионный фосфолипид.

7. Катетер по п. 6, отличающийся тем, что катионный фосфолипид представляет собой фосфатидилэтаноламин, диолеоилфосфатидилэтаноламин или аминопроизводное фосфатидилхолина.

8. Катетер по п. 6, отличающийся тем, что липофильная матрица дополнительно содержит стерин.

9. Катетер по п. 8, отличающийся тем, что стерин выбран из группы, состоящей из холестерина, стигмастерина, ланостерина, ситостерина, DHEA, N4-холестерил-спермина, гуанидия-холестерина / BGTC и DC-холестерина.

10. Катетер по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что покрытие имеет температуру плавления от комнатной температуры до температуры тела.

11. Катетер по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что покрытие содержит от 10 до 75% по массе более одного микрорезервуара.

12. Катетер по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что более одного микрорезервуара имеют средний диаметр от 1,5 до 8 мкм.

13. Катетер по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что более одного микрорезервуара имеют средний диаметр от 2,0 до 6 мкм.

14. Катетер по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, производного паклитаксела, производного сиролимуса, аналогов паклитаксела, аналогов сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК, стероидов и ингибиторов комплемента.

15. Катетер по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что покрытие дополнительно содержит полиэтиленгликоль-содержащий липид (ПЭГ-липид).

16. Катетер по п. 15, отличающийся тем, что ПЭГ-липид выбран из группы, состоящей из 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DSPE-mPEG350), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DPPE-mPEG350), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-350 (DOPE-mPEG350), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 (DSPE-mPEG550), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-550 (DPPE-mPEG550) и 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-метокси(полиэтиленгликоль)-500 (DOPE-mPEG550).

17. Катетер по п. 15, отличающийся тем, что ПЭГ-липид составляет от 1 до 10% по массе гидрофобной матрицы.

18. Катетер по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что покрытие дополнительно содержит одну или более добавок, независимо выбранных из усилителей проницаемости и стабилизаторов.

19. Катетер по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что покрытие имеет поверхностную концентрацию от 1 до 10 мкг/мм².

20. Катетер по любому из пп. 1-9, дополнительно содержащий разделительный слой между расширяемой частью и покрытием, при этом разделительный слой выполнен с возможностью высвобождения покрытия от расширяемой части.

21. Катетер по п. 20, отличающийся тем, что разделительный слой содержит DSPE-mPEG350 или DSPE-mPEG500.

22. Катетер по п. 20 или 21, отличающийся тем, что разделительный слой имеет поверхностную концентрацию от 0,1 до 5 мкг/мм².

23. Катетер по любому из пп. 20-22, дополнительно содержащий защитное покрытие на первом покрытии.

24. Катетер по п. 23, отличающийся тем, что защитное покрытие содержит гидрофильный полимер, углевод или амфифильный полимер.

25. Катетер по п. 23, отличающийся тем, что защитное покрытие представляет собой гликозаминогликан или кристаллизованный сахар.

26. Катетер по любому из пп. 23-25, отличающийся тем, что защитное покрытие имеет поверхностную концентрацию от 0,1 до 5 мкг/мм².

27. Способ нанесения покрытия на расширяемую часть катетера, включающий

нанесение покрывающего состава на поверхность накачанной расширяемой части катетера, при этом покрывающий состав содержит:

более одного микрорезервуара, включающего только кристаллический активный агент,

причем более одного микрорезервуара являются однородными по размеру и имеют максимальный размер частиц 10 мкм, и менее 5% указанного более одного микрорезервуара имеют диаметр 1 мкм или менее; и

по меньшей мере один липид; и

жидкость, при этом жидкость выбрана из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, смеси гептана и фторуглерода, смеси спирта и фторуглерода, и смеси спирта и воды; и

испарение жидкости; и

спуск расширяемой части.

28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что покрывающий состав содержит твердое вещество, включающее более одного микрорезервуара, и по меньшей мере один липид, и более одного микрорезервуара составляют от 10 до 75% по массе твердого вещества.

29. Способ по п. 27 или 28, отличающийся тем, что активный агент выбран из группы, состоящей из паклитаксела, сиролимуса, производного паклитаксела, производного сиролимуса, аналогов паклитаксела, аналогов сиролимуса, ингибирующей РНК, ингибирующей ДНК, стероидов и ингибиторов комплемента.

30. Способ по любому из пп. 27-29, отличающийся тем, что по меньшей мере один липид содержит фосфолипид.

31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола, диолеоилфосфатидилэтаноламина и аминопроизводного фосфатидилхолина.

32. Способ по п. 30, отличающийся тем, что фосфолипид включает фосфолипид с ацильной цепью длиной от 20 до 34 атомов углерода.

33. Способ по п. 30, отличающийся тем, что фосфолипид выбран из группы, состоящей из диэйкозеноилфосфатидилхолина (1,2-диэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C20:1 PC), диарахидоноилфосфатидилхолина (1,2-диарахидоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C20:0 PC), диэрукоилфосфатидилхолина (1,2-диэрукоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C22:1 PC), дидокозагексаеноилфосфатидилхолина (1,2-дидокозагексаеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C22:6 PC), генэйкозеноилфосфатидилхолина (1,2-генэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C21:1 PC) и динервонилфосфатидилхолина (1,2-динервоноил-sn-глицеро-3-фосфохолин, C24:1 PC).

34. Способ по п. 30, отличающийся тем, что фосфолипид содержит катионный фосфолипид.

35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что катионный фосфолипид представляет собой фосфатидилэтаноламин, диолеоилфосфатидилэтаноламин или аминопроизводное фосфатидилхолина.

36. Способ по п. 34, отличающийся тем, что покрывающий состав дополнительно содержит стерин.

37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что стерин выбран из группы, состоящей из холестерина, стигмастерина, ланостерина, ситостерина, DHEA, N4-холестерил-спермина, гуанидия-холестерина / BGTC и DC-холестерина.

38. Способ по п. 27, отличающийся тем, что покрывающий состав имеет содержание твердого вещества от 2 до 7% по массе, при этом твердое вещество включает более одного микрорезервуара и по меньшей мере один липид.

39. Способ по любому из пп. 27-38, отличающийся тем, что покрывающий состав дополнительно содержит полиэтиленгликоль-содержащий липид (ПЭГ-липид).

40. Способ по любому из пп. 27-39, отличающийся тем, что нанесение покрывающего состава включает распыление, нанесение покрытия погружением, нанесение покрытия валиком, электростатическое осаждение, печать, пипетирование или дозирование.

41. Способ по любому из пп. 27-40, дополнительно включающий нанесение разделительного слоя на поверхность накачанной расширяемой части перед нанесением покрывающего состава.

42. Способ лечения состояния в месте лечения, включающий:

введение катетера по пп. 1-26 к месту лечения;

накачивание расширяемой части для обеспечения контакта между покрытием и тканью места лечения;

спуск расширяемой части; и

удаление катетера.

43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что контакт между тканью и покрытием обеспечивает перенос по меньшей мере части покрытия расширяемой части к месту лечения.

44. Способ по п. 42 или 43, дополнительно включающий поддержание контакта между расширяемой частью и покрытием в течение периода от 30 до 120 с.

45. Способ по любому из пп. 42-44, отличающийся тем, что состояние выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, стеноза или уменьшения диаметра просвета в пораженном кровеносном сосуде, рестеноза и внутристентового рестеноза.

название	год	авторы	номер документа
ПОКРЫТИЕ ДЛЯ ИНТРАЛЮМИНАЛЬНОГО РАСШИРЯЮЩЕГОСЯ КАТЕТЕРА, ОБЕСПЕЧИВАЮЩЕЕ КОНТАКТНУЮ ДОСТАВКУ МИКРОРЕЗЕРВУАРОВ С ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ	2015	Эликер Роберт Джон Алеринг Майкл Томас Ямамото Рональд Кеничи Нгуйен Тиен Туй Шульце Джон Эдвин Зутхаут Йелле Юрьен	RU2721655C2
ОКИСЛЕННЫЕ ЛИПИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И НАРУШЕНИЙ	2009	Харатс Дрор Джордж Якоб Хальперин Гидеон Яков Нива Ковалевски-Ишаи Эти	RU2482854C2
ПЭГИЛИРОВАННАЯ ЛИПИДНАЯ НАНОЧАСТИЦА С БИОАКТИВНЫМ ЛИПОФИЛЬНЫМ СОЕДИНЕНИЕМ	2016	Гайар, Питер Яп Рип, Якоб	RU2737893C2
ОКИСЛЕННЫЕ ЛИПИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И НАРУШЕНИЙ	2004	Харатс Дрор Джордж Якоб Хальперин Гидеон Яков Нива Ковалевски-Ишаи Эти	RU2362567C2
ВВЕДЕНИЕ В ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ПУТИ ИНГИБИТОРА ТКАНЕВОГО ФАКТОРА ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СОСТОЯНИЯХ, ПОРАЖАЮЩИХ ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ПУТИ	2006	Уттенталь Ларс Отто	RU2496516C2
ОБЛАДАЮЩИЙ СПОСОБНОСТЬЮ ОБЛЕГЧАТЬ ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ОДИН СИМПТОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПЕПТИД, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА С ИХ ПОМОЩЬЮ	2005	Анантхарамайах Гаттадахалли М. Наваб Мохамад Фогелмэн Элан М.	RU2448977C2
СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ КАМПТОТЕЦИНА	2016	Драммонд Дэрил С. Кирпотин Дмитри Б. Хайес Марк Имон Нобл Чарльз Кеспер Кевин Эвэд Энтоин М. Мур Дуглас Дж. О'Брайен Эндрю Дж.	RU2732567C2
ОКИСЛЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ЛИПИДОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2009	Ковалевски-Ишаи Эти Зенюк Зеев Хальперин Гидеон Мендель Ицхак Файге Фрез Яков Нива Брайтбарт Эяль	RU2532546C2
ВВЕДЕНИЕ В ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ПУТИ АКТИВИРОВАННОГО БЕЛКА С ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СОСТОЯНИЯХ, ПОРАЖАЮЩИХ ДЫХАТЕЛЬНЫЕ ПУТИ	2006	Уттенталь Ларс Отто	RU2496515C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ	2008	Чабер Джон Кидониус Агис Кузма Петр	RU2542449C2

US 2016015862 A1, 21.01.2016
US 2012315300 A1, 13.12.2012
БАЛЛОННЫЙ КАТЕТЕР, ПОКРЫТЫЙ АНТИРЕСТЕНОЗНЫМ АКТИВНЫМ ИНГРЕДИЕНТОМ И МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДИСПЕРГИРУЮЩИЙ АГЕНТ, СПОСОБСТВУЮЩИЙ ПЕРЕНОСУ	2011	Хоффманн Эрика Хоффманн Михаэль Хоррес Роланд	RU2543330C2
УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЛОКАЛЬНОЙ И/ИЛИ РЕГИОНАРНОЙ ДОСТАВКИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЖИДКИХ СОСТАВОВ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ	2009	Чжао Джонатон З.	RU2596092C2
МЕДИЦИНСКОЕ УСТРОЙСТВО, ДОСТАВЛЯЮЩЕЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА	2010	Доши, Маниш Шердивала, Дивьеш Соджитра, Пракаш Вьяс, Ашвин Гандхи, Панкадж	RU2573045C2

Описание патента на изобретение RU2820776C2

Похожие патенты RU2820776C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 820 776 C2

Реферат патента 2024 года ПОКРЫТИЕ ДЛЯ ИНТРАЛЮМИНАЛЬНОГО РАСШИРЯЮЩЕГОСЯ КАТЕТЕРА, ОБЕСПЕЧИВАЮЩЕЕ КОНТАКТНЫЙ ПЕРЕНОС МИКРОРЕЗЕРВУАРОВ С ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ

Формула изобретения RU 2 820 776 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2820776C2

RU 2 820 776 C2